4 Capítulo Transplante de células

Transcrição

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea 2012
[FOLHA DE ROSTO]
II Reunião de Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea
Angra dos Reis (RJ), 4 a 6 de maio de 2012
Nelson Hamerschlak
Luis Fernando da S. Bouzas
Adriana Seber
Lucia Silla Milton Arthur Ruiz
2013
3
Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea
http://www.sbmto.org.br
Diretoria 2013
Presidente: Lúcia Silla
Primeiro-secretário: Mair de Souza
Segundo-secretário: Afonso Vigorito
Primeiro-tesoureiro: Luis Fernando da S. Bouzas
Segundo-tesoureiro: Eduardo Paton
II Reunião de Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea
Angra dos Reis (RJ), 4 a 6 de maio de 2012
Esta publicação é uma compilação das diretrizes formuladas com base nas reuniões de consenso
realizadas em Angra dos Reis, de 4 a 6 de junho de 2012. A obra tem o objetivo de facilitar a
consulta às recomendações de procedimentos em cada área. Alguns destes consensos foram ou
serão publicados na Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, e foram revisados para esta
publicação.
Editores/coordenadores:
Nelson Hamerschlak
Luis Fernando da S. Bouzas
Adriana Seber
Lucia Silla Milton Arthur Ruiz
Edição e revisão de texto: Patricia Logullo
Projeto gráfico, diagramação e ilustrações: Heitor Bardemaker Alves Neto
Edição: Palavra Impressa Editora
Foto da capa: Denise da Cunha Pasqualin, Hospital Israelita Albert Einstein.
Biópsia de medula, aumento 20X, coloração por hematoxilina e eosina
4
Autores
Abrahão E. Haallack Neto
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Juiz
de Fora (UFJF), Juiz de Fora (MG)
Clarisse Lopes de Castro Lobo
Instituto de Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti
(Hemorio), Rio de Janeiro (RJ)
Adriana Seber
Centro de Transplante de Medula Óssea do Instituto de
Oncologia Pediátrica do Grupo de Apoio ao Adolescente
e à Criança com Câncer (Graacc), Universidade Federal
de São Paulo (Unifesp), São Paulo (SP)
Clarisse Machado
Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, Laboratório
de Virologia, Universidade de São Paulo. Programa de
Infecções em Transplante de Células Tronco-Hematopoiéticas do Serviço de Transplante de Medula Óssea da
Fundação Amaral Carvalho, Jaú (SP)
Afonso Celso Vigorito
Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campinas (SP)
Alessandra Paz
Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Universidade
Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre (RS)
Alfredo Mendrone Junior
Fundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
(FMUSP), São Paulo (SP)
Ana Cristina Silva Pinto
Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto (FUNDHERP),
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP),
Ribeirão Preto (SP)
Andrea Nicolato
Hemocentro Regional de Juiz de Fora, Juiz de Fora (MG)
Andreza Alice Feitosa Ribeiro
Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita
Albert Einstein, Instituto Israelita Albert Einstein de Ensino e Pesquisa, São Paulo (SP)
Araci Massami Sakashita
Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein,
São Paulo (SP)
Belinda Pinto Simões
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRPUSP), Ribeirão Preto (SP)
Carmem M. S. Bonfim
Hematologia e Oncologia. Coordenadora do Programa
de Transplante de Medula Óssea Pediátrico Hospital de
Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR),
Curitiba (PR)
Claudio G. Castro Jr.
Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica (Sobope). Sociedade Brasileira de Transplante de Medula
Óssea (SBTMO). Hospital Israelita Albert Einstein,
São Paulo (SP).
Daniela Aparecida de Moraes
Unidade de Transplante de Medula Óssea do Hospital
das Clínicas de Ribeirão Preto da Universidade de São
Paulo (HCFMRP-USP), Ribeirão Preto (SP)
Daniela Cariranha Setubal
Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná
(HC-UFPR), Curitiba, (PR)
Dante Mario Langhi
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São
Paulo, São Paulo (SP).
Decio Lerner
Instituto Nacional do Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)
Eduardo Paton
Serviço de Hematologia e Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas do Hospital de Câncer de Barretos,
Barretos (SP)
Fabianne Carlesse
Instituto de Oncologia Pediátrica do Grupo de Apoio
ao Adolescente e à Criança com Câncer (Graacc),
Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São
Paulo (SP)
Fabiano Pieroni
Unidade de Transplante de Medula Óssea do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina
de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
(HCFMRP-USP)
Cármino A. de Souza
Fábio Rodrigues Kerbauy
Hospital Israelita Albert Einstein e Centro de Transplante
de Medula Óssea da Universidade Federal de São Paulo
(Unifesp), São Paulo (SP)
Caroline Bonamin Sola
(HC-UFPR), Curitiba, (PR)
Francisco José Aranha
5
Frederico Luiz Dulley
Centro de Transplante de Medula Óssea do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo, São Paulo (SP)
Garles M. M. Vieira
Hospital A. C. Camargo, São Paulo (SP)
George Maurício Navarro Barros
Departamento de Hematologia e Transplante de Medula
Óssea da Fundação Pio XII, Hospital de Câncer de Barretos, Barretos (SP)
Iracema S. B. Alencar
Ivan de Lucena Angulo
Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto (FUNDHERP),
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP),
Ribeirão Preto (SP)
Lilian Piron-Ruiz
Unidade de Transplante de Medula Óssea, Associação
Portuguesa de Beneficência de São José do Rio Preto (SP)
Lucia Mariano da Rocha Silla
Serviço de Hematologia e Transplante de Medula Óssea, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto
Alegre (RS)
Luis Fernando S. Bouzas
Mair Pedro de Souza
Hemonúcleo Regional de Jaú, Fundação Amaral Carvalho, Jaú (SP)
Marcelo Shirmer
Centro de Transplante de Medula Óssea, Instituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)
Jairo Sobrinho
Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP)
Marcia Garnica
Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio
de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro (RJ)
João Valdetaro
Instituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)
Marcia M. Silva
José Carlos Barros
Paulo, São Paulo (SP). Hospital de Transplantes Euryclides Jesus Zerbini, São Paulo (SP)
Marcio Nucci
Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio
de Janeiro (UFRJ), Hospital Universitário Clementino
Fraga Filho, Rio de Janeiro (RJ)
Júlio César Voltarelli (in memoriam),
Unidade de Transplante de Medula Óssea do Hospital
das Clínicas de Ribeirão Preto, Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP), Ribeirão Preto (SP)
Marco Aurélio Salvino de Araújo
Programa de Transplante de Medula Óssea do Estado da
Bahia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da
Universidade Federal da Bahia (UFBA). Hospital São Rafael, Salvador (BA)
Larissa Alessandra Medeiros
(HC-UFPR), Curitiba (PR)
Marcos A. Mauad
Laura Fogliato
Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto
Alegre (RS)
Margareth A. Torres
Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP)
Leila Maria Magalhães Pessoa de Melo
Hospital A. C. Camargo, São Paulo (SP)
Maria Aparecida Zanichelli
Instituto da Criança, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo (SP)
Lenira M. Q. Mauad
Maria Carolina de Oliveira Rodrigues
Unidade de Transplante de Medula Óssea, Hospital das
Clínicas, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP), Ribeirão
Preto (SP)
Liane E. Daudt
Departamento de Pediatria, Hospital de Clínicas de Porto
Alegre (HCPA), Universidade Federal do Rio Grande do
Sul (UFRGS), Porto Alegre (RS)
Maria Cláudia R. Moreira
Maria Elisa H. Moraes
JRM Investigações Imunológicas, Rio de Janeiro (RJ)
6
Maria Elvira P. Correa
Rodolfo Delfini Cançado
Paulo (SCMSP), São Paulo (SP)
Milton Artur Ruiz
Unidade de Transplante de Medula Óssea, Associação Portuguesa de Beneficência de São José do Rio
Preto (SP)
Rosane Isabel Bittencourt
Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre
(RS)
Morgani Rodrigues
Albert Einstein/Instituto Israelita Albert Einstein de Ensino e Pesquisa, São Paulo (SP)
Rosaura Saboya
Centro de Transplante de Medula Óssea, Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo, São Paulo (SP)
Nelson Hamerschlak,
Albert Einstein/Instituto Israelita Albert Einstein de Ensino e Pesquisa, São Paulo (SP)
Roseane V. Gouveia
Ambulatório de Transplante de Medula Óssea Pediátrico
do Instituto de Oncologia Pediátrica do Grupo de Apoio
ao Adolescente e à Criança com Câncer (Graacc), Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo (SP)
Neysimélia Villela
Hospital de Câncer de Barretos, Barretos (SP)
Noemi F. Pereira
Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba (PR)
Paola Cappellano
Hospital São Paulo, Universidade Federal de São Paulo
(Unifesp), São Paulo (SP)
Philip Bachour
Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São
Paulo (SP)
Renata Baldissera
Faculdade de Medicina de Marília (Famema), Marília
(SP)
Renata Ferreira Marques Nunes
Hospital de Transplantes Euryclides Jesus Zerbini, São
Paulo (SP)
Renato Castro
Centro de Transplante de Medula Óssea, Instituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)
Ricardo Filippo D. Alencar
Ricardo Pasquini
Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná
(HC-UFPR), Curitiba (PR)
Rita de Cássia B. S. Tavares
Rodrigo T. Calado
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HC-FMRP-USP), Ribeirão Preto (SP)
Roselene Mesquita Augusto Passos
Hospital de Transplantes Euryclides Jesus Zerbini, São
Paulo (SP)
Silvia Figueiredo Costa
Departamento de Doenças Infecciosas e Parasitárias,
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
(FMUSP), São Paulo (SP)
Valéria C. Ginani
Centro de Transplante de Medula Óssea do Instituto de
Oncologia Pediátrica do Grupo de Apoio ao Adolescente
e à Criança com Câncer (Graacc), Universidade Federal
de São Paulo (Unifesp), São Paulo (SP)
Vaneuza Araújo Moreira Funke
Serviço de Transplante de Medula Óssea, Hospital de
Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR),
Curitiba, (PR)
Vergílio Antonio Rensi Colturato
Viviane M. Carvalho Hessel Dias
Serviço de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital
da Mulher e Maternidade Nossa Senhora de Fátima.
Serviço de Infectologia do Hospital Nossa Senhora das
Graças, Curitiba (PR).
Waldir Veiga Pereira
Centro de Ciências da Saúde, Hospital Universitário
de Santa Maria, Universidade Federal de Santa Maria
(UFSM), Santa Maria (RS)
Wellington Morais de Azevedo
Serviço de Transplante de Medula Óssea, Hospital das
Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG),
Belo Horizonte (MG)
Rodrigo Santucci
Instituto Hemomed, São Paulo (SP)
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8
Sumário
Apresentação...................................................................................................................................................11
Graus de Recomendação................................................................................................................................13
Capítulo 1
Seleção de doador de medula óssea ou de sangue periférico
para o transplante de células-tronco hematopoiéticas............................................................................................15
Capítulo 2
Falências medulares adquiridas e hereditárias.......................................................................................................19
Capítulo 3
Transplante de medula óssea nas hemoglobinopatias............................................................................................35
Capítulo 4
Transplante de células tronco hematopoiéticas em leucemia linfoblástica aguda em adultos...................................49
Capítulo 5
Leucemia mieloide crônica e outras doenças mieloproliferativas crônicas..............................................................63
Capítulo 6
Neoplasias mieloproliferativas..............................................................................................................................89
Capítulo 7
Transplante células-tronco hematopoiéticas no linfoma Hodgkin...........................................................................99
Capítulo 8
Transplante células-tronco hematopoiéticas no linfoma não Hodgkin..................................................................113
Capítulo 9
Infecções..........................................................................................................................................................127
Capítulo 10
Transplante haploidêntico de células-tronco hematopoiéticas de doador familiar ................................................165
Capítulo 11
Doença do enxerto contra o hospedeiro aguda...................................................................................................179
Capítulo 12
Critérios para o diagnóstico e classificação da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica.............................189
Capítulo 13
Suporte transfusional em transplante de células progenitoras hematopoiéticas.....................................................227
Capítulo 14
Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas em pediatria...........................................................239
Capítulo 15
Transplante de células-tronco hematopoiéticas na leucemia linfoide crônica........................................................285
Capítulo 16
Transplante de células-tronco hematopoiéticas nas doenças
autoimunes esclerose múltipla e esclerose sistêmica...........................................................................................297
Capítulo 17
Transplante de medula óssea na leucemia mieloide aguda..................................................................................313
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10
Apresentação
Em junho de 2009, realizou-se no Rio de Janeiro a primeira Reunião de Consenso da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO). Cerca de 100 profissionais convidados, representando os principais centros de transplante em atividade no Brasil, apresentaram propostas dos grupos
de trabalho, previamente organizados, através de seus relatores, para discussão em sessões plenárias.
Os principais objetivos eram reunir conhecimentos atuais sobre temas previamente selecionados na
área de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), baseados em evidências e referências/
experiências nacionais e internacionais, elaborar diretrizes para os TCTHs no Brasil, elaborar um documento final como resultado das discussões e publicar esse documento final.
Foi constituída uma comissão organizadora, foram nomeados moderadores e relatores, inclusive
de outras sociedades, como a Associação Brasileira de Hematologia e Hemoterapia (ABHH) e a
Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica (SOBOPE), e identificados os temas a serem trabalhados. Foi realizada extensa revisão bibliográfica sobre cada tema e apresentados relatórios. Esses
relatórios foram revisados pelas comissões, aprovados e depois publicados, em 2010, na Revista
Brasileira de Hematologia e Hemoterapia (RBHH).
A segunda reunião de consenso da SBTMO ocorreu em Angra dos Reis, em 2012. O objetivo foi
de atualizar as diretrizes, tendo em vista a rápida evolução das técnicas e indicações de transplantes. Esta segunda reunião resultou em várias publicações na RBHH por tema, em inglês. Os principais objetivos, como reunir conhecimentos atuais sobre as indicações de transplantes baseados
em evidências científicas com referências nacionais e internacionais, elaborar diretrizes e reunir
dados para a formulação de documento final, a ser publicado em suplemento especial da Revista
Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, foram plenamente atingidos. A impressão geral foi de
maturidade do grupo de trabalho e união dos especialistas que, a partir desta iniciativa, pretendem
estabelecer novas bases de cooperação entre os diversos grupos, com o objetivo de oferecer aos
pacientes assistência e pesquisa em nível internacional.
O interesse pela leitura dessas diretrizes tem sido grande por parte de órgãos do governo, como o
Ministério da Saúde, e privados. Assim, a SBTMO decidiu reuni-las numa obra revisada, de fácil
consulta. Todas as diretrizes estão reunidas neste volume, que servirá tanto como base para treinamento e atuação de equipes e planejamento de unidades de transplante, como para contribuir
com a normatização dos procedimentos no País. Trata-se de indicações baseadas em evidências.
Além das indicações de transplantes nas diversas doenças malignas e benignas, foram abordados
os temas infecções, doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e crônica, estabelecendo-se os
critérios diagnósticos, profilaxia e tratamento. Outros temas relevantes discutidos foram o transplante em idosos com o uso de condicionamentos não mieloablativos e/ou com toxicidade reduzida, estabelecendo-se a importância de se considerar o risco através da avaliação de comorbidades.
O transplante haploidêntico foi considerado procedimento de exceção a ser realizado no âmbito
do uso compassivo, na ausência de outros doadores, e em pesquisa clínica.
Pretende-se que, quando publicada, esta reunião das diretrizes sirva de base aos diversos especialistas na sua prática diária, assim como possibilite mudanças na portaria específica do Ministério
da Saúde, atualizando-a contínua e adequadamente. Os planos de saúde também se beneficiarão
das informações publicadas.
Os editores
11
12
Graus de Recomendação por Níveis de Evidência
Graus de Recomendação por Níveis de Evidência, de acordo com o Projeto Diretrizes da Associação
Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina
Basicamente, a correspondência entre o grau de recomendação e a força de evidência científica é
descrita em detalhes na Tabela 1 e está resumida a seguir:
A. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.
B. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.
C. Relatos de casos estudos não controlados.
D. Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou
modelos animais.
Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - “Oxford Centre for
Evidence-based Medicine” - última atualização maio de 2001
Grau de
Recomendação
Nível de Evidência
Tratamento/
Prevenção – Etiologia
1A
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
de Ensaios Clínicos Controlados e Randomizados
1B
Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de
Confiança Estreito
1C
Resultados Terapêuticos do tipo “tudo ou nada”
2A
de Estudos de Coorte
2B
Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico
Randomizado de Menor Qualidade)
2C
Observação de Resultados Terapêuticos
(outcomes research)
Estudo Ecológico
3A
de Estudos Caso-Controle
3B
Estudo Caso-Controle
C
4
Relato de Casos (incluindo Coorte ou
Caso-Controle de menor qualidade)
D
5
Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias
básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais)
A
B
13
14
Capítulo
1
Seleção de doador de medula óssea ou de sangue
periférico para o transplante de células-tronco
hematopoiéticas
Noemi F. Pereira
Margareth A. Torres
Maria Elisa H. Moraes
Iracema S.B. Alencar,
A seleção do doador com grau adequado de compatibilidade representa uma das estratégias
essenciais para o sucesso do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Dentre os
fatores genéticos que exercem maior influência no resultado desses transplantes estão os genes do
sistema HLA, caracterizados por extenso polimorfismo. O reconhecimento da ação fundamental
da alogenicidade das moléculas HLA na evolução pós-transplante levou à necessidade de identificação das variantes alélicas dos genes HLA, ou de seus produtos, no paciente e nos seus potenciais
doadores, e esta informação tem permitido a escolha criteriosa de doadores. A importância da
compatibilidade HLA no TCTH, descrita há algumas décadas18,19, tem sido reavaliada, nos últimos anos, a partir do desenvolvimento de novas metodologias para identificação dos genes HLA
clássicos de transplantação. Diversos estudos, após análise retrospectiva dos transplantes com
doadores não consanguíneos considerados idênticos para os locos HLA-A, B e DRB1, revelaram
incompatibilidades alélicas nestes locos bem como divergências no nível antigênico e alélico para
outros locos, como o HLA-C e DQB1 que não haviam sido previamente avaliados.
A maioria dos doadores voluntários do Registro Brasileiro de Doadores Voluntários de Medula
Óssea (REDOME) e de registros internacionais está cadastrada com tipificação HLA de baixa ou
de média resolução. Os métodos mais empregados são a PCR-SSP (polymerase chain reaction-sequence specific primers) e a PCR-SSO (polymerase chain reaction-sequence specific oligonucleotide), os quais permitem que a tipificação seja realizada em baixa ou alta resolução, dependendo,
respectivamente, do conjunto de sondas (SSO) de oligonucleotídeos ou de primers utilizado. A
análise de baixa resolução requer o uso de sondas ou primers complementares às regiões do DNA
compartilhadas por um grupo de alelos. Neste nível de análise, somente os dois primeiros dígitos
são identificados, indicando a que grupo os alelos pertencem, grupos esses que correspondem às
especificidades sorológicas: A*03 (A3), B*49 (B49), DRB1*03 (DR3) etc.
Atualmente o método molecular comumente utilizado para o cadastro de novos doadores nos registros é a PCR-SSO reversa, que fornece resultados de média ao invés de baixa resolução. Neste caso,
os reagentes empregados na tipificação dos genes HLA restringem o resultado final a um determinado
grupo de alelos em vez de simplesmente identificar os dois primeiros dígitos, sendo que estes últimos
incluem todos os alelos dentro de cada grupo. Para facilitar o relato de resultados de média resolução,
o National Marrow Donor Program (NMDP), registro norte-americano de doadores voluntários de
medula óssea, desenvolveu um sistema de códigos de letras que são inseridos após os dois primeiros
dígitos referentes aos grupos alélicos. Cada código corresponde a um conjunto particular de alelos,
por exemplo: a tipificação de um paciente foi HLA-B*49:AB e a de seu doador, B*49:CE. O código
AB inclui os alelos B*49:01 e B*49:02, enquanto o código CE inclui os alelos B*49:03 e B*49:05.
15
Seleção de doador de medula óssea ou de sangue periférico para o transplante de células-tronco hematopoiéticas
Ao analisar essas tipificações de média resolução, observa-se que o paciente pode ter o alelo B*49:01
ou o B*49:02 e o doador, o alelo B*49:03 ou B*49:05, isto mostra que o paciente e este doador já
apresentam uma incompatibilidade de loco B porque não há sobreposição de alelos nesses dois grupos.
Esses códigos NMDP iniciaram com duas letras e, à medida que diferentes combinações alélicas foram
surgindo, tornou-se necessário usar códigos de três letras, e atualmente já estão sendo utilizados os de
quatro letras. Por exemplo, o paciente e seu doador são heterozigotos para o loco C e o resultado da
tipificação HLA mostrou serem ambos C*06:CUMJ, C*16:BH. O código CUMJ inclui os alelos C*06:
02/06:10/06:12/06:13/06:14/06:15/06:16N e o código BH refere-se aos alelos C*16:02/16:09. A
utilização desses códigos direciona a escolha de potenciais doadores listados nos registros, pois serão selecionados para prosseguir com a tipificação de alta resolução somente os doadores que compartilham
um ou mais alelos com o paciente em média resolução.
Após a identificação de doadores potencialmente compatíveis no REDOME, deve-se prosseguir
com alta resolução, porque as incompatibilidades alélicas podem ser funcionalmente relevantes.
Para isso, pode-se utilizar um conjunto adicional de sondas (SSO), a fim de atingir o nível de alta
resolução, mas o método considerado padrão ouro é o sequenciamento direto do DNA ou SBT
(sequence-based typing).
Os alelos do sistema HLA são caracterizados por sequências exclusivas de bases do DNA, e o
sequenciamento permite determinar com precisão a ordem dessas bases, fato este que o tornou
um método de escolha para a tipificação desses genes. Este procedimento requer a amplificação,
pela PCR, da extensão do gene que concentra a maior parte dos resíduos polimórficos. O produto
amplificado é utilizado como molde para a subsequente reação de sequenciamento. Os dados
referentes às sequências de ambas as fitas são coletados e transferidos para um programa de computador, que as compara com as sequências dos alelos HLA oficialmente reconhecidos pela Organização Mundial de Saúde, possibilitando deste modo determinar os alelos presentes em cada
amostra analisada. Além das estratégias de sequenciamento fundamentadas no clássico método de
Sanger, foram mais recentemente desenvolvidos métodos ditos de nova geração, os quais permitem sequenciar separadamente os alelos dos genes HLA presentes em cada um dos cromossomos
do par homólogo de número 6.
Os doadores são incluídos no REDOME com tipificação HLA A, B, DRB1 média resolução. E a
inscrição dos receptores no Registro Nacional de Receptores de Medula Óssea (REREME) deve ser
realizada com tipificação HLA classe I e II em alta resolução porque estas informações direcionam
a seleção e, deste modo, agilizam o processo de identificação do doador.
Critérios para seleção de doador de medula óssea/sangue periférico não aparentado
1. Realizar tipagem de alta resolução para os loci HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 de
todos os pacientes referidos para a busca de doador não aparentado e de seus potenciais
doadores porque as incompatibilidades alélicas podem ser funcionalmente relevantes.
2. Selecionar preferencialmente doador com compatibilidade alélica 8/8 (HLA-A,
B, C e DRB1) devido ao efeito cumulativo ou sinergismo das incompatibilidades
HLA. O número total de incompatibilidades HLA é fator de risco de falha de pega do
enxerto, doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) aguda e mortalidade, tanto em pacientes com doenças neoplásicas de risco padrão quanto em pacientes com doença avançada (alto risco), embora o efeito aditivo das incompatibilidades HLA seja mais pronunciado
em pacientes considerados de baixo risco. Um estudo do NMDP demonstrou queda de
cerca de 10% na sobrevida pós-transplante a cada incompatibilidade HLA adicional.1-6
3. Quando não houver doador com compatibilidade alélica 8/8 (HLA-A, B, C e
DRB1), escolher preferencialmente:
16
• Doador com compatibilidade DQB1 (9/10) para evitar um efeito aditivo de DQB1.
Apesar dos resultados conflitantes entre os estudos que investigaram a influência de incompatibilidades DQ nos transplantes, alguns sugerem (sem significância estatística) um efeito
aditivo de DQ ao avaliar o risco de mortalidade associado às incompatibilidades HLA.2,3,7
• Doador com compatibilidade DRB1 e uma incompatibilidade em um dos loci de
classe I (A, B ou C). Em 1995, a incompatibilidade em DRB1 foi associada com maior risco de DECH aguda e de mortalidade. O estudo do International Histocompatibility Working
Group em TCTH mostrou efeito loco-específico no grupo de pacientes caucasoides de baixo risco, onde uma incompatibilidade no loco C ou B aumentava o risco de mortalidade em
relação aos demais locos; enquanto em pacientes japoneses um risco maior de mortalidade
estava associado ao loco A. Um estudo mais recente do NMDP (caucasoides) mostrou que
incompatibilidades nos locos HLA-B e C são melhor toleradas do que em HLA-A e DRB1.
Isto demonstra que estudos adicionais ainda são necessários para determinar se há e qual
é o impacto diferencial de incompatibilidades nos diferentes locos HLA. Diferenças nos
resultados podem ser decorrentes de: a) subgrupos amostrais (incompatibilidade em cada
loco) não são de tamanho suficiente; b) as proporções de incompatibilidades permissíveis
e não permissíveis podem não estar distribuídas de modo uniforme em cada subgrupo.3,8-10
• Doador com incompatibilidade de alelos ao invés de antígenos. As incompatibilidades de antígenos (baixa resolução), mas não de alelos (alta resolução) estão associadas
com falha de pega do enxerto. Com respeito ao risco de mortalidade, as incompatibilidades
alélicas e antigênicas apresentam efeitos similares, exceto para o loco HLA-C no qual a
incompatibilidade alélica parece ser mais tolerada em relação à antigênica.2,3,5,11
• Incompatibilidades DPB1 não constituem critério de exclusão de doador, exceto quando
o receptor apresentar anticorpos pré-formados contra moléculas HLA-DP expressas pelo
doador. Apesar de as incompatibilidades DP serem frequentes em pares de receptor/doador HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 idênticos, e alguns estudos sugerirem sua influência na
ocorrência de DECH aguda bem como na redução da taxa de recaída pós-transplante, a ausência de resultados consistentes em relação à sua influência na sobrevida pós-transplante
indica que a compatibilidade para este loco não deve ser incluída como um critério definitivo para seleção de doador.3,4,6,12-16
• Fazer “pesquisa de anticorpos anti-HLA de classes I e II” no soro do receptor que
encontrar somente doador com incompatibilidade HLA:4,6,16,17
----
Evitar doador incompatível em qualquer loco HLA quando o receptor apresentar anticorpos
específicos para moléculas HLA expressas pelo doador.
Quando o receptor apresentar anticorpos anti-DPB1, considerar a tipagem DPB1 do par
doador/receptor.
Se não houver outro doador disponível ou tempo para iniciar outro processo de busca,
empregar medidas para a remoção dos anticorpos anti-HLA pré-formados.
Nível de evidência: 1C
Recomendação forte e nível de evidência fraco para a realização de tipagem HLA alta resolução
para locos A, B, C e DRB1. Os achados desses estudos são relevantes em demonstrar evidências
indiretas de benefícios inequívocos (taxa de sobrevida, taxa de DECH, falha de pega, mortalidade)
de maior compatibilidade HLA em transplantes não relacionados.
17
Seleção de doador de medula óssea ou de sangue periférico para o transplante de células-tronco hematopoiéticas
Referências
1. Morishima Y, Sasazuki T, Inoko H, Juji T, Akaza
T, Yamamoto K, et al. The clinical significance of human
leukocyte antigen (HLA) allele compatibility in patients
receiving a marrow transplant from serologically HLA-A,
HLA-B, and HLA-DR matched uhnrelated donors. Blood.
2002;99(11):4200-6.
9. Petersdorf EW, Gooley T, Malkki M, Horowitz M;
International Histocompatibility Working Group in Hematopoietic Cell Transplantation. Clinical significance of
donor-recipient HLA matching on survival after myeloablative hematopoietic cell transplantation from unrelated
donors. Tissue Antigens. 2007;69 Suppl 1:25-30.
2. Petersdorf EW, Anasetti C, Martin PJ, Gooley T,
Radich J, Malkki M, et al. Limits of HLA mismatching
in unrelated hematopoietic cell transplantation. Blood.
2004;104(9):2976-80.
10. Morishima Y, Kawase T, Malkki M, Petersdorf
EW; International Histocompatibility Working Group in
Hematopoietic Cell Transplantation Component. Effect
of HLA-A2 allele disparity on clinical outcome in hematopoietic cell transplantation from unrelated donors. Tissue
Antigens. 2007;69 Suppl 1:31-5.
3. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, Baxter-Lowe AL,
Confer LD, Eapen M, et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success
of unrelated donor marrow transplantation. Blood.
2007;110(13):4576-83.
4. Hurley CK, Confer D, Woolfrey A. Guidelines for
selection of unrelated adult volunteer donors for hematopoietic progenitor cell transplantation. ASHI Quarterly.
2011;14-6. Disponível em: http://www.ashi-hla.org/
docs/newsletter/ASHI_Quarterly/35_1_2011/guide_selection_adult_volunteer.pdf. Acessado em 2013 (17 jun).
5. Woolfrey A, Klein JP, Haagenson M, Spellman S,
Petersdorf E, Oudshoorn M, et al. HLA-C antigen mismatch is associated with worse outcome in unrelated donor
peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood
Marrow Transplant. 2011;17(6):885-92.
6. Spellman SR, Eapen M, Logan BR, Mueller C, Rubinstein P, Setterholm MI, et al. A perspective on the
selection of unrelated donors and cord blood units for
transplantation. Blood. 2012;120(2):259-65.
7. Flomenberg N, Baxter-Lowe LA, Confer D, Fernandez-Vina M, Filipovich A, Horowitz M, et al. Impact
of HLA class I and class II high-resolution matching on
outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-C mismatching is associated with a strong
adverse effect on transplantation outcome. Blood.
2004;104(7):1923-30.
8. Petersdorf EW, Longton GM, Anasetti C, Martin
PJ, Mickelson EM, Smith AG, et al. The significance of
HLA-DRB1 matching on clinical outcome after HLA-A,
B, DR identical unrelated donor marrow transplantation.
Blood. 1995;86(4):1606-13.
11. Petersdorf EW, Hansen JA, Martin PJ, Woolfrey A,
Malkki M, Gooley T, et al. Major-histocompatibility-complex class I alleles and antigens in hematopoietic-cell transplantation. New Engl J Med. 2001;345(25):1794-800.
12. Petersdorf WE, Smith AG, Mickelson EM,
Longton GM, Anasetti C, Choo SY, et al. The role of
HLA-DPB1 disparity in the development of acute graft-versus-host disease following unrelated donor marrow
13. Petersdorf EW, Gooley T, Malkki M, Anasetti C,
Martin P, Woolfrey A, et al. The biological significance of
HLA-DP gene variation in haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol. 2001;112(4):988-94.
14. Shaw BE, Marsh SG, Mayor NP, Russell NH,
Madrigal JA. HLA-DPB1 matching status has significant
implications for recipients of unrelated donor stem cell
transplants. Blood. 2006;107(3):1220-6.
15. Shaw BE, Gooley TA, Malkki M, Madrigal JA,
Begovich AB, Horowitz MM, et al. The importance of
HLA-DPB1 in unrelated donor hematopoietic cell transplantation. Blood. 2007;110(13):4560-6.
16. Cutler C, Kim HT, Sun L, Sese D, Glotzbecker
B, Armand P, et al. Donor-specific anti-HLA antibodies
predict outcome in double umbilical cord blood transplantation. Blood. 2011;118(25):6691-7.
17. Fernandez-Vina MA, de Lima M, Ciurea SO.
Humoral HLA Sensitization matters in CBT outcome.
Blood. 2011;118(25):6482-4.
Bibliografia complementar
Anasetti C, Amos D, Beatty PG, Appelbaum FR,
Bensinger W, Buckner CD, et al. Effect of HLA compatibility on engraftment of bone marrow transplants in
patients with leukemia or lymphoma. N Engl J Med.
1989;320(4):197-204.
18
Horan J, Wang T, Haagenson M, Spellman SR, Dehn
J, Eapen M, et al. Evaluation of HLA matching in unrelated hematopoietic stem cell transplantation for nonmalignant disorders. Blood. 2012;20(14):2918-24.
Capítulo
2
Falências medulares adquiridas e hereditárias
Carmem M. S. Bonfim,
Larissa A. Medeiros,
Rodrigo T. Calado,
Ricardo Pasquini
Falências medulares adquiridas
As diretrizes apresentadas neste trabalho foram elaboradas e aprovadas na II Reunião de Diretrizes Brasileiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH), realizada no Rio de
Janeiro, entre os dias 04 e 06 de maio de 2012, promovida pela SBTMO (Sociedade Brasileira de
Transplante de Medula Óssea). Este projeto visa complementar e revisar as recomendações da I
Reunião de Diretrizes em TCTH sobre anemia aplástica adquirida e anemia de Fanconi.1
A anemia aplástica “severa” (AAS) ou grave é uma urgência hematológica, que, identificada
e manejada de forma precoce, apresenta grande possibilidade de recuperação da hematopoiese,
seja através do transplante de medula óssea ou da terapia imunossupressora. Objetiva-se nortear
o manejo terapêutico no contexto do transplante e indicar propostas de condicionamento, de
acordo com as características clínicas dos pacientes, como o número de transfusões, com o intuito
de minimizar a rejeição primária e secundária, garantindo a melhora da sobrevida global e livre da
doença. No que concerne à anemia de Fanconi, o transplante é a única modalidade curativa para
o componente aplásico de medula óssea; embora não modificando as outras características da síndrome, também demanda perícia e agilidade na busca de um doador com resultados expressivos
de sobrevida. O papel do TCTH na hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) e na disceratose
congênita (DC) será abordado também nestas diretrizes.
Anemia aplástica adquirida
A anemia aplástica (AA), por definição, é uma entidade incomum e heterogênea, caracterizada
por pancitopenia no sangue periférico associada a medula óssea hipocelular e sem evidência de
infiltração neoplásica, mieloproliferativa, clonalidade mieloide ou fibrose.2-4 A incidência é variável de 1,5 a 6 casos/milhão de habitantes/ano conforme o país de origem, enquanto no Brasil a
incidência é de 1,6 casos novos/milhão de habitantes/ano, segundo o LATIN Study.5,6
Na maioria dos casos, a AA é uma desordem imunomediada, com linfócitos T participando
no mecanismo de redução das células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea, embora os
mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da forma adquirida não sejam totalmente conhecidos. Há outras possíveis hipóteses além da participação imune no desencadeamento e manutenção das citopenias, como a lesão intrínseca da célula progenitora hematopoiética, o encurtamento
telomérico e as alterações do microambiente da medula óssea.2,3,7,8
Critérios de gravidade e tratamento
O prognóstico e o plano terapêutico na AA se baseiam na intensidade das citopenias e por isso
foram propostos critérios de gravidade que incluem a forma moderada (não severa), severa e muito severa. A forma severa precisa de pelo menos dois destes achados em sangue periférico: neutró19
filos abaixo de 500/μL, contagem de plaquetas inferior a 20.000/μL e contagem de reticulócitos
corrigida menor que 1% na presença de anemia, sempre associada à celularidade de medula óssea
inferior a 30% (moderadamente hipocelular) ou 20% (intensamente hipocelular). Na forma muito
severa os neutrófilos estão abaixo de 200/μL, enquanto a forma moderada inclui as restantes.9,10
Na AAS adquirida, a presença frequente de citopenias graves com alto risco de fatalidade deve
ser prontamente identificada, pois os recursos terapêuticos existentes, empregados de forma precoce, são capazes de promover a remissão completa ou parcial em mais de 70% dos pacientes com
a forma grave.
As estratégias de tratamento estão baseadas na imunossupressão e no transplante de medula
óssea, além das medidas de suporte, como ilustra a Figura 1.2 Este algoritmo serve como balizamento para a melhor decisão a ser aplicada, porém, particularidades clínicas e sócio-culturais de
cada caso devem ser consideradas, com o objetivo de optar pela terapêutica mais apropriada no
momento ideal, de acordo com os recursos disponíveis.
Figura 1 - Algoritmo do tratamento da anemia plástica severa
Idade
< 40 anos
(1B)
Idade
> 40 anos
(1B)
Irmão HLA idêntico
Sim
Não
GAL+CSA
CSA+PRED*
Considerar TCTH NAP se
criança ou adulto jovem
com doador NAP 10/10
Resposta 4-6 m
TCTH aparentado (AP)
compatível
Sim
Manter CSA, com lenta
retirada
Não
Considerar TCTH AP se
doador presente e
receptor < 50 anos
GAL+ CSA
Segunda dose
Sem resposta
1. Terceira dose GAL + CSA
2. Outros imunossupressores
3. Outras modalidades de TCTH (cordão
umbilical, haploidêntico e outros)
Tratamento de suporte
TCTH NAP
TCTH=transplante de células-tronco hematopoiéticas, NAP=não aparentado, AP=aparentado, CSA=ciclosporina,
GAL=globulina antilinfocítica, PRED=prednisona
* Na indisponibilidade do uso de GAL imediato.67
20
O tratamento imunossupressor utiliza a globulina antilinfocítica (GAL), com atividade linfocitotóxica, e a ciclosporina (CSA), que bloqueia a função dos linfócitos T, sendo a mais forte evidência
para o envolvimento do sistema imune na fisiopatologia da AA.2-4,10-12 Conforme o algoritmo de
tratamento, a imunossupressão está reservada para os pacientes sem doador histocompatível ou
indivíduos mais velhos, acima de 40-50 anos, com pior performance status (performance status
de Karnofsky, KPS < 90%).2,13
Transplante de células-tronco hematopoiéticas na AAS
O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é a primeira linha de tratamento para
o paciente jovem (< 40 anos), com um doador aparentado histocompatível. O limite de idade não
é um conceito rígido, pois há relatos de populações com 50-55 anos com resultados satisfatórios,
embora o risco de mortalidade aumente com o avançar da idade. Nesse aspecto da AA, o CIBMTR
(Center for International Blood and Marrow Transplant Research) demonstrou riscos de mortalidade no transplante maiores na população acima de 20 anos, ao ser comparada com aqueles < de
20 anos, e risco ainda maior nos pacientes acima de 40 anos. A probabilidade de sobrevida global
nos pacientes com aplasia medular em 5 anos foi de 82, 72 e 53% em pacientes com idade < 20
anos, 20-40 anos e > 40 anos respectivamente submetidos a TCTH.13 Da mesma forma, há um
aumento no risco de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), tanto na forma aguda como
a crônica, em indivíduos mais velhos, fato que contribui para reduzir a sobrevida.
Além das indicações do TCTH com doador aparentado compatível em primeira linha, o
transplante pode ser realizado com doador alternativo aparentado e não aparentado, após a falha de um ou mais tratamentos imunossupressores. O momento ideal desta indicação ainda não
está claro, mas há preditores de resposta à imunossupressão publicados em alguns estudos (a
contagem de linfócitos e reticulócitos ao diagnóstico, a presença de HLA-DR15),14-16 que podem
sugerir maior chance de sucesso com esse tratamento. Da mesma forma, o maior risco de falha
à imunossupressão pode ser uma ferramenta para indicar mais precocemente o transplante com
doador alternativo.
O sucesso do TCTH varia de acordo com os fatores de risco que interferem negativamente nos
resultados, como o número e a qualidade das transfusões de hemoderivados, o intervalo entre o
diagnóstico e o TCTH (> 3 meses), a presença de infecções, comorbidades e performance status abaixo de 90%.2,6,13 No Brasil, o índice de rejeição é mais alto que nos países desenvolvidos,
cujas causas não estão ainda definidas.6 Em função dessa complicação, optou-se por intensificar o
regime de condicionamento, resultando em redução dos índices de rejeição tardia nos pacientes
hipertransfundidos.17-26
De acordo com o número de transfusões, o paciente com menos de 15 transfusões e cuja
doença tem duração inferior a 2 meses tem os melhores resultados, alcançando cura definitiva
em mais de 90% dos casos. O condicionamento utiliza ciclofosfamida isolada ou em associação
com a GAL, sem diferença significativa nos resultados.6,17,18,23 A cura torna-se progressivamente
menos frequente à proporção que o número de transfusões aumenta, bem como o risco de falha
de pega. Para melhorar esses resultados, ocorreu a intensificação mencionada anteriormente,
sendo associado o bussulfano ao esquema com ciclofosfamida naqueles com intervalo de 15
a 50 unidades transfundidas.6,25 Nos pacientes politransfundidos (> 50), houve associação de
bussulfano com fludarabina.
A partir dos resultados em grandes séries de casos dos grupos brasileiros, com base em literatura internacional, foram geradas as condutas aceitas neste consenso.6,25 Essas recomendações
se basearam principalmente em dados brasileiros, particularmente de Curitiba (Hospital das
Clínicas da Universidade Federal do Paraná, HC-UFPR) e de São Paulo (Hospital das Clínicas da
Universidade de São Paulo, HC-USP). Em relação à duração da imunossupressão pós-transplante, os dados nacionais não são conclusivos, pois a tendência é de manter a ciclosporina A (CSA)
21
por um período mais prolongado, ainda não bem definido. Essa tendência decorre da constatação de que alguns pacientes que apresentam rejeição tardia recuperaram a hematopoiese com
a reintrodução da CSA.
Recomendações de TCTH em anemia aplástica adquirida
As indicações de TCTH em aplasia de medula óssea são bem estabelecidas2; todas as condutas
propostas estão apresentadas com grau de recomendação e nível de evidência entre parênteses:
A (1C) - (Grau de recomendação A - nível de evidência 1 C)
Doador aparentado HLA idêntico
AA severa ou muito severa
Preferencialmente em pacientes com menos de 40 anos e com performance status ≥ 90%
1) Doador aparentado idêntico2,6,17-20,25,26
1.1) Tipos de condicionamento de acordo com o número de transfusões: B (2C)
a) ≤ 15 transfusões: ciclofosfamida (CFA)* 200 mg/kg (divididos em 4 dias)/ou CFA + globulina antilinfocítica (GAL) 5 mg/kg (divididos em dois a quatro dias, conforme peso do paciente)
*SEMPRE: mesna 160% da dose da CFA, divididos em 5 doses (0, 3, 6, 9 e 12 horas após CFA) com dexametasona pré-CFA. (Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná)
D-6
D-5
D-4
D-3
D-2
D-1
D-ZERO
CFA
CFA
CFA
CFA
-
-
TMO
b) 16-50 transfusões: CFA 120 mg/kg (divididos em 2 dias) + bussulfano (BU)** 12 mg/kg
(divididos em 16 doses, 6/6 horas por 4 dias).(Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná)
**Iniciar fenitoína 24 horas antes do bussulfano.
D-8
D-7
D-6
D-5
D-4
D-3
D-2
D-1
D-ZERO
BU
BU
BU
BU
-
CFA
CFA
-
TMO
c) > 50 transfusões: BU 8 mg/kg (divididos em 8 doses, 6/6 horas por 2 dias) + fludarabina
(FLU) 150 mg/kg (divididos em 5 dias).
D-6
D-5
D-4
D-3
D-2
FLU
FLU
FLU
FLU + BU
FLU + BU
D-1
D-ZERO
TMO
Condicionamento utilizado pelo Hospital das Clínicas/Universidade de São Paulo
(HC – USP), para pacientes com doador HLA-idêntico aparentado:
BU 4 mg/kg (divididos em 4 doses, 6/6 horas por 1 dia) + ciclofosfamida (CFA) 200 mg/kg
(divididos em 4 dias)
22
D-6
D-5
D-4
D-3
D-2
D-1
D-ZERO
BU
CFA
CFA
CFA
CFA
-
TMO
1.2) Origem das células-tronco: B (2A)2,6,26,27
a) Medula óssea: primeira recomendação, melhores resultados.
b) Sangue periférico: enxertia precoce, porém menor sobrevida global quando comparado à
medula óssea, pela maior incidência de DECH, especialmente a forma crônica. Reservado quando
medula óssea não for viável.
c) Sangue de cordão umbilical: possível, ainda em fase experimental, entretanto fonte familiar rara; restrito a pacientes com baixo peso.
1.3) Imunoprofilaxia: B (2C)2,28,29
- Metotrexato (MTX) e ciclosporina (CSA).
a) MTX: 15 mg/m2 no D+1 (24 horas após infusão da medula) e 10 mg/ m2 no D+ 3, + 6 e
+ 11 (endovenoso, EV).
b) CSA: a partir do D-1, 3 mg/kg/dia (divididos em 2 doses, infusão de 2 horas EV). Quando
possível, passar para via oral, VO, 12 mg/kg/dia (divididos em 2 doses), monitorando o nível
sérico semanal e depois mensalmente.
OBS: A CSA deve ser mantida por no mínimo 12 meses e, em seguida, iniciar com redução
lenta. A recaída ocorre independentemente do tempo total de uso da CSA, mas há possibilidade
de recuperação hematológica mediante a reintrodução desta.
2) Doadores alternativos; B (2C)2,6,30-39
Os transplantes não aparentado e com doador alternativo aparentado vêm melhorando seus resultados de sobrevida de forma significativa na última década, de forma similar ao que ocorreu
com o transplante alogênico aparentado compatível. Além do melhor suporte clínico e qualidade
hemoterápica, a identificação de um doador não aparentado 10/10 (100% compatibilidade) em alta
resolução traz nova opção terapêutica que pode ser utilizada de forma mais precoce. Estudos recentes, inicialmente em grande população com doenças malignas, identificaram que mesmo doadores
8/8 (HLA- A, -B, -C e –DRB1) apresentam bons resultados, sem influência da incompatibilidade em
HLA-DQ; o mesmo foi encontrado para crianças com AA no grupo japonês.
Neste cenário de doadores alternativos, o alto risco de falha de pega e o melhor condicionamento a ser utilizado seguem como questões ainda não resolvidas. O uso da radioterapia vem
sendo reduzido progressivamente para diminuir a toxicidade aguda e risco de segunda neoplasia.
Deeg e colaboradores utilizaram diversas doses de radiação, em reduções progressivas, tendo obtido resultados melhores com radioterapia de 200 rads, associada a ciclofosfamida (200 mg/kg)
e globulina antilinfocítica (GAL) de cavalo (falha de pega de 5% e sobrevida em 5 anos de 55%).
O grupo do EBMT-SAA12 (European Group for Blood and Marrow Transplant - Severe Aplastic Anemia) optou por condicionamento de intensidade reduzida com fludarabina (120 mg/
m2), ciclofosfamida (1200 mg/m2) e globulina antilinfocítica (GAL) de coelho (7,5 mg/kg),
associado a radioterapia (200 rads) no grupo acima de 14 anos. A sobrevida global atingiu 73%
nos dados apresentados em 2010. Com o objetivo de reduzir a doença linfoproliferativa por
EBV (vírus Epstein-Baar), este grupo acrescentou uma dose de rituximab de 200 mg no D+5.
Recentemente, com a observação de alto índice de pega em alguns pacientes, a dose de ciclofosfamida foi aumentada.
Os dados brasileiros são modestos em número de transplantes não aparentados para AA.
A associação de ciclofosfamida (28 a 60 mg/kg), fludarabina (120 mg/kg), GAL de coelho ±
radioterapia (200 rads) apresentou um índice elevado de falha primária de pega. Atualmente
o protocolo em vigência em Jaú e Curitiba inclui a associação de bussulfano (12 mg/kg), ci23
clofosfamida (120 mg/kg) e GAL de coelho. Apesar dos resultados animadores, o tempo de
acompanhamento é curto, os dados são preliminares e o número de pacientes é pequeno, o que
impossibilita qualquer conclusão no presente momento.40
As considerações acima demonstram que ainda não há consenso sobre o melhor regime, sendo
fundamental individualizar o paciente e realizar o transplante em centro com experiência nesta
doença e manejo das complicações.
2.1) Indicações de transplantes com doadores alternativos2,32,36,37,39
a) Doador não aparentado (NAP) HLA-idêntico (alta resolução; nível molecular):
< 20 anos: após falha do primeiro tratamento imunossupressor.
> 20 anos: após falha da primeira ou segunda imunossupressão.
b) Doador com incompatibilidade (aparentado e NAP):
- Após falha do segundo tratamento imunossupressor.
c) Sangue de cordão umbilical:
Dados do Eurocord e Japan Cord Blood Bank Network demonstram probabilidade de sobrevida próximas a 40% utilizando sangue de cordão umbilical. A disparidade HLA e baixas contagens
celulares são identificadas como fatores adversos, além do perfil dessa população de pacientes já
com antecedentes de falhas a vários cursos de imunossupressão. Logo, segue como:
- Fonte possível, porém altos índices de falha primária e secundária.
- Quando única alternativa, após falha da segunda imunossupressão.
2.2) Tipos de condicionamentos: B (2C)32-38
- Grande variabilidade de condicionamentos: baseados em combinações triplas (CFA, FLU,
GAL e irradiação corporal total, TBI) no passado e mais recentemente com o bussulfano e a ciclofosfamida, conforme discutido previamente. Ainda não há consenso sobre as doses ideais. Os serviços de
Jaú e Curitiba estão reunindo dados, e a observação com maior tempo de seguimento com bussulfano
(12 mg/kg) e ciclofosfamida (120 mg/kg) poderá ser uma recomendação mais consolidada no futuro.
3) Transplante singênico: C(4)2,6
- Infusão de medula óssea, sem condicionamento: pode ser curativo (pega do enxerto em 3040 % dos casos).
- Resultados similares de sobrevida global, com e sem condicionamento, já que os pacientes
com falha de pega após infusão de medula óssea podem ser resgatados com novo transplante
precedido de condicionamento.
4) Transplante haploidêntico: C(4)2,39,41-44
A aplicação do transplante haploidêntico foi inicialmente realizada em doenças malignas naqueles
pacientes com inviabilidade de doador histocompatível aparentado e não aparentado; porém houve
um número considerável de recaídas (utilizado em doenças avançadas). A estratégia da ciclofosfamida no pós-transplante para efeito imunomodulador encorajou sua utilização nas doenças benignas,
com incidência de DECH aguda e crônica aceitável, conforme relatado na experiência inicial de
Fuchs et al.45 (John Hopkins Hospital). A experiência na literatura é bastante modesta, encontra-se
em fase experimental e parece um procedimento aplicável em casos selecionados. O grupo japonês
sugere seu uso em crianças com AA severa e que necessitem de transplante com urgência.
24
Observação: É importante salientar que, no Brasil, a quase totalidade dos serviços utiliza
a GAL de coelho, à semelhança do que ocorre na Europa, por indisponibilidade comercial de
produto equino. Apesar da discussão sobre as suas diferenças (coelho x cavalo) nos resultados da
imunossupressão, inclusive a sua ausência em protocolos alternativos com apenas CSA e corticoide, o tema não foi objetivo de discussão nesta diretriz.46,47
Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)47-51
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma forma incomum de anemia hemolítica,
caracterizada clinicamente por hemólise intravascular crônica, graus variáveis de falência medular
e tendência trombogênica.
Há uma expansão clonal não maligna de células-tronco hematopoiéticas com mutações somáticas no
gene fosfatidil inositol glicana A (PIG-A), localizado no cromossomo X, responsável pela síntese da molécula de ancoragem glicosil fosfatidil inositol (GPI) e deficiência parcial ou completa das proteínas ancoradas a ela, como as CD 55 e CD 59. Ambas são proteínas reguladoras da lise pelo sistema complemento.
Essa deficiência leva a lise das hemácias pelo complemento e, por mecanismos não totalmente compreendidos, aumenta a incidência de eventos trombóticos, fator de maior morbimortalidade nesta doença.47-51
A classificação engloba a forma clássica com intensa hemólise e medula normo/hipocelular, podendo estar associada a síndromes de falência medulares (como a AAS) ou a um clone subclínico.
As estratégias de tratamento englobam o TCTH como única opção curativa, o suporte clínico
(transfusional e medicamentoso) e, mais recentemente, o anticorpo monoclonal anti-C5b que
bloqueia a lise pelo complemento (eculizumabe).
Na última década, houve um incremento na sobrevida do TCTH de forma geral, não sendo diferente para a HPN, embora os dados sejam com séries reduzidas. Dados do CIBMTR52 mostravam sobrevida de 56% em 2 anos em 48 pacientes submetidos a TCTH aparentado compatível entre 19781995. O grupo italiano, representado por Santarone et al.53, descreveu 26 pacientes transplantados
entre 1998 e 2006, 24 com doadores aparentados (22 compatíveis e 2 com incompatibilidades) e 2
com doadores não aparentados (1 compatível e 1 com incompatibilidade). Quinze pacientes receberam condicionamento mieloablativo (bussulfano e ciclofosfamida) versus 11 com condicionamento
de intensidade reduzida (diversos regimes), sendo a maioria dependente de transfusão e politratados. A sobrevida livre de doença estimada em 10 anos foi de 57% para todo o grupo, com 65% para
aqueles com doador aparentado idêntico e 73% para os que receberam condicionamento mieloablativo, embora com índices de DECH elevados (DECH agudo graus II-IV 43%, DECH crônico 50%).
Neste cenário heterogêneo, os pacientes com clones HPN com pancitopenia e medula óssea
hipocelular (forma aplástica) têm indicação precisa de TCTH, tendo doador totalmente compatível
aparentado. Nos casos de intensa hemólise ou evento trombótico, onde haja inviabilidade de usar o
eculizumabe, o TCTH está indicação, de acordo com as características do paciente e doador. Para o
doador não-aparentado, como na aplasia, questiona-se o melhor regime de condicionamento, acrescentando o uso de GAL, devendo também ser realizado em centro experiente nesta doença.
1) Doador aparentado idêntico
1.1. Tipo de condicionamento: B (2C)
- CFA 120 mg/kg (divididos em 2 dias) + bussulfano (BU)** 12 mg/kg (divididos em 16 doses,
6/6 horas por 4 dias).
D-8
D-7
D-6
D-5
D-4
D-3
D-2
D-1
D ZERO
BU
BU
BU
BU
-
CFA
CFA
-
TMO
**Iniciar fenitoína 24 horas antes do bussulfano.
25
1.2. Origem das células-tronco: B (2A)
- Medula óssea: primeira recomendação, melhores resultados.
1.3. Imunoprofilaxia B (2C)
a) MTX: 15 mg/m2 no D+1 (24 horas após infusão da medula) e 10 mg/m2 no D+3, +6 e
+11 (EV).
b) CSA: A partir do D-1, 3 mg/kg/dia (divididos em 2 doses, infusão de 2 horas EV). Quando
possível, passar para VO, 12 mg/kg/dia (divididos em 2 doses), monitorando o nível sérico semanal e depois mensalmente.
2) Doador não aparentado idêntico
2.1. Tipo de condicionamento: B (2C)
- Condicionamentos utilizando BU + CFA + GAL ou BU + FLU + GAL. A decisão deve analisar
a celularidade da medula óssea, o número de transfusões recebidas e o estado geral do paciente,
individualizando o tratamento, uma vez que não há consenso estabelecido.
2.2. Origem das células-tronco: B (2A)
2.3. Imunoprofilaxia B (2C)
a) MTX: 15 mg/m2 no D+1 (24 horas após infusão da medula) e 10 mg/m2 no D+ 3, + 6 e
+ 11 (EV).
possível, passar para VO, 12 mg/kg/dia (divididos em 2 doses), monitorando o nível sérico semanal e depois mensalmente.
Falências medulares hereditárias
Anemia de Fanconi (AF)54-61
A anemia de Fanconi (AF) é uma doença rara, geralmente herdada de maneira autossômica recessiva e caracterizada por uma falência progressiva de medula óssea, anormalidades congênitas e uma
grande predisposição ao desenvolvimento de mielodisplasias (MDS), leucemias agudas e tumores de
cabeça e pescoço. Até o momento, 15 genes foram identificados e todos eles atuam numa via muito
importante de reparo do DNA. Devido à dificuldade no reparo ao DNA, a tolerância aos agentes alquilantes é muito baixa e os efeitos tóxicos nas mucosas podem ser muito graves e até mesmo fatais principalmente quando as doses dos agentes usados no condicionamento não são reduzidas drasticamente.
Tratamento
O único tratamento com perspectiva de cura hematológica na AF é o TCTH. Este procedimento
deve ser indicado quando o paciente apr esentar sinais de falência medular, preferencialmente antes
do início das transfusões e antes do desenvolvimento de MDS ou leucemia. Na fase de aplasia, o
transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) atinge resultados acima de 90% principalmente
no paciente jovem, pouco transfundido e que tenha um irmão totalmente compatível. Nos pacientes
com mielodisplasia e leucemia, os resultados são inferiores a 20%, mesmo naqueles que têm doadores
familiares totalmente compatíveis. O diagnóstico de MDS nem sempre é fácil, já que a avaliação da
26
medula óssea dos pacientes com AF geralmente apresenta sinais displásicos. Muitos pacientes também
têm alterações citogenéticas clonais de prognóstico desconhecido, mas anormalidades envolvendo os
cromossomos 3 e 7 devem ser consideradas precursoras da evolução para leucemias.
O tratamento de suporte para os pacientes com falência medular sem doadores familiares compatíveis concentra-se no uso de andrógenos, fatores de crescimento e transfusões sanguíneas. Os
fatores de crescimento (G-CSF) devem ser usados com cuidado nos pacientes com alterações citogenéticas. A busca de doadores não aparentados deve ser iniciada assim que o paciente apresentar
sinais de falência medular com o objetivo de reduzir o tempo de uso de andrógenos e o número
de transfusões pré-TCTH.
A AF é uma doença sistêmica e, independentemente do tratamento recebido, todos os pacientes
necessitam de acompanhamento ao longo de suas vidas. As anormalidades congênitas, complicações
endocrinológicas ou reprodutivas, acúmulo de ferro decorrente das transfusões sanguíneas, uso prolongado de andrógenos e complicações inerentes ao próprio TCTH são pontos de destaque que não
devem ser negligenciados O risco de câncer é muito aumentado nesta doença, independentemente
de o transplante ter sido realizado ou não. Todos os pacientes com AF devem ser estimulados a não
fumar, não ingerir bebidas alcoólicas e manter uma boa higiene oral. Eles devem ser avaliados no
mínimo a cada seis meses com o objetivo de detectar precocemente o carcinoma escamoso de cavidade oral. As mulheres devem realizar o exame preventivo de câncer cervical e todos os pacientes
devem receber a vacina contra o vírus HPV a partir dos nove anos de idade.
Recomendações de TCTH
As indicações de TCTH em anemia de Fanconi:
1) Paciente em fase de aplasia com doador aparentado idêntico compatível 8/8 (lócus A, B, C e DR na alta resolução) ou 10/10 (lócus A, B, C, DR e DQ na alta resolução):
(Grau de recomendação - 1 B)
- Condicionamento: ciclofosfamida (CFA)* 60 mg/kg (divididos em 4 dias)
Mesna, 160% da dose da CFA, divididos em 5 doses (0, 3, 6, 9 e 12 horas após CFA)
Dexametasona pré-CFA
D-6
D-5
D-4
D-3
D-2
D-1
D ZERO
CFA
CFA
CFA
CFA
*GAL
*GAL
*GAL
TMO
*A GAL de coelho deverá ser acrescentada na dose de 5 mg/kg (dose total), nos pacientes mais velhos, com o
objetivo de diminuir a incidência de doença do enxerto contra o hospedeiro
2) Paciente em fase de aplasia com doador não aparentado (NAP) idêntico compatível 8/8 (lócus A,B,C e DR na alta resolução) ou 10/10 (lócus A, B, C, DR e DQ na alta
resolução)
- Fonte de células-tronco preferida: medula óssea. Sangue de cordão umbilical compatível
6/6 poderá ser utilizado se o número de células congelado for superior a 5 x 107/kg.
(Grau de recomendação: 1 C)
27
- Condicionamento: ciclofosfamida (CFA) 60 mg/kg (divididos em 4 dias) + fludarabina
(FLU) 125 mg/m2 (divididos em 5 dias) + globulina antilinfocítica de coelho (GAL) 5 mg/kg
(divididos em 3 dias)
D-7
D-6
D-5
D-4
D-3
D-2
D-1
ZERO
FLU
FLU + CFA
FLU + CFA
FLU + CFA
FLU +CFA +
GAL
GAL
GAL
TMO
3) Imunoprofilaxia da DECH:
(Grau de recomendação - 1 C/2 A)
- Ciclosporina (CSA) + metotrexato (MTX).
a) MTX: 15 mg/m2 no D+1 (24 horas após infusão da medula) e 10 mg/m2 no D+3, +6 e
+11 (EV).
possível, passar para VO, 10 mg/kg/dia (divididos em 2 doses), monitorando nível sérico semanal
e depois mensalmente.
Observações:
1. A CSA deve ser mantida por seis meses e a seguir iniciar com redução lenta em três meses.
2. MTX tem sido evitado por alguns grupos no transplante de sangue de cordão umbilical, com
número de CNT < 3 x 107/kg peso (pré-descongelamento). Nesses casos, pode-se optar por corticoide 1 mg/kg/dia ou micofenolato mofetil (MMF) EV 15 mg/kg de 8/8 horas (para crianças)
e 10 mg/kg de 12/12 horas (para adultos).
3. Se houver disponibilidade de MMF EV, o MTX poderá ser substituído neste grupo de pacientes. Não é aconselhado usar o MMF via oral pela grande possibilidade de mucosite e diarreia
neste grupo de pacientes.
4. Pacientes em fase de mielodisplasia/LMA com doadores aparentados ou não aparentados
totalmente compatíveis: (doador 8/8 – lócus A, B, C e DR na alta resolução ou doador 10/10 –
lócus A, B, C, DR e DQ na alta resolução).
Dependendo das condições clinicas e da quantidade de doença, esses pacientes podem ser
encaminhados para o transplante sem tratamento quimioterápico prévio. Nos pacientes com carga
tumoral importante, pode ser tentado um ciclo de tratamento com o esquema mini-FLAG: G-CSF
5 ug/kg/dia D1 a D5; fludarabina, 30 mg/m2/dia D2 a D4 e citarabina, 300 mg/m2/dia D2
a D4. O uso de drogas recomendadas para o tratamento da MDS, como a azacitidina, pode ser
considerado em casos selecionados.
Não existe consenso sobre o melhor regime de condicionamento para os pacientes com AF
em fase de mielodisplasia ou leucemia mieloide aguda. Os melhores resultados são atingidos
quando utilizamos radioterapia no regime preparatório. O uso de CFA com ou sem fludarabina
parece não ser suficiente para erradicar a doença nestes pacientes. Dois esquemas de tratamento podem ser utilizados:
King Faisal Cancer Research Center (Arabia Saudita) – TCTH aparentado compatível
CFA 20 mg/kg + irradiação corporal total 450 rads (dose única)
Mesna, 160% da dose de ciclofosfamida
28
D-5
D-4
D-3
D-2
D-1
CFA
CFA
CFA
CFA
ICT
ZERO
Universidade de Minnesota (Estados Unidos): TCTH aparentado ou não aparentado
compatível
CFA, 40 mg/kg + fludarabina, 140 mg/m2 + globulina anti-timocítica de coelho 5 mg/kg +
irradiação corporal total (ICT) 300 rads (dose única). A GAL de coelho foi recomendada pelo fato
de não existir a GAL de cavalo em nosso país.
Mesna, 160% da dose de ciclofosfamida
D-7
D-6
FLU
FLU + CFA
D-5
D-4
FLU + CFA FLU + CFA
D-3
D-2
D-1
ZERO
FLU + CFA +
GAL
GAL
GAL
ICT
TMO
Perspectivas futuras
Os pacientes que não têm doadores aparentados ou não aparentados compatíveis podem se beneficiar de protocolos experimentais de pesquisa clínica. No Hospital de Clínicas da UFPR, foi iniciado,
desde 2008, um protocolo clínico de transplante aparentado haploidêntico utilizando um regime de
intensidade reduzida e com a ciclofosfamida pós-transplante associada a ciclosporina e micofenolato
de mofetil. Este protocolo foi desenvolvido em conjunto com o Fred Hutchinson Research Cancer
Center – Seattle (USA) e foi baseado no estudo do grupo do John Hopkins (Dr. Paul O’Donall e Dr.
Ephraim Fuchs). As doses da quimioterapia foram ajustadas para os pacientes com AF. Até o momento,
11 pacientes foram transplantados com doadores familiares haploidênticos e 8 estão vivos. A incidência
de DECH aguda foi elevada nos pacientes que não receberam o MMF EV, já que todos desenvolveram
mucosite e diarreia imediatamente pós-transplante. A captação de pacientes para este estudo foi comprometida pela não disponibilidade da apresentação desta droga EV no nosso país.
Disceratose congênita8,61-65
A disceratose congênita é uma causa de aplasia medular hereditária e rara, caracterizada por
anormalidades muco-cutâneas (tríade de distrofia ungueal, hiperpigmentação reticular cutânea e
leucoplasia mucosa), fibrose pulmonar, cirrose hepática e maior susceptibilidade ao desenvolvimento de tumores sólidos. É o protótipo da doença causada por encurtamento telomérico.66
As manifestações clínicas ocorrem nas primeiras duas décadas de vida e o aparecimento de
pancitopenia de risco na presença de doador aparentado ou não aparentado compatível (10/10)
tem indicação imediata de TCTH. Apesar de ser curativo para as complicações hematológicas
desta doença, o TCTH não impede o aparecimento de fibrose pulmonar, hepática e o desenvolvimento de câncer.
Recomendações para TCTH
1) Doador aparentado e não aparentado idêntico
1.1) Tipo de condicionamento: B (2C)
- Intensidade reduzida com uma combinação de CFA+FLU+ATG.
CFA 60 mg/kg (÷ 2 dias) + globulina antilinfocítica (GAL) 5 mg/kg (divididos em 2 a 4 dias,
conforme peso do paciente) + fludarabina (125 mg/m2 divididos em 5 dias).
D-7
D-6
D-5
D-4
D-3
D-2
D-1
D ZERO
CFA +
FLU
CFA +
FLU
FLU
GAL +
FLU
GAL +
FLU
GAL
GAL
TMO
29
1.2) Origem das células-tronco: B (2A)
1.3) Imunoprofilaxia B (2C)
a) MTX: 15 mg/m2 no D+1 (24 horas após infusão da medula), 10 mg/m2 no D+3, +6 e
+11 (EV).
possível, passar para VO, 10-12 mg/kg/dia (divididos em 2 doses), monitorando o nível sérico
semanal e depois mensalmente. A retirada da ciclosporina pode ser feita ao redor de seis meses no
TCTH aparentado e ao redor de nove meses no TCTH não aparentado.
30
Referências
1. Medeiros LA, Pasquini R. Anemia aplástica adquirida
e anemia de fanconi: diretrizes brasileiras em transplante de células-tronco hematopoéticas [Acquired aplastic
anemia and fanconi anemia: Brazilian guidelines in hematopoietic stem cell transplantation]. Rev Bras Hematol
Hemoter. 2010;32(supl. 1):40-5.
2. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal
I, Gordon-Smith EC, et al. Guidelines for the diagnosis
and management of aplastic anemia. Br J Haematol.
2009;147(1):43-70.
3. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts
in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia.
Blood. 2006;108(8):2509-19.
4. Maciejewski JP, Risitano AM. Aplastic anemia: management of adult patients. Hematology Am Soc Hematol
Educ Program. 2005:110-7.
5. Maluf E, Hamerschlak N, Cavalcanti AB, Júnior AA,
Eluf-Neto J, Falcão RP, et al. Incidence and risk factors of
aplastic anemia in Latin American countries: the LATIN
case-control study. Haematologica. 2009;94(9):1220-6.
6. Pasquini R, Bitencourt MA. Anemia aplástica. In: Zago
MA, Falcão RP, Pasquini R, eds. Hematologia: fundamentos e prática. São Paulo: Atheneu; 2004. p. 152-61.
7. Young NS, Bacigalupo A, Marsh JC. Aplastic anemia:
pathophysiology and treatment. Biol Blood Marrow
Transplant. 2010;16(1 Suppl):S119-25.
8. Calado RT, Young NS. Telomere maintenance and human bone marrow failure. Blood. 2008;111(9):4446-55.
9. Camitta BM, Rappeport JM, Parkman R, Nathan DG.
Selection of patients for bone marrow transplantation in
severe aplastic anemia. Blood. 1975;45(3):355-63.
10. Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E, Nissen C, Marsh J, Van Lint MT, et al. Bone marrow transplantation
(BMT) versus immunosuppression for the treatment of
severe aplastic anemia (SAA): a report of the EBMT SAA
working party. Br J Haematol. 1988;70(2):177-82.
11. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2012;120(6):1185-96.
12. Bacigalupo A, Brand R, Oneto R, Bruno B, Socié G,
Passweg J, et al. Treatment of acquired severe aplastic
anemia: bone marrow transplantation compared with
immunosuppressive therapy--The European Group for
Blood and Marrow Transplantation experience. Semin
Hematol. 2000;37(1):69-80.
13. Gupta V, Eapen M, Brazauskas R, Carreras J, Aljurf M, Gale RP, et al. Impact of age on outcomes after
bone marrow transplantation for acquired aplastic anemia using HLA-matched sibling donors. Haematologica.
2010;95(12):2119-25.
14. Sugimori C, Chuhjo T, Feng X, Yamazaki H, Takami
A, Teramura M, et al. Minor population of CD55-CD59-blood cells predicts response to immunosuppressive
therapy and prognosis in patients with aplastic anemia.
Blood. 2006;107(4):1308-14.
15. Scheinberg P, Wu CO, Nunez O, Young NS. Predicting response to immunosuppressive therapy and
survival in severe aplastic anaemia. Br J Haematol.
2009;144(2):206-16.
16. Song EY, Kang HJ, Shin HY, Ahn HS, Kim I, Yoon
SS, et al. Association of human leukocyte antigen class
II alleles with response to immunosuppressive therapy in Korean aplastic anemia patients. Hum Immunol.
2010;71(1):88-92.
17. Champlin RE, Perez WS, Passweg JR, Klein JP, Camitta BM, Gluckman E, et al. Addition of antithymocyte
globulin (ATG) to cyclophosphamide (Cy) for HLA-identical sibling allogenic bone marrow transplantation (BMT)
for severe aplastic anemia (SAA): results of a randomized
controlled trial. Blood. 2003:269a.
18. Storb R, Leisenring W, Anasetti C, Appelbaum FR,
Buckner CD, Bensinger WI, et al. Long-term follow-up
of allogeneic marrow transplants in patients with aplastic anemia conditioned by cyclophosphamide combined
with antitymocyte globulin. Blood. 1997;89(10):3890-1.
19. Kojima S, Frickhofen N, Deeg HJ, Okamoto S, Marsh J, Teramura M, et al. Aplastic anemia. Int J Hematol.
2005;82(5):408-11.
20. Srinivasan R, Takahashi Y, McCoy J, Espinoza-Delgado I, Dorrance C, Igarashi T et al. Overcoming graft rejection in heavily transfused and allo-immunised patients
with bone marrow failure syndromes using fludarabinebased haematopietic cell transplantation. Br J Haematol.
2006;133(3):305-14.
21. Viollier R, Passweg J, Gregor M, Favre G, Kühne T,
Nissen C, et al. Quality-adjusted survival analysis shows
differences in outcome after immunosuppression or bone
marrow transplantation in aplastic anemia. Ann Hematol. 2005;84(1):47-55.
22. Marsh JC, Bacigalupo A, Schrezenmeier H, Tichelli
A, Risitano AM, Passweg JR, et al. Prospective study of
rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine for aplastic anemia from the EBMT Severe Aplastic Anaemia
Working Party. Blood. 2012;119(23):5391-6.
23. Champlin RE, Perez WS, Passweg JR, Klein JP,
31
Camitta BM, Gluckman E, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: a randomized
controlled study of conditioning regimens. Blood.
2007;109(10):4582-5.
24. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H; German Aplastic Anemia Study Group. Antithymocyte globulin with or without cyclosporine A: 11-year
follow-up of a randomized trial comparing treatments of
aplastic anemia. Blood. 2003;101(4):1236-42.
25. Dulley FL, Vigorito AC, Aranha FJ, Sturaro D, Ruiz
MA, Saboya R, et al. Addition of low-dose busulfan to
cyclophosphamide in aplastic anemia patients prior to
allogeneic bone marrow transplantation to reduce rejection. Bone Marrow Transplant. 2004;33(1):9-13.
26. Eapen M, Le Rademacher J, Antin JH, Champlin RE,
Carreras J, Fay J, et al. Effect of stem cell source on outcomes after unrelated donor transplantation in severe
27. Schrezenmeier H, Passweg JR, Marsh JC, Bacigalupo
A, Bredeson CN, Bullorsky E, et al. Worse outcome and
more chronic GVHD with peripheral blood progenitor
cells than bone marrow in HLA-matched sibling donor
transplants for young patients with severe acquired aplastic anemia. Blood. 2007;110(4):1397-400.
28. Locatelli F, Bruno B, Zecca M, Van-Lint MT, McCann
S, Arcese W, et al. Cyclosporin A and short-term methotrexate versus cyclosporin A as graft versus host disease
prophylaxis in patients with severe aplastic anemia given
allogeneic bone marrow transplantation from an HLA-identical sibling: results of a GITMO/EBMT randomized trial. Blood. 2000;96(5):1690-7.
29. Saracco P, Quarello P, Iori AP, Zecca M, Longoni D,
Svahn J, et al. Cyclosporin A response and dependence
in children with acquired aplastic anaemia: a multicentre
retrospective study with long-term observation follow-up. Br J Haematol. 2008;140(2):197-205.
30. Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, Socié G,
Korthof E, Bekassy A, et al. Outcome of patients with
acquired aplastic anemia given first line bone marrow
transplantation or immunosuppressive treatment in the
last decade: a report from the European Group for Blood
and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica.
2007;92(1):11-8.
31. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, Baxter-Lowe LA,
Confer DL, Eapen M, et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success
of unrelated donor marrow transplantation. Blood.
2007;110(13):4576-83.
32. Perez-Albuerne ED, Eapen M, Klein J, Gross TJ, Lipton JM, Baker KS, et al. Outcome of unrelated donor
stem cell transplantation for children with severe aplastic
anemia. Br J Haematol. 2008;141(2):216-23.
32
33. Deeg HJ, Amylon ID, Harris RE, Collins R, Beatty
PG, Feig S, et al. Marrow transplants from unrelated donors for patients with aplastic anemia: minimum effective dose of total body irradiation. Biol Blood Marrow
Transplant. 2001;7(4):208-15.
34. Deeg HJ, O’Donnell M, Tolar J, Agarwal R, Harris
RE, Feig SA, et al. Optimization of conditioning for marrow transplantation from unrelated donors for patients
with aplastic anemia after failure of immunosuppressive
therapy. Blood. 2006;108(5):1485-91.
35. George B, Mathews V, Viswabandya A, Kavitha ML,
Srivastava A, Chandy M. Fludarabine and cyclophosphamide based reduced intensity conditioning (RIC) regimens reduce rejection and improve outcome in Indian
patients undergoing allogeneic stem cell transplantation
for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant.
2007;40(1):13-8.
36. Kojima S, Matsuyama T, Kato S, Kigasawa H, Kobayashi R, Kikuta A, et al. Outcome of 154 patients with
severe aplastic anemia who received transplants from
unrelated donors: the Japan Marrow Donor Program.
Blood. 2002;100(3):799-803.
37. Tolar J, Deeg HJ, Arai S, Horwitz M, Antin JH, McCarty JM, et al. Fludarabine-based conditioning for marrow transplantation from unrelated donors in severe
aplastic anemia: early results of a cyclophosphamide dose
deescalation study show life-threatening adverse events
at predefined cyclophosphamide dose levels. Biol Blood
38. Maury S, Balère-Appert ML, Chir Z, Boiron JM,
Galambrun C, Yakouben K, et al. Unrelated stem cell
transplantation for severe acquired aplastic anemia:
improved outcome in the era of high-resolution HLA
matching between donor and recipient. Haematologica
2007;92(5):589-96.
39. Yagasaki H, Kojima S, Yabe H, Kato K, Kigasawa
H, Sakamaki H, et al. Acceptable HLA-mismatching
in unrelated donor bone marrow transplantation for
patients with acquired severe aplastic anemia. Blood.
2011;118(11):3186-90.
40. Bonfim C, Mauad M, Loth G, Medeiros L, Souza
MP, Bitencourt M, Oliveira M, Ribeiro L, Colturato V,
Pasquini R. Transplante de medula óssea (TMO) não
aparentado (NAP) em pacientes portadores de anemia
aplástica severa (AAS): Análise de 44 pacientes transplantados em Curitiba e Jaú. Rev Bras Hematol Hemoter.
2012;34(Supl. 1)[abstract 197]: 61-98.
41. Fuchs EJ, Huang XJ, Miller JS. HLA-haploidentical
stem cell transplantation for hematologic malignancies.
Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 Sippl):S57-63.
42. Samarasinghe S, Steward C, Hiwarkar P, Saif MA,
Hough R, Webb D, et al. Excellent outcome of matched
unrelated donor transplantation in paediatric aplastic
anaemia following failure with immunosuppressive therapy: a United Kingdom multicentre retrospective experience. Br J Haematol. 2012;157(3):339-46.
43. Burroughs LM, Woolfrey AE, Storer BE, Deeg HJ,
Flowers ME, Martin PJ, at al. Success of allogeneic marrow transplantation for children with severe aplastic anaemia. Br J Haematol. 2012;158(1):120-8.
44. Sanders JE, Woolfrey AE, Carpenter PA, Storer
BE, Hoffmeister PA, Deeg HJ, et al. Late effects among
pediatric patients followed for nearly 4 decades after transplantation for severe aplastic anemia. Blood.
2011;118(5):1421-8.
45. Fuchs EJ. Human leukocyte antigen-haploidentical stem cell transplantation using T-cell-replete
bone marrow grafts. Curr Opin Hematol. 2012
Nov;19(6):440-7.
46. Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, Scheinberg P,
Biancotto A, Wu CO, et al. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J
Med. 2011;365(5):430-8. , 2011
47. Medeiros LA, Nabhan SK, Bitencourt MA, Oliveira MM, Funke VAM, Franco VKB, et al. Long-term
clinical outcome of patients with acquired aplastic
anemia in brazil using cyclosporine-A (CSA) and prednisone (PRED): 20 years follow-up from a single institution. In: 53rd ASH Annual Meeting and Exposition.
San Diego. December 10-13, 2011. [abstract 2234].
Disponível em: https://ash.confex.com/ash/2010/
webprogram/Paper32362.html. Acessado em 2013
(18 jun).
48. Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R, et al. Diagnosis and management
of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood.
2005;106(12):3699-709.
49. Brodsky RA. Stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica.
2010;95(6):855-6.
50. Santarone S, Bacigalupo A, Risitano AM, Tagliaferri
E, Di Bartolomeo E, Iori AP, et al. Hematopoietic stem
cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long-term results of a retrospective study on
behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo
(GITMO). Haematologica. 2010;95(6):983-8.
51. Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2009;113(26):6522-7.
52. Saso R, Marsh J, Cevreska L, Szer J, Gale RP, Rowlings PA, Passweg JR, Nugent ML, Luzzatto L, Horowitz
MM, Gordon-Smith EC. Bone marrow transplants for
paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol.
1999 Feb;104(2):392-6.
53. Santarone S, Bacigalupo A, Risitano AM, Tagliaferri
E, Di Bartolomeo E, Iori AP, Rambaldi A, Angelucci E,
Spagnoli A, Papineschi F, Tamiazzo S, Di Nicola M, Di
Bartolomeo P. Hematopoietic stem cell transplantation
for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long-term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica.
2010 Jun;95(6):983-8.
54. Hillmen P, Young NS, Schubert J, Brodsky RA, Socié
G, Muus P, et al. The complement inhibitor eculizumab
in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med.
2006;355(12):1233-43.
55. Shimamura A, Alter BP. Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes.
Blood Rev. 2010;24(3):101-22.
56. Calado RT. Telomeres and marrow failure. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:338-43.
57. Auerbach AD. Fanconi anemia and its diagnosis. Mutat Res. 2009;668(1-2):4-10.
58. MacMillan ML, Wagner JE. Haematopoietic cell
transplantation for Fanconi anemia - when and how? Br
J Haematol. 2010;149(1):14-21.
59. Gluckman E, Rocha V, Ionescu I, Bierings M, Harris
RE, Wagner J, et al. Results of unrelated cord blood transplantation in fanconi anemia patients: risk factor analysis
for engraftment and survival. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(9):1073-82.
60. Pasquini R, Carreras J, Pasquini MC, Camitta BM,
Fasth AL, Hale GA,, et al. HLA-matched sibling hematopoietic stem cell transplantation for fanconi anemia:
comparison of irradiation and nonirradiation containing
conditioning regimens. Biol Blood Marrow Transplant.
2008;14(10):1141-7.
61. Bonfim CM, de Medeiros CR, Bitencourt MA, Zanis-Neto J, Funke VA, Setubal DC, et al. HLA-matched
related donor hematopoietic cell transplantation in 43
patients with Fanconi anemia conditioned with 60 mg/
kg of cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant.
2007;13(12):1455-60.
62. Masserot C, Peffault de Latour R, Rocha V, Leblanc
T, Rigolet A, Pascal F, et al. Head and neck squamous
cell carcinoma in 13 patients with Fanconi anemia after hematopoietic stem cell transplantation. Cancer.
2008;113(12):3315-22.
63. Walne AJ, Dokal I. Advances in the understanding of dyskeratosis congenita. Br J Haematol.
2009;145(2):164-72.
64. Dokal I. Dyskeratosis congenita. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2011;2011:480-6.
33
65. Alter BP, Giri N, Savage SA, Rosenberg PS. Cancer in
dyskeratosis congenita. Blood. 2009;113(26):6549-57.
66. Calado RT. Telomeres and marrow failure. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:338-43. doi:
10.1182/asheducation-2009.1.338. Review.
34
67. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal
I, Gordon-Smith EC, et al. Guidelines for the diagnosis
and management of aplastic anaemia. Br J Haematol.
2009;147(1):43-70.
Capítulo
3
Transplante de medula óssea nas
hemoglobinopatias
Belinda Pinto Simões
George Maurício Navarro Barros
Fabiano Pieroni
Ana Cristina Silva Pinto
Ivan de Lucena Angulo
Marco Aurélio Salvino de Araújo
Rodolfo Delfini Cançado
Renato Castro
Clarisse Lopes de Castro Lobo
As hemoglobinopatias são os distúrbios hereditários mais frequentes do homem e mais difundidos no mundo. São resultantes de defeitos da síntese da hemoglobina que, por sua vez, resultam
de alterações que ocorrem nos genes que codificam as globinas. Estas alterações dividem-se em
alterações estruturais, defeitos do ritmo de síntese e persistência hereditária da hemoglobina fetal.
Os exemplos clássicos e de maior incidência são as doenças falciformes e as talassemias, que serão
objeto de discussão neste texto.
Doenças falciformes
As doenças falciformes (DF) compreendem uma gama de doenças caracterizadas pela presença
de hemoglobina mutante com defeito estrutural denominada hemoglobina S. Ela resulta de uma
mutação em ponto (GAG Þ GTC) no gene da cadeia beta da hemoglobina. Por definição, existem
indivíduos homozigotos (SS) e heterozigotos (AS) para a presença do gene da hemoglobina S. Os
heterozigotos são também denominados portadores do traço falciforme e são assintomáticos. O
termo anemia falciforme é reservado para os homozigotos. Adicionalmente, o gene da hemoglobina S pode combinar-se a outras alterações hereditárias das hemoglobinas, como a hemoglobina
C (SC), a hemoglobina D (SD) e com as talassemias (Sb+ e Sb0). Estas combinações também são
patológicas e, por isso, denominadas de doença falciforme.
A anemia falciforme (AF) é a doença monogênica mais frequente no Brasil, ocorrendo, predominantemente, entre afro-descendentes.1 Distribui-se de forma heterogênea, sendo mais frequente nos estados do norte e nordeste.1 De acordo com o Ministério da Saúde, cerca de 4% da
população brasileira e 6% a 10% dos afrodescendentes são portadores do traço falciforme (Hb
AS). Dados do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) apontam que o estado da Bahia
reúne o maior número de pacientes, com uma relação de 1:650 nascidos-vivos com DF e 1:17
com o traço; ele é seguido pelo estado do Rio de Janeiro, onde esta relação é de 1:1.200 para a
doença e 1:21 para o traço falciforme; e por Minas Gerais, com uma proporção de 1:1.400 com
a DF e de 1:23 com o traço (Tabelas 1 e 2). Com base nesses números, calcula-se que nasçam
anualmente 3.500 crianças com DF e 200.000 com o traço, e que existam de 20 a 30.000
portadores da DF no país.2
35
Transplante de medula óssea nas hemoglobinopatias
Tabela 1. Proporção de nascidos vivos diagnosticados com doença falciforme pelo Programa
Nacional de Triagem Neonatal do Ministério da Saúde
Estados
Bahia
Proporção/nascidos vivos
1:650
Rio de Janeiro
1:1.200
Pernambuco, Maranhão, Minas Gerais e Goiás
1:1.400
Espírito Santo
1:1.800
São Paulo
1:4.000
Mato Grosso do Sul
1:5.850
Rio Grande do Sul
1:11.000
Santa Catarina e Paraná
1:13.500
Tabela 2. Proporção de nascidos vivos diagnosticados com o traço falciforme pelo Programa
Nacional de Triagem Neonatal do Ministério da Saúde
Estados
Proporção/nascidos vivos
Bahia
1:17
Rio de Janeiro
1:21
Pernambuco, Maranhão e Minas Gerais
1:23
Espírito Santo, Goiás
1:25
São Paulo
1:35
Paraná, Rio Grande do Sul e Santa Catarina
1:65
Uma característica marcante que se sobressai nas doenças falciformes é a heterogeneidade de
apresentações clínicas. Mesmo entre os pacientes homozigotos, os fenótipos são os mais diversos,
indo desde os indivíduos oligossintomáticos até aqueles que desenvolvem quadros agressivos e
fatais ainda na primeira infância. As manifestações mais comuns incluem anemia de graus variados e com necessidade transfusional variada; crises dolorosas agudas leves a graves; síndrome
torácica aguda (STA); sequestro esplênico; vasculopatia cerebral, que pode ser assintomática e
detectada somente com exames de imagem, ou sintomática, na forma de acidentes vasculares
cerebrais (AVC); disfunções pulmonares e renais crônicas; retardo do crescimento e também do
desenvolvimento sexual; priapismo; entre muitas outras manifestações que reduzem a qualidade
e, principalmente, a expectativa de vida dos pacientes.
Nos Estados Unidos, onde o gasto per capita com saúde é muito maior que o brasileiro (U$
2.725/ano x U$ 157/ano), e onde a mortalidade perinatal e de crianças menores de cinco anos
é pelo menos três vezes inferior,3 há redução de 25 a 30 anos na expectativa de vida dos pacientes com DF.4 Embora não existam dados oficiais precisos no Brasil, informações do Ministério da
Saúde revelam o aumento progressivo do número de óbitos com o avançar da idade (Figura 1).
No Centro Regional de Hemoterapia de Ribeirão Preto, por exemplo, onde são acompanhados
358 pacientes, dos quais 59% adultos, a média de idade dos pacientes é de 22 anos (informação
pessoal Dra. Ana Cristina Silva Pinto). Da mesma forma, no HEMORIO, referência estadual para
hemoglobinopatias e que acompanha mais de 1.000 pacientes com DF, a média de idade dos pacientes que evoluem a óbito é de 29,3 anos (± 14,6 anos) (informação pessoal Dra. Clarisse Lobo).
Nessa mesma instituição, estudo apresentado no Congresso da American Society of Haematology
(ASH) em 2010 mostrou que 34% das crianças não tratadas com hidroxiureia morrem antes de
completar 18 anos.5 Estes dados permitem concluir que, assim como nos Estados Unidos, os
pacientes com DF no Brasil apresentam redução expressiva da expectativa de vida, sendo certamente inferior a 40 anos de idade.
36
Figura 1. Número de óbitos com doenças falciformes no Brasil entre os anos de 2000 a 2005
(dados Ministério da Saúde, Comitê de Hemoglobinopatias)
180
160
Número de óbitos
140
120
100
80
60
40
20
0
2000 2001 2002 20032004 2005
Ano
0 a 5 anos
6 a 20 anos
mais de 21 anos
Para tentar mudar a história da doença no país, a Portaria no 1.391, de 16 de agosto de 2005,
instituiu no Sistema Único de Saúde (SUS), as diretrizes para a Política Nacional de Atenção
Integral às Pessoas com Doença Falciforme e outras Hemoglobinopatias.6 O objetivo dessas diretrizes foi permitir um melhor acompanhamento destes pacientes, o que inclui acesso facilitado
aos centros especializados, melhor qualidade da terapia transfusional e a ampla disponibilidade
da hidroxiureia (HU), como forma de reduzir a mortalidade e trazer maior qualidade e expectativa de vida aos portadores. Este é um grande e longo desafio a ser vencido, tendo em vista que
a DF predomina entre a população de menor renda, onde a mortalidade perinatal (13/1.000
nascidos vivos) e a mortalidade em menores de cinco anos (22/1.000 nascidos vivos) ainda são
muito elevadas.7
No aspecto tratamento, a introdução da hidroxiureia trouxe uma esperança para esses pacientes. O estudo MSH (Multicenter Study of Hydroxyurea for Sickle Cell Anemia), que avaliou a HU
em pacientes adultos (mediana de 30 anos) demonstrou que, ao elevar os níveis de hemoglobina
fetal, a HU pode reduzir significativamente as crises vaso-oclusivas, a incidência de STA e a necessidade de transfusão.8 Contudo, no mesmo estudo, foi visto que ela não é capaz de alterar a
incidência de AVC e de sequestro esplênico, não altera a mortalidade a longo prazo (sete anos
de acompanhamento na época da publicação) e também a progressão para a insuficiência renal e
hepática. Ainda assim, a hidroxiureia é a única droga até o momento disponível e autorizada pelo
FDA (US Food and Drug Administration) para tratamento da DF em adultos.9
Na população pediátrica (menores de 18 anos), os resultados são semelhantes. Revisão sistemática publicada em 2008 mostrou que a HU é capaz de aumentar os níveis globais de hemoglobina
e os níveis de hemoglobina fetal, e reduzir o número de hospitalizações e de crises dolorosas.10
Este resultado também foi observado pelo estudo BABY HUG em crianças muito jovens (9 a 18
meses), com redução dos episódios dolorosos e de dactilite, redução dos episódios de STA, do
número de hospitalizações e de transfusões.11 Entretanto, ainda que em ambos os estudos a HU
tenha sido bem tolerada, permanece a dúvida quanto à sua toxicidade e aos seus efeitos colaterais
tardios (Tabela 3).
37
Tabela 3. Análise da eficácia e da toxicidade da hidroxiureia no tratamento da anemia falciforme baseada em dados publicados10,12
Citação
Eficácia/efetividade
Resultado
Grau de evidência
Aumento da hemoglobina fetal
Alto
Redução das crises dolorosas
Alto
Redução de hospitalizações
Alto
Redução dos eventos neurológicos
Insuficiente
Redução do n de transfusões
Alto
Redução da mortalidade
Baixo
Leucemia, SMD ou alterações citogenéticas
Baixo (suporta ausência de risco aumentado)
Úlceras de perna
Alto (suporta risco aumentado)
Neoplasias de pele
Insuficiente
Neoplasias secundárias
Insuficiente
Defeitos na espermatogênese
Baixo
o
Toxicidade
SMD = síndrome mielodisplásica.
Com relação às medidas preventivas, destaca-se o estudo STOP (Stroke Prevention Trial
in Sickle Cell Anemia) para a identificação e classificação de risco dos pacientes para a ocorrência de eventos neurológicos de acordo com a velocidade do fluxo das artérias cerebrais
pelo ultrassom Doppler transcraniano (DTC). Após esse estudo, ficou definido o critério para
início da terapia transfusional crônica em pacientes de alto risco (velocidade > 200 cm/s
nas artérias cerebrais pelo Doppler). Contudo, surgiu a dúvida sobre o tempo em que estes
pacientes deveriam permanecer sob transfusão. Esta pergunta foi respondida com os estudos
STOP II e SWiTCH (Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea), que demonstraram
ser impossível a suspensão das transfusões pelo risco aumentado de ocorrência de novos
eventos neurológicos.13,14 Assim, os pacientes com DF de alto risco são tratados atualmente
como pacientes talassêmicos. Além das transfusões regulares, eles recebem quelantes de ferro
e fazem monitorização para doenças transmissíveis pelo sangue e pesquisa de alo-anticorpos
por tempo indeterminado.
Outra complicação frequente que merece comentários adicionais é o priapismo. Ocorre
em aproximadamente 30% dos homens com idade inferior a 20 anos e em 50% dos pacientes
com mais de 18 anos.15 Existe pouca evidência na literatura de que esta complicação responda ao uso da HU. Assim, não existem medidas preventivas para ela. Interessante observar
a aparente correlação existente entre o priapismo recorrente e a hipertensão pulmonar nos
pacientes com anemia falciforme. Isto está relacionado aos níveis reduzidos de hemoglobina
e à presença de indicadores de hemólise (níveis elevados de reticulócitos, bilirrubinas, desidrogenase lática e aspartato aminotransferase). Pacientes com história de priapismo têm risco
cinco vezes superior de desenvolver hipertensão pulmonar, o que deve ser considerado nas
avaliações de rotina.16
Talassemias
As talassemias compõem um grupo heterogêneo de hemoglobinopatias caracterizado por uma
redução da síntese de uma ou mais cadeias de globina a, b, g, d. Trata-se da doença monogênica
mais comum no mundo, especialmente nos países do Mediterrâneo, onde é um problema de
saúde pública. A ausência da cadeia beta da hemoglobina leva a eritropoiese ineficaz, hiperplasia
38
eritroide maciça na medula óssea e em sítios extra-medulares e anemia hemolítica. Isto faz com
que os pacientes necessitem de transfusões crônicas para sobreviver, levando inevitavelmente a
hemossiderose secundária. Mais do que a própria doença, é a sobrecarga de ferro que produz
dano em múltiplos órgãos.
Os regimes de hipertransfusão e quelação de ferro melhoraram a sobrevida de pacientes com
talassemia. Apesar disso, a baixa aderência à terapia quelante ainda faz com que pacientes com
talassemia maior tenham sobrevida diminuída em relação à população geral, sendo que poucos
sobrevivem além dos 35 anos.4,17 As principais causas de óbito são relativas à sobrecarga de ferro
sobre o coração e o fígado.
Existem poucos dados disponíveis sobre a incidência de talassemia no Brasil. Segundo a Associação Brasileira de Talassemia (ABRASTA), existem aproximadamente 675 pacientes com beta
talassemia maior distribuídos nas 5 macro-regiões do país (13 na região norte; 158 pacientes na
região nordeste; 38 na região centro-oeste; 412 pacientes na região sudeste, e 67 na região sul).
De acordo com informações pessoais do Prof. Dr. Marco Antônio Zago, estima-se que, nas regiões
sul e sudeste, existam em torno de 500 homozigotos para a beta-talassemia maior.
Transplante de medula óssea em hemoglobinopatias
Para a definição das indicações de transplante de medula óssea (TMO) nas hemoglobinopatias, foi realizada pesquisa bibliográfica na base de dados PubMed. Os termos buscados
foram stem cell transplantation, bone marrow transplantation, sickle cell anemia e thalassemia. Os limites estipulados foram clinical trials, meta-analysis, randomized controlled
trials e humans.
Foram encontrados 64 estudos clínicos observacionais publicados com TMO em talassemia e 36 em anemia falciforme. Apesar de a primeira descrição de cura de paciente com hemoglobinopatia e TMO já ter sido feita há mais de 30 anos, não há, até o momento, nenhum
estudo randomizado controlado na literatura. No caso da anemia falciforme, é provável que
isso seja devido ao quadro clínico heterogêneo e complexo da doença, o que torna a realização desses estudos discutíveis do ponto de vista ético. Assim, como alternativa, tiram-se
conclusões, ao menos de toxicidade e eficácia, dos estudos observacionais.
Transplante de medula óssea em doenças falciformes
Atualmente, mais de 250 pacientes com doença falciforme foram transplantados em estudos
clínicos na Europa e nos Estados Unidos (Tabela 4). Os objetivos iniciais desses estudos foram
definir os riscos e os benefícios da terapêutica e caracterizar a história natural após o TMO.
Seus critérios de elegibilidade foram: idade entre 2 e 16 anos e presença de AVC, STA ou crises
dolorosas graves recorrentes. Os regimes mieloablativos de condicionamento foram baseados
no uso de bussulfano (BU) (14-16 mg/kg de dose total) e da ciclofosfamida (CY, 200 mg/kg de
dose total), com ou sem globulina antitimocítica (ATG) ou irradiação linfonodal total (ILT). A
maioria desses pacientes recebeu enxertos de medula óssea (MO), e ciclosporina e metotrexato
como profilaxia para a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) e falha de enxertia. Após
uma mediana de cinco anos de seguimento, a sobrevida global e a sobrevida livre de doença
foram de aproximadamente 90-95% e 80-85% para pacientes com doador aparentado HLA-compatível em todos os estudos (Figura 2). Entretanto, 5% a 10% desses pacientes morreram
de complicações relacionadas ao transplante, sendo a DECH e o seu tratamento as principais
causas de morte. As frequências de DECH aguda (DECH-a) e DECH crônica (DECH-c) foram
de 12% e 25%, respectivamente. Reconstituição autóloga ocorreu em 5% a 10% dos casos. Nos
dados franceses, a estimativa de rejeição aos três anos de TMO foi de 27,8% sem o uso de ATG
e de somente 2,9% com o uso de ATG (p = 0,004).
39
Tabela 4. Transplante de medula óssea alogênico mieloablativo para doença falciforme
Estados Unidos
França
Bélgica
CIBMTR
Brasil
Número
59
87
50
67
17
Idade (mediana)
9,9
9,5
7,5
10
15,5
Condicionamento
BUCY/ATG
BUCY/Campath
BUCY
BUCY/ATG
BUCY
BUCY/ILT
BUCY/ATG
BUCY
BUCY/ATG
FLUBU/Mel/
ATG
Fonte CTH
MO
MO
Cordão
Cordão + MO
CTHP
MO
Cordão
MO
CTHP
Cordão
MO
Quimerismo misto?
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
5 (8,5%)
7 (8%)
5 (10%)
9 (13%)
1/17 (6%)
Aguda 25%
Crônica 12%
Aguda 20%
Crônica
12,6%
Aguda 40%
Crônica 20%
Aguda 10%
Crônica 22%
Aguda grau III-IV
zero Crônica
grave zero
4 (7%)
6 (7%)
2 (4%)
3 (4,5%)
zero
50 (85%)
74 (85%)
43 (86%)
55 (82%)
100%
93%
93%
96%
95,5%
100%
Rejeição/recidiva
doença
No com DECH
No de óbitos
Sobrevida livre de
eventos
Sobrevida global
BUCY = bussulfano e ciclofosfamida; ATG = globulina antitimocítica; ILT = irradiação linfonodal total; FLUBU
= fludarabina e busulfan; MO = medula óssea; CTH = células-tronco hematopoiéticas; DECH = doença do enxerto
contra o hospedeiro
Figura 2. Resultados do TMO alogênico em pacientes com anemia falciforme. Mediana de
seguimento de seis anos.18
Survival = Sobrevida
Event-free survival = Sobrevida livre de eventos
Percent = Porcentagem
40
Time (years) after transplantation = Tempo (anos)
após transplante
Rejection or recurrence = Rejeição ou recorrência
Quanto à pega da MO, quimerismo misto estável ocorreu em aproximadamente 25% das
crianças com doença falciforme que receberam transplantes de doadores HLA-idênticos na série
multicêntrica americana. Nesse contexto, os níveis de hemoglobina S (HbS) foram similares aos
níveis dos doadores, mas nenhuma das crianças com quimerismo misto após o TMO apresentou
eventos dolorosos ou outras complicações relacionadas à doença falciforme, sugerindo que um
enxerto completo das células do doador não é necessário para o sucesso do transplante.
Dentre as complicações crônicas, o déficit de crescimento e a esterilidade foram mais frequentes e melhor avaliados. De uma forma geral, somente as crianças que receberam o TMO próximo
ou durante o estirão de crescimento é que cursaram posteriormente com baixa estatura.
Quanto à reversão das lesões preexistentes, as lesões em sistema nervoso central (SNC) e a
função pulmonar estabilizaram ou melhoraram nos pacientes avaliados em todos os estudos.
Uma abordagem interessante seria a de submeter ao TMO pacientes jovens no sentido de
prevenir complicações futuras. Um único estudo realizou esta abordagem (estudo belga19). Foram
transplantadas 28 crianças africanas com menos de 14 anos que moravam na Bélgica e pretendiam voltar ao seu país de origem, onde sabiam que não teriam suporte terapêutico adequado. O
resultado foi excelente. Houve somente um óbito por DECH-a e três casos de falha de enxertia.19
Mais recentemente, o grupo francês liderado pela Dra. F. Bernaudin apresentou uma grande
série de casos no Congresso Europeu de TMO (pôster #396) de 2011 (dados não publicados).
Foram transplantados 144 pacientes, em sua maioria crianças (mediana de idade de nove anos)
com diversas indicações, principalmente vasculopatia cerebral (89) e crises vaso-oclusivas recorrentes (41). O condicionamento utilizado foi BU e CY com adição de ATG. A fonte de células
predominante foi a medula óssea. Praticamente todos os pacientes enxertaram (142/144), com
exceção de duas crianças que receberam células-tronco de cordão umbilical. DECH-a ³ grau III foi
observada somente em 4,9% dos casos e DECH-c em 9,7%, sendo extensa em quatro pacientes.
Ocorreram seis óbitos, sendo quatro relacionados a DECH, um por AVC hemorrágico e um caso
por sepse grave no período da aplasia. Com uma mediana de seguimento de 3,1 anos, o grupo
francês observou sobrevida livre de eventos de 95,8% (Figura 3).
Figura 3. Sobrevida livre de eventos em pacientes transplantados para anemia falciforme pelo
grupo francês. Mediana de seguimento de 3,1 anos.
Event-free survival probability
(%) = Probabilidade de sobrevida livre de eventos (SLE - %)
Number at risk = Número de
pacientes em risco
Group = Grupo
Years post-transplant = Anos
após o transplante
Year of transplant = Ano do
transplante
EFS at 5y: 95.8% (SE 2.5%) =
SLE aos 5 anos: 95,8% (erro
padrão 2,5%)
Log rank = Log rank
EFS at 5y: 73.9% (SE 9.2%) =
SLE aos 5 anos: 73,9% (erro
padrão 9,2%)
41
Indicações de transplante de medula óssea em doença falciforme
No momento, fora de estudos clínicos, os critérios mais aceitos para se indicar um TMO em
pacientes com doenças falciformes são os critérios definidos pela European School of Hematology
(ESH). Como relatado antes, essas indicações são baseadas em estudos observacionais com força
de recomendação/qualidade de evidência C-2. Assim, pacientes de qualquer faixa etária com
doadores familiares HLA-idênticos (6 x 6) deverão ser candidatos ao TMO nas seguintes situações:
• crises vaso-oclusivas graves e recorrentes (três ou mais episódios ao ano ou no ano anterior
ao início de um programa de transfusão crônica) após uso de hidroxiureia por pelo menos
seis meses sem resposta, intolerância ou contraindicação ao uso da hidroxiureia;
• síndrome torácica aguda;
• priapismo recorrente;
• AVC ou evento neurológico com mais de 24 horas de duração;
• presença de vasculopatia cerebral demonstrada por ressonância nuclear magnética (RNM)
ou angiografia, requerendo um programa de transfusão crônica;
• velocidade > 200 cm/s nas artérias cerebrais pelo ultrassom Doppler transcraniano;
• presença de dois ou mais alo-anticorpos ou um alo-anticorpo contra antígeno de alta fre
quência;
• hipertensão pulmonar;
• recaída após um primeiro TMO.
Deverão ser excluídos pacientes com vasculopatia cerebral grave (síndrome de Moya-Moya)
pelo risco de AVC hemorrágico, bem como pacientes com qualquer disfunção orgânica grave que
comprometa o resultado do TMO.
Transplante de medula óssea em talassemia
O primeiro caso transplantado para talassemia foi descrito no ano de 1982 pelo grupo de Seattle. Até o ano de 1999, a informação era de que o paciente estava vivo e bem. Entretanto, a maior
experiência em TMO em talassemia vem do grupo de Pesaro.20 Logo ficou evidente que existiam
pacientes que se beneficiariam mais do TMO do que outros e, assim, foram subdivididos no que
hoje conhecemos como classes de Pesaro (Quadro 1, Figura 4).
Quadro 1. Classificação de Pesaro para pacientes talassêmicos em avaliação para TMO20
Fatores de risco
Hepatomegalia
Fibrose portal em biópsia hepática pré-TMO
Quelação ferro pré-TMO inadequada
Avaliação da terapia quelante de ferro
Considerada adequada se a terapia quelante de ferro foi iniciada até 18 meses depois da primeira transfusão e
é utilizada em infusão subcutânea de 8 a 10 horas ao dia por 5 dias por semana
Inadequada caso não seja como descrito acima
Avaliação da categoria de risco
Classe I: sem fatores de risco
Classe II: um a dois fatores de risco
Classe III: todos os três fatores de risco
42
Figura 4. Transplante de medula óssea em pacientes com talassemia maior transplantados no
centro de Pesaro entre dezembro de 1981 a janeiro de 2003. A = todos os casos, B = pacientes
transplantados com doadores HLA-idênticos, C = pacientes com classe I e II apenas.20
A
B
C
THALASSEMIA-FREE SURVIVAL = Sobrevida livre de talassemia
Probability = Probabilidade
Years = Anos
Class = Classe
43
Foram transplantados mais de 1000 pacientes com talassemia maior no centro de Pesaro, nas
faixas etárias que variaram de 1 a 35 anos, utilizando-se como esquema de condicionamento o
BUCY (bussulfano e ciclofosfamida), sem adição de ATG. Os melhores resultados foram observados nos pacientes nas classes de Pesaro I e II com sobrevida global acima de 80%. As taxas de
DECH-a e DECH-c foram de 17% e 8% respectivamente (Tabela 5).
Tabela 5 – Resultados de transplante de medula óssea alogênico em pacientes com talassemia
maior
Pesaro 1
Pesaro 2
Pesaro (total)
Inglaterra
222
107
1.030
55
< 16 anos
17 a 35 anos
1 a 35 anos
6,4 anos
Bu14+Cy 200
Bu14+Cy200
Hidroxiureia
Azatioprina
Fludarabina
Bu14 +Cy200
Bu14
Cy200
Sobrevida global
CI– 93%
CIII - 80%
66%
71%
94,5%
Sobrevida livre de
eventos
CI – 89%
CIII – 55%
62%
68%
81,8%
Mortalidade relacionada ao tratamento
12%
27 a 37%
12 a 37%
5,4%
Rejeição
4%
4%
4%
13%
DECH-a
17%
31%
DECH-c
8%
14,5%
N
Idade
Regime de condicionamento
DECH-a = doença do enxerto versus hospedeiro aguda; DECH-c = doença do enxerto versus hospedeiro crônica
Vários outros centros reproduziram os resultados de Pesaro como pode ser evidenciado na
Tabela 6.
Tabela 6. Comparação entre os vários centros que publicaram resultados de transplante de
medula óssea alogênico para o tratamento de talassemia maior21
Autor
Pacientes
Sobrevida global %
Sobrevida livre de talassemia
%
Di Bartolomeo
111
90
86
Argiolu
37
88
88
Clift
68
94
81
Lawson
54
95
82
Ghavamzadeh
60
83
73
Dennison
50
76
68
Lin
28
86
82
Li
44
86
82
Issaragrisil
21
76
53
Hongeng
28
92
82
44
Indicações de transplante de medula óssea em talassemias
Assim, baseando-se nestes estudos, com destaque para a experiência de Pesaro, com força de
recomendação/qualidade de evidência C-2, ficam estabelecidos como critérios de indicação de
TMO todos os pacientes com doadores HLA-idênticos com:
• Idade < 16 anos
• Pesaro classes 1 e 2
Fontes alternativas de células-tronco hematopoiéticas em hemoglobinopatias
A experiência com fontes alternativas de células-tronco hematopoiéticas (CTH) no TMO para
pacientes com anemia falciforme é bastante limitada. Alguns relatos do uso de sangue de cordão
umbilical demonstram que esta é uma abordagem possível, porém com taxa de falha de enxertia
mais elevada do que com o uso de medula óssea como fonte CTH.
Por outro lado, o uso de fontes alternativas em pacientes com talassemia já está bem estabelecido e tanto doadores de MO não relacionados como o uso de sangue de cordão umbilical já
foram utilizados. Em estudo com 32 pacientes que receberam tiotepa e BUCY como regime de
condicionamento a sobrevida livre de talassemia foi de 66% com uma mortalidade de 25%.22 Em
adultos que receberam TMO não relacionado, a sobrevida global, sobrevida livre de talassemia,
mortalidade relacionada ao TMO e taxa de rejeição foram respectivamente 70%, 70%, 30% e
4%.23 Vale ressaltar que esses casos eram mais avançados e em maiores faixas etárias quando
transplantados, o que resultou em maior mortalidade.
Também foram publicados resultados de 36 pacientes com talassemia transplantados com o
uso de sangue de cordão umbilical não relacionado como fonte de células. A probabilidade de
sobrevida global e de sobrevida livre de talassemia foram de 77 ± 7% e 65 ± 8%, respectivamente.
Centros com experiência em transplante de cordão umbilical tiveram melhores resultados. Estes
dados são bastante encorajadores.
Conclusões
O transplante de medula óssea alogênico constitui-se na única opção curativa em pacientes com hemoglobinopatias. O uso desta modalidade terapêutica no tratamento da talassemia
foi extensivamente empregado na Itália, tendo em vista a alta incidência da doença naquela
região. Quanto à anemia falciforme, os dados ainda são restritos, porém em nítido processo
de expansão. Neste sentido, porém, vale uma reflexão a respeito dos motivos dos poucos
casos transplantados com anemia falciforme na literatura. Lauren Smith e colaboradores,
em um artigo publicado no jornal Pediatrics com o título Sickle Cell Disease: A Question of
Equity and Quality,24 fazem uma constatação surpreendente: apesar de a anemia falciforme
ser quase três vezes mais prevalente do que a fibrose cística nos Estados Unidos, o gasto com
os pacientes com fibrose cística (incluindo-se aqui verbas públicas e privadas para pesquisa e
tratamento) são quase nove vezes maiores do que para os pacientes com anemia falciforme.
Em um dos últimos parágrafos, comenta: “Não há dúvida que a raça faz diferença nos Estados Unidos...” e, mais adiante (tradução nossa),
“... a questão da raça tem sido intrinsecamente ligada à anemia falciforme desde sua descrição. Apesar de ser pouco confortável contemplar isto, precisamos considerar a possibilidade de
que, consciente ou inconscientemente, o viés racial afete os recursos disponíveis não apenas
para a pesquisa mas também para o cuidado médico destes pacientes”.
Como descrito na parte introdutória deste texto, fica claro que em um país onde nascem em
torno de 3.500 crianças com doenças falciformes ao ano, a abordagem e o peso das diferentes
45
estratégias terapêuticas precisam ser considerados de forma diferencial. O uso crônico de hidroxiureia, apesar de ter beneficiado um número importante de pacientes, tem suas indicações,
toxicidades e limitações. Assim, o TMO deve ser encarado como opção terapêutica também com
indicações, toxicidades e limitações próprias.
46
Referências
1. Cançado RD, Jesus JA. A doença falciforme no Brasil
[Sickle cell disease in Brazil]. Rev Bras Hematol Hemoter.
2007;29(3):204-6.
2. Januário JN. Incidência da doença falciforme em um
milhão de nascidos vivos em Minas Gerais. [dissertação].
Belo Horizonte: Faculdade de Medicina da Universidade
Federal de Minas Gerais; 2002.
3. Gomes WJ, Mendonça JT, Braile DM. Resultados em
cirurgia cardiovascular oportunidade para rediscutir o
atendimento médico e cardiológico no sistema público
de saúde do país [Cardiovascular surgery outcomes oportunity to rediscuss medical and cardiological care in the
brazilian public health system]. Rev Bras Cir Cardiovasc.
2007;22(4):III-VI.
4. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro
O, Steinberg MH, et al. Mortality in sickle cell disease.
Life expectancy and risk factors for early death. N Engl J
Med. 1994;330(23):1639-44.
5. Lobo C, Hankins JS, Moura P, Pinto JC. Hydroxyurea therapy reduces mortality among children with
sickle cell disease. In: 53rd ASH Annual Meeting and
Exposition. San Diego. December 10-13, 2011. [abstract 843]. Disponível em: https://ash.confex.com/
ash/2010/webprogram/Paper30782.html. Acessado
em 2013 (19 jun).
6. Brasil. Ministério da Saúde. Portaria no 1.391/GM
de 16 de agosto de 2005. Institui no âmbito do Sistema
Único de Saúde, as diretrizes para a Política Nacional de
Atenção Integral às Pessoas com Doença Falciforme e outras Hemoglobinopatias. Disponível em: http://dtr2001.
saude.gov.br/sas/PORTARIAS/Port2005/GM/GM1391.htm. Acessado em 2013 (6 ago).
7. Childinfo. Monitoring the situation of children and
women. Unicef. Disponível em: http://www.childinfo.
org/. Acessado em 2013 (6 ago).
8. Charache S, Barton FB, Moore RD, Terrin ML,
Steinberg MH, Dover GJ, et al. Hydroxyurea and sickle cell anemia. Clinical utility of a myelosuppressive
“switching” agent. The Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia. Medicine (Baltimore).
1996;75(6):300-26.
9. Strouse JJ, Heeney MM. Hydroxyurea for the treatment of sickle cell disease: efficacy, barriers, toxicity,
and management in children. Pediatr Blood Cancer.
2012;59(2):365-71.
10. Strouse JJ, Lanzkron S, Beach MC, Haywood C, Park
H, Witkop C, et al. Hydroxyurea for sickle cell disease:
a systematic review for efficacy and toxicity in children.
Pediatrics. 2008;122(6):1332-42.
11. Wang WC, Ware RE, Miller ST, Iyer RV, Casella JF, Minniti CP, et al. Hydroxycarbamide in very
young children with sickle-cell anaemia: a multicentre, randomised, controlled trial (BABY HUG). Lancet.
2011;377(9778):1663-72.
12. Lanzkron S, Strouse JJ, Wilson R, Beach MC,
Haywood C, Park H, et al. Systematic review: Hydroxyurea for the treatment of adults with sickle cell disease.
Ann Intern Med. 2008;148(12):939-55.
13. Abboud MR, Yim E, Musallam KM, Adams RJ; STOP
II Study Investigators. Discontinuing prophylactic transfusions increases the risk of silent brain infarction in children with sickle cell disease: data from STOP II. Blood.
2011;118(4):894-8.
14. Ware RE, Schultz WH, Yovetich N, Mortier NA, Alvarez O, Hilliard L, et al. Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea (SWiTCH): a phase III randomized
clinical trial for treatment of children with sickle cell
anemia, stroke, and iron overload. Pediatr Blood Cancer.
2011;57(6):1011-7.
15. Nolan VG, Wyszynski DF, Farrer LA, Steinberg MH.
Hemolysis-associated priapism in sickle cell disease.
Blood. 2005;106(9):3264-7.
16. Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. Deconstructing sickle cell disease: reappraisal of the role of hemolysis in the development of clinical subphenotypes. Blood
Rev. 2007;21(1):37-47.
17. Modell B, Khan M, Darlison M. Survival in beta-thalassemia major in the UK: data from the UK Thalassaemia Register. Lancet. 2000;355(9220):2051-2.
18. Michlitsch JG, Walters MC. Recent advances in bone
marrow transplantation in hemoglobinopathies. Curr
Mol Med. 2008;8(7):675-89.
19. Vermylen C, Cornu G, Ferster A, Ninane J, Sariban
E. Bone marrow transplantation in sickle cell disease: the
Belgian experience. Bone Marrow Transplant. 1993;12
Suppl 1:116-7.
20. Giardini C, Galimberti M, Lucarelli G. Bone marrow transplantation in thalassemia. Annu Rev Med.
1995;46:319-30.
21. Lucarelli G, Gaziev J. Advances in the allogeneic transplantation for thalassemia. Blood Rev. 2008;22(2):53-63.
22. La Nasa G, Argiolu F, Giardini C, Pession A, Fagioli F,
Caocci G, et al. Unrelated bone marrow transplantation
for beta-thalassemia patients: The experience of the Italian Bone Marrow Transplant Group. Ann N Y Acad Sci.
2005;1054:186-95.
47
23. La Nasa G, Caocci G, Argiolu F, Giardini C, Locatelli
F, Vacca A, et al. Unrelated donor stem cell transplantation in adult patients with thalassemia. Bone Marrow
Transplant. 2005;36(11):971-5.
24. Smith LA, Oyeku SO, Homer C, Zuckerman B. Sickle
cell disease: a question of equity and quality. Pediatrics.
2006;117(5):1763-70.
White DA, Moinuddin A, McKinstry RC, Noetzel M, Armstrong M, DeBaun M. Cognitive screening for silent
cerebral infarction in children with sickle cell disease. J
Pediatr Hematol Oncol. 2006;28(3):166-9.
Lezcano NE, Odo N, Kutlar A, Brambilla D, Adams RJ.
Regular transfusion lowers plasma free hemoglobin in
children with sickle-cell disease at risk for stroke. Stroke.
2006;37(6):1424-6.
Steinberg MH, Barton F, Castro O, Pegelow CH, Ballas
SK, Kutlar A, et al. Effect of hydroxyurea on mortality and
morbidity in adult sickle cell anemia: risks and benefits up
to 9 years of treatment. JAMA. 2003;289(13):1645-51.
Storb RF, Lucarelli G, McSweeney PA, Childs RW. Hematopoietic cell transplantation for benign hematological
disorders and solid tumors. Hematology.Am Soc Hematol
Educ Program. 2003;372-97.
Adams RJ, Brambilla D; Optimizing Primary Stroke
Prevention in Sickle Cell Anemia (STOP 2) Trial Investigators. Discontinuing prophylactic transfusions used
to prevent stroke in sickle cell disease. N Engl J Med.
2005;353(26):2769-78.
Jaing TH, Yang CP, Hung IJ, Chen SH, Sun CF, Chow R.
Transplantation of unrelated donor umbilical cord blood
utilizing double-unit grafts for five teenagers with transfusion-dependent thalassemia. Bone Marrow Transplant.
2007;40(4):307-11.
48
Capítulo
4
Transplante de células-tronco hematopoiéticas em
leucemia linfoblástica aguda em adultos
Maria Aparecida Zanichelli
Vergilio R. Colturato
Belinda P. Simões
Garles M. M. Vieira
Jairo Sobrinho
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é uma neoplasia hematológica caracterizada pela proliferação, acúmulo e infiltração de células progenitoras de origem linfoide. Diversas alterações
genicas e citogenéticas correlacionam-se com comportamentos clínicos e biológicos específicos e
determinam prognósticos diferentes.
Na infância, a LLA representa 80% das leucemias agudas. A perspectiva de cura pode exceder
80% com esquemas quimioterápicos intensivos. Em adultos, a LLA representa 20% das leucemias
agudas com sobrevida global a longo prazo estimada entre 30 e 40%. Uma possível explicação
para o fato é a alta concentração de fatores prognósticos negativos verificados nesta faixa etária
(Figura 1).
Figura 1. Incidência e mortalidade da leucemia linfoblástica aguda (LLA) por grupo de idade
Incidence (per 100,000) = Incidência (por 100.000)
Age group (Years) = Faixa etária (anos)
Mortality (per 100,000) = Mortalidade (por 100.000)
49
Transplante de células tronco hematopoiéticas em leucemia linfoblástica aguda em adultos
Os fatores prognósticos podem ser determinados em dois momentos: ao diagnóstico e após o
tratamento de indução.1 Ao diagnóstico, a idade, o número de leucócitos, citogenética e genética
molecular correlacionam com a sobrevida. A idade ao diagnóstico é o fator prognóstico mais importante: quanto maior a idade, pior o prognóstico. Pacientes com idade inferior a 35 anos têm
sobrevida maior que aqueles maiores de 40 anos, que por sua vez apresentam sobrevida maior
que aqueles com mais de 60 e 70 anos. A taxa de mortalidade relacionada ao transplante (TRM)
é maior nos pacientes com idade superior a 35 anos.1
Cerca de 84% dos pacientes adultos tratados com quimioterapia atingem remissão completa
ao término da indução (74-93%). A sobrevida livre de eventos (SLE) em cinco anos nos pacientes
com idade inferior a 60 anos pode variar entre 15 a 50% e entre10% a 15% nos maiores de 60
anos.
A Figura 2 mostra o impacto da idade sobre o prognóstico da LLA nos pacientes (n = 1.521)
do estudo UKALLAXII/ECOG2993. A sobrevida é notadamente desfavorável nos pacientes idosos tratados com protocolos padrão.2
Figura 2. A sobrevida diminui com idade de 35 anos (p < 0,001).
OS (%) = Sobrevida (%)
Age (Yrs) = Idade em anos
Years = Anos
Leucometria: pacientes que ao diagnóstico apresentam leucometria superior a 30.000/mm3
na linhagem B e 100.000/mm3 na linhagem T evoluem de maneira desfavorável. A influência negativa do elevado número de leucócitos no prognóstico desses pacientes deve-se à elevada massa
tumoral e à alta taxa de proliferação celular.
Citogenética: a citogenética é um dos mais importantes fatores na avaliação prognóstica. A
presença de t(9;22), t(4;11), hipoploidia, o cariótipo complexo (mais de cinco anormalidades
cromossômicas) e marcadores genéticos moleculares, como, por exemplo, a fusão de genes BCR/
ABL e MLL-AF4 e os genes BAALC e IKAROS conferem prognóstico desfavorável para a LLA.
50
Os fatores prognósticos desfavoráveis pós-indução são: mais que quatro semanas para a obtenção da remissão (falha na indução) e presença de doença residual mínima.
Doença residual mínima (DRM) positiva após a indução é indicativa de recidiva. O risco de
recidiva é geralmente proporcional ao nível de DRM, principalmente no final da indução, e é um
fator prognostico independente, como descrito no estudo GMALL.3 As Figuras 3 e 4 mostram a
sobrevida total dos pacientes com base na presença de DRM na 16a semana de tratamento (Figuras 3 e 4).
Figura 3. Doença residual mínima na 16a semana de tratamento nos pacientes submetidos a
transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).
Figura 4. Doença residual mínima positiva na 16a semana nos pacientes que não receberam
transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
51
Os pacientes com fatores prognósticos desfavoráveis são frequentemente candidatos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Considerações a respeito da alta morbidade e
mortalidade relacionadas ao TCTH têm gerado controvérsias quanto à indicação desta modalidade terapêutica aos pacientes adultos com LLA em primeira remissão completa (primeira RC).
No início da ultima década, utilizou-se com mais frequência o TCTH na segunda remissão
completa ou na doença avançada. Atualmente, a indicação do TCTH é mais precoce que na década passada. A maior facilidade na identificação de doadores alternativos é responsável por essa
mudança de abordagem, como é demonstrado na publicação do CIBMTR (Figura 5).
Figura 5. Número de transplantes alogênicos em leucemia linfoblástica aguda (LLA) por status
da doença registrados no CIBMTR (1998-2008)
600
*Dados incompletos
Transplantes
400
200
0
19992000200120022003 20042005 20062007*
2008*
Doença precoce
Doença intermediária
Doença avançada
No Consenso de 2009 apresentamos os resultados do grupo francês LALA4 de 1994, em que
se concluiu que pacientes com LLA de alto risco transplantados em primeira Remissão Completa
beneficiaram-se do transplante realizado precocemente. Conclusão semelhante foi também verificada por Gökbuget e Hoelzer3 em 2006, pelo CIBMTR (Figura 6) e por Doney et al.5 (Figura 7).
52
Figura 6. Probabilidade de sobrevida em leucemia linfoblástica aguda (LLA) após transplante
de células-tronco hematopoiéticas de doador aparentado, com idade maior ou igual que 20 anos,
por status de doença (1998-2008)
100
90
Probabilidade de sobrevida (%)
3409 pacientes
80
70
60
49%
Precoce
50
40
34%
Intermediária 30
20%
Avançada 20
10
0
0 12 34 56
Anos
Figura 7. Probabilidade de sobrevida livre de doença (SLD) dependendo da situação pré-transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
Probability of DFS = Probabilidade de SLD
Years after transplantation = Anos após transplante
1st Remission = Primeira remissão
> 2nd Remission = > Segunda remissão
Relapse = Recidiva
53
Um estudo de metanálise avaliou 978 pacientes com LLA de alto risco. As taxas de recidiva
e mortalidade relacionada ao transplante (MRT) entre os transplantados em primeira e segunda
remissão foram comparadas. O grupo transplantado em primeira RC apresentou taxas menores de
recidiva e MRT (Figura 8).
Figura 8. Resultados de metanálise de estudos com pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA)
No donor = Sem doador
Donor = Doador
Meta-analysis: 7 studies = Metanálise: 7 estudos
n = 978 patients = n = 978 pacientes
p = .019 = p = 0,019
Hazard Ratio = Razão de risco
O estudo abaixo foi apresentado no consenso de 2009, mas, devido à sua grande relevância, será novamente relatado. O estudo internacional MRC/ECOG6 comparou a evolução de
pacientes adultos portadores de LLA, com doadores familiares compatíveis, com aqueles que não
dispunham de doadores; entre estes, foram comparados aqueles que realizaram TCTH autólogo,
versus os que receberam quimioterapia. Durante o período de 1993 a 2006, foram incluídos nesse
estudo 1.929 pacientes. Excluindo os pacientes de LLA com cromossomo Philadelphia positivo
(Ph+), os que não remitiram e aqueles que não foram testados para a disponibilidade de doadores
familiares, restaram 1.150 pacientes. A sobrevida global entre os pacientes de baixo risco foi significativamente melhor no grupo de pacientes que dispunham de doadores aparentados idênticos
(Figura 9); já no grupo de alto risco, com disponibilidade de doadores, a sobrevida, embora melhor, não foi significativamente diferente, quando comparada com a daqueles que não dispunham
de doador (Figura 10). É interessante comentar que a alta taxa de MRT verificada no grupo de
alto risco, submetido a TCTH HLA-idêntico, anulou o benefício de baixa recaída, diferentemente
do que aconteceu com os pacientes do grupo de baixo risco, que também foram transplantados
(Figura 11). O grupo submetido a quimioterapia e que não dispunha de doador familiar apresentou sobrevida estatisticamente superior à dos pacientes que realizaram TCTH autólogo, mostrando a falta de benefício desta última opção (Figura 12).
54
Figura 9. Sobrevida global em pacientes de baixo risco
PERCENT = Porcentagem
YEARS = Anos
Donor = Doador
No Donor = Sem doador
Figura 10. Sobrevida global em pacientes de alto risco
YEARS = Anos
Donor = Doador
Figura 11. Taxa de recidiva em pacientes de baixo risco
YEARS = Anos
Donor = Doador
relapse rate = taxa de recidiva
Ph negative Standard risk = baixo risco Ph negativo
Ph negative High risk = alto risco Ph negativo
55
Em 2009, Larson7 concluiu que o TCTH não deve ser realizado de maneira indiscriminada
para os pacientes adultos jovens com base nos recentes resultados da quimioterapia intensiva com
protocolos pediátricos nessa população e sugeriu que se realize o TCTH em primeira remissão
apenas nos pacientes de alto risco. Os pacientes com baixo risco devem ser monitorados quanto à
DRM para possível redirecionamento de conduta (TCTH) se positiva.
Goldstone,6 também em 2009, valorizou a indicação de TCTH, para pacientes adultos em
primeira remissão acima de 25 anos. Os adultos mais jovens podem obter melhor sobrevida livre
de doença quando submetidos a protocolos terapêuticos intensivos pediátricos.
A indicação de TCTH está recomendada para os pacientes com LLA de alto risco.
Como a MRT nos pacientes acima de 35 a 40 anos é alta, propõe-se a inclusão em estudos prospectivos controlados que utilizem condicionamentos de intensidade reduzida para esta população.
Transplante de células tronco hematopoiéticas em LLA Ph+
Aproximadamente 25% dos adultos com LLA apresentam a expressão da proteína oncogênica
BCR-ABL, resultado da translocação t(9;22), conhecida como cromossomo Philadelphia (Ph).7 A
LLA Ph+ tem prognóstico desfavorável e o tratamento convencional leva a resultados desanimadores, com mediana de sobrevida de apenas 8 meses.
A utilização dos inibidores de tirosina-quinase como o imatinibe desde a indução (Tabela 1)
até o período pós-transplante apontam para um futuro mais promissor para esses pacientes.
Tabela 1. Diversos estudos sobre pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA) com cromossomo Philadelphia (Ph+) tratados com inibidores da tirosina-quinase (TKI)7 no pré-transplante
de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
Estudos
Grupo de
estudo
Droga e dose
(mg)
N
RC%
% submetida a
TCTH
Sobrevida
Estudos publicados
Thomas et al.8
MD Anderson
Imatinibe 400
20
93
50
75% - 20 meses
75% - 1 ano
Yanada et al.9
JALSG
Im 600
80
96
61
36% esquema
alternativo
Wassmann et
al.10
GMALL
Im 400-600
92
95
77
43% atual esquema
de Labarthe et
al.11
GRAALL
Im 600
45
96
100
48
65% - 18 meses
Vignetti et al.12
GIMEMA
Im 800
30
96 Im
N/A
74% - 12 meses
Ottmann et al.13
GMALL
Im 600
55
50 Qt
N/A
42% - 24 meses
Ribera et al.14
PETHEMA
Im 400
30
90
70
30% - 4 anos
Bassan et al.15
NILG
Im
59
92
63
38% - 5 anos
Schultz et al.16
COG
Im 340/m2
92
N/A
80% SLE - 3 anos
Ravandi et al.17
MD Anderson
Das 50 2x ou
100
35
56
94
64% - 24 meses
Estudos não publicados
NCRI/ECOG
Im 600
145
95
100 (Im DIV)
44
Chalandon et
al.19
GRAALL
Im 800
188
96 (Im hiper
CVAD)
62
Foà et al.20
GIMEMA
Dasatinibe70 2 x
12 sem
48
100
N/S
80,7% - 10 meses
EWALL
Dasatinibe 140
(10 > 70 a)
71
90
N/S
Mediana - 27,1
meses
Fielding et al.18
Rousselot et al.21
JASG Japanese Adult Leukemia Study Group; NILG Northerm Italian Leukemia Group; COG Children’s Oncology Group, NCRI/ECOG,UK National Cancer Research Institute/Eastern Cooperative Oncology Group; Fielding18
– ASH 2011.
Im = imatinib; Das = dasatinib; RC = remissão completa; TMO = transplante de medula óssea; TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; ST = sobrevida; N/A = não avaliado; N/S = não submetido; CVAD =
ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina e dexametasona.
A associação de um TKI à quimioterapia de indução da LLA-Ph+ obteve taxas de remissão ao
redor de 90% a 100%. A sobrevida livre de eventos em 20 meses foi 75% com imatinibe e 64%
em 24 meses com dasatinibe.
Com base nesses dados, não há justificativa para a omissão de um TKI no tratamento de indução. Ressalva-se que não há estudos randomizados que direcionem a escolha do TKI (imatinibe,
dasatinibe ou nilotinibe).
Os pacientes com LLA Ph+ são transplantados rotineiramente em primeira remissão com doadores familiares ou não aparentados. Alguns estudos limitam a utilização do TCTH alogênico até
a idade de 55 anos.
O transplante com condicionamento de intensidade reduzida (RIC) vem sendo utilizado nos
pacientes com idade mais avançada e comorbidades. Um ponto de grande interesse é a avaliação da
efetividade nos pacientes com LLA já que sabidamente a MRT aumenta muito a partir dos 40 anos.
Um resumo dos estudos com RIC para o tratamento de LLA-Ph+ é apresentado na Tabela 2.
57
Tabela 2. Estudos de regimes de RIC (regime de condicionamento de intensidade reduzida)
em pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA)
Mediana de
idade
Ph+
Ph+
1ª RC
Regime
TKI pósTCTH
alogênico
Arnold et
al.22
38
11
3
FLU/
BU+ATG
No
45
46
N/S
Martino et
al.23
50
11
3
Vários
N/S
23
72
N/S
Mohty et
al.24
38
37
N/S
Vários
N/S
28
37
N/S
Stein et al.25
47,5
9
6
FLU/Mel
Vários
21,5
86
N/A
Bachanova et
al.26
49
14
10
FLU/Cy/TBI
2Gy
Morfologia e
recidiva
27
45
N/A
19
4 - 600 mg
após recupeFLU/TBI 2GY
ração
1 ano
28
44
62%
3 anos
Estudo
Ram et al.
27
57
25
MRT% DECH-c%
Sobrevida
Ph+
TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; N/A indica número muito pequeno ; N/S não especificado; TBI, irradiação corporal total; FLU = fludarabina; BU = bussulfano; Cy = ciclofosfamida; ATG = globulina antitimocítica; RC = remissão completa; ALOTMO = TCTH alogênico; MRT = mortalidade relacionada ao tratamento;
DECH-c = doença do enxerto contra o hospedeiro crônica; TKI = inibidor da tirosina-quinase.
Existe atualmente um consenso geral de que os inibidores da tirosina-quinase (TKI) devam
ser administrados após o transplante alogênico. A terapêutica com TKI deverá ser iniciada aproximadamente no dia +70 pós-transplante, devendo ser mantida em média por 12 meses, com o
objetivo de prevenir recaída.
O monitoramento molecular do BCR-ABL é importante no primeiro ano pós-transplante, mas
a normatização para a quantificação do P190 requer metodologia mais apurada e a interpretação
dos resultados não é tão clara como a do P210.
Com a administração do imatinibe na dose de 400-600 mg, demonstrou-se aumento na taxa
de RC (~95%) e da negatividade de BCR/ABL (50%) (estudos MDACC, PETHEMA, JALSG,
GMALL), não tendo havido aumento significativo da toxicidade da quimioterapia (PETHEMA) (as
Figuras 13 e 14 apresentam as curvas do grupo GMALL).
58
Figura 13. Sobrevida livre de doença com
imatinibe
Figura 14. Sobrevida global com imatinibe
Probability of DFS (%) = Sobrevida livre de doença (%)
Probability of overall survival (%) = Sobrevida global (%)
Imatinib group = Grupo imatinibe
Historical group = Grupo histórico
Months after SCT = Meses após transplante de células-tronco
Resumo das recomendações para transplante de células-tronco hematopoiéticas
(TCTH) em pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda28
Avaliação de fatores de risco ao diagnóstico
•
•
•
•
•
•
•
Exames rotineiros;
Especial atenção para a caracterização da doença e avaliação do grupo de risco;
Imunofenotipagem;
Cariótipo;
Pesquisa do rearranjo BCR/ABL (P190) e se possível translocações que envolvam 11q23;
Avaliação da doença residual mínima após a indução
Indicar TCTH alogênico, conforme sugerido na Tabela 3.
59
Tabela 3 Graus de recomendação para procedimentos em transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em leucemia linfoblástica aguda (LLA)
Indicação
Grau
Evidência
Em todos os subgrupos de risco (TRM alta
em pacientes > 35 anos)
A
1++
Sim
B
2++
Não indicado em substituição ao
alogênico (TCTH autólogo similar a
quimioterapia)
B
2++
Não indicado
Alogênico aparentado versus não
aparentado (10/10)
Similar em sobrevida (complicações
diferentes)
B
2++
Cordão umbilical versus medula
óssea
Similar
B
2++
B
2++
—
—
—
—
B
2++
Por tipo de TCTH
Alogênico em 1a RC
Alogênico > 2a RC
Autólogo
Com doença ativa
Por tipo de condicionamento
Mieloablativo
Aparente superioridade da TBI sem
significância comprovada
Indicação aceita (dados insuficientes para
indicação universal)
Não mieloablativo
Indicado para pacientes em remissão
e com restrições ao condicionamento
mieloablativo
Detecção de DRM
Uso estabelecido para definição
prognóstica pré e pós-TMO, além de
orientação terapêutica adicional.
LLA Ph+
Imatinibe (ou outro TKI) pré e PósTCTH alogênico em LLA-Ph+
Sim. Diferentes esquemas de
administração. Tratamento profilático
aparentemente superior ao preemptivo.
Início: D+70 pós-TCTH. Período de 12
meses. Controle com
BCR/ABL por PCR
RC = remissão completa; TBI = Total body irradiation; DRM = doença residual mínima.
60
Referências
1. Rowe JM. Optimal management of adults with ALL.
Br J Haematol. 2009;144(4):468-83.
2. Rowe JM, Buck G, Burnett AK, Chopra R, Wiernik
PH, Richards SM, et al. Induction therapy for adults with
acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500
patients from the international ALL trial: MCR UKALL
XII/ECOG E2993. Blood. 2005;106(12):3760-7.
3. Gökbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. 2006;133-41.
4. Thomas X, Boiron JM, Huguet F, Dombret H, Bradstock K, Vey N, et al. Outcome of treatment in adults with
acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94
trial. J Clin Oncol. 2004;22(20):4075-86.
5. Doney K, Hägglund H, Leisenring W, Chauncey T,
Appelbaum FR, Storb R. Predictive factors for outcome
of allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult
acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9(7):472-81.
6. Goldstone AH. Transplants in Adult ALL--? Allo for
everyone. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(1 Suppl):7-10.
7. Larson RA. Allogeneic hematopoietic cell transplantation is not recommended for all adults with standard-risk
acute lymphoblastic leukemia in first complete remission.
Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(1 Suppl):11-6.
8. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, O’Brien S, Giles
FJ, Kornblau SM, et al. Treatment of Philadelphia
chromosome-positive acute lymphocytic leukemia
with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood.
2004;103(12):4396-407.
9. Yanada M, Sugiura I, Takeuchi J, Akiyama H, Maruta
A, Ueda Y, et al. Prospective monitoring of BCR-ABL1
transcript levels in patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia undergoing imatinib-combined chemotherapy. Br J Haematol.
2008;143(4):503-10.
10. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, Beelen DW,
Beck J, Stelljes M, et al. Alternating versus concurrent
schedules of imatinib and chemotherapy as front-line
therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic
leukemia (Ph+ ALL). Blood. 2006;108(5):1469-77.
11. de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, Delabesse E, Witz F, Maury S, et al. Imatinib combined with
induction or consolidation chemotherapy in patients
with de novo Philadelphia chromosome-positive acute
lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003
study. Blood. 2007;109(4):1408-13.
12. Vignetti M, Fazi P, Cimino G, Martinelli G, Di Raimondo F, Ferrara F, et al. Imatinib plus steroids induces
complete remissions and prolonged survival in elderly
Philadelphia chromosome-positive patients with acute
lymphoblastic leukemia without additional chemotherapy: results of the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) LAL0201-B protocol. Blood.
2007;109(9):3676-8.
13. Ottmann OG, Wassmann B, Pfeifer H, Giagounidis A,
Stelljes M, Dührsen U, et al. Imatinib compared with chemotherapy as front-line treatment of elderly patients with
Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic
leukemia (Ph+ALL). Cancer. 2007;109(10):2068-76.
14. Ribera JM, Oriol A, González M, Vidriales B, Brunet
S, Esteve J, et al. Concurrent intensive chemotherapy
and imatinib before and after stem cell transplantationin newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive
acute lymphoblastic leukemia. Final results of the CSTIBES02 trial. Haematologica. 2010;95(1):87-95.
15. Bassan R, Rossi G, Pogliani EM, Di Bona E, Angelucci E, Cavattoni I, et al. Chemotherapy-phased imatinib
pulses improve long-term outcome of adult patients with
Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Northern Italy Leukemia Group protocol
09/00. J Clin Oncol. 2010;28(22):3644-52.
16. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, Slayton WB,
Sather H, Devidas M, et al. Improved early event-free
survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children’s oncology
group study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5175-81.
17. Ravandi F, O’Brien S, Thomas D, Faderl S, Jones D,
Garris R, et al. First report of phase 2 study of dasatinib
with hyper-CVAD for the frontline treatment of patients
with Philadelphia chromosome-positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010;116(12):2070-7.
18. Fielding A, Buck G, Lazarus HM, Litzow MR, Luger SM, Marks DI, et al. Imatinib significantly enhances long-term outcomes in Philadelphia positive acute
lymphoblastic leukaemia; final results of the UKALLXII/
ECOG2993 trial. In: 53rd ASH Annual Meeting and
em 2013 (21 jun).
19. Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, Cayuela JM, Abbal C, Escoffre-Barbe M, et al. First results of the GRAAPH-2005 study in younger adult patients with de novo
Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia.
Blood. 2008;112:Abstract 12. Disponível em: http://
abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/1
12/11/12?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=
61
1&author1=Chalandon%2C+Y&author2=Thomas%2C
+X&andorexacttitle=and&andorexacttitleabs=and&ando
rexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortsp
ec=relevance&fdate=1/1/2008&tdate=1/31/2009&res
ourcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (21 jun).
20. Foà R, Vitale A, Guarini A, De Propris MS, Elia L,
Cimino G, et al. Line treatment of adult Ph+ acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients. Final results of the GIMEMA LAL1205 study. Blood. 2008;112:Abstract 305.
Disponível em: http://abstracts.hematologylibrary.org/
cgi/content/abstract/112/11/305?maxtoshow=&hits=1
0&RESULTFORMAT=1&author1=Foa%2C+R&author2=
Vitale%2C+A&andorexacttitle=and&andorexacttitleabs=
and&andorexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=
0&sortspec=relevance&fdate=1/1/2008&tdate=1/31/2
009&resourcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (21 jun).
21. Rousselot P, Cayuela JM, Hayette S, Récher C, Leguay T, Salanoubat C, et al. Dasatinib (Sprycel®) and low
intensity chemotherapy for first-line treatment in elderly
patients with de novo Philadelphia positive ALL (EWALL-PH-01): kinetic of response, resistance and prognostic
significance. In: 53rd ASH Annual Meeting and Exposition. San Diego. December 10-13, 2011. [abstract 172].
Disponível em: https://ash.confex.com/ash/2010/webprogram/Paper31866.html. Acessado em 2013 (21 jun).
22. Arnold R, Massenkeil G, Bornhäuser M, Ehninger
G, Beelen DW, Fauser AA, et al. Nonmyeloablative stem
cell transplantation in adults with high-risk ALL may be
effective in early but not in advanced disease. Leukemia.
2002;16(12):2423-8.
23. Martino R, Giralt S, Caballero MD, Mackinnon S,
Corradini P, Fernández-Avilés F, et al. Allogeneic hema-
62
topoietic stem cell transplantation with reduced-intensity
conditioning in acute lymphoblastic leukemia: a feasibility study. Haematologica. 2003;88(5):555-60.
24. Mohty M, Labopin M, Tabrizzi R, Theorin N, Fauser
AA, Rambaldi A, et al. Reduced intensity conditioning
allogeneic stem cell transplantation for adult patients
with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study
from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2008;93(2):303-6.
25. Stein AS, Palmer JM, O’Donnell MR, Kogut NM,
Spielberger RT, Slovak ML, et al. Reduced-intensity
conditioning followed by peripheral blood stem cell
transplantation for adult patients with high-risk acute
lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant.
2009;15(11):1407-14.
26. Bachanova V, Verneris MR, DeFor T, Brunstein CG,
Weisdorf DJ. Prolonged survival in adults with acute lymphoblastic leukemia after reduced-intensity conditioning
with cord blood or sibling donor transplantation. Blood.
2009;113(13):2902-5.
27. Ram R, Storb R, Sandmaier BM, Maloney DG, Woolfrey A, Flowers ME, et al. Non-myeloablative conditioning with allogeneic hematopoietic cell transplantation
for the treatment of high-risk acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2011;96(8):1113-20.
28. Oliansky DM, Larson RA, Weisdorf D, Dillon H, Ratko TA, Wall D, et al The role of cytotoxic therapy with
hematopoietic stem cell transplantation in the treatment
of adult acute lymphoblastic leukemia: update of the
2006 evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(1):16-7.
Capítulo
5
Leucemia mieloide crônica
Os primeiros casos de leucemia mieloide crônica (LMC) foram descritos em 1845. Em 1960
foi descrito o cromossomo Filadélfia (Ph), depois identificado como uma translocação recíproca
entre os cromossomos 9 e 22. Em 1983, demonstrou-se que esta translocação justapõe a região
BCR, no cromossomo 22, ao gene c-ABL, no cromossomo 9, resultando no gene híbrido BCR-ABL, cujo produto é uma proteína de 210 KD, com atividade de tirosina-quinase. Em 1990, foi
demonstrado que a presença deste gene era capaz de induzir LMC em um modelo murino.1
A irradiação corporal total ou esplênica, o uso de derivados de arsênico (licor de Fowley), o
bussulfano e a hidroxiureia, tratamentos utilizados inicialmente, não resultavam em mudança
da história natural da doença, com inexorável progressão para crise blástica e óbito.2,3 Ainda na
década de 70, o trabalho pioneiro de Donall Thomas introduziu o transplante de medula óssea
alogênico como terapêutica curativa.4 Na década de 80, se demonstrou a eficácia do alfa-interferon em estabelecer respostas citogenéticas.5 Em 1996, foi publicado pela primeira vez o efeito do
mesilato de imatinibe, atualmente utilizado no tratamento inicial da LMC com excelente eficácia
terapêutica e baixa toxicidade.6 Os resultados com esta droga revolucionaram o tratamento da
LMC e tornaram esta droga o tratamento de escolha para pacientes recém-diagnosticados.7,8
Resultados do imatinibe como tratamento secundário
Os primeiros estudos clínicos com o imatinibe datam de 1998. No estudo de fase I, dos 83
pacientes com LMC em fase crônica (FC) resistentes a alfa-interferon, e tratados com dose de
imatinibe de 300 mg ou mais, 53 apresentaram resposta hematológica completa em 30 dias de
tratamento e 29 pacientes apresentaram resposta citogenética maior.6 Os resultados dos estudos
de fase II estão expostos na Tabela 1.
Tabela 1. Estudos de fase II com mesilato de imatinibe9
Fase crônica10
n = 454
Fase acelerada11
n = 181
Crise blástica12
n = 229
415 (91%)
125 (69%)
66 (29%)
Completa
415 (91%)
61 (34%)
16 (7%)
Sem evidência de leucemia
22 (12%)
7 (3%)
Retorno à fase crônica
42 (23%)
43 (19%)
248 (55%)
43 (24%)
36 (16%)
Completa
164 (36%)
30 (17%)
15 (7%)
Parcial
84 (19%)
13 (7%)
21 (9%)
Pacientes
Resposta hematológica
Resposta citogenética maior
63
Tratamento inicial da LMC com mesilato de imatinibe
O estudo IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI-571) é um estudo de fase
III que comparou interferon associado a citarabina ao mesilato de imatinibe, em pacientes com
LMC recém-diagnosticados. Um total de 1.106 pacientes foi randomizado, 553 em cada braço.
Após um seguimento mediano de 19 meses, a taxa de resposta citogenética maior (RCM) aos 18
meses, foi de 87,1% para o grupo do imatinibe e de 34,7% no grupo do interferon e citarabina
(p < 0,001). As taxas de resposta citogenética completa (RCC) foram de 76,2% para o imatinibe
e 14,5% para o interferon e citarabina (p < 0,001). Aos 18 meses, a sobrevida livre de progressão (SLP) para fase acelerada (FA) ou crise blástica (CB) foi de 96,7% e 91,5% respectivamente
(p < 0,001). Um total de 79 pacientes (14,3%) no grupo do imatinibe e 493 pacientes (89,2%)
no grupo do interferon e citarabina descontinuaram ou mudaram o tratamento inicial, devido a
eventos adversos graves.13 Na atualização de oito anos deste estudo, a taxa de SLP para FA ou CB
foi de 92%, sobrevida livre de eventos de 81% e sobrevida global (SG) de 85%.14 O imatinibe foi
bem tolerado. Os eventos mais relatados foram: edema (60%), náusea (50%), câimbras (49%), dor
óssea/muscular (47%), diarreia (45%), fadiga (39%), dor abdominal (37%), cefaleia (37%) e dor
articular (31%). Os eventos graves mais frequentes foram neutropenia (17%), trombocitopenia
(9%), alteração de enzimas hepáticas (5%) e anemia (4%).14
Um subestudo do IRIS avaliou a resposta molecular destes pacientes. Após 12 meses, em pacientes
com RCC, houve redução de pelo menos três logs no nível de transcritos em 57% dos pacientes com
imatinibe e 29% dos pacientes com interferon (p = 0,003). Para estes pacientes, a sobrevida livre de
progressão foi de 100% aos 24 meses, comparada com 95% para pacientes em remissão citogenética
com redução menor de três logs e 85% para pacientes que não alcançaram resposta citogenética completa aos 12 meses (p < 0,001).15 Esse tipo de resposta foi então denominada resposta molecular maior.
Quanto à qualidade de vida, os pacientes incluídos no estudo IRIS com imatinibe tiveram escores médios de bem-estar familiar, social e emocional e de utilidade significativamente melhores
do que pacientes tratados com interferon.16
Alguns estudos compararam o uso de imatinibe com séries históricas de pacientes que usaram
interferon e demonstrou-se benefício de sobrevida em favor do imatinibe.17
Para investigar a melhor dose de imatinibe a ser utilizada, pesquisadores do M.D. Anderson
Cancer Center (MDACC) reportaram resultados de um estudo em pacientes com LMC resistentes
ou intolerantes ao interferon, comparando 800 X 400 mg diários. Após três meses de seguimento,
a taxa de RCM foi de 85% versus 44% respectivamente. Uma maior taxa de resposta molecular
foi encontrada no grupo que utilizou 800 mg/dia.18 Em um outro estudo da mesma instituição,
os 114 pacientes com LMC inicial tratados com mesilato de imatinibe na dose de 800 mg ao dia
apresentaram uma melhor taxa de RCC (p = 0.0005), RMM (p = 0.00001), e resposta molecular
completa (p = 0.001).19 Numa análise de longo prazo de281 pacientes com diagnóstico de LMC-FC, demonstrou-se que, apesar da melhor taxa de RCC aos 12 meses e RMM aos 18 meses para
os pacientes com maior dose, após seguimento de sete anos, não houve diferença na RCC e RMM.
A SLE foi de 86% x 76% (p = 0,049). Não houve benefício na sobrevida global (p = 0,27).20
O grupo australiano reportou resultados de um estudo de fase II (TIDEL) usando uma dose
inicial de 600 mg de imatinibe, aumentada para 800 mg se não houvesse critérios pré-definidos
de resposta hematológica, citogenética ou molecular. A probabilidade de alcançar uma RMM
em seis meses foi de 58% para os pacientes que receberam uma dose média diária (DMM) de
600 mg, 33% em pacientes com DMM de 500-599 mg e 32% para aqueles com DMM < 500
mg.21 O estudo prospectivo randomizado TOPS comparou a dose de imatinibe de 800 mg com
a dose de 400 mg em 476 pacientes com LMC recém-diagnosticada. Não houve diferença na
taxa de resposta molecular maior em um ano e a toxicidade hematológica e não hematológica
foi mais frequente no grupo que tomou 800 mg ao dia.22 A recomendação atual, portanto, é de
uso do imatinibe na dose de 400mg ao dia para pacientes em fase crônica.
64
Algumas características clínicas ou laboratoriais têm sido utilizadas para predizer a resposta
individual de pacientes com o imatinibe. Pacientes com alto índice de Sokal têm menor probabilidade de resposta. Mais recentemente, a expressão do gene OCT-1e a medida do IC50 se correlacionaram com respostas clínicas.14,23,24
Monitoração da resposta ao imatinibe
Frente às importantes modificações no cenário de tratamento da LMC trazidas pelo mesilato de
imatinibe, um painel de especialistas – a European Leukemianet — publicou, em 2009, recomendações revisadas acerca do tratamento e monitoração da resposta a essa droga.25,26 Para pacientes
em fase crônica em uso de dose inicial de 400 mg ao dia, foram definidos os critérios de resposta
e a frequência de realização dos exames de monitoração (Tabelas 2 e 3).26
Tabela 2. Definições de resposta ao mesilato de imatinibe
Resposta hematológica
Definições
Monitoração
Resposta citogenética
Plaquetas < 450.000/
mm3; leucócitos <
10.000/ mm3; ausência
de granulócitos imaturos,
< 5% basófilos e baço não
palpável
Completa (RCC): Ph+
0%,
Parcial (RCP): Ph+
1-35%;
Menor: Ph+ 36-65%
Mínima: 66-95%
Ausente > 95%
Cada duas semanas até
resposta completa, depois
a cada três meses (ou mais
se necessário)
A cada 6 meses (m) até
RCC, depois a cada 12
meses na impossibilidade
da avaliação molecular
regular
Resposta molecular BCR-ABL/
gene controle (%), segundo
escala internacional
Completa: transcritos não detectáveis;
Maior (RMM): <0.01%
A cada 3 meses até RMM, depois
a cada 6 meses; análise mutacional
se falha, resposta sub-ótima ou
aumento da razão
Tabela 3. Definições de falha e resposta sub-ótima ao mesilato de imatinibe
Tempo
Resposta ótima
Resposta sub-ótima
Falha
Alerta
—
—
—
Alto risco. Alterações adicionais
nas células Ph+
3 meses
RHC≥ RC menor
Ausência de RC
Ausência de RHC
—
6 meses
≥ RCP
< RCP
Ausência de RC
—
12 meses
RCC
RCP
< RCP
< RMM
18 meses
RMM
< RMM
< RCC
Diagnóstico
Em qualquer
momento
RMM mantida ou em
progressiva melhora
Perda de RMM, mutações
sensíveis ao imatinibe
Perda de RHC,
Aumento da razão
perda de RCC, muBCR-ABL/gene
tações não sensíveis
controle, alteraos ITQ, alterações
ações adicionais
adicionais nas
nas células Ph-.
células Ph+*
*São necessários dois exames evidenciando a mesma alteração em pelo menos duas células Ph+; ITK =inibidores
de tirosina-quinase; RCP = resposta citogenética parcial; RMM = resposta molecular maior; RHC = resposta hematológica completa.
65
Novos inibidores de tirosina-quinase no tratamento de segunda linha
A resistência ao mesilato de imatinibe é um fenômeno com diversas causas identificadas, sendo
a ocorrência de mutações a mais frequente. No estudo IRIS, a incidência de resistência primária
ao imatinibe ocorreu em 24% dos pacientes13 e a resistência secundária (progressão da doença ou
perda de resposta na vigência de tratamento) se deu em outros 24% após seguimento de cinco
anos.13
Uma outra importante barreira na continuidade do tratamento com imatinibe é a intolerância
ao medicamento. Após seguimento de sete anos, 5% dos pacientes incluídos no estudo IRIS descontinuaram o tratamento em decorrência de eventos adversos.14
As seguintes drogas estão disponíveis para tratamento da LMC resistentes ou intolerantes ao
imatinibe: dasatinibe e nilotinibe, conforme descrito a seguir.
Dasatinibe
O dasatinibe é um potente inibidor do BCR-ABLe de várias outras quinases: SFKs, c-KIT,
PDGFR. Está aprovado no tratamento de pacientes portadores de LMC nas fases crônica, acelerada e crise blástica resistentes ou intolerantes ao imatinibe. A dose recomendada para fase crônica
é de 100 mg/dia e, nas fases avançadas, de 140 mg/dia.27-29 Os resultados atualizados dos principais estudos com dasatinibe estão resumidos na Tabela 4.27-29
Nos 387 pacientes portadores de LMC-FC, a taxa de RCC foi de 53% em 2 anos e tempo
mediano para obtenção da resposta foi de 5,5 meses. Observou-se manutenção dessa resposta
em 90% dos pacientes após 24 meses de seguimento. A sobrevida livre de progressão e sobrevida
global foram de 80% e 94% respectivamente.27
O estudo START-R comparou o dasatinibe 70 mg, 2 vezes ao dia, com alta dose de imatinibe
(800 mg) em 150 pacientes com LMC em FC resistentes ao tratamento com imatinibe 400 ou
600 mg. Após seguimento de dois anos, os pacientes que utilizaram dasatinibe apresentaram
maior taxa de RCC (44% versus 18%; p = 0,0025). A incidência de RHC, RMM e SLP foi também
mais evidente no grupo que utilizou dasatinibe (p < 0,05).30
Os efeitos colaterais foram mais frequentes nos pacientes que receberam a droga em duas
tomadas ao dia. São eles: cefaleia (30%), diarreia (23%), retenção de fluidos (21%), fadiga (20%),
derrame pleural (16%). Neutropenia e trombocitopenia ocorreram em 49% e 48% dos pacientes
em fase crônica e em cerca de 70 a 80% dos pacientes em fase avançadas.30
Tabela 4. Resultados dos estudos com dasatinibe
Eficácia em estudos clínicos com dasatinibe
Crônica (n = 387)
Acelerada (n = 174)
CB mieloide(n = 149)
CB linfoide (n = 61)
50
28
42
30
52
Taxa de resposta hematológica (%)
RHC
90
Resposta citogenética (%)
RCM
55
40
RCC
53
33
Sobrevida (24 meses) %
66
SG
94
72
SLP
80
46
Nilotinibe
O nilotinibe é uma nova aminopirimidina desenhada para ser mais seletiva para a quinase do
BCR-ABL quando comparada ao imatinibe.31 Os principais resultados dos estudos com esta droga
estão resumidos na Tabela 5.32-34 A dose recomendada é de 400 mg a cada 12 horas. Deve-se
evitar ingestão de alimentos duas horas antes e uma hora depois do uso do medicamento, pois os
alimentos aumentam a biodisponibilidade da droga.31
Toxicidade hematológica grau 3-4 ocorreu em 29% dos pacientes. Os principais efeitos colaterais não hematológicos incluem: rash (28%), náusea (24%), prurido (24%), fadiga (19%), cefaleia
(19%) e aumento de enzimas pancreáticas (42,8%). Também foram observados hiperglicemia e
hipofosfatemia e leve prolongamento do intervalo QTc. Pacientes com história prévia de disfunção
cardíaca ou coronariana e doença vascular periférica devem ser acompanhados com maior cuidado quando em uso de nilotinibe.8 9
Tabela 5. Eficácia do nilotinibe (seguimento em 24 meses)
Eficácia
FC (n = 321)32
FA (n = 137)33
CBM (n =105)34
CBL (n =31)34
RHC (%)
94
31
60
59
Maior
59
32
38
52
Completa
RC (%)
44
20
30
32
Sobrevida global (SG %)
88
70
32
10
SLP (%)
64
33
FC = fase crônica; FA = fase aguda; CBM = crise blástica mieloide; CBL = crise blástica linfoide RHC = resposta
hematológica completa; RC = resposta citogenética; SLP = sobrevida livre de progressão.
A utilização de nilotinibe após falha com dasatinibe (e vice-versa) foi avaliada em alguns estudos. Em um primeiro estudo, o nilotinibe foi utilizado após falha de tratamento com imatinibe e
dasatinibe. Após seguimento mediano de 12 meses, a taxa de RCM foi de 43% em pacientes com
LMC-FC. Em 18 meses, a sobrevida global foi de 86% para estes pacientes e 80% para pacientes
portadores de LMC-FA.35 Em um outro estudo, analisou-se a eficácia do dasatinibe em 23 pacientes que apresentaram falha de tratamento com imatinibe e nilotinibe. A incidência de RHC foi de
43% e resposta citogenética de 30%, incluindo dois casos de RCC e um de RCP.36 Dada a limitação
dos dados existentes, o uso de um terceiro inibidor pode ser uma opção apenas na ausência de um
doador compatível ou na vigência de uma mutação sabidamente sensível ao inibidor em questão.
Como escolher o tratamento de segunda linha na prática clínica
A maioria dos pacientes responde ao tratamento de primeira linha com imatinibe, mas resistência e intolerância ao medicamento podem acontecer. Aumentar a dose de imatinibe não parece
ser a melhor opção principalmente para os pacientes que apresentaram intolerância à droga.30
Dasatinibe e nilotinibe devem ser considerados no tratamento.37 Ambos possuem eficácia comprovada, induzindo respostas hematológicas e citogenéticas de forma rápida e sustentada.37 Não
existem estudos comparando nilotinibe e dasatinibe. A escolha do medicamento deve se basear
nas características clínicas do paciente e na presença de mutação.
Nos pacientes com doença pulmonar, insuficiência cardíaca, hipertensão arterial ou antecedente de derrame pleural deve-se evitar o uso do dasatinibe, pois situações de derrame pleural foram
relatadas com o uso desta droga. O mesmo pode ser considerado para pacientes com história
prévia de sangramento ou em terapia anticoagulante.38 O nilotinibe pode induzir hiperglicemia,
67
prolongamento do QTc, alteração laboratorial em enzimas pancreáticas e transaminases. Deste
modo, nos pacientes com histórico de diabetes mellitus, doença cardíaca, pancreática e hepática
deve-se poupar o uso deste inibidor.
Em conclusão, o imatinibe é a droga de escolha para o início do tratamento da LMC, no entanto nilotinibe ou dasatinibe podem também ser utilizados.39,40 Nos casos de resistência ou intolerância ao imatinibe, o dasatinibe ou o nilotinibe podem ser considerados como segunda linha de
tratamento, e em pacientes jovens e de baixo risco para o transplante, com doador compatível,
esta possibilidade também deve ser discutida.26
Uso de inibidores de segunda geração em primeira linha de tratamento
O uso de dasatinibe em primeira linha de tratamento foi avaliado num estudo prospectivo
randomizado de fase 3 que comparou esta droga (n = 259), na dose de 100 mg ao dia, com o uso
inicial de imatinibe 400 mg ao dia (n = 260). Após 24 meses, as taxas cumulativas de resposta
citogenética completa (RCC) eram de 86% versus 82%, resposta molecular maior (MMR) de 64%
versus 46%, e 17% de resultados com 4 a 5 logs de redução na razão BCR-ABL/gene enquanto,
no grupo controle, 8%. Transformação para FA/CB ocorreu em 2,5% dos pacientes em uso de dasatinibe e em 5% dos pacientes com imatinibe.39 Simultaneamente foram publicados os resultados
do estudo prospectivo randomizado de fase 3 comparando o uso de imatinibe, 400 mg ao dia (n =
283), com nilotinibe, 300 mg de 12/12 horas (n = 282), e nilotinibe, 400 mg de 12/12 horas (n
= 281). Após 24 meses, mais pacientes com nilotinibe tiveram RMM (71% com nilotinibe a 600
mg/dia x 67% com nilotinibe a 800 mg/dia x 44% com imatinibe). Mais pacientes nos grupos
de nilotinibe alcançaram respostas moleculares completas (26% x 21% x 10% respectivamente).
Houve menos progressão para FA/CB com nilotinibe (2 pacientes com 600 mg, 5 com 800 mg e
17 com imatinibe). Houve menos mortes relacionadas a LMC nos grupos com nilotinibe. Ambas
as drogas foram bem toleradas.40
Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em LMC
O TCTH com altas doses de quimioterapia era o tratamento de escolha, nos anos 90, para pacientes com diagnóstico de LMC em primeira fase crônica, notadamente em pacientes jovens com
doador HLA totalmente compatível, aparentado ou não, a despeito da morbidade e mortalidade
relacionada ao procedimento (MRT). A partir de 1998,surgiram os inibidores detirosina-quinase.
O primeiro deles a chegar ao mercado foi o mesilato de imatinibe.8,13,14 Houve uma queda do
número de TCTH para LMC em primeira fase crônica, a partir de 2000, com a introdução dessa
droga. Houve um aumento entre os doadores não aparentados de 10% para 36%. A sobrevida
ficou em torno de 60%, com taxa de mortalidade relacionada ao procedimento por volta de 35%
e recidiva de aproximadamente 20%. A indicação de transplantes em crise blástica, durante este
período, manteve-se estável, com aumento das indicações em segunda fase crônica e/ou em fase
avançada da doença.41
Indicações de TCTH ao diagnóstico
O algoritmo aplicado para a terapêutica da LMC tem sido ajustado nos últimos anos em virtude
do amadurecimento dos resultados obtidos com mesilato de imatinibe e, mais recentemente, dos
inibidores de segunda geração.13,39,40 A mortalidade relacionada ao transplante e os excelentes
resultados com inibidores de tirosina-quinase em pacientes com LMC, agora com longo tempo de
acompanhamento no caso do mesilato de imatinibe, fortaleceram essas drogas como tratamento
inicial.42 No entanto, o problema do custo dosinibidores de tirosina-quinase é preocupação atual
de todos os países, especialmente de economias em desenvolvimento como é o caso do Brasil. O
68
transplante de medula óssea alogênico é ainda, nesta circunstância, uma alternativa custo-efetiva,
especialmente nos indivíduos jovens e de baixo risco segundo o escore europeu, validado recentemente pelo grupo cooperativo brasileiro de LMC.43-45 De outro lado, houve grande melhora
também nos resultados do transplante nos últimos anos com melhor seleção do doador, melhores
terapias de suporte e maior experiência dos centros. Saussele et al. publicaram recentemente um
estudo em que84 pacientes com LMC receberam transplante alogênico e, para os 56 em fase crônica, a sobrevida global em 3 anos foi de 91% com seguimento mediano de 30 meses.A sobrevida
global em 3 anos dos 28 pacientes transplantados em fase avançada foi de 59%. A mortalidade
relacionada ao transplante foi de 8%.46
Indicações de TCTH como tratamento inicial da LMC
• Em pacientes pediátricos: apesar de muitos investigadores recomendarem o uso de mesilato de imatinibe como primeira linha de tratamento, baseados em estudos recentes que
demonstram resultados similares aos dos adultos,47 os dados são ainda limitados. Millot
et al. publicaram a experiência em 44 crianças com LMC recém-diagnosticada tratadas
com imatinibe. Com um seguimento mediano de 31 meses, a sobrevida livre de progressão estimada aos 36 meses foi de 98%. As taxas de RCC e RMM aos 12 meses foram de
61% e de 31% respectivamente. Em cerca de 30% das crianças, o uso da medicação foi
descontinuado, principalmente por falta de eficácia.48 Há efeitos adversos dos inibidores
de tirosina-quinase no crescimento em crianças e este aspecto deve ser monitorado.47 Um
estudo realizado no Serviço de Transplante de Medula Óssea do Hospital de Clínicas da
Universidade Federal do Paraná (STMO-HCUFPR) analisou retrospectivamente 50 crianças
com diagnóstico de LMC submetidas a TCTH entre janeiro/1984 e agosto/2005, com
mediana de idade de 13,5 anos (1-17):41 pacientes (82%) encontravam-se em primeira fase
crônica (FC1) e 9 pacientes em fases avançadas;39 (78%) dos TCTH foram aparentados e
11 (22%) não aparentados. Doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) aguda grau II-IV ocorreu em 44% dos pacientes, e DECH crônica extensa ocorreu em 15/40 pacientes
avaliáveis (38%). Quinze pacientes (32%) recaíram após transplante. A sobrevida global
estimada em 20 anos foi de aproximadamente 50%, com sobrevida mediana de 1.926 dias.
Quando analisamos em separado os pacientes com doença em FC1, que receberam TCTH
aparentado compatível e imunoprofilaxia com corticoide, ciclosporina e metotrexato, a
sobrevida global estimada foi de cerca de 70% em 20 anos.49
• Quando não há possibilidade de indicar o uso do imatinibe, por falta de acesso à medicação
ou por problemas econômicos ou de aderência, que na visão do médico impeçam o paciente de manter uma medicação por longo período de tempo.50,51
• Pacientes jovens, com doador HLA-idêntico do sexo masculino, têm probabilidade de sobrevida de 80% e, portanto, é razoável que se possa discutir com o paciente a opção de
TCTH neste subgrupo.52
• LMC em fases avançadas: na fase acelerada, 29% dos pacientes não alcançam remissão
hematológica e outros 50% recaem após uma resposta inicial com imatinibe.11 Se houver
doador disponível, o transplante alogênico deve ser considerado em casos de falha de tratamento, idealmente após um curso de inibidores de tirosina quinase para reduzir a massa de
doença. Um estudo recente publicado por Jiang et al. comparou prospectivamente pacientes em fase acelerada tratados com imatinibe (n = 87) ou transplante alogênico (n = 49).53
Neste estudo, uma análise multivariada estabeleceu como fatores de risco independentes
para sobrevida: hemoglobina < 10,0; blastos ≥ 5% em sangue periférico e duração de doença maior que 12 meses. Pacientes que apresentavam alto risco (dois fatores de risco ou
mais) ou risco intermediário (um fator de risco), tiveram melhor sobrevida global e melhor
sobrevida livre de progressão com transplante alogênico. Não houve diferença para os
69
pacientes de baixo risco.53 Na crise blástica mieloide, 69% dos pacientes não entram em
remissão e cerca de 61% recaem após resposta inicial com esse medicamento.11 Apesar
dos altos índices de resposta inicial, praticamente todos os pacientes com crise blástica linfoide recaem precocemente.11 Esses pacientes devem, portanto, ser submetidos ao TCTH
alogênico, preferencialmente após indução da remissão com o imatinibe. Deve-se procurar
sempre, ao diagnóstico, um doador HLA-totalmente compatível aparentado.26
TCTH durante tratamento com mesilato de imatinibe
A European Leukemianet26 definiu, em sua versão revisada, a falha de tratamento com mesilato de imatinibe (Tabela 3). Deve-se sempre, nessas situações, verificar aderência, interações
medicamentosas, realizar análise das mutações e, na ausência destas, trocar para inibidores de
tirosina-quinase de segunda geração ou propor TCTH.26,54 Se há presença de mutação, e esta for
sensível a uma droga de segunda geração, este é um tratamento que pode ser utilizado. Quando
esta mutação é resistente aos inibidores da tirosina-quinase, como no caso da mutação T315I, e
o paciente tiver um doador HLA-compatível, aparentado ou não aparentado, o TCTH está indicado.26,54 Sabe-se que, após 18 meses, poucos pacientes alcançariam uma resposta citogenética
maior.41,42 Por esta razão, o National Comprehensive Cancer Network (NCCN)definiu os mesmos
pontos estratégicos para proposição de TCTH ou troca para inibidor de segunda geração (nilotinibe ou dasatinibe).54 As recomendações da European Leukemianet estão resumidas na Tabela 6.
Tabela 6. Recomendações da European Leukemianet
Resposta
Intolerância
Sub-ótima
Falha
Advertência
Segunda linha
Terceira linha
Nilotinibe ou dasatinibe. Checar aderência.
Segue nilotinibe ou dasatinibe.
Nilotinibe ou dasatinibe. Imatinibe 600 mg ou 800
mg/dia. Checar aderência.
TCTH alogênico se houver resistência hematológica, mutações e risco
EBMT ≤ 2.
Nilotinibe ou dasatinibe. TCTH alogênico para pacientes com progressão ou mutação T315I. Checar
aderência.
TCTH alogênico.
Imatinibe, 400 mg/dia. Observar. Checar aderência.
TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; EBMT = European Group for Blood and Marrow Transplantation.
Resposta sub-ótima ao mesilato de imatinibe
O painel da European Leukemianet definiu como resposta sub-ótima a situação em que o
paciente ainda pode apresentar algum benefício do tratamento, no entanto, a probabilidade de
resposta ótima é menor, e uma mudança de tratamento pode ser considerada.26
Vários estudos examinaram o significado clínico da resposta sub-ótima. Marin et al. publicaram, em 2008,uma análise de 224 pacientes. Aos 6 (n = 28; 12,5%) e 12 meses (n = 45;
20%), os pacientes com resposta sub-ótima tiveram pior sobrevida livre de progressão (SLP) e
se comportaram de forma semelhante aos pacientes classificados como falha terapêutica. Tal diferença na SLP não foi verificada nos pacientes com resposta sub-ótima aos 18 meses (ausência
de RMM), mas estes pacientes tiveram maior probabilidade de perder a resposta citogenética
completa (RCC) alcançada.55 Resultados semelhantes foram relatados por Alvarado et al., que
reportaram pior sobrevida livre de eventos e transformação para pacientes que tiveram resposta
sub-ótima aos seis meses e pior sobrevida livre de eventos para os aqueles com resposta sub-ótima aos 12 meses. Nenhuma diferença foi verificada para os pacientes com resposta sub70
-ótima aos 18 meses.56 Aparentemente esses dados demonstram que os pacientes com resposta
sub-ótima definida pelos critérios da European Leukemianet aos 6 e 12 meses (resposta sub-ótima citogenética) se comportam como falha terapêutica e uma mudança terapêutica pode
ser considerada neste ponto. Não foi possível demonstrar impacto em sobrevida da resposta
sub-ótima molecular, mas os estudos demonstraram que esses pacientes possuem maior probabilidade de perder a RCC previamente alcançada.55,56 Na ausência de estudos prospectivos, a
troca por um inibidor de segunda geração ou a proposição de TCTH deve ser discutida com o
paciente. Também neste cenário, a avaliação de aderência, interações medicamentosas e análise
mutacional é mandatória.26,54 Investigadores do Hospital Hamersmith de Londres propuseram
um escore que separa categorias de risco para resposta aos inibidores de segunda geração, utilizando as variáveis: melhor resposta citogenética ao uso de imatinibe, presença de neutropenia
graus 3/4 e escore de Sokal.57 Pacientes com alto risco têm baixa probabilidade de responder
aos inibidores de segunda geração e o TCTH deve ser considerado. Investigadores do MDACC
propuseram também um escore utilizando o performance do paciente e a ausência de resposta
citogenética ao imatinibe.58
Hanfstein et al. publicaram, em 2012, uma análise de 1.303 pacientes com LMC em fase
crônica inicial tratados com imatinibe.59 A persistência da razão BCR-ABL/gene controle >
10% de acordo com a escala internacional identificou um grupo de alto risco (28% dos pacientes; SG em 5 anos: 87%), quando comparado ao grupo com > 1-10% (41% dos pacientes;
SG 5 anos: 94%; p = 0,012) e ao grupo com < 1%(31%; SG 5 anos: 97%; p = 0,004). Aos
seis meses, BCR-ABL (IS) > 1% (37% dos pacientes; SG 5 anos: 89%) foi associado com sobrevida inferior, comparado com pacientes com < 1% (63% dos pacientes; SG 5 anos: 97%;
p < 0,001).59 Estes dados são importantes, pois, em pacientes de baixo risco para transplante
e com doador compatível, esta modalidade de tratamento pode ser considerada mais precocemente.
Perda de resposta hematológica completa (RHC), remissão citogenética completa
(RCC) ou remissão molecular maior (RMM)
A causa mais frequente de resistência secundária é a ocorrência de mutações. Estas ocorrem
com maior frequência em fases mais avançadas da doença.8 A monitoração citogenética e molecular dos pacientes em uso dos inibidores de tirosina-quinase é fundamental para a detecção
precoce de resistência e intervenção.26 O subgrupo do estudo IRIS que fez análise molecular dos
pacientes encontrou diferença estatisticamente significativa na sobrevida em favor dos pacientes com resposta molecular maior.15 Vários estudos demonstraram ainda que esses pacientes que
alcançam RMM têm menor probabilidade de perda de resposta citogenética.55,56 Algumas vezes,
a natureza da mutação pode direcionar o tratamento. Branford et al. publicaram um estudo
com recomendações clínicas acerca das principais mutações apresentadas em pacientes em uso
dos inibidores de tirosina-quinase.60 Mutações T315A, V299L, F317 V/L/I/C são resistentes
a dasatinibe e mutações Y253H, E255V/K, F359V/C são resistentes a nilotinibe.58 Entretanto,
muitas vezes não há correlação clínica e laboratorial. Se a mutação T315I está presente e o paciente tem um doador HLA compatível, aparentado ou não aparentado, o TCTH está indicado,
uma vez que esta mutação é resistente a todos os inibidores disponíveis na prática clínica.60 Um
estudo recente publicado por Nicolini et al. avaliou 64 pacientes que receberam TCTH com
LMC associada a mutação T315I previamente documentada. A sobrevida mediana após TCTH
foi de 10,3 meses para os pacientes em crise blástica, 7,4 meses para os pacientes com LLA Ph+
e não foi alcançada para pacientes em fase crônica ou acelerada, demonstrando que o TCTH
é uma ferramenta eficaz em pacientes com esta mutação.61 O ponatinibe, um pan-inibidor do
BCR-ABL, tem ação em pacientes com mutação T315I e vem sendo testado em estudos clínicos, porém ainda não está disponível para a prática clínica.62
71
Progressão para fase acelerada ou crise blástica
Fase acelerada ou crise blástica são situações incuráveis sem TCTH. Deve-se sempre tentar
uma remissão com inibidores de tirosina-quinase e/ou quimioterapia e só então realizar TCTH.
Para os pacientes que não tenham doador ou possibilidade de se submeterem a um TCTH, o
intuito do tratamento é paliativo.
Pacientes com falha de dois inibidores de tirosina-quinase
Alguns autores avaliaram pacientes que falharam ao imatinibe e a um inibidor de segunda geração e
que foram tratados com outro inibidor de segunda geração como terceira linha de tratamento. Garg et
al. avaliaram 46 pacientes. Houve respostas citogenéticas (> RCM) em 10/25 pacientes em FC, 4/10
pacientes em FA e 4/13 pacientes em CB. No entanto, a mediana de duração dessas respostas foi de
16,3 meses.63 Ibrahim et al. reportaram a experiência de 26 pacientes que usaram o terceiro inibidor.
Pacientes jovens e que apresentaram resposta citogenética anterior aos inibidores utilizados, bem como
aqueles que, aos três meses, apresentaram resposta citogenética pelo menos parcial (nove pacientes),
apresentaram a melhor probabilidade de sobrevida e sobrevida livre de eventos.64 Portanto, diante
desses resultados, o TCTH, quando possível, deve ser considerado como tratamento de terceira linha.
Características do TCTH
Fatores prognósticos (de risco)
Os fatores prognósticos de risco pré-TCTH para LMC são: tipo de doador, estágio da doença,
idade do receptor, combinação sexo entre receptor e doador e, por último, o tempo entre o diagnóstico e o TCTH. A seleção destes fatores de risco foi baseada em estudos anteriores do grupo
Europeu, onde estes se mostraram repetidamente significativos (Tabelas 7 e 8).43-45,65,66
Tabela 7. Escore de risco para transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) do EBMT
(European Group for Blood and Marrow Transplantation)
Fatores prognósticos
Escore
Idade
< 20
0
20-40
1
> 40
2
Intervalo diagnóstico – TCTH
< 1 ano
0
> 1 ano
1
Fase
Crônica
0
Acelerada
1
Blástica
2
Sexo doador/receptor
Feminino/masculino
1
Outros
0
Tipo de doador
72
Irmão HLA-compatível
0
Outro
1
Tabela 8. Sobrevida de acordo com o escore do EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) e CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplantation)
Sobrevida em 5 anos (%)
Escore total
EBMT
CIBMTR
Todos
FC inicial
0-1
72
69
70
2
62
63
67
3
48
44
50
4
40
26
29
5-7
22
11
25
Este sistema de escore foi validado por alguns autores, inclusive no Brasil.44,45
Doador
Com os avanços da metodologia de tipagem HLA, melhores cuidados com a terapia de suporte e terapias de imunossupressão mais adequadas, conseguiram-se resultados comparáveis
com TCTH entre doadores não aparentados e aparentados se há compatibilidade em 10/10 loci
HLA.67,68 Portanto, nesta situação, a escolha de um doador alternativo não é mais um problema a
ser levado em conta quando se indica um TCTH.
Condicionamento
Os esquemas de condicionamento para as doenças malignas têm o intuito de cura, e são, portanto, regimes de poliquimioterapia mieloablativos. Associado à mieloablação, tem-se a ação das
células imunocompetentes do enxerto¾ os linfócitos¾, sobre o tumor, efeito denominado enxerto versus leucemia (graft versus leukemia, GVL).69
O transplante de intensidade reduzida (CIR) foi introduzido em 1998.70 Desde a sua introdução até 2004, houve crescimento de 30% nesta modalidade de TCTH. Em comparação ao
TCTH mieloablativo, há maior efeito GVL no CIR. A idade limite dos pacientes para realização do
TCTH de intensidade reduzida (CIR) é de 10 a 15 anos a mais do que no TCTH mieloablativo.71
O TCTH CIR apresenta um menor efeito antitumoral pela quimioterapia, porém pode haver uma
maior incidência de recidiva.72 Até o momento, não há evidências claras de que TCTHCIR seja
melhor que TCTH mieloablativo, sendo, portanto, indicado para pacientes idosos ou jovens com
comorbidades, que não seriam candidatos a um condicionamento mieloablativo convencional.72,73
De forma geral, para pacientes em fase crônica da LMC, o transplante de medula óssea alogênico com doador aparentado e compatível, utilizando condicionamento com bussulfano (16 mg/
kg) e ciclofosfamida (120 mg/kg) e imunoprofilaxia com metotrexato e ciclosporina, confere uma
sobrevida global que varia de cerca de 40 a 80% em 5a 10 anos de seguimento.65,66,71,73-75 Os resultados são inferiores para fase acelerada e crise blástica (30-40% e < 5-10%, respectivamente).71,76
Uma vez tratada a crise blástica e alcançada a segunda fase crônica, ainda podem ser obtidos bons
resultados utilizando o TCTH alogênico.69 Algumas das principais séries publicadas estão resumidas na Tabela 9.
73
Tabela 9. Principais estudos publicados utilizando TCTH para LMC
Estudo
Clift e Storb77
Horowitz et al.71
Resultados
IR (%)
MRT (%)
SG 75% (5 anos)
10-20
25
SLE 57 ± 3% (3 anos)
13 ± 2
ND
Gratwohl e Hermans
SG 49% (10 anos)
35
41
van Rhee et al.65
SG 54% (8 anos)
19
41
Italian Cooperative Study
Group78
SG 43% (8 anos)
56
ND
Moreira et al.52
SG 68% (8 anos)
5
26
De Souza et al.45
SG 54,7% (7 anos)
16,8
41,8
74
SG = sobrevida global, SLE = sobrevida livre de eventos, IR = índice de recidiva, MRT = mortalidade relacionada
a transplante; ND = não determinado.
Fonte de células progenitoras
O TCTH com células progenitoras periféricas (TCTHP), por oferecer alguns benefícios, se constituiu em uma opção de transplante na atualidade.79 Suas vantagens incluem: pega mais rápida,
com redução do risco de infecções e hemorragias. Não há diferença estatística em relação à doença do enxerto contra hospedeiro aguda (DECH-a) graus 2 a 4. Por outro lado, há uma maior
incidência de DECH-a grau 3 a 4 e uma maior gravidade da DECH crônica quando se realiza um
TCTHP.79 Nas fases avançadas, há vantagem em relação à sobrevida global e sobrevida livre de
doença, com diminuição da recidiva.74
Outras indicações de TCTH
Em casos de pacientes jovens, de baixo risco segundo o escore europeu, a decisão de usar
inibidores de tirosina-quinase ou transplante alogênico deve ser compartilhada, respeitando-se a
individualidade do paciente e seus valores, bem como tendo em vista fatores clínicos que ajudem
na tomada de decisão. Em qualquer caso, a monitoração adequada segundo as recomendações
vigentes é imprescindível para a condução terapêutica apropriada.26
Experiência brasileira com transplante alogênico em LMC
O Grupo Cooperativo Brasileiro em LMC publicou uma análise de 1.084 pacientes com LMC
que receberam TCTH em diversas instituições entre fevereiro de 1983 e março de 2003. A população do estudo compreendia 647 (60%) homens e 437 (40%) mulheres, com uma mediana de
idade de 32 anos; 898 (83%) estavam em fase crônica, 146 (13%) em fase acelerada e 40 (4%) em
crise blástica; 1.025 (94%) pacientes receberam TCTH de irmãos compatíveis e apenas 59 (6%)
receberam transplantes não aparentados. Em 283 casos (26%), um receptor do sexo masculino
recebeu transplante de um doador do sexo feminino. O intervalo do diagnóstico ao transplante
era maior que 12 meses em 861 (79%) pacientes. A sobrevida global, sobrevida livre de doença,
mortalidade relacionada ao transplante e incidência de recaída foram 49%, 50%, 45% e 25%,
respectivamente. A sobrevida global (SG) em pacientes com escores 0, 1 e 2(58% e 55%, respectivamente), foi significativamente melhor que a de pacientes com escores de 3 ou mais (p < 0.001).
A sobrevida livre de doença (SLD) e mortalidade relacionada ao transplante (MRT) em pacientes
com escore 3 ou mais foram 46% e 49%, respectivamente e a taxa de recaída com escore maior
que 5 foi de 77%. A taxa de SG para receptores masculinos de doadores do sexo feminino foi de
74
40%, comparado a 52% entre outras combinações de receptores e doadores (p = 0,004). SLD e
MRT foram significativamente influenciadas pela fase da doença e receptor masculino de doador
feminino (p < 0,001 e p < 0,003, respectivamente). Idade e intervalo entre o diagnóstico e o
transplante não influenciaram a SG, MRT, SLD e a recaída. O escore de risco do EBMT para transplante em LMC foi então validado como uma importante ferramenta para decisões terapêuticas
na população brasileira de pacientes com LMC.45
Inibidores de tirosina-quinase em TCTH e tratamento da recidiva da LMC após TCTH
O TCTH é um tratamento potencialmente curativo para LMC, especialmente em fase crônica.
Por outro lado, os resultados na FA e CB são piores em consequência do aumento da mortalidade
relacionada ao transplante (MRT) e da recidiva, que pode alcançar 50% ou mais.76,80 Uma vantagem do TCTH é a sua capacidade de produzir uma resposta molecular completa em até 75% dos
pacientes, associada a um risco menor de recidiva e uma potencial cura da LMC,81,82 o que não é
usual no tratamento com o mesilato de imatinibe (MI).14,15 Devido a sua eficácia e baixa toxicidade, imatinibe passou a ser o tratamento de primeira linha para a LMC, deixando-se o TCTH como
tratamento de “salvamento” para pacientes intolerantes ou resistentes (Figura 1). Esta mudança
na estratégia do tratamento levantou alguns questionamentos: o uso do MI pré-transplante aumentaria a toxicidade e influenciaria os resultados pós-transplante? A resposta sub-ótima ou perda
de resposta ao MI teria impacto nos resultados do transplante?A presença de mutações no domínio da tirosina-quinase (TKD), diagnosticadas antes do transplante, estaria associada a um pior
resultado?83,84 Como o TCTH é potencialmente curativo e produz sobrevida alta nos pacientes em
FC, a estratégia do tratamento com o MI até a falha é uma opção razoável, se o MI pré-transplante
não tiver um impacto negativo nos resultados.83 O mesmo raciocínio se aplicaria aos inibidores de
segunda geração.
75
Figura 1. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) na era dos inibidores da tirosina-quinase (TKI)8
TCTH
Crianças
Falha
Mesilato de
imatinibe
Resposta
T315I
Falha/perda de
resposta com
imatinibe/
nilotinibe/
dasatinibe
Análise
mutacional/
aderência/
interações
Segue imatinibe
TCTH
Outras
mutações/
negativo
Inibidores
segunda geração
Discutir TCTH se paciente jovem
com doador familiar compatível
T315I
Falha
Fase aguda
ou fase
blástica
TCTH
Análise
mutacional
Outras mutações/negativo
Imatinibe,
nilotinibe,
dasatinibe
Resposta
TCTH
TKI
Dois estudos pequenos, retrospectivos, que avaliaram a MRT associada ao uso do MI pré-transplante reportaram maior incidência de toxicidade hepática.85,86 Entretanto, outros estudos
maiores não confirmaram estes dados.83,87,88 Também não existiu aumento da toxicidade cardíaca
nos pacientes que utilizaram MI antes ou após o TCTH.89 Do mesmo modo, não existem relatos
de atraso da pega.87,88,90-92
Um estudo mostrou mais DECH-a no grupo do MI,83 enquanto outros não demonstraram
aumento na DECH-a, ou da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c).83,86-91
Deininger et al.88 e Oehler et al.83 demonstraram uma incidência menor da DECH-c extensa
nos pacientes que receberam o MI. O mecanismo do efeito do MI na DECH-c é especulativo.
O MI inibe a proliferação de linfócitos T, a ativação de linfócitos T mediados pelo receptor de
células T (TCR) e a resposta dos linfócitos T CD8+ ao CMV e ao vírus Epstein-Barr.93 Outros
relatos recentes indicam que o MI inibe a função e o desenvolvimento das células dendríticas.94 Em uma pequena série de pacientes, houve associação negativa do MI com relação à
sobrevida global (SG), sobrevida livre de doença (SLD), MRT e recidiva nos pacientes tratados
com esta droga antes do transplante.85 No entanto, Zaucha et al.87 mostraram que não houve
76
diferença na SG entre o grupo tratado com o MI e o grupo histórico. No estudo de Deininger et al.,88 o tratamento prévio com o MI não teve influência na SG, na sobrevida livre de
progressão e na MRT. Entretanto, houve tendência no aumento das recidivas no grupo que
recebeu MI. Um estudo maior comparou retrospectivamente 145 pacientes com LMC que receberam MI por um mínimo de 3 meses antes do transplante, com 231 pacientes com LMC,
que não receberam o MI, e mostrou que não houve diferença estatística significativa na SG,
SLD, recidiva e MRT, entre o grupo tratado e não tratado.83 Os pacientes em FC que foram
transplantados com resposta sub-ótima ou com a perda da resposta ao MI tiveram aumento
significativo da mortalidade quando comparados aos pacientes em FC que atingiram RCC ou
RCM.83 Os pacientes que falham ao MI podem ser tratados com inibidores de tirosina-quinase
de segunda geração (dasatinibe ou nilotinibe)27-35 e devem ser encaminhados ao TCTH, caso
não apresentem resposta adequada, ou receberão esses medicamentos como regime de salvamento, pré-TCTH, para doença avançada.95 Shimoni et al.95 demonstraram que o dasatinibe
e o nilotinibe não afetaram os resultados do TCHT alogênico. Não houve aumento falência
do enxerto, toxicidade relacionada ao tratamento ou DECH. A mortalidade não relacionada
à recidiva foi de 7%.
Monitoração após TMO
Após a realização do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), podem ser
observadas recaídas precoces ou até muito tardias. A quantidade de células leucêmicas na
recaída (molecular, citogenética ou hematológica) e a fase na recaída são os principais fatores
prognósticos encontrados, sendo a resposta às intervenções (infusão de linfócitos do doador
ou mesilato de imatinibe) tanto melhores quanto mais precoce a identificação da recaída.
Kaeda et al.96 criaram quatro categorias de pacientes de acordo com valores seriados de PCR
(reação em cadeia da polimerase) após o TCTH e conseguiram definir grupos distintos de
prognóstico. Pacientes com PCRs persistentemente negativos tiveram um risco de 2,7% de
apresentar recaída molecular (RM). Pacientes com PCRs flutuantes baixos, ou seja, aqueles
com mais de um resultado positivo, nunca consecutivos, têm chance de RM de 20,8%. Finalmente, pacientes com resultados de PCR persistentemente positivos (três ou mais resultados positivos, sem critérios para RM) tiveram 30% de chance de RM (p=0,009). A RM era
definida como três resultados positivos de PCR na razão BCR-ABL/ABL de ≥ 0,02% ou dois
resultados > 0,05% num período de quatro semanas.96
Com a técnica de quantificação do BCR-ABL pelo PCR em tempo real, a monitoração desses
pacientes pode ser feita com mais segurança. Radich et al., de Seattle, estudaram deste modo
346 pacientes após TCTH para LMC. Um teste positivo aos três meses não estava associado a um
risco significativo de recaída, porém um teste positivo aos seis meses estava altamente associado a
recaída (42% x 3%). A sobrevida estimada em quatro anos para os pacientes positivos foi de 74%
comparada a 83% para os pacientes negativos (p = 0,002). Análise multivariada identificou que o
PCR positivo de 6 a 12 meses após TCTH, o tipo de doador e a presença de DECH-a foram fatores
de risco independentes para a recaída. O risco relativo de recaída para pacientes com PCR positivo
de 6 a 12 meses foi de 26,1 (com intervalo de confiança, IC, de 95% de 8,9 a 76,1, p < 0,0001).81
Em outro estudo avaliando 379 pacientes com LMC vivos após 18 meses de transplante, 90
pacientes (24%) apresentavam pelo menos um exame positivo. Treze dos 90 (14%) recaíram,
comparado com três recaídas entre 289 pacientes negativos para BCR-ABL. O risco para recaída
associado com a detecção do BCR-ABL após 18 meses foi de 19,2 (p < 0,0001).82 Esses estudos
demonstram a utilidade da monitorização molecular após TCTH, permitindo identificação precoce da recaída e pronta intervenção.
A infusão de linfócitos do doador (ILD) tornou-se o tratamento de escolha para os pacientes
que recidivam após um TCTH alogênico. A remissão molecular duradoura é alcançada na maioria
77
dos pacientes que recidivam na fase crônica.97-100 A DECH e a aplasia da medula são as complicações mais frequentes da ILD, mas, quando se utiliza um esquema com doses escalonadas, esses
problemas são reduzidos.98,100 Um estudo do grupo europeu de transplante de medula óssea e
sangue periférico (EBMT) mostrou que a sobrevida após a recidiva citogenética ou hematológica
estava associada a cinco fatores: tempo entre o diagnóstico e o transplante, fase da doença no
transplante e na recidiva, tempo entre o transplante e a recidiva e tipo de doador.101 Para os pacientes com recidiva em fase crônica, a eficácia da dose escalonada da ILD atingiu mais de 90%,
com uma mortalidade relacionada ao procedimento de 5%. Simula et al.102 avaliaram a dose de
células necessárias para atingir a remissão molecular e quais fatores influenciaram a dose efetiva
nos pacientes que receberam a ILD, utilizando um esquema escalonado. A proporção de pacientes
que conseguiram a remissão molecular foi de 88%. A proporção cumulativa dos respondedores
aumentava significativamente após cada nível de dose. Utilizando uma dose de CD3+ ≤ 107/kg,
56% dos pacientes em recidiva molecular/citogenética conseguiram remissão molecular, enquanto somente 20% daqueles em recidiva hematológica atingiram o mesmo resultado. Com uma
mesma dose de células, 58% dos pacientes que receberam linfócitos de doadores não-aparentados
conseguiram remissão molecular, comparados com 29% daqueles que receberam linfócitos de
doadores irmãos. Os autores concluíram que a resposta ao ILD é dose-dependente e que a dose
de células efetivas é influenciada pela quantidade, fase da recidiva e grau de histocompatibilidade
entre doador e receptor.
O MI é agora uma alternativa à ILD e pode ser usado para a obtenção da remissão, sendo
efetivo quando a ILD falha ou usado em combinação com doses baixas de ILD para aumentar a
resposta. Muitos usam o MI para o tratamento de pacientes que recidivam após um TCTH em fase
avançada, já que a ILD nesta situação tem um valor limitado. Outra indicação de tratamento seria
para pacientes em recidiva citogenética ou hematológica, na presença de imunossupressão para o
tratamento da DECH.102-106 O EBMT reportou uma análise retrospectiva de 128 pacientes tratados com MI para recidiva após um TCTH.102 A resposta citogenética completa foi de 58% para os
pacientes em FC, 48% na fase avançada e 22% na CB. A resposta molecular completa foi obtida
em 25 pacientes (26%). Com uma mediana de acompanhamento de 9 meses, a sobrevida em 2
anos para os pacientes em FC, fase avançada e CB foi de 100%, 86% e 12%, respectivamente. De
79 pacientes avaliados, 45 (57%) atingiram quimerismo completo e 11 (14%) quimerismo misto.
No Serviço de Transplante de Medula Óssea (STMO) da Universidade Federal do Paraná(UFPR),
em conjunto com 2 outros centros (Universidade Federal de Minas Gerais, UFMG, e Hospital Albert Einstein), foram estudados 32 pacientes com LMC em recaída após TCTH que receberam MI
como tratamento.106 A mediana de idade foi de 38 anos e 17 pacientes eram do sexo masculino. O
tempo mediano do TCTH à recaída foi de 16 meses. A recaída foi hematológica em 29 pacientes,
citogenética em 3 pacientes;14 pacientes estavam em fase crônica, 11 em fase acelerada e quatro
em crise blástica. Análise do VNTR (variable number tandem repeat) estava disponível em 16
pacientes: 10-35% do doador em 11, 0% em 3 e > 95% em 2 pacientes; 14 pacientes haviam recebido previamente ILD do doador com falha de resposta. Num tempo de seguimento mediano de
365 dias, 25 pacientes possuíam citogenética disponível, com 16 respostas completas (48%), duas
respostas parciais e ausência de resposta em sete pacientes. O PCR em tempo real estava disponível para 21 pacientes, destes,10 apresentavam resposta molecular maior. Em seis (18%) pacientes,
o BCR-ABL foi negativo; 9 de 10 pacientes com VNTR sequencial melhoraram e atingiram >
95% das células do doador após tratamento com imatinibe. Um paciente teve recuperação autóloga com células Ph-negativas. Toxicidade hematológica grau II-IV foi observada em 21 pacientes
(63%). Apenas dois pacientes desenvolveram DECH crônico, e dois outros que apresentavam esta
complicação antes do tratamento com imatinibe não apresentaram reativação. A sobrevida estimada em cinco anos deste grupo foi de 67%. Os autores concluíram que o MI é seguro e eficaz
na terapia da recaída de LMC após TCTH, com alto índice de remissões moleculares completas
duradouras (especialmente em fase crônica) e frequente reconstituição da medula óssea do do78
ador.106 Weisser et al.107 compararam o uso de ILD ou MI em 31 pacientes; 21 foram tratados
com ILD(14 com recidiva citogenética e 7 com recidiva hematológica) e 10 com MI por falta de
disponibilidade do doador original (9 com recidiva citogenética e 1 com recidiva hematológica).
A resposta molecular completa foi observada em 20 dos 21 pacientes (95%) que receberam ILD e
em 7 dos 10 (70%) que receberam MI. Entretanto, 6 dos 10 pacientes tratados com MI perderam
a sua melhor resposta durante o tratamento. O MI foi descontinuado em quatro pacientes com
resposta molecular completa e a doença recidivou em três pacientes num período de três a quatro
meses após. Sete pacientes que foram tratados com o MI receberam subsequentemente a ILD e
seis conseguiram reposta molecular completa. Os autores concluíram que o MI, diferentemente
da ILD, não induz respostas duradouras na maioria dos pacientes. Savani et al.106 testaram se a
combinação da ILD e MI poderia ser mais efetiva em 37 pacientes com recidiva após um TCTH
(10 com recidiva molecular, 14 hematológica e 13 em fase avançada). Os autores confirmaram
que o MI é seguro e bem tolerado em combinação com a ILD. Foi observado efeito benéfico da
associação da ILD e MI comparado com o uso isolado de cada agente. Com a combinação, os
pacientes atingiram a resposta molecular completa mais rapidamente, foram capazes de parar o
MI sem recidiva molecular e tiveram sobrevida livre de doença maior. O mesmo se observou em
pacientes com doença em fase mais avançada.
Até o momento, poucos estudos descrevem o uso dos inibidores de tirosina-quinase de segunda geração na recaída após o TCTH. Klyuchnikov et al. trataram nove pacientes em fase crônica
no momento da recaída com dasatinibe e observaram boa tolerância.108 Atallah et al. também descreveram 11 pacientes em FC ou LLA Ph+ e relataram elevada chance de sangramento digestivo
(27%), toxicidade hepática (18%) e complicações pulmonares (9%), as quais foram resolvidas com
redução da dose. Resposta molecular transitória foi alcançada em 3 dos 11 pacientes.109
Uso de inibidores de tirosina-quinase profiláticos pós-TCTH
Raros trabalhos na literatura trazem dados sobre o uso profilático de inibidores tirosina-quinase
no pós-TCTH de pacientes de alto risco.108,109 Carpenter et al.97 realizaram estudo prospectivo
com administração profilática de imatinibe no pós-transplante para 22 pacientes com leucemia
Philadelphia + de alto risco, 15 com LLA e 7 deles com LMC. Os pacientes com LMC não eram
resistentes ao imatinibe, estando dois deles em fase acelerada, quatro em segunda ou terceira
fase crônica (2/2) e um em remissão pós-crise blástica. Todos iniciaram o imatinibe após a pega
da medula (mediana de 29 dias) com plano de manutenção até um ano pós-TCTH. Antes de 90
dias, a dose média atingiu 400 mg/dia. A ocorrência de citopenia não foi importante, apesar de
53% de efeitos adversos não sérios, com destaque para náuseas graus I-III, vômitos e elevação
de transaminases. Do ponto de vista farmacocinético, a ressalva importante foi que o imatinibe
não alterou os níveis séricos dos principais imunossupressores utilizados, como os inibidores de
calcineurina. Com relação às respostas pré-transplante, dos sete pacientes com LMC, nenhum
apresentava remissão ou resposta molecular completa pelo PCR quantitativo e três deles estavam
com resposta citogenética completa. Após o último follow-up pós-TCTH, cinco deles estavam em
remissão molecular. Dois pacientes apresentaram recaída hematológica após o dia 89 e 180 após
o uso de imatinibe. Mais estudos randomizados são necessários para observar sobrevida comparativa e mesmo o uso de inibidores de segunda geração neste contexto.
79
Sumário das recomendações
1. O mesilato de imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe são o tratamento de escolha para LMC
em fase crônica recém-diagnosticada (1B).
2. As indicações de TCTH na era do imatinibe são:
a. Crianças: não há estudos comparativos entre imatinibe e TCTH. O imatinibe é também
uma boa opção de tratamento neste subgrupo de pacientes, com resultados semelhantes
aos vistos nos adultos. O imatinibe deve ser o tratamento de escolha em crianças que
não possuem doador compatível para transplante alogênico. Os eventos adversos decorrentes do uso por longo prazo do imatinibe em crianças ainda estão sob investigação
(2B);
b. Fases avançadas: geralmente após um curso inicial de inibidores de tirosina-quinase (2B);
c. Em caso de falha do tratamento ou resposta sub-ótima aos seis e doze meses com mesilato de imatinibe, conforme definido pelos critérios publicados pela European Leukemianet, e na ausência de mutação T315I, pode ser instituído tratamento com inibidores de
tirosina-quinase de segunda geração ou TCTH, não havendo evidência clara de superioridade de uma ou outra opção terapêutica. No caso da opção por inibidores de segunda
geração, a monitoração deve ser rigorosa a fim de garantir que, em caso de nova falha
terapêutica, o paciente possa receber o transplante alogênico precocemente, ainda em
fase crônica (2B);
d. Mutação T315I, sabidamente resistente aos inibidores de tirosina-quinases disponíveis
(2B).
3. Em casos selecionados de pacientes jovens (abaixo de 40 anos de idade) com doador irmão
HLA-idêntico do sexo masculino, o transplante alogênico proporcionou aos pacientes que
o receberam uma sobrevida global de cerca de 80% em 10 anos em um estudo brasileiro e
cerca de 90% em um estudo alemão. Nesses casos, após discussão de todas as alternativas
existentes com o paciente, é razoável que se possa oferecer este procedimento como alternativa inicial de tratamento (4).
4. O TCTH em pacientes jovens com doadores familiares HLA-idênticos ou não consanguíneos será mieloablativo. O transplante com intensidade reduzida ou não mieloablativo será
reservado para pacientes mais velhos (> 50 anos) ou com comorbidades que contraindiquem o transplante convencional (2B).
5. A imunoprofilaxia será feita com metotrexato e ciclosporina, não havendo evidência de que
o uso de corticoide adicional tenha benefício (1B).
6. A fonte preferencial de células será medula óssea, quando disponível, para pacientes em
fase crônica. Os pacientes em fase avançada deverão receber células-tronco de sangue periférico. Fontes alternativas de células, como sangue de cordão umbilical, são aceitáveis na
ausência de medula óssea compatível (1A).
7. A monitoração após TCTH deve ser feita por PCR em tempo real para detecção do gene
BCR-ABL trimestralmente por dois anos, depois semestralmente até cinco anos, a partir de
quando poderá ser realizado anualmente (2B).
8. Recaída molecular será definida como razão BCR-ABL/gene controle progressivamente
maior em pelo menos duas mensurações: o valor correspondente ao risco de recidiva deve
ser definido pelo laboratório do centro na sua população de pacientes (2B).
9. O uso prévio de MI (2B) e dos inibidores de tirosina-quinase de segunda geração, dasatinibe
e nilotinibe (2C), parece não aumentar a toxicidade precoce ou atrasar a pega, bem como
comprometer a sobrevida, recidiva e mortalidade não relacionada à recidiva.
10.Imatinibe é hoje uma alternativa à ILD no tratamento da recidiva de LMC após TCTH (2B).
11.Imatinibe pode ser útil quando não se tem resposta à ILD, ou se a recidiva ocorre durante
o tratamento da DECH (2B).
80
12.A resposta ao imatinibe é rápida e durável na recidiva em FC (2B).
13.A resposta é menos efetiva na recidiva em FA ou CB (2B).
14.A ILD associada ao imatinibe parece induzir remissão molecular rápida e duradoura (2B).
15.Em caso de recaída molecular, Considerar infusão de linfócitos do doador (ILD) em doses
escalonadas (1 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 5 x 107, 1 x 108), em intervalos trimestrais. Em caso
de recaída citogenética ou hematológica, considerar ILD com doses escalonadas trimestrais
a partir de 1 x 107 ou considerar mesilato de imatinibe. Não infundir a dose seguinte se
houver resposta ou se houver sinais de DECH-c. Em caso de transplantes não consanguíneos, iniciar com 1 log a menos (1B).
16.Em caso de recaída hematológica em fase crônica ou citogenética, pode ser utilizada ILD
em doses escalonadas (1 x 107, 5 x 107, 1 x 108) ou mesilato de imatinibe na dose de 400
mg ao dia ou associação destes. Em caso de recaída hematológica em fase acelerada ou
blástica, considerar o uso da associação de imatinibe em associação com ILD (1B).
Tabela 9. Recomendações para monitoração e conduta da recidiva da leucemia mieloide crônica (LMC)pós-transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
Tempo após
TCTH110
Monitoração107
Dois primeiros
anos
PCR quantitativo em tempo real
trimestral (2B)
Resultado
Intervenção
Recidiva molecular:
PCR quantitativo em tempo real razão BCR-ABL/ABL
progressivamente maior
semestral (2B)
em pelo menos duas
mensurações: o valor
correspondente ao risco
de recidiva deve ser
PCR quantitativo em tempo real definido pelo laboratório
do centro na sua popuanual (2B)
lação de pacientes108,109
(2B)
Considerar ILDem doses
escalonadas. Para transplantes
com doadores irmãos idênticos,
considerar as seguintes doses de
CD3+/kg: 106 → 107
5 X 107 → 108 → > 108, em
intervalos trimestrais. Para
transplantes com doadores não
aparentados:
106 → 107 → 5 X 107 → 108 → >
108
Não infundir a dose seguinte se
houver resposta ou se houver
sinais de DECH-c (1B)
Em qualquer
tempo
Citogenética se PCR positivo
(2B)
Recaída citogenética
Considerar ILD conforme acima
(1B) e imatinibe104 (2B)
Em qualquer
tempo
Hemograma
Recaída hematológica
ILD conforme acima (1B) e
imatinibe105 (2B)
3-5 anos
Após cinco anos
PCR = reação de polimerase em cadeia; ILD = infusão de linfócitos do doador.
81
Referências
1. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, O’Brien S, Kurzrock R,
Kantarjian HM. The biology of chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 1999;341(3):164-72.
interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed
chronic-phase chronic myeloid leukemia.N Engl J Med.
2003;348(11):994-1004.
2. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J
Med. 1999;340(17):1330-40.
4. Fefer A, Cheever MA, Thomas ED, Boyd C,Ramberg
R,Glucksberg H, et al. Disappearance of Ph1-positive cells
in four patients with chronic granulocytic leukemia after
chemotherapy, irradiation and marrow transplantation
from an identical twin. N Engl J Med. 1979;300(7):333-7.
14. O’Brien SG, Guilhot F, Goldman JM, Hochhaus A,
Hughes TP, Radich JP, et al.International randomized study of interferon versus STI571 (IRIS) 7-year follow-up:
sustained survival, low rate of transformation and increased rate of major molecular response (MMR) in patients
(pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia
in chronic phase (CMLCP) treated with imatinib (IM).
In: 50th ASH Annual Meeting and Exposition. San Francisco. December 6-9, 2008. [abstract 186]. Disponível
em:https://ash.confex.com/ash/2008/webprogram/
Paper14057.html. Acessado em 2013 (21 jun).
5. Talpaz M, Kantarjian HM, McCredie K, Trujillo JM,
Keating MJ, Gutterman JU. Hematologic remission and
cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha A in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 1986;314(17):1065-9.
15. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, Rudzki Z, Hochhaus A, Hensley ML, et al. Frequency of major molecular
responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine
in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J
Med. 2003;349(15):1423-32.
6. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E,
Ford JM, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of
the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2001;344(14):1031-7.
16. Hahn EA, Glendenning GA, Sorensen MV, Hudgens
SA, Druker BJ, Guilhot F, et al. Quality of life in patients
with newly diagnosed chronic phase chronic myeloid
leukemia on imatinib versus interferon alfa plus low-dose cytarabine: results from the IRIS Study. J Clin Oncol.
2003;21(11):2138-46.
3. Goldman JM. Management of chronic myeloid leukaemia. Blood Reviews. 1994,8(1):21-9.
7. Mauro MJ, O’Dwyer M, Heinrich MC, Druker BJ.
STI571: a paradigm of new agents for cancer therapeutics. J Clin Oncol. 2002;20(1):325-34.
8. Funke VAM. Tratamento da leucemia mielóide crônica: visão prática com algoritmos. São Paulo: Segmento
Farma; 2008.
9. Sawyers, CL, Capdeville R. Clinical Development on
STI-571 in chronic myelogenous leukemia. ASH Educational Book 2001;87-91.
10. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, Guilhot F, Schiffer C, Gambacorti-Passerini C, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 2002;346(9):645-52.
11. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, Goldman JM, Gambacorti-Passerini C, Guilhot F, et al. Imatinib induces
durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia:
results of a phase 2 study. Blood.2002;99(6):1928-37.
12. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, Goldman JM,
Miller CB, Ottmann OG, et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic
myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a
phase II study. Blood. 2002;99(10):3530-9.
13. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M, Cervantes F, et al. Imatinib compared with
82
17. Kantarjian HM, Talpaz M, O’Brien S, Jones D, Giles
F, Garcia- Manero G, et al. Survival benefit with imatinib mesylate versus interferon-alpha-based regimens in
newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous
leukemia. Blood. 2006;108(6):1835-40.
18. Cortes J, Giles F, O’Brien S, Thomas D, Garcia-Manero G, Rios MB, et al. Result of high-dose imatinib
mesylate in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia after failure of interferon-alpha.Blood. 2003;102(1):83-6.
19. Kantarjian H, Talpaz M, O’Brien S, Garcia-Manero
G, Verstovsek S, Giles F, et al. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia.
Blood. 2004;103(8):2873-8.
20. Pemmaraju N, Kantarjian H, O’Brien S, Verstovsek S, Jabbour E, Quintas-Cardama A, et al. Seven-year follow-up data on sequential prospective trials of
imatinibe 400mg vs 800mg daily schedule for front-line treatment of chronic myeloid leukemia. Blood.
2010;116:Abstract 3438. Disponível em: http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/11
6/21/3438?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMA
T=&fulltext=Pemmaraju+N&searchid=1&FIRSTINDE
X=0&volume=116&issue=21&resourcetype=HWCIT.
Acessado em 2013 (21 jun).
21. Hughes T, Branford S, Reynolds J, Seymour J,
Taylor K, Guzzo-Pernell N, et al. Higher-dose imatinib
(600 mg/day) with selective intensification in newly
diagnosed CML patients in chronic phase; cytogenetic response rates at 12 months are superior to IRIS.
Blood.2004;104:Abstract 1001. Disponível em: http://
04/11/1001?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT
=1&author1=Hughes%2C+T&author2=Branford%2C+S
&andorexacttitle=and&andorexacttitleabs=and&andorex
actfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec
=relevance&tdate=1/31/2005&resourcetype=HWCIT.
Acessado em 2013 (21 jun).
22. Cortes JE, Baccarani M, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Kim DW, et al. Phase III, randomized, open-label
study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg
in patients with newly diagnosed, previously untreated
chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points: tyrosine kinase inhibitor optimization
and selectivity study. J Clin Oncol. 2010;28(3):424-30.
23. White DL, Saunders VA, Dang P, Engler J, Zannettino AC, Cambareri AC, et al. OCT-1-mediated influx is a
key determinant of the intracellular uptake of imatinib
but not nilotinib (AMN107): reduced OCT-1 activity is
the cause of low in vitro sensitivity to imatinib. Blood.
2006;108(2):697-704.
24. White D, Saunders V, Lyons AB, Branford S, Grigg
A, To LB, et al. In vitro sensitivity to imatinib-induced
inhibition of ABL kinase activity is predictive of molecular response in patients with de novo CML. Blood.
2005;106(7):2520-6.
25. Spector N. Análise crítica das recomendações
formuladas por um painel de experts para o cuidado
clínico de pacientes com Leucemia Mielóide Crônica
[Critical analysis of the recommendations from an expert panel on the management of patients with Chronic Myeloid Leukemia]. Rev Bras Hematol Hemoter.
2008;30(supl 1):8-12.
26. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio
G, Apperley J, et al. Chronic myeloid leukemia:an update
of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041-51.
27. Baccarani M, Rosti G, Saglio G, Cortes J, Stone R,
Niederwieser DW, et al. Dasatinib time to and durability of major and complete cytogenetic response (MCyR
and CCyR) in patients with chronic myeloid leukemia
in chronic phase (CML-CP). In: 50rd ASH Annual Meeting and Exposition. San Francisco. December 6-9, 2008.
[abstract 450]. Disponível em: https://ash.confex.com/
em 2013 (24 jun).
28. Kantarjian HM, Kim DW, Dorlhiac-Llacer P, Pasquini R, Khoroshko N, DiPersio JF, et al. Dasatinib 140
mg once daily (QD) demonstrates equivalent efficacy
and improved safety compared with 70 mg twice daily (BID) in patients with accelerated phase chronic
myeloid leukemia (CML-AP): 2-year follow-up data
from CA180-035. In: 50rd ASH Annual Meeting and
Exposition. San Francisco. December 6-9, 2008. [abstract 3224]. Disponível em: https://ash.confex.com/
em 2013 (24 jun).
29. Saglio G, Kantarjian HM, Hochhaus A, Goh YT,
Masszi T, Pasquini R, et al. Dasatinib 140 mg once daily
(QD) demonstrates equivalent efficacy and improved safety compared with 70 mg twice daily (BID) in patients
with chronic myeloid leukemia in blast phase (CML-BP):
2-year data from CA180-035.In: 50rd ASH Annual Meeting and Exposition. San Francisco. December 6-9, 2008.
[abstract 3226]. Disponível em:https://ash.confex.com/
em 2013 (24 jun).
30. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, Rousselot
P, Holowiecki J, Jootar S, et al. Dasatinib or high-dose
imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia
after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2
trial. Blood. 2007;109(12):5143-50.
31. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann, Bhalla K, Alimena G, Palandri F, et al. Nilotinib (formerly AMN107),
a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is
effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase
following imatinib resistance and intolerance. Blood.
2007;110(10):3540-6.
32. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, Pinilla-Ibarz J,
Larson RA, Gattermann N, et al. Update on imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CML-CP) on nilotinib therapy at 24 months: clinical
response, safety, and long-term outcomes.In: 51rd ASH
Annual Meeting and Exposition. New Orleans. December 5-8, 2009. [abstract 1129]. Disponível em: https://
ash.confex.com/ash/2009/webprogram/Paper24465.
html. Acessado em 2013 (24 jun).
33. le Coutre PD, Giles FJ, Hochhaus A, Apperley JF,
Ossenkoppele GJ, Blakesley R, et al. Nilotinib in patients
with Ph+ chronic myeloid leukemia in accelerated phase
following imatinib resistance or intolerance: 24-month
follow-up results. Leukemia. 2012;26(6):1189-94.
34. Giles FJ, Kantarjian HM, le Coutre PD, Baccarani
M, Mahon FX, Blakesley RE, et al. Nilotinib is effective in imatinib-resistant or -intolerant patients with
chronic myeloid leukemia in blastic phase. Leukemia.
2012;26(5):959-62.
35. Giles FJ, Abruzzese E, Rosti G, Kim DW, Bhatia
R, Bosly A, et al. Nilotinib is active in chronic and accelerated phase chronic myeloid leukemia following
failure of imatinib and dasatinib therapy. Leukemia.
2010;24(7):1299-301.
83
36. Fabarius A, Haferlach C, Müller MC, Erben P, Lahaye
T, Giehl M, et al. Dynamics of cytogenetic aberrations in
Philadelphia chromosome positive and negative hematopoiesis during dasatinib therapy of chronic myeloid
leukemia patients after imatinib failure.Haematologica.
2007;92(6):834-7.
46. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, Beelen DW,
Bunjes D, Schwerdtfeger R, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic
myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its
impact within a subgroup of the randomized German
CMLStudy IV. Blood. 2010;115(10):1880-5.
37. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian H. Long-term outcomes in the second-line treatment of chronic myeloid
leukemia: a review of tyrosine kinase inhibitors. Cancer.
2011;117:897-906.
47. Andolina JR, Neudorf SM, Corey SJ. How I treat childhood CML. Blood. 2012;119(8):1821-30.
38. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Ravandi F, O’Brien
S, Thomas D, Vidal-Senmache G, et al. Bleeding diathesis
in patients with chronic myelogenous leukemia receiving
dasatinib therapy. Cancer. 2009;115(11):2482-2490.
39. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, Baccarani M,
Agarwal MB, Undurraga MS, et al. Dasatinib or imatinib
in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial
(DASISION).Blood. 2012;119(5):1123-9.
40. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, De Souza C,
Flinn IW, Stenke L, et al. Nilotinib versus imatinib for
the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic
myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of
the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol.2011;12(9):841-51.
41. Gratwohl A, Baldomero H, Horisberger B, Schmid
C, Passweg J, Urbano-Ispizua A; Accreditation Committee of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation (EBMT). Current trends in hematopoietic stem cell transplantation in Europe. Blood.
2002;100(7):2374-86.
42. Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukemia
in the imatinib era. Blood. 2007;110(8):2828-37.
43. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, Arcese W,
Carreras E, Devergie A, et al. Risk assessment for patients
with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood
or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working
Party of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation. Lancet. 1998;352(9134):1087-92.
44. Passweg JR, Walker I, Sobocinski KA, Klein JP, Horowitz MM, Giralt SA; Chronic Leukemia Study Writing
Committee of the International Bone Marrow Transplant
Registry. Validation and extension of the EBMT Risk Score for patients with chronic myeloid leukaemia (CML) receiving allogeneic haematopoietic stem cell transplants.
Br J Haematol. 2004;125(5):613-20.
45. De Souza CA, Vigorito AC, Ruiz MA, Nucci M, Dulley FL, Funcke V, et al. Validation of the EBMT risk score in chronic myeloid leukemia in Brazil and allogeneic
transplant outcome. Haematologica. 2005;90(2):232-7.
84
48. Millot F, Baruchel A, Guilhot J, Petit A, Leblanc T,
Bertrand Y, et al. Imatinib is effective in children with
previously untreated chronic myelogenous leukemia in
early chronic phase: results of the French national phase
IV trial. J Clin Oncol. 2011;29(20):2827-32.
49. Funke VAM, Pettengil C, Bonfim CMS, Ruiz J, Bitencourt MA, Setubal DC, et al. Long term results of allogeneic stem cell transplant for CML in pediatric patients:
a study of 50 cases transplanted over 20 years in a single institution. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).
2006;108:Abstract 5361.Disponível em: http://abstracts.
hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/108/11/53
61?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=1&author1
=Funke%2C+VA&author2=Pettengil%2C+C&title=Long
+Term+Results+of+Allogeneic+Stem+Cell+Transplant&a
ndorexacttitle=and&andorexacttitleabs=and&andorexactf
ulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec=relev
ance&volume=108&fdate=1/1/2006&tdate=1/31/2007
&resourcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (24 jun).
50. Funke VM, Setubal DC, Ruiz J, Azambuja AP, Lima
DH, Kojo TK, et al. O tratamento da Leucemia Mielóide
Crônica com mesilato de imatinibe [Therapy of Chronic
Myeloid Leukemia with imatinib mesylate]. Rev Bras Hematol Hemoter. 2008;30(supl 1):27-31.
51. Pasquini MC. Hematopoietic cell transplantation for
chronic myeloid leukemia in developing countries: perspectives from Latin America in the post-tyrosine kinase
inhibitor era. Hematology. 2012;17Suppl 1:S79-82.
52. Moreira VA, Zanis Neto J, Medeiros CR, Pasquini R,
Bitencourt M, Sakae V, et al. Risk factor analysis of survival and graft versus host disease in patients with chronic myelogenous leukemia after allogeneic bone marrow
transplantation. Blood. 1999;94(1):10.
53. Jiang Q, Xu LP, Liu DH, Liu KY, Chen SS, Jiang B,
et al. Imatinib mesylate versus allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with chronic
myelogenous leukemia in the accelerated phase. Blood.
2011;117(11):3032-40.
54. National Comprehensive Cancer Network. NCCN
Guidelines. Chronic Myelogenous Leukemia version
2. 2012.Disponível em: www.nccn.org. Último acesso
29/04/2012.
55. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, Khorashad JS,
de Lavallade H, Reid AG, et al. European LeukemiaNet
criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated
with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood.
2008;112(12):4437-44.
56. Alvarado Y, Kantarjian H, O’Brien S, Faderl S, Borthakur G, Burger J, et al. Significance of suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in the long-term outcome of patients with early
chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer.
2009;115(16):3709 -18.
57. Milojkovic D, Nicholson E, Apperley JF, Holyoake
TL, Shepherd P, Drummond MW, et al. Early prediction
of success or failure of treatment with second-generation
tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2010;95(2):224-31.
58. Jabbour E, Kantarjian H, O’Brien S, Shan J, Garcia-Manero G, Wierda W, et al. Predictive factors for outcome and response in patients treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid
leukemia in chronic phase after imatinib failure. Blood.
2011;117(6):1822-7.
59. Hanfstein B, Müller MC, Hehlmann R, Erben P, Lauseker M, Fabarius A, et al. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free
and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML).
Leukemia. 2012;26(9):2096-102.
60. Branford S, Melo JV, Hughes TP. Selecting optimal
second-line tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia patients after imatinib failure:
does the BCR-ABL mutation status really matter? Blood.
2009;114(27):5426-35.
61. Nicolini FE, Basak GW, Soverini S, Martinelli G,
Mauro MJ, Müller MC, et al. Allogeneic stem cell transplantation for patients harboring T315I BCR-ABL mutated leukemias. Blood. 2011;118(20):5697-700.
62. Cortes J, Talpaz M, Deininger M, Shah N, Flinn IW,
Mauro MJ, et al. A Phase 1 trial of oral AP24534 in patients with refractory chronic myeloid leukemia and other
hematologic malignancies: first results of safety and clinical
activity against T315I and resistant mutations. Blood (ASH
Annual Meeting Abstracts). 2009;114:Abstract 643. Disponível em: http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/114/22/643?maxtoshow=&hits=10&RESU
LTFORMAT=&fulltext=Phase+1+Trial+of+Oral+AP24534
+in+Patients+with+Refractory+Chronic+Myeloid+Leuke
m&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec=relevance&reso
urcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (24 jun).
63. Garg RJ, Kantarjian H, O’Brien S, Quintás-Cardama
A, Faderl S, Estrov Z, et al. The use of nilotinib or dasatinib after failure to 2 prior tyrosine kinase inhibitors: long-term follow-up. Blood. 2009;114(20):4361-8.
64. Ibrahim AR, Paliompeis C, Bua M, Milojkovic
D, Szydlo R, Khorashad JS, et al. Efficacy of tyrosine
kinase inhibitors (TKIs) as third-line therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase who have failed 2 prior lines of TKI therapy.Blood.
2010;116(25):5497-500.
65. van Rhee F, Szydlo RM, Hermans J, Devergie A, Frassoni F, Arcese W, et al. Long-term results after allogeneic
bone marrow transplantation for chronic myelogenous
leukemia in chronic phase: a report from the Chronic
Leukemia Working Party of the European Group for
Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 1997;20(7):553-60.
66. Devergie A, Apperley JF, Labopin M, Madrigal A, Jacobsen N, Carreras E, et al. European results of matched
unrelated donor bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia. Impact of HLA class II matching.
Chronic Leukemia Working Party of the European Group
for Blood and Marrow Transplantation.Bone Marrow
Transplant. 1997;20(1):11-9.
67. Petersdorf EW, Anasetti C, Martin PJ, Gooley T,
Radich J, Malkki M, et al. Limits of HLA mismatching
in unrelated hematopoietic cell transplantation. Blood.
2004,104(9):2976-80.
68. Hansen JA, Gooley TA, Martin PJ, Appelbaum F,
Chauncey TR, Clift RA, et al. Bone marrow transplants
from unrelated donors for patients with chronic myeloid
leukemia. N Engl J Med. 1998;338(14):962-8.
69. Guglielmi C, Arcese W, Dazzi F, Brand R, Bunjes D,
Verdonck LF, et al. Donor lymphocyte infusion for relapsed chronic myelogenous leukemia: prognostic relevance
of the initial cell dose. Blood. 2002,100(2):397-405.
70. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, Kapelushnik Y, Aker
M, Cividalli G, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant
hematologic diseases. Blood.1998;91(3):756-63.
71. Horowitz MM, Rowlings PA, Passweg JR. Allogeneic
bone marrow transplantation for CML: a report from the
International Bone Marrow Transplant Registry. Bone
Marrow Transplant. 1996;17 Suppl 3:S5-6.
72. Apperley JF. Managing the patient with chronic
myeloid leukemia through and after allogeneic stem cell
transplantation.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;226-32.
73. Gratwohl A, Brand R, Apperley J, Crawley C, Ruutu
T, Corradini P, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe
2006: transplant activity, long-term data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica.2006;91(4):513-21.
85
74. Gratwohl A, Hermans J. Allogeneic bone marrow
transplantation for chronic myeloid leukemia.Working
Party Chronic Leukemia of the European Group for
Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 1996;17 Suppl 3:S7-9.
reduces transplant-related mortality (TRM) and improves
overall survival after unrelated stem cell transplantation
in patients with chronic myelogenous leukemia (CML).
Bone Marrow Transplant. 2003;32(4):355-61.
75. Radich JP, Gooley T, Bensinger W, Chauncey T, Clift
R, Flowers M, et al. HLA-matched related hematopoietic
cell transplantation for chronic-phase CML using a targeted busulfan and cyclophosphamide preparative regimen. Blood. 2003;102(1):31-5.
86. Shimoni A, Kröger N, Zander AR, Rowe JM, Hardan I, Avigdor A, et al. Imatinib mesylate (STI571) in
preparation for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and donor lymphocyte infusions in patients
with Philadelphia-positive acute leukemias. Leukemia.
2003;17(2):290-7.
76. Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, Bryant E, Anasetti C, Bensinger WI, et al. Marrow transplantation for patients in accelerated phase of chronic myeloid leukemia.
Blood. 1994;84(12):4368-73.
87. Zaucha JM, Prejzner W, Giebel S, Gooley TA, Szatkowski D, Kałwak K, et al. Imatinib therapy prior to
myeloablative allogeneic stem cell transplantation. Bone
77. Clift RA, Storb R. Marrow transplantation for CML:
the Seattle experience. Bone Marrow Transplant.
1996;17 Suppl 3:S1-3.
88. Deininger M, Schleuning M, Greinix H, Sayer HG,
Fischer T, Martinez J. The effect of prior exposure to
imatinib on transplant-related mortality. Haematologica.
2006;91(4):452-9.
78. Evaluating survival after allogeneic bone marrow
transplant for chronic myeloid leukaemia in chronic phase: a comparison of transplant versus no-transplant in a
cohort of 258 patients first seen in Italy between 1984
and 1986. Italian Cooperative Study Group on Chronic
Myeloid Leukaemia.Br J Haematol. 1993;85(2):292-9.
79. Stem Cell Trialists’ Collaborative Group. Allogeneic
peripheral blood stem-cell compared with bone marrow
transplantation in the management of hematologic malignancies: an individual patient data meta-analysis of nine
randomized trials. J Clin Oncol. 2005;23(22):5074-87.
80. Barrett J. Allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Semin Hematol. 2003;40(1):59-71.
89. Burke MJ, Trotz B, Luo X, Weisdorf DJ, Baker KS,
Wagner JE, et al. Imatinib use either pre-or post-allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT)
does not increase cardiac toxicity in chronic myelogenous leukemia patients. Bone Marrow Transplant.
2009;44(3):169-74.
90. Wassmann B, Pfeifer H, Scheuring U, Klein SA, Gökbuget N, Binckebanck A, et al. Therapy with imatinib
mesylate (Glivec) preceding allogeneic stem cell transplantation (SCT) in relapsed or refractory Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). Leukemia. 2002;16(12):2358-65.
81. Radich JP, Gehly G, Gooley T, Bryant E, Clift RA,
Collins S, et al. Polymerase chain reaction detection of
the BCR-ABL fusion transcript after allogeneic marrow
transplantation for chronic myeloid leukemia: results and
implications in 346 patients. Blood. 1995;85(9):2632-8.
91. Kim DW, Chung YJ, Lee S, Kim YJ, Chung NG,
Kim JA, et al. Pretransplant imatinib can improve the
outcome of nonmyeloablative stem cell transplantation
without increasing the morbidity in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia. Leukemia.
2004;18(11):1907-9.
82. Radich JP, Gooley T, Bryant E, Chauncey T, Clift
R, Beppu L, et al. The significance of bcr-abl molecular detection in chronic myeloid leukemia patients
«late», 18 months or more after transplantation. Blood.
2001;98(6):1701-7.
92. Bornhäuser M, Kröger N, Schwerdtfeger R, Schafer-Eckart K, Sayer HG, Scheid C, et al. Allogeneic haematopoietic cell transplantation for chronic myelogenous leukaemia in the era of imatinib: a retrospective multicentre
study. Eur J Haematol. 2006;76(1):9-17.
83. Oehler VG, Gooley T, Snyder DS, Johnston L, Lin A,
Cummings CC, et al. The effects of imatinib mesylate
treatment before allogeneic transplantation for chronic
myeloid leukemia. Blood. 2007;109(4):1782-9.
93. Seggewiss R, Loré K, Greiner E, Magnusson MK, Price DA, Douek DC, et al. Imatinib inhibits T-cell receptor-mediated T-cell proliferation and activation in a dose-dependent manner. Blood. 2005;105(6):2473-9.
84. Bittencourt H, Funke V, Fogliatto L, Magalhães S, Setubal D, Paz A, et al. Imatinib mesylate versus allogeneic BMT
for patients with chronic myeloid leukemia in first chronic
fase. Bone Marrow Transplant. 2008;42(9):597-600.
94. Appel S, Balabanov S, Brümmendorf TH, Brossart P.
Effects of imatinib on normal hematopoiesis and immune
activation. Stem Cells. 2005;23(8):1082-8.
85. Zander AR, Kröger N, Schleuning M, Finke J, Zabelina
T, Beelen D, et al. ATG as part of the conditioning regimen
86
95. Shimoni A, Leiba M, Schleuning M, Martineau G,
Renaud M, Koren-Michowitz M, et al. Prior treatment
with the tyrosine kinase inhibitors dasatinib and nilotinib
allows stem cell transplantation (SCT) in a less advanced
disease phase and does not increase SCT Toxicity in patients with chronic myelogenous leukemia and philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia.
2009;23(1):190-4.
RE, Bandini G, Byrne J, et al. Response to imatinib in
patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Leukemia.
2003;17(9):1707-12.
96. Kaeda J, O’Shea D, Szydlo RM, Olavarria E, Dazzi
F, Marin D, et al. Serial measurement of BCR-ABL transcripts in the peripheral blood after allogeneic stem cell
transplantation for chronic myeloid leukemia: an attempt
to define patiens who may not require further therapy.
Blood. 2006;107(10):4171-6.
105. DeAngelo DJ, Hochberg EP, Alyea EP, Longtine J,
Lee S, Galinsky I, et al. Extended follow-up of patients
treated with imatinib mesylate (gleevec) for chronic
myelogenous leukemia relapse after allogeneic transplantation: durable cytogenetic remission and conversion to
complete donor chimerism without graft-versus-host disease. Clin Cancer Res. 2004;10(15):5065-71.
97. Carpenter PA, Snyder DS, Flowers ME, Sanders JE,
Gooley TA, Martin PJ, et al. Prophylatic administration of
imatinib after hematopoietic cell transplantation for high-risk Philadelphia chromosome-positive leukemia. Blood.
2007;109(7):2791-3.
106. Savani BN, Montero A, Kurlander R, Childs R, Hensel N, Barrett AJ. Imatinib synergizes with donor lymphocyte infusions to achieve rapid molecular remission
of CML relapsing after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2005;36(11):1009-15.
98. Radich JP. Allogenic transplant for chronic myeloid
leukemia in 2010. Ther Adv Hematol. 2010;1(1)5-13.
107. Weisser M, Tischer J, Schnittger S, Schoch C, Ledderose G, Kolb HJ. A comparison of donor lymphocyte
infusions or imatinib mesylate for patients with chronic myelogenous leukemia who have relapsed after
allogeneic stem cell transplantation. Haematologica.
2006;91(5):663-6.
99. Kolb HJ, Mittermüller J, Clemm C, Holler E, Ledderose G, Brehm G, et al. Donor leukocyte transfusions for
treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in
marrow transplant patients. Blood. 1990;76(12):2462-5.
100. Guglielmi C, Arcese W, Dazzi F, Brand R, Bunjes D,
Verdonck LF, et al. Donor lymphocyte infusion for relapsed chronic myelogenous leukemia: prognostic relevance
of the initial cell dose. Blood. 2002;100(2):397-405.
101. Gilleece MH, Dazzi F. Donor lymphocyte infusions
for patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukaemia. Leuk Lymphoma. 2003;44(1):23-8.
102. Simula MP, Marktel S, Fozza C, Kaeda J, Szydlo
RM, Nadal E, et al. Response to donor lymphocyte infusions for chronic myeloid leukemia is dose-dependent:
the importance of escalating the cell dose to maximize
therapeutic efficacy. Leukemia. 2007;21(5):943-8.
103. Guglielmi C, Arcese W, Hermans J, Bacigalupo A,
Bandini G, Bunjes D, et al. Risk assessment in patients
with Ph+ chronic myelogenous leukemia at first relapse
after allogeneic stem cell transplant: an EBMT retrospective analysis. The Chronic Leukemia Working Party of
the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2000;95(11):3328-34.
108. Klyuchnikov E, Kröger N, Brummendorf TH, Wiedemann B, Zander AR, Bacher U. Current status and
perspectives of tyrosine kinase inhibitor treatment in the
posttransplant period in patients with chronic myelogenous leukemia (CML). Biol Blood Marrow Transplant.
2010;16(3):301-10.
109. Atallah E, Kantarjian H, De Lima M, Borthakur G,
Wierda W, Champlin R, et al. The role of dasatinib in patients with Philadelphia (Ph) positive acute lymphocytic
leukemia (ALL) and chronic myeloid leukemia (CML) relapsing after stem cell transplantation (SCT). Blood (ASH
Annual Meeting Abstracts). 2006;108:Abstract 4520.
Disponível em: http://abstracts.hematologylibrary.org/
cgi/content/abstract/108/11/4520?maxtoshow=&hit
s=10&RESULTFORMAT=&fulltext=The+role+of+dasati
nib+in+patients+with+Philadelphia+%28Ph%29+positi
ve+acute+lymphocytic+leukemia+&searchid=1&FIRSTI
NDEX=0&volume=108&issue=11&resourcetype=HWC
IT. Acessado em 2013 (27 jun).
110. Apperley JF. Managing the patient with chronic
myeloid leukemia through and after allogeneic stem cell
transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;226-32.
104. Olavarria E, Ottmann OG, Deininger M, Clark
Funke VAM, Setúbal DC, Ruiz J, Azambuja AP, Clementino N, Bittencourt H, et al. Gleevec as therapy for cml
relapsed after HSCT: high rate of BCR-ABL PCR negativity and donor graft reconstitution. Rev Bras Hematol
Hemoter. 2007; 29, suplemento 2:67.
87
88
Capítulo
6
Neoplasias mieloproliferativas
Dameshek, no início da década de 50, denominou doenças mieloproliferativas as entidades policitemia vera (PV), trombocitose essencial (TE), mielofibrose primária (MP) e leucemia mieloide
crônica (LMC).1 A caracterização do cromossomo Filadélfia na década de 70 e o conhecimento
posterior da sua fisiopatologia tornaram a LMC uma entidade distinta das outras três. Atualmente,
as classicamente denominadas doenças mieloproliferativas foram renomeadas e estão dentro da
categoria neoplasias mieloproliferativas da última classificação da Organização Mundial de Saúde
(OMS).2 Também recentemente a identificação da mutação envolvendo a JAK2, uma quinase,
modificou de maneira profunda o entendimento dessas doenças, modificando inclusive a abordagem diagnóstica, com repercussões, no futuro, também a sua terapia.3
Essas doenças têm evolução indolente, mas progressiva. Evoluem, em alguns casos, para transformação leucêmica ou para a fibrose. Muitos pacientes morrem de complicações trombóticas.
É extremamente importante, especialmente no caso da MP, a identificação precoce de pacientes
com mau prognóstico, para o oferecimento de terapia curativa com o transplante de células-tronco
hematopoiéticas (TCTH) alogênico.
Critérios diagnósticos
O critério de diagnóstico utilizado nesta seção foi o da OMS de 2008.2
a) Critérios diagnósticos para PV
É necessária a presença de dois critérios maiores e um critério menor ou a presença do primeiro
critério maior e de dois critérios menores, conforme apresentado no Quadro 1 para o diagnóstico
da PV. Um dado essencial é afastar o diagnóstico de LMC por citogenética, FISH (fluorescence in
situ hybridization) e/ou biologia molecular.
Quadro 1. Critérios diagnósticos maiores e menores para policitemia vera (PV)
Critérios maiores
1. Hemoglobina > 18,5 g/dL (homens) ou > 16,5 g/dL (mulheres); ou hemoglobina e/ou hematócrito > percentil
99 dos valores de referência para idade, sexo ou altitude de residência; ou hemoglobina > 17 g/dL (homens) ou
> 15 g/dL (mulheres) se associado com um aumento sustentado de mais de 2 g/dL nos níveis de base e que não
podem ser atribuídos à correção de anemia ferropriva; ou elevação na massa eritrocitária > 25% acima do valor
normal previsto.
2. Presença da mutação JAK2V617F ou similar.
Critérios menores
1. Medula óssea com hiperplasia de todas as linhagens;
2. Níveis de eritropoietina sérica abaixo do normal;
3. Crescimento autônomo de colônias eritroides em cultura.
89
b) Critérios diagnósticos para TE
É necessária a presença dos quatro critérios citados no Quadro 2 para o diagnóstico da TE.
Um dado essencial é afastar o diagnóstico de LMC por citogenética, FISH e/ou biologia molecular.
Quadro 2. Critérios diagnósticos maiores e menores para trombose essencial (TE)
1. Contagem de plaquetas > 450.000/microL;
2. Hiperplasia megacariocítica com megacariócitos com morfologia normal (grandes e com maturação normal). Ausência ou mínima hiperplasia granulocítica ou eritroide;
3. Não preencher critério diagnóstico pela OMS para LMC, PV, MP, mielodisplasia ou outra neoplasia
mieloide
4. Presença da mutação JAK2V617F ou outro marcador clonal; ou sem evidência de trombocitose reacional.
OMS = Organização Mundial de Saúde; LMC = leucemia mieloide crônica; PV = policitemia vera; MP = mielofibrose primária
c) Critérios diagnósticos para MP
É necessária a presença dos três critérios maiores e de dois critérios menores para o diagnóstico
da MP, conforme demonstra o Quadro 3. Um dado essencial é afastar o diagnóstico de LMC por
citogenética, FISH e/ou biologia molecular.
Quadro 3. Critérios diagnósticos maiores e menores para o diagnóstico de mielofibrose
primária (MP)
Critérios maiores
1. Presença de hiperplasia megacariocítica com atipias (megacariócitos de tamanho variado – de pequenos a
grandes – com relação núcleo/citoplasma aberrante, núcleos hipercromáticos e com lobulações irregulares,
presença de agrupamentos de megacariócitos), acompanhada de fibrose reticulínica e/ou colagênica; ou, na
ausência de fibrose reticulínica, as alterações nos megacariócitos devem ser acompanhadas pelo aumento
da celularidade da medula óssea, hiperplasia granulocítica e, muitas vezes, hipoplasia eritroide (fase pré-fibrose);
2. Não preencher critério diagnóstico pela OMS para LMC, PV, mielodisplasia ou outra neoplasia mieloide;
3. Presença da mutação JAK2V617F ou outro marcador clonal; ou sem evidência de fibrose medular reativa.
Critérios menores
1. Presença de leucoeritroblastose;
2. Aumento da LDH sérica;
3. Anemia;
4. Esplenomegalia palpável.
OMS = Organização Mundial de Saúde; LMC = leucemia mieloide crônica; PV = policitemia vera; LDH =
desidrogenase láctica.
Estratificação de risco
A estratificação de risco e prognóstico para pacientes com PV e TE estão apresentadas na Tabela 1 a seguir. A estratificação de risco para MP encontra-se na Tabela 2 e a pontuação prognóstica
internacional na Tabela 3.
90
Tabela 1. Estratificação de risco para pacientes com policitemia vera (PV) ou trombocitose
essencial (TE)4
Categoria de risco
Idade acima de 60 anos ou história de trombose
Fator de risco cardiovascular*
Baixo
Não
Não
Intermediário
Não
Sim
Alto
Sim
Irrelevante
*Hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, tabagismo.
Tabela 2. Estratificação de risco para pacientes com mielofibrose primária (MP)
Modelo prognóstico de Dupriez et al.5
Categoria de risco
Contagem leucócitos < 4.000/microL ou > 30.000/microL
Hemoglobina < 10 g/dL
1 ponto
1 ponto
Baixo
0 pontos
Intermediário
1 ponto
Alto
2 pontos
Modelo prognóstico de Cervantes et al. para pacientes ≤ 55 anos
6
Categoria de risco
Hemoglobina
< 10 g/dL
Sintomas constitucionais*
Blastos circulantes
(≥ 1%)
1 ponto
1 ponto
1 ponto
Baixo
0 – 1 ponto
Alto
2 – 3 pontos
*Febre inexplicável ou sudorese excessiva com duração superior a um mês, perda de peso superior a 10% do peso
habitual um ano antes do diagnóstico de mielofibrose.
Tabela 3. Sistema de pontuação prognóstica internacional (IPSS) para mielofibrose primária
(MP): International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment, Cervantes et al.7
Fatores de risco
Pontuação
Idade > 65 anos
1 ponto
Presença de sintomas constitucionais*
1 ponto
Hemoglobina < 10 g/dL
1 ponto
Contagem leucócitos > 25.000/microL
1 ponto
Blastos circulantes (> 1%)
1 ponto
Categorias de risco
Pontuação
Mediana de sobrevida
Zero ponto
135 meses
Intermediário – 1
1 ponto
95 meses
Intermediário – 2
2 pontos
48 meses
Alto
≥ 3 ponto
27 meses
Baixo
*Febre inexplicável ou sudorese excessiva com duração superior a um mês, perda de peso superior a 10% do peso
habitual um ano antes do diagnóstico de mielofibrose.
91
Sistema de pontuação prognóstica internacional dinâmico (DIPSS) para MP8
O sistema de pontuação prognóstica internacional (IPSS) usa cinco fatores de risco para estimar
a sobrevida a partir do diagnóstico. Com o uso das mesmas variáveis, o IPSS foi modificado para o
sistema dinâmico, DIPSS, com o objetivo de ser utilizado em qualquer momento durante o curso
da doença.9 Recentemente, o DIPSS foi atualizado com a incorporação de mais três fatores de risco independentes (DIPSS-mais), como a necessidade de transfusão de concentrado de hemácias,
presença de contagem de plaquetas < 100 X 109/L e cariótipo desfavorável.6 Este último inclui
cariótipo complexo, uma ou duas anormalidades que incluem +8, -7/7q-, i(17q), inv (3), -5/5q-,
12p-, ou rearranjo 11q23.10 Os oito fatores prognósticos do DIPSS-mais são utilizados para definir
os pacientes de baixo risco (nenhum fator de risco), intermediário 1 (1 fator de risco), intermediário 2 (2 ou 3 fatores de risco) e alto risco (≥ 4 fatores de risco). As medianas de sobrevida são
15,4; 6,5; 2,9 e 1,3 anos, respectivamente8, como mostrado no Quadro 4.
Quadro 4. Sistema de pontuação prognóstica internacional dinâmico (DIPSS-mais) para mielofibrose primária (MP).8,11 DIPSS-mais usa oito fatores de risco associados com sobrevida inferior:
plaquetas < 100 X 109/L, hemoglobina < 10g/dL, necessidade de transfusão de concentrado de
hemácias, sintomas constitucionais, blastos circulantes ≥ 1%, cariótipo desfavorável, leucócitos >
25 X 109/L e idade > 65 anos.6
Plaquetopenia: plaquetas < 100 x109/L
Anemia: hemoglobina < 10 g dL
Necessidade de transfusão de concentrado de hemácias*
Idade > 65 anos
Sintomas†
Leucocitose: leucócitos > 25 x 109/L
Cariótipo desfavorável‡
Blastos circulantes >= 1%
Categorias de risco do DIPSS-mais na mielofibrose primária
1. Baixo risco (nenhum fator de risco); mediana de sobrevida ~15,4 anos;
2. Intermediário 1 (1 fator de risco); mediana de sobrevida ~6,5 anos;
3. Intermediário 2 (2 ou 3 fatores de risco); mediana de sobrevida ~2,9 anos;
4. Alto risco (≥ 4 fatores de risco); mediana de sobrevida ~1,3 anos.
*Note-se que a necessidade transfusional tem dois fatores de risco devido à necessidade transfusional (1 ponto) e
hemoglobina < 10 g/dL (1 ponto). †Sintomas constitucionais são perda de > 10% do peso basal no ano precedente do
diagnóstico, febre indeterminada e sudorese excessiva por mais de um mês. ‡Cariótipo desfavorável constitui cariótipo
complexo, uma ou duas anormalidades que incluem +8, -7/7q-, i(17q), inv (3), -5/5q-, 12p-, ou rearranjo 11q23.10
Resultados de TCTH alogênicos
A primeira grande série de casos de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) foi
publicada em 1999 por Guardiola et al.12, com 150 pacientes portadores de MP submetidos a
transplante alogênico. A população era relativamente jovem (mediana de 42 anos) e quase todos
receberam transplante de um familiar HLA compatível. Três quartos dos pacientes eram de risco
intermediário ou alto pela classificação de Dupriez et al.5 O condicionamento usado foi mieloablativo. A mortalidade relacionada ao transplante (MRT) em um ano foi de 27% e a sobrevida global
em cinco anos de 47%. Fatores que influenciaram negativamente a sobrevida foram hemoglobina
menor que 10 g/dL no transplante e fibrose medular grau III. Daly et al. publicaram uma série
canadense de 25 casos de MP.13 A mediana de idade foi de 48 anos, 79% tinham risco interme92
diário ou alto pela classificação de Durpiez et al.5 e todos os transplantes foram mieloablativos. A
sobrevida global em dois anos foi de 41% e não se identificou variável influenciando a sobrevida.
Dois estudos publicados em 2005 mostraram os primeiros resultados obtidos com condicionamento não mieloablativo (NMA). Kröger et al. publicaram uma série de 21 pacientes com mediana
de idade mais elevada (53 anos), com 76% dos pacientes de risco intermediário ou alto. Pacientes
de baixo risco foram incluídos se tinham sintomas constitucionais. A maioria dos pacientes recebeu
células-tronco de doador não aparentado. O condicionamento usado foi a associação de bussulfano
10 mg/kg e fludarabina 180 mg/m2. A MRT foi de apenas 16% em um ano e a sobrevida em três
anos foi de 84%.14 O outro estudo, publicado por Rondelli et al. no mesmo ano, incluiu também 21
pacientes, com mediana de idade de 54 anos.15 Todos os pacientes eram de risco intermediário ou
alto pela classificação de Dupriez et al.5. Os esquemas de condicionamento variaram, mas predominaram a combinação de fludarabina com 2Gy de irradiação corporal total (ICT) ou melfalano ou tiotepa associada a ciclofosfamida. A MRT foi de apenas 9% e a sobrevida global em dois anos, de 78%.
Ambos os estudos utilizaram predominantemente células-tronco periféricas como fonte de células.
Merup et al. publicaram, em 2006, uma pequena série de pacientes suecos comparando o desfecho de transplantes com condicionamento mieloablativo e NMA.16 A MRT foi menor e a sobrevida
global maior no grupo NMA, porém nenhuma das comparações atingiu significância estatística.
O grupo de Seattle publicou uma grande série retrospectiva de 104 pacientes submetidos a
transplante para MP e PV/TE com mielofibrose. A mediana de idade foi de 49 anos e 43% dos
transplantes utilizaram doador não aparentado. Predominaram células-tronco periféricas como
fonte de células. A sobrevida global em cinco anos foi de 61%. O esquema de condicionamento
mieloablativo associando ciclofosfamida com bussulfano ajustado pelo nível sérico proporcionou
melhora significativa na sobrevida. Outros fatores que influenciaram a sobrevida foram contagem
alta de plaquetas ao transplante, paciente mais jovem e baixo escore de comorbidade.17
O GIMEMA publicou em 2008 uma série histórica de 100 pacientes portadores de MP. A mediana de idade foi de 49 anos, 90% apresentavam risco intermediário ou alto pela classificação de
Dupriez et al.5 e pouco mais da metade dos casos recebeu condicionamento NMA. A sobrevida
estimada em três anos foi de 42% e a MRT, de 43%. A análise multivariada mostrou que um tempo
mais longo entre o diagnóstico e o transplante, o uso de doador não aparentado ou familiar não HLA-Idêntico e transplantes feitos antes de 1995 se associavam com pior sobrevida. Houve tendência a
melhor sobrevida no grupo que utilizou células-tronco periféricas.18 Gupta et al. publicaram estudo
retrospectivo comparando condicionamento NMA e mieloablativo. O grupo NMA apresentava mediana de idade significativamente maior, tempo maior entre o diagnóstico e o transplante, predomínio de células-tronco hematopoiéticas periféricas e maior utilização de ATG/alemtuzumabe. Houve
uma tendência a menor MRT e maior sobrevida no grupo NMA (p = 0,08 para ambos).19
Em um estudo da Grã Bretanha,20 51 pacientes com MP (24%, 33% e 43% com classificação de Dupriez et al.5 como de baixo, intermediário e alto risco) receberam TCTH alogênicos,
predominantemente relacionados e com condicionamento mieloablativo (idade 19-54 anos) ou
intensidade reduzida (idade 40-64 anos). A sobrevida global em três anos foi de 44% para o grupo
mieloablativo e 31% para o de intensidade reduzida. A recidiva foi de 15% e 46%, a mortalidade
não associada à recidiva foi 41% e 32% e a DECH crônica 30% e 35%, no condicionamento mieloablativo ou de intensidade reduzida, respectivamente.
Um estudo anterior do Center for International Bone Marrow Transplant Research (CIBMTR)21
com 289 pacientes com MF (idade, 18-73 anos; 32%, 36% e 31% com classificação de Dupriez et
al.5 de baixo, intermediário e alto risco) mostrou mortalidade relacionada ao tratamento de 27% em
um ano e 35% em cinco anos. No grupo de doadores não relacionados, a mortalidade relacionada ao
tratamento foi de 43% em um ano e de 50% em cinco anos. A sobrevida global em cinco anos foi de
37% e 30% com doadores relacionados e não relacionados, respectivamente. Os resultados não foram
favoravelmente afetados pelo condicionamento de intensidade reduzida, que mostrou uma sobrevida
livre de doença (SLD) de 39% e 17% no grupo aparentado e não aparentado, respectivamente.
93
Outro estudo, prospectivo, do European Group for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT),22 com TCTH alogênico e condicionamento de intensidade reduzida, mostrou SLD de
51% em cinco anos. Doença de alto risco e esplenectomia prévia foram variáveis desfavoráveis
para a recidiva. História de esplenectomia não afetou os resultados do estudo do CIBMTR.21
Em uma pesquisa mais recente proveniente dos países nórdicos,23 92 pacientes com MP receberam
TCTH alogênicos com condicionamento mieloablativo (40 pacientes) ou intensidade reduzida (52 pacientes). A idade mediana foi 46 ± 12 anos e 55 ± 8 anos, respectivamente. A sobrevida dos pacientes
que receberam condicionamento de intensidade reduzida foi significativamente melhor, com o ajuste
da idade. Neste grupo, a sobrevida foi significativamente melhor para os pacientes com menos de 60
anos (sobrevida em 10 anos próxima a 80%). O tipo de enxerto não afetou a sobrevida. Não houve diferença na mortalidade relacionada ao transplante no grupo que recebeu condicionamento mieloablativo
e condicionamento de intensidade reduzida. O grupo tratado com condicionamento de intensidade
reduzida teve menos doença do enxerto contra o hospedeiro aguda. A sobrevida global em cinco anos
foi de 70, 49 e 51% para os pacientes com Lille de 0, 1 e 2 respectivamente.
Scott et al.24 validaram o DIPSS. Foram avaliados 170 pacientes com mediana de idade de
51,5 anos que receberam TCTH de doadores relacionados (86 pacientes) ou não relacionados (84
pacientes). De acordo com o DIPSS, 21 tinham baixo risco, 48 tinham intermediário-1, 50 tinham
intermediário-2 e 51 eram de alto risco. A recidiva, sobrevida livre de recidiva, sobrevida global e
mortalidade não associada à recidiva, em cinco anos, para todos os pacientes, foi 10%, 57%, 57%
e 34%, respectivamente. Entre os pacientes de alto risco, o risco de mortalidade pós-transplante
foi 4,11 (95% CI, 1,44-11,78; p = 0,008) e o da mortalidade não associada à recidiva foi 3,41
(95% CI, 1,15-11,09; p = 0,03), comparados aos pacientes de baixo risco. Após um seguimento
mediano de 5,9 anos, a sobrevida mediana não foi alcançada para os grupos de baixo risco e intermediário-1. Para os grupos intermediário-2 e alto risco, foi 7 e 2,5 anos, respectivamente.
A Tabela 4 mostra os resultados dos TCTH alogênicos em MP.
Tabela 4. Experiência com transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênicos
em mielofibrose primária (MP)
Falha
de pega
Mortalidade
relacionada ao
transplante
Sobrevida
global
36 meses
9%
27% (1a)
47% (5a)
MA 100 %
35 meses
9%
48% (1a)
41% (2a)
Familiar
38 %
NMA 100%
22 meses
11%
16% (1a)
84% (3a)
Intermediário +
Alto – 100%
Familiar
90%
NMA 100%
31 meses
5%
9% (2a)
78% (2a)
50 (5-63)
Intermediário +
Alto – 78%
Familiar
74%
MA 63%
NMA 37%
55 meses
7%
MA 30%
NMA10%
MA 65% (4a)
NMA 90%
(4a)
104
49 (18-70)
Intermediário +
Alto – 57.7%
Familiar
57 %
MA 91 %
63 meses
10%
34% (5a)
61% (5a)
100
49 (21-68)
Intermediário
– 58%
Alto – 32%
Familiar
82%
MA 49 %
NMA 51%
34 meses
12%
43% (3a)
42% (3a)
23
47 (31-60)
Intermediário +
Alto – 91%
Familiar
65 %
MA 100 %
30%
(2a)
48% (3a)
48% (3a)
Intermediário +
Alto – 78%
Familiar
52 %
NMA 100%
23%
(2a)
27% (3a)
68% (3a)
Condicionamento
Seguimento
mediano
pacientes
vivos
Familiar
94.5%
MA 100 %
Intermediário +
Alto – 79%
Familiar
60 %
53 (32-63)
Intermediário +
Alto – 76 %
21
54 (27-68)
Merup et
al.16
27
Kerbauy et
al.17
Patriarca et
al.18
n
Idade mediana
(intervalo)
Escore
Prognóstico*
Doador
Guardiola et
al.12
55
42 (4-52)
Intermediário +
Alto – 76%
Daly et al.13
25
48
Kröger et
al.14
21
Rondelli et
al.15
Gupta et
al.19
94
23
54 (38-74)
50 meses
Stewart et
al.20
51
Ballen et
al.21
289
49 (19-64)
47 (18-73)
Intermediário +
Alto – 75%
Familiar
64%
Intermediário +
alto – 67%
Familiar
56 %
Familiar
outros
11%
MA 52 %
47 meses
0
41% (3a)
44% (3a)
IR 47%
15 meses
17%
32% (3a)
31% (3a)
MA 80%
Familiar 41
meses
Familiar
outros 46
meses
Familiar
9%
Familiar
outros
27%
Familiar
35% (5a)
Familiar
outros 38%
(5a)
Familiar 37%
(5a)
Familiar
outros 40%
(5a)
NA
48 meses
NA
20%
NA
50% (5a)
NA
30% (5a)
MA 43%
NR
NR
17,5%
(100d)
49% (5a)
IR 57%
NR
NR
5,8%
(100d)
59% (5a)
NMA/IR
20%
NA 34%
MA 48,5
(05-63)
Abelsson et
al.23
92
Kröger et
al.22
103
Scott et al.
24
170
Intermediário +
Alto – 80%
Irmão
45%
Familiar
20 %
NA – 35%
55 (32-68)
Intermediário +
Alto – 77%
Familiar
41%
NMA 100%
31 meses
2%
16% (1a)
67% (5a)
51 (12-18)
Baixo – 12%
Int. 1 – 28%
Int. 2 – 30%
Alto – 30%
Familiar
50%
Mieloablativo
91%
NMA 9%
5,9 anos
7,2%
34% (5a)
57% (5a)
IR 56
(22-66)
MA = mieloablativo; NMA = não mieloablativo; IR = intensidade reduzida; NA = não aparentado; NR = não
reportado. * Escore de de Dupriez et al.5, exceto no trabalho de Scott et al, em que é utilizado o escore DIPSS.
Indicações de TCTH alogênico
Das doenças (ou neoplasias) mieloproliferativas, apenas a MP tem indicação de transplante em
situações específicas.4,25 O TCTH alogênico prolonga a sobrevida e tem potencial curativo. A PV
e a TE não têm, de maneira geral, indicação para a realização de TCTH, já que a evolução de ambas é lenta e o prognóstico favorável na maioria dos casos.26 Uma exceção eventual é a evolução
para mielofibrose (“spent phase”). O reconhecimento da importância da presença da mutação
envolvendo JAK2V617F na fisiopatologia das doenças mieloproliferativas e, consequentemente, o
aparecimento de um alvo terapêutico específico, em particular na PV, faz com que se vislumbrem
tratamentos efetivos com inibidores da JAK2, assim como foi observado na LMC.3
Todos os estudos envolvendo TCTH para MP, infelizmente, são retrospectivos ou, se prospectivos, não têm grupo de comparação e incluíram pequeno número de pacientes. Na maioria deles,
a indicação para o transplante foi para doença de risco intermediário ou alto pela classificação de
Dupriez et al.5, embora pacientes de baixo risco também tenham sido incluídos nessas séries, usualmente por apresentarem sintomas constitucionais ou citopenias. A recomendação dos especialistas é de oferecer o transplante somente para os pacientes de alto risco e intermediário 2.11 Para os
demais, é importante o acompanhamento da evolução clínica e eventual indicação de transplante
quando houver evolução da doença para os critérios de alto risco.
Existe demonstrações da existência de um efeito enxerto-versus-mielofibrose (EVM) em pacientes que apresentaram recidiva após transplante alogênico e que obtiveram regressão da fibrose
medular após infusão de linfócitos do doador.25-27 A existência desse efeito bem como o fato de
que a maioria dos pacientes portadores de MP são de idade mais avançada e/ou com comorbidades fazem com que a opção pelo condicionamento não mieloablativo venha ganhando terreno.
De maneira geral, os resultados obtidos nesta modalidade parecem ser superiores aos obtidos
com condicionamento mieloablativo.18,19,23 Dados recentes sugerem ser razoável oferecer TCTH
alogênico mieloablativo para os pacientes com idade abaixo de 40 anos e não mieloablativo/intensidade reduzida para acima de 40 anos.11 Ressalte-se o fato de que não existe nenhum estudo
prospectivo comparando diretamente essas duas abordagens. O uso de células-tronco periféricas
também parece ter melhores resultados. Entretanto, como seu uso também se associa ao condicionamento NMA, fica difícil afirmar definitivamente que esta deva ser a fonte preferida em MP.
95
Alguns fatores pré-transplante predizem a evolução desses pacientes após o transplante. Muitos
desses fatores favoráveis, como menor idade, hemoglobina > 10 g/dL, já são fatores de evolução
favorável na MF em geral; outros são relacionados ao transplante, como a utilização de condicionamento contendo bussulfano ajustado pelo nível sérico e ciclofosfamida e um baixo escore de
comorbidades.4
Um ponto ainda discutível é a necessidade da realização de esplenectomia pré-transplante. De
um lado, a presença de esplenomegalia é um fator de atraso na recuperação de neutrófilos. O estudo da Grã Bretanha10 mostrou que a esplenectomia prévia reduziu o tempo de pega de neutrófilos
no grupo que recebeu condicionamento de intensidade reduzida (13 versus 20 dias, p = 0,008).
Por outro lado, parece não haver risco maior de não pega e de piora na sobrevida nos pacientes
não esplenectomizados.10,28,29 O estudo do EBMT,12 entretanto, mostrou que a esplenectomia
prévia foi associada significativamente com risco maior de recidiva.
Bacigalupo et al.30 estabeleceram pontuação de risco para sobrevida considerando as variáveis
transfusões de concentrado de hemácias acima de 20 unidades, baço acima de 22 cm e doador
alternativo. Os pacientes de baixo risco (0-1 fator de risco) apresentaram sobrevida de 77% comparada a 8% (p = 0,0001) nos pacientes de alto risco (dois ou mais fatores). Este dado mostra que
grande esplenomegalia pode afetar a sobrevida.
Apesar da controvérsia ainda presente em relação à associação de esplenomegalia com pega
e sobrevida, um dado a ser considerado nesta situação é o risco da realização da esplenectomia.
Dados mostram risco de óbito de 9% e de morbidade de 31%.31
Recomendações
a. O TCTH alogênico é indicado para pacientes portadores de MP de alto risco ou intermediário 2 e nos pacientes portadores de PV ou TE que tenham evoluído para mielofibrose com
características de alto risco (2B).
b. Embora a maioria dos estudos tenha utilizado a classificação de risco de Dupriez et al.5 ou
a de Cervantes et al.6, recomenda-se a utilização da classificação DIPSS-mais,8 que incorporou a necessidade de transfusão de concentrado de hemácias, presença de contagem de
plaquetas < 100 X 109/L e cariótipo desfavorável8 (2B).
c. O TCTH alogênico mieloablativo pode ser uma opção para os pacientes com idade abaixo
de 40 anos na tentativa de reduzir a recidiva (2B).
d. Sugere-se a utilização de regimes de condicionamento não mieloablativos (NMA) para pacientes com idade acima de 40 anos (2B).
e. O uso de doadores não aparentados, 10/10, pode ser uma alternativa na ausência de doador
HLA-idêntico na família. Não existem relatos do uso de cordão umbilical nesta situação (2B).
f. Não se recomenda a realização de esplenectomia pré-transplante. Uma situação a ser considera é esplenomegalia acima de 22 cm (2B).
g. O manejo da recidiva após o transplante deve ser feito com infusão de linfócitos do doador (2B).
96
Referências
1. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6(4):372-5.
2. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis
of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health
Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1):14-22.
3. Smith CA, Fan G. The saga of JAK2 mutations and
translocations in hematologic disorders: pathogenesis,
diagnostic and therapeutic prospects, and revised World
Health Organization diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms. Hum Pathol. 2008;39(6):795-810.
4. Vannucchi AM, Guglielmelli P, Tefferi A. Advances in
understanding and management of myeloproliferative
neoplasms. CA Cancer J Clin. 2009;59(3):171-91.
5. Dupriez B, Morel P, Demory JL, Lai JL, Simon M,
Plantier I, et al. Prognostic factors in agnogenic myeloid
metaplasia: a report on 195 cases with a new scoring
system. Blood. 1996;88(3):1013-8.
6. Cervantes F, Barosi G, Demory JL, Reilly J, Guarnone
R, Dupriez B, et al. Myelofibrosis with myeloid metaplasia in young individuals: disease characteristics, prognostic factors and identification of risk groups. Br J Haematol. 1998;102(3):684-90.
7. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti F, Reilly
JT, Morra E, et al. New prognostic scoring system for
primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009;113(13):2895-901.
8. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, George G, Begna
K, Schwager S, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from
karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin
Oncol. 2011;29(4):392-7.
9. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, Morra E,
Rumi E, Cazzola M, et al. Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to
acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood.
2010;116(15):2857-8.
10. Caramazza D, Begna KH, Gangat N, Vaidya R, Siragusa S, Van Dyke DL, et al. Refined cytogenetic-risk
categorization for overall and leukemia-free survival in
primary myelofibrosis: a single center study of 433 patients. Leukemia. 2011;25(1):82-8.
11. Tefferi A. How I treat myelofibrosis. Blood.
2011;117(13):3494-504.
12. Guardiola P, Anderson JE, Bandini G, Cervantes F,
Runde V, Arcese W, et al. Allogeneic stem cell transplan-
tation for agnogenic myeloid metaplasia: a European
Group for Blood and Marrow Transplantation, Société Française de Greffe de Moelle, Gruppo Italiano per
il Trapianto del Midollo Osseo, and Fred Hutchinson
Cancer Research Center Collaborative Study. Blood.
1999;93(9):2831-8.
13. Daly A, Song K, Nevill T, Nantel S, Toze C, Hogge D,
et al. Stem cell transplantation for myelofibrosis: a report
from two Canadian centers. Bone Marrow Transplant.
2003;32(1):35-40.
14. Kröger N, Zabelina T, Schieder H, Panse J, Ayuk F,
Stute N, et al. Pilot study of reduced-intensity conditioning followed by allogeneic stem cell transplantation
from related and unrelated donors in patients with myelofibrosis. Br J Haematol. 2005;128(5):690-7.
15. Rondelli D, Barosi G, Bacigalupo A, Prchal JT, Popat
U, Alessandrino EP, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation with reduced-intensity conditioning
in intermediate- or high-risk patients with myelofibrosis
with myeloid metaplasia. Blood. 2005;105(10):4115-9.
16. Merup M, Lazarevic V, Nahi H, Andreasson B, Malm
C, Nilsson L, et al. Different outcome of allogeneic
transplantation in myelofibrosis using conventional or
reduced-intensity conditioning regimens. Br J Haematol.
2006;135(3):367-73.
17. Kerbauy DM, Gooley TA, Sale GE, Flowers ME,
Doney KC, Georges GE, et al. Hematopoietic cell
transplantation as curative therapy for idiopathic myelofibrosis, advanced polycythemia vera, and essential
thrombocythemia. Biol Blood Marrow Transplant.
2007;13(3):355-65.
18. Patriarca F, Bacigalupo A, Sperotto A, Isola M, Soldano F, Bruno B, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation in myelofibrosis: the 20-year experience
of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Haematologica. 2008;93(10):1514-22.
19. Gupta V, Kröger N, Aschan J, Xu W, Leber B, Dalley
C, et al. A retrospective comparison of conventional intensity conditioning and reduced-intensity conditioning
for allogeneic hematopoietic cell transplantation in myelofibrosis. Bone Marrow Transplant. 2009;44(5):317-20.
20. Stewart WA, Pearce R, Kirkland KE, Bloor A, Thomson K, Apperley J, et al. The role of allogeneic SCT in primary myelofibrosis: a British Society for Blood and Marrow Transplantation study. Bone Marrow Transplant.
2010;45(11):1587-93.
21. Ballen KK, Shrestha S, Sobocinski KA, Zhang MJ,
Bashey A, Bolwell BJ, et al. Outcome of transplantation for myelofibrosis. Biol Blood Marrow Transplant.
2010;16(3):358-67.
97
22. Kröger N, Holler E, Kobbe G, Bornhäuser M,
Schwerdtfeger R, Baurmann H, et al. Allogeneic stem
cell transplantation after reduced-intensity conditioning
in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the
European Group for Blood and Marrow Transplantation.
Blood. 2009;114(26):5264-70.
23. Abelsson J, Merup M, Birgegård G, WeisBjerrum O,
Brinch L, Brune M, et al. The outcome of allo-HSCT for
92 patients with myelofibrosis in the Nordic countries.
24. Scott BL, Gooley TA, Sorror ML, Rezvani AR, Linenberger ML, Grim J, et al. The Dynamic International
Prognostic Scoring System for myelofibrosis predicts outcomes after hematopoietic cell transplantation. Blood.
2012;119(11):2657-64.
25. Tefferi A. Essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis: current management
and the prospect of targeted therapy. Am J Hematol.
2008;83(6):491-7.
26. Mesa RA. New insights into the pathogenesis and
treatment of chronic myeloproliferative disorders. Curr
Opin Hematol. 2008;15(2):121-6.
27. Kröger N, Alchalby H, Klyuchnikov E, Badbaran
A, Hildebrandt Y, Ayuk F, et al. JAK2-V617F-triggered
preemptive and salvage adoptive immunotherapy with
donor-lymphocyte infusion in patients with myelofibrosis after allogeneic stem cell transplantation. Blood.
2009;113(8):1866-8.
28. Li Z, Gooley T, Applebaum FR, Deeg HJ. Splenectomy and hemopoietic stem cell transplantation for myelofibrosis. Blood. 2001;97(7):2180-1.
29. Ciurea SO, Sadegi B, Wilbur A, Alagiozian-Angelova
V, Gaitonde S, Dobogai LC, et al. Effects of extensive
splenomegaly in patients with myelofibrosis undergoing
a reduced intensity allogeneic stem cell transplantation.
Br J Haematol. 2008;141(1):80-3.
30. Bacigalupo A, Soraru M, Dominietto A, Pozzi S,
Geroldi S, Van Lint MT, et al. Allogeneic hemopoietic
SCT for patients with primary myelofibrosis: a predictive transplant score based on transfusion requirement,
spleen size and donor type. Bone Marrow Transplant.
2010;45(3):458-63.
31. Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM, Schroeder G, Silverstein MN. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid
metaplasia: a single-institution experience with 223 patients. Blood. 2000;95(7):2226-33.
Byrne JL, Beshti H, Clark D, Ellis I, Haynes AP, Das-Gupta E, et al. Induction of remission after donor leucocyte
infusion for the treatment of relapsed chronic idiopathic
myelofibrosis following allogeneic transplantation: evidence for a ‘graft vs. myelofibrosis’ effect. Br J Haematol.
2000;108(2):430-3.
98
Cervantes F, Rovira M, Urbano-Ispizua A, Rozman M,
Carreras E, Montserrat E. Complete remission of idiopathic myelofibrosis following donor lymphocyte infusion
after failure of allogeneic transplantation: demonstration of a graft-versus-myelofibrosis effect. Bone Marrow
Transplant. 2000;26(6):697-9.
Capítulo
7
Transplante células-tronco hematopoiéticas no
linfoma Hodgkin
Rosane Isabel Bittencourt
Alessandra Paz
Laura Fogliato
Mair Pedro de Souza
Decio Lerner
Leila Maria Magalhães Pessoa de Melo
Neste manuscrito reiteramos e atualizamos as orientações editadas na Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia,1 onde discutimos os aspectos gerais e as indicações das modalidades de
transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH), em adultos portadores de linfoma Hodgkin
(LH) com recaída e refratários a tratamentos convencionais.
Frisamos que, nas últimas décadas, a sobrevida dos pacientes com LH clássico vem aumentando significativamente, com taxas de cura entre 80% e 85%.2 Apesar das novas tecnologias de diagnóstico e dos esquemas de quimio e radioterapia efetivos, o LH apresenta riscos de falha à quimioterapia e/ou radioterapia em primeira linha. Portadores de fatores prognósticos desfavoráveis no
diagnóstico e na recaída — presença de sintomas B, estádios III e IV, doença extranodal, exame
de PET–TC (tomografia por emissão de pósitrons) positivo após termino de terapias — são candidatos a diversas combinações quimioterápicas com posterior resgate de uma das modalidades de
transplantes de células-tronco hematopoiéticas, estando em maior escala o transplante autólogo e
em menor os transplantes com doador. A tendência atual é reservar o transplante alogênico para
as recaídas quimiossensíveis após o transplante autólogo e, nestes, preferir condicionamentos de
intensidade reduzida, limitando as toxicidades.
Nossas recomendações estão baseadas nos graus de evidência conforme o Oxford Centre for
Evidence-Based Medicine, proposto pelo Projeto Diretrizes da Associação Médica Brasileira e
Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (AMB-ABHH; Tabela 1).
Tabela 1. Nível de evidência científica para transplante de células-tronco hematopoiéticas
(TCTH) por tipo de estudo de acordo com o Oxford Centre for Evidence-Based Medicine e Projeto
Diretrizes da Associação Médica Brasileira e Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia
e Terapia Celular (AMB-ABHH)
Modalidade TCTH
Grau de recomendação
Nível de evidência
Autólogo
A
1B
Alogênico com condicionamento de
intensidade reduzida (RIC)
B
2C
Alogênico mieloablativo
C
4
Dentro de estudos clínicos
Haploidêntico
C
4
RIC em não aparentado
C
4
99
Transplante células-tronco hematopoiéticas no linfoma Hodgkin
Abordagem inicial
A Organização Mundial da Saúde (OMS) define o diagnóstico de LH comprovado pela biópsia de tecido, com avaliação anatomopatológica associada à imunoistoquímica.3 O estadiamento
deve seguir os critérios de Ann Arbor, modificados pelo Costwolds, que definem doença limitada
(estádio inicial) e doença avançada (Tabela 2).4 A doença em estádio inicial inclui estádios I e
II, subdivididos em subgrupos favorável e desfavorável conforme a European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC).5 É favorável o comprometimento de menos de três
sítios, a idade inferior a 50 anos e a velocidade de sedimentação globular (VSG) menor que 50. O
sistema prognóstico internacional define como doença avançada e de alto risco a idade acima de
45 anos, o nível de hemoglobina inferior a 10,5 g/L, de albumina inferior a 4 g/L; de leucócitos
superior a 15 X 109/L e de linfócitos inferior a 600 X 109/L.
Tabela 2. Estadiamento baseado em Ann Arbor/Costwolds
Estadiamento
Região envolvida
Doença limitada
I
Apenas um linfonodo (I) ou um sítio extra-linfático (IE).
II
Duas ou mais cadeias de linfonodos do mesmo lado do diafragma (II) ou uma ou mais
cadeias de linfonodos com extensão local extra-linfática do mesmo lado do diafragma
(IIE).
Doença avançada
III
Linfonodos em ambos os lados do diafragma (III), podendo ou não estar acompanhados de extensão extra-linfática (IIIE).
IV
Envolvimento de órgãos extra-linfáticos.
Subclassificação
A
Ausência de sintomas sistêmicos.
B
Presença de, pelo menos, um dos sintomas: perda de peso maior que 10% do peso
basal em seis meses, febre (> 38 ºC) recorrente e sudorese noturna.
Doença “bulky”
Massa que excede 10 cm no seu maior diâmetro ou massa mediastinal que ultrapasse
um terço do diâmetro transverso transtorácico (raio X ântero-posterior ao nível de
T5-T6).
A avaliação inicial inclui exame clínico, exames laboratoriais e de imagem: hemograma e plaquetas, albumina sérica, nível sérico de desidrogenase láctica (LDH), velocidade de sedimentação
globular (VSG), sorologia para HIV (mandatório), hepatites B e C (recomendado, mas não obrigatório) radiografia (RX) de tórax convencional, tomografia computadorizada (TC) cervical, tórax,
abdômen e pelve, ecocardiografia bidimensional com Doppler e teste de gravidez nas mulheres
em idade fértil.6 Hoje, sempre que possível, incluir o PET-TC. O PET-TC com FDG (fluorodeoxiglicose) está recomendado na avaliação inicial e na avaliação da resposta ao tratamento, substituindo
a TC. Tem como vantagem avaliar pequenas lesões ou massas residuais, enquanto a TC não consegue diferenciar se ainda existe tecido neoplásico viável ou apenas fibrose cicatricial.7
Existem evidências de que a biópsia de medula óssea monolateral é útil apenas nos pacientes
com sintomas B e/ou estádios III e IV com alteração no hemograma [grau D]. Os exames FDG-PET ou PET-TC são bastante recomendados, mas, na impossibilidade de realizá-los, a tomografia
deve ser a escolha [grau A].6-8
Em adultos, a terapia preconizada para primeira linha é ABVD (adriamicina, bleomicina, vim100
blastina e dacarbazina), adequando-se o número de ciclos ao estadiamento e a classificação prognóstica pelo EORTC.6,7
Recomendações para o tratamento inicial de LH
Recomendação grau A
LH em estádio inicial favorável = 3 a 4 cursos de ABVD. Na presença de doença “bulky”,
indica-se radioterapia convencional.
Recomendação grau B
LH inicial desfavorável = 4 a 6 ciclos de ABVD associada à radioterapia convencional com
adicional em bulky.
Recomendação grau A
LH em estádio avançado = 6 a 8 ciclos de ABVD, sendo discutível a radioterapia.
O MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) ou regimes semelhantes ou
híbridos (MOPP-ABVD, MOPP-ABV) não são recomendados [grau A].9
Embora o regime BEACOPP escalonado (bleomicina, etoposide, adriamicina, ciclofosfamida,
vincristina, procarbazina e prednisona) venha despontando nos estudos dos grupos italiano e alemão, mostrando superioridade em termos de sobrevida livre de doença, esses resultados não estão
traduzidos em termos da sobrevida global.10-13 Estudos randomizados comparando ABVD versus
BEACOPP estão vigentes e precisam ser concluídos para definirem impactos em sobrevida. Portanto, o BEACOPP, neste momento, não deve ser o padrão. Seu uso é aceito em estudos clínicos
controlados, pois faltam evidências claras sobre sua superioridade na sobrevida global em relação
ao ABVD [grau B].9,14,15
Após o término do tratamento, deve-se manter seguimento clínico. P pacientes em remissão
completa (RC): hemograma completo e exame físico a cada três ou quatro meses pelos primeiros
dois anos. Espaçar a cada seis meses pelos próximos três anos e a cada 12 meses até no mínimo
10 anos, seguindo critérios definidos por Cheson (Tabela 3) [grau C].6,15 No final do tratamento,
avaliar resposta preferencialmente com FDG-PET ou PET-TC ou TC [grau A].6,8
Tabela 3. Critérios de resposta atualizados
Tipo de resposta
Parâmetros
Resposta completa (RC)
Desaparecimento de qualquer evidência de doença, incluindo linfonodos, fígado e baço. Desaparecimento de infiltração medular.
FDG-PET negativo.
Resposta parcial (RP)
Mais de 50% de redução das maiores massas, sem aparecimento de novas massas, sem aumento nos tamanhos de fígado ou baço.
FDG-PET positivo em apenas um dos locais envolvidos previamente.
Doença estável (DE)
Não atinge resposta completa ou parcial. Exames de FDG-PET ou tomografia positivos nos sítios envolvidos previamente, mas sem novas áreas
acometidas.
Progressão de doença (PD)
Aumento maior de 50% em lesão prévia ou novos sítios envolvidos.
FDG-PET = tomografia computadorizada por emissão de pósitrons com fluorodeoxiglicose.
101
Resgate de recaída/refratariedade e TCTH autólogo
Configurada a refratariedade ou a recaída, as duas medidas imediatas e simultâneas recomendadas consistem na inscrição do paciente em centro de transplante e a aplicação de resgate com
a finalidade de definir quimiossensibilidade.16 Pacientes quimiossensíveis são aqueles que atingem
taxa de resposta superior a 50%, usando esquemas baseados em drogas diferentes da primeira
linha.
Existem dois importantes ensaios randomizados, um do British National Lymphoma Investigation (BNLI) e outro do EBTM, comparando quimioterapia convencional com TCTH autólogo.17,18 Em ambos, o transplante autólogo apresenta significativa superioridade na sobrevida livre
de doença: 53% X 10% e 55% X 34% respectivamente. Linch et al. comparam a aplicação do
esquema BEAM (carmustina, etoposide, citarabina e melfalan) associado ao TCTH autólogo com
o esquema BEAM sem o resgate TCTH autólogo, comprovando nítida melhora na sobrevida livre
de doença (SLD) no grupo com BEAM + TCTH autólogo.17
Estudos não randomizados, como o Stanford e do registro francês de transplantes, corroboram
a significativa melhora na SLD em favor do TCTH autólogo.19,20 Publicações recentes sobre transplante autólogo no LH recaído/refratário enfatizam o poder desses dois estudos randomizados,
corroborando seus resultados.21-24
O TCTH autólogo tem finalidade curativa para 50% daqueles em segunda remissão quimiossensível, consistindo na terapia padrão para pacientes com menos de 65 anos e sem comorbidades. Representa uma possibilidade de SLD em três anos entre 45-80%, além de a sobrevida global
em cinco anos variar entre 50 a 80%.6,16-18,21,23-25
Os pacientes quimioresistentes necessitam maior número de drogas para controlar doença, podendo atingir 25% SLD após um terceiro regime consolidado com TCTH autólogo.21,23,26 Quimioresistência significa a não redução do tumor a menos de 50% após quatro ciclos de quimioterapia
contendo antraciclinas, ou quando a doença progride durante a indução.23-25
Indicação de TCTH autólogo
Grau de recomendação: [A] nível evidência: 1 B.
Atualmente, grande número de pacientes chega ao transplante autólogo após várias combinações quimioterápicas, mas nem sempre com quimiossensibilidade, fato que interfere nos resultados e desfecho. O algoritmo apresentado na Figura 1 poderia ser paradigma para encaminhamento precoce aos centros de TMO.
102
Figura 1. Algoritmo de encaminhamento a centros de transplante de medula óssea (TMO)
Falha à terapia na primeira linha
Terapia e inscrição centro de TMO
Quimiossensível
Refratário
TCTH autólogo
SLD: 50% - 80%
Recaída
SLD: 20% - 30%
Novo resgate. Se quimiossensível
TCTH alogênico com RIC
Quimioterapia de segunda linha: citorredução
Esquemas de diferentes drogas e intensidades têm sido aplicados pré-TCTH autólogo: DHAP
(cisplatina, citarabina, dexametasona); ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposide); IGEV (ifosfamida, gemcitabina, vinoralbina); ESHAP (etoposide, metilprednisolona, citarabina/cisplatina).27-31 O
ICE tem produzido taxas de resposta de 88% com eficiente mobilização das células-tronco hematopoiéticas.26-28,30,31 Ainda não há estudos randomizados comparando a eficácia ou demonstrando
superioridade entre esses esquemas.
Coleta de células-tronco hematopoiéticas: melhor momento
O melhor momento para coletar células progenitoras e conduzir o TCTH autólogo é após a
segunda remissão, atingindo preferencialmente RC.32 Este efeito geralmente é obtido após dois
a três ciclos do resgate contendo: ifosfamida, cisplatina, altas doses de citarabina ou gemcitabina (sem resistência cruzada ao primeiro esquema).26,31,32 A partir das publicações de Kessinger,
em 1986, a coleta de células-tronco diretamente da medula óssea foi substituída pela coleta das
células-tronco periféricas, com presumível menor risco de contaminação por células tumorais.33
Mobilização
São empregados diferentes métodos para mobilização e não há uniformização e nem vantagens
significativas entre as técnicas descritas.34 Akard e Gertz defendem a mobilização exclusivamente
com fatores de crescimento, alegando risco de toxicidade relacionado às drogas quimioterápicas,
causadoras de danos no microambiente medular, retardando a enxertia.35,36 Koç et al. acreditam
que esquemas com ciclofosfamida associada aos fatores de crescimento favorecem maior número
103
de CD34 em menor número de aféreses.37 Gertz et al. compararam dois grupos: um mobilizado
com ciclofosfamida e outro apenas com fator de crescimento. O primeiro obteve maior número
de CD34 em menos aféreses, entretanto, o tempo para pega de neutrófilos e plaquetas foi maior e
houve mais complicações infecciosas em comparação ao grupo que mobilizou apenas com fatores
de crescimento.36
Narayanassami randomizou dois grupos: braço A: mobilização com ciclofosfamida + GCSF e
braço B: mobilização apenas com GCSF, e não encontrou diferenças entre os desfechos pega e as
sobrevidas livre de doença e global.38
Entretanto, a mobilização pode ser frustra com uma ou ambas as maneiras convencionais e,
nesta circunstância, atualmente, existe aprovação para um novo mobilizador, o plerixafor, usado
em associação com o fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF).39 Cerca de 17% dos
pacientes são mobilizadores pobres (coletam menos de 2 X 106 CD34), consequência de refratariedade por exposição a muita quimioterapia.39
As formas de mobilização empregadas são:
a) associação ciclofosfamida + fator de crescimento. A ciclofosfamida em dose única, de 2 a 7 g/m2,
sete dias antes de iniciar a aplicação do G-CSF na dose de 10 mg/kg/dia por cinco dias.34,38
b) aplicação isolada G-CSF na dose convencional de 10 mg/kg/dia durante cinco dias consecutivos antecedentes ao dia marcado para coleta; ou o fator de crescimento de colônia de monócitos
e granulócitos (GM-CSF) a 250 mg/m2/dia, também durante cinco dias previamente à coleta de
células-tronco hematopoiéticas (CTHP).34
Nos mobilizadores pobres, associar o fator de crescimento + plerixafor na posologia: G-CSF,
10 mg/kg/dia, durante quatro dias consecutivos, seguidos de mais quatro dias consecutivos de
plerixafor, 240 mg/kg/dia.39
O mínimo necessário de CTHP para garantir a pega é a partir de 2 X 106 CD34. Há correlação
entre a dose celular e a recomposição hematopoiética. Quantidades de CD 34 entre 2,5 e 5 X 106
mostraram rápida recuperação de neutrófilos, menos transfusões de plaquetas, menos antibióticos
e menos dias de hospitalização.40,41
Regimes de condicionamento
Há raros trabalhos randomizados avaliando esquemas de condicionamento. Na década de 90,
o grupo de Seattle comparou regimes que incluem irradiação corporal total (ICT) + ciclofosfamida
e etoposide versus quimioterapia busulfano, melfalano, tiotepa. Não houve diferença em termos
de sobrevidas livre de doença e global entre esses dois grupos, porém o grupo da ICT desenvolveu
mais complicações e apresentou risco aumentado para segunda neoplasia.42 Os principais regimes
incluindo somente quimioterapia são o BEAM, o CBV (ciclofosfamida, carmustina, etoposide) o
BEAC (carmustina, etoposide, citarabina, ciclofosfamida), o LACE (lomustina, etoposide, citarabina, ciclofosfamida) e, mais recentemente, o TEAM (tiotepa, etoposide, citarabina, melfalano),
substituindo a carmustina pelo tiotepa, com a intenção de reduzir pneumotoxicidade (Tabela
4).24,42-44 Há descrição de frequentes pneumonites intersticiais associadas ao regime CBV.45 O esquema BEAM é o mais usado e os grupos europeus enfatizam sua alta resposta antitumoral com
toxicidade aceitável.24,43
104
Tabela 4. Regimes de condicionamento em transplante de células-tronco hematopoiéticas
(TCTH) autólogo
Regime
BEAM
CBV
BEAC
TEAM
LACE
Drogas
Doses
Dias
BCNU (carmustina)
300-400 mg/m
2
D-6
Etoposide
200 mg/m
D-5
D-4
D-3
D-2
Citarabina
200-400 mg/m2
D-5
D-4
D-3
D-2
Melfalano
140 mg/m
Ciclofosfamida
1,2 g-1,8 g/m
Etoposide
200-400 mg/m 12/12 h
BCNU (carmustina)
300-600 mg/m
BCNU (carmustina)
300-400 mg/m
Etoposide
150-200 mg/m2
D-5
D-4
D-3
D-2
Citarabina
200-400 mg/m 12H/12 h
D2
D3
D4
D5
Ciclofosfamida
1,5 g-2,5 g/m
D2
D3
Tiotepa
10 mg/kg
2
D-1
2
2
2
D-6
D-5
D-4
D-6
D-5
D-4
D-3
D-1
2
2
D-6
2
2
D1
D-6
Etoposide
150-200 mg/m
D-5
D-4
D-3
Citarabina
200-400 mg/m2 12H/12 h
D2
D3
D4
Melfalano
140 mg/m
Lomustina
200 mg/m
Etoposide
1.000 mg/m
Citarabina
2.000 mg/m
Ciclofosfamida
1,8 g/m2
2
D-2
2
D-7
2
2
2
D-7
D-6
D-5
D-4
D-3
D-2
Wang et al. compararam série histórica entre o CEB (ciclofosfamida, etoposide, carmustina) e
o BEAM. A taxa de resposta foi equivalente, com tendências favoráveis para o BEAM, mostrando
sobrevida global maior 84 versus 60% obtida com CEB.46
O BEAM é o esquema de eleição, porém, na escassez da carmustina, pode-se substituí-la pelo
bussulfano ou optar pelo regime LACE.47
Recaída após transplante autólogo
O TCTH autólogo representa potencial curativo em 50% dos LH com recaída/refratariedade.
Porém, a possibilidade de recorrência após este TCTH atinge até metade dos auto-transplantados,
usualmente dentro do primeiro ano após o procedimento. Nesta recaída, a recomendação é o
transplante alogênico aparentado de intensidade reduzida (RIC).45,48,49 Na impossibilidade de RIC
aparentado, restam algumas opções, como transplante haploidêntico, transplante não aparentado,
e inscrição em estudos clínicos em que estão sendo testadas várias alternativas: anticorpos monoclonais (anti-CD30), inibidores da desacetilase (panabino ou vorinostat), imunomoduladores
(lenalidomida), inibidores de mtor (everolimus), ou mesmo a combinação de agentes quimioterápicos não utilizados anteriormente.48,50-52
O transplante alogênico
O papel do TCTH alogênico tem sido historicamente controverso.26,45,48,53 Atualmente, o transplante alogênico mieloablativo (MAC) está sendo substituído pelo TCTH alogênico de intensidade
reduzida (RIC).26,48,49,53 Apesar do efeito imunológico do enxerto contra o linfoma provocado pelo
TCTH MAC, a sobrevida global se equipara ao TCTH autólogo, pela alta taxa de mortalidade
relacionada (TMR).45,48,49,54 Dados do International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR)
105
contemplaram 100 pacientes com LH avançado, submetidos a TCTH mieloablativo, e constataram mortalidade relacionada de 61% e probabilidade de sobrevida em três anos de apenas 21%.
Considerando os resultados insatisfatórios do TCTH alogênico mieloablativo em LH, pela TRM
elevada e pelas baixas taxas de sobrevida, no momento, este procedimento não é recomendado
na prática, sendo aceito apenas dentro de estudos clínicos.
Transplante alogênico mieloablativo
Grau de recomendação: [C] nível de evidência: 4
Transplante alogênico com condicionamento de intensidade reduzida (RIC)
A partir de 2008, alguns grupos passaram a publicar dados retrospectivos comparando TCTH
MAC e RIC.53-55 O RIC despontou como a indicação nas recaídas após o transplante autólogo,
onde há vantagens em sobrevida livre de doença e global, principalmente para os pacientes que
atingem resposta completa após novo resgate.24,26,45,48,49,53-55 Mesmo nos refratários a mais de duas
linhas de tratamento, o RIC parece ser benéfico, pois impõe uma reação do enxerto contra linfoma e oferece possibilidade de sobrevida global de até 25% em quatro anos, com taxas de TRM
inferiores a 20%.54,55
Estudos prospectivos recentemente publicados pelo GEL/TAMO (Grupo Español de Linfomas/Transplante Autólogo de Medula Ósea) e LWP (Lymphoma Working Party), divulgam sobrevida livre de progressão de 47% em um ano e de 18% em quatro anos, naqueles recaídos após
autólogo, submetidos ao RIC, tanto com doadores relacionados quanto não relacionados.53 A taxa
de mortalidade não relacionada foi de 8% em 100 dias e 15% em um ano, sendo a recaída a maior
causa de falha. A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) crônica foi associada com menores taxas de recaída. Pacientes resgatados com quimioterapia convencional, sem a possibilidade de
TCTH aparentado RIC, alcançaram sobrevidas livre de doença e global significativamente inferiores, enquanto aqueles que receberam resgate seguido de TCTH aparentado RIC obtiveram tempos
de sobrevida estatisticamente superiores. A resposta completa pré-TCTH foi um diferencial para
aumento nas sobrevidas livre de linfoma e global, enfatizadas na publicação de Sarina et al.55
Nos últimos cinco anos, várias publicações apontam dados consistentes, permitindo que o RIC
aparentado seja formalmente indicado em pacientes recaídos após o TCTH autólogo.45,48,49,53-55 Os
melhores resultados são obtidos nos quimiossensíveis ao resgate. Porém, em pacientes jovens, idade < 45 anos, que não atingem resposta completa com regimes de salvamento, o TCTH alogênico
aparentado RIC ainda pode representar uma possibilidade de 25% na sobrevida global.
Indicação de TCTH alogênico aparentado com RIC
Grau de recomendação: [B ] nivel evidência: 2C.
Regimes condicionamento em TCTH alogênico RIC
Não há consenso em relação aos regimes de condicionamento para TCTH RIC. Esquemas
associando fludarabina com alquilantes são preconizados. Foram divulgados melhores resultados
com esquema fludara + melfalan (FLUMEL): baixas taxas de TRM (7%) e sobrevidas global 64%
e livre de doença em 32%.56 A Tabela 5 contém as possibilidades de condicionamento em RIC.
106
Tabela 5. Regimes condicionamento para o transplante de células-tronco hematopoiéticas
(TCTH) com regime de condicionamento de intensidade reduzida (RIC)
Regime
Dose total
Dose diária
Dias
Fludara
90 mg/m
30 mg/m
D-4, -3, -2
2
2
TBI
2 Gy
2 Gy
D-1
Ciclofosfamida
120 mg/kg
60 mg/kg
D-7,D-6
Fludarabina
125 mg/m2
25 mg/m2
D-5,-4,-3,-2
Fludarabina
125 mg/m
2
25 mg/m
D-6,-5,-4,-3,-2
2
2
Melfalano
140 mg/m
70 mg/m
D -3,D-2
Fludarabina
100-125 mg/m2
25 mg/m2
D-6,-5,-4,-3,-2
Tiotepa
5-10 mg/kg
5 mg/kg
D-3,D-2
2
TBI = total body irradiation
Transplante haploidêntico
Devido à falta de doadores aparentados compatíveis, o transplante haploidêntico tem ganhado
força, principalmente após introdução da ciclofosfamida a 50 mg/kg/dia (D + 3 e D + 4) pós-transplante, visando depleção de células T alo-reativas in vivo. A vantagem para o haploidêntico
consiste na busca mais próxima e rápida do doador, porém há desvantagens ponderáveis, como
a alo-reatividade, altas taxas de falha do enxerto, reconstituição imune demorada, DECH grave e
taxa de mortalidade não desprezível. Num estudo multicêntrico, foram avaliados 90 transplantados. Todos eram extensamente tratados, 92% recidivados após TCTH autólogo. Dentre estes, 38
tinham doadores HLA-compatíveis aparentados, 24 não aparentados e 28 haploidênticos aparentados.57 Numa mediana de 25 meses, a sobrevida global, a sobrevida livre de progressão e recidiva
foram respectivamente: 53%, 23% e 56% com HLA compatível aparentado; 58%, 29% e 63%
com não aparentado; e 58%, 51% e 40% com o haploidêntico aparentado. Foi verificado menor
risco de recidiva no TCTH haploidêntico quando comparado ao TCTH aparentado (p = 0,01)
e não aparentado (p = 0,03). A mortalidade não relacionada com recaída foi significantemente
menor no transplante haploidêntico (p = 0,02). A incidência de DECH aguda grau III/IV e crônica extensa foi 16%/50% (HLA-matched aparentado), 8%/63% (não aparentado), e 11%/35%
(haploidêntico). Condicionamentos propostos em TCTH haploidêntico são descritos na Tabela 6.
Esses dados publicados mencionam resultados animadores em prol do transplante haploidêntico,
entretanto, ainda é preciso vencer as barreiras da falha de pega, reduzir a doença do enxerto e,
consequentemente, a mortalidade relacionada.57,58 É mister reduzir complicações e incrementar
as taxas de sobrevida, para que o TCTH haploidêntico ultrapasse a fase de estudos clínicos e passe
a integrar o rol das opções em LH recaído/refratário.
Tabela 6. Condicionamento em transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) haploidêntico (não-mieloablativo)
Ciclofosfamida
14,5 mg/kg/dia (D-6 e D-5)
Fludarabina
30 mg/m2/dia (D-6 ao D-2)
TBI (total body irradiation)
2 Gy (D-1)
Indicação de TCTH haploidêntico para LH
Grau de recomendação: (C) nível de evidência: 4.
107
Transplante alogênico não relacionado
Apenas 30% dos pacientes LH com recaída/refratariedade possuem um doador familiar, restando para os demais alternativas ainda consideradas experimentais, como TCTH haploidêntico
e o TCTH não relacionado, ambos com condicionamentos de intensidade reduzida. Porém, as
publicações disponíveis referem que a recaída ou a progressão de doença são elevadas, perfazendo
até 47% em dois anos, enquanto a sobrevida global não ultrapassa a 35% no mesmo período.53,59
Indicação transplante TCTH não relacionado
Grau de recomendação: (C) nível de evidência: 4.
O TCTH alogênico não relacionado com RIC ainda NÃO é recomendado na prática clínica.
Deve ser realizado idealmente dentro de estudos clínicos.
Conclusões
O LH é um dos cânceres hematológicos com ótimas possibilidades de cura mediante bons
esquemas de quimioterapia e/ou radioterapia disponíveis atualmente. Mesmo assim, 25-30% recaem e cerca de 20% são refratários, necessitando salvamento e posterior abordagem com TCTH.
É consenso que o TCTH autólogo é a melhor alternativa após a recaída ou refratariedade à
primeira linha. Este procedimento consiste em recomendação grau A, evidência 1B, para todos
com idade inferior a 65 anos e com quimiossensibilidade ao resgate.
O TCTH alogênico, na sua categoria mieloablativa, tem sido proscrito da prática clínica pela
toxicidade atrelada. A taxa de mortalidade relacionada é bastante elevada e a sobrevida global não
contrabalança os riscos.
O transplante alogênico com RIC tem beneficio evidente na recaída após o transplante autólogo, consistindo em recomendação B, evidência 2 C. Pacientes jovens, basicamente os com
menos de 45 anos, resistentes a mais de duas linhas de tratamento, mesmo que não demonstrem
quimiossensibilidade, possuem 20% de possibilidades de estarem vivos em três anos com TCTH
RIC aparentado.
Alternativas com o transplante haploidêntico e transplante não relacionado, ambos com intensidade reduzida, estão despontando no cenário de salvamento, com resultados animadores, mas
ainda são viáveis somente dentro de estudos clínicos.
108
Referências
1. Bouzas LFS. I Reunião da SBTMO de diretrizes brasileiras em transplante de células-tronco hematopoéticas:
(editorial) [First meeting consensus of Brazilian hematopoietic stem cell transplantation: (editorial)] Rev Bras
Hematol Hemoter. 2010;32(supl.1):1-2.
2. Connors JM. State-of-the-art therapeutics: Hodgkin’s
lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(26):6400-8.
3. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Pathology and
genetics of tumours of haematopetic and lymphoid tissues.
Lyon: World Health Organization Classification of Tumuors/International Agency for Research on Cancer; 2001.
unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the
German hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol.
2012;30(9):907-13.
12. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, Lathan B,
Paulus U, Hasenclever D, et al. Standard and increase-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP/
ABVD for advanced Hodgkin‘s disease. N Engl J Med.
2003;348(24):2386-95.
4. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, Glatstein E, Canellos GP, Young RC, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with
Hodgkin‘s disease: Costwolds meeting. J Clin Oncol.
1989;7(11):1630-6.
13. Diehl V, Franklin J, Pfistnes B, Engert for the German Hodgkin Study Group. 10-year results of the HD9
trial of the German Hodgkin Study Group comparing
baseline and escalated BEACOPP chemotherapy for
advanced Hodgkin lymphoma. In: 7th International
Symposium on Hodgkin Lymphoma, Cologne. Haematologica. 2007;92(s5):69-70 [abstract P114]. Disponível
em: http://www.haematologica.org/content/92/supplement_5/1.full.pdf+html. Acessado em 2013 (28 jun).
5. Eghbali H, Raemaekers J, Carde P; EORTC Lymphoma
Group. The EORTC strategy in the treatment of Hodgkin‘s
lymphoma. Eur J Haematol Suppl. 2005;(66):135-40.
14. Advani R. Optimal therapy of advanced Hodgkin
lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
2011;2011:310-6.
6. Brusamolino E, Bacigalupo A, Barosi G, Biti G, Gobbi P, Levis A, et al. Classical Hodgkin`s lymphoma in
adults: guidelines of the Italian Society of Hematology,
the Italian Society Experimental Hematology, and the
Italian Group for Bone Marrow Transplantation on initial
work-up, management, and follow up. Haematologica.
2009;94(4):550-65.
15. Younes A. Early-stage hodgkin´s lymphoma: in pursuit of perfection. J Clin Oncol. 2012;30(9):895-6.
7. Connors JM. Positron emission tomography in the management of Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc
8. National Comprehensive Cancer Network v2.2010.
Guideline on Hodgkin Lymphoma. Disponível em:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_
guidelines.asp
9. Gobbi PG, Levis A, Chisesi T, Broglia C, Vitolo U,
Stelitano C, et al. ABVD versus modified stanford V
versus MOPPEBVCAD with optional and limited radiotherapy in intermediate- and advanced-stage Hodgkin’s
lymphoma: final results of a multicenter randomized
trial by the Intergruppo Italiano Linfomi. J Clin Oncol.
2005;23(36):9198-207.
10. Federico M, Luminari S, Iannitto E, Polimeno G,
Marcheselli L, Montanini A, et al. ABVD compared with
BEACOPP compared with CEC for the initial treatment
patients with advanced Hodgkin’s lymphoma: results
from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol. 2009;27(5):805-11.
11. von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, Klimm B,
Markova J, Lohri A, et al. Dose-intensification in early
16. Longo DL, Duffey PL, Yuog RC, Hubbard SM,
Ihde DC, Glatstein E, et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin`s disease after combination
chemotherapy: the low probability for cure. J Clin Oncol.1992;10(2):210-8.
17. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, Moir D, Hancock B, McMillan A, A, et al. Dose intensification with
autologous bone-marrow transplantation in relapsed and
resistant Hodgkin`s disease: results of a BNLI randomized trial. Lancet. 1993;341(8852):1051-4.
18. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella
AM, Haenel M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with
autologous haematopoetic stem-cell transplantation for
relapsed chemosensitive Hodgkin`s disease: a randomized trial. Lancet. 2002;359(9323):2065-71.
19. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT, Halpern JD,
Horning SJ. Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting
for recurrent or refractory Hodgkin`s disease. Blood.
1997;89(3):814-22.
20. André M, Henry-Amar M, Pico JL, Brice P, Blaise D,
Kuentz M, et al. Comparison of high-dose therapy and
autologous stem-cell transplantation with conventional
therapy for Hodking`s disease induction failure: a case-control study. J Clin Oncol 1999;17(1):222-9.
109
21. Moskowitz AJ, Perales MA, Kewalramani T, Yahalom J, Castro-Malaspina H, Zhang Z, et al. Outcomes for
patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory
Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):158-63.
22. Sibon D, Brice P. Optimal treatment for relapsing
patients with Hodgkin lymphoma. Expert Rev Hematol.
2009;2(3):285-95.
23. Smith SD, Moskowitz CH, Dean R, Pohlman B, Sobecks R, Copelan E, et al. Autologous stem cell transplant for early relapsed/refractory Hodgkin lymphoma:
results from two transplant centers. Br J Haematol.
2011;153(3):358-63.
24. Abdel-Rahman F, Hussein A, Aljamily M, Al-Zaben
A, Hussein N, Addasi A. High-Dose Therapy and Autologous Hematopoietic Progenitor Cells Transplantation for
Recurrent or Refractory Hodgkin’s Lymphoma: Analysis
of King Hussein Cancer Center Results and Prognostic
Variables. ISRN Oncol. 2012;2012:249124.
25. Colpo A, Hochberg E, Chen YB. Current status of autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin›s lymphoma. Oncologist. 2012;17(1):80-90.
26. Kuruvilla J, Keating A, Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood.
2011;117(16):4208-17.
27. Reece DE, Connors JM, Spinelli JJ, Barnett MJ, Fairey
RN, Klingemann HG, et al. Intensive therapy with cyclophosphamide, carmustine, etoposide, +/- cisplatin, and
autologous bone marrow transplantation for Hodgkin`s
disease in first relapsed after combination chemotherapy.
Blood. 1994;83(5):1193-9.
28. Josting A, Rudolph C, Reiser M, Mapara M, Sieber
M, Kirchner HH, et al. Time-intensified dexametasone/
cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with
low toxicity in patients with relapsed and refractory
Hodgkin`disease. Ann Oncol. 2002;13(10):1628-35.
29. Santoro A, Magagnoli M, Spina M, Pinotti G, Siracusano L, Michieli M, et al. Ifosfamide, gemcitabine,
and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin`s lymphoma. Haematologica.
2007;92(1):35-41.
30. Aparicio J, Segura A, Garcerá S, Oltra A, Santaballa
A, Yuste A, et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin`s disease. Ann Oncol. 1999;10(5):593-5.
31. Zinzani PL, Bendandi M, Stefoni V, Albertini P, Gherlinzoni F, Tani M, et al. Value of gemcitabine treatment
in heavily pretreated Hodgkin`s disease patients. Haematologica. 2000;85(9):926-9.
32. Desch CE, Lasala MR, Smith TJ, Hillner BE. The optimal timing of autologous bone marrow transplantation in
110
Hodgkin`s disease patients after a chemotherapy relapse.
J Clin Oncol. 1992;10(2):200-9.
33. Kessinger A, Armitage JO, Landmark JD, Weisenburger DD. Reconstituition of human hematopoietic
function with autologous cryopreserved circulating stem
cells. Exp Hematol. 1986;14(3):192-6.
34. Mauro E, Rigolin GM, Fraulini C, Sofritti O, Ciccone
M, De Angeli, et al. Mobilization of endothelial progenitor
cells in patients with hematological malignancies after treatment with filgrastim and chemotherapy for autologous
transplantation. Eur J Haematol. 2007;78(5):374-80.
35. Akard L. Optimum methods to mobilize stem cells. J
Clin Oncol. 2000;18(16):3063.
36. Gertz MA, Kumar SK, Lacy MQ, Dispenzieri A, Hayman SR, Buadi FK, et al. Comparison of high-dose CY and
growth factor with growth factor alone for mobilization
of stem cells for transplantation in patients with multiple
myeloma. Bone Marrow Transplant. 2009;43(8):619-25.
37. Koç ON, Gerson SL, Cooper BW, Laughlin M,
Meyerson H, Kutteh L, et al. Randomized cross-over trial
of progenitor-cell mobilization: high-dose cyclophosphamide plus granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)
versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
plus G-CSF. J Clin Oncol. 2000;18(9):1824-30.
38. Narayanasami U, Kanteti R, Morelli J, Klekar A, Al-Olama A, Keatting C, et al. Randomized trial of filgrastim versus chemotherapy and filgrastim mobilization of
hematopoietic progenitor cells for rescue in autologous
39. Mothy M, Duarte RF, Croockewit S, Hübel K, Kvalheim G, Russell N. The role of plerixafor in optimizing
peripheral blood stem cell mobilization for autologous
stem cell transplantation. Leukemia. 2011;25(1):1-6.
40. Shpall EJ, Champlin R, Glaspy JA. Effect of CD34+
peripheral blood progenitor cell dose on hematopoietic recovery. Biol Blood Marrow Transplant. 1998;4(2):84-92.
41. Alegre A. Optimal mobilization method and CD34+
dose calculation for autologous PBSC transplant in myeloma: two important unresolved questions. Bone Marrow Transplant. 2009;43(8):593-5.
42. Gutierrez-Delgado F, Holmberg L, Hooper H, Petersdorf S, Press O, Maziarz R, et al. Autologous stem cell
transplantation for Hodgkin`s disease: busulfan, melphalan and thiotepa compared to a radiation-based regimen.
43. Gaspard MH, Maraninchi D, Stoppa AM, Gastaut
JA, Michel G, Tubiana N, et al. Intensive chemotherapy
with high doses of BCNU, etoposide, cytosine arabinoside, and melphalan (BEAM) followed by autologous bone
marrow transplantation: toxicity and antitumor activity
in 26 patients with poor-risk malignancies. Cancer Chemother Pharmacol. 1998;22(3):256-62.
44. Carella AM, Palumbo A, Greco MM, Merla E,
Dell’Olio M, Pisapia G, et al. TEAM (Thiotepa, Etoposide, Cytarabine, Melphalan) as conditioning regimen for
lymphoma treatment with autologous haematopoietic
stem cell transplantation. In: 37th Annu Meeting EBMT.
Paris. April 3-6, 2011. [abstract].
45. Todisco E, Castagna L, Sarina B, Mazza R, Anastasia A, Balzarotti M, et al. Reduced-intensity allogeneic transplantation in patients with refractory or
progressive Hodgkin’s disease after high-dose chemotherapy and autologous stem cell infusion. Eur J Haematol.
2007;78(4):322-9.
46. Wang EH, Chen YA, Corringham S, Bashey A, Holman P, Ball ED, et al. High-dose CEB vs BEAM with autologous stem cell transplant in lymphoma. Bone Marrow
Transplant. 2004;34(7):581-7.
47. Perz JB, Giles C, Szydlo R, O’Shea D, Sanz J, Chaidos
A, et al. LACE-conditioned autologous stem cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: treatment outcome and risk factor analysis in 67
patients from a single centre. Bone Marrow Transplant.
2007;39(1):41-7.
48. Crump M. Management of Hodgkin lymphoma in
relapse after autologous stem cell transplant. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program. 2008;326-33.
49. Sureda A, Robinson S, Canals C, Carella AM, Boogaerts MA, Caballero D, et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell
transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party
of the Europeu Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2008;26(3):455-62.
(ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110:Abstract
2555. Disponível em: http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/110/11/2555?maxtosho
w=&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=mTOR+inhi
bition+for+relapsed+or+refractory+Hodgkin+lymphom
a%3A+promising+single+agent+activity+with+ev&sear
chid=1&FIRSTINDEX=0&volume=110&issue=11&resou
rcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (28 jun).
53. Sureda A, Canals C, Arranz R Caballero D, Ribera
JM, Brune M, et al. Allogeneic stem cell transplantation
after reduced intensity conditioning in patients with
relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Results of
the HDR-ALLO study – a prospective clinical trial by the
Grupo Español de Linfomas/Trasplante de Médula Osea
(GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the
European Group for Blood and Marrow Transplantation.
Haematologica. 2012;97(2):310-7.
54. Thomson KJ, Peggs KS, Smith P, Cavet J, Hunter
A, Parker A, et al. Superiority of rediced-intensity allogeneic transplantation over conventional treatment for
relapse of Hodgkin´s lymphoma following autologous
stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant.
2008;41(9):765-70.
55. Sarina B, Castagna L, Farina L, Patriarca F, Benedetti
F, Carella AM, et al. Allogeneic transplantation improves
the overall and progression-free survival of Hodgkin lymphoms patients relapsing after autologous transplantation:
a retrospective study based on the time of HLA typing and
donor availability. Blood. 2010;115(18):3671-7.
56. Anderlini P, Saliba R, Acholonu S, Giralt S, Andersson
B, Ueno NT, et al. Fludarabine-melphalan as a preparative
regimen for reduced-intensity conditioning allogeneic stem
cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin’s
lymphoma: the updated M.D. Anderson Cancer Center
experience. Haematologica. 2008;93(2):257-64.
50. Younes A, Forero-Torres A, Bartlett N, et al. Objective responses in a phase I dose escalation study of SGN-35, a novel
antibody-drug conjugate (ADC) targeting CD30, in patients
with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma [abstract].
Ann Oncol. 2008;19 (Suppl 4):120. Abstract #118.
57. Burroughs LM, O’Donnell PV, Sandmaier BM, Storer
BE, Luznik L, Symons HJ, et al. Comparison of outcomes
of HLA-matched related, unrelated, or HLA-haploidentical related hematopoietic cell transplantation following
nonmyeloablative conditioning for relapsed or refractory
Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant.
2008;14(11):1279-87.
51. Spencer A, DeAngelo DJ, Prince HM, Bhalla KN, Fischer T, Liu A, et al. Oral panobinostat (LBH589), a novel
deacetylase inhibitor (DACI), demonstrates clinical activity in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma (HL). Ann
Oncol. 2008;19(suppl 4):128. [abstract 136]. Disponível
em: http://annonc.oxfordjournals.org/content/19/suppl_4/iv127.full.pdf+html. Acessado em 2013 (28 jun).
58. Munchel A, Kesserwan C, Symons HJ, Luznik L,
Kasamon YL, Jones RJ, et al. Nonmyeloablative, HLA-haploidentical bone marrow transplantation with high
dose, post-transplantation cyclophosphamide. Pediatr
Rep. 2011;3 Suppl 2:e 15.
52. Johnston PB, Ansell SM, Colgan JP, Habermann TM,
Inwards DJ, Micallef INM, et al. mTOR inhibition for
relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: promising
single agent activity with everolimus (RAD001). Blood
59. Devetten MP, Hari PN, Carreras J, Logan BR, van
Besien K, Bredeson CN, et al. Unrelated donor reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Biol
Blood Marrow Transplant. 2009;15(1):109-17.
111
112
Capítulo
8
Transplante células-tronco hematopoiéticas no
linfoma não Hodgkin
Renata Baldissera
Abrahão E. Haallack Neto
Cármino A. de Souza
Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB)
Terapia de alta dose e transplante autólogo como parte da primeira linha
A adição de rituximabe ao protocolo quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina e predinisona) significantemente melhorou os resultados para pacientes com LDGCB,
o mais frequente subtipo dos linfomas não Hodgkin (LNH).1 Apesar de incontestável avanço nos
resultados do tratamento do linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), ainda existe um subgrupo de pacientes jovens com pior prognóstico,2,3 identificados pelo índice prognóstico internacional (IPI), o qual permanece o principal preditor de resposta, na era rituximabe.
Na era pré-rituximabe, em pacientes jovens com linfomas B agressivos, vários estudos randomizados compararam quimioterapia convencional (QT) com terapia de alta dose (TAD) e resgate
com transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo. A Tabela 1 mostra estes
estudos, os quais diferiam nos critérios de inclusão, na sequência quimioterápica e no momento
de incorporação do transplante autólogo durante a primeira linha.4,5
Tabela 1. Ensaios clínicos com transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo
(TCTH-auto) em linfoma não Hodgkin (LNH) agressivo
Ensaios
Terapia de indução
Tratamento favorecido
TCTH-auto
QT convencional
Sem diferença
Análise retrospectiva
Haioun, 2000
completa
SLD, SG*
Santini, 1998
completa
SLD, SLP*
Análise prospectiva
Reyes, 1997
abreviada
Kluin-Nelemans, 2001
abreviada
SLE, SG
SLE, SG
Kaiser, 2002
abreviada
SLE, SG
Martelli, 2003
abreviada
SLE, SG
Gisselbrecht, 2002
abreviada
Milpied, 2004
abreviada
Olivieri, 2005
abreviada
Baldissera, 2006
abreviada
SLE
SLE, SG
SG
SG,SLE
SLD
SLE, SG
QT = quimioterapia; SG = sobrevida global; SLD = sobrevida livre de doença; SLP = sobrevida livre de progressão.
*Índice prognóstico internacional (IPI) de alto risco.
113
Transplante células-tronco hematopoiéticas no linfoma não Hodgkin
Metanálises destes estudos da era pré-rituximabe, publicadas recentemente, não mostram benefício da incorporação transplante autólogo em pacientes com linfoma agressivo e de alto risco.6,7
Contrariamente, os resultados demonstram que os pacientes de baixo risco ao IPI beneficiam-se
de QT convencional. Encontra-se em fase de protocolo uma revisão sistemática com metanálise,
do grupo Cochrane, comparando TCTH auto e imunoquimioterapia.
Vários estudos randomizados comparando R-CHOP intensificado com ou sem BEAM (carmustina, etoposide, citarabina e melfalan) e TCTH autólogo, em pacientes portadores de linfoma de
IPI de alto risco, estão em andamento e análises preliminares têm sido publicadas recentemente
na forma de resumos. Até o momento, nenhum deles demonstrou diferença nas taxas de sobrevida global (SG) nesses pacientes.8-11 A interpretação dos resultados desses estudos é difícil devido
aos diferentes protocolos de tratamento empregados e pelo fato de que, em dois deles, apenas
os pacientes com resposta global foram randomizados. No estudo de Schimtz et al.,9 a taxa de
sobrevida livre de eventos (SLE) em três anos, para R-CHOEP-14 (ciclofosfamida, foxorrubicina,
vincristina, etoposide, prednisona e rituximabe) foi de 69,5% e nenhum outro braço terapêutico
desses estudos apresentou resultados superiores.
TCTH autólogo como salvamento nos LNH recidivados
Recidivas de LNH agressivos após terapia inicial têm prognóstico reservado e quimioterapia
adicional raramente induz segunda remissão de longa duração. Regimes de salvamento com QT
convencional conferem taxas de RC de 10 a 35%, e taxas de sobrevida, em dois anos, inferiores a
25%.11 Baseado no estudo PARMA (PARMA TRIAL),12 TCTH autólogo é o tratamento de escolha
para pacientes com recidiva quimiossensível. Em estudo randomizado, protocolo DHAP (dexametasona, citarabina, cisplatina) seguido de BEAC (carmustina, etoposide, citarabina, ciclofosfamida
e mesna) e TCTH autólogo foi superior a terapia de resgate com DHAP. As taxas de SG foram de
53% e 32% (p = 0,038); e a SLE foi de 46% e 12% (p = 0,001) em cinco anos, respectivamente. A
SLE, em oito anos, foi de 36% para o braço do transplante e 11% para resgate com DHAP. Tempo
para recidiva e IPI no momento do transplante significantemente influenciam os resultados.13,14
Não existem estudos prospectivos randomizados neste grupo de pacientes na era rituximabe.
Dados sugerem que pacientes recaindo após imunoquimioterapia (QT + rituximabe) têm piores
resultados no resgate com transplante autólogo do que pacientes recaindo após QT convencional,
sem rituximabe.15 Do mesmo modo, o estudo CORAL, publicado recentemente, mostrou que os
resultados do transplante autólogo em pacientes recaindo após imunoquimioterapia são pobres,
após R-ICE (rituximabe, ifosfamida, carboplatina e etoposide) ou R-DHAP (DHAP com rituximabe).16 Nesse estudo, os pacientes com LDGCB agressivo recidivado ou refratário recebiam
três ciclos de R-DHAP ou R-ICE. Pacientes com RC/RP recebiam, na sequência, BEAM e TCTH
autólogo e eram alocados para manutenção com rituximabe por um ano ou observação. As taxas
de resposta e de SLE foram similares para os dois braços terapêuticos (SLE de 35%, em três anos,
após R-DHAP e 26% após R-ICE; p = 0,6). Em pacientes com recidiva precoce após terapia de
primeira linha, incluindo rituximabe, a taxa de SLE foi extremamente baixa (21% em dois anos).
Análise final deste estudo17 confirmou os achados anteriores e mostrou não haver benefício da
manutenção com rituximabe.
TCTH alogênico em LDGCB
Em pacientes com LDGCB, os dados sobre resultados do transplante alogênico são insatisfatórios e limitados, e são provenientes de estudos de série de casos, retrospectivos, e análises de
registro.18,19 Esses estudos incluíram pacientes com doença muito avançada, após várias linhas
terapêuticas prévias, além de histologias diversas agrupadas, dificultando muito a análise e a conclusão dos achados.
114
Estudos preliminares com condicionamento mieloblativo para linfomas refratários e recidivados promoveram menores taxas de recidiva do que com transplante autólogo, porém com taxas
de mortalidade inaceitavelmente altas. Com o advento20 de protocolos de condicionamento não
mieloablativos, de intensidade reduzida, obteve-se o controle imunológico do tumor, com recidiva
e mortalidade reduzidas. De fato, condicionamento de intensidade reduzida (RIC) seguido por
TCTH alogênico, em alguns casos, levou a aumento nas taxas de sobrevida e redução da mortalidade relacionada ao transplante (MRT). Estudo de Bertz et al.21 demonstrou MRT de 54% com
condicionamento mieloablativo (MA) comparada a 17% com condicionamento não mieloablativo
(NMA). A Figura 1 mostra o aumento da utilização de condicionamento NMA em portadores de
LDGC, registrados no EBMT (European Bone Marrow Transplantation) entre 2001 e 2010.
Figura 1. Número de transplantes alogênicos em linfomas de acordo com o tipo de condicionamento conforme o European Bone Marrow Transplantation (EBMT), 2001-2010: condicionamento mieloablativo (MAC) ou de intensidade reduzida (RIC).
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
20012002200320042005 20062007 200820092010
MAC
RIC
Entretanto, em pacientes com linfoma agressivo e doença avançada, a mortalidade permanece
alta, bem como as taxas de recidiva. Thomson et al.22 reportou MRT de 32% e sobrevida livre
de progressão (SLP) de 12% em três anos, em 48 pacientes com LDGC quimioresistente. Em linfomas agressivos, regimes verdadeiramente não mieloablativos poderiam ser indicados somente
em pacientes com doença mínima, devido à incapacidade desta modalidade de controlar o tumor,
antes do início da geração de possível EVL (enxerto versus leucemia).23 Glass et al.24 descreveu a
necessidade de células T precocemente após o transplante.
Recente estudo do EBMT, o Lymphoma Working Party,25 mostrou MRT de 28% e SG de 54%
em 3 anos, entre 101 pacientes com recidiva após autólogo. A MRT foi maior em pacientes acima
de 45 anos (p = 0,02), naqueles com recidiva < 12 meses após TCTH autólogo (p = 0,01) e em
pacientes recebendo enxerto de medula óssea (p = 0,03). Nesse estudo, não houve diferença nas
taxas de SG e SLP em relação ao tipo de condicionamento (37 pacientes utilizaram condicionamento MA) e tipo de doador. Um estudo25 demonstrou a importância do controle do tumor previamente ao transplante, em linfoma com doença ativa/progressão. A taxa de SLP, em dois anos,
foi inferior a 12%. Esses achados demonstram que os melhores candidatos para TCTH alogênico
seriam aqueles pacientes com remissões mais longas após TCTH autólogo e preservando, ainda,
sensibilidade do tumor à QT.
115
Recomendações LDGCB
1. Transplante autólogo não pode ser recomendado como parte do tratamento de primeira linha do linfoma difuso de grandes células-B (LDGCB), independentemente
do subgrupo ao IPI (1A):
a. Recomendação baseada em estudos da era pré-rituximabe;
b. Porém, resultados preliminares de estudos de fase III em andamento, incorporando rituximabe, ainda não demonstraram benefício do transplante autólogo como parte da
primeira linha;
c. Pacientes jovens, com IPI de alto risco, tem se beneficiado de regimes quimioterápicos
na indução de remissão intensificados, como R-CHOEP-14 (2B).
2. Transplante autólogo é recomendado como terapia de escolha para recidiva quimiossensível (1A):
a. Regime pré-transplante: pode ser utilizado R-DHAP ou R-ICE (1B);
b. R-DHAP em LDGCB (subtipo ABC) (2C);
c. Não há benefício de manutenção com rituximabe pós-transplante (1B);
d. Não há limite de idade para a realização do transplante autólogo. Deve-se observar comorbidades e condições clínicas (2B);
e. Preferencialmente, devem ser utilizada células-tronco hematopoiéticas periféricas (1A).
3. Transplante alogênico em LDGCB:
a. Pode ser oferecido a pacientes com doença avançada, e/ou recidiva pós-autólogo, em
pacientes jovens e com condicionamento mieloablativo, incluindo ICT e vepeside (3C);
b. Procedimentos com condicionamento de intensidade reduzida devem ser reservados
para pacientes com doença mínima pré-transplante (2C);
c. Não se recomenda depleção de células-T (3C).
Linfoma folicular (LF)
Houve grande avanço no tratamento do linfoma folicular (LF), principalmente nos estádios
mais avançados da doença, através da constatação do aumento das taxas de sobrevida de 47%
para 60% nas últimas décadas.26 Quando o tratamento é indicado, o novo “gold standard” consiste de imunoquimioterapia seguida por manutenção com rituximabe, conforme demonstrado no
PRIMA Trial por Salles et al.27 Nesse estudo, a taxa de SLP em três anos foi de 75% para o grupo
de manutenção com rituximabe e 57,6% no grupo de observação (p < 0,0001). Revisão sistemática e metanálise de estudos randomizados, publicada recentemente, confirma a superioridade de
manutenção com rituximabe, mesmo em pacientes previamente tratados.28
TCTH autólogo em primeira remissão
A indicação de intensificação precoce em pacientes com LF em primeira remissão, tem sido
questão de debate. Três estudos prospectivos randomizados,29-31 da era pré-rituximabe, compararam TCTH autólogo e QT convencional. Nesses estudos, com condicionamento baseado em
irradiação corporal total (ICT), não houve aumento nas taxas de SG após TCTH autólogo, apesar
de relato de vantagem na taxa de SLP, em dois desses estudos.29,30 A ausência de vantagem na taxa
de SG foi atribuída à significante mortalidade decorrente de toxicidade e do desenvolvimento de
malignidades secundárias no braço terapêutico intensificado, como descrito no GOELAMS Trial
(FL 2000)30 e confirmado em análise final desse estudo, após nove anos de acompanhamento.32
Na era rituximabe, somente um estudo randomizado comparando TCTH autólogo e quimioterapia
116
convencional como primeira linha terapêutica foi publicado.33 Nesse estudo, do grupo cooperativo
GITMO/IIL, seis ciclos de CHOP seguido por seis infusões de rituximabe foram comparados a TAD
(terapia de alta dose) sequencial + rituximabe e transplante autólogo, em 124 pacientes portadores
de LF de alto risco. Em uma mediana de 51 meses, a taxa de SLE, projetada em quatro anos, foi de
28% com CHOP + rituximabe e 61% no braço intensificado (p < 0,001). Não houve diferença na SG,
explicada em parte pela baixa e semelhante mortalidade em quatro anos, nos dois braços terapêuticos,
além de pacientes (28/40) tratados com CHOP e rituximabe que receberam salvamento com terapia
intensificada terem sido analisados conjuntamente. Como relatado anteriormente, esse estudo também
encontrou aumento nos casos de leucemia aguda/SMD (síndrome mielodisplásica) no braço terapêutico intensificado, apesar de ICT não ter sido utilizada no condicionamento. Duas metanálises em LF
confirmaram a ausência de benefício nas taxas de SG, quando se comparou terapia sequencial de alta
dose à QT convencional com rituximabe em pacientes previamente não tratados.
TCTH autólogo na recidiva no LF
A mediana de SLD, em uma segunda remissão, é de 13 meses, na era pré-rituximabe. Sobrevida favorável é associada com idade inferior a 60 anos, RC inicial, e duração de resposta à terapia
de remissão maior que um ano. Na era pré-rituximabe, somente um estudo randomizado (CUP
Trial) demonstrou resultados superiores para o TCTH autólogo comparado com salvamento convencional em LF. O estudo foi criticado pelo baixo recrutamento e outras limitações.
Assim como na terapia convencional para LF, a adição de rituximabe na TAD/TCTH autólogo
promoveu benefício nos resultados.23 Estudos têm confirmado a superioridade da TAD/TCTH autólogo. Para o tratamento da recidiva em LF. Análise retrospectiva do estudo FL 2000, para pacientes
retratados com transplante autólogo e rituximabe,32 mostraram taxas superiores de SLE e SG em
três anos. Rituximabe deve ser incluído na estratégia de salvamento, mesmo quando utilizado previamente. Metanálise do grupo Cochrane,34 à citada anteriormente, confirma o TCTH autólogo
como terapia de escolha para pacientes com LF em segunda remissão, com ou sem rituximabe na
indução. Diferentemente do que descrito por outros estudos, não houve aumento na incidência de
malignidades secundárias, neste acompanhamento de pacientes com LF, com a terapia intensificada.
TCTH alogênico em LF
O TCTH alogênico após condicionamento mieloablativo para pacientes com LF recorrente,
tem por objetivo promover um efeito EVL, bem como evitar a contaminação por células do tumor
associada a abordagem com transplante autólogo. Dados de estudos retrospectivos,35 indicam significante menor risco de recidiva, quando comparado com transplante autólogo, mas o benefício
é suprimido pelas altas taxas de mortalidade relacionada ao procedimento com condicionamento
mieloablativo. Estudo do CIBMTR36 demonstra que, desde 2000, TCTH alogênico com condicionamento NMA tem sido mais comum. O transplante alogênico pode ser uma opção atrativa em
LF, decorrente de estudos relatando taxas satisfatórias de SLE e SG com toxicidade limitada, com
regimes de condicionamento NMA e doença quimiossensível. Khouri et al.37 relataram SLD de
85% em oito anos, com taxa de mortalidade relacionada ao transplante de 10%. Nesse estudo, não
houve diferença nas taxas de doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c) e recidiva
em pacientes com quimerismo misto ou completo. DLI pode ser desnecessário em pacientes com
LF, apresentando quimera mista estável pós-transplante. Este é um dado bastante interessante,
uma vez que DLI aumenta a incidência de DECH e, consequentemente, TRM.
O único estudo prospectivo randomizado comparando transplante autólogo e alogênico em
recidiva de LF foi precocemente encerrado devido ao baixo recrutamento.38 Estudos prospectivos
de fase 2 com transplante alogênico em LF e os respectivos regimes de condicionamento NMA
utilizados, estão na Tabela 2.
117
Tabela 2. Estudos prospectivos de transplante de células-tronco hematopoiéticas, alogênico
(TCT-alo), e condicionamento não mieloablativo em linfoma folicular (LF)
Estudo
n
Condicionamento
TRM
%
Sobrevida
%
Khouri et al.37
47
FCR
96
4
60
não
10
85 (8a)
Shea et al.39
23
FC
100
16
32
não
2 (6m)
76 (2a)
Thomson et al.40
82
Flu/Mel/
Alemtuzumabe
47
44
(5a)
43
sim
15
76 (4a)
Piñana et al.41
37
Flu/Mel
100
8 (2a)
52
não
35
57 (4a)
% DA Rec %
AcompanhamenDCT
to (meses)
C = ciclofosfamida; Flu = fludarabina; Mel = melfalan; R = rituximabe; DA = doador aparentado; DCT = depleção de células T; Rec = recidiva; TRM = mortalidade relacionada ao transplante; FCR = fludarabina, ciclofosfamida,
rituximabe; FC = fludarabina, ciclofosfamida.
Recomendações LF
1. Transplante autólogo não está indicado no tratamento de primeira linha do linfoma folicular (1A):
a. Pacientes respondendo à terapia primária (RC/RP) devem receber manutenção com rituximabe (1A).
2. Transplante autólogo pode ser considerado terapia de escolha em LF com recidiva
quimiossensível (1A):
a. Os riscos de longo prazo, associados à terapia de alta dose, devem ser levados em consideração, já que, em muitos casos, o novo tratamento com imunoquimioterapia pode
promover nova remissão (1C);
b. Os melhores candidatos para o transplante autólogo são pacientes jovens e com remissões de curta duração (< 2 anos) após primeira linha (2B);
c. Rituximabe deve fazer parte da terapia de alta dose (1B);
d. O papel do transplante autólogo permanece, independentemente do uso prévio de rituximabe (1C).
3. Transplante alogênico, com condicionamento não mieloablativo, deve ser oferecido a pacientes com recidiva sensível pós-autólogo e doador HLA-compatível (2B):
a. Não deve ser realizada depleção de células-T, em decorrência do aumento nas taxas de
recidiva pós-transplante e ausência de impacto nas taxas de DECH (2C);
b. Infusão de linfócitos pode ser desnecessária em pacientes com LF apresentando quimera
mista estável pós-transplante. Não houve diferença nas taxas de recidiva e DECH-c (2C);
c. Regimes de condicionamento incorporando ICT devem ser evitados, devido ao aumento
de malignidades secundárias associadas ao seu uso neste subtipo de LNH (2C).
Linfomas de células do manto (LCM)
O linfoma de células do manto (LCM) representava um dos linfomas mais refratários ao tratamento.
Atualmente, a combinação rituximabe e o regime quimioterápico hyper-CVAD42 (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina e dexametasona hiperfracionadas) promove taxas de RC maiores que 90% em
pacientes jovens. Estudo de Hermann et al.,43 comparando coortes de pacientes tratados em diferentes
períodos, demonstrou que as taxas de SG praticamente dobraram, nos últimos 10 anos, de 2,7 para 4,8
anos. Entretanto, a maioria dos pacientes ainda apresentam recidivas precoces e a cura não é a regra.44
118
Atualmente, Hermine et al. encontrou evidência de que regimes de indução de remissão utilizando protocolo R-CHOP alternado com R-DHAP têm melhores resultados que R-CHOP apenas.45
Estudos não têm demonstrado evidências suficientes de que a manutenção com rituximabe impacte
nos resultados, como demonstrado recentemente para linfoma folicular. Parece estar se tornando
cada vez mais incisiva a recomendação de terapias sequenciais intensificadas, principalmente para
aqueles pacientes respondendo (remissão completa ou parcial, RC/RP) à primeira linha.
TCTH autólogo como parte do tratamento de primeira linha
Estudo recente do MD Anderson Cancer Center46 analisou os resultados de 17 anos de terapêutica baseada no risco, em 121 pacientes portadores de LCM, tratados com protocolos incluindo rituximabe e TCTH autólogo na primeira linha e na recidiva; e transplante alogênico NMA
na recidiva, quando doador é compatível. Nos pacientes transplantados em primeira remissão,
nenhum deles experimentou recidiva de doença, no período de seguimento. No grupo do transplante NMA, composto por pacientes transplantados com doença refratária ou recidiva, remissões
duráveis nas taxas de SLP apareceram em 5-9 anos e as taxas de SG e SLP foram superiores às
daqueles pacientes com doença ativa e transplante autólogo. Resultados semelhantes foram encontrados no maior estudo prospectivo de fase 2, com 160 pacientes, pelo Nordic Lymphoma
Group.47 Os resultados demonstram que SLD prolongada em LCM é possível após TCTH autólogo
com rituximabe, em primeira remissão, e após TCTH alogênico NMA em recidiva ou refratariedade (Figura 2).
Estudos têm confirmado a importância do controle efetivo de doença previamente ao transplante,47,48 associação de ICT no condicionamento,49 além de tratamento preemptivo com rituximabe na recidiva molecular pós-autólogo, como fatores impactando favoravelmente nos resultados. Recente estudo do European Mantle Cell Lymphoma Project, publicado na forma de
abstract,45 comparou seis ciclos de R-CHOP com três ciclos de R-CHOP e R-DHAP seguidos por
ICT e TCTH autólogo. Os autores encontraram melhoras taxas de resposta no braço intensificado.
Os resultados observados com TCTH autólogo, nos pacientes respondedores, em primeira remissão, apontam para a possibilidade de completa erradicação da doença e para a indicação desta
estratégia como escolha para LCM.
Figura 2. Sobrevida gobal em linfoma de células do manto (LCM). AUTO 1 indica pacientes
recebendo transplante autólogo em primeira remissão. AUTO 2 indica pacientes recebendo transplante autólogo para doença refratária ou recidiva; e NST pacientes recebendo transplante não
mieloablativo para doença refratária/recidivada.46
Proportion Alive = Proporção de vivos
Overal survival (Months) = Sobrevida global
(meses)
*P = .005 at 4 yr landmark = *p = 0,005 aos
quatro anos]
119
TCTH alogênico em LCM
Não há estudos prospectivos definindo o papel do TCTH alogênico em LCM, sendo as discussões baseadas em análises retrospectivas. A interpretação dos resultados é comprometida pelas
altas taxas de MRT e recidiva, além de a casuística ser composta por pacientes com doença refratária e após várias linhas terapêuticas. O advento de condicionamentos de intensidade reduzida,
inicialmente, não melhorou os resultados.50,51 A Tabela 3 mostra os resultados e os regimes de
condicionamento utilizados no TCTH alogênico em LCM.
Tabela 3. Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) com regime de condicionamento de intensidade reduzida em linfoma de células do manto (LCM)
Estudo
Desenho
Khouri, 1999 Retrospectivo
n
16
RC 1
31%
Dap
94%
DCT
Regime
(n)
0%
CY/TBI
(11) Flu/
araC/
cisp
Laudi, 2006
Retrospectivo
17
29%
79%
0%
CY/
TBI (10)
Flu¹Bu/
TBI
Ganti, 2005
Retrospectivo
17
Na
100%
0%
CY/TBI
SEG
(meses)
TRM
2a
SLD
2a
SG 2a
37%
55% 3ª
55% 3a
31
29%
50%
49%
33
19% 3
m
53%
58%
Condicionamento de intensidade reduzida
Maris, 2004
Retrospectivo
33
0%
48%
0%
Flu/TBI2
25
24%
60%
65%
26
11%
82%*
86% 3a
Khouri, 2003 Retrospectivo
18
0%
72%
0%
FCR (13)
Flu/
araC/
cisp
Morris, 2004 Retrospectivo
10
Na
Na
100%
Flu/
Mel/
CD52
36
20%
50% 3a
60% 3a
Le Gouill,
2008
Retrospectivo
60
43%
60%
56%
Flu/TBI/
ATG
Flu/TBI2
36
25%
Na
47% 3a
Robinson,
2008
Registro
279
44%
70%
30%
Flu/Mel
(185)
36
27%
Na
45% 3a
Robinson,
2011
Registro
325
45%
Flu/TBI
42
32%
46%
FCR (30)
Flu/
araC/
cisp
56
9% 1a
43% 5a
53% 5a
Tam, 2009
Retrospectivo 121
63%
14%
RC = remissão completa; Dap = doador aparentado; DCT = depleção de células T; SEG = seguimento; TRM =
mortalidade relacionada ao transplante; SLD = sobrevida livre de doença; SG = sobrevida global; Flu = fludarabina;
Mel = melfalan; cisp = cisplatina; ATG = globulina antitimocítica; TBI = irradiação cororal total; FCR = fludarabina,
ciclofosfamida, rituximabe; CY = ciclofosfamida.
120
Recente estudo do EBMT analisou, em 279 pacientes em LCM recidivados, o impacto do transplante alogênico de intensidade reduzida.52 Mais da metade desses pacientes tinha falhado a várias
linhas terapêuticas, incluindo TCTH autólogo. Depleção de célula-T foi utilizada em aproximadamente 50% dos pacientes. A MRT foi de aproximadamente de 30%. A SLP e SG em um ano foi de
50% e 60%; e em três anos, de 34% e 45%, respectivamente. A administração de alemtuzumabe
impactou negativamente nas taxas de recidiva e progressão. Estes resultados demonstram que pacientes, mesmo com falha após TCTH autólogo, podem ser beneficiados com TCTH alogênico.
Recomendações LCM
1. Transplante autólogo pode ser oferecido como parte da primeira linha, a qual deve incluir rituximabe, em pacientes jovens e com recidiva molecular no seguimento (2B):
a. Irradiação corporal total deve fazer parte do condicionamento (2C), bem como rituximabe (2B).
2. Transplante autólogo é terapia de escolha em LCM com recidiva de doença (2B):
a. Rituximabe preemptivo em pacientes com DRM (doença residual mínima) positiva (2C).
3. Transplante alogênico, com condicionamento não mieloablativo, deve ser oferecido a pacientes com recidiva pós-autólogo e doador HLA-compatível (3C):
a. A maioria dos regimes de condicionamento descritos inclui alentuzumabe e fludarabina;
b. LCM primariamente refratário não deve ser transplantado.
TCTH em linfomas de células-T periférico (LCTP)
Os linfomas de células-T periféricos (LCTP) representam 10-15% de todos os casos de LNH. São
doenças heterogêneas, apresentam-se com estádios avançados e curso clínico agressivo. Os LCTP
são tratados com protocolos usados para LDGCB e, com exceção de linfoma anaplásico de grandes
células ALK (anaplastic lymphoma kinase) positivo, os resultados são geralmente pobres, com períodos curtos de remissão e recidivas frequentes. Recente revisão sistemática e metanálise de regimes
quimioterápicos de indução em LCTP mostrou a necessidade de incorporação de novos agentes,
devido às baixas taxas de sobrevida, alcançando 20% em cinco anos em alguns subtipos.53
Em estudos em doença recidivada, o TCTH autólogo tem promovido taxas de SG e SLP, em três
anos, de 35%-58% e 28%-50%, respectivamente.54 Em doença refratária, não é recomendado devido
às taxas de recidiva excessivamente altas e por sobrevida de longo prazo não poder ser alcançada.
TCTH autólogo em primeira linha
Estudos prospectivos incorporando o TCTH autólogo em LCTP como parte da primeira linha,
após 4-6 cursos de CHOEP, têm demonstrado taxas de SLP de 30 e 50%; SG de 35 a 75%, em cinco anos. A variabilidade nas taxas de sobrevida pode ser explicada pelas diferenças nos desenhos
dos estudos.55-58 Análise final de estudo prospectivo multicêntrico (NGL-T-01), publicado recentemente por d’Amore et al., em sua análise final, com 166 pacientes, demonstrou que 71% dos
pacientes completaram a sequência terapêutica e 90 pacientes estavam em RC três meses após
transplante. A taxa de resposta global foi de 78%; e em uma mediana de 60 meses, 83 pacientes
estavam vivos. A MRT foi de 4%. Os melhores resultados foram para o subtipo ALK-, com taxas de
SG e SLP, em cinco anos, de 70 a 61%, respectivamente.59 O controle de doença pré-transplante
é fator prognóstico. Estudo de Nademanee e cols., com mediana de seguimento de 65,8 meses,
mostrou que a taxa de SLP para os pacientes transplantados em RC/RP foi de 75% comparada a
32% para aqueles transplantados com doença recidivada ou refratária.60
121
TCTH alogênico em recidiva pós-autólogo
Em LCTP, relatos utilizando TCTH alogênico, em doença recidivada/refratária pós-autólogo,
têm apresentado resultados animadores, com condicionamento MA ou RIC. Estudo de Corradini
et al.61 demonstrou, prospectivamente, evidências convincentes de significante efeito EVL, em 17
pacientes com LCTP, dos quais oito pacientes falharam ao transplante autólogo, a taxa de SG estimada, em três anos, foi de 81% e SLP de 64%. Wulf et al.,62 relataram resposta completa em 7/10
pacientes com LCTP recidivados/refratários. Estudo recente com 66 pacientes, em que mais da
metade apresentava doença refratária ao salvamento, receberam TCTH alogênico condicionados
com fludarabina (125 mg/m2), bussulfano (12 ou 8 mg/kg) e CY (ciclofosfamida, 120 mg/kg). A
taxa de SLP foi de 46% e de SG foi de 46% em uma mediana de 12 meses. Os estudos têm confirmado a eficácia do TCTH alogênico para doença refratária/recidivada em praticamente todos os
subtipos de LCTP.63 Fatores independentes afetando as taxas de sobrevida são idade, performance
status > 2, subtipo angioimunoblástico. No contexto não relacionado, apresentou melhores taxas
de SG e TRM, comparado às formas manto e folicular.
Recomendações LCTP
1. Transplante autólogo deve fazer parte da primeira linha (2B):
a. Pacientes jovens e de alto risco devem receber terapia de indução de remissão intensificada, dada a agressividade destes tumores (exceto linfoma T-periférico ALK+).
2. Transplante autólogo é indicado na recidiva sensível (2B):
a. Pacientes primariamente refratários não devem ser transplantados (2B).
3. Transplante alogênico é terapia de escolha em pacientes com recidiva pós-autólogo e doador HLA-compatível (2C):
a. Podem ser utilizados regimes de condicionamento mieloablativo ou não mieloablativo.
Considerações finais
O TCTH autólogo e alogênico no tratamento dos linfomas alcançou, nos últimos anos, progressos e novos desafios. A incorporação de novos agentes na terapêutica, principalmente rituximabe
em LDGCB, melhorou muito a terapia de primeira linha e o momento da indicação do TCTH foi
rediscutido. Na era rituximabe, o TCTH autólogo em recidiva sensível permanece como principal
indicação, embora haja indícios de que o uso prévio de rituximabe impacte negativamente nos
resultados. Em primeira linha, não há dados demonstrando benefício de sua incorporação. Para
pacientes primariamente refratários, o transplante alogênico tem se tornado uma opção bastante
viável, mas há a necessidade de maiores avanços no processo de seleção de doadores, dos regimes
de condicionamento e de profilaxia para DECH, para que a utilização desta modalidade possa ser
ampliada. Estudos com seleção mais criteriosa dos pacientes são desejáveis.
Para os outros subtipos de linfomas, estudos têm demonstrado importantes avanços. Principalmente para LCTP, parece não haver dúvidas do benefício da incorporação precoce do transplante
autólogo na primeira linha, em pacientes jovens de alto risco. Estudos atualmente em andamento demonstrarão se a incorporação de novas drogas na terapia de indução mudará o reservado
prognóstico dessas doenças. Provavelmente, neste subtipo de linfoma em particular, o transplante
alogênico terá sua utilização ampliada e será mais precocemente indicado em pacientes jovens.
Esses linfomas parecem ser especialmente receptivos aos efeitos EVL pelas células T do doador.
Estudos estão em andamento e seus resultados são aguardados ansiosamente.
122
Referências
1. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, Lepeu
G, Plantier I, Castaigne S, et al. Long-term outcome
of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized
study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP
chemotherapy in DLBCL patients: a study by the
Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte. Blood.
2010;116(12):2040-5.
2. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, Fitzgerald C, Gill
K, Hoskins P, et al. The revised International Prognostic
Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the
standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007;109(5):1857-61.
3. Ziepert M, Hasenclever D, Kuhnt E, Glass B, Schmitz
N, Pfreundschuh M, et al. Standard International prognostic index remains a valid predictor of outcome for
patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the
rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28(14):2373-80.
4. Baldissera R, Bigni R, Haalack Neto AE, Dias DF,
Souza RA, Chiattone CS, et al. O transplante de células-tronco hematopoéticas no tratamento dos linfomas não
Hodgkin [Hematopoietic stem cell transplantation for
non-Hodgkin lymphomas]. Rev Bras Hematol Hemoter.
2010;32(supl 1):106-14.
5. Baldissera RC, Nucci M, Vigorito AC, Maiolino A, Simões BP, Lorand-Metze I, et al. Frontline therapy with
early intensification and autologous stem cell transplantation versus conventional chemotherapy in unselected
high-risk, aggressive non-Hodgkin’s lymphoma patients:
a prospective randomized GEMOH report. Acta Haematol. 2006;115(1-2):15-21.
6. Greb A, Bohlius J, Trelle S, Schiefer D, De Souza CA,
Gisselbrecht C,et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in the first-line treatment of aggressive non-Hodgkin ymphoma - results of comprehensive metaanalysis. Cancer Treat Rev. 2007;33(4):338-46.
7. Wang J, Zhan P, Ouyang J, Chen B, Zhou R, Yang Y.
Standard chemotherapy is superior to high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation on
overall survival as the first-line therapy for patients with
aggressive non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis.
Med Oncol. 2011;28(3):822-8.
8. Milpied NJ, Legouill S, Lamy T, Delwail V, Gressin R,
Guyotat D, et al. No benefit of first-line rituximab (R) high-dose therapy (R-HDT) over R-CHOP14 for young
adults with diffuse large B-cell lymphoma. Preliminary
results of the GOELAMS 075 prospective multicentre
randomized trial. In: 53rd ASH Annual Meeting and
em 2013 (8 jul).
9. Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M, Borchmann P,
Nickenig C, Viardot A, et al. Conventional chemoimmunotherapy (R-CHOEP-14) or high-dose therapy (R-MEGA-CHOEP) for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: final results of the randomized
MEGA-CHOEP-TRIAL of the German High-Grade non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Annals
of Oncology. 2011;22(Suppl. 4):iv 106-107. Disponível
em: http://annonc.oxfordjournals.org/content/22/suppl_4/iv106.full.pdf+html. Acessado em 2013 (8 jul).
10. Vitolo U, Chiappella A, Brusamolino E, Angelucci E, Balzarotti M, Carella AM, et al. A randomized
multicentre phase III study for first line treatment of
young patients with high risk (AAIPI 2-3) diffuse large
B-cell lymphoma (DLBCL): rituximab (R) plus dose-dense chemotherapy CHOP14/MEGACHOP14 with
or without intensified high-dose chemotherapy (HDC)
and autologous stem cell transplantation (ASCT). Results of DLCL04 trial of Italian Lymphoma Foundation
(FIL). Annals of Oncology. 2011;22(Suppl 4):iv 106.
Disponível em: http://annonc.oxfordjournals.org/
content/22/suppl_4/iv106.full.pdf+html. Acessado
em 2013 (8 jul).
11. Stiff PJ, Unger JM, Cook J, Constine LS, Couban
S, Shea TC, et al. Randomized phase III U.S./Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP
± R for eight cycles to CHOP ± R for six cycles followed by autotransplant for patients with high-intermediate (H-Int) or high IPI grade diffuse aggressive
non-Hodgkin lymphoma (NHL). Journal of Clinical
Oncology. 2011;29(15 suppl):abstract 8001. Disponível em: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/29/15_suppl/8001?sid=af696061-32e7-4308b347-b98fc678325e. Acessado em 2013 (8 jul).
12. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, Somers R, Van
der Lelie H, Bron D, et al. Autologous bone marrow
transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s
lymphoma. N Engl J Med. 1995;333(23):1540-5.
13. Guglielmi C, Gomez F, Philip T, Hagenbeek A, Martelli M, Sebban C, et al. Time to relapse has prognostic
value in patients with aggressive lymphoma enrolled
onto the Parma trial. J Clin Oncol. 1998;16(10):3264-9.
14. Blay J, Gomez F, Sebban C, Bachelot T, Biron P, Guglielmi C, et al. The International Prognostic Index correlates to survival in patients with aggressive lymphoma
in relapse: analysis of the PARMA trial. Parma Group.
Blood. 1998;92(10):3562-8.
15. Martín A, Conde E, Arnan M, Canales MA, Deben
G, Sancho JM, et al. R-ESHAP as salvage therapy for
patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell
lymphoma: the influence of prior exposure to rituxi-
123
mab on outcome. A GEL/TAMO study. Haematologica.
2008;93(12):1829-36.
16. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, Singh Gill D, Linch DC, Trneny M, et al. Salvage regimens with autologous
transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the
rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28(27):4184-90.
17. Gisselbrecht C, Glass B, Fournier M, et al. Salvage
regimen with autologous stem cell transplantation with
or without rituximab maintenance for relapsed diffuse
large B-cell lymphoma (DLBCL): CORAL final report.
Ann Oncol 2011;22(Suppl 4):075.
18. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, Cordonnier C, Gluckman E, de Witte T, et al. An EBMT
registry matched study of allogeneic stem cell transplants
for lymphoma: allogeneic transplantation is associated
with a lower relapse rate but a higher procedure-related
mortality rate than autologous transplant. Bone Marrow
Transplant. 2003;31(8):667-78.
19. Chopra R, Goldstone AH, Pearce R, Philip T, Petersen F, Appelbaum F, et al. Autologous versus allogeneic
bone marrow transplantation for non-Hodgkin’s lymphoma: a case-controlled analysis of the European Bone
Marrow Transplant Group Registry data. J Clin Oncol.
1992;10(11):1690-5.
20. Storb R, Yu C, Wagner JL, Deeg HJ, Nash RA, Kiem
HP, et al. Stable mixed hematopoietic chimerism in DLA-identical littermate dogs given sublethal total body irradiation before and pharmacological immunosuppression after
marrow transplantation. Blood. 1997;89(8):3048-54.
21. Bertz H, Illerhaus G, Veelken H, Finke J. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for patients
with relapsed or refractory lymphomas: comparison
of high-dose conventional conditioning versus fludarabine-based reduced-intensity regimens. Ann Oncol.
2002;13(1):135-9.
22. Thomson KJ, Morris EC, Bloor A, Cook G, Milligan
D, Parker A, et al. Favorable long-term survival after
reduced-intensity allogeneic transplantation for multiple-relapse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27(3):426-32.
23. Kohrt HE, Turnbull BB, Heydari K, Shizuru JA, Laport GG, Miklos DB, et al. TLI and ATG conditioning
with low risk of graft-versus-host disease retains antitumor reactions after allogeneic hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors. Blood.
2009;114(5):1099-109.
24. Glass B, Nickelsen M, Dreger P, Claviez A, Hasenkamp J, Wulf G, et al. Reduced-intensity conditioning
prior to allogeneic transplantation of hematopoietic stem
cells: the need for T cells early after transplantation to
induce a graft-versus-lymphoma effect. Bone Marrow
Transplant. 2004;34(5):391-7.
124
25. van Kampen RJ, Canals C, Schouten HC, Nagler A,
Thomson KJ, Vernant JP, et al. Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse
large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma relapsing after an
autologous stem-cell transplantation: an analysis of the
European Group for Blood and Marrow Transplantation
Registry. J Clin Oncol. 2011;29(10):1342-8.
26. Swenson WT, Wooldridge JE, Lynch CF, Forman-Hoffman VL, Chrischilles E, Link BK. Improved survival of
follicular lymphoma patients in the United States. J Clin
Oncol. 2005;23(22):5019-26.
27. Salles G, Seymour JF, Offner F, López-Guillermo
A, Belada D, Xerri L, et al. Rituximab maintenance for
2 years in patients with high tumour burden follicular
lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy
(PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet.
2011;377(9759):42-51.
28. Vidal L, Gafter-Gvili A, Salles G, Dreyling MH, Ghielmini M, Hsu Schmitz SF, et al. Rituximab maintenance
for the treatment of patients with follicular lymphoma: an
updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst. 2011;103(23):1799-806.
29. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, Forstpointner R,
Wandt H, Freund M, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation
in first remission prolongs progression-free survival in
follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study
Group. Blood. 2004;104(9):2667-74.
30. Deconinck E, Foussard C, Milpied N, Bertrand P, Michenet P, Cornillet-LeFebvre P, et al. High-dose therapy
followed by autologous purged stem-cell transplantation
and doxorubicin-based chemotherapy in patients with
advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by GOELAMS. Blood. 2005;105(10):3817-23.
31. Sebban C, Mounier N, Brousse N, Belanger C, Brice
P, Haioun C, et al. Standard chemotherapy with interferon
compared with CHOP followed by high-dose therapy with
autologous stem cell transplantation in untreated patients
with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe dÉtude des Lymphomes de
lÁdulte (GELA). Blood. 2006;108(8):2540-4.
32. Gyan E, Foussard C, Bertrand P, Michenet P, Le
Gouill S, Berthou C, et al. High-dose therapy followed by
autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced
follicular lymphoma: a randomized multicenter study by
the GOELAMS with final results after a median follow-up
of 9 years. Blood. 2009;113(5):995-1001.
33. Ladetto M, De Marco F, Benedetti F, Vitolo U, Patti
C, Rambaldi A, et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in
high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior
disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood. 2008;111(8):4004-13.
34. Schaaf M, Reiser M, Borchmann P, Engert A, Skoetz
N. High-dose therapy with autologous stem cell transplantation versus chemotherapy or immuno-chemotherapy for follicular lymphoma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012;1:CD007678.
35. Foster M, Gabriel DA, Shea T. Role of hematopoietic
stem cell transplant in the management of follicular lymphoma. Oncologist. 2009;14(7):726-38.
36. Hari P, Carreras J, Zhang MJ, Gale RP, Bolwell BJ,
Bredeson CN, et al. Allogeneic transplants in follicular
lymphoma: higher risk of disease progression after reduced-intensity compared to myeloablative conditioning.
Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(2):236-45.
37. Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM, Hosing C, Korbling
M, Lee MS, et al. Eight-year experience with allogeneic stem
cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after
nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood. 2008;111(12):5530-6.
38. Laport G, Bredeson C, Tomblyn MR, Kahl BS, Goodman SA, Ewell M, et al. Autologous versus reduced-intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with follicular non-hodgkins lymphoma (FL) beyond
first complete response or first partial response. Journal
of Clinical Oncology. 2008;26(15S):abstract 7041. Disponível em: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/
abstract/26/15_suppl/7041. Acessado em 2013 (8 jul).
39. Shea TC, Johnston J, Walsh W, Farag S, McCarty J,
Bashey A, et al. Reduced intensity allogeneic transplantation provides high disease-free and overall survival in
patients (Pts) with advanced indolent NHL and CLL:
CALGB 109901. Blood. 2007;110:Abstract 486. Disponível em: http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/
content/abstract/110/11/486?maxtoshow=&hits=10&
RESULTFORMAT=&fulltext=Reduced+intensity+alloge
neic+transplantation+provides+high+disease-free+and+
overall+survival+in+pati&searchid=1&FIRSTINDEX=0&
volume=110&issue=11&resourcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (8 jul).
40. Thomson KJ, Morris EC, Milligan D, Parker AN, Hunter
AE, Cook G, et al. T-cell-depleted reduced-intensity transplantation followed by donor leukocyte infusions to promote graft-versus-lymphoma activity results in excellent long-term survival in patients with multiply relapsed follicular
lymphoma. J Clin Oncol. 2010;28(23):3695-700.
41. Piñana JL, Martino R, Gayoso J, Sureda A, de la Serna
J, Díez-Martín JL, et al. Reduced intensity conditioning
HLA identical sibling donor allogeneic stem cell transplantation for patients with follicular lymphoma: long-term follow-up from two prospective multicenter trials.
Haematologica. 2010;95(7):1176-82.
42. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, Broglio KR,
Hagemeister FB, Pro B, et al. High rate of durable remissions alter treatment of newly diagnosed aggressive
mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD
alternating whit rituximab plus high-dose methotrexate
and cytarabine. J Clin Oncol. 2005;23(28):7013-23.
43. Herrmann A, Hoster E, Zwingers T, Brittinger G, Engelhard M, Meusers P, et al. Improved of overall survival
in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol.
2009;27(4):511-8.
44. Hoester E, Unterhalt M, Wörmann B, Dührsen U, Metzner B, Eimermacher H, et al. The addition of rituximab
to first-line chemotherapy (R-CHOP) results in superior
response rates, time to treatment failure and response duration in patients with advanced stage mantle cell lymphoma: long term results of a randomized GLSG trial. Blood.
2008;112:Abstract 3049. Disponível em: http://abstracts.
9?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=Th
e+addition+of+rituximab+to+first-line+chemotherapy+%
28R-CHOP%29+results+in+superior+response+rates%2C
+ti&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=112&issue=11
&resourcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (8 jul).
45. Hermine O, Hoster E, Walewski J, Ribrag V, Brousse N, Thieblemont C, et al. Alternating courses of 3x
CHOP and 3x DHAP plus rituximab followed by a high
dose ARA-C containing myeloablative regimen and autologous stem cell transplantation (ASCT) is superior to 6
courses CHOP plus rituximab followed by myeloablative
radiochemotherapy and ASCT in mantle cell lymphoma:
results of the MCL younger trial of the European Mantle
Cell Lymphoma Network (MCL net). Blood. 2010;Abstract 116. Disponível em: http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/116/21/110?maxtosh
ow=&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=Hermine+
O&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=116&issue=2
1&resourcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (8 jul.)
46. Tam CS, Bassett R, Ledesma C, Korbling M, Alousi
A, Hosing C, et al. Mature results of The M. D. Anderson
Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in
mantle cell lymphoma. Blood. 2009;113(18):4144-52.
47. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, Andersen NS, Pedersen LB, Jerkeman M, et al. Long-term progression-free
survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line
immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the
Nordic Lymphoma Group. Blood. 2008;112(7):2687-93.
48. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, Gisselbrecht C,
van Hoof A, Kluin-Nelemans HC, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle
cell lymphoma. Blood. 2008;111(12):558-65.
49. Pott C, Hoster E, Delfau-Larue MH, Beldjord K,
Böttcher S, Asnafi V, et al. Molecular remission is an
independent predictor of clinical outcome in patients
125
with mantle cell lymphoma after combined immunochemotherapy: a European MCL intergroup study. Blood.
2010;115(16):3215-23.
50. Robinson SP, Goldstone AH, Mackinnon S, Carella
A, Russell N, de Elvira CR, et al. Chemoresistant or aggressive lymphoma predicts for a poor outcome following
reduced-intensity allogeneic progenitor cell transplantation: an analysis from the Lymphoma Working Party of
the European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. Blood. 2002;100(13):4310-6.
51. Cook G, Smith GM, Kirkland K, Lee J, Pearce R,
Thomson K, et al. Outcome following Reduced-Intensity Allogeneic Stem Cell Transplantation (RIC AlloSCT)
for relapsed and refractory mantle cell lymphoma
(MCL): a study of the British Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant.
2010;16(10):1419-27.
52. Robinson SP, Sureda A, Canals C, Vernant JP, Milpied
NJ, Finke J, et al. Identification of prognostic factors predicting the outcome of reduced intensity allogeneic stem
cell transplantation in mantle cell lymphoma. An analysis
from the lymphoma working party of the EBMT. Blood.
2008;112:Abstract 457. Disponível em: http://abstracts.
7?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=Id
entification+of+prognostic+factors+predicting+the+outc
ome+of+reduced+intensity+allogeneic+stem+cel&search
id=1&FIRSTINDEX=0&volume=112&issue=11&resource
type=HWCIT. Acessado em 2013 (8 jul).
53. Abouyabis AN, Shenoy PJ, Sinha R, Flowers CR,
Lechowicz MJ. A Systematic Review and Meta-Analysis
of Front-line Anthracycline-Based Chemotherapy Regimens for Peripheral T-Cell Lymphoma. ISRN Hematol.
2011;2011:623924.
54. Shustov AR, Savage KJ. Does high-dose therapy and
autologous hematopoietic stem cell transplantation have
a role in the primary treatment of peripheral T-cell limphomas? ASH evidence-based review 2008. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program. 2008:39-41.
55. Corradini P, Tarella C, Zallio F, Dodero A, Zanni M,
Valagussa P, et al. Long-term follow-up of patients with
peripheral T-cell lymphomas treated up-front with high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell
transplantation. Leukemia. 2006;20(9):1533-8.
56. Reimer P, Rüdiger T, Geissinger E, Weissinger F, Nerl
C, Schmitz N, et al. Autologous stem-cell transplantation
as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: re-
Fisher RI, Miller TP, O’Connor OA. Diffuse aggressive
lymphoma. Hematology Am Soc Hematol EDuc Program. 2004:221-36.
126
sults of a prospective multicenter study. J Clin Oncol.
2009;27(1):106-13.
57. Rodríguez J, Conde E, Gutiérrez A, Lahuerta JJ,
Arranz R, Sureda A, et al. The adjusted International
Prognostic Index and beta-2-microglobulin predict the
outcome after autologous stem cell transplantation in
relapsing/refractory peripheral T-cell lymphoma. Haematologica. 2007;92(8):1067-74.
58. Mercadal S, Briones J, Xicoy B, Pedro C, Escoda L, Estany C, et al. Intensive chemotherapy (high-dose CHOP/
ESHAP regimen) followed by autologous stem-cell transplantation in previously untreated patients with peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol. 2008;19(5):958-63.
59. d’Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, Jantunen E,
Hagberg H, Anderson H, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in previously untreated peripheral T-cell lymphoma - final analysis
of a large prospective multicenter study (NLG-T-01).
Blood. 2011;118:Abstract 331. Disponível em: http://
18/21/331?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=
&fulltext=High-dose+chemotherapy+and+autologous+s
tem+cell+transplantation+in+previously+untreated+pe
ripheral&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=118&iss
ue=21&resourcetype=HWCIT. Acessado em 213 (8 jul).
60. Nademanee A, Palmer JM, Popplewell L, Tsai NC,
Delioukina M, Gaal K, et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation in peripheral
T cell lymphoma (PTCL): analysis of prognostic factors.
61. Corradini P, Dodero A, Zallio F, Caracciolo D, Casini M, Bregni M, et al. Graft-versus-lymphoma effect
in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphomas
after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol.
2004;22(11):2172-6.
62. Wulf GG, Hasenkamp J, Jung W, Chapuy B, Truemper L, Glass B. Reduced intensity conditioning and allogeneic stem cell transplantation after salvage therapy
integrating alemtuzumab for patients with relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow
Transplant. 2005;36(3):271-3.
63. Glass B, HasenKamp J, Jung W, et al. Allogeneic stem
cell transplantation for patients with relapsed or chemorefractory T-cell Lymphoma: role of high intensity conditioning. Ann Oncol 2011: 22(suppl4):040.
Capítulo
9
Infecções
Clarisse Machado
Marcia Garnica
Fabianne Carlesse
Paola Cappellano
Marcelo Shirmer
Viviane M. Carvalho Hessel Dias
Andrea Nicolato
Silvia Figueiredo Costa
Marcio Nucci
Infecção representa uma importante complicação do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), e está associada a altas taxas de morbidade e mortalidade. A utilização de doadores
alternativos, novos agentes imunossupressores e outras medidas relacionadas ao procedimento
influenciam diretamente o tipo e a intensidade da imunossupressão, modificando o risco de desenvolver infecção.1,2 O manejo das infecções em receptores de TCTH depende fundamentalmente da epidemiologia local e das características individuais de cada paciente/transplante. Este
documento é uma atualização de artigo publicado em 2010, tendo como modificações, nesta
versão, a inclusão de recomendações para a população pediátrica, apresentação das novas opções
terapêuticas para infecções bacterianas, incorporando conceitos recentes de farmacocinética e
farmacodinâmica de antibióticos, e a inclusão de dados epidemiológicos brasileiros recentemente
publicados. Além disso, esta versão traz os graus de recomendação e força de evidência científica
de acordo com as definições propostas pelo Projeto Diretrizes da Associação Médica Brasileira. As
recomendações são classificadas em quatro categorias distintas, variando de A a D, dependendo
do tipo de estudo que foi utilizado como referência. Caso mais de um estudo tenha sido usado, o
maior grau de evidência foi utilizado. Os graus de recomendação são:
•
•
•
•
A: estudos experimentais ou observacionais de melhor qualidade;
B: estudos experimentais ou observacionais de menor qualidade;
C: Relatos de casos, estudos não controlados;
D: opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou
modelos animais.
A seguir, estão recomendações gerais referentes à prevenção e manejo das infecções, abordadas
em três tempos: fase pré-transplante, fase I (entre o condicionamento e a recuperação de neutrófilos) e a fase II ou pós-pega. As recomendações para a população pediátrica, caso sejam diferentes
da população adulta, serão mencionadas em cada tópico.
Avaliação pré-transplante
A avaliação pré-transplante engloba uma série de procedimentos que visam a segurança na
realização do transplante. Infecções pregressas ou persistentes devem ser investigadas no período
pré-transplante através da detecção laboratorial e pela história clínica do paciente e de seu doador,
no caso do transplante alogênico. A avaliação do estado imunológico do receptor ajuda a definir o
risco de reativação dessas infecções após o transplante, assim como o risco de infecção primária,
permitindo a implementação de estratégias preventivas. Da mesma forma, a ocorrência de doen127
Infecções
ças documentadas antes do transplante pode auxiliar na definição de condutas, tais como vigilância viral ou profilaxia secundária pós-transplante. Em algumas situações, o transplante poderá ser
adiado temporariamente, ou mesmo contraindicado nesta fase de avaliação.
Avaliação do doador
A avaliação do doador começa com acesso à história médica, anamnese e exame físico. Esses
procedimentos visam coletar informações sobre histórico de infecções prévias e atuais e residência ou passagem por áreas endêmicas. Caso não haja nenhum elemento na história pregressa, a
avaliação se completa com os testes laboratoriais rotineiros, os mesmos realizados em doadores
de sangue3-5 (recomendação D). As sorologias essenciais incluem o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) e HLTV I e II.3,4,6,7 Sorologias complementares
incluem investigação para citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), sífilis e toxoplasmose8-11 (recomendação B).
Indivíduos que apresentam infecção aguda para CMV ou EBV não devem ser doadores, assim
como aqueles com toxoplasmose aguda, até que a doença tenha sido resolvida. Atenção especial
deve ser dada nos casos de doadores soropositivos e assintomáticos para toxoplasmose, pelo potencial de transmissão através do transplante12 (recomendação B). Em relação à doença de Chagas, os potenciais doadores devem ser submetidos a um teste de sorológico, por causa do risco
de transmissão por transfusão sanguínea8,13,14 (recomendação D). Alguns autores recomendam
suspender a doação de células-tronco hematopoiéticas se existe história passada de infecção por
Chagas, pois o parasita pode persistir, a despeito da terapia3,15,16 (recomendação C).
Doadores com tuberculose ativa não devem doar até a doença estar controlada após terapia
medicamentosa apropriada. Entretanto, não há evidência de risco adicional se o teste tuberculínico de pele for positivo e o indivíduo for assintomático. A realização de exame PPD (derivado de
proteína purificada) de rotina não é necessária17,18 (Recomendação B).
Os doadores provenientes de regiões endêmicas para malária devem ser interrogados sobre
história ativa ou pregressa da doença e devem, no mínimo, ter um esfregaço sanguíneo coletado
(recomendação B). Alguns autores recomendam tratamento empírico para todos os doadores com
história de malária, independentemente do resultado do esfregaço sanguíneo19 (recomendação C).
Em situações nas quais o doador é recém-nato (< 1 mês de vida), a mãe deverá ser submetida aos
mesmos exames recomendados para os doadores adultos4,7 (recomendação D).
O tempo entre a coleta dos exames laboratoriais e a doação não deve passar de sete dias no
caso de doadores de linfócitos ou de sangue de cordão umbilical, e de 30 dias no caso de doadores
de célula-tronco de sangue periférico ou medula óssea.
Avaliação do receptor
A avaliação pré-transplante tem por objetivo identificar situações de risco para reativação ou
para a ocorrência de infecções após o TCTH. Os exames laboratoriais pré-transplante incluem HIV,
HCV, HBV e HLTV I e II, além de investigação sobre o estado sorológico de infecção por CMV,
herpes símplex (HSV), varicela-zoster (VZV), EBV, sífilis e toxoplasmose3,4,6-11 (recomendação B).
A seguir, apresentamos as medidas que devem ser tomadas uma vez que o paciente apresente
sorologia positiva para algum dos agentes listados acima.
Citomegalovírus (CMV)
Receptores de TCTH alogênico soronegativos para o CMV com doadores também soronegativos devem receber transfusões de sangue e derivados com filtro de leucócitos ou de doadores
negativos para o CMV, para diminuir o risco de infecção primária pelo CMV pós-TCTH20 (reco128
mendação A). No caso de uso de filtros, os produtos preparados devem conter menos de 1 x 106
leucócitos residuais por unidade20 (recomendação A).
A mesma estratégia do TCTH alogênico deve ser estabelecida em receptores de TCTH autólogo soronegativos para o CMV que receberam tratamento prévio com fludarabina ou alentuzumabe (recomendação B).
Receptores de TCTH alogênico não aparentado ou aparentado com disparidade HLA que sejam
soropositivos para o CMV devem preferencialmente receber TCTH a partir de doadores também
soropositivos21 (recomendação B). Nesses pacientes, é recomendado investigar história prévia de
doença pelo CMV, uma vez que eles têm risco aumentado de doença precoce por CMV e óbito
pós-TCTH22 (recomendação A).
Epstein-Barr vírus (EBV)
Semelhante ao que ocorre com CMV, os candidatos a transplante devem ser submetidos a
sorologia (imunoglobulina G, Ig-G) para EBV a fim de determinar o risco de doença primária
após o transplante. Nos receptores de transplante, a síndrome clínica mais importante associada
à replicação do EBV é a doença linfoproliferativa pós-transplante (DLPT), com altas taxas de mortalidade.23-26 Os fatores de risco para reativação do EBV e desenvolvimento de DLPT são idade
(mais jovens têm maior risco), receptor soronegativo com doador soropositivo, transplantes não
aparentados ou com disparidade de HLA, e uso de ATG ou depleção de células T. Desta forma: a)
recomenda-se pesquisa de anticorpos específicos para o EBV em receptores e doadores para avaliar
o risco de infecção primária pós-transplante pelo EBV27 (recomendação B para adultos e A para
crianças); b) receptores soronegativos para o EBV apresentam risco maior de desenvolver DLPT
se o doador for soropositivo. Havendo possibilidade, selecionar um doador soronegativo para um
receptor soronegativo para o EBV, já que o vírus pode ser transmitido pelo enxerto (recomendação
B); c) os doadores devem fazer sorologia antes do transplante, especialmente nos transplantes não
aparentados ou aparentados com disparidade de HLA, ou ainda quando se planeja um transplante
com uso de globulina antitimocítica (ATG) ou com depleção de células T (recomendação A).
Vírus herpes símplex (HSV)
A realização de sorologia para HSV antes do TCTH depende da prevalência do vírus na população.25 No Brasil, a soroprevalência do HSV na população adulta é alta. Portanto, não se recomenda
a triagem sorológica em receptores de TCTH adultos (custo maior que o benefício de fazer a profilaxia universal) (recomendação A). Já na população pediátrica (< 15 anos), a sorologia está indicada, pois a soroprevalência do HSV é mais baixa28 (recomendação A). Deve-se investigar história
pregressa de herpes genital de repetição para orientar extensão da profilaxia de HSV no período
pós-pega (recomendação B). Não é necessário fazer sorologia do doador (recomendação A).
Vírus varicela zoster (VZV)
Receptores de TCTH alogênico e autólogo têm risco de 20 a 50% de desenvolver herpes zoster,
geralmente ocorrendo entre o 3o e o 12o mês pós-TCTH. O risco é maior nos transplantes não
aparentados, aparentados com disparidade HLA ou em pacientes recebendo tratamento para a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH). As sequelas e complicações do zoster também são
maiores nesses pacientes. História pregressa de varicela ou herpes zoster deve ser investigada em
todos os receptores de TCTH. Havendo informação consistente, não há necessidade de realização
de sorologia no pré-transplante, uma vez que, em geral, há concordância entre história e presença
de anticorpos anti-VZV.29 Na ausência de informação, a sorologia do receptor deve ser realizada
(recomendação A). No caso de sorologia positiva, a profilaxia com aciclovir está rotineiramente
129
Infecções
recomendada no primeiro ano pós-transplante alogênico25,30,31 (recomendação A). Independentemente do status sorológico, todos os receptores de TCTH devem ser orientados para evitar exposição a pessoas com varicela ou herpes zoster32 (recomendação A).
Vírus da hepatite A (HAV)
A dosagem sérica de Ig-G para hepatite A em doadores e receptores não está formalmente recomendada, uma vez que a sua positividade na ausência de Ig-M indica exposição remota e não tem
impacto na evolução do transplante. Entretanto, a dosagem de Ig-M está indicada na investigação
daqueles pacientes com hepatite aguda. Se o teste for positivo no receptor, o transplante deve ser
adiado pelo risco maior de síndrome de obstrução sinusoidal que segue a toxicidade hepática dos
regimes mieloablativos. Se o teste for positivo no doador, o transplante também deve ser adiado
pelo risco de transmissão e aumento da morbidade e mortalidade.
Vírus da hepatite B (HBV)
No Brasil, a infecção pelo vírus da hepatite B é endêmica e a soroprevalência varia de região
para região. As recomendações estão a seguir:33,34 a) dosagem sorológica para o vírus da hepatite B é mandatória para prevenir exposição e doença. A análise deve incluir HBsAg, Anti-HBs,
Anti-HBc35 (recomendação A); b) no caso de receptor soronegativo, um doador também soronegativo deve ser selecionado. Entretanto, não é contraindicado o uso de doador HBsAg positivo
caso não exista outro doador compatível, uma vez que o risco de transmissão é menor que
30%36 (recomendação B); c) para todos os pacientes com anti-HBc e Anti-HBs positivos, deve
ser solicitada a carga viral (HBV-DNA). No caso de doador HBsAg positivo com HBV-DNA detectável, recomenda-se o tratamento do doador (após informação dos riscos e consentimento) com
lamivudina (100 mg/dia) ou entecavir por pelo menos quatro semanas ou até negativação do
HBsAg ou da carga viral (HBV-DNA) (recomendação B); d) no caso de doador anti-HBc positivo,
deve ser feita a detecção de HBV-DNA por reação de polimerase em cadeia (PCR). Se positivo,
tratar o doador e, se a PCR for negativa, o transplante pode ser realizado sem demais precauções; e) o receptor deve ser monitorizado até seis meses após o transplante através dos níveis
de transaminases e de marcadores sorológicos e/ou detecção de HBV-DNA. No caso de positivação dos marcadores de replicação viral, o paciente deve receber tratamento (recomendação
A); f) no caso de doador anti-HBc positivo, deve ser feita a detecção de HBV-DNA por PCR. Se
positivo, tratar o doador, e se a PCR for negativa, o transplante pode ser realizado sem demais
precauções (recomendação B); g) se o receptor for anti-HBc positivo, deve ser selecionado (se
possível) um doador que também tenha imunidade natural (anti-HBc e anti-HBs positivos), que
possa ser transferida ao receptor (recomendação B); h) se no momento do transplante for disponibilizada a informação de que o doador tem HVB-DNA positivo, é recomendado que se administre lamivudina profilática para o receptor, desde o dia zero até pelo menos seis meses após
descontinuação da terapia imunossupressora. Este paciente deve ser monitorado mensalmente
com dosagem de TGP (aminotransferase glutâmico-pirúvica) e/ou HVB DNA, e se houver alteração, pode ser necessária a troca do esquema para um regime terapêutico (recomendação D).
Vírus da hepatite C (HCV)
Todos os candidatos a transplante devem passar por uma avaliação do risco de hepatite C
através de uma adequada história médica, exame físico e dosagem de anti-HCV e ALT (alanina
aminotransferase) sérica. Embora a infecção pelo HCV não altere a morbidade ou a mortalidade
dos receptores nos primeiros anos pós-TCTH, o tempo de evolução para cirrose hepática é mais
curto do que em pacientes não transplantados.36,37 Recomendações: a) sorologia para o HCV é re130
comendada para todos os candidatos a TCTH e para os doadores (recomendação A); b) além da sorologia, recomenda-se história clínica detalhada, exame físico cuidadoso e dosagem sérica de ALT
para melhor avaliação do risco de hepatite C; c) PCR para HCV (HCV-RNA) está recomendada em
pacientes e doadores com sorologia negativa, mas com história sugestiva de risco (transfusão de
sangue antes de 1993, usuário de drogas, tatuagem etc.) ou que tenham ALT inexplicavelmente
aumentada38 (recomendação A); d) doadores anti-HCV positivos devem ser avaliados clinicamente para excluir doença crônica que pode aumentar o risco cirúrgico e contraindicar a doação de
medula óssea (recomendação B); e) doadores HCV-RNA positivos invariavelmente transmitem a
infecção para o receptor. Por outro lado, o risco é mínimo se a carga viral for negativa por ocasião
da doação.39 Para diminuir a carga viral de HCV do doador e minimizar o risco de transmissão,
pode ser tentado o tratamento do doador (após informação dos riscos e consentimento) com a
associação padrão de antivirais (ribavirina e interferon)40 (recomendação B); f) candidatos a TCTH
anti-HCV positivos devem ser investigados quanto à possibilidade de doença hepática crônica para
avaliar o risco do condicionamento.41 Biópsia hepática está indicada nesses candidatos nas seguintes situações: sobrecarga de ferro, história de ingestão aumentada de álcool, história de hepatite
há mais de 10 anos e evidência clínica de doença hepática crônica (recomendação A). Se a biópsia
revelar cirrose ou fibrose hepática, o condicionamento mieloablativo não deve incluir ciclofosfamida ou TBI (total body irradiation) ≥ 12 GY, uma vez que esses regimes aumentam em quase 10
vezes o risco de síndrome de obstrução sinusoidal fatal nesta população (recomendação B).
Mycobacterium tuberculosis (TB)
Especialistas recomendam avaliação para tuberculose latente ou ativa em pacientes candidatos
a TCTH (recomendação B). Esta avaliação deve incluir história anterior de TB ativa, exposição
prévia e resultados anteriores de PPD. Não há consenso sobre o benefício de solicitar rotineiramente o exame de PPD ou mesmo testes mais novos disponíveis no Brasil, como o interferon-gama (IGRA, interferon gama release assay). Entretanto, se um paciente apresentar história
recente de PPD ou IGRA positivo, deve-se investigar TB ativa.
Minimamente, o paciente deve ser interrogado sobre sintomas como tosse e dispneia, e um
raio X de tórax deve ser solicitado42 (recomendação D). Se doença ativa for detectada, o tratamento adequado deve ser iniciado e o transplante deve ser adiado até que a infecção ativa esteja
controlada. Porém se o PPD ou o IGRA for positivo sem TB ativa, deve-se considerar o uso de
isoniazida; neste caso, o transplante não precisa ser adiado (recomendação D).
Toxoplasma gondii
Como a maioria das ocorrências de toxoplasmose em receptores de TCTH resulta da reativação de infecção latente, recomenda-se a dosagem de anticorpos Ig-G de todos os candidatos a
TCTH alogênico, a fim de verificar se apresentam risco de reativação após o procedimento.43 A
reativação de toxoplasmose pode ocorrer a partir da primeira semana do TCTH até o D+100. Pacientes com DECH, entretanto, permanecem em risco de reativação enquanto receberem drogas
imunossupressoras. A incidência de toxoplasmose varia de acordo com a soroprevalência local.
Reativação clínica ocorre em 2% a 6% dos pacientes soropositivos antes do transplante.43-46 Apesar
da baixa prevalência de doença em TCTH, a sua mortalidade é alta (60-90%). Portanto, alguns
centros recomendam o seguimento sorológico (anticorpos Ig-G e Ig-M) e avaliação preemptiva da
reativação de toxoplasmose por meio de PCR qualitativo ou quantitativo.47,48 Pacientes que reativam toxoplasmose após TCTH podem positivar anticorpos da classe Ig-M. A incorporação de PCR
quantitativo na avaliação do paciente ainda é objeto de estudo, já que não está estabelecido um
ponto de corte a partir do qual o risco de doença é alto e a terapia é recomendada. Em se optando
por terapia preemptiva, com base em PCR positivo, a recomendação é usar sulfametoxazol/trime131
Infecções
toprima (SMX/TMP) na dose de 50 mg/kg/dia de sulfametoxazol, por uma a duas semanas, ou
até que o paciente apresente dois PCRs negativos, seguido de profilaxia secundária até o D+100.
Em caso de documentação de doença, tratar com SMX/TMP por pelo menos três semanas ou até
a resolução dos sintomas. Na profilaxia secundária, a dose de SMX-TMP sugerida é de 400/80 mg
uma vez ao dia até o término da imunossupressão.
Strongyloides stercoralis
Documentação de estrongiloidíase em pacientes imunossuprimidos e transplantados no Brasil
está ao redor de 13% a 20% dos casos, dependendo do método de pesquisa e do número de amostras de fezes analizadas.49,50 Entretanto, apesar da baixa prevalência, a síndrome de superinfecção
em TCTH, quando ocorre, tem mortalidade muito alta. Como a sensibilidade do exame parasitológico de fezes varia muito (três amostras 50%, sete amostras 100%), alguns autores sugerem
fazer um tratamento em regiões de alta endemicidade com ivermectina (200 µg/kg por dois dias,
repetindo após duas semanas).51 Outros recomendam apenas observar e, caso o paciente apresente sintomas sugestivos de estrongiloidíase, tratar.49 Para o tratamento, recomenda-se terapia combinada com ivermectina (200 µg/kg/dia) e tiabendazol (25 mg/kg/d) por período prolongado
(14 dias) ou até resolução dos sintomas e negativação do parasitológico (recomendação D).
Trypanosoma cruzi
Os candidatos a transplante e em risco para desenvolver doença devem dosar anticorpos Ig G
no soro52 (recomendação C). A soropositividade não é uma contraindicação para o transplante,
entretanto, se a doença aguda ocorrer em um receptor soropositivo, a reativação deve ser incluída
no diagnóstico diferencial.52,53 Alguns especialistas têm proposto o uso de benzonidazol ou nifurtimox para terapia preemptiva ou profilaxia entre os receptores soropositivos, mas os dados são
insuficientes para estabelecer uma recomendação52,54 (recomendação D).
Malária
Os receptores de TCTH provenientes de áreas endêmicas devem ser investigados através de
esfregaço sanguíneo, testes rápidos ou PCR para doença ativa, antes do transplante. Não há evidência suficiente para recomendação de profilaxia em pacientes que vivem em áreas endêmicas.
No entanto, deve-se manter vigilância especial nesse grupo de pacientes e, se houver quadro
clínico compatível, essa possibilidade diagnóstica deve ser lembrada.55,56
Manejo de infecção na fase I ou fase de neutropenia (até pega)
A fase I ou fase pré-pega consiste no período entre o início do condicionamento e a recuperação
de granulócitos. Nesta fase, a grande maioria dos pacientes está em ambiente hospitalar e apresenta como principais fatores de risco para desenvolvimento de infecção a presença de um cateter
venoso, mucosite e neutropenia. Nesta fase do transplante, as infecções mais frequentes são as
bacterianas, virais e fúngicas.1 As medidas de prevenção e controle dessas infecções são principalmente relacionadas ao controle do ambiente, e o uso de agentes antimicrobianos em profilaxia,
terapia empírica ou tratamento de uma infecção documentada.
Controle do ambiente
Há poucos estudos randomizados avaliando a eficácia de medidas de prevenção de infecções em
receptores de TCTH.57 Diante da falta de estudos, algumas recomendações são baseadas nos pacien132
tes hospitalizados em geral, além do senso comum no manejo dos pacientes imunodeprimidos.58
Medidas rotineiras de controle de infecções também devem ser realizadas nos pacientes submetidos a TCTH, tais como técnica asséptica no cuidado dos cateteres venosos centrais, cuidados
com cateteres urinários, feridas, traqueostomias e ventiladores.57 No Anexo 1 estão listadas as
principais recomendações quanto ao controle e prevenção de infecções relacionadas à assistência
à saúde nos pacientes submetidos a TCTH.
Medidas de controle de bactérias multirresistentes, legionelose, Clostridium difficile e viroses
respiratórias estão abordados a seguir.
Controle de bactérias multirresistentes
Para o controle de infecções por bactérias multirresistentes é importante prevenir a transmissão cruzada de microrganismos; as principais medidas são: a higiene das mãos, as precauções de
contato, a limpeza do ambiente e o uso racional de antimicrobianos.59 A higienização das mãos,
antes e depois de qualquer contato com o paciente, com equipamentos ou com ambientes potencialmente contaminados é a principal medida de prevenção para evitar a infecção cruzada por
bactérias multirresistentes60,61 (recomendação A).
O emprego de culturas de vigilância deve ser avaliado cuidadosamente quanto aos seus reais
benefícios. Em geral, não são recomendadas de forma rotineira. Em unidades com altas taxas
de infecção por bacilos Gram-negativos produtores de carbapenemases (por exemplo, Klebsiella
spp. produtora de KPC ou Enterococcus spp. resistentes a vancomicina), as culturas de vigilância
(swab retal) podem ser realizadas para identificar os pacientes colonizados e otimizar as medidas
de prevenção62 (recomendação C). Embora não esteja estabelecida a sua eficácia, precauções de
contato são recomendadas para pacientes colonizados com esses agentes.63 Entretanto, não há
dados que indiquem ou sugiram que os resultados dessas culturas sirvam para guiar práticas terapêuticas (terapia empírica, por exemplo).
Legionelose
Dados brasileiros sobre a frequência de pneumonia por Legionella spp. são escassos. As medidas gerais de prevenção são focadas no controle da água do hospital e incluem adequações no
sistema de armazenamento da água, aquecimento e limpeza dos reservatórios.57 Culturas periódicas da água podem ser realizadas nos centros de transplante, porém não há normatização quanto
à frequência com que estas culturas devam ser realizadas.64 A vigilância também pode ser feita
a partir de dados epidemiológicos; caso se confirme um caso de legionelose hospitalar, o sistema
de água deve ser avaliado. Caso a água esteja contaminada, deve-se evitar qualquer contato de
pacientes em risco e promover a limpeza do reservatório de água.64
Clostridium difficile
Além das precauções de contato instituídas durante a infecção, a higiene das mãos, a limpeza
ambiental com produtos a base de cloro e a redução do uso dos antimicrobianos podem auxiliar
no controle da disseminação do Clostridium difficile na unidade.65,66 Na presença de um surto por
Clostridium difficile, a higiene das mãos preferencialmente com água e sabão deve ser encorajada, levando em consideração a técnica correta para esta prática62 (recomendação B).
Viroses respiratórias
As medidas de controle de infecção são muito importantes para prevenir a transmissão de
viroses respiratórias (VR) no ambiente hospitalar. A correta orientação aos familiares quanto às
133
Infecções
medidas de prevenção e a gravidade destas infecções, antes mesmo da realização do transplante,
também traz impacto positivo na prevenção das VR.67 As seguintes medidas são recomendadas: a)
busca ativa de visitantes com sintomas para IVAS (infecções de vias aéreas superiores) (recomendação C); b) profissionais de saúde sintomáticos devem ser afastados do contato com o paciente
até resolução dos sintomas (recomendação A); c) todo paciente internado com suspeita de VR
deve permanecer em precauções de contato e gotículas até a identificação definitiva do agente
(recomendação B).
A correta higiene das mãos é fundamental para evitar a transmissão das VR. Profissionais de
saúde que mantêm contato com pacientes submetidos a TCTH devem receber a vacina trivalente
para Influenza (vírus inativado) anualmente62 (recomendação A).
O filtro HEPA
É recomendado filtro HEPA (high efficiency particulate air) com taxa de filtração do ar superior
a 12 trocas por hora no ambiente onde haja receptores de TCTH alogênico, devido ao risco aumentado de infecções por fungos filamentosos veiculados pelo ar (recomendação B). Para receptores de
TCTH autólogo, o ambiente protegido deverá ser considerado em situações muito especiais, quando
o paciente apresenta grave depressão na imunidade mediada por linfócitos T (por exemplo, pacientes com mieloma múltiplo que tenham recebido esquemas intensos de tratamento).
O sistema de ventilação deve ser avaliado continuamente para garantir filtragem, fluxo de ar
e diferencial de pressão adequados nos quartos. No entanto, na ausência de surtos de infecções
fúngicas, não há necessidade de culturas de rotina do ambiente.
Profilaxias
Medidas profiláticas são amplamente utilizadas no primeiro mês após TCTH. Estas medidas
têm como objetivo reduzir a frequência de infecções graves bacterianas, virais e fúngicas.1
Profilaxia antibacteriana
A utilização de antibióticos profiláticos durante o período de neutropenia tem longa história,
com idas e vindas em recomendações.68-71 A recomendação atual para adultos com expectativa de
neutropenia > 7 dias é a utilização de fluoroquinolona (ciprofloxacina 500 mg via oral de 12/12
horas, ou levofloxacina 500 mg oral uma vez ao dia) a partir do início do condicionamento ou
da infusão de células-tronco hematopoiéticas até a recuperação de granulócitos ou o desenvolvimento de febre e início de terapia antimicrobiana empírica (recomendação A). Profilaxia com antibiótico anti-Gram-positivo (por exemplo, glicopeptídio), metronidazol ou agentes betalactâmicos
é fortemente desencorajada, devido à sua associação com emergência de resistência e de falha
à terapia empírica, além de questionável benefício72 (recomendação B). Uma vez que se escolha
usar uma quinolona em profilaxia, deve-se fazer monitorização permanente dos perfis de resistência.71 Estudos sobre profilaxia antibacteriana em crianças são limitados, não sendo permitido fazer
recomendações.
Profilaxia antiviral
No período pré-pega, são relevantes as reativações das infecções pelo HSV, as infecções por
VR, em especial o vírus sincicial respiratório (RSV), e a reativação de CMV. Cerca de 80% dos
receptores de TCTH soropositivos para HSV desenvolvem infecção sintomática no primeiro mês
pós-transplante se nenhuma profilaxia for empregada.73,74 O período de maior excreção do HSV
coincide com o período da mucosite decorrente do regime de condicionamento, agravando as
134
infecções bacterianas no período de neutropenia.
Com relação ao CMV no período pré-pega, atenção deve ser dada ao receptor de TCTH alogênico com história de doença pelo CMV pré-transplante.22 Receptores de TCTH que adquirem
infecção de trato respiratório alto pelo RSV antes da enxertia de neutrófilos apresentam maior
risco de progressão para pneumonia.75
Recomenda-se fazer profilaxia para reativação de HSV durante o período de neutropenia para
TCTH autólogo e alogênico (recomendação A). A profilaxia pode ser feita com aciclovir venoso
(250 mg/m2 ou 5 mg/kg a cada 12 horas) ou aciclovir oral (200 mg três vezes ao dia ou 800
mg duas vezes ao dia) ou ainda valaciclovir oral (500 mg duas vezes ao dia)76 a partir do condicionamento até a pega do enxerto no TCTH autólogo e até três a cinco semanas pós-transplante
no TCTH alogênico (recomendação A). Em crianças com menos de 40 kg, as doses de aciclovir
recomendadas para profilaxia são: 250 mg/m²/dose, de 8/8 h, ou 12 5mg/m²/dose, de 6/6 h,
por via oral; as doses de valaciclovir são: 15 a 30 mg/kg/dose, três vezes ao dia por via oral, e
250 mg/m² a cada 12 horas por via venosa.
Profilaxia oral prolongada pode ser indicada em receptores com história pregressa de herpes
genital de repetição (recomendação A) ou com doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH),
ou recebendo drogas imunossupressoras incluindo corticosteroides (recomendação A). Não está
indicada a rotina de vigilância de HSV por cultivo ou PCR após o TCTH (recomendação A).
Receptor de TCTH alogênico com história de doença pelo CMV pré-transplante deve ser submetido à vigilância do CMV com técnica sensível (PCR) para detecção precoce de reativação,
especialmente durante o período de neutropenia, quando os resultados da antigenemia podem ser
negativos (recomendação A). Alternativamente, pode ser considerado o uso de profilaxia secundária com ganciclovir (recomendação B). O uso rotineiro de imunoglobulina intravenosa (IV) para
profilaxia de infecção ou doença pelo CMV pós-TCTH não é recomendado (recomendação B).
Investigação cuidadosa de sintomas respiratórios deve ser feita em todos os candidatos a TCTH
no momento da admissão. Na presença de sintomas, amostras de aspirado de nasofaringe devem
ser tomadas para pesquisa de RSV por imunofluorescência direta/indireta ou PCR (recomendação
A). No caso de diagnóstico de RSV, o condicionamento e o TCTH devem ser adiados (se possível)77
(recomendação A). Para evitar a dispersão de RSV no ambiente hospitalar, o paciente deve receber
alta até sua recuperação. Alternativamente, deve ser retirado de um quarto com pressão positiva
e colocado em isolamento de contato.
A interpretação de resultados de culturas de material de aspirado nasal pode ser complicada, uma vez que perto de 4% das amostras por imunofluorescência direta/indireta são positivas
em pacientes sem sintomas respiratórios. Desta forma, a coleta de amostras pré-admissão para
diagnóstico de vírus respiratórios fica a critério de cada centro (recomendação B). Em crianças,
recomenda-se administrar palivizumab na dose de 15 mg/kg intramuscular 1 x/mês durante os
meses de maior risco (inverno) para profilaxia de infecção por RSV (recomendação D).78,79
Profilaxia antifúngica
Durante o período pré-pega do enxerto, os pacientes têm risco de desenvolver infecções fúngicas invasivas (IFI) por Candida spp. e por fungos filamentosos, especialmente Aspergillus spp. e
Fusarium spp.80 O risco é menor no TCTH autólogo. O uso de fluconazol é recomendado nos receptores de TCTH alogênico, para prevenção de candidíase invasiva.81,82 A dose em adultos é 400
mg/dia (recomendação A). O início da profilaxia deverá ser concomitante ao condicionamento,
podendo ser estendida até o D + 75 pós-TCTH83 (recomendação A).
Embora não tenha sido estudada em crianças, a dose profilática em pacientes < 40 kg é de 8
a 12 mg/kg/dia. Uma alternativa ao fluconazol é a micafungina. A droga tem atividade in vitro
contra Candida e Aspergillus e se mostrou comparável ao fluconazol em um estudo randomizado
em TCTH alogênico, na dose de 50 mg por dia IV. A frequência de aspergilose invasiva foi menor
135
Infecções
no grupo que recebeu micafungina, embora não estatisticamente significante.84 Uma preocupação
potencial do uso de micafungina na profilaxia em TCTH alogênico é que o seu uso em dose baixa
(metade da dose terapêutica para candidemia) pode resultar na ocorrência de candidemia por
espécies resistentes às equinocandinas.
O uso de fluconazol para profilaxia de candidíase invasiva é opcional no TCTH autólogo (recomendação C), podendo ser usado apenas em situações de maior risco, como mucosite gastrointestinal intensa, manipulação in vitro do enxerto, ou uso de análogo da purina (fludarabina ou
2-CDA) nos seis meses pré-TCTH. A única preparação de itraconazol (cápsulas) disponível no
Brasil não é recomendada na profilaxia em receptores de TCTH.
Com o uso universal de fluconazol em TCTH alogênico, os fungos filamentosos (especialmente
Aspergillus e Fusarium) são os principais agentes causadores de IFI.80 Assim, o uso de azólicos de
espectro estendido (voriconazol ou posaconazole) é uma possibilidade. Enquanto o posaconazol
nunca foi testado na fase inicial pré-pega, o voriconazol foi comparado a fluconazol em um estudo
randomizado.85 Além da profilaxia, os pacientes eram monitorizados duas vezes por semana com
dosagens de galactomanana sérica. Não houve diferença na frequência de IFI nos dois grupos. Assim, embora teoricamente esses antifúngicos possam prevenir aspergilose invasiva, não há evidências de sua superioridade em relação ao uso de fluconazol mais monitorização com galactomanana
sérica, e nenhuma recomendação formal pode ser feita.
Terapia empírica e tratamento de infecções documentadas
Durante a fase pré-pega, o paciente deve ser manejado conforme rotina para neutropenia febril,
incluindo parâmetros claramente estabelecidos para iniciar antibioticoterapia empírica durante o
período de neutropenia, conforme segue.
Terapia antibiótica empírica inicial
Pacientes neutropênicos que apresentam febre devem ter um esquema antibiótico empírico de
amplo espectro iniciado imediatamente (recomendação A). O procedimento diagnóstico mandatório que deverá ocorrer previamente ao inicio da terapia é a coleta de hemocultura.
A escolha da droga inicial deve ser baseada em avaliações de risco,86,87 e sofre influência de
fatores epidemiológicos locais e de fatores relacionados ao paciente individualmente.88 As opções
terapêuticas incluem os beta-lactâmicos, cefepime, ceftazidima, piperacilina-tazobactam, e os carbapenêmicos, em monoterapia (recomendação A), preferivelmente piperacilina-tazobactam ou
cefepime.89,90 A utilização de carbapenêmicos como droga empírica inicial não é encorajada, principalmente devido a sua associação com colite pseudomembranosa. Esta classe de drogas deverá
ser usada em casos de falha terapêutica, ou em situações epidemiológicas específicas, como surtos
de infecções por enterobactérias produtoras de beta-lactamase de espectro expandido (ESBL)90
(recomendação A).
Terapia combinada não está indicada rotineiramente, seja para a combinação β-lactâmico +
aminoglicosídeo ou β-lactâmico + vancomicina no esquema empírico91-94 (recomendação A).
Como a maioria dos isolados de estreptococos viridans é susceptível às penicilinas, um glicopeptídeo (vancomicina ou teicoplanina) não deve fazer parte da escolha empírica inicial pelo risco de
selecionar cepas de enterococos resistentes e por não demonstrar nenhum benefício em relação
à mortalidade e ao tempo para resolução da febre, já demonstrado em ensaio clinico randomizado94,95 (recomendação A). Associação de glicopeptídio é indicada apenas para as seguintes situações: a) em pacientes com sepse grave; ou; b) quando há isolamento de cocos Gram-positivos
resistentes, particularmente estafilococos meticilino-resistentes (MRSA); ou c) se há suspeita de
infecção por estes germes, como no caso de infecções relacionadas a cateter venoso central (recomendação A). Assim como em adultos, o início empírico de um glicopeptídeo em crianças com
136
neutropenia febril não está indicado96-99 (recomendação A).
Em pacientes colonizados por enterobactérias resistentes a carbapenemas (KPC), a utilização
de associação de uma droga ativa contra este agente (entre as opções possíveis: aminoglicosídeo,
tigeciclina, polimixina b ou colistina) ao esquema empírico do neutropênico febril deverá ser individualizada caso a caso, não havendo hoje dados suficientes para se fazer recomendação baseada
em evidência (recomendação D). No entanto, toda a decisão sobre a escolha da droga empírica a
ser utilizada deverá ser guiada pela epidemiologia local de cada centro.
Modificação no esquema empírico
Recomendações sobre modificações no esquema inicial também foram revistas recentemente:
alteração do esquema empírico é justificável se houver evidência de piora clínica, identificação
microbiológica de agente resistente, ou evidência de toxicidade por droga (recomendação B). Em
situações com evidência microbiológica de infecção por enterobactéria resistente a carbapenema
(KPC), a associação de drogas antimicrobianas (como colistina, tigeciclina e meropenem, mesmo
com resistência documentada no teste de susceptibilidade) demonstrou menor mortalidade em
relação à monoterapia; uma limitação é o fato de que esses estudos não foram conduzidos em
pacientes neutropênicos ou pacientes submetidos a TCTH100,101 (recomendação B).
Em situações de mucosite gastrointestinal grave, quando há suspeita de tiflite, deve-se oferecer
cobertura para anaeróbio (recomendação A). Por outro lado, a utilização de glicopeptídeo apenas
por persistência de febre após 48 a 72 horas não esta recomendada (recomendação A), seja em
adultos94 ou crianças.95
O ajuste do antimicrobiano em situações de documentação de infecção deverá ser feito de
acordo com o antibiograma, porém o uso de antimicrobiano de amplo espectro (cefepime, ceftazidima, piperacilina-tazobactam ou carbapenêmicos) deverá ser mantido até a recuperação
neutrofílica. Diversos estudos já demonstraram que pacientes com bacteremia ou com infecção
documentada demoram cerca de cinco dias para resolver a febre; assim, não é indicada troca de
antimicrobiano apenas por persistência de febre, se o espectro antimicrobiano está adequado e o
estado geral está mantido.102,103 Diminuição do espectro antimicrobiano só deverá ocorrer após
resolução da neutropenia.
Outros antimicrobianos que merecem destaque em neutropenia febril são linezolida, daptomicina, tigeciclina e polimixina. A linezolida, uma oxazolidinona, é ativa principalmente contra
bactérias Gram-positivas, incluindo MRSA e Enterococcus faecalis e E. faecium resistentes à
vancomicina (VRE), mas não atua em bactérias Gram-negativas. Um ensaio clínico em pacientes
neutropênicos febris avaliou a eficácia e segurança da linezolida em relação à vancomicina para
pacientes com infecção documentada ou suspeita por bactéria Gram-positiva, incluindo bacteremia.104 A linezolida mostrou semelhança em relação aos desfechos microbiológicos, porém com
resolução mais rápida da febre e menor toxicidade renal. Assim, a linezolida é uma boa opção
para o tratamento de infecções documentadas por bactérias Gram-negativas que não sejam susceptíveis ao esquema inicial (recomendação A). A dose habitual é de 600 mg cada 12 horas em
adultos e 10 mg/kg/dose cada 8 horas em crianças até 12 anos de idade. Não é necessário ajuste
na insuficiência renal.
A daptomicina é um lipopeptídeo que tem ação exclusivamente contra bactérias Gram-positivas incluindo MRSA, VRE e estafilococo coagulase-negativo. Dados sobre uso de daptomicina
em infecções documentadas por S. aureus são escassos no paciente onco-hematológico. Em uma
comparação entre pacientes oncológicos que usaram daptomicina com uma coorte histórica tratada com vancomicina, a nova droga mostrou-se efetiva e com menor efeito adverso que a vancomicina, porém o grau de recomendação desta droga neste contexto ainda é frágil (recomendação
C). Ensaio clínico randomizado duplo-cego multicêntrico com daptomicina (8 mg/kg/dia) contra
placebo no tratamento empírico da neutropenia febril (associados com cobertura contra Gram-ne137
Infecções
gativos) encontra-se em fase de recrutamento. A daptomicina é inativa no surfactante pulmonar e
não deve ser usada em pacientes com pneumonia. Redução da dose é indicada em pacientes com
clearance da creatinina < 30 ml/min (6 mg/kg a cada 48 horas).
A tigeciclina é uma glicilciclina com ação contra muitas bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e anaeróbias, incluindo atividade contra MRSA, Stenotrophomonas maltophilia e cepas multirresistentes de Acinetobacter baumannii. Não tem atividade contra Pseudomonas spp., Proteus
spp., Morganella spp. ou Providencia spp. Pode ser usada em pacientes neutropênicos, em geral
como terapia direcionada ou em associação com outros antibióticos.105 Um estudo apresentado
em congresso avaliou o uso da tigeciclina em pacientes neutropênicos com febre persistente; os
resultados finais desse estudo ainda não foram publicados.
As polimixinas (polimixina B e polimixina E, esta também chamada de colistina) são antibióticos polipeptídeos com ação exclusivamente sobre bactérias Gram-negativas. O seu uso sistêmico
foi praticamente abandonado entre 1970 e 1980, com o surgimento opções com menor toxicidade. Também já foram usadas para a descolonização seletiva do trato digestório de pacientes neutropênicos, mas atualmente este procedimento não é mais recomendado. Voltou a ser usada por
via intravenosa no tratamento de infecções por Gram-negativos multirresistentes, especialmente
Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumoniae resistente aos carbapenêmicos (KPC)106,107 (recomendação C).
Ainda não está definido o papel desses novos antimicrobianos no tratamento empírico da neutropenia febril, especialmente em pacientes submetidos ao TCTH. Alguns fatores devem ser levados em consideração: a epidemiologia e padrões de resistência bacteriana próprios do centro
transplantador, colonização ou infecção previamente documentada por patógenos resistentes aos
esquemas de primeira linha, em especial: MRSA e VRE, enterobactérias produtoras de carbapenemase e A. baumannii ou P. aeruginosa mutirresistentes (resistentes aos carbapenêmicos, aminoglicosídeos, betalactâmicos e quinolonas), presença de fatores de risco conhecidos para a infecção
devida a patógenos resistentes no paciente e a apresentação clínica (choque séptico).
A duração do tratamento antimicrobiano deverá ser guiada pela documentação de infecção (pelos Critérios do Imunucompromised Host Society) e pela recuperação neutrofílica (neutrófilos >
500 células/mm³).108,109 Em pacientes sem documentação de infecção (FOO) e com recuperação
neutrofílica, a antibioticoterapia deverá ser suspensa (recomendação D). Em casos de documentação de infecção, o tempo de tratamento dependerá do tipo de infecção, porém não é recomendada
suspensão de antimicrobiano antes da recuperação da neutropenia (recomendação D). Não é recomendada a suspensão da droga em pacientes com instabilidade hemodinâmica, mucosite ou outro
fator de risco para infecção103 (recomendação D). Vale ressaltar que a documentação de infecção é
prioritária para a avaliação do episódio de neutropenia febril e para seu adequado manejo.
Terapia antifúngica empírica e manejo das infecções fúngicas invasivas (IFI) na neutropenia
Terapia antifúngica empírica e terapia preemptiva
As IFIs no paciente neutropênico são associadas a alta mortalidade, razão pela qual a terapia antifúngica empírica foi desenvolvida. Tal estratégia teve suas bases lançadas num estudo randomizado
publicado em 1982, em que se observou um ligeiro benefício da terapia empírica em um número
pequeno de pacientes.110 Consiste no início empírico de um agente antifúngico sistêmico em pacientes com neutropenia profunda que apresentam febre persistente (tipicamente depois de quatro a seis
dias) ou recorrente, a despeito de estarem recebendo um esquema antibacteriano de amplo espectro,
e que não têm etiologia definida para a febre. O principal problema é que febre persistente tem baixo
valor preditivo positivo para o diagnóstico de IFI, resultando que grande parte dos pacientes acaba
recebendo um antifúngico desnecessariamente, aumentando toxicidade e custo. Por outro lado, essa
138
estratégia desencadeada por febre resulta que nenhum antifúngico é iniciado em pacientes que não
apresentem febre, mas algumas IFI se apresentam sem febre, especialmente em pacientes recebendo
doses altas de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. Entretanto, a despeito dessas
limitações, terapia antifúngica empírica é considerada terapia padrão em neutropenia febril.111
O panorama de IFI mudou substancialmente em pacientes neutropênicos depois da incorporação do
fluconazol na profilaxia; houve uma grande redução na frequência de candidíase invasiva e um aumento em aspergilose e fusariose. Além disso, ferramentas diagnósticas foram incorporadas, especialmente
a tomografia computadorizada de tórax e a dosagem sérica do antígeno galactomanana. Sob essa ótica,
uma outra estratégia de uso de antifúngicos em pacientes neutropênicos foi desenvolvida: a terapia
preemptiva, ou terapia guiada por diagnóstico. Nesse caso, o antifúngico é iniciado apenas se houver
algum sinal clínico, radiológico ou laboratorial de IFI.112 Esta estratégia reduz o uso de antifúngicos sem
impactar maior mortalidade relacionada a IFI.113,114 Embora essa tática seja muito atrativa, para que ela
seja utilizada são necessários alguns pré-requisitos: disponibilidade de tomografia computadorizada de
alta resolução, galactomanana sérica seriada (tipicamente três vezes por semana) e, eventualmente, a
disponibilidade de pessoal para fazer procedimentos invasivos (broncoscopia com lavado broncoalveolar). Um elemento praticamente excludente da estratégia preemptiva é se o paciente está recebendo
profilaxia com uma azólico ativo contra fungos filamentosos (voriconazol ou posaconazol), já que seu
uso diminui a sensibilidade do teste da galactomanana. Outra limitação potencial é o fato de essa prática ainda não estar validada prospectivamente, comparando com a terapia empírica clássica. Assim, em
centros que têm disponíveis as ferramentas diagnósticas, a terapia preemptiva pode ser aplicada (recomendação B). Caso contrário, a terapia antifúngica empírica deve ser empregada (recomendação A).
O agente antifúngico de escolha para terapia empírica ou preemptiva depende do contexto
clínico, e fundamentalmente do regime profilático que o paciente está usando. Para a terapia
antifúngica empírica, fluconazol, anfotericina B desoxicolato e as três preparações lipídicas (em
liposoma, em dispersão coloidal e em complexo lipídico), caspofungina, itraconazol IV e voriconazol foram testados em ensaios randomizados.115-123
As seguintes considerações são pertinentes na escolha do antifúngico: a) itraconazol intravenoso
não está disponível no Brasil, não sendo, portanto, uma opção na terapia empírica ou desencadeada por testes diagnósticos; b) fluconazol não tem ação contra fungos filamentosos, e se usado em
pacientes neutropênicos só atuaria em infecções por Candida spp. Nesse contexto, fluconazol pode
ser um antifúngico adequado se o paciente não está recebendo profilaxia antifúngica e apresenta
febre persistente, e podemos excluir razoavelmente a possibilidade de se tratar de uma infecção por
fungo filamentoso (por exemplo, logo no início do episódio de neutropenia febril, com neutropenia
durando menos de sete dias em paciente sem defeito grave na imunidade mediada por linfócitos
T, GMI (galactomanana) persistentemente negativa, tomografias de tórax e seios da face normais).
Considerando que a exclusão de uma infecção por fungo filamentoso é uma tarefa cheia de imprecisão, o fluconazol tem pouco papel na terapia antifúngica empírica, ou guiada por testes diagnósticos; c) embora o voriconazol não tenha indicação de bula para a terapia antifúngica empírica (não
atingiu critérios de não inferioridade no estudo randomizado contra anfotericina B em liposoma),119
ele é uma boa opção tanto para terapia empírica quanto para terapia guiada por testes diagnósticos,
já que tem excelente atividade contra Candida spp., Aspergillus spp. e alguns fungos filamentosos
diferentes de Aspergillus. Entretanto, caso o paciente esteja recebendo fluconazol em profilaxia,
deve-se estar atento para a ocorrência de falha da terapia por DFI (doença fúngica invasiva) causada
por uma espécie de Candida menos susceptível, como Candida glabrata.124 Da mesma forma, caso o
paciente esteja recebendo como profilaxia um azólico ativo contra fungos filamentosos (voriconazol
ou posaconazol), é prudente que, ao se iniciar terapia antifúngica empírica ou preemptiva, se opte
por uma droga de outra classe. Nesse contexto, embora as equinocandinas pertençam a outra classe
terapêutica, seu espectro antifúngico se restringe a Candida spp. e Aspergillus spp. Assim, uma preparação lipídica de anfotericina B é a opção mais adequada; d) A caspofungina tem indicação na terapia antifúngica empírica em pacientes neutropênicos, e tem a grande vantagem de ser muito bem
139
Infecções
tolerada, com poucos efeitos colaterais. Sua limitação na terapia antifúngica empírica ou preemptiva
é o espectro limitado a Candida spp. e Aspergillus spp. como salientado anteriormente. Infelizmente
não há escores para avaliar um grupo de pacientes em que DFI causada por fungos filamentosos diferentes de Aspergillus (como Fusarium e os agentes da mucormicose) é muito baixa e que, portanto,
seja totalmente seguro o uso de caspofungina na terapia empírica. Uma outra questão é que para a
terapia guiada por testes diagnósticos, a caspofungina pode não ser a primeira opção. Na situação de
o antifúngico ser iniciado a partir de um teste sugestivo de aspergilose invasiva (por exemplo, GMI
positivo), voriconazol ou anfotericina B em liposoma (as primeiras opções para tratamento de aspergilose invasiva) podem ser as escolhas preferidas; e) a anfotericina B em desoxicolato não deve ser
usada em pacientes neutropênicos devido à alta probabilidade de que seu uso resulte em toxicidade
renal clinicamente significativa.125,126 Dentre as preparações lipídicas de anfotericina B, a preparação
em lipossoma é a menos tóxica e a única testada em ensaios randomizados no tratamento de candidemia127 e de aspergilose,128 sendo, portanto, a preparação lipídica de melhor potencial para uso em
pacientes neutropênicos. Seu uso está particularmente favorecido quando o paciente está recebendo
profilaxia com um azólico ativo contra fungos filamentosos (voriconazol ou posaconazol) ou em um
cenário onde infecções por fungos filamentosos diferentes de Aspergillus (mucormicose, fusariose e
outros) são frequentes.
Na população pediátrica, a terapia empírica sugerida é de anfotericina B em lipossoma (3 mg/
kg/dia) ou caspofunaína (70 mg/m2 no primeiro dia seguidos por 50 mg/m2 nos dias subsequentes, dose máxima de 70 mg/dia).118,121
Terapia de infecções fúngicas documentadas
Aspergilose invasiva
A droga de escolha para o tratamento da aspergilose invasiva é o voriconazol (recomendação
A). Deve-se iniciar o tratamento com a preparação venosa (6 mg/kg 12/12 h no primeiro dia e
4 mg/kg 12/12 h nos dias subsequentes), trocando para a preparação oral depois de alguns dias, se
o paciente não tem problemas absortivos no trato gastrointestinal. A dose oral para adulto é de 600
mg por dia, dividido em duas doses. As doses para a população pediátrica são de 4 mg/kg/dose, de
12/12h para maiores de 12 anos, ou 7 mg/kg/dose, de 12/12h para crianças entre 2 e 11 anos.
Alternativa ao voriconazol é a anfotericina B em lipossoma (3 mg/kg/d IV, dose igual para adultos e
crianças) (recomendação B).128 O papel da terapia combinada não está estabelecido.
129
Candidíase invasiva
A droga de escolha para o tratamento de candidemia é uma equinocandina (caspofungina,
micafungina ou anidulafungina) (recomendação A). Uma preparação lipídica de anfotericina B é
uma opção (anfotericina B em lipossoma, 3 mg/kg/dia IV é a única preparação que foi testada
em estudo randomizado) (recomendação B). Se o paciente está melhorando após alguns dias de
terapia intravenosa com uma equinocandina, pode-se trocar para um agente oral (fluconazol ou
voriconazol), dependendo da espécie e se ela é susceptível ao azólico. Doses pediátricas das equinocandinas são as seguintes: caspofungina, 70 mg/m2 no primeiro dia e 50 mg/m2 nos dias subsequentes; micafungina, 2 a 4 mg/kg/dia (candidíase) ou 4 a 8 mg/kg/dia (aspergilose), máximo
de 325 mg/dia; a anidulafungina ainda não tem liberação para uso em pediatria.
Fusariose
São consideradas opções válidas para a terapia inicial de fusariose uma preparação lipídica de
anfotericina B (em lipossoma, na dose de 3 mg/kg/d IV, ou em complexo lipídico, na dose de 5
140
mg/kg/d IV) ou voriconazol (mesma dose que para aspergilose) (recomendação B).130 Tal como
na aspergilose invasiva, não há recomendações formais para terapia combinada.
Mucormicose
O tratamento de escolha para a aspergilose invasiva é uma preparação lipídica de anfotericina
B (em lipossoma ou em complexo lipídico) (recomendação B).131 Embora as doses não estejam
estabelecidas, recomenda-se usar doses altas. O posaconazol tem atividade contra alguns gêneros
de fungos causadores de mucormicose, mas esta droga ainda não está disponível no Brasil.
Manejo das infecções virais na neutropenia
Durante o período de neutropenia, algumas infecções virais requerem manejo especial. Entre
elas, citam-se as infecções latentes que se reativam, podendo causar doença nesse período (HSV e
HHV-6), e as infecções pelos vírus da hepatite B e C, estas últimas especialmente no contexto da
prevenção de sua transmissão ao receptor.
HSV
O diagnóstico de doença pelo HSV deve ser feito pela detecção do vírus em biópsia de tecidos,
por isolamento viral ou imunoistoquímica com anticorpos monoclonais. A localização da doença
pelo HSV é importante na indicação do antiviral, dose e tempo de tratamento, conforme a Tabela 1.
Tabela 1. Indicações de tratamento da infecção pelo herpes símplex (HSV)
Local
Tratamento
Doença muco-cutânea
ou esofágica
Aciclovir intravenoso (250 mg/m2 ou 5 mg/kg a
cada 8 horas) por 7 a 10 dias ou o aciclovir oral (5
x 200 mg/d a 5 x 400 mg/d) por 10 dias (recomendação A)
Pneumonia, hepatite,
meningite ou encefalite
Aciclovir intravenoso (500 mg/m2 ou 10 mg/kg a
cada 8 horas) por 14 a 21 dias (recomendação B)
Alternativa
Valaciclovir ou famciclovir na
dose de 5 x 200 mg/d por 10
dias (recomendação B)
Cepas de HSV resistentes ao aciclovir devem ser tratadas com o foscarnet intravenoso (40 mg/
kg a cada 8 horas ou 60 mg/kg a cada 12 horas por 7 a 21 dias, ou até cicatrização das lesões) (recomendação B). No caso de resistência ao foscarnet, o tratamento deve ser feito com o cidofovir
(5 mg/kg uma vez por semana por duas semanas e, em seguida, uma vez por semana a cada duas
semanas), sempre associado ao probenecid e com boa hidratação do paciente (recomendação B).
No caso de lesões cutâneas de HSV resistentes ao aciclovir, mas de fácil acesso, o tratamento
pode ser feito topicamente com cidofovir gel (0,3% ou 1%) uma vez ao dia, ou com solução oftálmica de trifluridina (5%) a cada 8 horas (recomendação B).
HHV-6
O herpes humano 6 (HHV-6) é o agente causador do exantema subitum e geralmente todas
as crianças se infectam até os três anos de idade. A reativação pós-transplante ocorre entre 30 a
60% dos receptores e os quadros mais consistentemente associados ao HHV-6 são o retardo na enxertia de plaquetas e monócitos, rash cutâneo e encefalite. Outras manifestações frequentemente
relatadas são pneumonia intersticial idiopática, febre e hepatite, porém com menor evidência de
associação com o HHV-6.132 Estudos recentes sugerem que a reativação do HHV-6 é muito mais
141
Infecções
frequente em receptores de transplante de sangue de cordão umbilical, com taxas de reativação
de mais de 90%.133 Viremia intermitente ocorre mesmo em hospedeiros imunocompetentes e a
detecção de HHV-6 em amostras de sangue por PCR qualitativo tem pouco valor no diagnóstico
de reativação134 (recomendação B).
O diagnóstico de reativação de infecção pelo HHV-6 deve ser feito por PCR quantitativo em
amostras de sangue total, plasma ou soro (recomendação A). O diagnóstico de encefalite é feito
pela detecção de HHV-6 por PCR qualitativo ou quantitativo em liquor em presença de alterações
neurológicas variadas e de imagens na ressonância magnética (recomendação B). Suspeita-se que
o HHV-6 pode ser o causador da falha de enxertia quando se detecta reativação por este agente
no período de neutropenia. No momento não se recomenda vigilância de HHV-6 em receptores
de TCTH. Entretanto, é possível que receptores de transplante de sangue de cordão se beneficiem
desta estratégia para introdução precoce de antiviral (recomendação B).
O tratamento de doença pelo HHV-6 pode ser feito com o ganciclovir (5 mg/kg duas vezes ao
dia) ou o foscarnet (60 mg/kg três vezes ao dia) por pelo menos três semanas (recomendação B).
Hepatites B e C
Logo após a infusão do enxerto e durante o período de neutropenia, devem receber atenção especial os receptores de TCTH soronegativos para os vírus das hepatites B e/ou C, cujos doadores
foram identificados como HBsAg positivos e/ou anti-HCV positivos. Mesmo que o doador HBsAg
positivo tenha sido tratado com lamivudina ou entecavir antes da doação das células-tronco hematopoiéticas, o receptor deve receber imunoglobulina específica (HBIg) na dose de 0,06 ml/kg
imediatamente antes da infusão do enxerto (recomendação B). Se no momento da coleta o doador
for HBsAg ou HBV-DNA negativo, o receptor deve ser monitorizado mensalmente com ALT e, em
caso de ascensão de enzimas, deve ser feita a pesquisa de HBV-DNA ou HBsAg (recomendação
B). Havendo positivação dos marcadores, o receptor deve ser tratado com lamivudina (100 mg/
dia) por seis meses (TCTH autólogo), por seis meses após a retirada da imunossupressão (TCTH
alogênico) e por tempo mais prolongado em receptores de TCTH alogênico recebendo imunossupressão por DECH crônica (recomendação B).
Se no sexto mês pós-TCTH o receptor não apresentar marcadores de infecção pelo HBV,
deve receber o esquema convencional de vacinação (três doses) (recomendação A). Se o doador
ou a bolsa de células-tronco hematopoiéticas testarem positivas no momento do transplante, o
receptor deve receber profilaxia com lamividina do dia zero até seis meses após o término da
imunossupressão. Uma segunda dose de HBIg pode ser feita quatro semanas após a infusão do
enxerto (Recomendação A).
HCV
Não há evidência de maior morbidade da hepatite C no período de neutropenia, o que não
descarta a necessidade de acompanhamento do receptor. Mesmo que o doador anti-HCV positivo
tenha recebido tratamento antes da coleta das células-tronco hematopoiéticas, o receptor deve
ser monitorizado por PCR para HCV mensalmente até o sexto mês pós-TCTH (recomendação B).
Manejo na fase II (pós-pega)
Na fase pós-enxertia, o risco de infecção é principalmente devido à lenta recuperação da imunidade humoral e celular. Nesta fase, está a principal diferença entre os transplantes autólogo e
alogênico. Pacientes submetidos a TCTH autólogo apresentam reconstituição imune mais rápida,
enquanto que receptores de TCTH alogênico têm recuperação mais lenta, especialmente se apresentem DECH. Portanto, as recomendações serão guiadas pelo tipo de transplante, pela presença
142
de DECH, e se o paciente está recebendo alguma droga imunossupressora. Nesta fase, os pacientes devem receber vacinas.
Manejo da infecção bacteriana: profilaxias
Em pacientes submetidos a TCTH autólogo não há recomendação de nenhuma medida específica quanto a profilaxia, exceto vacinação (vide tópico vacinas). Em pacientes submetidos a TCTH
alogênico, a dosagem do nível sérico de Ig-G poderá ser utilizada para avaliar o risco de infecção
e a necessidade de reposição. Para pacientes com hipogamaglobulinemia (Ig-G sérico < 400 mg/
dl), é recomendado IVIG 500 mg/kg/mês. Esta é uma intervenção de alto custo, mas pode diminuir o número de episódios infecciosos. Não é recomendada e utilização de IVIG em transplante
autólogo ou em alogênico sem documentação de hipogamaglobulinemia135,136 (recomendação B).
Uso de antimicrobianos profiláticos está recomendado apenas em pacientes com DECH,
para prevenção de infecção por S. pneumoniae. Nesta situação, o recomendado é utilização de
penicilina oral 250-500 mg por via oral duas vezes ao dia, e como alternativa, macrolídios, quinolonas ou cefalosporinas de segunda geração (recomendação B).137-140 A profilaxia deverá ser
utilizada até a interrupção das drogas imunossupressoras para o tratamento da doença enxerto
(recomendação B).
Manejo das infecções fúngicas: profilaxias e tratamento preemptivo
Poucos pacientes submetidos a TCTH têm indicação de profilaxia estendida para candidíase na
fase II e III pós-transplante. O risco principal está associado à presença de DECH do trato gastrointestinal grave. Nestas situações, a opção é profilaxia com fluconazol 400 mg/d (recomendação
A). Pacientes com alto risco de desenvolvimento de DECH grave (doadores não aparentados,
transplante não compatível, haploidêntico) são considerados de alto risco para desenvolvimento
de IFI na fase pós-pega (especialmente infecções por fungos filamentosos – aspergilose, fusariose,
mucormicose), e portanto, profilaxia com drogas com ação contra fungos filamentosos deve ser
avaliada (recomendação B).141 Assim como na fase de neutropenia, uma opção à profilaxia é a
monitorização. Entretanto, nesta fase, quando em geral o paciente não está neutropênico, a performance da dosagem da galactomanana sérica não é muito boa. A droga de melhor performance
na profilaxia de IFI nesta fase é o posaconazol (200 mg via oral, três vezes ao dia) (recomendação
B), ainda não disponível no Brasil.141 Uma alternativa é o voriconazol (recomendação C). Profilaxia deve ser fortemente considerada se pelo menos dois dos seguintes fatores estiverem presentes:
DECH refratária, ou necessitando doses altas de corticosteroides por > 2 semanas; reativação de
CMV; neutropenia de qualquer causa.
A recomendação terapêutica para infecções documentadas é a mesma da descrita no tópico
manejo das infecções fúngicas na neutropenia.
Profilaxias, tratamento preemptivo e tratamento específico de viroses documentadas
Após a enxertia, os vírus que requerem atenção especial são CMV, EBV, VZV, poliomavírus, os
vírus das hepatites B e C e os vírus respiratórios.
CMV
Receptores de TCTH soropositivos para o CMV e receptores soronegativos com doador soropositivo estão sob risco de adoecimento e óbito pelo CMV e estratégias de controle devem ser
adotadas nos primeiros 100 dias do TCTH. Tanto o uso de profilaxia como o tratamento preemptivo com ganciclovir estão indicados. A profilaxia visa inibir a reativação do CMV enquanto a
143
Infecções
estratégia preemptiva visa inibir o adoecimento pelo CMV pelo tratamento precoce no caso de
detecção de viremia pela vigilância viral.
Fatores de risco para adoecimento após o D+100 incluem DECH crônica, CD4 < 50/mm3,
enxerto de doador soronegativo em receptor soropositivo, transplantes não aparentados, haploidênticos, de sangue de cordão ou depletados de células T.142-145
A vigilância do CMV requer técnicas sensíveis e específicas, capazes de diagnosticar rapidamente o início da replicação viral, permitindo a introdução precoce de ganciclovir intravenoso
(recomendação A). As técnicas recomendadas para a vigilância do CMV são a detecção de pp65
(antigenemia), detecção de CMV-DNA por PCR ou PCR em tempo real ou detecção de CMV-RNA.20,146,147 Centros de TCTH realizando transplantes alogênicos devem ter estrutura para realizar ao menos um destes testes (recomendação A). A vigilância viral deve ser feita desde o condicionamento até o D+100, seguida de introdução de antiviral (ganciclovir intravenoso) frente a
detecção de viremia por qualquer técnica acima mencionada (recomendação A). Estudos recentes
sugerem que o monitoramento da reconstituição imune CMV-específica avaliada pela detecção de
interferon-gama pode orientar a necessidade de vigilância viral pós-TCTH.148,149 Entretanto, ainda
não existe uma recomendação específica a este respeito. O tratamento preemptivo deve ser feito
com ganciclovir, na dose de 5 mg/kg/dose duas vezes por dia no mínimo por duas semanas.20 Se
o CMV ainda for detectável após duas semanas, pode ser mantido o tratamento até a negativação do teste150 ou até o D+100 (recomendação A). Receptores de TCTH autólogo recentemente
expostos a irradiação corporal total (TBI), fludarabina ou 2-clorodeoxiadenosina também devem
sofrer vigilância de CMV com antigenemia. Neste grupo, tratamento preemptivo com ganciclovir
deve ser introduzido se antigenemia ≥ 5 células positivas. No caso de seleção de células CD34+,
introduzir ganciclovir com qualquer nível de antigenemia151 (recomendação B). Caso se opte
pelo esquema preemptivo intermitente (tratamento de cada episódio de detecção de CMV), a
vigilância viral deve ser mantida até o Dia +100 porque as recidivas de viremia são frequentes144
(recomendação A). Pacientes intolerantes ao ganciclovir devem receber foscarnet (recomendação
A). Pacientes recebendo ganciclovir devem ter contagem de leucócitos pelo menos duas vezes por
semana. No caso de aparecimento de neutropenia (< 1,000/mm3), o tratamento pode ser suspenso por dois dias até que o número de neutrófilos atinja 1,000/mm3 por dois dias consecutivos,
quando então o ganciclovir pode ser reintroduzido. O uso de G-CSF pode ajudar no manejo da
neutropenia induzida pelo ganciclovir (recomendação A). Fatores de risco para adoecimento após
o D+100 incluem DECH crônica, CD4 < 50/mm3, enxerto de doador soronegativo em receptor
soropositivo, transplantes não aparentados, haploidênticos, de sangue de cordão ou depletados de
células T.142,144,145
Caso se opte pela profilaxia da reativação do CMV, esta deve ser feita preferencialmente com
o ganciclovir intravenoso (5 mg/kg/dose) duas vezes por dia por cinco a sete dias (indução) e
depois uma vez por dia até o D+100 (recomendação A). O uso de profilaxia não exclui a necessidade de vigilância viral especialmente se outros antivirais que não o ganciclovir intravenoso forem
utilizados.
Drogas alternativas na profilaxia e tratamento preemptivo para controle do CMV estão indicadas na Tabela 2.
144
Tabela 2. Esquemas terapêuticos para controle do citomegalovírus (CMV)
Estratégia de controle de CMV
Antiviral recomendado
Alternativas
Profilaxia
Ganciclovir intravenoso (5 mg/kg/
dose) duas vezes por dia, por cinco a
sete dias (indução), seguido de 5 mg/
kg/dia até o D+100 (recomendação A)
Aciclovir intravenoso (500 mg/m2 a cada
oito horas) por 7 a 10 dias ou o aciclovir
oral, 800 mg quatro vezes ao dia (≥ 40 kg)
ou 600 mg quatro vezes ao dia (< 40 kg)
(recomendação A)
Valaciclovir oral de 2 g três a quatro vezes
por dia (≥ 40 kg) até o D+100 (recomendação A)
Foscarnet 60 mg/kg intravenoso duas
vezes por dia por sete dias, seguido de
90-120 mg/kg uma vez por dia até D+100
(recomendação A)
Preemptivo
Indução: ganciclovir intravenoso 5 mg/
kg/dose duas vezes por dia por 14 dias
ou 5 mg/kg/dose duas vezes por dia,
por 7 dias (recomendação A)
Manutenção: ganciclovir duas vezes por
dia por 2 semanas se indução de 14 dias
ou por três semanas se indução de sete
dias (recomendação A)
Observação: os testes de detecção CMV
devem estar negativos antes da interrupção da terapia.
Foscarnet, EV (recomendação A)
Indução: 60 mg/kg duas vezes por dia
Manutenção: 90 mg/kg/dia
Valganciclovir (oral) (> 40 kg) (recomendação B)
Indução: 900 mg duas vezes por dia
Manutenção: 900 mg/dia
Cidofovir, endovenoso (recomendação B)
Indução: 5 mg/kg por semana, duas doses
Manutenção: 5 mg/kg semanas alternadas.
(hidratação e probenecid como indicado)
EBV
A monitorização da carga viral do EBV deve ser feita por PCR quantitativo (em tempo real) em
pacientes com dois ou mais fatores de risco para reativação de EBV e de doença linfoproliferativa
pós-transplante, a saber: população pediátrica, receptor soronegativo com doador soropositivo,
transplantes não aparentados ou com disparidade de HLA, transplantes haploidênticos e uso de
ATG ou depleção de células T (recomendação B). Em caso de aumento da carga viral, recomenda-se (se possível) a redução da imunossupressão (recomendação B). Caso não haja resposta, a introdução de rituximab (uma dose de 375 mg/m2) pode prevenir a progressão para DLPT (doença
linfoproliferativa pós-transplante)143 (recomendação B). Infusão de linfócitos do doador pode ser
usada em associação com rituximab ou ser uma alternativa a ele (recomendação B). Não está
recomendado o uso de profilaxia ou tratamento com aciclovir (recomendação B).
VZV
Cerca de 50% dos receptores de TCTH soropositivos para o VZV desenvolvem herpes zoster
(HZ) geralmente a partir do terceiro mês pós-transplante. O risco de disseminação ou visceralização de HZ aumenta dependendo do estado imunológico do paciente. Na suspeita, deve-se introduzir medicação intravenosa. Em geral, a resposta ao tratamento com o aciclovir é boa e o risco
de um segundo episódio de HZ é baixo.
A profilaxia prolongada com aciclovir por um ano é efetiva na supressão da reativação do VZV
pós-transplante e pode ser utilizada em todos os tipos de TCTH (autólogo, alogênico, intensidade
reduzida etc.)30 (recomendação A). A vacinação contra o VZV está preconizada para os familiares e
acompanhantes susceptíveis a partir do momento em que a decisão do transplante for tomada e deve
ser feita mais de quatro semanas antes do início do condicionamento (recomendação B). Como se
trata de vacina de vírus vivos atenuados, seu uso em receptores de TCTH não é recomendado antes
145
Infecções
do segundo ano do transplante, quando em geral o paciente já apresentou quadro de HZ. Como é
raro um segundo episódio de HZ, o benefício da vacina é marginal (recomendação B).
Pacientes com quadro de varicela ou de HZ devem ser colocados sob precauções respiratórias e
de contato até que todas as lesões estejam sob a forma de crostas (recomendação B). Os antivirais
e doses preconizadas para a profilaxia e tratamento do VZV estão descritas na Tabela 3.
Tabela 3. Tratamentos preconizados contra o vírus varicela zoster (VZV)
Indicação
Drogas
Alternativas
Profilaxia
Aciclovir
Adultos e adolescentes (≥ 40 kg): 800 mg via
oral duas vezes por dia por um ano (recomendação A)
Crianças (< 40 kg): 60-80 mg/kg via oral
divididas em duas a três doses diárias
Valaciclovir
Adultos e adolescentes (≥ 40 kg): 500
mg via oral duas vezes por dia, por um
ano (recomendação B)
Crianças (< 40 kg): 250 mg via oral
duas vezes por dia
Profilaxia pós-exposição
Imunoglobulina hiperimune específica (VZIg)
na dose de 0,2 a 1 mL/kg até 96 h pósexposição
Profilaxia pós-exposição com aciclovir
ou valaciclovir caso não tenha sido feita
VZIg. Pode ser feita até 22 dias pósexposição (recomendação B)
Tratamento
Valaciclovir oral*
1.000 mg de 8/8 h por sete dias ou até
Aciclovir
dois dias após todas as lesões estejam
500 mg/m2 8/8 h até dois dias após todas as crostificadas (recomendação A)
lesões estejam crostificadas (recomendação A) Aciclovir oral*
800 mg, cinco vezes por dia por 7 a 10
dias (recomendação B)
(*) em quadros controlados e estáveis
Poliomavírus JC e BK
Os poliomavírus JC (JCV) e BK (BKV) são ubíquos e a infecção em geral se dá nos primeiros
anos de vida. Estima-se que 50% a 90% da população mundial tenha sido exposta antes dos 10
anos de idade.152 Assim, a reativação da infecção é a principal causa do adoecimento pós-TCTH. A
manifestação mais frequente é a cistite hemorrágica pelo BKV, que ocorre geralmente entre a terceira e sexta semanas pós-transplante. Outras manifestações clínicas que ocorrem mais raramente
são: nefropatia por BKV ou JCV e a leucoencefalopatia multifocal progressiva, geralmente mediada
pela reativação do JCV, mas que também tem sido descrita para o BKV.153 Estudos avaliando um
cut-off de carga viral de BKV para desenvolvimento de cistite hemorrágica encontraram os seguintes valores: acima de 107 cópias/mL em urina ou acima de 104 cópias em plasma.154,155 Entretanto, não há dados suficientes na literatura que justifiquem a vigilância de JCV ou BKV pós-TCTH
para introdução de terapia antiviral preemptiva para evitar a cistite hemorrágica (recomendação
B). Fluoroquinolonas podem inibir a replicação de BKV in vitro (cultura) e há relatos de redução
da carga viral de BKV em receptores de TCTH fazendo uso de profilaxia com ciprofloxacina.156
Entretanto, tal redução não se reflete na diminuição de cistite hemorrágica. Estudos prospectivos
controlados são necessários para definir o benefício da profilaxia. Estudo retrospectivo recente
mostrou diminuição de casos graves de cistite hemorrágica em pacientes que fizeram uso de profilaxia com ciprofloxacina, porém sem impacto na mortalidade.157 Estudos prospectivos controlados
são necessários para definir o benefício da profilaxia com ciprofloxacina (recomendação B).
Não há estudos controlados para definir o melhor tratamento para a cistite hemorrágica por
BKV. Cidofovir tem sido usado nas doses de 1 mg/kg três vezes por semana (sem probenecid) ou
5 mg/kg por semana (com probenecid). O CMX001, a versão lipídica do cidofovir (HDP-CDV) a
146
ser lançada em breve possivelmente como profilaxia, é uma perspectiva interessante, uma vez que
tem ação sobre vários outros vírus que afetam o transplantado e não apresenta toxicidade renal158
(recomendação C).
Hepatites B e C
Na fase precoce do transplante, receptores soropositivos para os vírus das hepatites B e/ou C
podem apresentar intensa replicação viral nos hepatócitos. Portanto, a retirada da imunossupressão deve ser cuidadosa para evitar agressão imune aos hepatócitos.
O risco de reativação do HBV em receptores anti-HBs e anti-HBc positivos é considerado alto
se houver tratamento prolongado com corticosteroides, como na DECH crônica ou após o uso de
fludarabina, rituximab ou alemtuzumab. Nestes casos, os pacientes devem ser monitorizados com
ALT e, em caso de alteração, realizar a pesquisa de HBV-DNA e tratamento com lamivudina se a
PCR for positiva (recomendação B). A duração do tratamento recomendada é de pelo menos seis
meses após o TCTH em receptores de transplante autólogo, seis meses após a interrupção das drogas imunossupressoras em receptores de transplante alogênico e por tempo prolongado nos que
mantêm imunossupressores por causa de DECH crônica159 (recomendação B). Os níveis de anti-HBs devem ser monitorizados a cada três meses e, se houver evidencia de queda, recomenda-se
fazer a PCR para detecção de HBV-DNA. Pacientes com perda do anti-HBs e PCR para HBV-DNA
negativa devem receber vacinação na tentativa de restaurar a imunidade (recomendação B).
O tratamento da hepatite C no período pós-TCTH deve ser considerado se o paciente estiver
em remissão completa, com pelo menos dois anos após o transplante, sem evidência de DECH,
sem uso de imunossupressores há pelo menos seis meses, e com hemograma e creatinina sérica
normais (recomendação B). O tratamento deve ser feito com doses plenas de ribavirina e interferon peguilado, modificadas de acordo com surgimento de eventos adversos e por 24 a 48 semanas, dependendo da resposta (recomendação B).
Viroses respiratórias
Viroses respiratórias acometem o receptor de TCTH a qualquer momento durante o seguimento. Centenas de vírus respiratórios (VR) são conhecidos, distribuídos em diferentes famílias, como
mostra a figura abaixo. Mais recentemente, discute-se o papel dos mimivírus, descritos em 2004,
como possível agentes nas pneumonias em pacientes com ventilação assistida.160,161 A Figura 1
mostra a distribuição dos VR de acordo com a família.
Figura 1. Agentes de viroses respiratórias distribuídos por famílias
Paramyxoviridae:
RSV, Parainfluenza,
Metapneumovirus
Coronaviridae:
HCoV-229E
HCoV-OC43
HCoV-SARS
HCoV-NL63
HCoV-HKU1
Orthomyxoviridae:
Influenza A
Influenza B
Influenza C
Picornaviridae:
Rhinovirus
Parvoviridae:
Bocavirus
Mimivírus ?
Adenoviridae:
Adenovirus
Poliomavírus:
WU
KI
147
Infecções
Esses agentes apresentam comportamento sazonal, que varia de acordo com o vírus em questão e com a latitude. Alguns apresentam sazonalidade bem marcada em determinadas regiões,
tais como o vírus respiratório sincicial (RSV) em regiões de clima temperado ou subtropical.162,163
Outros circulam com maior intensidade no inverno, embora possam ser detectados em qualquer
época do ano, tais como influenza, rinovírus, parainfluenza etc. Nas regiões tropicais, os vírus
respiratórios circulam com maior intensidade no período das chuvas.164
No Brasil, nem todos os centros de TCTH têm estrutura para diagnóstico das viroses respiratórias. Assim, é importante ressaltar que as taxas de incidência dos VR nessa população estão certamente subestimadas em nosso país, assim como as complicações decorrentes dessas infecções. O
uso de imunossupressores favorece a infecção persistente e excreção prolongada dos VR, facilitando a transmissão. O diagnóstico permite a intervenção precoce com antivirais e a implantação de
medidas de controle da transmissão no ambiente hospitalar.
As infecções pelo RSV, parainfluenza, influenza A e B, adenovírus e metapneumovírus são
relevantes no receptor de TCTH (recomendação A). As técnicas diagnósticas mais recomendadas
são a imunofluorescência direta ou indireta com anticorpos monoclonais e a PCR, PCR multiplex
ou PCR em tempo real (recomendação A).
Os vírus respiratórios passíveis de tratamento com antivirais são RSV (recomendação A), parainfluenza (recomendação B) e influenza (recomendação A). Para os outros vírus respiratórios,
as informações são escassas. A ribavirina inalatória é a droga usada no tratamento das infecções
pelo RSV e parainfluenza. No caso de RSV, recomenda-se o tratamento com o objetivo de impedir
a progressão para pneumonia (recomendação A). Estão especialmente sob maior risco de pneumonia e óbito pelo RSV aqueles infectados pelo RSV antes da enxertia, com linfopenia ou em uso de
altas doses de drogas imunossupressoras.75 Recente metanálise de estudos utilizando a ribavirina
(em qualquer formulação e associada ou não à imunoglobulina) evidenciou que os pacientes com
RSV tratados com qualquer forma de ribavirina apresentaram menos progressão para pneumonia
e menor mortalidade, quando comparados aos pacientes que não receberam tratamento.165 Optando-se pelo tratamento, este deve ser feito com a ribavirina inalatória (60 mg/mL, 2 g total, três
vezes por dia, por duas horas ou em nebulização contínua, durante a noite) (recomendação A).
A profilaxia das infecções pelo RSV com o palivizumab tem sido usada em população pediátrica
de TCTH, principalmente pelo alto custo desta medicação (doses por kg de peso) (recomendação B).
O tratamento das infecções pelos vírus da influenza pode ser feito com a amantadina (100
mg, duas vezes por dia) ou oseltamivir (75 mg, duas vezes por dia) por 5 a 10 dias. O vírus da
influenza B não é sensível à amantadina e o tratamento deve ser feito com o oseltamivir, que cobre
influenza A e B166,167 (recomendação A).
Em caso de surto hospitalar de influenza, recomenda-se profilaxia com oseltamivir (75 mg por
dia) para receptores de TCTH antes do segundo ano do transplante ou com DECH crônica recebendo doses altas de imunossupressores (recomendação A).
Embora com ação in vitro contra o adenovírus, drogas como a ribavirina, cidofovir, ganciclovir e
vidarabina não estão oficialmente liberadas para uso no tratamento das infecções pelo adenovírus.168
As principais armas no controle das viroses respiratórias em receptores de TCTH são: vacinação anual contra influenza dos profissionais de saúde e contatos domiciliares do paciente, educação continuada e medidas estritas de controle da transmissão (isolamento de contato, cohorting
de pacientes, lavagem de mãos etc.)169 (recomendação A).
Vacinação no paciente transplantado
Na Tabela 4, seguem as recomendações quanto a vacinação em pacientes submetidos a TCTH
autólogo e alogênico, e na Tabela 5, as vacinas opcionais ou contraindicadas nesses contextos.
Na Tabela 6, encontram-se as recomendações para familiares e pessoas que fazem contato com
o paciente.
148
Tabela 4. Vacinas recomendadas para receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo e alogênico
Recomendada para uso pós-TCTH
Tempo
pós-TCTH
para iniciar
vacinação
Número de
doses1
Resposta melhor se
doador for vacinado
antes da doação (*)
Sim (recomendação A)
3 meses
3-42
Dt = 1 mês
Sim, considerar se o
receptor tiver risco alto
para DECH crônica
Sim
Tétano-difteria: (recomendação B)
Pertussis (recomendação B)
5 meses
34
Dt = 1 mês
Tétano: provável
Difteria: provável
Pertussis (coqueluche):
desconhecido
Haemophilus
influenzae conjugada (HbCV)
3 meses
3
Dt = 1 mês
Sim
Meningocócica conjugada
(MCV)
Sim (recomendação B)
6 meses
2
Dt = 1 mês
Desconhecido
Poliomielite
inativada
3 meses
3
Dt = 1 mês
Desconhecido
Hepatite B
recombinante
6 meses
3
Provável5
Hepatite A
inativada
Sim (recomendação B)
6 meses
26
Desconhecido
Anualmente (recomendação A)
4 meses
1-27
Desconhecido
Sarampo: crianças e adultos soronegativos
Sarampo: (recomendação B)
Caxumba: (recomendação B)
Rubéola: (recomendação B)
Contraindicada antes de 24 meses
do TCTH, DECH ativa, ou recebendo imunossupressão
24 meses
1-28
Desconhecido
Vacina
Pneumocócica
conjugada heptavalente (PCV13)
Tétano, difteria, pertussis
acelular3
(DTPa ou dT)
Influenza inativada
Sarampo, caxumba, rubéola
(vírus vivos
atenuados)
1. Recomenda-se intervalo mínimo entre as doses de um mês.
2. Após três doses de PCV 13, pode ser utilizada uma dose de PPV23 (vacina pneumocócica
de polissacáride 23-valente) para ampliar o espectro de proteção) (recomendação A) A pacientes com DECH crônica, que em geral respondem muito mal à PPV23, recomenda-se
uma quarta dose de PCV13 em vez da PPV23 (recomendação B).
3. DTPa (acelular) é preferível, entretanto no Brasil ainda não está prevista nos CRIE (Centros
de Referência para Imunobiológicos Especiais) para hospedeiros imunocomprometidos.
Para pacientes ≥ 7 anos, usar a dupla tipo adulto (dT).
4. Doses de reforço de dT a cada 10 anos são recomendadas, assim como para imunocompetentes (recomendação B).
5. Melhor resposta do receptor à vacinação é observada se o doador receber mais de uma
dose da vacina de hepatite B antes da doação (recomendação B).
149
Infecções
6. Doses com intervalo de 6 a 12 meses. Doses pediátricas variam de acordo com o fabricante.
Administrar imunoglobulina (0,02 ml/kg-0,06 ml/kg) para receptores susceptíveis em situações de risco tais como viagem para áreas endêmicas ou pós-exposição (recomendação B).
7. Crianças menores de nove anos de idade, que nunca foram vacinadas contra a influenza,
devem receber duas doses anuais da vacina com intervalo de um mês. Apenas uma dose é
recomendada após a primovacinação.170
8. Em crianças, recomendam-se duas doses. Em adultos, recomenda-se fazer sorologia de
sarampo pelo menos a cada dois anos após a vacinação para avaliar necessidade de dose de
reforço171,172 (recomendação A).
Tabela 5. Vacinas opcionais ou não recomendadas para receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo e alogênico
Vacina
Recomendações
Observação
Bacilos de Calmette-Guérin
(BCG) (vivos atenuados)
Contraindicada para receptores de TCTH
Varicela
(vírus vivos atenuados)
Contraindicada antes do segundo ano pósTCTH. Dados limitados sobre eficácia e
segurança.
pós-TCTH, ou DECH ativa ou
recebendo imunossupressão)
Febre amarela
(vírus vivos atenuados)
Dados limitados sobre eficácia e segurança 1.
Considerar o uso em pacientes vivendo em
áreas endêmicas ou viajando para tais áreas.
do TCTH, ou DECH ativa ou
recebendo imunossupressão)
Raiva2
Pode ser usada em receptores de TCTH com
risco ocupacional para raiva.173
Vacinação pré-exposição pode
ser iniciada após o primeiro ano
pós-transplante. Já a administração
da imunoglobulina antirrábica pósexposição pode ser administrada a
qualquer momento pós-TCTH se
houver indicação
Papilomavírus humanos
Seguir recomendação da população em geral.
Não há dados com relação ao
tempo pós-transplante quando a
vacina deve ser iniciada
Contraindicada para receptores de TCTH
A vacina inativada deve ser
utilizada.
Vacina de influenza intranasal (vivos atenuados)
Não há dados sobre segurança e efetividade.
A vacina inativada deve ser
utilizada.
Cólera
Não há dados sobre segurança e efetividade
em receptores de TCTH.
Febre tifoide oral (vivos
atenuados)
Febre tifoide (intramuscular)
Rotavírus
Vacina anti-zoster (vivos
atenuados)
Vacina oral contra a poliomielite (vivos atenuados)
DECH = doença do enxerto contra hospedeiro.
150
Deve se dada antes de 12 semanas
de idade para ser segura.
1. Mais de 20 receptores de TCTH foram vacinados sem relatos de eventos adversos.
2. Vacinação pós-exposição inclui 5 doses da vacina, administradas nos dias 0, 3, 7, 14 e 28
pós-exposição.
Tabela 6. Vacinação de familiares, contatos e profissionais de saúde cuidando de receptores de
transplantes de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
Recomendações para uso
Hepatite A
Vacina inativada contra
influenza a
NOTA: vacina de
influenza intranasal é
contraindicada (EIII)
Vacinação recomendada para crianças ≥ 12 meses de idade e
Recomendação B
outras pessoas com risco de hepatite A ou suas complicações
Familiares e contatos domiciliares
A vacinação com vacina inativada trivalente é fortemente recomendada anualmente para todos durante cada temporada Recomendação A
de influenza, começando na estação antes do transplante e
continuar anualmente enquanto houver contato com um
receptor de TCTH.
Profissionais de saúde
A vacinação com vacina inativada trivalente é fortemente
Recomendação A
recomendada anualmente durante cada temporada de
influenza
Poliomielite
Não recomendada rotineiramente para adultos, mas vacina
inativada contra a poliomielite deve ser usada quando vacinação contra a poliomielite for indicada.
Recomendação A
Rotavírus
Vacinação não é contraindicada em contatos de receptores
de TCTH. Seguir a orientação do programa nacional de
vacinação.
Recomendação B
Sarampo, caxumba,
rubéola (MMR) (vivos
atenuados
A vacinação é recomendada para todas as pessoas ≥ 12
meses de idade e que não estejam grávidas ou imunocomprometidas.
Não existe evidência que os vírus vivos atenuados da vacina
MMR sejam transmitidos de pessoa para pessoa
Recomendação B
Pertussis (coqueluche)
A vacinação com DTP é recomendada para crianças < 7
anos e com dTap para adolescentes e adultos.
Recomendação A
Varicela zoster (VZVe),
vírus vivos atenuados
A vacinação deve ser administrada a todas as pessoas ≥ 12
meses de idade e que não estejam grávidas ou imunocomprometidas e que tenham história negativa ou incerta de
varicela com sorologia negativa.
Nota: duas doses devem ser administradas separadas por
pelo menos 28 dias
Recomendação A
Anexo 1. Recomendações quanto ao controle de infecção em centros de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).
Recomendação (nível de evidência)
Ventilação
Normas técnicas devem ser seguidas para planejamento arquitetônico e ventilação do quarto174 (B)
Evitar o acesso de pássaros aos dutos de ventilação (A)
Pacientes submetidos a TCTH alogênico devem permanecer em quartos com taxa de filtração
do ar > 12 trocas por hora e filtros HEPA (B)
Para pacientes submetidos a TCTH autólogo de alto risco, com tempo de neutropenia prolongado, considerar o uso de filtros HEPA (C)
151
Infecções
No caso do uso de filtro HEPA portátil, este deve ser colocado no centro do quarto (C)
Fluxo laminar não é necessário e, se disponível, seu uso é opcional (C)
Quartos devem ter fluxo de ar direto, entrando ar de um lado e saindo pelo lado oposto (B)
Quartos devem ser bem vedados (ao redor das janelas, portas e instalação elétrica) (B)
Para manter pressão positiva, os quartos devem ter uma diferença de pressão (> 2,5 Pa) em
relação ao corredor ou ante-sala (B)
Construção e reforma
Diretrizes a respeito de medidas de controle de infecção durante construções devem ser seguidas175 (B)
Pacientes submetidos a TCTH devem evitar áreas de construção e reforma, assim como profissionais de saúde e visitantes dos centros de TCTH (B)
Durante construção e reforma, medidas de controle de dispersão de poeira devem ser intensificadas (B)
Estabelecer fluxo adequado de entrada/saída dos trabalhadores da área em construção; trocar
de roupa e disponibilizar panos úmidos para umidificar os sapatos; antes de sair desta área, proporcionar a vedação adequada da área; uso de paredes provisórias manter as saídas de emergência
vedadas ou com uso de filtros (HEPA portátil); o transporte de entulho deve ocorrer de forma planejada, em carros fechados ou em sacos lacrados; limpeza frequente da área próxima à construção
Para implementar estas medidas, comitês de planejamento de construção e reforma devem ser
multidisciplinares e incluir representantes do controle de infecção (B)
A abertura ou fechamento de portas ou de outras barreiras que levem à entrada de poeira na
área de cuidado dos pacientes deve ser minimizada (B)
Utilizar entradas, saídas, corredores e elevadores específicos para a construção (B)
Ar da área de construção deve ter, preferencialmente, sistema de exaustão para o lado externo
do hospital ou ser filtrado com filtros HEPA (B)
Máscaras N95 são propostas para os pacientes durante transporte em períodos de construção
ou reforma79 (C)
Após construção ou reforma, a área deve ser limpa antes da utilização do paciente (B)
Limpeza
Centros de TCTH devem ser limpos seguindo o protocolo descrito pela comissão de controle
de infecção hospitalar (CCIH) e serviço de higiene (B)
Pacientes não devem ser expostos a atividades que levem a aerosolização de esporos fúngicos,
como o uso de aspirador de pó (B)
Piso do quarto e do centro de TCTH não deve ter carpete (B)
Pisos, tetos, rodapés, mobiliário e outros materiais devem ter superfície lisa, não porosa e passíveis de limpeza (B)
No banheiro, evitar a instalação de vasos sanitários com caixa acoplada pela dificuldade de
limpeza (B)
Isolamento e precauções
Centros de TCTH devem seguir diretrizes para prevenção das IRAs63 (B)
Pacientes submetidos a TCTH devem ser mantidos em quartos individuais (B)
Quando houver risco de contato com sangue ou secreções, o uso adequado do equipamento de
uso individual (EPIs) inclui avental de manga longa, luvas, máscara cirúrgica e óculos de proteção (B)
Quando apropriado, precauções de contato, gotículas e/ou aerossois devem ser instituídas (B)
152
Higiene das mãos
Todos os profissionais de saúde e outras pessoas que entrem nos quartos dos pacientes devem
higienizar as mãos conforme normatização específica176,177 (B)
Solução antisséptica (sabão antisséptico ou gel a base de álcool) deve ser utilizada para higiene
das mãos (B)
Pacientes submetidos a TCTH devem manter boa higiene das mãos (B)
O uso adequado das luvas deve ser encorajado, dentro do escopo das precauções padrão; usar
luvas quando for previsto o contato com sangue, secreções ou outros materiais potencialmente
contaminados, além do contato com mucosas ou pele não íntegra (B)
O uso das luvas não suplanta a necessidade da higiene das mãos e esta deve ser realizada ao
colocar e retirar as luvas (B)
Luvas devem ser trocadas entre o manejo de vários pacientes e também entre o cuidado de
uma região contaminada para região limpa (B)
Unhas postiças não devem ser utilizadas (B)
Unhas devem ser mantidas curtas e limpas (B)
Anéis e outros itens utilizados nas mãos podem facilitar o crescimento de microrganismos patogênicos e devem ser evitados (B)
Plantas e brinquedos
Plantas e flores desidratadas ou frescas não devem ser permitidas nos quartos ou corredores dos
pacientes submetidos a TCTH (C)
Brinquedotecas para crianças submetidas a TCTH devem ser limpas conforme recomendação
da CCIH e serviço de higiene (C)
Somente brinquedos e jogos que possam ser limpos podem ser liberados em centros de transplante (C)
Brinquedos de pano e pelúcia devem ser evitados exceto se houver disponibilidade de lavá-los
em máquina de lavar com ciclos de água quente (C)
Brinquedos de plástico rígido devem ser lavados com água e sabão ou solução detergente, e
imersos em solução desinfetante ou outro método de desinfecção (C)
Crianças e bebês que levem os brinquedos à boca não devem compartilhar seus brinquedos (C)
Brinquedos de banho que retenham água devem ser evitados (C)
Itens de terapia ocupacional e fisioterapia devem ser limpos e desinfetados conforme a rotina
estabelecia pela CCIH (B)
Profissionais de saúde
Centros de TCTH devem redigir normatizações de vacinação e saúde ocupacional178 (B)
Promover vacinação dos profissionais de saúde para sarampo, caxumba, rubéola, hepatite B e,
especialmente, influenza e varicela (B)
Profissionais de saúde com doenças transmissíveis por aerossois, gotículas ou contato direto
devem ser afastadas do contato com os pacientes (A)
Recomendações quando à duração da restrição ao trabalho devem ser seguidas (B)
Políticas de afastamento do trabalho devem ser desenhadas para facilitar o relato do profissional de saúde quanto às doenças e exposições (A)
Visitantes
Todos os visitantes devem ser avaliados por profissionais de saúde treinados quanto à exposição
153
Infecções
a agentes infecciosos ou a presença de possíveis infecções (especialmente as virais) (A)
Visitantes com doenças transmissíveis por contato não devem ser liberados para o contato com
pacientes TCTH (B)
Não há limite mínimo de idade para visitantes. No entanto, todos os visitantes devem ter capacidade de entender e seguir as normas de higiene das mãos e os procedimentos de isolamento (B)
A quantidade de visitantes (por vez) deve ser restrita a um número que permita avaliação e
educação apropriadas (B)
Cuidados com boca e pele do paciente
Pacientes submetidos a TCTH devem tomar banho diariamente com sabonete suave (C)
Durante neutropenia, sítios potenciais de infecção devem ser examinados diariamente (períneo, inserção de cateter etc.) (C)
Mulheres menstruadas não devem usar absorvente interno durante imunossupressão (D)
Termômetros retais, enemas, supositórios e exames retais devem ser evitados (D)
Boa higiene da boca e dentes deve ser mantida (B)
Avaliação dentária e o tratamento relevante deve ser realizado até 10-14 dias antes do início
do condicionamento (B)
Supervisão rotineira dos dentes é recomendada (C)
Durante mucosite, aparelhos fixos (de dentes) não devem ser utilizados (D)
Retirada do aparelho fixo deve ser coordenada com o dentista do paciente (C)
Dentaduras podem ser utilizadas durante neutropenia dependendo do grau de integridade da
mucosa e da habilidade do paciente de manter boa higiene oral (C)
Prevenção de infecção relacionada ao cateter
Centros de TCTH devem implementar diretrizes para prevenção de infecções relacionadas ao
cateter179 (A)
A barreira máxima estéril (BME), avental de manga longa estéril, luvas estéreis, gorro, máscara
e campo estéril grande cobrindo o paciente deve ser utilizada na inserção do cateter venoso central (CVC)180 (A)
Preferir clorexidina para inserção e curativos de CVC180,181 (A)
Evitar contato com água na inserção do CVC (B)
Pacientes submetidos a TCTH devem cobrir o cateter durante o banho (B)
Pacientes e cuidadores devem receber educação apropriada quanto aos cuidados do cateter (A)
Vigilância de infecções
Centros de TCTH devem seguir normatizações quanto ao uso racional de antimicrobianos,
vigilância de microrganismos hospitalares e susceptibilidade (B)
Culturas de rotina de bactérias e fungos de receptores assintomáticos não são recomendadas (D)
Na ausência de surtos de infecção, a vigilância de rotina do ambiente (superfícies, mobiliários)
não é recomendada (D)
Amostras de ar, dos dutos de ventilação e filtros devem ser realizadas por ocasião de construção
ou reforma ou se a vigilância clínica indicar aumento das infecções por fungos filamentosos (C)
Na ausência de surtos, a coleta rotineira de ar e água (para avaliar presença de fungos filamentosos e Legionella ssp) deve ser avaliada em conjunto com a CCIH, a depender dos recursos
disponíveis (medida proativa de prevenção dessas infecções), ou então realizar as culturas após
documentação de casos clínicos (B)
Centros de TCTH devem realizar vigilância epidemiológica das IRAs (B)
154
Referências
1. Wingard JR. Opportunistic infections after blood and marrow transplantation. Transpl Infect Dis. 1999;1(1):3-20.
disease after organ transplantation-- United States, 2001.
2001. Report No.: 51.
2. Wingard JR, Vogelsang GB, Deeg HJ. Stem cell transplantation: supportive care and long-term complications. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2002;422-44.
14. Centers for Disase Control and Prevention. Blood
donor screening for chagas disease - United States, 20062007. 2007. Report No.: 56.
3. American Association of Blood Banks. Standards for
cellular therapy products services. 3rd ed. Bethesda:
American Association of Blood Banks; 2007.
15. Dodd RY. Transmission of parasites by blood transfusion. Vox Sang. 1998;74 Suppl 2:161-3.
4. Food and Drug Administration. Guidance for industry:
Elegibility determination for donors of human cells, tissues,
and cellular and tissue-based products (HCT/Ps). Washington: Food and Drug Administration; 2007. Disponível em:
http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/
GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/
Tissue/ucm091345.pdf. Acessado em 2013 (11 jul).
5. National Marrow Donor Program. National Marrow
Donor Program Standards. 19th ed. Minneapolis: National Marrow Donor; 2004.
6. European Commission. Commission Directives
2006/17/EC. 2009. Report No.: L 38.
7. US National Archives and Records Administration.
Donor Elegibility. Washington, DC; 2004. Report No.:
21 CFR, Part 1271.
8. Kotton CN. Zoonoses in solid-organ and hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis.
2007;44(6):857-66.
9. Ljungman P, Perez-Bercoff L, Jonsson J, Avetisyan G,
Sparrelid E, Aschan J, et al. Risk factors for the development of cytomegalovirus disease after allogeneic stem
cell transplantation. Haematologica. 2006;91(1):78-83.
10. Matsuo Y, Takeishi S, Miyamoto T, Nonami A, Kikushige Y, Kunisaki Y, et al. Toxoplasmosis encephalitis following
severe graft-vs.-host disease after allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation: 17 yr experience in Fukuoka
BMT group. Eur J Haematol. 2007;79(4):317-21.
11. Nichols WG, Corey L, Gooley T, Davis C, Boeckh M.
High risk of death due to bacterial and fungal infection
among cytomegalovirus (CMV)-seronegative recipients
of stem cell transplants from seropositive donors: evidence for indirect effects of primary CMV infection. J Infect
Dis. 2002;185(3):273-82.
12. Slavin MA, Meyers JD, Remington JS, Hackman RC.
Toxoplasma gondii infection in marrow transplant recipients: a 20 year experience. Bone Marrow Transplant.
1994;13(5):549-57.
13. Centers for Disase Control and Prevention. Chagas
16. Leiby DA, Lenes BA, Tibbals MA, Tames-Olmedo
MT. Prospective evaluation of a patient with Trypanosoma cruzi infection transmitted by transfusion. N Engl J
Med. 1999;341(16):1237-9.
17. Aljurf M, Gyger M, Alrajhi A, Sahovic E, Chaudhri
N, Musa M, et al. Mycobacterium tuberculosis infection in allogeneic bone marrow transplantation patients.
18. Tavil B, Gulhan B, Ozcelik U, Cetin M, Tezcan I,
Tuncer M, et al. Tuberculin skin test positivity in pediatric allogeneic BMT recipients and donors in Turkey. Pediatr Transplant. 2007;11(4):414-8.
19. Lefrère F, Besson C, Datry A, Chaibi P, Leblond V, Binet JL, et al. Transmission of Plasmodium falciparum by
allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow
Transplant. 1996;18(2):473-4.
20. Bowden RA, Slichter SJ, Sayers M, Weisdorf D, Cays
M, Schoch G, et al. A comparison of filtered leukocyte-reduced and cytomegalovirus (CMV) seronegative
blood products for the prevention of transfusion-associated CMV infection after marrow transplant. Blood.
1995;86(9):3598-603.
21. Ljungman P, Brand R, Einsele H, Frassoni F, Niederwieser D, Cordonnier C. Donor CMV serologic status
and outcome of CMV-seropositive recipients after unrelated donor stem cell transplantation: an EBMT megafile
analysis. Blood. 2003;102(13):4255-60.
22. Fries BC, Riddell SR, Kim HW, Corey L, Dahlgren C,
Woolfrey A, et al. Cytomegalovirus disease before hematopoietic cell transplantation as a risk for complications
after transplantation. Biol Blood Marrow Transplant.
2005;11(2):136-48.
23. Lucas KG, Filo F, Heilman DK, Lee CH, Emanuel DJ.
Semiquantitative Epstein-Barr virus polymerase chain reaction analysis of peripheral blood from organ transplant
patients and risk for the development of lymphoproliferative disease. Blood. 1998;92(10):3977-8.
24. Omar H, Hägglund H, Gustafsson-Jernberg A, LeBlanc K, Mattsson J, Remberger M, et al. Targeted monitoring of patients at high risk of post-transplant lym-
155
Infecções
phoproliferative disease by quantitative Epstein-Barr
virus polymerase chain reaction. Transpl Infect Dis.
2009;11(5):393-9.
surface antigen-positive patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood.
2005;106(2):464-9.
25. Styczynski J, Reusser P, Einsele H, de la Camara R,
Cordonnier C, Ward KN, et al. Management of HSV,
VZV and EBV infections in patients with hematological
malignancies and after SCT: guidelines from the Second
European Conference on Infections in Leukemia. Bone
36. Carreras E. Risk assessment in haematopoietic stem
cell transplantation: the liver as a risk factor. Best Pract
Res Clin Haematol. 2007;20(2):231-46.
26. van Esser JW, van der Holt B, Meijer E, Niesters HG,
Trenschel R, Thijsen SF, et al. Epstein-Barr virus (EBV)
reactivation is a frequent event after allogeneic stem cell
transplantation (SCT) and quantitatively predicts EBV-lymphoproliferative disease following T-cell--depleted
SCT. Blood. 2001;98(4):972-8.
27. Gerritsen EJ, Stam ED, Hermans J, van den Berg H,
Haraldsson A, van Tol MJ, et al. Risk factors for developing EBV-related B cell lymphoproliferative disorders
(BLPD) after non-HLA-identical BMT in children. Bone
28. Ramphal R, Grant RM, Dzolganovski B, Constantin
J, Tellier R, Allen U, et al. Herpes simplex virus in febrile neutropenic children undergoing chemotherapy for
cancer: a prospective cohort study. Pediatr Infect Dis J.
2007;26(8):700-4.
29. Holmes CN. Predictive value of a history of varicella
infection. Can Fam Physician. 2005;51:60-5.
30. Boeckh M, Kim HW, Flowers ME, Meyers JD, Bowden RA. Long-term acyclovir for prevention of varicella
zoster virus disease after allogeneic hematopoietic cell
transplantation--a randomized double-blind placebo-controlled study. Blood. 2006;107(5):1800-5.
31. Erard V, Guthrie KA, Varley C, Heugel J, Wald A, Flowers ME, et al. One-year acyclovir prophylaxis for preventing varicella-zoster virus disease after hematopoietic
cell transplantation: no evidence of rebound varicella-zoster virus disease after drug discontinuation. Blood.
2007;110(8):3071-7.
32. Josephson A, Gombert ME. Airborne transmission of
nosocomial varicella from localized zoster. J Infect Dis.
1988;158(1):238-41.
33. Liang R. How I treat and monitor viral hepatitis B
infection in patients receiving intensive immunosuppressive therapies or undergoing hematopoietic stem cell
34. Lau GK, Lie A, Liang R. Prophylactic lamivudine therapy for hepatitis B patients undergoing immunosuppressive therapy. Blood. 2002;100(8):3054.
35. Hui CK, Lie A, Au WY, Leung YH, Ma SY, Cheung
WW, et al. A long-term follow-up study on hepatitis B
156
37. Peffault de Latour R, Lévy V, Asselah T, Marcellin P,
Scieux C, Adès L, et al. Long-term outcome of hepatitis
C infection after bone marrow transplantation. Blood.
2004;103(5):1618-24.
38. Locasciulli A, Alberti A. Hepatitis C virus serum markers and liver disease in children with leukemia. Leuk
Lymphoma. 1995;17(3-4):245-9.
39. Shuhart MC, Myerson D, Childs BH, Fingeroth JD,
Perry JJ, Snyder DS, et al. Marrow transplantation from
hepatitis C virus seropositive donors: transmission rate
and clinical course. Blood. 1994;84(9):3229-35.
40. Surapaneni SN, Hari P, Knox J, Daniel J, Saeian K.
Suppressive anti-HCV therapy for prevention of donor to
recipient transmission in stem cell transplantation. Am J
Gastroenterol. 2007;102(2):449-51.
41. Strasser SI, Myerson D, Spurgeon CL, Sullivan KM,
Storer B, Schoch HG, et al. Hepatitis C virus infection
and bone marrow transplantation: a cohort study with
10-year follow-up. Hepatology. 1999;29(6):1893-9.
42. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. American Thoracic Society.
MMWR Recomm Rep. 2000;49(RR-6):1-51.
43. Derouin F, Devergie A, Auber P, Gluckman E, Beauvais B, Garin YJ, et al. Toxoplasmosis in bone marrow-transplant recipients: report of seven cases and review.
Clin Infect Dis. 1992;15(2):267-70.
44. Martino R, Maertens J, Bretagne S, Rovira M, Deconinck E, Ullmann AJ, et al. Toxoplasmosis after hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis.
2000;31(5):1188-95.
45. Martino R, Cordonnier C; European Group for
Blood and Marrow Transplantation Infectious Diseases Working Party. Toxoplasmosis following allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow
Transplant. 2003;31(7):617-8; author reply 619.
46. Small TN, Leung L, Stiles J, Kiehn TE, Malak SA,
O’Reilly RJ, et al. Disseminated toxoplasmosis following
T cell-depleted related and unrelated bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2000;25(9):969-73.
47. Busemann C, Ribback S, Zimmermann K, Sailer V,
Kiefer T, Schmidt CA, et al. Toxoplasmosis after allogeneic stem cell transplantation--a single centre experience. Ann Hematol. 2012;91(7):1081-9.
48. Fricker-Hidalgo H, Bulabois CE, Brenier-Pinchart MP,
Hamidfar R, Garban F, Brion JP, et al. Diagnosis of toxoplasmosis after allogeneic stem cell transplantation: results of DNA detection and serological techniques. Clin
Infect Dis. 2009;48(2):e9-e15.
49. Schaffel R, Portugal R, Maiolino A, Nucci M. Strongyloidiasis pre and post autologous peripheral blood
2004;33(1):117.
50. Nucci M, Portugal R, Pulcheri W, Spector N, Ferreira SB, de Castro MB, et al. Strongyloidiasis in patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis.
1995;21(3):675-7.
51. Wirk B, Wingard JR. Strongyloides stercoralis hyperinfection in hematopoietic stem cell transplantation.
Transpl Infect Dis. 2009;11(2):143-8.
52. Dictar M, Sinagra A, Verón MT, Luna C, Dengra C,
De Rissio A, et al. Recipients and donors of bone marrow
transplants suffering from Chagas’ disease: management
and preemptive therapy of parasitemia. Bone Marrow
Transplant. 1998;21(4):391-3.
53. Altclas J, Sinagra A, Jaimovich G, Salgueira C, Luna
C, Requejo A, et al. Reactivation of chronic Chagas’ disease following allogeneic bone marrow transplantation
and successful pre-emptive therapy with benznidazole.
Transpl Infect Dis. 1999;1(2):135-7.
54. Altclas J, Sinagra A, Dictar M, Luna C, Verón MT, De
Rissio AM, et al. Chagas disease in bone marrow transplantation: an approach to preemptive therapy. Bone
55. Inoue J, Machado CM, Lima GF, Nascimento
Mde J, Colturato VR, Di Santi SM. Monitoramento
de doadores e receptores provenientes de áreas endêmicas para malária em transplante de células-tronco
hematopoiéticas [The monitoring of hematopoietic
stem cell transplant donors and recipients from endemic areas for malaria]. Rev Inst Med Trop Sao Paulo.
2010;52(5):281-4.
56. Machado CM, Martins TC, Colturato I, Leite MS,
Simione AJ, Souza MP, et al. Epidemiologia das doenças
tropicais negligenciadas em receptores de transplantes:
revisão da literatura e experiência de um centro brasileiro [Epidemiology of neglected tropical diseases in transplant recipients. Review of the literature and experience
of a Brazilian HSCT center]. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2009;51(6):309-24.
57. Rupp M. Hematopoietic Stem Cell Transplantation.
In: Association for Professional in Infection Control Epidemiology - APIC, editor. APIC Text of Infection Control
and Epidemiology. 2nd ed. Vol. 24. Washington D.C:
Association for Professionals in Infection Control and
Epidemiology; 2005.
58. Schlesinger A, Paul M, Gafter-Gvili A, Rubinovitch
B, Leibovici L. Infection-control interventions for cancer
patients after chemotherapy: a systematic review and
meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2009;9(2):97-107.
59. Harris AD, McGregor JC, Furuno JP. What infection
control interventions should be undertaken to control
multidrug-resistant gram-negative bacteria? Clin Infect
Dis. 2006;43 Suppl 2:S57-61.
60. Pittet D. Improving compliance with hand hygiene in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol.
2000;21(6):381-6.
61. Trick WE, Vernon MO, Welbel SF, Demarais P, Hayden MK, Weinstein RA, et al. Multicenter intervention
program to increase adherence to hand hygiene recommendations and glove use and to reduce the incidence of
antimicrobial resistance. Infect Control Hosp Epidemiol.
2007;28(1):42-9.
62. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K, Storek J, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplant
recipients: a global perspective. Preface. Bone Marrow
Transplant. 2009;44(8):453-5.
63. Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L;
Health Care Infection Control Practices Advisory
Committee. 2007 Guideline for Isolation Precautions:
Preventing Transmission of Infectious Agents in Health Care Settings. Am J Infect Control. 2007;35(10
Suppl 2):S65-164.
64. Sullivan KM, Dykewicz CA, Longworth DL, Boeckh
M, Baden LR, Rubin RH, et al. Preventing opportunistic
infections after hematopoietic stem cell transplantation:
the Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America, and American Society
for Blood and Marrow Transplantation Practice Guidelines and beyond. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. 2001;392-421.
65. Davey P, Brown E, Fenelon L, Finch R, Gould I, Holmes A, et al. Systematic review of antimicrobial drug prescribing in hospitals. Emerg Infect Dis. 2006;12(2):211-6.
66. Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L; Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee.
Management of multidrug-resistant organisms in health
care settings, 2006. Am J Infect Control. 2007;35(10 Suppl 2):S165-93.
67. Ferguson PE, Jordens CF, Gilroy NM. Patient and
family education in HSCT: improving awareness of respiratory virus infection and influenza vaccination. A
descriptive study and brief intervention. Bone Marrow
Transplant. 2010;45(4):656-61.
68. Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F, Martino P,
Dionisi MS, Martinelli G, et al. Levofloxacin to prevent
157
Infecções
bacterial infection in patients with cancer and neutropenia. N Engl J Med. 2005;353(10):977-87.
Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. MMWR Recomm Rep. 2004;53(RR-3):1-36.
69. Cruciani M, Rampazzo R, Malena M, Lazzarini L, Todeschini G, Messori A, et al. Prophylaxis with fluoroquinolones for bacterial infections in neutropenic patients: a
meta-analysis. Clin Infect Dis. 1996;23(4):795-805.
80. Nucci M, Garnica M, Gloria AB, Lehugeur DS, Dias
VC, Palma LC, et al. Invasive fungal diseases in haematopoietic cell transplant recipients and in patients with acute myeloid leukaemia or myelodysplasia in Brazil. Clin
Microbiol Infect. 2012 [Epub ahead of print].
70. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Leibovici L. Meta-analysis: antibiotic prophylaxis reduces mortality in
neutropenic patients. Ann Intern Med. 2005;142(12 Pt
1):979-95.
71. Gafter-Gvili A, Paul M, Fraser A, Leibovici L. Effect of
quinolone prophylaxis in afebrile neutropenic patients on
microbial resistance: systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2007;59(1):5-22.
72. Cruciani M, Malena M, Bosco O, Nardi S, Serpelloni
G, Mengoli C. Reappraisal with meta-analysis of the addition of Gram-positive prophylaxis to fluoroquinolone in
neutropenic patients. J Clin Oncol. 2003;21(22):4127-37.
73. Saral R, Burns WH, Laskin OL, Santos GW, Lietman
PS. Acyclovir prophylaxis of herpes-simplex-virus infections. N Engl J Med. 1981;305(2):63-7.
74. Wade JC, Day LM, Crowley JJ, Meyers JD. Recurrent infection with herpes simplex virus after marrow
transplantation: role of the specific immune response and
acyclovir treatment. J Infect Dis. 1984;149(5):750-6.
75. Ghosh S, Champlin RE, Englund J, Giralt SA, Rolston
K, Raad I, et al. Respiratory syncytial virus upper respiratory tract illnesses in adult blood and marrow transplant
recipients: combination therapy with aerosolized ribavirin and intravenous immunoglobulin. Bone Marrow
Transplant. 2000;25(7):751-5.
76. Eisen D, Essell J, Broun ER, Sigmund D, DeVoe M.
Clinical utility of oral valacyclovir compared with oral
acyclovir for the prevention of herpes simplex virus
mucositis following autologous bone marrow transplantation or stem cell rescue therapy. Bone Marrow Transplant. 2003;31(1):51-5.
77. Peck AJ, Corey L, Boeckh M. Pretransplantation respiratory syncytial virus infection: impact of
a strategy to delay transplantation. Clin Infect Dis.
2004;39(5):673-80.
78. Thomas NJ, Hollenbeak CS, Ceneviva GD, Geskey
JM, Young MJ. Palivizumab prophylaxis to prevent respiratory syncytial virus mortality after pediatric bone marrow transplantation: a decision analysis model. J Pediatr
Hematol Oncol. 2007;29(4):227-32.
79. Tablan OC, Anderson LJ, Besser R, Bridges C, Hajjeh
R; Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Guidelines for preventing health-care--associated
pneumonia, 2003: recommendations of CDC and the
158
81. Slavin MA, Osborne B, Adams R, Levenstein MJ,
Schoch HG, Feldman AR, et al. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow
transplantation--a prospective, randomized, double-blind
study. J Infect Dis. 1995;171(6):1545-52.
82. Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA, Chandrasekar PH, Fox B, Kaizer H, et al. A controlled trial of
fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med.
1992;326(13):845-51.
83. Marr KA, Seidel K, Slavin MA, Bowden RA, Schoch HG, Flowers ME, et al. Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against
candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant
recipients: long-term follow-up of a randomized, placebo-controlled trial. Blood. 2000;96(6):2055-61.
84. van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE, Miller CB, Lipton JH, Vesole DH, et al. Micafungin versus
fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis.
2004;39(10):1407-16.
85. Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, Kurtzber J, Small
TN, Gersten ID, et al. Results of a randomized, double-blind trial of fluconazole (FLU) vs. voriconazole (VORI)
for the prevention of invasive fungal infections (IFI) in
600 allogeneic blood and marrow transplant (BMT) patients. Blood. 2007;110:Abstract 163. Disponível em:
http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/ab
stract/110/11/163?maxtoshow=&hits=10&RESULTF
ORMAT=&fulltext=Results+of+a+randomized%2C+do
uble-blind+trial+of+fluconazole+vs.+voriconazole+for
+the+prevention+of+in&searchid=1&FIRSTINDEX=0&
volume=110&issue=11&resourcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (11 jul).
86. Cordonnier C, Herbrecht R, Buzyn A, Leverger G,
Leclercq R, Nitenberg G, et al. Risk factors for Gram-negative bacterial infections in febrile neutropenia. Haematologica. 2005;90(8):1102-9.
87. Klastersky J. Management of fever in neutropenic
patients with different risks of complications. Clin Infect
Dis. 2004;39 Suppl 1:S32-7.
88. Aoun M. Empiric therapy for febrile neutropenia:
what are the choices? Expert Rev Anti Infect Ther.
2007;5(3):507-15.
89. Bow EJ, Rotstein C, Noskin GA, Laverdiere M,
Schwarer AP, Segal BH, et al. A randomized, open-label, multicenter comparative study of the efficacy and
safety of piperacillin-tazobactam and cefepime for the
empirical treatment of febrile neutropenic episodes in
patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis.
2006;43(4):447-59.
90. Paul M, Yahav D, Fraser A, Leibovici L. Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systematic
review and meta-analysis of randomized controlled trials.
J Antimicrob Chemother. 2006;57(2):176-89.
91. Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, Leibovici L.
Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropaenia. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003038.
92. Paul M, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam
monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for fever with neutropenia: systematic
review and meta-analysis. BMJ. 2003;326(7399):1111.
93. Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K, Leibovici
L. Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of
randomised trials. BMJ. 2004;328(7441):668.
94. Paul M, Borok S, Fraser A, Vidal L, Leibovici L. Empirical antibiotics against Gram-positive infections for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of
randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother.
2005;55(4):436-44.
95. Cometta A, Kern WV, De Bock R, Paesmans M,
Vandenbergh M, Crokaert F, et al. Vancomycin versus
placebo for treating persistent fever in patients with neutropenic cancer receiving piperacillin-tazobactam monotherapy. Clin Infect Dis. 2003;37(3):382-9.
96. Riikonen P. Imipenem compared with ceftazidime plus vancomycin as initial therapy for fever in
neutropenic children with cancer. Pediatr Infect Dis J.
1991;10(12):918-23.
97. Shenep JL, Hughes WT, Roberson PK, Blankenship
KR, Baker DK Jr, Meyer WH, et al. Vancomycin, ticarcillin, and amikacin compared with ticarcillin-clavulanate and amikacin in the empirical treatment of febrile, neutropenic children with cancer. N Engl J Med.
1988;319(16):1053-8.
98. Vardakas KZ, Samonis G, Chrysanthopoulou SA, Bliziotis IA, Falagas ME. Role of glycopeptides as part of initial empirical treatment of febrile neutropenic patients:
a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet
Infect Dis. 2005;5(7):431-9.
99. Viscoli C, Moroni C, Boni L, Bruzzi P, Comelli A,
Dini G, et al. Ceftazidime plus amikacin versus cefta-
zidime plus vancomycin as empiric therapy in febrile neutropenic children with cancer. Rev Infect Dis.
1991;13(3):397-404.
100. Zarkotou O, Pournaras S, Tselioti P, Dragoumanos
V, Pitiriga V, Ranellou K, et al. Predictors of mortality in
patients with bloodstream infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae and impact of appropriate antimicrobial treatment. Clin Microbiol Infect.
2011;17(12):1798-803.
101. Tumbarello M, Viale P, Viscoli C, Trecarichi EM,
Tumietto F, Marchese A, et al. Predictors of mortality in
bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae
carbapenemase-producing K. pneumoniae: importance of
combination therapy. Clin Infect Dis. 2012;55(7):943-50.
102. Bow EJ, Loewen R, Vaughan D. Reduced requirement for antibiotic therapy targeting gram-negative organisms in febrile, neutropenic patients with cancer who
are receiving antibacterial chemoprophylaxis with oral
quinolones. Clin Infect Dis. 1995;20(4):907-12.
103. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, et al. 2002 guidelines for the use of
antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer.
Clin Infect Dis. 2002;34(6):730-51.
104. Jaksic B, Martinelli G, Perez-Oteyza J, Hartman CS,
Leonard LB, Tack KJ. Efficacy and safety of linezolid compared with vancomycin in a randomized, double-blind
study of febrile neutropenic patients with cancer. Clin
Infect Dis. 2006;42(5):597-607.
105. Bassetti M, Nicolini L, Repetto E, Righi E, Del
Bono, V, Viscoli C. Tigecycline use in serious nosocomial infections: a drug use evaluation. BMC Infect Dis.
2010;10:287.
106. Ostronoff M, Ostronoff F, Sucupira A, Souto Maior
AP, Caniza M, Florêncio R, et al. Multidrug-resistant
Pseudomonas aeruginosa infection in neutropenic patients successfully treated with a combination of polymyxin B and rifampin. Int J Infect Dis. 2006;10(4):339-40.
107. Patel G, Perez F, Bonomo RA. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and Acinetobacter baumannii:
assessing their impact on organ transplantation. Curr
Opin Organ Transplant. 2010. [Epub ahead of print].
108. From the Immunocompromised Host Society.
The design, analysis, and reporting of clinical trials on
the empirical antibiotic management of the neutropenic patient. Report of a consensus panel. J Infect Dis.
1990;161(3):397-401.
109. Feld R, Paesmans M, Freifeld AG, Klastersky J, Pizzo PA, Rolston KV, et al. Methodology for clinical trials
involving patients with cancer who have febrile neutropenia: updated guidelines of the Immunocompromised
Host Society/Multinational Association for Supportive
159
Infecções
Care in Cancer, with emphasis on outpatient studies.
Clin Infect Dis. 2002;35(12):1463-8.
110. Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, Witebsky FG. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients
with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med.
1982;72(1):101-11.
111. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh
MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis.
2011;52(4):e56-93.
112. Portugal RD, Garnica M, Nucci M. Index to predict
invasive mold infection in high-risk neutropenic patients
based on the area over the neutrophil curve. J Clin Oncol. 2009;27(23):3849-54.
113. Cordonnier C, Pautas C, Maury S, Vekhoff A,
Farhat H, Suarez F, et al. Empirical versus preemptive
antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic patients: a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis.
2009;48(8):1042-51.
114. Maertens J, Theunissen K, Verhoef G, Verschakelen
J, Lagrou K, Verbeken E, et al. Galactomannan and computed tomography-based preemptive antifungal therapy
in neutropenic patients at high risk for invasive fungal
infection: a prospective feasibility study. Clin Infect Dis.
2005;41(9):1242-50.
115. Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ, Garber G,
Reboli AC, Schwarer AP, et al. Intravenous and oral
itraconazole versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who
are receiving broad-spectrum antibacterial therapy.
A randomized, controlled trial. Ann Intern Med.
2001;135(6):412-22.
116. Malik IA, Moid I, Aziz Z, Khan S, Suleman M. A
randomized comparison of fluconazole with amphotericin B as empiric anti-fungal agents in cancer patients
with prolonged fever and neutropenia. Am J Med.
1998;105(6):478-83.
119. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, Lazarus HM, Petersen F, Raffalli J, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy
in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl
J Med. 2002;346(4):225-34.
120. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, Maertens JA,
Baden LR, Dmoszynska A, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in
patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J
Med. 2004;351(14):1391-402.
121. White MH, Bowden RA, Sandler ES, Graham
ML, Noskin GA, Wingard JR, et al. Randomized,
double-blind clinical trial of amphotericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B in the empirical
treatment of fever and neutropenia. Clin Infect Dis.
1998;27(2):296-302.
122. Wingard JR, White MH, Anaissie E, Raffalli J, Goodman J, Arrieta A, et al. A randomized, double-blind
comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the
empirical treatment of febrile neutropenia. L Amph/
ABLC Collaborative Study Group. Clin Infect Dis.
2000;31(5):1155-63.
123. Winston DJ, Hathorn JW, Schuster MG, Schiller GJ,
Territo MC. A multicenter, randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am J Med.
2000;108(4):282-9.
124. Magill SS, Shields C, Sears CL, Choti M, Merz
WG. Triazole cross-resistance among Candida spp.: case
report, occurrence among bloodstream isolates, and
implications for antifungal therapy. J Clin Microbiol.
2006;44(2):529-35.
125. Wingard JR, Kubilis P, Lee L, Yee G, White M,
Walshe L, et al. Clinical significance of nephrotoxicity
in patients treated with amphotericin B for suspected or
proven aspergillosis. Clin Infect Dis. 1999;29(6):1402-7.
126. Bates DW, Su L, Yu DT, Chertow GM, Seger DL,
Gomes DR, et al. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect
Dis. 2001;32(5):686-93.
117. Viscoli C, Castagnola E, Van Lint MT, Moroni C,
Garaventa A, Rossi MR, et al. Fluconazole versus amphotericin B as empirical antifungal therapy of unexplained
fever in granulocytopenic cancer patients: a pragmatic,
multicentre, prospective and randomised clinical trial.
Eur J Cancer. 1996;32A(5):814-20.
127. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, Ruhnke
M, Barrios C, Raghunadharao D, et al. Micafungin versus
liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive
candidosis: a phase III randomised double-blind trial.
Lancet. 2007;369(9572):1519-27.
118. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, Hiemenz J,
Schwartz C, Bodensteiner D, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent
fever and neutropenia. National Institute of Allergy and
Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med.
1999;340(10):764-71.
128. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, Ebrahimi R,
Ullmann AJ, Bouza E, et al. Liposomal amphotericin B
as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen
with standard dosing (AmBiLoad trial). Clin Infect Dis.
2007;44(10):1289-97.
160
129. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett
JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Voriconazole versus
amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002;347(6):408-15.
130. Nucci M, Anaissie E. Fusarium infections in
immunocompromised patients. Clin Microbiol Rev.
2007;20(4):695-704.
131. Skiada A, Lanternier F, Groll AH, Pagano L, Zimmerli S, Herbrecht R, et al. Diagnosis and treatment of
mucormycosis in patients with hematological malignancies: guidelines from the 3rd European Conference
on Infections in Leukemia (ECIL 3). Haematologica.
2013;98(4):492-504.
132. Zerr DM, Corey L, Kim HW, Huang ML, Nguy L,
Boeckh M. Clinical outcomes of human herpesvirus 6 reactivation after hematopoietic stem cell transplantation.
Clin Infect Dis. 2005;40(7):932-40.
133. Sashihara J, Tanaka-Taya K, Tanaka S, Amo K, Miyagawa H, Hosoi G, et al. High incidence of human herpesvirus 6 infection with a high viral load in cord blood stem
cell transplant recipients. Blood. 2002;100(6):2005-11.
134. Cone RW, Huang ML, Corey L, Zeh J, Ashley R,
Bowden R. Human herpesvirus 6 infections after bone
marrow transplantation: clinical and virologic manifestations. J Infect Dis. 1999;179(2):311-8.
135. Sullivan KM, Storek J, Kopecky KJ, Jocom J, Longton G,
Flowers M, et al. A controlled trial of long-term administration of intravenous immunoglobulin to prevent late infection
and chronic graft-vs.-host disease after marrow transplantation: clinical outcome and effect on subsequent immune recovery. Biol Blood Marrow Transplant. 1996;2(1):44-53.
136. Wolff SN, Fay JW, Herzig RH, Greer JP, Dummer
S, Brown RA, et al. High-dose weekly intravenous immunoglobulin to prevent infections in patients undergoing autologous bone marrow transplantation or
severe myelosuppressive therapy. A study of the American Bone Marrow Transplant Group. Ann Intern Med.
1993;118(12):937-42.
137. Haddad PA, Repka TL, Weisdorf DJ. Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae septic shock and meningitis complicating chronic graft versus host disease:
a case report and review of the literature. Am J Med.
2002;113(2):152-5.
138. Jenkins SG, Brown SD, Farrell DJ. Trends in antibacterial resistance among Streptococcus pneumoniae
isolated in the USA: update from PROTEKT US Years
1-4. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2008;7:1.
139. Pérez Retortillo JA, Marco F, Richard C, Conde E, Manjón R, Bureo E, et al. Pneumococcal pericarditis with cardiac
tamponade in a patient with chronic graft-versus-host disease.
140. Tauro S, Dobie D, Richardson G, Hastings M,
Mahendra P. Recurrent penicillin-resistant pneumococcal sepsis after matched unrelated donor (MUD) transplantation for refractory T cell lymphoma. Bone Marrow
Transplant. 2000;26(9):1017-9.
141. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, Chandrasekar P,
Langston A, Tarantolo SR, et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N
Engl J Med. 2007;356(4):335-47.
142. Walter EA, Greenberg PD, Gilbert MJ, Finch RJ,
Watanabe KS, Thomas ED, et al. Reconstitution of cellular immunity against cytomegalovirus in recipients of
allogeneic bone marrow by transfer of T-cell clones from
the donor. N Engl J Med. 1995;333(16):1038-44.
143. van Esser JW, Niesters HG, van der HB, Meijer E,
Osterhaus AD, Gratama JW, et al. Prevention of Epstein-Barr virus-lymphoproliferative disease by molecular
monitoring and preemptive rituximab in high-risk patients after allogeneic stem cell transplantation. Blood.
2002;99(12):4364-9.
144. Machado CM, Menezes RX, Macedo MC, Mendes
AV, Boas LS, Castelli JB, et al. Extended antigenemia surveillance and late cytomegalovirus infection after allogeneic
BMT. Bone Marrow Transplant. 2001;28(11):1053-9.
145. Boeckh M, Nichols WG, Papanicolaou G, Rubin R,
Wingard JR, Zaia J. Cytomegalovirus in hematopoietic
stem cell transplant recipients: Current status, known
challenges, and future strategies. Biol Blood Marrow
Transplant. 2003;9(9):543-58.
146. Lilleri D, Gerna G, Furione M, Bernardo ME,
Giorgiani G, Telli S, et al. Use of a DNAemia cut-off for
monitoring human cytomegalovirus infection reduces
the number of preemptively treated children and young
adults receiving hematopoietic stem-cell transplantation
compared with qualitative pp65 antigenemia. Blood.
2007;110(7):2757-60.
147. Gerna G, Lilleri D, Baldanti F, Torsellini M, Giorgiani G, Zecca M, et al. Human cytomegalovirus immediate-early mRNAemia versus pp65 antigenemia
for guiding pre-emptive therapy in children and young
adults undergoing hematopoietic stem cell transplantation: a prospective, randomized, open-label trial. Blood.
2003;101(12):5053-60.
148. Abate D, Cesaro S, Cofano S, Fiscon M, Saldan A,
Varotto S, et al. Diagnostic utility of human cytomegalovirus-specific T-cell response monitoring in predicting
viremia in pediatric allogeneic stem-cell transplant patients. Transplantation. 2012;93(5):536-42.
149. Fleming T, Dunne J, Crowley B. Ex vivo monitoring
of human cytomegalovirus-specific CD8(+) T-Cell responses using the QuantiFERON-CMV assay in allogeneic
161
Infecções
hematopoietic stem cell transplant recipients attending
an Irish hospital. J Med Virol. 2010;82(3):433-40.
mivirus in pneumonia patients. Emerg Infect Dis.
2005;11(3):449-52.
150. Machado CM, Dulley FL, Boas LS, Castelli JB,
Macedo MC, Silva RL, et al. CMV pneumonia in allogeneic BMT recipients undergoing early treatment of pre-emptive ganciclovir therapy. Bone Marrow Transplant.
2000;26(4):413-7.
162. Oliveira R, Machado A, Tateno A, Boas LV, Pannuti
C, Machado C. Frequency of human metapneumovirus
infection in hematopoietic SCT recipients during 3 consecutive years. Bone Marrow Transplant. 2008;42(4):265-9.
151. Holmberg LA, Boeckh M, Hooper H, Leisenring
W, Rowley S, Heimfeld S, et al. Increased incidence of
cytomegalovirus disease after autologous CD34-selected peripheral blood stem cell transplantation. Blood.
1999;94(12):4029-35.
152. Hirsch HH, Steiger J. Polyomavirus BK. Lancet Infect Dis. 2003;3(10):611-23.
153. Kharfan-Dabaja MA, Ayala E, Greene J, Rojiani A,
Murtagh FR, Anasetti C. Two cases of progressive multifocal leukoencephalopathy after allogeneic hematopoietic cell transplantation and a review of the literature.
154. Leung AY, Suen CK, Lie AK, Liang RH, Yuen KY,
Kwong YL. Quantification of polyoma BK viruria in hemorrhagic cystitis complicating bone marrow transplantation. Blood. 2001;98(6):1971-8.
155. Erard V, Kim HW, Corey L, Limaye A, Huang ML,
Myerson D, et al. BK DNA viral load in plasma: evidence for an association with hemorrhagic cystitis in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients. Blood.
2005;106(3):1130-2.
156. Leung AY, Chan MT, Yuen KY, Cheng VC, Chan
KH, Wong CL, et al. Ciprofloxacin decreased polyoma
BK virus load in patients who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis.
2005;40(4):528-37.
157. Miller AN, Glode A, Hogan KR, Schaub C, Kramer
C, Stuart RK, et al. Efficacy and safety of ciprofloxacin
for prophylaxis of polyomavirus BK virus-associated hemorrhagic cystitis in allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation recipients. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(8):1176-81.
158. Clercq ED. Highlights in Antiviral Drug Research:
Antivirals at the Horizon. Med Res Rev. 2012. [Epub ahead of print].
159. Lau GK, He ML, Fong DY, Bartholomeusz A, Au
WY, Lie AK, et al. Preemptive use of lamivudine reduces
hepatitis B exacerbation after allogeneic hematopoietic
cell transplantation. Hepatology. 2002;36(3):702-9.
160. Raoult D, Audic S, Robert C, Abergel C, Renesto P,
Ogata H, et al. The 1.2-megabase genome sequence of
Mimivirus. Science. 2004;306(5700):1344-50.
161. La Scola B, Marrie TJ, Auffray JP, Raoult D. Mi-
162
163. Machado CM, Boas LS, Mendes AV, Santos MF, da
Rocha IF, Sturaro D, et al. Low mortality rates related to
respiratory virus infections after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2003;31(8):695-700.
164. de Arruda E, Hayden FG, McAuliffe JF, de Sousa
MA, Mota SB, McAuliffe MI, et al. Acute respiratory viral infections in ambulatory children of urban northeast
Brazil. J Infect Dis. 1991;164(2):252-8.
165. Shah JN, Chemaly RF. Management of RSV infections in adult recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2011;117(10):2755-63.
166. Machado CM, Boas LS, Mendes AV, da Rocha IF,
Sturaro D, Dulley FL, et al. Use of Oseltamivir to control
influenza complications after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2004;34(2):111-4.
167. Nichols WG, Guthrie KA, Corey L, Boeckh M.
Influenza infections after hematopoietic stem cell transplantation: risk factors, mortality, and the effect of antiviral therapy. Clin Infect Dis. 2004;39(9):1300-6.
168. Ison MG. Adenovirus infections in transplant recipients. Clin Infect Dis. 2006;43(3):331-9.
169. Raad I, Abbas J, Whimbey E. Infection control of
nosocomial respiratory viral disease in the immunocompromised host. Am J Med. 1997;102(3A):48-52; discussion 53-4.
170. Engelhard D, Nagler A, Hardan I, Morag A, Aker
M, Baciu H, et al. Antibody response to a two-dose regimen of influenza vaccine in allogeneic T cell-depleted
and autologous BMT recipients. Bone Marrow Transplant. 1993;11(1):1-5.
171. Machado CM, de Souza VA, Sumita LM, da Rocha
IF, Dulley FL, Pannuti CS. Early measles vaccination in
bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2005;35(8):787-91.
172. Machado CM. Reimmunization after hematopoietic stem cell transplantation. Expert Rev Vaccines.
2005;4(2):219-28.
173. Manning SE, Rupprecht CE, Fishbein D, Hanlon
CA, Lumlertdacha B, Guerra M, et al. Human rabies
prevention--United States, 2008: recommendations of
the Advisory Committee on Immunization Practices.
MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-3):1-28.
174. Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (AN-
VISA). Resolução RDC no 50, de 21 de feveiro de 2002.
Regulamento técnico para planejamento, programação,
elaboração e avaliação de projetos fisicos de estabelecimentos assistenciais de saúde. Disponível em: http://
bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2002/
anexo/anexo_prt0050_21_02_2002.pdf. Acessado em
2013 (11 jul).
175. Sehulster L, Chinn R, Arduino M, Carpente J, Dolan
R, Ashford D, et al. Guidelines for environmental infection control in health-care facilities. Recommendations
from CDC and the Health Infections Control Practices
Advisory Committee (HICPAC). Chicago (IL), 2004.
176. Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA). Segurança do Paciente. Higienização das
Mãos. Brasília: Agência Nacional de Vigilância Sanitária;
2008. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/manuais/paciente_hig_maos.pdf. Acessado em
2013 (11 jul).
177. Pittet D, Allegranzi B, Boyce J; World Health Organization World Alliance for Patient Safety First Global
Patient Safety Challenge Core Group of Experts. The
World Health Organization Guidelines on Hand Hygiene
in Health Care and their consensus recommendations.
Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30(7):611-22.
178. Brasil. Legislação citada anexa pela pela Coordenação de Estudo Legislativos - CEDI. Ministério do Trabalho e Emprego. Gabinete do Ministro. Portaria no 485,
de 11 de novembro de 2005. Aprova Norma Regulamentadora no 32 (Segurança e Saúde no Trabalho em Estabelecimentos de Saúde). Disponível em: http://www.
camara.gov.br/proposicoesWeb/prop_mostrarintegra;js
essionid=5F76DFC9DA605178C90AAA4C272AB874.
node1?codteor=845307&filename=LegislacaoCitada+-PL+471/2011. Acessado em 2013 (11 jul).
179. Marschall J, Mermel LA, Classen D, Arias KM,
Podgorny K, Anderson DJ, et al. Strategies to prevent
central line-associated bloodstream infections in acute
care hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008;29
Suppl 1:S22-S30.
180. O’Grady NP, Alexander M, Dellinger EP, Gerberding JL, Heard SO, Maki DG, et al. Guidelines for the
prevention of intravascular catheter-related infections.
Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep. 2002;51(RR-10):1-29.
181. Raad I, Hanna H, Maki D. Intravascular catheter-related infections: advances in diagnosis, prevention,
and management. Lancet Infect Dis. 2007;7(10):645-57.
Seibel NL, Schwartz C, Arrieta A, Flynn P, Shad A, Albano E, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of
Micafungin (FK463) in febrile neutropenic pediatric pa-
tients. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(8):331724.
163
Infecções
164
Capítulo
10
Transplante haploidêntico de células-tronco
hematopoiéticas de doador familiar
Rosaura Saboya
Margareth Torres
Frederico Luiz Dulley
O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) com doador aparentado totalmente
HLA (antígeno de histocompatibilidade humano) compatível permanece como o melhor tratamento pós-remissão para os pacientes com leucemia aguda, com critérios de prognóstico desfavorável
ao diagnóstico, falha de indução, ou em segunda e terceira remissões. Apesar de este doador HLA
totalmente compatível representar a melhor fonte de células para o transplante, infelizmente ele
só está disponível para aproximadamente 25% a 30% dos casos, sendo que esta taxa é ainda menor na busca estendida da família, havendo necessidade de buscar outras fontes de doação, como
doadores cadastrados em bancos de medula óssea nacionais e internacionais, bancos de cordão
e doadores familiares haploidênticos.1,2 Cada fonte de células apresenta características próprias,
além de vantagens e desvantagens para o TCTH. O transplante de doador não aparentado pode
ser encontrado em cerca de 60 a 80% dos descendentes brancos, o que representa um número
expressivo, mas, em contrapartida, apenas 10% das minorias étnicas encontram um doador.3 Com
o avanço nos estudos de tipificações de HLA e sua correlação com a doença do enxerto contra
o hospedeiro (DECH) e rejeição, as chances de encontrar um doador ficaram mais difíceis e vale
ressaltar que a demora deste processo acarreta muitas vezes a recidiva da doença ou até mesmo a
deterioração clinica e óbito em decorrência da gravidade da situação clínica.
Em relação ao cordão umbilical, a vantagem é a agilidade da busca e a possibilidade de empregar cordões com diferenças na tipificação do HLA. Em adultos, contudo, a disparidade entre o
peso do receptor e o número de células da unidade do cordão, principalmente nos casos de diferenças nos loci HLA representa uma barreira na realização deste procedimento, devido ao atraso
na enxertia e reconstituição imune, além do aumento da chance de rejeição. A utilização de duas
unidades de cordão combinadas para um mesmo transplante tem sido empregada na tentativa de
driblar este obstáculo.4
As vantagens na prática do TCTH com doador familiar haploidêntico são muitas, entre elas,
estar avaliável para a maioria dos pacientes, possibilitar a escolha do melhor doador dentro de um
grupo familiar, apresentar enxertia em prazo favorável e, finalmente, ter fácil acesso a este doador no caso da necessidade de terapia complementar com reforço na infusão de células, terapias
celulares, imunes e infecciosas em estudo.1,2 Ainda não dispomos de estudos que comparem as
curvas de sobrevida do haploidêntico familiar versus o não aparentado compatível versus a intenção de realizar um TCTH não aparentado que não aconteceu. O TCTH haploidêntico familiar é
uma estratégia terapêutica que vem sofrendo adaptações ao longo dos últimos 15 anos, focada no
objetivo de aumentar as taxas de sobrevivência e minimizar a incidência da DECH, mas sem deteriorar o efeito enxerto contra leucemia, reduzir a rejeição e proporcionar reconstituição imune
adequada. O TCTH haploidêntico familiar representa um desafio ainda, mas mostra-se como uma
terapêutica clínica factível e promissora.2
165
Transplante haploidêntico de células-tronco hematopoiéticas de doador familiar
Histórico
Os estudos iniciais que embasariam os TCTH haplofamiliares surgiram no início dos anos 70 em
modelos animais que demostraram que administrar altas doses de ciclofosfamida depois do TCTH
poderia diminuir a DECH e a rejeição sem prejuízo para as células progenitoras, e simultaneamente
outros trabalhos em roedores nos anos 80 mostraram o caminho da depleção de células T ex-vivo.5-7
Em 1983, Powles et al.8 publicaram os primeiros resultados em 35 pacientes portadores de
leucemia aguda submetidos a TCTH com 1 a 3 loci HLA-diferentes de doadores familiares, empregando condicionamento com irradiação corporal total (TBI) e ciclofosfamida ou ciclofosfamida
e melfalano. Dos 35 pacientes, 11 sobreviveram mais de 6 meses e apenas 5 mais de 2 anos. A
falha da enxertia ocorreu em 29% dos pacientes e a DECH em 80% dos casos. Embora esses primeiros resultados tenham sido desanimadores, eles serviram para demonstrar onde o transplante
haplofamiliar deveria sofrer adaptações.
Os TCTH haploidênticos familiares seguintes realizados tentaram reduzir a falha do enxerto
aumentando a mieloablação, associando a TBI e ciclofosfamida, a citarabina e o etoposide, e
combater as altas taxas de DECH, intensificando a imunoprofilaxia, associando timoglobulina (no
período pré-TMO) e ciclofosfamida (no pós-TMO) à ciclosporina e corticosteroides, indicando
como fonte de células a medula óssea. Essas diretrizes adotadas, levaram Polchi et al. em 1995
a descreverem resultados animadores, com redução significativa da rejeição e da DECH aguda e
crônica, mas com incremento nas complicações infecciosas.7
Aversa9 foi o primeiro a introduzir na pratica médica a administração de megadoses de células
progenitoras periféricas. Trinta e cinco pacientes portadores de leucemias agudas com prognóstico desfavorável ou em recaída ou em fases de remissão mais avançadas foram submetidos a um
regime de condicionamento composto por TBI, a 800 a 1200 cGY, combinados a tiotepa, ciclofosfamida e timoglobulina e posterior infusão de medula óssea do doador haploidêntico familiar. Na
sequência, o receptor recebia suplementação com megadoses de células progenitoras periféricas
CD34 do doador (10 X 106/kg) que haviam sido depletadas de células T (2 x 105/kg) por meio
de aglutinação Soybean e E-rosetas. O TCTH era conduzido sem nenhuma imunossupressão. Ele
obteve 80% de enxertia, 17% de DECH aguda, 43% de sobrevida livre de doença na LMA e 30%
na LLA, mas com alta incidência de citomegalovirose e aspergilose.
A partir desses resultados, Aversa et al. adotaram novas modificações no protocolo inicial,
baseando-se no estudo anterior e os problemas identificados.10 A equipe decide aplicar TBI 800
cGY, dose única em adultos e fracionada em crianças, substituir a ciclofosfamida pela fludarabina,
reduzir a dose de timoglobulina, infundir células progenitoras periféricas preferencialmente, aumentar as megadoses de células CD34 de 10 para 12 X 106/kg, diminuir um log na depleção de
células T para 2 X 104/kg e manter os pacientes sem imunossupressão para DECH. Os resultados
mostraram incremento na sobrevida e diminuição da toxicidade.
TCTH com megadoses de células CD34/kg
Como descrito anteriormente, a equipe de Aversa foi a primeira a utilizar megadoses de células
CD34/kg do doador haploidêntico familiar, demonstrando incremento significativo na falha da enxertia e sobrevida. Ao longo dos 17 anos de estudos do grupo italiano de Perugia, os esquemas com megadoses foram sendo adaptados. A partir de 1999, a equipe introduziu mais algumas modificações no protocolo original, mudanças estas implementadas e aplicadas até o momento. Os pacientes submetidos a
este tipo de tratamento eram portadores de leucemias agudas ou doenças onco-hematológicas malignas
com critérios prognósticos desfavoráveis, em qualquer remissão, podendo também ser recidivados e refratários. Foram incluídos pacientes com idades mais avançadas também. O condicionamento combina
TBI 800 cGY fracionada em crianças e dose única em adultos, com tiotepa, fludarabina e timoglobulina
(dose reduzida), como ilustrado nas Tabelas 1 e 2. O receptor recebe (preferencialmente) células pro166
genitoras periféricas CD34/kg em megadoses de 12 X 106/kg do doador depletadas em 1 X 104 células
T(CD3)/kg e para células B (diminuindo a incidência de infecção pelo vírus Epstein-Barr). O receptor
não recebe administração de fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) no pós-TCTH,
depois da observação de que ocorre prejuízo na produção de interleucina-12 pelas células dendríticas,
acarretando uma apresentação anormal de antígenos e ativação das células T.10,11 Devido ao histórico
dos estudos anteriores demonstrando alta incidência de citomegalovirose e aspergilose, este protocolo
utiliza profilaxia com foscarvir e anfotericina lipossomal, além de tentar evitar o par doador/receptor
negativos para citomegalovírus.
Tabela 1. Regime de condicionamento para transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)9
D−9
TBI
8 Gy (dose pulmonar 4 Gy)
D−8
Tiotepa
5 mg/kg
D−7
Tiotepa
5 mg/kg
D−6
Fludarabina/ATG
40 mg/m /1,2 mg/kg ou 5 mg/kg
D−5
Fludarabina/ATG
40 mg/m2/1,2 mg/kg ou 5 mg/kg
D−4
Fludarabina/ATG
D−3
Fludarabina/ATG
D−2
Fludarabina/ATG
2
D−1
Descanso
D0
TCTH
TBI é dada a 2 Gy × 2 por 3 dias, do dia 11 ao dia 9, (dose total de 12 Gy, dose com proteção do pulmão de 9
Gy) em receptores ≤ 12 anos
ATG Fresenius
5 mg/kg × 5 dias (dose total 25 mg/kg)
ATG Genzyme
1,2 mg/kg × 5 dias (dose total 6 mg/kg)
TBI = irradiação corporal total; ATG = globulina antitimocítica
Tabela 2. Transplante haploidêntico com seleção ideal de células CD34
Doença, estado da doença
Qualquer remissão completa ou LMA em recaída com doador NK reativo
Doador
Sorologia para CMV
Doador negativo em receptor negativo
Membro da família
Mãe
Alorreatividade da célula NK
Doador versus receptor
Regime de condicionamento
TBI
Dose única (8 Gy) ou fracionada (12 Gy)
Dose permitida em pulmão
4 Gy TBI/9 Gy TBI
Quimioterapia
Fludarabina, tiotepa
ATG
Fresenius 25 mg/kg ou Genzyme 6 mg/kg
Preparação do enxerto
Depleção de células T e B
Dose de células CD34+
Extensa (CD3 ≤ 3 × 104/kg)
Megadose (≥ 10 × 106/kg)
Tratamentos pós-transplante
Imunossuppressão
Não
G-CSF
Não
Profilaxia anti-CMV, anti-Aspergillus
Sim
TBI = irradiação corporal total; CMV = citomegalovírus; G-CSF = fator de estimulação de colônias de granulócitos.
167
Em relação à escolha do doador familiar haploidêntico, a preferência é dada para a mãe
alorreativa.
Em seguimento de 17 anos de estudo, Aversa publicou seus resultados com 255 pacientes,
demostrando 95% de enxertia, baixos índices de mucosite, síndrome da obstrução sinusoidal e
complicações infecciosas. A incidência de DECH aguda e crônica eram bem reduzidas. A recaída
foi de 30% na LLA e 18% na LMA, quando o paciente estava em remissão. A mortalidade relacionada ao procedimento foi de 0,36% para 145 pacientes em qualquer remissão e subindo para
0,58% em 110 pacientes transplantados em recidiva. A sobrevida livre de leucemia foi 43% na
LMA e 30% na LLA quando o paciente estava em qualquer remissão. Para pacientes com doença
avançada, a sobrevida livre de leucemia variou ao redor de 18%.1,9
O grupo EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation), em estudo retrospectivo cooperativo com diversos centros europeus, analisou 173 pacientes submetidos a transplante haploidêntico com doador familiar com megadoses de CD34 e obteve resultados similares
ao grupo de Aversa, com 48% de sobrevida livre de leucemia em pacientes com LMA em primeira
remissão com prognóstico desfavorável.12 O CIBMTR (Center for International Blood and Marrow
Transplant Registry) sumarizou uma publicação relatando dados estatísticos semelhantes, com
584 pacientes de 151 centros norte-americanos submetidos a TMO haplofamiliar por LMA de
alto risco em primeira remissão.13
No grupo pediátrico, esses resultados animadores puderam ser demonstrados também, através
de publicação do grupo da Universidade de Tubingen Hospital, onde 39 crianças foram submetidas a condicionamento mieloablativo seguido da infusão de megadoses de células CD34, uma
média de 20,7 X 106/kg de células CD34 combinadas a depleção das células T via OKT3. Trinta
e seis crianças apresentaram enxertia rapidamente, com a incidência de DECH aguda muito baixa. A recidiva aconteceu em 13 pacientes e a taxa de mortalidade relacionada ao TMO em 10%.
Quinze das 39 crianças estavam vivas e bem em um seguimento médio de dois anos.14
A Figura 1 sumariza as curvas de sobrevida segundo os diversos grupos de estudo, respectivamente Aversa (A), EBMT (B), CIBMTR (C) e Tubigen (D).
Figura 1. Curvas de sobrevida dos transplantes haploidênticos familiares segundo os diferentes
grupos de estudo.
A = Equipe de Aversa, Perugia (n = 147); B = EBMT (n = 173 em 49 centros);
168
C = CIBMTR (n = 584 em 151 centros); D = Tubingen University Hospital, Germany (n = 39)
TCTH haplofamiliar utilizando depleção de células T in vivo
Já foi demonstrado em modelos animais que a administração de altas doses de ciclofosfamida
é capaz de inibir a rejeição do enxerto e a DECH devido à toxicidade elevada que este fármaco
apresenta à proliferação linfocitária ativada frente a estimulação antigênica no pós TCTH imediato.15 Baseados nessa experiência, os investigadores do John Hopkins Hospital demonstraram, em
estudo inovador, a factibilidade de se realizar o TCTH haplofamiliar sem manipular as células ex
vivo com colunas de seleção positivas, mas administrando altas doses de ciclofosfamida em 13 pacientes portadores de doenças hematológicas malignas de alto risco. Todos os pacientes receberam
ciclofosfamida 50 mg/kg no dia +3 e micofenolato mofetil (MMF) e tacrolimus a partir do dia +4
pós-transplante. Dos 13 pacientes, apenas 2 não enxertaram, 6 pacientes apresentaram DECH
aguda graus 2-3, e 5 estavam vivos e em remissão no último seguimento.16
Essa publicação estimulou um trabalho conjunto entre o Fred Hutchinson Cancer Research e
o John Hopkins Hospital que incluiu 68 pacientes submetidos a transplante de medula óssea haplofamiliar não mieloablativo para diversas doenças hematológicas malignas de alto risco, usando
um regime de condicionamento que era composto por TBI, fludarabina. Para a imunoprofilaxia
da DECH, eles administraram ciclofosfamida 50 mg/kg no dia +3 ou nos dias +3, +4 em combinação com tacrolimus e MMF iniciados a partir do dia +5 pós TMO. Ocorreu taxa de 13% de
rejeição, a incidência de DECH aguda graus 2-3 foi de 34% e graus 3-4, de 6%, e 51% de recidiva
em seguimento de 12 meses. A Figura 2 mostra as curvas de sobrevida deste estudo.17 Embora
os resultados não tenham sido tão bons, o estudo encorajou novos trabalhos utilizando depleção
in vivo com outros fármacos e/ou alterações no regime de condicionamento.
O grupo italiano de Pesaro foi o primeiro a publicar os resultados utilizando um regime de
condicionamento ablativo com depleção de células in vivo, composto por globulina antilinfocitária
(ATG) antes e após o transplante em combinação ao bussulfano e ciclofosfamida para crianças com
leucemias agudas em estágio avançado. Os resultados obtidos mostraram 26% de mortalidade
relacionada ao transplante, 33% de recidiva e 32% de DECH aguda.7
Outros centros publicaram a utilização da timoglobulina pré-TCTH haplofamiliar com condicionamento mielo ou não mieloablativo em combinação com ciclofosfamida pós-TCTH com resultados bastante animadores em relação às taxas de enxertia e baixa DECH grave, mas sinalizando
para o aumento das complicações infecciosas e demora na reconstituição imune.
169
Uma outra opção para depleção in vivo tem sido a utilização do alemtuzumab, um anticorpo
monoclonal contra CD52 expresso nas células T e B, natural killer (NK) e dendríticas. Kanda et al.
publicaram um estudo onde 6 pacientes menores de 50 anos foram submetidos a um transplante
haplofamiliar condicionados com alemtuzumab, TBI convencional e ciclofosfamida. A imunoprofilaxia para DECH foi com ciclosporina e metotrexato (quatro aplicações). Todos os pacientes
enxertaram, apenas um apresentou DECH aguda e dois morreram de recidiva.18 Outro trabalho
publicado por Rizzieri et al., associando alemtuzumab em condicionamentos não mieloablativos,
foi conduzido com resultados bastante promissores.19
Figura 2. Curvas de sobrevida após transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
haploidêntico no Johns Hopkins Hospital (n = 210), utilizando regimes de condicionamento com
doses reduzidas (RIC) e altas doses de ciclofosfamida pós-transplante.20
OS = SG
yr = ano
yrs = anos
EFS = SLE
Overall = Global
Event-free = Livre de eventos
Survival = Sobrevida
Days after transplantation = Dias após transplante
AML = LMA
ALL = LLA
MDS = SMD
MPD = doença mieloproliferativa
Seleção do melhor doador haploidêntico familiar: efeito doador mãe e doador com
alorreatividade natural killer
As células NK (natural killer) são linfócitos do sistema imune que participam no combate
precoce às infecções virais e fazem a vigilância imunológica contra os tumores. As células NK
apresentam funções diferentes de acordo com os receptores que cada uma delas tem na sua
superfície, e tais receptores são capazes de dar o comando para as NK inibirem ou ativarem as
outras células. Particularmente nos humanos, as células NK apresentam, em sua superfície, uma
variedade de receptores que inibem especificamente o HLA classe I, que são os chamados KIRs
(killer-cell immunoglobulin-like receptors) e os CD94/NKG2A. Os receptores KIRs inibidores são
específicos para HLA-A (KIR3DL2), HLA-B (KIR3DL1) e HLA-C (KIR2DL1,KIR2DL2, KIR2DL3)
que são conhecidos como “KIR-ligands”. Os receptores CD94/NKG2A têm especificidade para
HLA-E e para alguns peptídeos (não todos) do HLA-A, HLA-B e HLA-C.
Cada célula NK expressa um ou mais receptores KIR inibidores na sua superfície, que, quando
interagem com o HLA classe I (A,B,C) do próprio indivíduo, reconhecem como “self” e previne o
ataque contra as próprias células, mas que atacam estas células caso elas tenham sofrido modificações ou por tumores ou por vírus, ou que sejam de outra pessoa.21 No caso do ambiente autólogo
170
(TCTH autólogo), as células NK podem matar apenas as células que não expressem moléculas
HLA classe I suficientes, preservando todas as outras. No caso de um ambiente não “self”, como
no TMO alogênico, as células NK do doador que expressam os KIRs inibidores podem matar as
células do receptor quando elas não expressam nenhum dos alelos HLA classe I.21 O balanço entre
sinais ativadores e inibidores controla a atividade NK (conhecida como alorreatividade). A ligação
das moléculas HLA de classe I aos seus receptores inibidores específicos nas células NK gera sinais
inibidores que neutralizam os sinais ativadores das células NK. A ausência de expressão das moléculas HLA impede a geração de sinais inibidores nas células NK e gera a lise das células alvo.21,22
Ruggeri et al., em estudos clínicos nos transplantes haploidênticos familiares, têm mostrado
que a incompatibilidade HLA dos receptores das células NK na direção enxerto versus hospedeiro
está associada com redução da recaída e aumento na sobrevida dos pacientes com LMA e em
crianças com LLA22. As incompatibilidades nos grupos de alelos HLA-C e/ou grupo HLA-Bw4
entre doador e receptor podem gerar alorreatividade das células natural killer (NK), gerando o
benefício do efeito enxerto versus leucemia.23 Vale a pena ressaltar que este C não é o Cw que
aparece no exame de HLA, e sim o grupo C de alelos, o mesmo valendo para o B.
Os alelos do HLA-B são divididos em dois grandes grupos: Bw4 e Bw6, cujas diferenças são geradas devido ao polimorfismo na posição 77 e 80. Na Tabela 3, descrevemos os alelos associados
aos diferentes grupos. O KIR3DL1 interage com os antígenos HLA Bw4, a ligação inibe a alorreatividade NK. Os alelos do locus C estão divididos em dois grupos: grupo C1 e C2. O grupo C1
contém uma serina posição 77 e asparagina na posição 80, e no grupo C2, asparagina na posição
77 e lisina na posição 80. O grupo C1 interage com KIR2DL2, KIR 2DL3 e o grupo C2, com o
KIR2DL1. Na Tabela 4, descrevemos os alelos pertencentes ao Grupo C1 e C2.
Tabela 3. Especificidades HLA associadas ao grupo HLA-Bw4 e HLA-Bw6
Bw4
B13, B27, B37, B38, B44, B47, B49, B51, B53, B57, B58, B59, B63, B77
Bw6
B7, B8, B18, B2708, B35, B39, B4005, B41, B42, B45, B46, B48, B50, B54, B55, B56, B60,
B61, B62, B64, B65, B67, B70, B71, B72, B73, B75, B76, B78, B81, B82
Tabela 4. Especificidades HLA associadas ao grupo C1 e C2
C1 asparagina na
posição 80
C*01, C*03, C*07, C*08, C*12:02, C*12:03, C*12:06, C*12:08, C*13:01,
C*14:02, C*14:03, C*14:05, C*15:07, C*16:01, C*16:04
C2 lisina na posição
80
C*02, C*03:07, C*04, C*05, C*06, C*07:07, C*07:09, C*12:04, C*12:05,
C*12:07, C*14:04, C*15, C*16:02, C*17, C*18
Há três situações nas quais as incompatibilidades nas moléculas ligantes NK, na direção enxerto versus hospedeiro, são alorreativas:
1. O paciente é homozigoto no HLA-C do grupo C1 e o doador é homozigoto no grupo C2,
ou o doador é heterozigoto no C (C1 e C2). A célula NK do doador será ativada porque o
receptor não tem ligante para o KIR 2DL2/3;
2. O paciente é homozigoto no HLA-C no grupo C2 e o doador é homozigoto no grupo C1
ou o doador é heterozigoto no C (C1 e C2). A célula NK do doador será ativada porque o
receptor não tem ligante para o KIR2DL1;
3. O HLA-Bw4 é presente no doador e ausente no receptor. A célula NK do doador será ativada porque o receptor não tem ligante para o KIR3DL1.
171
A incompatibilidade do ligante HLA das células NK na direção enxerto versus hospedeiro
poderá ser considerada nos critérios de seleção de doadores nos transplantes haploidênticos com
depleção de células T, utilizando o algoritmo abaixo (Tabela 5). O melhor doador será aquele que
tiver a alorreatividade, pois terá efeito maior do enxerto contra a leucemia, diminuindo portanto
a chance de recaída.1,22,23
Tabela 5. Escolha entre doador e receptor que contenha alorreatividade NK (natural killer) e
seja benéfico para doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH)1
Alorreatividade NK
Doador
Receptor
HLA C grupo 1 ou 1,2
KIR 2DL 2/3
HLA C homozigoto
Grupo C2
HLA C grupo 2 ou 1,2
KIR 2DL 1
HLA C homozigoto
Grupo C1
HLA Bw4 ou Bw4, 6
KIR 3DL 1
HLA C homozigoto
Bw6
A alorreatividade NK doador contra receptor melhora a sobrevida dos TCTH haplofamiliares
por melhorar o efeito do enxerto contra a leucemia sem causar DECH. Uma análise recente de
112 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) de alto risco submetidos a TCTH haplofamiliar com alorreatividade NK confirmada mostrou redução significativa das taxas de recidiva (47%
para 3%, p < 0,003) e melhora na sobrevida livre de progressão de 18% para 67% (p = 0,02),
como ilustra a Figura 3A, quando os pacientes estavam em remissão. Para aqueles submetidos
a TCTH em recidiva, os resultados também mostraram incremento de 18% para 34% (p = 0,04)
como mostrado na Figura 3B.24 Também para crianças com leucemia linfoide aguda (LLA) o
TCTH com haplofamiliar com alorreatividade do doador mostrou redução na taxa de recaída.25
Figura 3. Representação do impacto da escolha do doador NK (natural killer) alorreativo nas
curvas de sobrevida dos pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas
(TCTH) haplofamiliar com leucemia mieloide aguda em recidiva (A) e em remissão (B).24
Chemoresistant relapse: Recidiva quimiorresistente
Any remission = Qualquer remissão
Relapse = Recaída
Non-NK alloreactive (n=30) = Não alorreativo NK (n
= 30)
172
NK alloreactive = Alorreativo NK
P = .003 = p = 0,003
Years = Anos
Em relação à alorreatividade, ainda, as doadoras mães (ao contrário de qualquer outro doador
familiar) protegem mais contra a chance de recidiva da leucemia. O efeito foi independente e aditivo na direção da alorreatividade.25 Os melhores resultados obtidos com a mãe doadora podem
ser resultado da exposição do sistema imune materno durante a gestação aos haplótiplos do HLA
do pai que estão na criança e que permanecem como células T de memória ao longo da vida da
mãe. No caso do TCTH haplofamiliar com a doadora mãe e alorreativa, esta memória imunológica se reativaria e protegeria contra a recidiva da leucemia no filho.1,26 A Figura 4 demonstra a
diminuição das taxas de recidiva comparando as diversas situações de doadores haploidênticos
pai e mãe.
Figura 4. Curvas de sobrevida de pacientes submetidos a transplante de células-tronco
hematoipoiéticas (TCTH) haploidênticos familiares para leucemia aguda, estratificados pelo
doador no gráfico A, mãe (n = 47) ou pai (n = 71), e segundo a combinação da presença da
alorreatividade no gráfico B, na mãe (n = 21) e no pai (n = 19) ou ausência da alorreatividade na
mãe (n = 20) ou pai (n = 40)26
Event-free survival = Sobrevida livre de eventos
Mother donor = Mãe doadora
Father donor = Pai doador
Years Follow-up = Anos de
acompanhamento
NK-allo mother donor =
Não aloreatividade NK na
mãe
NK-allo father donor = Não
aloreatividade NK no pai
P < .0001 = p < 0,0001
173
Reconstituição imune pós-TCTH haploidêntico familiar
Além de a função tímica ser pobre no adulto, a reconstituição imune pós-TCTH depende, ao
longo dos meses, da expansão dos linfócitos T maduros provenientes do doador. Se o paciente
foi submetido a um transplante haploidêntico ablativo ou condicionamento de baixa intensidade
(RIC) com células T depletadas, esta recuperação é ainda mais lenta devido ao baixo inóculo de
linfócitos do enxerto. Isso acarreta maior susceptibilidade do receptor às infecções oportunistas,
tais como, citomegalovírus, adenovírus, Epstein-Barr vírus (EBV) e aspergilose. Com o objetivo
de reduzir o tempo para a recuperação imunológica do paciente, alguns autores têm focado nas
terapias de transferência de células T.1
Foram gerados em laboratório clones de células T CD34-específicas contra patógenos específicos e administrados com sucesso aos pacientes pós-transplante haploidêntico. Esses linfócitos
eram provenientes de doadores não alorreativos, para não haver incremento da DECH. Nenhum
dos 34 pacientes que receberam mais do que 1 X 106/kg de células anti-CMV ou anti-aspergilose
desenvolveram DECH. A infusão das células anti-aspergilose ajudou na negativação da antigenemia e na resolução dos casos clínicos de aspergilose entre 9/10 pacientes.1 A imunoterapia
anti-CMV reduziu significativamente a reativação do CMV e acelerou resposta imune contra este
vírus com o aparecimento de CD8 anti-CMV, e serviu também para o tratamento de CMV refratário.27 Há relatos na literatura também de sucesso no tratamento do adenovírus,28 e os CD4 anti-EBV foram efetivos no tratamento de doenças linfoproliferativas pós-transplante em seis pacientes
que falharam na resposta ao rituximab.29 Infelizmente, essas terapias são caras e consomem tempo
na sua fabricação, o que limita seu uso rotineiro ou para situações clinicas urgentes.
Mais recentemente, vêm sendo desenvolvidas técnicas que modificam geneticamente as células apresentadoras de antígenos e as torna células T especificas a multivírus (três vírus combinados), empregando a cultura-gás-permeável. Tais técnicas levam ao encurtamento no tempo para
obter o anticorpo, e apresentam ação simultânea para vários agentes, portanto reduzindo custos.30
TCTH haplofamiliar em doenças não malignas
O embasamento do TCTH haplofamiliar para doenças malignas graves como leucemias e linfomas, ao longo dos últimos anos, tem levado alguns autores a aplicar esse tipo de transplante em
doenças hematológicas não malignas, tais como anemia de Fanconi, talassemia maior, síndrome
da imunodeficiência combinada etc. Os resultados mostram ser um tratamento promissor, mas
carecem de mais estudos e tempo para sua consolidação.31-33
Recomendações
1. O transplante tem melhor resultado quando o paciente com doença onco-hematológica
maligna está em alguma remissão, mas apresenta indicação em qualquer momento da
doença.
2. O doador deve preferencialmente ser a mãe e/ou doador familiar que apresente alorreatividade com o receptor (vide texto).
3. A TBI pode ser aplicada em dose única ou fracionada, a depender da dose, mas deve conter
proteção pulmonar.
4. O regime de condicionamento definitivo ainda não está determinado, podendo ser mieloablativo ou com dose de intensidade reduzida a depender da idade, comorbidades, performance do paciente e doença. A fludarabina parece ser melhor que a ciclofosfamida no
regime de condicionamento.
5. A administração de timoglobulina pode contribuir para a imunoprofilaxia da DECH com
depleção in vivo das células T.
174
6. A depleção de células T e B poderá ser feita in vivo (ciclofosfamida, timoglobulina), ou in
vitro (coluna de seleção positiva), e parece demonstrar incremento nos resultados.
7. É recomendada a utilização de profilaxia bacteriana ampla e para aspergilose e monitoramento de citomegalovirose.
8. O emprego desta modalidade terapêutica para outras doenças hematológicas não malignas
ainda está em andamento.
175
Referências
1. Reisner Y, Hagin D, Martelli MF. Haploidentical hematopoietic transplantation: current status and future
perspsctives. Blood. 2011;118(23):6006-17.
2. Saboya R, Dulley FL, Ferreira E, Simões B. Transplante
de medula óssea com doador familiar parcialmente compatível [Partially matched family donor allogeneic bone
marrow transplantation]. Rev Bras Hematol Hemoter.
2010;32(supl. 1):13-5.
3. Zuckerman T, Rowe JM. Alternative donor transplantation in acute myeloid leucemia: which source and
when? Curr Opin Hematol. 2007;14(2):152-61.
4. Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE, Blazar BR, McGlave PB, Miller JS, et al. Transplantation of 2 partially HLA-matched umbilical cord blood units to enhance engraftment in adults with hematologic malignancy. Blood.
2005;105(3):1343-7.
5. Prigozhina TB, Gurevitch O, Zhu J, Slavin S. Permanent and specific transplantation tolerance induced by a
nonmyeloablative treatment to a wide variety of allogeneic tissues: I. Induction of tolerance by a short course
of total lymphoid irradiation and selective elimination
of the donor-specific host lymphocytes. Transplantation.
1997;63(10):1394-9.
6. Owens AH Jr, Santos GW. The effect of cytotoxic drugs on graft-versus-host disease in mice. Transplantation.
1971;11(4):378-82.
7. Polchi P, Lucarelli G, Galimberti M, Giardini C,
Baronciani D, Angelucci E, et al. Haploidentical
bone marrow transplantation from mother to child
with advanced leukemia. Bone Marrow Transplant.
1995;16(4):529-35.
8. Powles RL, Morgenstern GR, Kay HE, McElwain TJ,
Clink HM, Dady PJ, e al. Mismatched family donors for
bone-marrow transplantation as treatment for acute leukaemia. Lancet. 1983;1(8325):612-5.
9. Aversa F. Setting the standard in T-cell-depleted haploidentical transplantation and beyond. Best Pract Res Clin
Haematol. 2011;24(3):325-9.
10. Aversa F, Terenzi A, Tabilio A, Falzetti F, Carotti A,
Ballanti S, et al. Full haplotype-mismatched hematopoietic stem-cell transplantation: a phase II study in patients
with acute leukemia at high risk of relapse. J Clin Oncol.
2005;23(15):3447-54.
11. Volpi I, Perruccio K, Tosti A, Capanni M, Ruggeri L,
Posati S, et al. Postgrafting administration of granulocyte
colony-stimulating factor impairs functional immune
recovery in recipientes of human leukocyte antigen haplotype-mismatched hematopoietic transplants. Blood.
2001;97(8):2514-21.
176
12. Ciceri F, Labopin M, Aversa F, Rowe JM, Bunjes D,
Lewalle P, et al. A survey of fully haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in adults with high-risk acute leukemia: a risk factor analysis of outcomes
for patients in remission at transplantation. Blood.
2008;112(9):3574-81.
13. Gupta V, Tallman MS, He W, Logan BR, Copelan
E, Gale RP, et al. Comparable survival after HLA-well-matched unrelated or matched sibiling donor transplantation for acute myeloid leukemia in first remission with unfavorable cytogenetics at diagnosis. Blood.
2010;116(11):1839-48.
14. Lang P, Greil J, Bader P, Handgretinger R, Klingebiel
T, Schumm M, et al. Long-term outcome after haploidentical stem cell transplantation in children. Blood Cells
Mol Dis. 2004;33(3):281-7.
15. Luznik L, Jalla S, Engstrom LW, Iannone R, Fuchs
EJ. Durable engraftment of major histocompatibility
complex-incompatible cells after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, low-dose total body irradiation, and posttransplantation cyclosphamide. Blood.
2001;98(12):3456-64.
16. O’Donnell PV, Luznik L, Jones RJ, Vogelsang
GB, Leffell MS, Phelps M, et al. Nonmyeloablative
bone marrow transplantation from partially HLA-mismatched related donors using posttransplantation
cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant.
2002;8(7):377-86.
17. Luznik L, O’Donnell PV, Symons HJ, Chen AR, Leffell MS, Zahurak M, et al. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using
nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(6):641-50.
18. Kanda Y, Oshima K, Asano-Mori Y, Kandabashi K,
Nakagawa M, Sakata-Yanagimoto M, et al. In vivo alemtuzumab enables haploidentical human leukocyte antigen-mismatched hematopoietic stem-cell transplantation
without ex vivo graft manipulation. Transplantation.
2005;79(10):1351-7.
19. Rizzieri DA, Koh LP, Long GD, Gasparetto C, Sullivan KM, Horwitz M, et al. Partially matched, nonmyeloablative allogeneic transplantation: clinical outcomes and
immune reconstitution. J Clin Oncol. 2007;25(6):690-7.
20. Munchel AT, Kasamon YL, Fuchs EJ. Treatment of
hematological malignancies with nonmyeloablative,
HLA-haploidentical bone marrow transplantation and
high dose, post-transplantation cyclophosphamide. Best
Pract Res Clin Haematol. 2011;24(3):359-68.
21. Marcenaro E, Carlomagno S, Pesce S, Della Chiesa
M, Moretta A, Sivori S. Role of alloreactive KIR2DS1(+)
NK cells in haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. J Leukoc Biol. 2011;90(4):661-7.
22. Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, Perruccio K,
Shlomchik WD, Tosti A, et al. Effectiveness of donor
natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science. 2002;295(5562):2097-100.
23. Velardi A. Role of KIRs and KIR ligands in hematopoietic transplantation. Curr Opin Immunol.
2008;20(5):581-7.
24. Ruggeri L, Mancusi A, Capanni M, Urbani E, Carotti
A, Aloisi T, et al. Donor natural killer cell allorecognition
of missing self in haploidentical hematopoietic transplantation for acute myeloid leukemia: challenging its predictive value. Blood. 2007;110(1):433-40.
25. Moretta A, Locatelli F, Moretta L. Human NK cells:
from HLA class I-specific killer Ig-like receptors to the therapy of acute leukemias. Immunol Rev. 2008;224:58-69.
26. Stern M, Ruggeri L, Mancusi A, Bernardo ME, de
Angelis C, Bucher C, et al. Survival after T cell-depleted haploidentical stem cell transplantation is improved
using the mother as donor. Blood. 2008;112(7):2990-5.
27. Feuchtinger T, Opherk K, Bethge WA, Topp MS,
Schuster FR, Weissinger EM, et al. Adoptive transfer of
pp65-specific T cells for the treatment of chemorefractory
cytomegalovirus disease or reactivation after haploidentical and matched unrelated stem cell transplantation.
Blood. 2010;116(20):4360-7.
28. Comoli P, Schilham MW, Basso S, van Vreeswijk
T, Bernardo ME, Maccario R, et al. T-cell lines specific
for peptides of adenovirus hexon protein and devoid
of alloreactivity against recipient cells can be obtained from HLA-haploidentical donors. J Immunother.
2008;31(6):529-36.
29. Comoli P, Basso S, Labirio M, Baldanti F, Maccario R,
Locatelli F. T cell therapy of Epstein-Barr virus and adenovirus infections after hemopoietic stem cell transplant.
Blood Cells Mol Dis. 2008;40(1):68-70.
30. Gerdemann U, Vera JF, Rooney CM, Leen AM. Generation of multivirus-specific T cells to prevent/treat viral
infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplant. J Vis Exp. 2011;(51). pii:2736.
31. Chaudhury S, Auerbach AD, Kernan NA, Small TN,
Prockop SE, Scaradavou A, et al. Fludarabine-based cytoreductive regimen and T-cell-depleted grafts from alternative donors for the treatment of high-risk patients with
Fanconi anaemia. Br J Haematol. 2008;140(6):644-55.
32. Wang SB, Hu DM, Li L, Yang YH, Pan XH, Liu L, et
al. [HLA haploidentical peripheral blood stem cells transplantation for ß thalassemia major]. Zhonghua Xue Ye
Xue Za Zhi. 2011;32(12):844-7.
33. Cipe FE, Dogu F, Aytekin C, Yuksek M, Kendirli T,
Yildiran A, et al. HLA-haploidentical transplantations for
primary immunodeficiencies: a single-center experience.
Pediatr Transplant. 2012;16(5):451-7.
177
178
Capítulo
11
Doença do enxerto contra o hospedeiro aguda
Mair Pedro de Souza
Wellington Morais de Azevedo
Vergílio Antonio Rensi Colturato
A Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea, em junho de 2009, com a finalidade
de estabelecer abordagens consensuais em transplantes de células-tronco hematopoiéticas (TCTH),
realizou reunião cujo conteúdo foi publicado na Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia
em maio de 2010.1 Ao tempo de revisar essas orientações, estamos propondo, sinteticamente, relembrar pontos relevantes e estabelecer algoritmos de balizamento da atuação de especialistas frente
à doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (DECH-a). Cabe lembrar as dificuldades resultantes
da falta de padronização vivenciadas até o presente momento e também que a US Food and Drugs
Administration (FDA) até hoje não validou nenhuma opção terapêutica para a DECH-a em segunda
linha, que se faz necessária quando da falha aos tratamentos iniciais baseados em corticosteroides.
DECH constitui fenômeno imunológico complexo, desencadeado pelo sistema imune doador
derivado, que é responsável por importante morbidade e mortalidade verificadas em TCTH. Tem
ocorrência variando entre 10% e 80%, dependendo das condições e fatores de risco, a saber:
compatibilidade HLA, idade, sexo do doador, número de gestações, fonte de células, número de
células, regime de condicionamento, toxicidade do condicionamento etc.2
Habitualmente, o diagnóstico é clinico e, em geral, caracterizado por acometimento cutâneo
(geralmente na forma de exantema), disfunções hepáticas e envolvimento do trato gastrointestinal. Sempre que possível, deve ser considerada a confirmação histológica, que também pode ser
responsável pela exclusão de diagnósticos diferenciais frequentes nos TCTH.
Cronologicamente, a DECH-a ocorre em geral nos primeiros 100 dias pós-TCTH, mas pode
incidir após isso, fenômeno observado com maior frequência quando utilizado condicionamento
não mieloablativo. Além disso, a DECH-a pode se sobrepor à DECH crônica (DECH-c), caracterizando um pior prognóstico nessa situação.
Ampla variabilidade de intensidade dos sinais e sintomas resultou em procedimentos de estratificação e classificação (Tabelas 1 e 2), como a proposta de Glucksberg et al.,3 posteriormente modificada
por vários autores que procuravam novas maneiras de graduação, e também pelo CIBMTR (Center for
International Bone and Marrow Transplant Research), que apresentou uma proposta com esse fim.4.
Tabela 1. Estadiamento da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH)
Estágio
Achados cutâneos
Achados hepáticos
Achados intestinais
+
Exantema maculopapular em <
25% da superfície corporal
Bilirrubina: 2-3 mg/dL
Diarreia (500-1000 mL)
persistente e náuseas
++
Exantema maculopapular em
25%-50% da superfície corporal
Bilirrubina: 3/6 mg/dL
Diarreia (1000-1500 mL)
+++
Eritrodermia generalizada
Bilirrubina: 6/15 mg/dL
Diarreia > 1500 mL
++++
Descamação e bolhas
Bilirrubina > 15 mg/dL
Dor com ou sem obstrução
179
Tabela 2. Classificação clínica da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda
Grau/estágio
Pele
Fígado
Intestino
Distúrbio funcional
0 (nenhum)
0
0
0
0
I (leve)
+ a ++
0
0
0
II (moderado)
+ a +++
+
+
+
III (grave)
++ a +++
++ a +++
++ a +++
++
IV (com risco de morte)
++ a ++++
++ a ++++
++ a ++++
+++
Mesmo com doses entendidas como adequadas de corticosteroides, amplamente utilizadas
como terapia primária, podemos esperar respostas completas em cerca de 50% dos casos. Nos
estágios mais avançados (III e IV), apenas um terço dos doentes são bons respondedores. Na falha
da terapia inicial, a opção terapêutica subsequente deve contemplar julgamento clínico criterioso,
por parte dos especialistas, com valorização de aspectos individuais de cada paciente, pois não há
definida, de maneira inquestionável, uma padronização consagrada.5
Faz-se necessário lembrar as altas taxas de mortalidade entre pacientes em segunda linha de terapia, que podem chegar a 40% dos casos, em seis meses de seguimento após o início do tratamento.5
Para a atual revisão, selecionamos duas publicações que julgamos relevantes na definição de
conceitos de ordem consensual na terapia da DECH-a. Na primeira, numa proposta de recomendações para primeira e segunda linha terapêutica da American Society for Blood and Marrow
Transplantation (ASBMT), Martin et al.5 avaliaram os resultados de 13 publicações referentes
ao tratamento de primeira linha (Tabela 3), e também 29 estudos selecionados rigorosamente
(Tabela 4) a partir de 67 publicações, que contemplaram o tratamento secundário. Concluíram
que, para a terapia primária, a metilprednisolona, na dose de 2 mg/kg/dia, ou predinisona 2,5
mg/kg/dia, constituem o tratamento sistêmico de escolha. Dose menor, de 1 mg/kg/dia, não
trouxe desvantagem na evolução clínica dos casos com estádio II. Os estudos de doses menores
em estádios III e IV são insuficientes para estabelecer uma definição de sua utilidade. Os casos que
atingem trato gastrintestinal alto cursando com náuseas, vômitos, anorexia e dispepsia respondem
bem à dose de 1 mg/kg/dia.
180
Tabela 3. Sumário do estudo da avaliação de agentes sistêmicos para terapia inicial de doença
do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda5*.
Referência
Agente
Fase
no de pa- Avaliação
ProporProporção
cientes da resposta ção da RC da RC ou RP
Sobrevida
seis meses
Estudos comparativos
[7]
[8]
[10]
[12]
[11]
[13]
[14]
Pred alta dose
Pred
Pred baixa dose
Pred
Pred basiliximab
Pred
Pred ATG cavalo
Pred
Pred daclizumab
Pred
3
Retro
3
3
3
48
0,74
47
0,63
347
0,77
386
0,69
35
Dia 20
0,54
0,63
0,78
34
Dia 20
0,44
0,71
0,66
50
Dia 42
0,27
0,48
46
Dia 42
0,55
0,65
53
Dia 42
0,43
0,51
0,53±
49
Dia 42
0,49
0,53
0,76
±
Pred etanercept
2
67
Dia 28
0,69
0,69
Pred
Retro
99
Dia 28
0,33
0,55
29
Dia 28
0,55
0,52
28
Dia 28
0,54
0,54
Pred infliximab
Pred
3
±
Braço único do estudo
[17]
Pred MMF
Piloto
17
[18]
Pred Etanercept
2
46
Dia 28
0,26
0,65
0,80
0,48
0,56
[18]
Pred MMF
2
45
Dia 28
0,60
0,78
0,71
[18]
Pred Denileukin
2
47
Dia 28
0,53
0,60
0,58
[18]
Pred Pentostatin
2
42
Dia 28
0,38
0,62
0,56
[32]
Sirolimus
Piloto
10
Melhor
0,50
Resultados com prednisona
[15]
Pred
3
114
Dia 28
0,25
0,59
0,73
[16]
Pred
Retro
864
Dia 28
0,53
0,65
0,65
RC = resposta completa; RP = resposta parcial; ATG = globulina antitimocítica; MMF = micofenolato mofetil;
Retro = estudo retrospectivo; *resultados de tratamento sem esteroides, que saem dos 95% do intervalo de confiança, para a média global agregada. ± diferença estatisticamente significante comparada para controle, como reportada
pelos autores do estudo.
181
Tabela 4. Sumário do estudo da avaliação de agentes para secunda linha de terapia da doença
do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda*5
Avaliação
no de paFase
da resposcientes
ta
Proporção da
RC
Proporção
da RC ou
RP
Sobrevida seis
meses
Dia 28†
0,42
0,58
0,58
13
Melhor
0,15
0,46
0,66
Retro
10
Melhor
0
0,60
0,77
MMF
Retro
48
Melhor
0,31
0,79
0,47
[36]
MMF
Retro
27
Melhor
0,26
[20]
ECP
Retro
33
Melhor
†
0,55
0,76
0,76
[21]
ECP
Retro
23
Melhor†
0,48
0,48
0,57
[37]
Basiliximab
2
23
Dia 7†
0,17
0,83
0,55
[38]
Daclizumab
2
43
Dia 43
0,37
0,51
[39]
Daclizumab
2
12
†
Dia 28
0,08
0,50
0,33
[23]
Daclizumab
Retro
57
Dia 43
0,33
0,54
0,28
[40]
Inolimomab
2
14
†
Melhor
0,14
0,43
0,36
[41]
Denileukin diftitox
1
32
Melhor
0,38
0,53
[42]
Denileukin diftitox
2
22
Melhor
0,18
0,27
[25]
Alemtuzumab
2
18
Dia 28
[24]
Alemtuzumab
2
[26]
Alemtuzumab
Retro
[31]
ATG cavalo
[22]
Referência
Agente
[33]
Metotrexato
Retro
12
[34]
MMF
Retro
[35]
MMF
[30]
0,52
0,33
0,83
10
†
Melhor
0,20
0,50
0
18
Dia 56†
0,28
0,62
0,61
Retro
22
Dia 28
ATG cavalo
Retro
[19]
ATG cavalo
[43]
†
0,71
0,18
58
†
Dia 21
0,07
0,28
0,17
Retro
79
Dia 28
0,20
0,54
0,44
ATG cavalo
2/3
47
Melhor
0,32
0,57
0,45
[44]
ATG cavalo
3
27
Melhor
0,33
0,56
0,55
[45]
Etanercept
Retro
13
Dia 56
0,38
0,46
0,77
[27]
Infliximab
Retro
21
Dia 7
ATG cavalo + Etanercept Retro
†
†
0,62
0,67
0,52
†
†
16
Melhor
0,69
0,81
0,56
[46]
Dacliz + Etanercept
2
21
Melhor†
0,38
0,67
0,57
[47]
Dacliz + Infliximab
Retro
22
†
Dia 42
0,45
0,82
0,86
[29]
Dacliz/Inflix/ ATG
cavalo
Retro
12
Melhor†
1,00
1,00
0,73
[48]
Sirolimus
Retro
34
Melhor
0,44
0,76
0,48
[28]
ATG = globulina antitimocítica; MMF = micofenolato mofetil.
*resultados de tratamento que saem dos 95% do intervalo de confiança, para a média global agregada para todos
os estudos são mostrados em negrito. †Não indica se a ausência de um tratamento sistêmico mais longo seria um
critério para resposta.
O tempo de uso, previamente determinado maior ou menor, da corticoterapia não teve significância quanto à recorrência dos sintomas e na incidência de complicações. Foi também sugerida
retirada gradual, assim que houver controle adequado dos sintomas. A regressão pode ser feita
na velocidade de 0,2 mg/kg/dia a cada três a cinco dias, tornando-se mais lenta ao nível de 20
mg/dia. Não houve evidência de benefício quando da associação de outro imunossupressor aos
corticosteroides em primeira linha,5 sendo, no entanto, justificável a realização de estudos randomizados controlados objetivando avaliar seu impacto entre pacientes de maior risco.
182
Para a terapia de segunda linha, não houve evidência que suportasse a utilização de um determinado medicamento em comparação com os outros, quando foram considerados endpoints
primários como sobrevida em seis meses, resposta completa ou resposta completa mais parcial.
Opções terapêuticas envolvidas na análise foram: ATG,6,7 entanercept e infliximab,8-12 daclizumab,11,12 fotoaférese extracorpórea.13-18
Recomendações para a segunda linha da ASBMT:
1. Diante da falta da superioridade de uma determinada opção, a escolha do regime deve considerar: os tratamentos prévios, toxicidade, interações medicamentosas, custos, facilidades,
experiência e familiaridade da equipe médica com determinados fármacos e procedimentos.
2. Intensificações de vigilância e profilaxias de infecções fúngicas e virais (citomegalovírus,
CMV, Epstein-Barr vírus, EBV, adenovírus, herpes vírus 6, HHV6).
3. Introdução da segunda linha deve ser orientada pela gravidade e duração das manifestações, por exemplo, iniciar segunda linha com dias de corticoterapia associada à progressão,
ou em uma semana quando não há melhora dos sintomas da DECH-a grau III ou IV.
Na segunda publicação, Dignan e colaboradores, em benefício da Haemato-oncology Task Force of British Committee for Standards e da British Society for Blood and Marrow Transplantation,
definiram um guideline, com níveis de evidência, para diagnóstico e tratamento da DECH-a,
publicado recentemente na British Journal Hematology.19 A recomendação, de forma resumida,
é apresentada a seguir:
1. O médico-especialista responsável por supervisionar o tratamento do paciente com DECH-a deve ter ampla experiência na área (1C).
2. A DECH-a deve ser definida por aspectos clínicos, não somente cronológicos (1B).
3. O diagnóstico clínico é apropriado se os sintomas clássicos estiverem presentes; quando
necessária, a realização de biópsia pode ajudar a esclarecer diagnóstico, nesta situação, não
deve ser postergada (1A).
4. A extensão do envolvimento de um órgão, assim como o grau de envolvimento de todos os
órgãos afetados devem ser documentados por implicar no prognóstico (1A).
5. A classificação de Gucksberg modificada é indicada para definir graduação (1A).
6. O manuseio da DECH-a grau I inclui tratamento tópico (Tabela 5) assim como otimização
do nível de inibidor de calcineurina em uso, sem introdução de imunossupressão sistêmica
adicional (1C) (Figura 1).
7. O uso de corticoterapia sistêmica está indicado para primeira linha DECH-a Grau II-IV (1A)
(Figura 1).
8. Metilpredinisolona, 2 mg/kg/dia, é a dose inicial recomendada para pacientes com DECH-a graus III-IV (1A) (Figuras 1 e 2).
9. Metilpredinisolona na dose de 1 mg/kg/dia é recomendada para pacientes com DECH-a
grau II (2B) (Figura 1).
10.Uso de esteroides não absorvíveis pode ser considerado na DECH-a intestinal, com intuito
de diminuir dose sistêmica (2B).
183
Tabela 5. Demonstração de esteroides tópicos usados na DECH aguda (BCSH/BSBMT Guideline)19
Força do
esteroide
Muito potente (exemplo:
dermovate)
Potente (exemplo: betnovate)
Moderadamente
potente (exemplo:
eumovate)
Levemente
potente (exemplo:
hidrocortisona 1%)
Face
Deverá geralmente ser
evitado
Duas vezes por
dia.
4-12 semanas
Duas vezes por dia.
6-12 meses
Duas vezes por dia.
Longo período de
uso é aceitável
Corpo
Duas vezes por dia
4-12 semanas
Duas vezes por
dia.
Longo período
de uso pode ser
apropriado
Regiões
palmares e
plantares
Duas vezes por dia.
Pode ser usado sob
oclusão para intensificar a
eficácia. Longo período de
uso pode ser apropriado
Duas vezes por
dia.
Longo período
de uso pode ser
apropriado
As opções a seguir foram consideradas para serem utilizadas em segunda linha terapêutica no
guideline da BCSH/BSBMT,19 diante da refratariedade ao corticosteroides: fotoaférese extracorpórea, anticorpos contra fator de necrose tumoral-alfa, inibidores da rapamicina (sirolimus), micofenolato de mofetila, anticorpos contra receptor de interleucina-2 (2C) (Quadro 2).
Para terceira linha terapêutica, foram consideradas as seguintes opções: alentuzumab, pentostatin, células mesenquimais, metotrexato (2C).
Figura 1. Algoritmo sumarizando o tratamento inicial da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda (BCSH/BSBMT Guideline)19
Diagnóstico e graduação da DECH
Graduação I
Graduação II
Graduação III - IV
Otimizar nível CSA e
maximizar agentes
tópicos
Iniciar 1 mg/kg
corticóide - oral / EV
Iniciar
metilprednisolona EV
2 mg/kg
maximizar agentes
tópicos
maximizar agentes
tópicos
CSA = ciclosporina
184
O grupo de estudo inglês qualificou o uso da globulina antitimocítica (ATG) como sem evidências que a sustentem na segunda linha, no entanto, admite que vários centros têm ampla experiência no seu uso em pacientes com DECH-a, portanto, entendem a utilização da droga como em
liberdade de ação do médico responsável pelo paciente.
Figura 2. Algoritmo para graduação e tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro
aguda (DECH-a)19
Graduação DECH-a
III - IV
Tratar de acordo com
o protocolo em
estudo, se possível
2 mg/kg
metilprednisolona
endovenoso
Otimizar nível CSA
Pele: agentes tópicos
Vísceras: esteroides não
absorvíveis
Se não houver melhora
em 5 dias ou
progressão em 72
horas, adicionar 2ª
linha de agentes
Fotoaférese
extra
corpórea
Anticorpos contra
receptores de
interleucinas-2
Anticorpos contra
fator de necrose
tumoral-alfa
Inibidores de
rapamicina
Micofenolato
Mofetila
Opções de terceira linha de tratamento
Metrotexato
Pentostatin
Células
mesenquimais
Alemtuzumab
185
Discussão
De fato, o uso de corticosteroides, em primeira linha, no tratamento sistêmico DECH-a graus
II-IV, é consensual, com nível de evidência 1-A. No entanto, continua a ser desconfortável, embora
inevitável, que no geral apenas 50% dos pacientes respondam de maneira completa a essa opção
terapêutica. Mesmo otimizando a primeira linha, convivemos com um terço de resposta completa
à corticoterapia nos casos de DECH-a III-IV. Esse cenário desfavorável determina a existência, viabilidade, disponibilidade de uma segunda linha terapêutica, contemplado, pelo menos, as opções
relatadas acima. A utilização desses recursos terapêuticos é imprescindível, já que a perspectiva
de controle é real, lembrando que por volta de 60% dos pacientes submetidos à segunda linha sobrevivem por pelo menos seis meses após início do tratamento, muitos sem evidência de DECH-a.
Não há a menor discordância do nosso entendimento com as sugestões apresentadas, tão bem
evidenciadas pelo guideline da BCSH/BSBMT20. Há plena concordância com as recomendações
da ASBMT, no que se refere à escolha criteriosa orientada por: uso prévio, potencial toxicidade,
familiaridade, conveniência, custo etc. Exemplificando, é sabido que a fotoaférese tem forte indicação em lesões de pele refratárias à corticoterapia, já a utilização da ATG tem melhor resultado
em lesões vicerais.20
Considerando a necessidade de internação prolongada (em regime semi-intensivo ou intensivo) para os pacientes com DECH-a grau III e IV e a alta probabilidade de infecções oportunísticas,
entendemos que esta condição deva receber atenção especial no que se refere ao ressarcimento,
com financiamento específico, para viabilizar a melhor atenção ao paciente.
Considerações finais
Concluímos que é adequada a adoção e utilização do guideline proposto pelo BCSH/BSBMT.19
Entendemos que a utilização do ATG, em segunda linha, é plenamente aceitável dependendo da
experiência do centro em questão e está de acordo com as recomendações da ASBMT. É fundamental o entendimento de que, diante da falta de superioridade de um determinado medicamento
frente aos outros propostos, a escolha deve ser feita baseada na avaliação crítica do médico especialista. Mais uma vez, entendemos que a disponibilidade das opções anteriormente relacionadas
para o potencial uso em segunda linha deve ser real, através de financiamento apropriado.
186
Referências
1. Bouzas LFS I Reunião da SBTMO de Diretrizes Brasileiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas
[First Meeting Consensus nof Brazilian Hematopoietic
Stem Cell Transplantation] Rev Bras Hematol Hemoter.
2010; 32(Supl. 1):1-2.
2. Sullivan KM, Parkman R. The pathophysiology and
treatment of graft-versus-host disease. Clin Haematol.
1983;12(3):775-89.
3. Glucksberg H, Storb R, Fefer A, Buckner CD, Neiman PE, Clift RA, et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow
from HL-A-matched sibling donors. Transplantation.
1974;18(4):295-304.
4. Rowlings PA, Przepiorka D, Klein JP, Gale RP, Passweg
JR, Henslee-Downey PJ, et al. IBMTR Severity Index
for grading acute graft-versus-host disease: retrospective comparison with Glucksberg grade. Br J Haematol.
1997;97(4):855-64.
5. Martin PJ, Rizzo JD, Wingard JR, Ballen K, Curtin PT,
Cutler C, et al. First-and second-line systemic treatment
of acute graft-versus-host disease: recommendations of
the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):115063.
6. Remberger M, Aschan J, Barkholt L, Tollemar J,
Ringdén O. Treatment of severe acute graft-versus-host
disease with anti-thymocyte globulin. Clin Transplant.
2001;15(3):147-53.
7. Hsu B, May R, Carrum G, Krance R, Przepiorka D.
Use of antithymocyte globulin for treatment of steroid-refractory acute graft-versus-host disease: an international practice survey. Bone Marrow Transplant.
2001;28(10):945-50.
8. Pidala J, Kim J, Field T, McBride A, Kharfan-Dabaja M,
Perkins J, et al. Infliximab for managing steroid-refractory
acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(9):1116-21.
11. Storb R, Antin JH, Cutler C. Should methotrexate
plus calcineurin inhibitors be considered standard of care
for prophylaxis of acute graft-versus-host disease? Biol
Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 Suppl):S18-27.
12. Svennilson J. Novel approaches in GVHD therapy.
Bone Marrow Transplant. 2005;35 Suppl 1:S65-7.
13. Peñas PF, Fernández-Herrera J, García-Diez A. Dermatologic treatment of cutaneous graft versus host disease. Am J Clin Dermatol. 2004;5(6):403-16.
14. Wolff D, Anders V, Corio R, Horn T, Morison WL,
Farmer E, et al. Oral PUVA and topical steroids for treatment of oral manifestations of chronic graft-vs.-host
disease. Photodermatol Photoimmunol Photomed.
2004;20(4):184-90.
15. Greinix HT, Socié G, Bacigalupo A, Holler E, Edinger MG, Apperley JF, et al. Assessing the potential role
of photopheresis in hematopoietic stem cell transplant.
16. Dall’Amico R, Messina C. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of graft-versus-host disease.
Ther Apher. 2002;6(4):296-304.
17. Greinix HT, Volc-Platzer B, Kalhs P, Fischer G, Rosenmayr A, Keil F, et al. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe steroid-refractory
acute graft-versus-host disease: a pilot study. Blood.
2000;96(7):2426-31.
18. Greinix HT, Volc-Platzer B, Knobler RM. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe
graft-versus-host disease. Leuk Lymphoma. 2000;36(56):425-34.
19. Dignan FL, Clark A, Amrolia P, Cornish J, Jackson G, Mahendra P, et al. Diagnosis and management
of acute graft-versus-host disease. Br J Haematol.
2012;158(1):30-45.
20. Deeg HJ. How I treat refratary acute GVHD. Blood.
2007;109(10):4119-26.
9. Korngold R, Marini JC, de Baca ME, Murphy GF, Giles-Komar J. Role of tumor necrosis factor-alpha in graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia responses.
10. Couriel D, Saliba R, Hicks K, Ippoliti C, de Lima
M, Hosing C, et al. Tumor necrosis factor-alpha blockade for the treatment of acute GVHD. Blood.
2004;104(3):649-54.
187
188
Capítulo
12
Critérios para o diagnóstico e classificação da
doença do enxerto contra o hospedeiro crônica
Marcia M. Silva
Rita de Cássia B. S. Tavares
Maria Cláudia R. Moreira
Maria Elvira P. Correa
Vaneusa A. M. Funke
João Valdetaro
Ricardo Filippo D Alencar
Mair P. Souza
Vergilio A. R. Colturato
Afonso C. Vigorito
Marcos A. Mauad
Lenira M. Q. Mauad
A classificação original da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c) foi proposta em 1980, baseada em dados de 20 pacientes. A doença foi classificada como limitada (comprometimento localizado de pele e/ou fígado) ou extensa (comprometimento generalizado de pele
ou doença limitada associada ao comprometimento de outros órgãos). Esse sistema foi desenvolvido primariamente para distinguir os pacientes que necessitariam ou não de imunossupressão
sistêmica. Entretanto, essa classificação não era capaz de reproduzir ou prever a mortalidade
tardia relacionada ao transplante.1
Estudos prévios identificaram os fatores de risco associados a aumento da mortalidade associada ao transplante entre os pacientes com DECH-c. As variáveis identificadas incluíram o
envolvimento de múltiplos órgãos ou locais, uma piora do performance status, plaquetopenia no
momento do diagnóstico (contagem de plaquetas menor do que 100 000/mL), aparecimento progressivo da DECH-c, bilirrubinas elevadas e envolvimento extenso de pele (maior do que 50% da
superfície corpórea).2-7 Mais recentemente, Arora et al.8 relataram um novo critério prognóstico
da DECH-c. Dez variáveis foram identificadas, que tiveram influência significativa na sobrevida
global e mortalidade não associada à recidiva. Esses critérios foram idade, DECH aguda (DECH-a)
prévia, tempo entre o transplante e o diagnóstico da DECH-c, tipo de doador, situação da doença
no momento do transplante, profilaxia da DECH, diferença de sexo, bilirrubina sérica, índice de
Karnofsky e contagem de plaquetas.
Entretanto, os modelos prognósticos de sobrevida não auxiliam na avaliação da gravidade e
extensão da DECH-c em um determinado período de tempo. A falta de um consenso de definições
ou medidas validadas de resposta do tratamento da DECHc dificulta sobremaneira a validação e
comparações entre estudos clínicos, principalmente pelo fato de que o critério diagnóstico original1 foi baseado em avaliações subjetivas. A natureza polimórfica da DECH-c e a falta de critérios
diagnósticos padronizados compromete a avaliação real da incidência da DECH-c, bem como a
correlação da gravidade da DECH-c com a mortalidade.
Desta maneira, um grupo de trabalho do National Institutes of Health (NIH) norte-americano
desenvolveu um projeto para consenso dos critérios a serem utilizados em estudos clínicos da DECH-c.9-14 Esses critérios possibilitaram a padronização das avaliações clínicas a serem utilizadas no
diagnóstico e, ao mesmo tempo, propôs meios para a pontuação dos órgãos envolvidos e avaliação
global da gravidade. Esses critérios são úteis para uma melhor análise da incidência da DECH-c,
além de auxiliar na avaliação da gravidade do comprometimento de um órgão ou local, isolado ou
combinado, e sua influência na mortalidade tardia relacionada ao transplante.9
189
Critérios para o diagnóstico e classificação da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica
Critérios para o diagnóstico
No passado, muitas manifestações da DECH que se apresentavam em torno de 100 dias após o
transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) eram arbitrariamente definidas como DECH-c, mesmo se essas manifestações clínicas fossem indistinguíveis da DECH-a. Nas últimas duas décadas, os avanços na prática do TCTH alteraram profundamente a apresentação e a história natural,
tanto da DECH-a, como da DECH-c, trazendo questionamentos quanto às definições. Pelo atual
consenso do NIH, são as manifestações clínicas, e não o tempo de início dos sintomas após o TCTH,
que determinam se clinicamente a DECH é aguda ou crônica. Pelo consenso, sinais e sintomas
diagnósticos se referem àquelas manifestações que estabelecem a presença de DECH-c sem a necessidade de testes ou evidências de outros órgãos acometidos. Sinais e sintomas distintos se referem
àquelas manifestações que não são comumente encontradas na DECH-a, mas não são consideradas
suficientes para estabelecer um diagnóstico preciso de DECH-c sem confirmação histopatológica
ou laboratorial, no mesmo ou outro órgão. Outras características definem manifestações raras, controversas e não específicas de DECH-c que não podem ser utilizadas para firmar o diagnóstico de
DECH-c. Sinais e sintomas comuns são observados tanto na DECH-a quanto na crônica. As manifestações orgânicas específicas da DECH-c são apresentadas na Tabela 1.
Tabela 1. Sinais e sintomas de doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c)
Órgão ou sistema
Pele
Distinto (visto na DEDiagnóstico (sufiCH-c, mas insuficienciente para estabete para estabelecer
lecer o diagnóstico
sozinho o diagnóstico
de DECH-c)
de DECH-c)
Poiquilodermia,
líquen-plano-like, alterações de escleras,
mórfea-like, esclerose
não-móvel, líquen
escleroso
LSLP, placas hiperceratóticas, restrição na
abertura da boca pela
esclerose
Xerostomia, mucocele, atrofia da mucosa,
úlceras com ou sem
pseudomembranas*,
úlceras*
Sensação de areia nos
olhos, ressecamento
e dor†, conjuntivite
cicatricial, ceratoconjuntivite sicca†, áreas
confluentes de ceratopatia punctuada
Olhos
190
Alteração na sudorese,
Eritema, lesões
ictiose, ceratose pilar,
maculo-papulohipopigmentação,
sas, prurido
hiperpigmentação
Alopecia cicatrizante ou
não cicatrizante (após a Couro cabeludo com
quimioterapia), desca- cabelos escassos, áspemação com pápulas no
ros, canície precoce
couro cabeludo
Cabelos
Genitália
Comuns (vistos tanto na
DECH-a como
crônica)
Distrofia, estrias longitudinais, unhas opacas,
onicólise, perda das
unhas*
Unhas
Boca
Despigmentação
Outras características
LSLP, sinéquia e
estenose da vagina
Erosões*, fissuras*,
úlceras*
Gengivite, mucosite, eritema,
dor
Fotofobia
Hiperpigmentação
periorbitária, blefarite
(eritema ao redor
olhos com edema)
Trato gastrointestinal
Membranas no esôfago, estreitamento
ou estenose do terço
superior e médio do
esôfago
Insuficiência do pâncreas exócrino
Anorexia, náusea; vômitos,
diarreia, perda
de peso; déficit
de crescimento
(crianças)
Bilirrubina
total, fosfatase
alcalina > 2
vezes acima do
limite normal*
ALT e AST >
2 vezes limite
normal*
Fígado
Pulmão
Bronquiolite obliterante diagnosticada
com biópsia pulmonar
Bronquiolite obliterante
diagnosticada com TFPs
e radiologia†
Músculos, fáscia e
articulações
Fasciíte, articulações
endurecidas ou contratura secundária a
esclerose
Miosite ou polimiosite†
BOOP
Edema, câimbras,
musculares, artralgia
ou artrite
Hematopoiético e
imune
Trombocitopenia,
eosinofilia, linfopenia,
hipo- ou hipergamaglobulinemia, auto-anticorpos (AHAI e
PTI)
Outros
Derrame pericárdico e pleural, ascite,
neuropatia periférica,
síndrome nefrótica,
miastenia gravis, cardíaco: anormalidade na
condução ou cardiomiopatia
*em todos os casos, infecção, efeitos de drogas, malignidade ou outras causas devem ser excluídas; †diagnóstico
da DECH-c requer confirmação por radiologia ou biópsia (ou teste Schirmer para os olhos).
ALT = aminotransferase alanina; AST = aminotransferase aspartase; BOOP = bronquiolite obliterante organizada
com pneumonia; TFPs = testes de função pulmonar; AHAI = anemia hemolítica autoimune; PTI = púrpura trombocitopênica idiopática; LSLP = lesões semelhantes ao líquen plano.
O grupo de trabalho do NIH recomenda os seguintes critérios para o diagnóstico da DECH-c:9
A. Distinção da DECH-a.
B. Presença de pelo menos um sinal clínico diagnóstico da DECH-c ou a presença de pelo
menos uma manifestação distinta (não vista na DECH-a, mas não suficiente para ser considerada
diagnóstica da DECH-c), confirmada por biópsia pertinente de acordo com critérios histopatológicos definidos13 (Tabela 2), testes laboratoriais ou imagens radiológicas, no mesmo ou outro órgão.
C. Exclusão de outros diagnósticos possíveis.
191
Um sistema de pontuação clínico (0-3) deve ser utilizado para a avaliação do envolvimento de
órgãos ou locais, individualmente.
Uma avaliação global da gravidade (leve, moderada ou grave) deve ser realizada utilizando a
combinação das pontuações obtidas na avaliação individual, dos órgãos ou locais acometidos.9
Tabela 2. Critérios histopatológicos para doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) ativa
e crônica (DECH-c) por órgãos13
Órgãos e sistemas
Critérios mínimos para DECH ativa
Pele, em qualquer etapa
Apoptose na camada basal da epiderme
ou camada de Malpighi ± inflamação
liquenoide ± mudança vacuolar
Critério específico para DECHc
LSLP
Combinação de hipergranulose e acantose
com alterações liquenoides ± siringite das
unidades écrinas ± paniculite
Esclerose não móvel
Depósito de colágeno com espessamento
da derme papilar ou colagênese pan-dérmica ± paniculite
Esclerose tipo mórfea
Lesão localizada com predomínio de
esclerose na derme reticular inferior ou
ao longo da borda derme-hipoderme ±
envolvimento da epiderme e apêndices
Fasciíte
Espessamento com fibrose do septo fascial
com inflamação adjacente ± paniculite
Fígado
Pequenos ductos biliares dismórficos ou
destruídos ± colestase, inflamação lobular
e/ou portal
Ductopenia, fibrose portal e colestase
crônica refletem a cronicidade, mas não
são específicos para DECH-c
Gastrointestinal
Critério de apoptose variável
(≥ 1/pedaço) nas criptas
Destruição das glândulas, ulceração ou fibrose submucosa refletem doença de longa
duração, mas não especificamente DECH-c
Mucosa oral e conjuntiva
Infiltração linfocítica da mucosa com
apoptose variável†
Glândula salivar ou
lacrimal
Infiltração ou dano dos ductos intralobulares, fibrose periductal e inflamação com
destruição acinar‡
Pulmão
Bronquiolite obliterante: denso infiltrado
eosinofílico sob o epitélio respiratório,
resultando em completa obliteração fibrosa
ou algum grau de estreitamento do lúmen§
* Inflamação da mucosa oral e glândula salivar podem persistir após o condicionamento. A distinção entre a
DECH aguda e crônica requer a presença de manifestações distintas na boca;
‡
A distinção entre a destruição acinar e da presença de fibrose não são relacionados à DECH crônica ativa pode
ser difícil. A presença inflamação acinar e periductal com exocitose no ducto, de células apoptóticas em ductos ou
em ácinos, degeneração acinar, fibrose intersticial, ectasia e perda de polaridade das células epiteliais ductais mostram
atividade da doença; LSLP = lesões semelhantes ao líquen plano
192
Pontuação clínica para avaliação dos órgãos9
Os órgãos considerados para a pontuação serão a pele, boca, olhos, trato gastrointestinal (TGI),
fígado, pulmões, articulações e fáscias e o trato genital feminino. Cada órgão ou local receberá
uma pontuação de 0 a 3, com 0 representando nenhum envolvimento e 3, comprometimento
grave (Tabela 3).
Tabela 3. Pontuação clínica para avaliação dos órgãos envolvidos
Pele
Performance Pontuação
KPS LPS
Escore 1
2
Ässintomático ¨Sintomático,
ou plenamenambulatorial,
te ativo (KPS
restrito somente
ou LPS 100%)
a atividades mais
ativas
Características Clínicas ¨Sem sintomas
¨Lesões maculopapulosas
¨Líquen-plano like
Ïctiose
¨Hiperpigmentação
¨Hipopigmentação
¨Ceratose folicular
Ëritema
¨Poiquilodermia
Ësclerose cutânea
¨Prurido
Ënvolvimento
cabelos
Ënvolvimento unhas
% SC envolvida
¨< 18% ASC com
sinais doença, mas
sem esclerose
3
4
¨Sintomático, ¨Sintomático,
ambulatorial,
se cuida com
capaz de se
limites, > 50%
cuidar, > 50%
do tempo fora
do tempo
da cama (KPS ou
fora da cama
LPS < 60%).
(KPS ou LPS
60-70%)
¨119-50% SC
ou alterações
de esclerose
superficial
com possibilidade de
pinçamento
¨> 50% SC ou
com alterações
de esclerose
profunda sem
possibilidade
de pinçamento
ou mobilização;
ulceração ou
intenso prurido
Boca
¨Sem sintomas
¨Sintomas leves
¨Sintomas
¨Sintomas graves
com sinais da
moderados
com sinais da
doença, mas sem
com sinais da
doença ao exame
limitação significadoença com
com limitação
tiva para a ingestão
limitação
maior da ingesoral
parcial da
tão oral
ingestão
Olhos Teste Shirmer
(mm)
¨> 10
¨6-10
¨≤ 5
¨Não realizado
¨Sem sintomas
¨Sintomas de olho
seco leves, não
afetando as AD
(uso de colírio < 3
vezes ao dia) OU
sinais de ceratoconjuntivite sicca
assintomática
¨Sintomas de ¨Sintomas de olho
olho seco
seco graves afemoderados
tando significatiafetando
vamente as AD
parcialmente
(óculos ou lentes
as AD (uso
especiais para
de colírio >
aliviar a dor) OU
3 vezes ao
incapacidade de
dia ou plugue
trabalhar devido
no ducto laaos sintomas ocucrimal) SEM
lares OU perda
prejuízo da
da visão causada
visão
por ceratoconjuntivite sicca
193
Trato GI
¨Sem sintomas
¨Sintomas como
disfagia, anorexia,
náusea, vômitos,
dor abdominal ou
diarreia sem perda
significativa de
peso (< 5%)
Fígado
¨PFH normal
¨Bilirrubina elevada, ¨Bilirrubinas
AST ou ALT < 2
> 3mg/dl ou
vezes valor normal
bilirrubina,
enzimas 2-5
vezes valores
normais
Pulmão
¨Sem sintomas
¨Sintomas leve
(dispneia após
subir escadas)
¨FEV1 > 80%
ou LFS=2
¨FEV1 60-79% OU
LFS 3-5
Articulações e fáscia
¨Sem sintomas
Ënrijecimento leve
dos braços e pernas, movimentos
articulares normais
ou levemente
diminuídos E sem
afetar as AD
Trato genital
Ëxame ginecológico NÃO obtido
(pontuação apenas
de sintomas).
¨Sem sintomas
¨Sintomática com si- ¨Sintomática
¨Sintomática
nais distintos leves
com sinais
COM sinais
no exame E sem
distintos no
avançados
repercussão no
exame E com
(estenose, fusão
coito e desconforto
dispareunia
dos lábios ou ulmínimo no exame
leve ou
ceração grave) E
ginecológico
desconforto
dor acentuada no
no exame
coito ou incapaciginecológico
dade de colocar o
espéculo vaginal
FEV1
DLCO
194
¨Sintomas
associados
com perda
de peso leve
a moderada
(5-15%)
¨Sintomas associados com perda
de peso significante, > 15%,
necessitando de
suplementação
nutricional para
a maioria das
necessidades calóricas OU dilatação esofágica
¨Bilirrubinas ou
enzimas > 5
vezes valores
normais
¨Sintomas mo- ¨Sintomas graves
derados (disp(dispneia ao
neia após
repouso; necessicaminhar no
dade de O2)
plano)
¨FEV1 ≤ 39% OU
¨FEV140-59%
LFS 10-12
OU LFS 6-9
Ënrijecimen- ¨Contratura COM
to dos braços
diminuição signie pernas OU
ficativa dos movicontraturas
mentos articulade articulares E limitação
ções, eritema
significativa das
devido à
AD (incapaz de
fasciitis, dimiamarrar sapatos,
nuição moabotoar camisas,
derada dos
vestir-se etc.)
movimentos
articulares E
limitação das
AD leve a
moderada
Outros indicadores, manifestações clínicas ou complicações relacionadas a DECH-c (checar todos que se aplicam e
marque a pontuação de gravidade (0-3) baseada no impacto funcional em que é aplicável (nenhum = 0; leve = 1;
moderado = 2; grave = 3).
Estreitamento esofageano _______________________ Derrame pericárdico____________________________
Ascite (serosite) ______________________________ Síndrome nefrótica_____________________________
Miastenia gravis ______________________________ Cardiomiopatia _______________________________
Polimiosite __________________________________ Defeitos de condução cardíaca____________________
Plaquetas < 100.000µl _________________________ Início de progressão____________________________
Derrame pleural ______________________________ Neuropatia periférica___________________________
Eosinofilia > 500 µl ___________________________ Envolvimento da artéria coronariana_______________
¨
Outros: especifique__________________________________________________
KPS = Performance status de Karnofsky; LPS = performance status de Lansky; SC = superfície corporal; PFH
= provas de função hepática; ALT = alanina aminotransferase; AST = aminotransferase aspartato; AD = atividades
diárias; FEV1=volume expiratório máximo no primeiro segundo.
Diagnóstico diferencial entre DECH aguda e crônica9
As formas agudas e crônicas da DECH contêm, cada uma, segundo o consenso NIH, duas
subcategorias. (1) DECH-a clássica (lesões máculo-papulosas, náusea, vômitos, anorexia, diarreia,
íleo paralítico ou hepatite colestática) ocorre antes dos 100 dias após o TCTH ou após a infusão
de linfócitos do doador (donor leukocyte infusion, DLI), sem sinais diagnósticos ou distintos de
DECH-c; (2) DECH-a tardia, persistente ou recorrente, que apresenta alterações da DECH-a clássica, mas sem sinais diagnósticos ou distintos de DECH-c e que ocorre após os 100 dias do TCTH
ou da DLI (frequente após retirada da imunossupressão). O diagnóstico da DECH-c também inclui
duas subcategorias: (1) DECH-c clássica, sem características da DECH-a e sem limite de tempo;
(2) síndrome de sobreposição, nas quais as características da DECH-a e crônica aparecem concomitantemente, sem limite de tempo. Na ausência de confirmação histológica, ou de sinais ou
sintomas clínicos da DECH-c, a persistência, recorrência, ou novo aparecimento de alterações
na pele, TGI ou fígado serão classificados como DECH-a, independentemente do tempo após o
transplante.
O diagnóstico diferencial entre DECH-a e DECH-c está representado na Tabela 4.
Tabela 4. Diagnóstico diferencial entre doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (DECH-a) e crônica (DECH-c) após transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
Categoria
Tempo de aparecimento dos sintomas após o
TCTH ou DLI
Presença de características da DECH-a
Presença de características da DECH-c
DECH-a
Clássica
≤ 100 dias
sim
não
Persistente, recorrente ou
de aparecimento tardio
> 100 dias
sim
não
DECH-c
Clássico
sem limite tempo
não
sim
Sobreposição
sem limite tempo
sim
sim
DLI = donor leukocyte infusion.
195
Pontuação global da DECH-c9
A avaliação global da gravidade é baseada no número de órgãos ou locais envolvidos e no
grau de envolvimento de cada órgão afetado. Os pacientes são considerados como portadores de DECH-c leve quando apenas um ou dois órgãos ou locais (exceto os pulmões), forem
afetados, sem dano funcional clinicamente significante (pontuação máxima de um em todos
os órgãos ou locais). A DECH-c moderada é considerada quando pelo menos um órgão ou
local apresentar comprometimento clínico significante, porém sem dano maior (pontuação
máxima de dois em qualquer órgão ou local afetado) ou três ou mais órgãos ou locais afetados, sem prejuízo funcional clinicamente significante (pontuação máxima de um em todos
os órgãos ou locais afetados). Pontuação de 1 nos pulmões também é considerada moderada.
DECH-c grave indica dano maior (pontuação de 3 em qualquer órgão ou local). Pontuação
maior ou igual a 2 nos pulmões será considerada grave. A pontuação global da DECH-c está
representada no Quadro 1.
Quadro 1. Avaliação global* da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c)
Leve
- Sem prejuízo funcional significante
- Somente 1-2 órgãos (exceto pulmões)
- Pontuação máxima de 1
Moderado
- prejuízo funcional significante, mas sem incapacidade maior
- 3 ou mais órgãos com pontuação máxima de 1
- 1 órgão com pontuação máxima de 2
- Pulmão com pontuação de 1
Grave
- Incapacidade maior
- Pontuação de 3 em qualquer órgão ou local
- Pulmão com pontuação de 2
*A avaliação global substituiu a nomenclatura “limitado-extenso”
Os novos critérios de diagnóstico e classificação da DECH-c foram propostos para a utilização
em estudos clínicos e portanto necessitam ser validados para a prática clínica. Um relato recente
publicado pelos grupos de transplante alogênico alemão e suíço mostrou alto grau de aceitação
da nova classificação e subcategorias da DECH-c.15 Vigorito et al.16 relataram os resultados de um
estudo piloto prospectivo, multicêntrico, realizado pelo grupo de estudo da DECH-c Brasil-Seattle
(GeDECH Brasil-Seattle). Os autores demonstraram a viabilidade da utilização dos novos critérios
do NIH para o diagnóstico e classificação da DECH-c.
Um consórcio americano da DECH-c foi criado para testar os critérios do NIH para graduação
individual de órgãos e avaliação da gravidade global. O estudo prospectivo multicêntrico, realizado por esse consórcio, mostrou que a avaliação global no diagnóstico teve associação com a mortalidade não associada à recidiva e sobrevida. A sobrevida global em dois anos foi de 62%, 86% e
97% para a DECH-c grave, moderada e leve, respectivamente.17
Pidala et al.,18 em outro estudo prospectivo do consórcio americano da DECH-c, demonstraram que a DECH-c de sobreposição esteve associada com piora da sobrevida global e maior mortalidade não associada à recidiva, além de piora da capacidade funcional e da qualidade de vida
associada à função social.
196
Recomendação (A):
• Para o diagnóstico da DECH-c, deve ser excluída a DECH-a (A1B)
• A DECH-c clássica e de sobreposição devem ser diagnosticadas primariamente utilizando-se
os critérios diagnósticos do NIH (A1B)
• Caso não haja presença de pelo menos um sinal clínico diagnóstico da DECH-c, a presença
de manifestação distinta pode ser utilizada para diagnóstico, após confirmação com biópsia ou
outro teste relevante (A1B)
• A DECH-c clássica e de sobreposição devem ser graduadas como leve, moderada e grave de
acordo com os critérios de diagnóstico e classificação do NIH (A1B)
• Todos os pacientes com sinais ou sintomas sugestivos da DECH-c em um órgão devem ser
avaliados para o envolvimento de outros órgãos (A1B)
Indicação de tratamento sistêmico9
A DECH-c leve pode ser tratada somente com medicamentos tópicos. Entretanto, os pacientes
com DECH-c que envolve três ou mais órgãos, ou com pontuação de 2 ou mais em qualquer órgão, deverão ser considerados para o tratamento sistêmico. A presença de fatores de risco, e se a
doença é maligna ou não maligna, poderá influenciar na decisão de iniciar, ou não, o tratamento
sistêmico. O tratamento precoce sistêmico pode prevenir a progressão para uma DECH-c grave,
enquanto as infecções poderão modificar as decisões em relação ao tempo e à intensidade do
tratamento (Tabela 5).
Tabela 5. Indicação para tratamento sistêmico da doença do enxerto contra o hospedeiro
(DECH)
Gravidade global
Alto risco para mortalidade*
Tratamento sistêmico
Leve
Não
Não
Leve
Sim
Sim†
Moderado
Não/Sim
Sim
Grave
Não/Sim
Sim
*Plaquetas < 100.000/mL ou recebendo corticoide no momento do diagnóstico da DECH;
†
Deve ser pesado o benefício do efeito enxerto-versus-tumor e o risco da DECH
Embora não existam evidências que sustentem esta abordagem, as manifestações de DECH-c leve que não respondem satisfatoriamente ao tratamento tópico (como por exemplo, DECH-c
hepática ou fasciíte) podem ser tratadas com doses reduzidas de corticoterapia isolada.19
Duas considerações adicionais devem ser feitas sobre a conduta em pacientes pediátricos: os
efeitos adversos da corticoterapia sistêmica podem ser deletérios na criança, por outro lado, pacientes com doenças de base não malignas não têm benefício do efeito enxerto-contra-leucemia
associado à DECH-c, assim, o tratamento sistêmico pode ser instituído precocemente.19
Critérios de monitorização de resposta ao tratamento11
A falta de critérios de resposta bem estabelecidos é o maior obstáculo para medir a eficácia ao
tratamento. O consenso do NIH estabeleceu critérios de resposta para DECH-c e auto-avaliação
fornecida pelo paciente sobre o status da sua doença.
197
Medidas de avaliação realizadas pelo médico:
A. Sinais e sintomas órgão-específicos
• pele: cálculo da superfície corporal acometida, medida do tamanho de úlceras e intensidade
dos sintomas;
• olhos: teste de Schirmer sem anestesia e avaliação da intensidade dos sintomas;
• mucosa oral: utilização da Escala de Schubert para Mucosite Oral Modificada, que gradua a
boca entre 0-15 pontos, sendo que a gravidade está indicada pela maior pontuação;20
• parâmetros hematopoiéticos: contagem de plaquetas e eosinófilos;
• trato gastrointestinal: avaliado por exame clínico com escala de gravidade de doença de 0-3;
• função hepática através de exames laboratoriais;
• alterações respiratórias através do volume expiratório forçado no primeiro segundo e capacidade de difusão respiratória para monóxido de carbono ajustada para hemoglobina;
• para mulheres: sintomas vulvo-vaginais, como secreção vaginal fluida, ardor, dispareunia
e/ou sinusorragia e alterações ao exame, como erosões de vulva e/ou vagina e estenose ou
sinéquias vaginais de graus variáveis;
• sistema musculoesquelético: avaliação da mobilidade das articulações por profissional treinado.
B. Medidas objetivas da performance física
• força de preensão (através de dinamômetro hidráulico) e caminhada de dois minutos
C. Escala de Karnofsky e Lansky (Tabela 6)
D. Auto-avaliação pelo paciente
• avaliação através de formulários que fornecem informações sobre o status físico e a qualidade de vida, na visão do paciente.
Tabela 6. Avaliação da performance por Karnofsky (KPS)/Lansky (LPS)
Performance
198
Score
Lansky (LPS) (pacientes < 16 anos)
Lansky (LPS) (pacientes > 16 anos)
100
Totalmente ativo, normal
Sem queixas; sem evidência doença
90
Restrições leves em atividades físicas vigorosas
Atividade normal; sinais ou sintomas da doença
leves
80
Ativo, mas cansa mais rápido
Atividade normal com esforço; alguns sinais ou
sintomas da doença
70
Grandes restrições e tempo menor nas atividades
físicas
Cuida-se; incapaz de exercer atividades normais
ou de fazer trabalho ativo
60
Em pé e caminhando, mas mínima atividade;
ocupa-se com atividades mais calmas
Necessita de assistência ocasional, mas tem
capacidade de se cuidar para muitas necessidades
pessoais
50
Veste-se, mas fica muito deitado durante o dia;
capaz de participar em todas as atividades calmas
Necessita de assistência considerável e cuidados
médicos frequentes
40
Maior parte na cama; participa de atividades
calmas
Incapacitado; necessita de cuidado e assistência
especiais
30
Na cama; necessita de assistência mesmo para
atividades calmas
Gravemente incapacitado; é indicada internação
embora a morte não é iminente
20
Dorme com frequência; atividades passivas
Muito doente; necessária internação; necessário
tratamento de suporte ativo
10
Sem atividade; não deixa a cama
Moribundo
0
Não responsivo
Morto
Entretanto, é necessário salientar que a variabilidade interprofissional em pontuar as manifestações de DECH-c, especialmente extensão e tipo de lesão cutânea, representa uma limitação das
ferramentas de graduação disponíveis, que pode ser contornada com treinamento adequado das
equipes que acompanham esses pacientes.21
Profilaxia da DECH-c
Ao contrário da DECH-a, a fisiopatogenia da DECH-c ainda não é bem compreendida em seres
humanos e modelos murinos, o que dificulta a utilização de regimes profiláticos. A maioria dos
protocolos é direcionada para profilaxia da forma aguda, cuja incidência diminui após intervenções como uso de condicionamentos de intensidade reduzida.22
O uso estendido de ciclosporina (CSA) para prevenção (6 meses x 24 meses) em estudo clínico
prospectivo randomizado por Kansu et al.23 não se correlacionou com menor incidência de doença crônica no grupo com mais tempo de uso. Além disso, as taxas de mortalidade relacionadas ao
transplante, sobrevida livre de doença e sobrevida global foram semelhantes (E1A). A adição de
talidomida ao esquema CSA/MTX (ciclosporina/metotrexato) também não mostrou eficácia com
maior incidência de DECH-c e impacto negativo na sobrevida global24 (E1A).
A abordagem reconhecidamente mais eficaz na prevenção da DECH é a depleção in vivo e in
vitro de linfócitos T.25,26 A incorporação de globulina anti-timocítica (ATG) de coelho ao esquema
de condicionamento e no período pós-TMO imediato se traduziu em taxas de incidência significativamente menores nos grupos tratados com um efeito adicional protetor pulmonar.27 A estratégia
de depleção T com utilização de anticorpos monoclonais in vitro, como o anti-CD52, já tem sido
utilizada primariamente para profilaxia de DECH-a, com menor impacto na forma crônica.28 A
maior incidência de recaída da malignidade de base sempre limitou a recomendação rotineira
dessa abordagem. Os resultados de um protocolo publicado em 2011 pelo BMTCTN (Blood and
Marrow Transplant Clinical Trials Network) demonstraram taxa de recaída de 17,4% em 36
meses e de DECH-c extensa inferior a 7% em 24 meses numa coorte de pacientes portadores de
leucemia mieloide aguda (LMA) submetidos a depleção T ex vivo.29 Cabe observar que a população de pacientes era portadora de LMA de baixo risco, com doadores HLA-idênticos aparentados,
o que impede a extrapolação dessa abordagem para outros contextos.
Outra estratégia para profilaxia de DECH é o uso de altas doses de ciclofosfamida (CTX) pós-transplante. Estudos em modelos murinos sugeriam, há mais de uma década, que o uso de CTX
nos primeiros dias pós-enxerto de pele ou tumores induzia tolerância a tecidos alogênicos pela
ação sobre linfócitos ativados do doador.30 Num estudo recentemente publicado, 117 pacientes
portadores de neoplasias hematológicas foram tratados com TCTH com enxertos HLA-idênticos
e condicionamento mieloablativo, sendo a ciclofosfamida o único agente imunossupressor pós-transplante.31 A incidência de DECH-a II-IV, III-IV e DECH-c foi de 43%, 10% e 10% respectivamente. A sobrevida global e livre de doença foi de 55% e 39% em dois anos. Aqui também foi
observada uma elevada taxa de recidiva em um ano, de cerca de 50%. Apesar dos resultados animadores na prevenção de DECH-c, as evidências na literatura não permitem sua recomendação
fora de ensaios clínicos, até o presente momento.
Tratamento da DECH-c
A ocorrência de DECH-c, embora esteja associada a menor taxa de recidiva, permanece como
principal causa de morbimortalidade tardia em receptores de TCTH.4 O acometimento de vários
órgãos e complicações inerentes ao tratamento desta condição determinam um manejo multidisciplinar, que inclui, além das especialidades médicas, acompanhamento nutricional, fisioterápico,
psicológico, odontológico, social e terapia ocupacional.12 A avaliação periódica da qualidade de
vida é recomendada nos pacientes com DECH-c, representando um instrumento eficiente de
resposta ao tratamento (B2C).
199
Tratamento da DECH-c leve
A DECH-c leve sintomática em geral deve ser tratada apenas com agentes tópicos. Entretanto,
esta recomendação deve ser guiada pelo julgamento clínico, já que, em alguns casos, o início
precoce de imunossupressão sistêmica pode prevenir progressão para DECH-c grave. Nesta decisão, devem ser incorporados dados como a doença de base (maligna ou não) e seu status ao
transplante, presença de fatores de risco para progressão de DECH-c, entre outros, para auxiliar
na identificação de pacientes com necessidade de terapia precoce8 (A1B).
O tratamento tópico da DECH-c leve de pele, boca, olhos e trato genital, bem como a tabela
traduzida do sistema de codificação dos níveis de evidência utilizado nesta diretriz, estão contidos
no tópico de terapia adjuvante.
Tratamento da DECH-c moderada e grave
Tratamento sistêmico de primeira linha
O consenso do NIH definiu os seguintes critérios para tratamento sistêmico: pontuação > 2 em
um órgão, acometimento de três ou mais órgãos e DECH-c leve com características de alto risco
(plaquetometria < 100.000/ mm3 e uso de imunossupressor ao diagnóstico de DECH-c).9
O tratamento padrão inicial consiste em prednisona (1 mg/kg/dia) e ciclosporina (CSA), 10
mg/kg/dia dividida em duas doses, administradas por via oral, com dose de CSA ajustada pelo
nível plasmático.32 Corticoide sistêmico é a parte principal da terapia (A1A), enquanto que a
adição de CSA demonstrou incidência menor de necrose avascular em um estudo prospectivo
randomizado (A1B). Esses resultados não podem ser aplicáveis a todos os tipos de transplante, já
que a coorte do estudo acima recebeu regime de condicionamento mieloablativo e medula óssea
como fonte de células.33
Tentativas de adicionar outras drogas imunossupressoras, como azatioprina,3 talidomida34,35 ou
micofenolato mofetil36 ao esquema padrão não melhoraram os resultados e esta conduta deve ser
evitada. O desmame, que deve ser iniciado após duas semanas de tratamento se houver resposta
ou manifestações estáveis, consiste em reduções semanais de 25% na dose da prednisona, até
atingir a dose-alvo de 1 mg/kg em dias alternados. Esta dose deve ser mantida por dois a três
meses nos casos de resposta parcial, formas graves ou presença de fatores de risco. Em seguida,
reduzir 10% a 20% por mês até a suspensão total em nove meses. Após sucesso neste desmame,
outros imunossupressores podem ser reduzidos a cada duas ou quatro semanas, sequencialmente, até a retirada. A duração média da terapia imunossupressora é de dois a três anos. Em caso
de recorrência de sinais da DECH durante o desmame, o retorno à dose anterior, especialmente
do corticoide, pode controlar a reativação37 (2B). Este método de desmame do Fred Hutchinson
Cancer Research Center (FHCRC) permite a manutenção da resposta inicial em um terço dos pacientes, que não necessitaram de tratamento secundário em revisão publicada por Martin et al.38
A DECH-c cortico-refratária é definida pela progressão da doença após duas semanas de terapia
(1 mg/kg/dia); doença estável em uso de prednisona (> 0,5 mg/kg/dia) por 4-8 semanas ou
inabilidade em reduzir a dose de prednisona abaixo de 0,5 mg/kg/dia.37
Estudos da Universidade de Minnesota6,39 mostram taxas de resposta entre 51-72% em um
ano, com DECH mais responsiva entre os transplantados com sangue de cordão quando comparados aos enxertos de doadores não aparentados adultos. A sobrevida global foi de 50-74% em
quatro anos, sendo a maioria das mortes por infecção, talvez devido ao uso prolongado de corticosteroides reportado nestas séries (B2A).
Wang et al.40 reportaram 83% de resposta global na análise de 86 pacientes que receberam
MTX em baixa dose associado a CSA e/ou outros imunossupressores como tratamento inicial de
DECH-c. A maior taxa de respostas completas foi na pele (80%), seguida pela do fígado (52%).
200
Toxicidade grau 3 ocorreu em três pacientes. É necessário estudo randomizado para confirmar os
resultados (C4).
O tratamento de segunda linha está indicado nos casos de piora das manifestações de DECH-c em órgão primariamente envolvido, ausência de qualquer resposta após um mês de tratamento, ou inabilidade em reduzir a dose de prednisona abaixo de 1 mg/kg/dia dentro de dois
meses19 (B2B).
Tratamento sistêmico de segunda linha
Várias opções terapêuticas têm sido testadas em pacientes com DECH-c refratária ao tratamento de primeira linha, em estudos de fase II e séries de casos com amostra heterogênea, dificultando
o estabelecimento de um esquema padrão de segunda linha. O ideal seria que estes pacientes
ingressassem em ensaios clínicos controlados. Quando isso não for possível, a escolha do tratamento dependerá do seu padrão de toxicidade, dos órgãos envolvidos, da preferência do paciente
e da disponibilidade do centro de transplante. O tratamento de segunda linha pode ser realizado
em combinação ou sequencialmente, dependendo do julgamento clínico. Não é recomendável a
alteração de mais de uma terapia simultaneamente antes de um período de observação de 8-12
semanas.41 Os principais agentes estão selecionados na Tabela 7.
Tabela 7. Agentes secundários na terapia da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica
(DECH-c)37
Tratamento da
DECH-c refratária
Taxas de resposta
Taxas de resposta
orgânica especifica
(RC + RP)
Efeitos colaterais
Sobrevida
global
Insuficiência renal,
microangiopatia trombótica, neurotoxicidade e
hipertensão
64% em três
anos
Segunda linha
Tacrolimo
35% taxa de resposta (n = 39)
Fotoaférese extracorpórea
- 61% taxa de resposta (n = 71)
- Seguimento de 24
m: RC 33%, > 50%
redução de corticoide em 31% dos
pacientes
Pele (40% n = 48);
Pele esclerótica (67% n
= 21);
Boca (77%, n = 7);
Olhos (67% n = 4);
Pulmão (54% n = 6);
Fígado (68%, n = 25)
Anemia e necessidade
potencial de acesso
venoso central
53% em um
ano
Sirolimus (Rapamicina)
63-94%taxa de
resposta clinica (n =
16-47)
Pele (65% n = 29);
Boca (75% n = 8);
Fígado (33% n = 6);
Olhos (64% n = 11);
TGI (67% n = 6)
Hipertrigliceridemia
insuficiência renal,
citopenias, infecção,
infiltrados pulmonares
41% em dois
anos; 55% em
três anos
MMF (CELLCEPT)
46-75% taxa de resposta (n = 21-26)
Pele (53% n = 15);
Boca (67% n = 15);
Fígado (54% n = 13)
Náuseas, vômitos,
diarreia, dor abdominal,
neutropenia, infecções
85% em dois
anos
Pentostatina
53% taxa de resposta maior e 2% taxa
de resposta menor
(n = 58)
Insuficiência renal, náuseas, vômitos, infecção,
erupções cutâneas e
cefaleia
70% em dois
anos
Reações alérgicas,
infecções, reativação de
hepatite prévia
76% em dois
anos
Rituximabe
Rituximabe
Pele (63% n = 28);
Boca (48% n = 21);
Olhos (43% n = 14);
Fígado (25% n = 12);
Pulmão (38% n = 8)
201
Mesilato de imatinibe
40-79% taxa de resposta (n = 14-19)
Pele (40% n = 15);
Pulmão (63% n = 11)
Edema, náusea, dispneia, toxicidade hematológica, diarreia, alteração
de enzimas hepáticas,
mialgia e fadiga
Metotrexato (7,5
mg/m2//semana)
59-71% de resposta
(n = 8-21)
Pele (75%, n = 8)
Citopenias, alteração
de enzimas hepáticas,
náusea
Não reportada
Neuropatia, sonolência,
constipação, neutropenia
41% em dois
anos
85% aos 18
meses
Terceira linha
Pele (46% n = 30);
Boca (22% n = 14);
Articulações (78% n =
14);
Pulmão (0% n = 6)
Talidomida
20-38%taxa de resposta (n = 23-80)
Corticosteroides
pulso
46% taxa de resposta maior (n = 56)
Infecção, intolerância a
glicose, efeitos psicológicos incluindo psicose,
insônia
88% em um
ano
Hidroxicloroquina
53% taxa de resposta (n = 32)
Náusea, diarreia, dor abdominal, toxicidade em
retina, infecção, prurido,
miopatia, neuropatia
75% em 32
meses
RC = resposta completa; RP = resposta parcial; MMF (CELLCEPT) = micofenolato mofetil.
Fotoaférese extracorpórea (FEC)41 (B 1B)
A fotoaférese extracorpórea (FEC) é uma terapia celular imunomoduladora, na qual as células
mononucleares são coletadas e irradiadas com ultravioleta A na presença de um fotossensibilizante-8-metoxipsoraleno. As células manipuladas são então reinfundidas ao paciente. O exato mecanismo
de ação ainda não está completamente esclarecido. Postula-se que, durante a FEC, além da apoptose
dos linfócitos, ocorra inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias, aumento na produção de
citocinas inflamatórias, redução da estimulação de células T efetoras, alterações na função das células dendríticas, ativação de células T regulatórias, favorecendo a anergia de células T.42 As indicações
para FEC são: não resposta à imunossupressão (em particular corticoides); toxicidade à imunossupressão; necessidade de retirar rapidamente a imunossupressão (por alto risco de recaída da doença
de base). Tem sido largamente utilizada como terapia de segunda linha para DECH-c muco-cutânea,
com taxas altas consistentes de resposta completa acima de 80% em alterações cutâneas e melhora
significativa na DECH-c com esclerose.43,44 Flowers et al.,45 em estudo randomizado, multicêntrico
(n = 99), reportaram melhora significativa do escore cutâneo (25%) no grupo com FEC e aumento
significativo da taxa de pacientes com redução ³ 50% na dose de prednisona quando comparado ao
grupo só com imunossupressão oral. As evidências para o uso da FEC no tratamento da DECH-c
consistem exclusivamente na utilização em pacientes com doença esteroide-refratária ou esteroide-dependente), porém, essa experiência clínica é baseada em análises retrospectivas46,47 com número
limitado de pacientes, com taxas de resposta de mais de 80% em pacientes com manifestações cutâneas e melhora significativa do envolvimento de esclerose cutânea. A FEC tem como vantagem não
aumentar o risco de infecções e ter poucos efeitos adversos.
Houve aumento no número de centros que têm adotado a FEC como tratamento de segunda
linha e, recentemente, tem sido proposto como tratamento de primeira linha devido à segurança
do procedimento e bons relatos de eficácia na literatura.48,49 A resposta na literatura com relação à
utilização da FEC em pacientes com DECH-c visceral, por exemplo, fígado, é muito variável.43,50 Já
o envolvimento de pulmão e intestino demonstraram respostas clínicas menos consistentes.43,51,52
202
A resposta à FEC está associada com aumento da sobrevida e redução do uso de corticoide.47
Recentemente, Jagasia et al.53 avaliaram retrospectivamente 64 pacientes com DECH-a DECH-c tratados com FEC e concluíram que a DECH-c clássica e a DECH-c de sobreposição tem uma
sobrevida superior comparada aos outros subtipos.
• Tacrolimo – representa uma opção razoável em pacientes com DECH-c refratária que não
receberam inibidores de calcineurina (ICN) no tratamento inicial ou naqueles que reativaram após a suspensão de CSA ou tacrolimo.19 O grupo de Seattle reportou 21% de resposta
e 64% de sobrevida em três anos após a substituição de CSA por tacrolimo em 39 pacientes
com DECH-c refratária.54 Outros estudos, como o de Tzakis et al.,55 mostraram melhor taxa
de resposta (35%), porém com seguimento máximo de oito meses (B2B).
• Sirolimo – antibiótico macrolídeo que exerce seu efeito imunossupressor pela inibição das
vias de sinalização de células T secundária ao bloqueio do receptor mamaliano da rapamicina (M-Tor), que, por sua vez, inibe a passagem da fase G1 para a fase S do ciclo celular e
a proliferação celular. Couriel et al. avaliaram, em estudo fase II, a combinação de sirolimo
com tacrolimo e metilprednisolona em 35 pacientes com DECH-c refratária. Apesar da boa
taxa de resposta (63%), principalmente nas formas oral, gastrointestinal e cutânea, 77%
dos pacientes tiveram complicações infecciosas e a sobrevida mediana foi de 15 meses.56
Outros estudos,57,58 com amostras variáveis (16 a 47 pacientes), reportaram respostas de
94% e 81%, respectivamente. A principal toxicidade, descrita em todos estes estudos, foi
microangiopatia trombótica, provavelmente secundária ao nível sérico alto de sirolimo que
potencializa a toxicidade vascular dos inibidores de calcineurina. Monitoração cuidadosa
dos níveis de ambos os agentes pode prevenir a complicação. Recomendado como segunda
linha, especialmente em pacientes sem inibidores de calcineurina41 (B2C). A indisponibilidade da droga em vários centros brasileiros pode ser um fator limitante.
• Rituximabe – o anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico tem sido usado com intuito de
depletar células B auto-reativas e, no contexto alogênico, parece atuar seletivamente sobre
a produção recorrente de anticorpos contra antígenos de histocompatibilidade menores
ligados à DECH-c. Cutler et al.,59 em estudo prospectivo fase I/II, reportaram 70% de resposta global em 21 pacientes tratados com rituximabe, na dose de 375 mg/m2/semana por
quatro semanas, com intervalos de oito semanas. Apenas os pacientes com DECH-c cutânea e musculoesquelética responderam. Já o grupo italiano60 publicou resposta global de
65% em estudo multicêntrico retrospectivo que avaliou o uso do rituximabe em pacientes
refratários; os autores observaram resposta dose cumulativa dependente em órgãos como
boca (48%), olhos (43%), pulmão (38%) e fígado (25%). Em metanálise recente, que revisou 7 estudos com um total de 111 pacientes, foi descrita taxa de resposta global de 66%.61
Rituximabe pode ser utilizado como tratamento de segunda linha em DECH-c cutânea e
musculoesquelética (B2B).
• Pentostatina – potente inibidor da adenosina deaminase (ADA), que promove morte celular
pelo acúmulo de 2-deoxyadenosina 5-trifosfato em células T e NK. Sua eficácia foi reportada em estudo fase II, na dose de 4 mg/m2 IV quinzenal (12 doses), em 58 pacientes bastante tratados com DECH-c refratária.62 Resposta objetiva foi observada em 55% dos pacientes,
especialmente em lesões escleróticas, fasciíte e boca, com sobrevida de 70% em dois anos.
O mesmo grupo reportou resposta similar (53%) em pacientes pediátricos. Recomendada
como segunda linha para DECH-c refratária, mas deve ser evitada no contexto de infecção
aguda e em DECH-c pulmonar19 (C4).
• Imatinibe – inibidor multiquinase utilizado em leucemia mieloide crônica e tumores gastrointestinais estromais (GIST). Tem sido proposto no manejo de doenças fibróticas, incluindo DECH-c, por sua ação inibitória nas vias dos fatores de crescimento transformador
beta (TGF-b) e plaqueta-derivado (PDGF), a qual resulta em redução de fibrose. Em 2009,
203
Magro et al.63 reportaram 50% de resposta (2 RC e 5 RP) em estudo retrospectivo com 14
pacientes com DECH-c esclerótica refratária. Olivieri et al.64 observaram 79% de resposta
com a associação do imatinibe ao esquema imunossupressor (em doses de 100 a 200 mg/
dia), em estudo piloto com 19 pacientes com doença fibrótica refratária (comprovada por
biópsia) que falharam a agentes de segunda linha. Respostas completas ou parciais ocorreram em 7/11 pacientes com DECH-c pulmonar leve. Seu uso é recomendado como segunda linha para DECH-c pulmonar refratária a 1 mg/kg de prednisona ou como terceira linha
para o acometimento de outros órgãos41 (B2C).
Tratamento sistêmico de terceira linha
• Micofenolato mofetil (MMF) – a pró-droga ácido micofenólico interfere na síntese de purinas e produz efeito citostático nos linfócitos T e B. Em 2009, Martin et al.36 reportaram,
em ensaio duplo-cego randomizado controlado, altas taxas de infecções oportunistas com
a adição de MMF 14 dias após o início do tratamento de DECHc. O estudo foi fechado
antes do prazo, já que uma análise interina estimou um risco de morte de 1,99 (intervalo
de confiança 95%, 0,9-4,3) para o braço do MMF quando comparado ao braço placebo.
Os autores concluíram que MMF não deve ser adicionado ao tratamento inicial de DECH-c. Entretanto, vários estudos fase II (não randomizados) e séries de casos anteriores65-68
mostraram taxas de resposta entre 40 e 75% com a associação mais tardia de MMF ao esquema prednisona ± inibidor de calcineurina em adultos e crianças com DECH-c refratária.
Furlong et al.69 avaliaram, em estudo prospectivo, 23 pacientes com DECH-c refratária e
reportaram 26% de resposta completa e retirada da imunossupressão após três anos de uso
de MMF. Foram observadas duas recidivas entre os 23 pacientes tratados com MMF neste
estudo, taxa similar à descrita em estudo anterior.66 De acordo com o último consenso
inglês,41 MMF pode ser utilizado como terceira linha de tratamento, já para o consenso
alemão-austríaco-suíço,19 representa opção de segunda linha, devendo ser evitado em pacientes com alto risco de recidiva (B2C).
• Metotrexato (MTX) – antimetabólito que, em baixas doses, tem propriedades imunomodulatória e anti-inflamatória. Pode induzir a supressão persistente da ativação de célula T
e da expressão de moléculas de adesão. Giaccone et al.70 reportaram controle de DECH-c
refratária e redução de prednisona para dose < 1 mg/kg em dias alternados em 10 dos 14
pacientes avaliados (71%) com MTX na dose de 7,5 mg/m2/semana. Os pacientes apresentavam DECH-c refratária de longa duração e com cinco sítios acometidos em média. Uma
série mais recente71 de 27 crianças com DECH refratária (17 com forma crônica), tratadas
com doses de MTX de 3-10 mg/m2/semana, mostrou 58,8% de resposta para DECH-c,
com suspensão da prednisona em 7 de 17 pacientes. Toxicidade reversível graus III/IV
(citopenias ou elevação de transaminases) foi observada em seis pacientes. As indicações
principais são DECH-c refratária cutânea e/ou oral, na dose de 5 a 10 mg/m2/semana,
que deve ser reduzida se disfunção renal, leucopenia < 2 x 109/L ou plaquetopenia < 50
x 109/L19(B2C).
• Altas doses de metilprednisolona – pulsoterapia com doses de10 mg/kg/dia por quatro
dias tem papel linfolítico. Akpek et al.72 avaliaram 61 pacientes com doença grave, refratária, tratados com este esquema e desmame com prednisona subsequente. Resposta
maior, definida por melhora significativa de todas as manifestações da DECH-c (incluindo
lesões escleróticas, amplitude de movimentos e performance funcional), foi observada
em 48% dos pacientes, enquanto resposta menor, melhora de alguns sintomas, em 27%
(15/61), sem efeitos adversos importantes. Entretanto, 50% dos respondedores progrediram posteriormente e apenas 27% destes ficaram livres da imunossupressão sistêmica
em dois anos41 (B2C).
204
Outros agentes
• Talidomida – inibidor da angiogênese classicamente utilizado como terapia pós-transplante,
porém aparentemente sem papel no período imediato. Kulkarni et al.73 avaliaram seu uso
em 59 pacientes e observaram maior taxa de resposta em crianças (40%). Browne et al.74
observaram 38% de resposta global em 37 pacientes (78% nas articulações e 46% na pele)
e 41% de sobrevida em dois anos. Em estudo prévio,75 com amostra maior (n = 80), foi reportada resposta global de 20% e alta taxa (36%) de efeitos adversos e suspensão da droga.
Os principais efeitos adversos são: constipação, neuropatia, neutropenia, plaquetopenia,
astenia e trombose. A dose inicial deve ser de 100 mg à noite.19 Pode ser usada nesta dose,
associada a outros imunossupressores ou FEC, para controle de prurido refratário (observação não publicada de centros brasileiros). Recomendada para casos específicos de doença
mucocutânea refratária à terceira linha (C4).
• Hidroxicloroquina (HCQ) – droga antimalárica 4-aminoquinolina, usada em tratamento de
doenças autoimunes, que interfere na apresentação de antígenos e reduz a produção de
citocinas pró-inflamatórias como interleucinas 1 e 6 (IL-1, IL-6) e fator de necrose tumoral
alfa (TNF-a). Gilman et al.,76 em ensaio fase II com HCQ oral 800 mg/dia, reportaram 53%
de resposta global em 32 pacientes (incluindo 20 crianças) com DECH-c corticoresistente
ou dependente. Todos os respondedores toleraram redução > 50% na dose de prednisona.
Taxas de resposta maiores foram observadas no fígado, pele e mucosa oral (B3B).
• Clofazimina – droga antimicobacteriana com atividade anti-inflamatória usada no manejo
de doenças autoimunes cutâneas.41 A maior série de casos foi reportada por Lee et al.,77 que
observaram taxa de resposta maior que 50% em 22 pacientes com DECH esclerodermoide,
contraturas articulares e manifestações orais. A droga tem potencial de oxidar a hemoglobina, o que pode causar reação grave de meta-hemoglobinemia, que pode ser manejada com
azul de metileno e ácido ascórbico.19 (C4).
• Ciclofosfamida – droga imunossupressora e citotóxica utilizada amplamente nos regimes
de condicionamento e em doenças autoimunes como nefrite lúpica, BOOP e vasculites,
com sucesso.19 Mayer et al.78 avaliaram pulsos de 1000 mg/m2 de ciclofosfamida associados a MMF e prednisona em 15 pacientes com DECH refratária (três destes com DECH-c)
e observaram resolução completa de DECH hepática em dois e parcial de DECH oral em
um paciente (C4).
• Anticorpos anti-TNF – infliximab é um anticorpo monoclonal anti-TNF alfa-IgG1 alfa
quimérico humano que inibe a ligação do TNF com seus receptores celulares, o que
causa lise das células produtoras de TNF alfa.19 Existem poucos relatos da eficácia do
infliximab na DECH-c. Sleight et al.79 reportaram respostas parciais transitórias em cinco
de seis crianças tratadas com infliximab para DECH-c corticorefratária. Os sítios com
maior resposta foram: GI, boca e pele. O etanercept é uma proteína de fusão que consiste
de duas cadeias idênticas ao receptor de TNF humano. Ao contrário do infliximab, não
causa a eliminação das células TNF-positivas, que tem sido associada ao aumento na mortalidade por infecção visto com o uso de infliximab. Busca et al.80 observaram respostas
(uma completa e quatro parciais) em cinco de oito pacientes tratados com etanercept na
dose de 25 mg duas vezes por semana por quatro semanas seguida de 25 mg/semana
por quatro semanas. Esses resultados foram semelhantes aos descritos previamente por
Chiang et al.81 com o mesmo esquema de tratamento. Embora seu uso na DECH-c deva
ser melhor estudado, etanercept pode ser útil em pacientes com DECH de sobreposição
com manifestações gastrointestinais cortico-refratárias41 (C4).
• Irradiação tóraco-abdominal em dose baixa – tem sido utilizada no manejo de DECH-c por
causa de suas propriedades imunossupressoras e imunomodulatórias. Em estudo retrospectivo com 41 pacientes com DECH-c refratária grave, Robin et al.82 reportaram 82% de
205
resposta clínica e redução de 50% da dose de corticosteroides em 57% dos pacientes após
seis meses da irradiação tóraco-abdominal (1Gy). As melhores respostas foram observadas
nas lesões de fasciíte e orais. Embora a taxa de recorrência de DECH-c em dois anos ter
sido alta (34%), a sobrevida global em 10 anos pós-irradiação foi de 57%. Parece ser opção
eficiente em pacientes com doença refratária, por permitir um desmame significativo do
corticoide sistêmico na maioria dos casos19 (C4).
• Células-tronco mesenquimais (CTMs) – grupo heterogêneo de células multipotentes com
propriedades imunomodulatórias e anti-inflamatórias. Embora alguns estudos fase I/II sugiram que a infusão de CTMs possa ser eficaz na prevenção e no tratamento de DECH-a,
existem poucas publicações sobre seu uso em DECH-c.83 Recentemente, Weng et al.84 analisaram o impacto da infusão dessas células em estudo piloto com 19 pacientes portadores
de DECH-c refratária a vários esquemas (grave em 14 pacientes). As CTMs foram coletadas
da medula óssea de doadores ou voluntários, expandidas in vitro e infundidas (IV) em
dose mediana de 0,6 x 106/kg. Os pacientes receberam de uma a cinco infusões (mediana
de duas). Quatorze pacientes (74%) atingiram resposta completa (4) ou parcial (10), com
suspensão de IS em cinco e redução > 50% da dose inicial de IS em outros cinco pacientes. A sobrevida em dois anos da primeira infusão foi de 78%. O papel das CTMs deve ser
investigado melhor em estudos prospectivos, randomizados e placebo-controlados83 (C4).
• Azatioprina – antimetabólico que atua após conversão para 6-mercaptopurina. Em 1988,
em estudo randomizado duplo-cego, Sullivan et al.3 compararam a associação de prednisona e azatioprina a prednisona isolada (com placebo) no tratamento precoce de portadores
de DECH-c risco padrão. A mortalidade não relacionada à a recidiva foi maior (40%) no
grupo da azatioprina que no grupo controle (21%), com sobrevida em cinco anos maior no
grupo só com prednisona (61%) do que no do tratamento combinado (47%). Além disso,
o uso de azatioprina tem sido associado com maior incidência de malignidades orais pós-transplante,85 sendo, portanto, não recomendado no manejo da DECH-c41 (D1B).
• Outras opções foram testadas em estudos pequenos de fase II e I/II, incluindo daclizumab,86 alemtuzumab,87 alefacept,88 pravastatina89 e etretinato.90
Terapias adjuvantes no tratamento da DECH-c órgão-específica
Terapia adjuvante do trato gastrointestinal (TGI)
Os achados diagnósticos do envolvimento gastrointestinal na DECH-c são aqueles relacionados
à presença de constrições esofageanas. No entanto, a presença de sintomas/sinais compatíveis
com acometimento de TGI alto pela DECH, como náuseas, disfagia, vômitos e anorexia, são
mais frequentes e devem ser diferenciadas de outras doenças. Inicialmente, devem ser realizados
exames que afastem causas metabólicas ou infecções. Em seguida, otimizar o tratamento com inibidores da bomba de prótons e iniciar sucralfato se não houver resposta clínica. Nesse momento,
o encaminhamento para um gastroenterologista deve ser considerado, a fim de prosseguir com
avaliação endoscópica e confirmar DECH TGI através de biópsias compatíveis e que possam afastar a presença de infecções virais concomitantes (B2B). A utilização de beclometasona oral foi feita
através de fórmulas de liberação imediata e entérica de dipropionato de beclometasona, a qual foi
avaliada em pacientes com DECH-c gastrointestinal na dose de 8 mg/dia em cursos de 28 dias,
associada a 1 mg/kg/dia de prednisona com desmame após 10 dias. Um ensaio randomizado
placebo-controlado91 com 129 pacientes com doença aguda clássica ou tardia, mostrou redução
no risco de mortalidade de 66% no D+200 e de 46% após um ano de randomização. Iyer et al.92
reportaram resposta de 60% em 13 pacientes avaliáveis com DECH-c gastrointestinal, necessitando em média três ciclos para resposta (B1B).
No caso de diarreia, deve-se afastar inicialmente as causas mais comuns como má absorção biliar,
206
dieta inadequada, efeitos de drogas ou infecções. Se for detectada esteatorreia, a mensuração da elastase fecal pode sinalizar insuficiência pancreática exogéna, que pode ser tratada com formulações
enzimáticas orais. Em qualquer dos contextos clínicos, em função da complexidade do quadro e da
necessidade de imunossupressão sistêmica, o paciente portador de DECH de TGI deve ter acompanhamento conjunto com especialista em doenças gastrointestinais e ter acesso a endoscopias (alta e
baixa, não restritas a colonoscopia isolada) que facilitarão o diagnóstico e acompanhamento clínico.19
Terapia adjuvante pulmonar
O início da DECH-c pulmonar pode ser bastante insidioso, com surgimento de dispneia de
progressão lenta, com frequência associada a tosse, e por vezes surge quando as outras manifestações orgânicas de DECH-c melhoram e a imunossupressão é retirada. O diagnóstico diferencial
inclui infecções respiratórias de múltiplas origens e pneumonia criptogênica, que costuma cursar
com febre e infiltrados pulmonares, porém com resposta eficaz ao corticosteroide.93 Os testes de
função respiratória com ventilometria (PFR), raio X, tomografias pulmonares de alta resolução e
broncoscopias frequentes são necessários para diagnóstico diferencial e rápido início da terapia, e
somente a PFR é considerada o marcador mais fidedigno da bronquiolite obliterante.94 Dessa forma, a PFR com mensuração regular do FEV1 ou a espirometria domiciliar (quando disponível), são
fortemente recomendadas, independentemente da sintomatologia (A1B). A tomografia de tórax
pode ajudar no diagnóstico diferencial entre bronquiolite obliterante e bronquiolite obliterante
com pneumonia em organização (BOOP) que possuem prognósticos e sensibilidade à terapia bem
diferentes. Se confirmada suspeita de DECHc pulmonar, o paciente deve ser referenciado o quanto antes a um pneumologista para acompanhamento conjunto (B2B).
A terapia de primeira linha deve ser instituída o quanto antes, consistindo no aumento ou
reinstituição da imunossupressão sistêmica, usualmente 1 mg/kg/dia de prednisona (B2A). Os
pacientes não responsivos podem ser submetidos a pulsoterapia de corticoide (10 mg/kg/dia por
três a quatro dias) (C4). O uso de imatinibe pode exercer um papel na DECH leve, na dose de
100-200 mg/dia, o que parece não ser eficaz nas formas mais graves quando já provavelmente
ocorreram danos irreversíveis. Seu uso também deverá ser feito idealmente dentro de ensaios
clínicos (C4).95,96
Estudos recentes mostraram papel de corticosteroide inalatório associado a broncodilatador
(budesonida + formoterol) como terapia adjuvante na DECH-c pulmonar (B2A).97,98 Além disso
o uso de macrolídeos (azitromicina 500 mg três vezes por semana) e inibidores de leucotrieno
também mostrou benefício em pequenas séries de casos, isoladamente ou em conjunto.99
Terapia adjuvante dermatológica
A terapia de suporte dermatológico inclui agentes tópicos com ação anti-inflamatória e imunossupressora e medidas diretas, como educacionais, psicossociais e preventivas, que controlem
os sintomas ou complicações consequentes da DECH e terapias utilizadas para tratá-la. O foco
da terapia de suporte está na prevenção, manuseio de alterações dermatológicas e outros sintomas, como prurido, dor, redução da mobilidade das articulações e tratamento tópico de erosões,
ulcerações e superinfecção. Na ausência de fatores de mau prognóstico, como trombocitopenia
(< 100 000/μL), tratamento com corticoide no momento do diagnóstico, DECH-c cutânea com
envolvimento de > 50% de superfície corporal total e pontuação global moderada ou grave, os
agentes tópicos podem ser utilizados como tratamento primário para DECH-c cutânea (Figura 1
e Quadro 2).100
207
Figura 1. Algoritmo para o diagnóstico e orientação terapêutica da DECH-c cutânea
DECH-c
biópsia pele
Lesão não diagnóstica*
órgãos
DECH múltiplos
Sem esclerose
tratamento
PUVA) ±
Estudo clínico
UVA1).
Pode ser
PUVA, UVA1.
Considerar
nto funcional.
comprometime
de calcineurina
potência. Inibidor
de média ou alta
Corticoide tópico
exantema viral. Avaliar
causas: drogas,
Considerar outras
Negativa
RM para
sistêmico.
Positiva
biópsia pele
Envolvimento
Lesão ativa
Avaliar
Lesão não diagnóstica*
localizado de pele
diagnóstica*
Tratamento
monitorar
atividade/
Lesão ativa
Envolvimento
Com esclerose
Tratamento
sistêmico ±
diagnóstica*
generalizado de pele
Sem esclerose
e/ou fascilite
Fibrose de SC
tópico ±
(PUVA,
fototerapia
Com esclerose
Tratamento
fototerapia
Apenas pele
derme
Fibrose de
sistêmico.
(UVB, NB-UVB,
avaliar
Estudo clínico
Negativa
Tratamento
Considerar
Fisioterapia.
(PUVA,
fascilite.
Positiva
fototerapia
sistêmico ±
UVA1).
Estudo clínico
órgãos. Corticoide
DECH-c em outros
Estudo clínico
áreas
tópica na face e
Inibidor da
tópico empírico.
necessário
intertriginosas.
biópsia
Considerar repetir
calcineurina tópica.
Avaliar DECH-c
tratamento
sistêmico
em outros órgãos
*Indica que o diagnóstico da DECH-c de pele foi baseado nos critérios do consenso do NIH para diagnóstico e classificação da DECH-c
208
Quadro 2. Diretrizes para terapia dermatológica adjuvante na doença do enxerto contra o
hospedeiro (DECH)
Avaliar possíveis portas de entrada para infecções
Avaliar lesões com potencial de malignização; tratar lesões pré-malignas
Avaliar novas medicações e reações potenciais (exemplo: sulfametoxazol/trimetoprima
ou voriconazole)
Monitorizar sinais precoces de esclerose tecidual cutânea/subcutânea, limitação de
movimentação e contraturas articulares
Perguntar sobre sintomas vulvovaginais em mulheres
Recomendações quanto a cuidados da pele e unhas:
Hidratação, sabão sem cheiro
Emolientes frequentes: creme a base de petrolatum
Evitar roupas justas ou abrasivas
Evitar anti-histamínicos em pacientes com sintomas de sicca oral e ocular
concomitantes
Manter unhas lixadas para evitar rachadura e dor
Educação do paciente:
Risco de câncer cutâneo elevado em pacientes com DECH; risco potencializado pela
imunossupressão e/ou tratamento fototerápico
Exposição ao UV pode induzir ao aparecimento da DECH ou exacerbação de
fotossensibilidade droga-induzida
Evitar atividades fora do domicílio durante período de maior concentração de UV (10
às 16 h)
Uso de fotoprotetores de largo espectro nas áreas expostas ao sol
Uso de roupas com tecido que contenha trama que faça fotoproteção
Estimular o autoexame da pele:
Advertir os pacientes quanto aos sinais de esclerose da DECH-c (escurecimento,
espessamento e/ou depressões na pele, diminuição da mobilidade e contraturas
articulares
Terapia tópica direta na pele intacta
Na pele intacta, a lubrificação com emolientes à base de cremes e pomadas diminui o prurido. Pomadas e cremes são emolientes melhores dos que loções, que promovem sensação
de ardência na pele eritematosa. Lesões cutâneas não escleróticas sem erosões ou ulcerações
(lesões semelhantes ao líquen plano ou lesões eritematopapulosas) podem responder bem
a esteroides tópicos e emolientes. Esteroides tópicos de alta potência, como propionato de
clobetasol e fluocinolona, para áreas pequenas e por curto tempo, assim como os de baixa
e média potência para áreas mais extensas, como triancinolona, desonida e hidrocortisona,
podem ser utilizados como terapia adjuvante. O uso prolongado de corticoides tópicos pode
levar a atrofia cutânea localizada e desenvolvimento de estrias. Recentemente, o emprego de
inibidores da calcineurina (pimecrolimo e tacrolimo) tem sido relatado com frequência maior,
com o objetivo de melhorar o eritema e prurido, com redução do uso prolongado de esteroides tópicos. Principalmente em locais com alto risco de atrofia cutânea, particularmente
lábios e áreas intertriginosas.101-103
Anti-histamínicos orais sem metabolização hepática, como a fexofenadina e a epinastina, podem ser utilizados para reduzir o prurido.
209
Terapia com radiação ultravioleta (B2C)
A experiência com o uso da fototerapia com radiação ultravioleta para o tratamento de outras
doenças inflamatórias estimulou o uso da fototerapia com radiação ultravioleta A, associada ao
psoraleno (método PUVA) para tratar DECH-c cutânea em 1985.104 Os possíveis alvos da radiação ultravioleta são as células de Langerhans, as quais podem ser depletadas ou alteradas, com
alteração na sua capacidade de apresentar antígenos,105 e os queratinócitos, que liberam citocinas
imunossupressoras.106,107 Enquanto o PUVA104,108 é utilizado para tratamento de alterações epidérmicas (DECH-c líquen plano-like) e dérmicas (DECH-c esclerose móvel e não móvel), as outras
formas de fototerapia, como UVB banda larga109 UVB banda estreita (UVB NB)110,111 e ultravioleta
A-1112 têm mostrado eficácia em relatos de casos, em alterações epidérmicas (DECH-c líquen
plano-like, ceratose folicular e vitiligo). Não existem evidências da eficácia do PUVA para envolvimento de órgãos internos, porém deve ser considerado em pacientes com DECH-c nos quais
a imunossupressão sistêmica adicional aumenta o risco de infecção ou interfere com a resposta
enxerto versus tumor.
Medicações tópicas clareadoras à base de hidroquinona, sozinhas ou em associação com tretinoína tópica e esteroides, podem ser utilizadas para tratar hiperpigmentação pós-inflamatória
residual.
Medidas de prevenção para o desenvolvimento e exacerbação da DECH
A radiação ultravioleta (UV) pode levar a exacerbação da DECH cutânea113 e aumentar risco
de malignidade cutânea.114 Fotoproteção inclui roupas protetoras, evitar a exposição solar, uso de
fotoprotetores químicos e físicos que protegem tanto para radiação UVA e UVB (dióxido de titâneo, ecansule ou avobenzona).
Terapia tópica e cuidados para pele não intacta
Erosões cutâneas e ulcerações na DECH-c são complicadas pela doença crônica, nutrição deficiente, função da barreira cutânea comprometida e terapia imunossupressiva concomitante. Infecções primária e secundária nas lesões podem ser avaliadas por culturas microbiológicas, para
pesquisa de bactérias, vírus, micobactéria e fungo. O diagnóstico diferencial das lesões cutâneas
não-infecciosas inclui vasculite, malignidade recorrente, DECH, hipersensibilidade, reações a drogas, eczemas e câncer cutâneo primário. Na área desnuda, antimicrobianos tópicos (mupirocina),
produtos contendo prata (sulfadiazina de prata a 1%), curativos a base de filmes protetores para
estimular cicatrização e desbridamento das feridas podem ser úteis.
Feridas recalcitrantes devem ser abordadas em conjunto com o cirurgião plástico e/ou dermatologista, e aquelas com cicatrização lenta podem ser tratadas com produtos à base de ácido
hialurônico, colágeno, fibroblastos e queratinócitos. Terapia com oxigênio hiperbárico tem sido
utilizada em feridas com pouca oxigenação. Terapia compressiva pode ser indicada para facilitar a
drenagem em feridas com edema ao redor.
Terapia adjuvante para DECH-c com envolvimento oral
O envolvimento da cavidade oral na DECH-c é frequente, podendo estar presente em cerca de
70% a 83% dos pacientes submetidos ao TCTH alogênico.115
Clinicamente, a DECH crônica oral é caracterizada pela presença de placas brancas (lesões
semelhantes ao líquen plano), eritema e inflamação oral, atrofia do epitélio da mucosa e ulcerações.116 Além dessas alterações, a DECH-c também pode afetar glândulas salivares maiores e menores em proporções não necessariamente iguais à mucosa.117-119 O acometimento das glândulas
210
salivares é representado clinicamente através do espessamento da saliva, presença de hiposalivação (objetivamente mensurado) associada ou não à xerostomia (sensação de boca seca descrita
pelo paciente), formação de cisto de retenção mucoso (mucoceles), este último por envolvimento
da DECH-c nos ductos das glândulas salivares, além de alterações do paladar.116
As consequências do envolvimento das glândulas salivares pela DECH-c incluem redução das
funções salivares, o que afeta diretamente a proteção contra infecções e danos químicos e mecânicos à mucosa. As alterações nas propriedades químicas e bioquímicas da saliva pela DECH-c levam
ao aumento do risco de infecções orais, além das alterações dentárias, relativas à remineralizacão
dentária e consequente aumento da incidência de cáries dentárias e doenças periodontais.120 Esse
conjunto de alterações poderá influenciar sobremaneira na capacidade de comunicação e nutrição
dos pacientes, além na reparação tecidual oral.121
Os sinais diagnósticos para a DECH-c oral incluem a presença de lesão de líquen-plano, de
placas hiperqueratóticas e da restrição na abertura da boca (esclerose peri-oral). Sinais distintos
incluem xerostomia (definida pelo NIH como secura da boca), presença de mucoceles, atrofia da
mucosa oral, ulcerações associadas ou não à presença de pseudomembrana. Segundo consenso
do NIH, a biópsia de mucosa oral é indicada na ausência de outros sítios diagnósticos de DECH-c
e também nos casos de avaliação diagnóstica de segundos tumores em cavidade oral.9 A avaliação
da atividade da DECH-c e também a avaliação dos critérios de resposta do tratamento inclui a
mensuração do percentual da boca envolvida pelo líquen-plano, eritema e ulceração, associadas
ao número de mucoceles. Da mesma forma, foi recomendada a observação das respostas dos pacientes, através dos sintomas de dor, xerostomia (percepção subjetiva de boca seca) e sensibilidade
(provocada pelo uso de pasta de dentes, temperos, líquidos carbonados etc.).11 O tratamento da
DECH-c oral é focalizado primeiramente na melhora dos sintomas (principalmente dor, sensibilidade e xerostomia), na manutenção da funcionalidade oral e restauração da integridade da mucosa. Este pode ser associado ao tratamento sistêmico imunossupressor, principalmente nos casos
refratários ou de difícil controle. Manutenção de higiene oral é fundamental.116 Além do mais, o
tratamento tópico oral pode aumentar a incidência de infecções orais, virais ou fúngicas. Portanto,
o acompanhamento multidisciplinar do tratamento da DECH-c oral, envolvendo um cirurgião
dentista deve ser considerado.
Uma lista do manejo tópico da DECH-c oral está listada na Tabela 8.116
211
Tabela 8. Terapia adjuvante para doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c)
com envolvimento oral116
Tratamento
categoria
Tratamento
Instrução de uso
Escore
evidência
Corticosteroides
Dexametasona
0,1-0,4 mg/mL concentração; bochechar 5-10 mL e
segurar na boca por 3-5 minutos. Cuspir, repetir 3-6
vezes ao dia.
C3A
Budesonida
0,3-0,6 mg/mL de concentração. Bochechar 10 mL
e segurar por 15 minutos na boca. Cuspir e repetir
2-4 vezes ao dia.
C3A
Betametasona
0,5 mg tablete dissolvido em 10 mL de água, segurar
na boca por 3 minutos, cuspir e repetir 3-4 vezes ao
dia.
C3A
Prednisona
3 mg/mL, bochechar 5 mL por 4-6 minutos, cuspir
e repetir 3-6 vezes ao dia.
C3A
Beclometasona
1-2 puffs na boca. Repetir 2-4 vezes ao dia. Segurar
na boca, não engolirb
C3B
Betametasona
1-2 puffs na boca. Repetir 2-4 vezes ao diab
C3B
Fluticasona
1-2 puffs na boca. Repetir 2-4 vezes ao diab
C3B
0,05% clobetasol
creme, pomada,
solução gel
Aplicar na lesão vezes ao dia
0,05% fluocinonida
creme, pomada e gel
0,1-0,5% triancinolona creme
0,05%-0,1% betametasona creme,
pomada
Intralesional
Triancinolona 40 mg
Injetar 0,3-0,4ml por cm2 lesão
Analgésicos
Lidocaína 2%,
kaopectate, benadryl, Aplicar em forma de bochechos 4 -6 vezes ao dia
1:1:1
Corticoides (bochechos)a
Sprays e inalatórios
Géis, cremes e
pomadasc
Agentes colinérgicos (terapia
sialogoga)
C3A
C2B
C3A
Cevimeline
Tomar um comprimido (30 mg) vezes ao dia
C2A
Pilocarpina
Tomar um comprimido (5 mg) 4 vezes ao dia
C2A
Imunossupressores não esteroides
Enxaguatórios
Ciclosporinad
Azatioprina/6-mercaptopirina
Rinse: 100 mg/mL 5 mL bochechar e segurar por
alguns minutos, cuspir e repetir 3 vezes ao dia
1,5% gel aplicado na lesão, 2-4 vezes ao dia
5-10 mg/mL, 5-10 mL bochechar e segurar na boca
por 3-5 minutos, cuspir e repetir 2-6 vezes ao dia
C3A
C3A
Ciclosporina
0,5 mg/dL em material ora-base
C3A
Azatioprina
5 mg/mL em 3% base gel de metilcelulose, 1-2 mL
aplicado na lesão, 2-4 vezes ao dia
C3A
Tacrolimo (0,1%)
Aplicar 0,5 cm na gaze, segurar sobre a lesão por
15-20 minutos vezes ao dia. Monitorar níveis
plasmáticos
C3B
Géis/outros
212
Fototerapia oral
PUVA
0,4-0,6 mg/kg de psoraleno seguido de radiação
UVA
C3A
UVB banda larga/
UVB banda estreita
311 nm (narrow
band)
Sem necessidade de ingestão de psoraleno. Tratamento deve ser realizado 3 vezes na semana
C3A
PUVA = psoraleno associado com ultravioleta A
a
= provável necessidade de profilaxia anti-fúngica (Candida sp) principalmente quando no uso de inalatórios;
b
= considerar lavar a cavidade oral após 15-20 minutos na tentativa de redução do risco de infecção
fúngica (Candida sp);
c
= pomadas e géis podem ser aplicadas no local com auxílio de gaze e permanecer por 10-15 minutos;
d
= Ciclosporina, o volume a ser utilizado pode ser diminuído para 1-3 mL para cada bochecho.
Terapia adjuvante oftalmológica
O olho seco é uma das mais comuns manifestações clínicas da DECH-c, ocorrendo em mais de
80% dos pacientes. Constitui sinal e sintoma característico para o diagnóstico da DECH-c e ocorre
tipicamente seis meses após o TCTHA.122 De acordo com a nova classificação e definição apresentada no Dry Eye Workshop (DEWS) 2007, olho seco ou síndrome da disfunção lacrimal (SDL) é
uma doença multifatorial da lágrima e superfície ocular que resulta em sintomas de desconforto,
distúrbios visuais e instabilidade do filme lacrimal, com danos potenciais à superfície ocular. Ela é
acompanhada por osmolaridade elevada do filme lacrimal e inflamação da superfície ocular.
A fisiopatologia do olho seco relacionada à DECH é provavelmente derivada do ataque de
linfócitos-T do doador aos antígenos do receptor, causando fibrose e destruição da conjuntiva,
glândulas de Meibômio e da glândula lacrimal, levando a um estado de deficiência lacrimal que
causa danos a superfície ocular e a consequente manifestação do olho seco. Existe similaridade
entre a síndrome de Sjögren e o olho seco secundário à DECH-c, uma vez que em ambos há envolvimento ductal primário, o que sugere um mecanismo idêntico123
Os sinais e sintomas da DECH-c ocular manifestam-se de acordo com o tecido ocular que
atinge e pode se apresentar de maneira similar ao olho seco típico, com flutuação de visão, sensação de corpo estranho, olho irritado e hiperemiado, fotofobia e lacrimejamento excessivo. O
diagnóstico do olho seco secundário à DECH-c ocular é essencialmente clínico, baseado em sinais
e sintomas característicos, associado com anormalidades na medida da produção lacrimal (testes
de Schirmer) e na sua função (coloração da superfície ocular com os corantes vitais de lissamina
verde a 1%, rosa bengala a 1% e fluoresceína sódica a 2% e a medida do tempo de ruptura do filme
lacrimal [BUT]). Outros testes que auxiliam no diagnóstico do olho seco secundário à DECH-c são
o teste de osmolaridade do filme lacrimal (a qual encontra-se elevada), a citologia por impressão
(IC) de amostras da conjuntiva (o qual avalia a morfologia da superfície ocular conjuntival e o
grau de metaplasia escamosa) e a dosagem da matriz-metaloproteinase 9 (MMP9) no filme lacrimal (o qual se constitui num marcador de inflamação ocular e possui alta correlação com o olho
seco). Outro instrumento de importante valor no auxílio do diagnóstico do olho seco secundário
a DECH-c é o questionário Índice de Superfície Ocular (OSDI), considerado um instrumento confiável, por meio do qual o paciente responde a 12 perguntas simples, sendo instrumento validado
e aprovado pelo FDA e pelo The National Eye Institute dos Estados Unidos. 124
Tratamento
Uma vez que a etiologia do olho seco na DECH-c é, em última análise, secundária a um processo sistêmico, poderíamos pensar que a DECH-c ocular pudesse ser manejada com o tratamento
213
imunossupressor utilizado na prevenção da DECH aguda e crônica, porém não é isso que acontece, já que os sintomas oculares não necessariamente respondem ao tratamento sistêmico e a
imunossupressão sistêmica nem sempre é desejada.
Lubrificação
A lubrificação ocular artificial é frequentemente o primeiro passo no tratamento do olho seco
secundário à DECH. O lubrificante ocular de soro autólogo (SA) pode ser usado como adjuvante
ou substituto das lágrimas artificiais no tratamento da DECH-c ocular. Já foi comprovado como
efetivo para o tratamento do olho seco grave em pacientes com síndrome de Sjögren.125 Nenhuma
das lágrimas artificiais disponíveis comercialmente contém fatores de crescimento epidérmico e
hepatocitário e neurotrófico, fibronectina, e vitamina A, que se mostraram importantes na manutenção de uma superfície ocular saudável e que se encontram disponíveis no AS.126
Controle da evaporação
Para diminuir a evaporação, os pacientes devem ser orientados a utilizar compressas mornas,
evitar baixa umidade e uso de protetores oculares. Para casos refratários, cirurgia para reduzir as
áreas expostas (tarsorrafia) pode ser necessária.
Controle da drenagem
Oclusão do ponto lacrimal constitui uma modalidade terapêutica local no tratamento do olho
seco secundário a DECH-c. Ao inibir ou diminuir a drenagem da lágrima artificial ou do paciente
com “plugs” ou com a cauterização térmica, espera-se que a superfície ocular do paciente fique
mais lubrificada e saudável.
Apesar dos tratamentos descritos acima proporcionarem alívio dos sintomas relacionados ao
olho seco secundário a DECH-c, nenhum deles interfere na sua patogênese. A ciclosporina A
(CsA) constitui uma promessa nesse sentido, já que inibe a ativação dos linfócitos-T e das citocinas inflamatórias que estão envolvidas na patogênese da DECH-c ocular. Estudos sugerem que
o tratamento com CsA tópica no olho seco secundário a DECHc pode ajudar a manter um nível
maior de CsA nos tecidos oculares e retardar ou prevenir danos inflamatórios a glândula lacrimal
nas fases iniciais da DECH-c ocular.127
Outro anti-inflamatório menos específico, que vem sendo usado no olho seco secundário à
DECH-c ocular é o corticosteroide tópico. Acredita-se que a alta concentração ocular alcançada
com a administração tópica, quando comparada com a administração sistêmica,128 é efetiva em
suprimir a inflamação e promover a apoptose de linfócitos-T. Vale ressaltar que o uso de corticosteroides tópicos não é livre de risco, uma vez que o uso mal monitorado pode levar ao aparecimento
de catarata, glaucoma, afinamento corneano e ceratite infecciosa (Tabela 9).
214
Tabela 9. Terapia de suporte para doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c)
quanto à manifestação oftalmológica e escore de recomendação80
Terapia
Indicação
Escore
Médio
Tópico
Lágrimas artificiais livres preservativos
A1A
Pomada viscosa à noite, lágrima viscosa durante o dia
B2A
Moderado/grave
Colírios a base de ciclosporina
B3B
Colírios a base de corticoides
C4
Lacriserts para pacientes que usam lágrimas artificiais mais frequentemente
do que de hora/hora
B3B
Moderado/grave
Oral
Cevimeline
B3B
Pilocarpina
B3B
Doxiciclina
B2A
Moderada/grave
Cirurgia
Oclusão pontual (oclusão permanente ou temporária, usando cola de silicone
ou cauterização térmica)
B3A
Debridamento superficial da ceratite filamentosa
B3B
Tarsorafia parcial
C4
Moderada/grave
Proteção ocular
Tratamento não
amplamente disponível
Protetores oclusivos para os olhos
C4
Cuidados com as pálpebras/compressas mornas/umidificação do meio
ambiente
B3A
Lentes de contato terapêuticas (usadas com extremo cuidado)
D5
Moderado/grave
Soro autólogo
B2A
Considerações pediátricas
Embora a sicca ocular seja incomum em crianças com DECH-c, a produção da lágrima é diminuída e acompanhamento da ceratoconjuntivite SICCA é necessário. SICCA ocular geralmente responde a terapia de suporte em conjunto com imunossupressão sistêmica. A experiência é limitada e a dose não é estabelecida para muitas medicações
orais e tópicas para DECH ocular.
Terapia adjuvante ginecológica
O diagnóstico da DECH-c do trato genital é estabelecido por manifestações clínicas e sintomas
que acometem as mulheres pós-TCPH, podendo comprometer a função sexual e a qualidade de
vida. Os sintomas podem incluir disúria, sensação de secura vulvar, sensibilidade ao toque e à
higienização da vulva e do introito vaginal, além de sinusorragia e dispareunia. Secreção vaginal
fluida é referida por 25% das pacientes com envolvimento vaginal, principalmente nas fases iniciais, mas na forma leve pode ser assintomática e detectada somente ao exame ginecológico.129-131
Achados físicos assemelham-se ao quadro de líquen plano erosivo e incluem aderências que
destroem pequenos lábios, introito vulvar e canal vaginal, perda da arquitetura vulvar causada por
aglutinação dos pequenos lábios e do prepúcio do clitóris, resultando em sepultamento do clitóris
e estreitamento do introito vaginal. As sinéquias, a diminuição da elasticidade e o encurtamento
do canal vaginal dificultam ou impossibilitam a completa visualização do colo uterino para coleta
de colpocitologia oncótica e sangramento de deprivação em casos de reposição hormonal cíclica,
além de dificultar ou impossibilitar o intercurso sexual.132,133
215
De acordo com a pontuação clínica para avaliação dos órgãos9 já descrita na Tabela 3, o
comprometimento genital por ser classificado em nível leve, moderado ou grave. Zantomio et
al.134 propõem uma classificação nos mesmos níveis, com melhor definição de achados, baseada
também no exame ginecológico (Tabela 10).
Tabela 10. Grau de comprometimento genital134
Grau de gravidade
Leve
Moderada
Grave
Descrição das alterações
Desconforto
Secreção vaginal e/ou irritação vaginal ou vulvar
Lesão descamativa ou erosiva da mucosa genital
Exsudato fibrinoso
Redução da elasticidade vaginal
Aderências vaginais
Redução da capacidade vaginal
Estenose ou oclusão da vagina
A confirmação histológica é recomendada na ausência de manifestações diagnósticas de DECH-c em outros órgãos. Tanto nos quadros iniciais quanto nas fases mais tardias com sequelas
funcionais, a deficiência estrogênica causada pela falência ovariana precoce induzida na fase de
condicionamento deve ser adequadamente corrigida.
Tratamento
Fase aguda
As lesões vulvares e de introito vaginal se apresentam frequentemente na forma de erosões. Os
corticoides tópicos ultrapotentes na forma de unguentos ou pomadas que têm melhor absorção
e ação emoliente são os mais indicados nesta fase. O proprionato de clobetasol 0,05% pode ser
aplicado diretamente nas lesões uma a duas vezes ao dia até que desapareçam e depois regredir
lentamente até retirada total. Compressa ou banho em agua morna antes da aplicação do corticoide facilitam sua absorção. A aplicação de estriol 1mg/g também na forma de pomada (maior
capacidade oclusiva) melhora o trofismo do epitélio vulvar além de manter a hidratação, e deve
ser mantida para melhora da função sexual após o controle do quadro.
O comprometimento da mucosa vaginal é caracterizado pela formação de úlceras e sinéquias
frouxas, secreção vaginal fluida, sendo indicado o uso de óvulos de hidrocortisona 25 mg (obtidos
em farmácias de manipulação) duas vezes ao dia, regredindo após o controle dos sintomas e mantidos duas vezes por semana com progressiva diminuição da dose até suspensão.135-137
Uma alternativa ao uso do supositório é a aplicação do corticoide (hidrocortisona de 25 m/g)
com uso de um molde peniano, impedindo também a formação de sinéquias.
O uso de estriol tópico na forma de creme 1 mg/g ou óvulos de 1 mg, em dias alternados,
atenua a atrofia do epitélio vaginal causada pela falência ovariana e acentuada pela ação do corticoide, mantém a lubrificação e a elasticidade vaginais, permitindo o intercurso sexual, e deve ser
associado a qualquer esquema escolhido.
Em uma série de 11 pacientes, Spiryda et al.138 descrevem o uso de creme vaginal composto
por 200 mg de suspensão oral de ciclosporina diluída em base oleosa, duas vezes ao dia por quatro
semanas seguido por esquema regressivo por dois meses. Observaram cicatrização das erosões
vaginais após 2 semanas e seu uso concomitante a dilatadores evitou intervenção cirurgica por
estenose em 4 das 11 mulheres estudadas. As 7 mulheres submetidas a cirurgia para correção
216
de sinéquias e estenose vaginal mantiveram uso do medicamento no pós-operatorio e em 6 a 12
semanas estavam aptas ao intercurso sexual. Apenas 1 paciente não apresentou melhora com
tratamento clínico ou cirúrgico por presença de sinéquias espessas.
Medidas de suporte
Medidas de suporte, como o uso de emolientes e hidratantes tópicos, banho de assento em
água morna e aplicação de xilocaína viscosa, atenuam o desconforto principalmente nas fases iniciais. A atividade sexual com uso de preservativos lubrificados deve ser estimulada como medida
de prevenção à formação de sinéquias vaginais e manifestação precoce do aparecimento da DECH
vaginal (Tabela 11).
Fase crônica ou sequelas tardias
As sequelas tardias, como aderências e oclusões dos diversos segmentos do trato genital, podem ser tratadas cirurgicamente com uso posterior de corticoides e terapia estrogênica tópica. Em
casos de obliteração com formação de coleções em canal cervical e cavidade uterina (hematometra), podem ser necessários procedimentos cirúrgicos com dilatação e drenagem ou histerectomia.133,139-143
Uma vez que o uso tópico e principalmente sistêmico de imunossupressores aumenta o risco
de manifestação das lesões HPV-induzidas, as mulheres transplantadas devem ser submetidas frequentemente a exames de rastreamento do câncer do colo do útero e suas lesões precursoras.130,144
Medidas preventivas
A terapia estrogênica instituída precocemente, via sistêmica ou tópica, corrigindo a falência
ovariana causada pelo uso de medicamentos na fase de condicionamento, mantém as características fisiológicas do trato genital, facilitando a detecção precoce dos sintomas da DECH.145
A orientação das mulheres na avaliação pré-transplante, alertando-as para a possível ocorrência
desta complicação, suas manifestações iniciais e prováveis sequelas, bem como avaliação ginecológica periódica e, principalmente quando a DECH ocorrer em outros sítios, principalmente
mucosa oral, previne o comprometimento muitas vezes irreversível da função sexual, além de
outras complicações ginecológicas.133,138
Sexualidade
As mulheres submetidas à TCPH desenvolvem vários problemas sexuais em longo prazo, como
desejo hipoativo e anorgasmia, decorrentes de alterações emocionais, como depressão e diminuição da autoestima, mas também relacionadas a sequelas de DECH sistêmica e de trato genital,
deficiência estrogênica e androgênica, diminuição da energia e da qualidade de vida com restrições físicas. A reposição hormonal tópica e sistêmica, a correção de sequelas e principalmente a
abordagem multidisciplinar podem atenuar estas queixas.131,146
217
Tabela 11. Terapia de suporte para doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c)
vulvovaginal e escore de recomendação
Tipo de intervenção
Escore
Desconforto vulvar
Evitar irritantes químicos e mecânicos (exemplo: sabões e produtos para higiene)
B4
Lavar a área genital com água morna, permitir a circulação de ar e limpar da frente para trás
B4
Espalhar emolientes na vulva
B4
Lubrificantes a base de água
B4
Sintomas vulvovaginais e nível de estrogênio baixo
Estrogênio tópico com/sem dilatador (dilatador necessário somente para sintomas vaginais)
B4
Terapia tópica para DECH-c vulvovaginal
Corticoides de alta potência
Propionato de clobetasol gel 0,05% (vagina)
B2b
Dipropionato de betametasona: gel(vagina) ou pomada(vulva)
B4
Pomada de tacrolimo 0,1% (vulva)
B2b
Terapia cirúrgica
Lise cirúrgica com ou sem reconstrução vaginal seguida de seis meses de terapia dilatadora
B4
Pode ser necessária para tratamento de sinéquia extensa e completa obliteração do canal vaginal
Considerações pediátricas
DECH-c vulvovaginal precisa ser diagnosticada logo no início do desenvolvimento físico (desde telarca até puberdade). DECH-c vulvovaginal é rara em meninas pré-puberais
218
Referências
1. Shulman HM, Sullivan KM, Weiden PL, McDonald
GB, Striker GE, Sale GE, et al. Chronic graft-versus-host
syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of
20 Seattle patients. Am J Med. 1980;69(2):204-17.
2. Wingard JR, Piantadosi S, Vogelsang GB, Farmer ER,
Jabs DA, Levin LS, et al. Predictors of death from chronic
graft-versus-host disease after bone marrow transplantation. Blood. 1989;74(4):1428-35.
3. Sullivan KM, Witherspoon RP, Storb R, Weiden P,
Flournoy N, Dahlberg S, et al. Prednisone and azathioprine compared with prednisone and placebo for treatment of chronic graft-v-host disease: prognostic influence
of prolonged thrombocytopenia after allogeneic marrow
4. Lee SJ, Klein JP, Barrett AJ, Ringden O, Antin JH, Cahn
JY, et al. Severity of chronic graft-versus-host disease: association with treatment-related mortality and relapse.
Blood. 2002;100(2):406-14.
5. Akpek G, Lee SJ, Flowers ME, Pavletic SZ, Arora M,
Lee S, et al. Performance of a new clinical grading system
for chronic graft-versus-host disease: a multicenter study.
Blood. 2003;102(3):802-9.
6. Arora M, Burns LJ, Davies SM, Macmillan ML, Defor
TE, Miller WJ, et al. Chronic graft-versus-host disease: a
prospective cohort study. Biol Blood Marrow Transplant.
2003;9(1):38-45.
7. Stewart BL, Storer B, Storek J, Deeg HJ, Storb R,
Hansen JA, et al. Duration of immunosuppressive treatment for chronic graft-versus-host disease. Blood.
2004;104(12):3501-6.
8. Arora M, Klein JP, Weisdorf DJ, Hassebroek A, Flowers
ME, Cutler CS, et al. Chronic GVHD risk score: a Center
for International Blood and Marrow Transplant Research
analysis. Blood 2011;117(24):6714-20.
9. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials
in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and
staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945-56.
chronic graft-versus-host disease: National Institutes of
Health Consensus Development Project on Criteria for
Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IV.
Response Criteria Working Group report. Biol Blood
12. Couriel D, Carpenter PA, Cutler C, Bolaños-Meade
J, Treister NS, Gea-Banacloche J, et al. Ancillary therapy
and supportive care of chronic graft-versus-host disease:
national institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-host disease: V. Ancillary Therapy and Supportive Care
Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant.
2006;12(4):375-96.
13. Shulman HM, Kleiner D, Lee SJ, Morton T, Pavletic
SZ, Farmer E, et al. Histopathologic diagnosis of chronic
graft-versus-host disease: National Institutes of Health
Consensus Development Project on Criteria for Clinical
Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: II. Pathology
2006;12(1):31-47.
14. Schultz KR, Miklos DB, Fowler D, Cooke K, Shizuru J, Zorn E, et al. Toward biomarkers for chronic
graft-versus-host disease: National Institutes of Health
consensus development project on criteria for clinical
trials in chronic graft-versus-host disease: III. Biomarker
2006;12(2):126-37.
15. Greinix HT, Loddenkemper C, Pavletic SZ, Holler
E, Socié G, Lawitschka A, et al. Diagnosis and staging of
chronic graft-versus-host disease in the clinical practice.
16. Vigorito AC, Bouzas LFS, Moreira MCR, Funke
VAM, Colturato VAR, Pedro A, et al. A multicenter feasibility study of chronic graft-versus-host disease according to the National Institute of Health criteria: efforts
to establish a Brazil-Seattle consortium as a platform for
future collaboration in clinical trials. Rev Bras Hematol
Hemoter. 2011;33(4):283-9.
17. Arai S, Jagasia M, Storer B, Chai X, Pidala J, Cutler C,
et al. Global and organ-specific chronic graft-versus-host
disease severity according to the 2005 NIH Consensus
Criteria. Blood. 2011;118(15):4242-9.
10. Martin PJ, Weisdorf D, Przepiorka D, Hirschfeld S,
Farrell A, Rizzo JD, et al. National Institutes of Health
Consensus Development Project on Criteria for Clinical
Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: VI. Design of
Clinical Trials Working Group report. Biol Blood Marrow
Transplant. 2006;12(5):491-505.
18. Pidala J, Vogelsang G, Martin P, Chai X, Storer B,
Pavletic S, et al. Overlap subtype of chronic graft-versus-host disease is associated with an adverse prognosis,
functional impairment, and inferior patient-reported outcomes: a Chronic Graft-versus-Host Disease Consortium
study. Haematologica. 2012;97(3):451-8.
11. Pavletic SZ, Martin P, Lee SJ, Mitchell S, Jacobsohn
D, Cowen EW, et al. Measuring therapeutic response in
19. Wolff D, Schleuning M, von Harsdorf S, Bacher U,
Gerbitz A, Stadler M, et al. Consensus Conference on
219
Clinical Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood
20. Vigorito AC, Campregher PV, Storer BE, Carpenter
PA, Moravec CK, Kiem HP, et al. Evaluation of NIH consensus criteria for classification of late acute and chronic
GVHD. Blood. 2009;114(3):702-8.
21. Tavares RCBS, Silva MM, Bouzas LFS, Rodrigues
MC, Vigorito AC, Funke V, et al. Brazilian workshop model to train investigators in chronic graft-versus-host disease clinical trials according to the 2005-2006 National
Institutes of Health recommendations. Rev Bras Hematol
Hemoter. 2011;33(5):358-66.
22. Schetelig J, Bornhäuser M, Kiehl M, Schwerdtfeger
R, Kröger N, Runde V, et al. Reduced-intensity conditioning with busulfan and fludarabine with or without antithymocyte globulin in HLA-identical sibling transplantation--a retrospective analysis. Bone Marrow Transplant.
2004;33(5):483-90.
23. Kansu E, Gooley T, Flowers ME, Anasetti C, Deeg
HJ, Nash RA, et al. Administration of cvyclosporine for
24 months compared with 6 months for prevention of
chronic graft-versus-host disease: a prospective randomized clinical trial. Blood. 2001;98(13):3868-70.
24. Chao NJ, Parker PM, Niland JC, Wong RM, Dagis
A, Long GD, et al. Paradoxical effect of thalidomide
prophylaxis on chronic graft-vs.-host disease. Biol Blood
25. Bacigalupo A, Lamparelli T, Bruzzi P, Guidi S, Alessandrino PE, di Bartolomeo P, et al. Antithymocyte globulin for graft-versus-host disease prophylaxis in transplants from unrelated donors: 2 randomized studies
from Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO).
Blood. 2001;98(10):2942-7.
26. Deeg HJ, Storer BE, Boeckh M, Martin PJ, McCune JS,
Myerson D, et al. Reduced incidence of acute and chronic
graft-versus-host disease with the addition of thymoglobulin to a targeted busulfan/cyclophosphamide regimen.
27. Bacigalupo A, Lamparelli T, Barisione G, Bruzzi P,
Guidi S, Alessandrino PE, et al. Thymoglobulin prevents
chronic graft-versus-host disease, chronic lung dysfunction, and late transplant-related mortality: long-term
follow-up of a randomized trial in patients undergoing
unrelated donor transplantation. Biol Blood Marrow
Transplant. 2006;12(5):560-5.
28. Soiffer RJ, Martin P. T-cell depletion of allogeneic
hematopoietic stem cell grafts. In Atkinson K, Champlin R, Ritz J, Fibbe WE, Ljungman P, Brenner MK, eds.
Clinical bone marrow and blood stem cell transplantation. 3rd ed. Cambridge: Cambridge University Press;
2003. p. 416-25.
220
29. Kottaridis PD, Milligan DW, Chopra R, Chakraverty RK, Chakrabarti S, Robinson S, et al. In vivo CAMPATH-1H prevents graft-versus-host disease following
nonmyeloablative stem cell transplantation. Blood.
2000;96(7):2419-25.
30. Mayumi H, Umesue M, Nomoto K. Cyclophosphamide-induced immunological tolerance: an overview.
Immunobiology. 1996;195(2):129-39.
31. Luznik L, Bolaños-Meade J, Zahurak M, Chen AR,
Smith BD, Brodsky R, et al. High-dose cyclophosphamide
as single-agent, short-course prophylaxis of graft-versus-host disease. Blood. 2010;115(16):3224-30.
32. Arora M. Therapy of chronic graft-versus-host disease. Best Pract Res Clin Haematol. 2008;21(2):271-9.
33. Koc S, Leisenring W, Flowers ME, Anasetti C, Deeg
HJ, Nash RA, et al. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood.
2002;100(1):48-51.
34. Koc S, Leisenring W, Flowers ME, Anasetti C,
Deeg HJ, Nash RA, et al. Thalidomide for treatment of
patients with chronic graft-versus-host disease. Blood.
2000;96(12):3995-6.
35. Arora M, Wagner JE, Davies SM, Blazar BR, Defor T,
Enright H,et al. Randomized clinical trial of thalidomide,
cyclosporine, and prednisone versus cyclosporine and prednisone as initial therapy for chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2001;7(5):265-73.
36. Martin PJ, Storer BE, Rowley SD, Flowers ME, Lee
SJ, Carpenter PA, et al. Evaluation of mycophenolate
mofetil for initial treatment of chronic graft-versus-host
disease. Blood. 2009;113(21):5074-82.
37. Lee SJ, Flowers ME. Recognizing and managing
chronic graft-versus-host disease. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2008;134-41.
38. Martin PJ, Carpenter PA, Sanders JE, Flowers ME.
Diagnosis and clinical management of chronic graft-versus-host disease. Int J Hematol. 2004;79(3):221-8.
39. Arora M, Nagaraj S, Wagner JE, Barker JN, Brunstein CG, Burns LJ, et al. Chronic graft-versus-host disease (cGVHD) following unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation (HSCT): higher response
rate in recipients of unrelated donor (URD) umbilical
cord blood (UCB). Biol Blood Marrow Transplant.
2007;13(10):1145-52.
40. Wang Y, Xu LP, Liu DH, Chen H, Chen YH, Han
W, et al. First-line therapy for chronic graft-versus-host
disease that includes low-dose methotrexate is associated with a high response rate. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(4):505-11.
41. Meier JK, Wolff D, Pavletic S, Greinix H, Gosau
M, Bertz H, et al. Oral chronic graft-versus-host disease: report from the International Consensus Conference on clinical practice in cGVHD. Clin Oral Investig.
2011;15(2):127-39.
42. Hymes SR, Alousi AM, Cowen EW J. Graft-versus-host disease: part II. Management of cutaneous graft-versus-host disease. J Am Acad Dermatol. 2012;66(4):535.
e1-16; quiz 551-2.
43. Couriel DR, Hosing C, Saliba R, Shpall EJ, Anderlini
P, Rhodes B, et al. Extracorporeal photochemotherapy
for the treatment of steroid-resistant chronic GVHD.
Blood. 2006;107(8):3074-80.
44. Dignan FL, Greenblatt D, Cox M, Cavenagh J, Oakervee H, Apperley JF, et al. Efficacy of bimonthly extracorporeal photopheresis in refractory chronic mucocutaneous
GVHD. Bone Marrow Transplant. 2012;47(6):824-30.
45. Flowers ME, Apperley JF, van Besien K, Elmaagacli
A, Grigg A, Reddy V, et al. A multicenter prospective phase 2 randomized study of extracorporeal photopheresis
for treatment of chronic graft-versus-host disease. Blood.
2008;112(7):2667-74.
46. Apisarnthanarax N, Donato M, Körbling M, Couriel
D, Gajewski J, Giralt S, et al. Extracorporeal photopheresis
therapy in the management of steroid-refractory or steroid-dependent cutaneous chronic graft-versus-host disease
after allogeneic stem cell transplantation: feasibility and
results. Bone Marrow Transplant. 2003;31(6):459-65.
47. Foss FM, DiVenuti GM, Chin K, Sprague K, Grodman H, Klein A, et al. Prospective study of extracorporeal photopheresis in steroid-refractory or steroid-resistant
extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of
response and survival incorporating prognostic factors.
48. Merlin E, Goncalves-Mendes N, Hannani D, de la
Torre A, Farges MC, Laroye H, et al. Extracorporeal photochemotherapy induces arginase 1 in patients with graft
versus host disease. Transpl Immunol. 2011;24(2):100-6.
49. Del Fante C, Scudeller L, Viarengo G, Bernasconi P,
Perotti C. Response and survival of patients with chronic graft-versus-host disease treated by extracorporeal
photochemotherapy: a retrospective study according to
classical and National Institutes of Health classifications.
Transfusion. 2012;52(9):2007-15.
50. Greinix HT, Socié G, Bacigalupo A, Holler E, Edinger MG, Apperley JF, et al. Assessing the potential role
of photopheresis in hematopoietic stem cell transplant.
51. Greinix HT, Volc-Platzer B, Rabitsch W, Gmeinhart
B, Guevara-Pineda C, Kalhs P, et al. Successful use of extracorporeal photochemotherapy in the treatment of se-
vere acute and chronic graft-versus-host disease. Blood.
1998;92(9):3098-104.
52. Child FJ, Ratnavel R, Watkins P, Samson D, Apperley
J, Ball J, et al. Extracorporeal photopheresis (ECP) in the
treatment of chronic graft-versus-host disease (GVHD).
53. Jagasia MH, Savani BN, Stricklin G, Enngelhardt B,
Kassim A, Dixon S, et al. Classic and overlap chronic
graft-versus-host disease (cGVHD) is associated with superior outcome after extracorporeal photopheresis (ECP).
54. Carnevale-Schianca F, Martin P, Sullivan K, Flowers
M, Gooley T, Anasetti C, et al. Changing from cyclosporine to tacrolimus as salvage therapy for chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant.
2000;6(6):613-20.
55. Tzakis AG, Abu-Elmagd K, Fung JJ, Bloom EJ, Nour
B, Greif F, et al. FK 506 rescue in chronic graft-versus-host-disease after bone marrow transplantation. Transplant Proc. 1991;23(6):3225-7.
56. Couriel DR, Saliba R, Escalón MP, Hsu Y, Ghosh
S, Ippoliti C, et al. Sirolimus in combination with tacrolimus and corticosteroids for the treatment of resistant chronic graft-versus-host disease. Br J Haematol.
2005;130(3):409-17.
57. Johnston LJ, Brown J, Shizuru JA, Stockerl-Goldstein
KE, Stuart MJ, Blume KG, et al. Rapamycin (sirolimus)
for treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol
58. Jurado M, Vallejo C, Pérez-Simón JA, Brunet S, Ferra
C, Balsalobre P, et al. Sirolimus as part of immunosuppressive therapy for refractory chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(6):701-6.
59. Cutler C, Miklos D, Kim HT, Treister N, Woo SB, Bienfang D, et al. Rituximab for steroid-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood. 2006;108(2):756-62.
60. Zaja F, Bacigalupo A, Patriarca F, Stanzani M, Van
Lint MT, Filì C, et al. Treatment of refractory chronic
GVHD with rituximab: a GITMO study. Bone Marrow
Transplant. 2007;40(3):273-7.
61. Kharfan-Dabaja MA, Mhaskar AR, Djulbegovic B,
Cutler C, Mohty M, Kumar A. Efficacy of rituximab
in the setting of steroid-refractory chronic graft-versus-host disease: a systematic review and meta-analysis. Biol
62. Jacobsohn DA, Chen AR, Zahurak M, Piantadosi S, Anders V, Bolaños-Meade J, et al. Phase II study
of pentostatin in patients with corticosteroid-refractory chronic graft-versus-host disease. J Clin Oncol.
2007;25(27):4255-61.
221
63. Magro L, Mohty M, Catteau B, Coiteux V, Chevallier
P, Terriou L, et al. Imatinib mesylate as salvage therapy
for refractory sclerotic chronic graft-versus-host disease.
Blood. 2009;114(3):719-22.
64. Olivieri A, Locatelli F, Zecca M, Sanna A, Cimminiello M, Raimondi R, et al. Imatinib for refractory chronic graft-versus-host disease with fibrotic features. Blood.
2009;114(3):709-18.
65. Lopez F, Parker P, Nademanee A, Rodriguez R, Al-Kadhimi Z, Bhatia R, et al. Efficacy of mycophenolate
mofetil in the treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(4):307-13.
66. Baudard M, Vincent A, Moreau P, Kergueris MF, Harousseau JL, Milpied N. Mycophenolate mofetil for the
treatment of acute and chronic GVHD is effective and
well tolerated but induces a high risk of infectious complications: a series of 21 BM or PBSC transplant patients.
67. Mookerjee B, Altomonte V, Vogelsang G. Salvage therapy for refractory chronic graft-versus-host disease with
mycophenolate mofetil and tacrolimus. Bone Marrow
Transplant. 1999;24(5):517-20.
68. Busca A, Locatelli F, Marmont F, Audisio E, Falda
M. Response to mycophenolate mofetil therapy in refractory chronic graft-versus-host disease. Haematologica.
2003;88(7):837-9.
69. Furlong T, Martin P, Flowers ME, Carnevale-Schianca
F, Yatscoff R, Chauncey T, et al. Therapy with mycophenolate mofetil for refractory acute and chronic GVHD.
70. Giaccone L, Martin P, Carpenter P, Moravec C,
Hooper H, Funke VA, et al. Safety and potential efficacy of low-dose methotrexate for treatment of chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant.
2005;36(4):337-41.
in refractory chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2000;26(8):865-9.
75. Parker PM, Chao N, Nademanee A, O’Donnell MR,
Schmidt GM, Snyder DS, et al. Thalidomide as salvage therapy for chronic graft-versus-host disease. Blood.
1995;86(9):3604-9.
76. Gilman AL, Chan KW, Mogul A, Morris C, Goldman FD, Boyer M, et al. Hydroxychloroquine for the
treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood
Marrow Transplant. 2000;6(3A):327-34.
77. Lee SJ, Wegner SA, McGarigle CJ, Bierer BE, Antin
JH. Treatment of chronic graft-versus-host disease with
clofazimine. Blood. 1997;89(7):2298-302.
78. Mayer J, Krejcí M, Doubek M, Pospísil Z, Brychtová
Y, Tomíska M, et al. Pulse cyclophosphamide for corticosteroid-refractory graft-versus-host disease. Bone Marrow
Transplantation. 2005;35(7):699-705.
79. Sleight BS, Chan KW, Braun TM, Serrano A, Gilman
AL. Infliximab for GVHD therapy in children. Bone Marrow Transplant. 2007;40(5):473-80.
80. Busca A, Locatelli F, Marmont F, Ceretto C, Falda
M. Recombinant human soluble tumor necrosis factor
receptor fusion protein as treatment for steroid refractory graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Hematol.
2007;82(1):45-52.
81. Chiang KY, Abhyankar S, Bridges K, Godder K, Henslee-Downey JP. Recombinant human tumor necrosis factor receptor fusion protein as complementary treatment
for chronic graft-versus-host disease. Transplantation.
2002;73(4):665-7.
82. Robin M, Guardiola P, Girinsky T, Hernandez G, Espérou H, Ribaud P, et al. Low-dose thoracoabdominal irradiation for the treatment of refractory chronic graft-versus-host disease. Transplantation. 2005;80(5):634-42.
71. Inagaki J, Nagatoshi Y, Hatano M, Isomura N, Sakiyama M, Okamura J. Low-dose MTX for the treatment of
acute and chronic graft-versus-host disease in children.
83. Baron F, Storb R. Mesenchymal stromal cells: a new
tool against graft-versus-host disease? Biol Blood Marrow
Transplant. 2012;18(6):822-40.
72. Akpek G, Lee SM, Anders V, Vogelsang GB. A high-dose pulse steroid regimen for controlling active chronic
graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant.
2001;7(9):495-502.
84. Weng JY, Du X, Geng SX, Peng YW, Wang Z, Lu ZS,
et al. Mesenchymal stem cell as salvage treatment for
refractory chronic GVHD. Bone Marrow Transplant.
2010;45(12):1732-40.
73. Kulkarni S, Powles R, Sirohi B, Treleaven J, Saso R,
Horton C, et al. Thalidomide after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: activity in chronic but
not in acute graft-versus-host disease. Bone Marrow
Transplant. 2003;32(2):165-70.
85. Curtis RE, Metayer C, Rizzo JD, Socié G, Sobocinski KA, Flowers ME, et al. Impact of chronic
GVHD therapy on the development of squamous-cell cancers after hematopoietic stem-cell transplantation: an international case-control study. Blood.
2005;105(10):3802-11.
74. Browne PV, Weisdorf DJ, DeFor T, Miller WJ, Davies
SM, Filipovich A, et al. Response to thalidomide therapy
222
86. Willenbacher W, Basara N, Blau IW, Fauser AA, Kiehl
MG. Treatment of steroid refractory acute and chronic
graft-versus-host disease with daclizumab. Br J Haematol. 2001;112(3):820-3.
87. Jacobsohn DA. Emerging therapies for graft-versus-host
disease. Expert Opin Emerg Drugs. 2003;8(2):323-38.
88. Shapira MY, Abdul-Hai A, Resnick IB, Bitan M, Tsirigotis P, Aker M, et al. Alefacept treatment for refractory chronic extensive GVHD. Bone Marrow Transplant.
2009;43(4):339-43.
89. Hori A, Kanda Y, Goyama S, Onishi Y, Komeno Y,
Mitani K, et al. A prospective trial to evaluate the safety
and efficacy of pravastatin for the treatment of refractory chronic graft-versus-host disease. Transplantation.
2005;79(3):372-4.
90. Marcellus DC, Altomonte VL, Farmer ER, Horn TD,
Freemer CS, Grant J, et al. Etretinate therapy for refractory sclerodermatous chronic graft-versus-host disease.
Blood. 1999;93(1):66-70.
91. Hockenbery DM, Cruickshank S, Rodell TC, Gooley
T, Schuening F, Rowley S, et al. A randomized, placebo-controlled trial of oral beclomethasone dipropionate as
a prednisone-sparing therapy for gastrointestinal graft-versus-host disease. Blood. 2007;109(10):4557-63.
92. Iyer RV, Hahn T, Roy HN, Battiwalla M, Cooper M,
Anderson B, et al. Long-term use of oral beclomethasone
dipropionate for the treatment of gastrointestinal graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant.
2005;11(8):587-92.
93. Chien JW, Martin PJ, Gooley TA, Flowers ME, Heckbert SR, Nichols WG, et al. Airflow obstruction after myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(2):208-14.
94. Chien JW, Duncan S, Williams KM, Pavletic SZ.
Bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation-an increasingly
recognized manifestation of chronic graft-versus-host
disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1
Suppl):S106-14.
95. Ratjen F, Rjabko O, Kremens B. High-dose corticosteroid therapy for bronchiolitis obliterans after bone
marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant. 2005;36(2):135-8.
96. Olivieri A, Locatelli F, Zecca M, Sanna A, Cimminiello M, Raimondi R, et al. Imatinib for refractory chronic graft-versus-host disease with fibrotic features. Blood.
2009;114(3):709-18.
97. Bergeron A, Belle A, Chevret S, Ribaud P, Devergie
A, Esperou H, et al. Combined inhaled steroids and bronchodilatators in obstrutive airway disease after allogeneic
2007;39(9):547-53.
98. Bashoura L, Gupta S, Jain A, Couriel DR, Komanduri
KV, Eapen GA, et al. Inhaled corticosteroids stabilize constrictive bronchiolitis after hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008;41(1):63-7.
99. Khalid M, Al Saghir A, Saleemi S, Al Dammas
S, Zeitouni M, Al Mobeireek A, et al. Azithromycin
in bronchiolitis obliterans complicating bone marrow transplantation: a preliminary study. Eur Respir J.
2005;25(3):490-3.
100. Hymes SR, Alousi AM, Cowen EW. Graft-versus-host disease: part II. Management of cutaneous graft-versus-host disease. J Am Acad Dermatol. 2012;66(4):535.
e1-16; quiz 551-2.
101. Choi CJ, Nghiem P. Tacrolimus ointment in the treatment of chronic cutaneous graft-vs-host disease: a case series of 18 patients. Arch Dermatol. 2001;137(9):1202-6.
102. Elad S, Or R, Resnick I, Shapira MY. Topical tacrolimus--a novel treatment alternative for cutaneous chronic
graft-versus-host disease. Transpl Int. 2003;16(9):665-70.
103. Schmook T, Kraft J, Benninghoff B, Nindl I, Roewert J, Ulrich C, et al. Treatment of cutaneous chronic graft-versus-host disease with topical pimecrolimus.
104. Hymes SR, Morison WL, Farmer ER, Walters LL,
Tutschka PJ, Santos GW. Methoxsalen and ultraviolet A radiation in treatment of chronic cutaneous graft-versus-host
reaction. J Am Acad Dermatol. 1985;12(1 Pt 1):30-7.
105. Ashworth J, Kahan MC, Breathnach SM. PUVA
therapy decreases HLA-DR+ CDIa+ Langerhans cells
and epidermal cell antigen-presenting capacity in human
skin, but flow cytometrically-sorted residual HLA-DR+
CDIa+ Langerhans cells exhibit normal alloantigen-presenting function. Br J Dermatol. 1989;120(3):329-39.
106. Kim TY, Kripke ML, Ullrich SE. Immunosuppression by factors released from UV-irradiated epidermal
cells: selective effects on the generation of contact and
delayed hypersensitivity after exposure to UVA or UVB
radiation. J Invest Dermatol. 1990;94(1):26-32.
107. Kang K, Hammerberg C, Meunier L, Cooper KD.
CD11b+ macrophages that infiltrate human epidermis
after in vivo ultraviolet exposure potently produce IL-10
and represent the major secretory source of epidermal
IL-10 protein. J Immunol. 1994;153(11):5256-64.
108. Vogelsang GB, Wolff D, Altomonte V, Farmer
E, Morison WL, Corio R, et al . Treatment of chronic graft-versus-host disease with ultraviolet irradiation and psoralen (PUVA). Bone Marrow Transplant.
1996;17(6):1061-7.
109. Enk CD, Elad S, Vexler A, Kapelushnik J, Gorodetsky R, Kirschbaum M. Chronic graft-versus-host dise-
223
ase treated with UVB phototherapy. Bone Marrow Transplant. 1998;22(12):1179-83.
110. Brazzelli V, Grasso V, Muzio F, Moggio E, Zecca M,
Locatelli F, et al. Narrowband ultraviolet B phototherapy
in the treatment of cutaneous graft-versus-host disease in
oncohaematological paediatric patients. Br J Dermatol.
2010;162(2):404-9.
111. Feldstein JV, Bolaños-Meade J, Anders VL, Abuav
R. Narrowband ultraviolet B phototherapy for the treatment of steroid-refractory and steroid-dependent acute
graft-versus-host disease of the skin. J Am Acad Dermatol. 2011;65(4):733-8.
112. Grundmann-Kollmann M, Behrens S, Gruss C, Gottlöber P, Peter RU, Kerscher M. Chronic sclerodermic
graft-versus-host disease refractory to immunosuppressive treatment responds to UVA1 phototherapy. J Am Acad
Dermatol. 2000;42(1 Pt 1):134-6.
113 Kitajima T, Imamura S. Graft-versus-host reaction
enhanced by ultraviolet radiation. Arch Dermatol Res.
1993;285(8):499-501.
114. Murphy GM. Ultraviolet radiation and immunosuppression. Br J Dermatol. 2009;161 Suppl 3:90-5.
115. Vigorito AC, Campregher PV, Storer BE, Carpenter PA, Moravec CK, Kiem HP, et al. Evaluation of NIH
consensus criteria for classificiation of late and chronic
GVHD. Blood. 2009;114(3):702-8.
116. Schubert MM, Correa ME. Oral graft-versus-host
disease. Dent Clin North Am. 2008;52(1):79-109, viii-ix.
117. Horn TD, Rest EB, Mirenski Y, Corio RL, Zahurak
ML, Vogelsang GB. The significance of oral mucosal and
salivary gland pathology after allogeneic bone marrow
transplantation. Arch Dermatol. 1995;13(8):964-5.
122. Ogawa Y, Kuwana M. Dry eye as a major complication associated with chronic graft-versus-host disease
after hematopoietic stem cell transplantation. Cornea.
2003;22(7 Suppl):S19-27.
123. Anderson LG, Tarpley TM, Talal N, Cummings NA,
Wolf RO, Schall GL. Cellular-versus-humoral autoimmune responses to salivary gland in Sjögren’s syndrome.
Clin Exp Immunol. 1973;13(3):335-42.
124. Schiffman RM, Christianson MD, Jacobsen G, Hirsch
JD, Reis BL. Reliability and validity of the Ocular Surface
Disease Index. Arch Ophthalmol. 2000;118(5):615-21.
125. Fox RI, Chan R, Michelson JB, Belmont JB, Michelson PE. Beneficial effect of artificial tears made with autologous serum in patients with keratoconjunctivitis sicca.
Arthritis Rheum. 1984;27(4):459-61.
126. Kojima T, Ishida R, Dogru M, Goto E, Matsumoto Y,
Kaido M, et al. The effect of autologous serum eyedrops
in the treatment of severe dry eye disease: a prospective randomized case-control study. Am J Ophthalmol.
2005;139(2):242-6.
127. Hemady R, Tauber J, Foster SC. Immunosuppressive drugs in immune and inflammatory ocular disease.
Surv Ophthalmol. 1991;35(5):369-85.
128. Kupferman A, Leibowitz HM. Biological equivalence of ophthalmic prednisolone acetate suspensions. Am J
Ophthalmol. 1976;82(1):109-13.
129. Corson SL, Sullivan K, Batzer F, August C, Storb R,
Thomas ED. Gynecologic manifestations of chronic graft-versus-host disease. Obstet Gynecol. 1982;60(4):488-92.
130. Spinelli S, Chiodi S, Costantini S, Van Lint MT,
Raiola AM, Ravera GB, et al. Female genital tract graft-versus-host disease following allogeneic bone marrow
transplantation. Haematologica. 2003;88(10):1163-8.
118. Soares AB, Faria PR, Magna LA, Correa ME, de
Sousa CA, Almeida OP, et al. Chronic GVHD in minor
salivary glands and oral mucosa: histopathological and
immunohistochemical evaluation of 25 patients. J Oral
Pathol Med. 2005;34(6):368-73.
131. Lara LA, De Andrade JM, Mauad LM, Ferrarese SR,
Marana HR, Tiezzi DG, et al. Genital manifestation of
graft-vs.-host disease: a series of case reports. J Sex Med.
2010;7(9):3216-25.
119. Alborghetti MR, Corrêa ME, Adam RL, Metze K,
Coracin FL, de Souza CA, et al. Late effects of chronic
graft-vs.-host disease in minor salivary glands. J Oral Pathol Med. 2005;34(8):486-93.
132. DeLord C, Treleaven J, Shepherd J, Saso R, Powles
RL. Vaginal stenosis following allogeneic bone marrow
transplantation for acute myeloid leukaemia. Bone Marrow Transplant. 1999;23(5):523-5.
120. Castellarin P, Stevenson K, Biasotto M, Yuan A,
Woo SB, Treister NS. Extensive dental caries in patients
with oral chronic graft-versus-host disease. Biol Blood
133. Anguenot JL, Ibéchéole V, Helg C, Piacenza JM,
Dumps P, Bonnefoi H. Vaginal stenosis with hematocolpometra, complicating chronic graft versus host disease.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;103(2):185-7.
121. Fox PC, van der Ven PF, Sonies BC, Weiffenbach JM, Baum BJ. Xerostomia: evaluation of a symptom with increasing significance. J Am Dent Assoc.
1985;110(4):519-25.
134. Zantomio D, Grigg AP, MacGregor L, Panek-Hudson
Y, Szer J, Ayton R. Female genital tract graft-versus-host disease: incidence, risk factors and recommendations for management. Bone Marrow Transplant. 2006;38(8):567-72.
224
135. Anderson M, Kutzner S, Kaufman RH. Treatment of
vulvovaginal lichen planus with vaginal hydrocortisone
suppositories. Obstet Gynecol. 2002;100(2):359-62.
142. Jain SP, Henry RJ. Haematocolpos following allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid
leukaemia. BJOG. 2001;108(12):1309-10.
136. Mann MS, Kaufman RH. Erosive lichen planus of
the vulva. Clin Obstet Gynecol. 1991;34(3):605-13.
137. Lotery HE, Galask RP. Erosive lichen planus of
the vulva and vagina. Obstet Gynecol. 2003;101(5 Pt
2):1121-5.
143. Laura MV, Mar MM, Javier SP. Modified Vecchietti’s
vaginoplasty with Remeex® system in patient with
chronic graft-versus-host disease. Open Journal of Obstetrics and Gynecology. 2012;2:85-8. Disponível em:
http://www.scirp.org/Journal/PaperInformation.
aspx?paperID=18362. Acessado em 2013 (15 jul).
138. Spiryda LB, Laufer MR, Soiffer RJ, Antin JA. Graft-versus-host disease of the vulva and/or vagina: diagnosis and treatment. Biol Blood Marrow Transplant.
2003;9(2):760-5.
144. Sasadeusz J, Kelly H, Szer J, Schwarer AP, Mitchell H, Grigg A. Abnormal cervical cytology in bone
marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant.
2001;28(4):393-7.
139. Hayes EC, Rock JA. Treatment of vaginal agglutination associated with chronic graft-versus-host-disease.
Fertil Steril. 2002;78(5):1125-6.
145. Balleari E, Garre S, Van Lint MT, Spinelli S, Chiodi
S, Repetto E, et al. Hormone replacement therapy and
chronic graft-versus-host disease activity in women treated with bone marrow transplantation for hematologic
malignancies. Ann N Y Acad Sci. 2002;966:187-92.
140. Louis-Sylvestre C, Haddad B, Paniel BJ. Treatment
of vaginal outflow tract obstruction in graft-versus-host
reaction. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(4):943-4.
141. Kortekangas-Savolainen O, Kiilholma P. Treatment
of vulvovaginal erosive and stenosing lichen planus by
surgical dilatation and methotrexate. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(3):339-43.
146. Thygesen KH, I Schjødt, M Jarden. The impact of
hematopoietic stem cell transplantation on sexuality: a
systematic review of the literature. Bone Marrow Transplant. 2012;47(5):716-24.
225
226
Capítulo
13
Suporte transfusional em transplante de células
progenitoras hematopoiéticas
Dante Mario Langhi
Araci Massami Sakashita
Philip Bachour
Alfredo Mendrone Junior
O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é uma terapia cada vez mais utilizada
no tratamento de doenças hematológicas, malignas e não malignas. A quimioterapia em altas
doses é o princípio básico deste tratamento e tem a mieloablação como consequência, com
períodos variáveis de pancitopenia grave, cujos efeitos podem ser amenizados com suporte clínico
e transfusional. A terapia transfusional se baseia principalmente na profilaxia e tratamento de
manifestações hemorrágicas e dos sintomas de anemia, bem como prevenção da aloimunização
na fase pré-transplante, o que pode contribuir para o sucesso do transplante.1
Todos os componentes sanguíneos, incluindo unidades plasmáticas e crioprecipitado, devem
ser transfundidos após passarem por um filtro capaz de reter coágulos sanguíneos, fibrina e outros macroagregados. O equipo padrão de transfusão já apresenta, “in line”, um filtro com poro
de 170–260 micra, capaz de reter esses agregados. Filtros para redução de leucócitos agem por
afinidade entre a carga da superfície do filtro e os leucócitos da unidade, mas também são capazes de reter macroagregados. Portanto, a leucorredução no momento da transfusão (bed-side) é
suficiente para reter macroagregados e por isso não necessita ser utilizado em conjunto com equipo padrão de transfusão. Por outro lado, hemocomponentes leucorreduzidos pré-estoque devem
obrigatoriamente ser transfundidos com a utilização de equipos com filtros.2
O único fluido de utilização intravenosa que pode ser administrado em conjunto com a transfusão de hemocomponente é a solução salina isotônica 0,9%. Ringer lactato não pode ser utilizado
por conter cálcio e, consequentemente, poder deflagrar a coagulação do sangue. A infusão concomitante de solução salina hipo ou hipertônica ou de solução glicosada resultará em hemólise.
Da mesma forma, medicamentos não podem ser infundidos na mesma via e de maneira concomitante com a transfusão de componentes sanguíneos. Se houver necessidade de administração
de algum medicamento durante a transfusão, esta deve ser realizada em acesso venoso diferente
daquele que está sendo utilizado para transfusão. Exceção deve ser feita aos cateteres de duplo
lúmen, inseridos em veias de alto fluxo, que permitem a infusão simultânea de fluidos sem que
haja mistura entre eles.2
A transfusão rápida de grandes volumes de sangue refrigerado pode levar a arritmias e parada
cardíaca. Aquecedores de sangue podem ser utilizados em situações de emergência quando a velocidade de transfusão necessita ser superior a 100 ml por minuto. Nessas situações, certificar-se
de que o aquecedor utilizado garanta a temperatura adequada ao hemocomponente é importante.
Aquecimento exagerado de componentes sanguíneos pode levar a hemólise.
Antes da transfusão de um hemocomponente, os seguintes testes devem ser realizados2
• Determinação do tipo sanguíneo ABO e Rh (D) em amostra do receptor. Se necessário,
outros antígenos eritrocitários do receptor também devem ser determinados;
• Pesquisa de anticorpos eritrocitários irregulares em amostra de soro ou plasma do receptor;
227
Suporte transfusional em transplante de células progenitoras hematopoiéticas
• Confirmação do tipo sanguíneo ABO/Rh do hemocomponente a ser transfundido;
• Teste de compatibilidade entre as hemácias do doador e o soro ou plasma do receptor (no
caso de transfusão de sangue total, concentrado de hemácias, concentrado de granulócitos,
concentrado de linfócitos ou de células progenitoras hematopoiéticas). Para transfusão de
componentes plasmáticos, crioprecipitado e concentrado de plaquetas, não há necessidade
da realização deste teste, a menos que o hemocomponente a ser transfundido tenha volume eritrocitário igual ou superior a 1 ml.
Transfusão de concentrado de hemácias
O concentrado de hemácias (CH) é obtido a partir da remoção do plasma de uma unidade de
sangue total ou através de coleta automatizada. Cada unidade tem um volume aproximado de
280 ml. A concentração mínima de hemoglobina no componente é de 45 g/unidade e o hematócrito varia de 65%-80% se coletado em CPDA-1 (citrato, fosfato, dextrose, adenina) e de 50-70%
se coletado com uma solução aditiva (AS). Deve ser estocado à temperatura de 4 °C ± 2 °C. O
tempo de estoque varia de acordo com a solução anticoagulante/criopreservante utilizada. Para
CPDA-1, o tempo de estoque é de 35 dias. Se houver adição de uma solução aditiva, o tempo de
estoque pode ser estendido para 42 dias.
A transfusão de CH tem como principal objetivo restaurar a capacidade de transporte de oxigênio, reduzida em decorrência de queda da hemoglobina (Hb) no sangue. No entanto, a literatura
não define um valor único de hemoglobina que possa ser utilizado como gatilho transfusional de
CH. As seguintes condições devem ser consideradas no momento da indicação de uma transfusão
de CH: a anemia é aguda ou crônica? A anemia é sintomática? O paciente apresenta doença cardiovascular ou respiratória associada? O paciente está séptico ou apresenta sangramento ativo? A
anemia está retardando a recuperação do paciente?3
Muito embora atualmente tem sido utilizada uma conduta cada vez mais restritiva em termos
de indicação de transfusão de CH em pacientes assintomáticos, no sentido de transfundir apenas
os pacientes com Hb ≤ 7,0 g/dl, um nível de hemoglobina entre 7-9 g/dL pode ser utilizado como
gatilho para transfusão de hemácias em pacientes submetidos a transplante de medula óssea,
desde que assintomáticos e sem comorbidades. Por outro lado, pacientes com doença cardiopulmonar, insuficiência coronariana, doença vascular periférica, diabetes mellitus, infecção associada
ou qualquer outra situação que diminua a tolerância à anemia devem ser transfundidos quando a
hemoglobina for igual ou inferior a 9-10 g/dL. Na presença de sintomas cardiopulmonares ou de
baixo débito decorrentes da anemia, a transfusão de concentrado de hemácias deve ser realizada,
independentemente do nível de hemoglobina.1,4
Em geral, em um adulto, a transfusão de uma unidade de concentrado de glóbulos vermelhos
eleva o hematócrito em 3-4% e o nível de hemoglobina em 1-1,2 g/dl. O concentrado de hemácias deve ser submetido à irradiação gama para prevenção da doença do enxerto contra hospedeiro transfusional e, sempre que possível, leucorreduzido para prevenção de alo-imunização e da
transmissão de citomegalovírus (CMV).
Transfusão de concentrado de plaquetas
A transfusão de plaquetas é utilizada na prática clínica para prevenir ou tratar manifestações
hemorrágicas em pacientes com trombocitopenia pós-tratamento mieloablativo e/ou transplante de medula óssea.5 A disponibilidade de concentrados de plaquetas a partir da década de 60
reduziu a mortalidade por sangramento em pacientes com leucemia aguda. Apesar do avanço
considerável nos últimos anos, controvérsias persistem com relação ao gatilho transfusional,
dose ideal e transfusão profilática ou terapêutica de plaquetas.6 A administração em pacientes
sem evidência de sangramento ativo, ou seja, transfusão profilática de plaquetas, é a estratégia
228
padrão na prática clínica desde os anos 70. Esta conduta foi determinada fundamentalmente
por estudos observacionais não randomizados e contagem plaquetaria inferior a 20.000/mm3
passou a ser indicativa de transfusão profilática.7 Ao longo da década de 90, vários estudos
retrospectivos e prospectivos demonstraram que a redução do gatilho transfusional de 20.000
para 10.000/mm3 em pacientes estáveis não levou a maior incidência de hemorragia.8,9 Em
decorrência disto, atualmente, o gatilho transfusional de 10.000/mm3 é recomendado e amplamente utilizado na prática clínica em pacientes estáveis com trombocitopenia pós-quimioterapia
e sem fatores de risco adicionais para hemorragia. Febre, sepse, instabilidade hemodinâmica,
queda rápida na contagem plaquetária, hiperleucocitose e coagulopatia são algumas das condições associadas a maior risco de sangramento. Nessas situações, transfusão profilática com
contagem plaquetária entre 15.000 a 20.000/mm3 é aceitável.10
O paciente submetido a transplante de medula óssea (TMO) geralmente apresenta maior risco
de desenvolver mucosite quando comparado àquele em tratamento quimioterápico convencional
para leucemia aguda. Apesar disso, os dados disponíveis até o momento sugerem que contagem
plaquetária de 10.000/mm3 também é o gatilho transfusional recomendado no paciente estável
pós-transplante de medula óssea.11
Situações associadas a risco adicional de sangramento nesta população de pacientes, além das
já citadas anteriormente, e nas quais se recomenda transfusão com contagem plaquetária inferior
a 20.000/mm3, incluem: mucosite grave, doença enxerto contra hospedeiro aguda (DECH-a),
tratamento com globulina antitimocitária (ATG).12 Um aspecto importante a ser lembrado é que a
contagem plaquetária é uma das variáveis que devem ser analisadas na indicação profilática de plaquetas. A observação clinica cuidadosa para detecção precoce de risco adicional de sangramento e
elevação do nível do gatilho transfusional, quando necessário, constituem o alicerce da indicação
adequada para transfusão profilática de plaquetas.13
A conduta transfusional no paciente com trombocitopenia submetido a procedimentos invasivos
ou cirúrgicos é baseada principalmente em recomendações de um painel de especialistas da American Society of Clinical Oncology (ASCO).8 Este painel sugere que contagem plaquetária acima de
40.000 a 50.000/mm3 é adequada para procedimentos invasivos ou cirurgias de grande porte sem
coagulopatia associada. Exemplos de procedimentos invasivos incluem passagem de cateter venoso
central, biópsia endoscópica de esôfago e traqueia, biópsia hepática, broncoscopia, cirurgias de grande porte. Por outro lado, estudos demonstram que biópsia de medula óssea e mielograma podem ser
executados com segurança com contagem plaquetária inferior a 20.000/mm3. Já para as cirurgias
neurológicas e oftalmológicas, considera-se seguro nível plaquetário acima de 100.000/mm3.
A transfusão terapêutica é definida como a administração de plaquetas na vigência de sangramento significante (grau da Organização Mundial de Saúde > 2) associado à contagem plaquetária
inferior a 50.000-100.000/mm3. O sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde
(World Health Organization, WHO), descrito na Tabela 1, é o mais utilizado para definir a gravidade do sangramento.14
Tabela 1. – Sistema classificação de sangramento Organização Mundial Saúde (World Health
Organization, WHO)
Grau WHO
Descrição
0
Sem sangramento
1
Sangramento petequial; sangramento retiniano sem comprometimento visual
2
Sangramento leve: melena, hematúria, hematêmese, hemoptise
3
Sangramento moderado em qualquer sítio e que requer transfusão de hemácias
4
Sangramento grave; sangramento retiniano ou em sistema nervoso central com alta morbidade
ou evolução fatal
229
A dose ideal ainda não está estabelecida e o consenso aceito é que a transfusão terapêutica
deve elevar a contagem plaquetária o suficiente para restaurar a hemostasia. A dose na transfusão
profilática é mais controversa e, na maioria dos centros, varia de 3 a 6 x 1011 plaquetas. Um estudo multicêntrico, controlado e randomizado recente não demonstrou diferença estatisticamente
significante na incidência de sangramento quando comparada transfusão profilática de dose baixa
- 1,1 x 1011 versus dose alta – 4,4 x 1011 de plaquetas.15
Concentrado de plaquetas com tipagem ABO idêntica à do receptor é a primeira escolha e deve
ser transfundido sempre que possível. A transfusão de concentrado plaquetário ABO não idêntico
tem sido associada a menor incremento em alguns estudos, mas sem repercussão na eficiência
hemostática do componente, o que torna esta conduta aceitável na prática hemoterápica. Entretanto, concentrado de plaquetas do grupo O só deve ser transfundido em receptor de outros grupos sanguíneos se o título de anti-A e anti-B não for elevado. Atualmente, não há consenso com
relação ao melhor teste laboratorial, padronização e valor de corte para definir título elevado.11,16
Receptor do sexo feminino RhD negativo em idade fértil deve receber transfusão de concentrado plaquetário RhD negativo sempre que possível. Caso esta receptora tenha sido transfundida
com componente RhD positivo, recomenda-se a administração de imunoglobulina anti-D. Uma
dose de 300 UI desta imunoglobulina é capaz de neutralizar cinco doses de plaquetas num adulto
por um período de seis semanas. A administração via endovenosa é a recomendada no paciente
trombocitopênico.11
O concentrado plaquetário deve ser submetido à irradiação gama para prevenção da doença do
enxerto contra hospedeiro transfusional e, sempre que possível, leucorreduzido para prevenção
de alo-imunização e da transmissão de CMV.
A eficácia do uso do concentrado de plaquetas é avaliada pela resposta clinica, quando há sangramento, ou pelo incremento na contagem plaquetária pós transfusional. Refratariedade plaquetária pode ser definida simplesmente como um incremento pós-transfusional abaixo do esperado.
A fórmula mais utilizada para avaliar a resposta é o incremento da contagem corrigido (CCI):
CCI = (plaqueta pós - plaqueta pré) x superfície corpórea (m2)
Total plaquetas transfundidas (1011)
O diagnóstico de refratariedade requer o cálculo do CCI em pelo menos duas avaliações sequenciais após transfusão de plaquetas ABO compatível com tempo de estocagem inferior a 72
h. A amostra para contagem plaquetária deve ser coletada 1 ou 24 horas após a transfusão. A
obtenção de CCI < 7,5 x 109/L 1 hora ou < 4,5 x 109/L 24 horas após a transfusão caracterizam
refratariedade plaquetária.1,11
As causas mais comuns de refratariedade plaquetária são não imunológicas e incluem: esplenomegalia, febre, infecção, sangramento ativo, coagulação intravascular disseminada, drogas
(anfotericina, vancomicina, heparina etc.). A presença de anticorpos anti-HLA e anti-plaquetários
é a principal causa imunológica de refratariedade.
O gatilho transfusional num paciente com refratariedade plaquetária não deve ser diferente
do estabelecido para o paciente não refratário. O tratamento da condição de base ou a remoção
do agente etiológico é a conduta para contornar a refratariedade de causa não imunológica. Já na
refratariedade de causa imunológica, a transfusão de concentrado de plaquetas HLA-compatível
melhora o rendimento pós-transfusional. A obtenção deste componente é possível através de duas
estratégias: 1) identificação e coleta de concentrado de plaquetas de um doador HLA-compatível
com o receptor; 2) seleção de um componente através de prova de compatibilidade plaquetária.
Em muitos pacientes, essas duas estratégias são complementares.7,11
A transfusão de concentrado plaquetário não compatível num paciente alo-imunizado e refratário sem incremento pós-transfusional não é recomendada. Este paciente deve ser transfundido
somente se apresentar sangramento.11
230
Em resumo, transfusão de plaquetas é uma ferramenta terapêutica adjuvante importante no
manejo de pacientes com trombocitopenia associada à quimioterapia ou transplante de medula
óssea. Apesar da extensa experiência clínica, ainda não está estabelecido se transfusão profilática é
a melhor alternativa, quais são a dose e os parâmetros ideais para avaliar a eficiência da transfusão.
Transfusão de concentrado de granulócitos
O concentrado de granulócitos é um hemocomponente celular enriquecido por granulócitos
suspensos em plasma. Deve ser coletado por aférese, após administração de corticosteroides e/ou
G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ao doador, 12 horas antes da coleta. Embora deva ser
transfundido o mais rápido possível após o término da coleta, pode ser estocado por até 24 horas,
desde que em repouso e à temperatura de 22 ºC ± 2 ºC. Pelo menos 75% das unidades testadas
devem conter um número igual ou superior a 1,0 x 1010 granulócitos/bolsa. Está indicado em pacientes com neutropenia grave (granulócitos < 500/mL), com infecção bacteriana ou fúngica, não
responsiva a antibioticoterapia apropriada e de amplo espectro.1,17,18
Uma vez iniciada a transfusão de concentrado de granulócitos, esta deve ser realizada diariamente ou em dias alternados até que um ou mais dos seguintes parâmetros tenham sido atingidos:
resolução do quadro infeccioso, melhora do padrão febril, melhora dos parâmetros hemodinâmicos ou recuperação ganulocítica. Uma vez que a unidade contém grande quantidade de hemácias,
a compatibilidade ABO deve ser respeitada para sua transfusão. A transfusão deve ser realizada
lentamente e distante temporalmente da infusão de anfotericina B, e o componente deve ser submetido à irradiação gama antes da infusão para profilaxia da DECH pós-transfusional.19
Infusão de linfócitos do doador (donor lymphocyte infusions)
A infusão de linfócitos do doador (DLI) é uma alternativa terapêutica para recaída das doenças
hematológicas malignas após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e
os transplantes de condicionamento não mieloablativos. O sucesso terapêutico do TCTH está relacionado ao efeito antitumoral (GVL, graft versus leukemia) induzido pelos linfócitos T do doador,
e esta é a base para o uso da DLI nas recaídas após TCTH.20,21
Evidências do efeito GVL mediadas por linfócitos T do doador22 foram extensamente descritas
e apoiadas em algumas observações clínicas, tais como: pacientes submetidos a TCTH singênicos
recaíram mais que os que TCTH alogênicos; diminuição mais rápida da imunossupressão profilática para DECH induz a remissões em muitas situações e um maior número de recidivas em
pacientes que receberam enxertos depletados de células T.
A principal indicação para a realização de DLI é a recaída da doença de base após TCTH
alogênico,21,23 seguida da diminuição progressiva do quimerismo após TCTH alogênico não mieloablativo (exceção ao quimerismo misto, presente na maior parte dos pacientes que receberam
regime de condicionamento não mieloablativo e que não está relacionado com pior prognóstico e,
portanto, não há indicação da realização de DLI).24
Embora a morbi-mortalidade relacionada ao DLI não seja um obstáculo às suas indicações, a infusão de linfócitos do doador é contraindicada em algumas situações:21,23,24 DECH aguda ³ grau II,
DECH crônica extensa ou localizada, infecções em curso e quimerismo do doador menor que 5%.
Apesar de controversa, a dose inicial recomendada é de 1 x 107 células T CD3/kg em
pacientes com doadores relacionados HLA-idênticos. Em receptores de enxerto não relacionado HLA-idêntico, preconiza-se uma dose inicial de 1 x 106 células T CD3/kg. Na ausência
de GVHD, a DLI pode ser repetida até três vezes, utilizando doses crescentes de células (5
a 10 vezes de aumento/transfusão) com intervalos mínimos de 4 a 6 semanas.23,25-27 Não
há evidências de que doses mais altas de DLI estejam relacionadas com aumento da taxa de
remissão.23
231
A coleta das células T CD3 deve ser realizada por aférese. O produto deve ser ABO-compatível
com o receptor, não deve ser submetido à irradiação gama e deve ser infundido logo após o término da coleta e da realização das provas pré-transfusionais.
A ocorrência de DECH aguda (DECH-a) está relacionada a uma adequada resposta à DLI e sobrevida livre de doença a longo prazo. A DECH-a ocorre em 50 a 60% dos pacientes que recebem
dose total superior a 1 x 108 células T/kg de peso, e em menos que 10% naqueles que receberam
dose total inferior a 107 células T/kg de peso. Interessantemente, a mortalidade relacionada à
DECH é baixa após a DLI.21,25
Aplasia de medula óssea após DLI ocorre em cerca de 20% a 40% dos pacientes, não possui
causa conhecida e merece apenas tratamento de suporte até a recuperação hematológica, que em
geral é espontânea.21,25
TCTH alogênico com incompatibilidade ABO
Diferentemente do que ocorre nos transplantes de órgãos sólidos, a compatibilidade ABO não
é considerada crítica para seleção de potenciais doadores de células progenitoras hematopoiéticas
(CPH), já que as CPH mais primitivas e as CPH multipotentes não expressam antígenos do grupo
ABO. No entanto, um transplante de CPH com incompatibilidade entre doador e receptor nos antígenos do sistema ABO pode levar a complicações imuno-hematológicas que incluem hemólise intravascular e prolongamento do tempo para enxertia celular. As consequências imuno-hematológicas
que podem ocorrer no transplante de CPH ABO incompatível estão resumidas na Tabela 2.
Tabela 2. Consequências imuno-hematológicas dos transplantes ABO incompatíveis
Incompatibilidade
ABO
Maior
Consequências
Causas
• Reação hemolítica aguda
• Infusão de hemácias incompatíveis
• Retardo na enxertia de granulócitos e plaquetas
• Perda de CPH no processo de “deseritrocitação” do produto medular
• Expressão de antígenos do grupo ABO em
granulócitos e plaquetas
• Retardo na enxertia eritroide
• Aplasia pura de série vermelha
• Persistência de iso-hemaglutinina anti-doador
• Hemólise aguda
• Altos títulos de iso-hemaglutinina no plasma do
doador
• Reação hemolítica tardia
• Transferência de linfócitos B do doador produtores de iso-hemaglutinina anti-receptor
Menor
CPH = células progenitoras hematopoiéticas
A hemólise decorrente do transplante alogênico ABO incompatível pode ser dividida em aguda
ou tardia, de acordo com o momento do seu aparecimento. A hemólise aguda ocorre imediatamente após a infusão do enxerto ABO incompatível, levando à lise dos eritrócitos do doador por
iso-hemaglutininas presentes no receptor (incompatibilidade ABO maior) ou lise dos eritrócitos
do receptor por iso-hemaglutininas presentes no enxerto (incompatibilidade ABO menor). Já a
hemólise tardia está sempre relacionada com incompatibilidade ABO menor; pode ocorrer devido
à infusão de grande quantidade de plasma ABO incompatível juntamente com as células progenitoras hematopoiéticas ou em decorrência da presença de linfócitos B no enxerto capazes de
produzir iso-hemaglutininas após serem estimulados por eritrócitos do doador.
232
O atraso no tempo de enxertia eritroide ocorre independentemente da recuperação leucocitária ou plaquetária. Este fenômeno é atribuído à presença de iso-hemaglutininas do receptor dirigidas contra eritrócitos maduros e precursores eritroides do doador, os quais também expressam
antígenos do sistema ABO. A forma mais intensa deste quadro é caracterizada por uma aplasia
pura da série vermelha, com reticulocitopenia prolongada (superior a 60 dias) e ausência de precursores eritroides na medula óssea.
A remoção de eritrócitos do enxerto (deseritrocitação) tem sido a conduta tomada pela maioria
dos centros transplantadores com o objetivo de minimizar o risco de hemólise aguda durante a
infusão da unidade incompatível. Entretanto, não existe consenso sobre o nível seguro de hemácias incompatíveis que pode ser infundido no paciente sem que ocorra quadro hemolítico de
grande significância clínica. O volume geralmente aceito é de até 20 ml de hemácias. Para evitar a
perda de CPH que ocorre durante o procedimento de “deseritrocitação”, alguns autores sugerem
a redução do título da iso-hemaglutinina incompatível no receptor através de troca plasmática ou
de imunoadsorção in vivo. Na Tabela 3 estão esquematizadas as ações que podem ser tomadas
para minimizar os riscos agudos e tardios da infusão de CPH com incompatibilidade ABO maior,
menor ou bidirecional.28
Tabela 3. Cuidados no momento da infusão da unidade de células progenitoras hematopoiéticas (CPH) ABO-incompatível
Incompatibilidade ABO maior
Título receptor
≤ 1/16
≥ 1/32
Medula óssea
• Infundir o produto sem modificação
• “Deseritrocitação” do componente, e/
ou
• Remoção da iso-hemaglutinina do
receptor
CPSP com < 20 ml de volume total de hemácias
• Infundir sem modificação
• “Deseritrocitação” do componente, e/
ou
• Remoção da iso-hemaglutinina do
receptor
CPSP com mais de > 20 ml
de volume total de hemácias
Incompatibilidade ABO menor
Título da iso-hemaglutinina
incompatível no doador
≤ 1/128
≥ 1/256
• Depleção de plasma do componente
CPSP = células progenitoras do sangue periférico.
Além dos cuidados que devem ser tomados no momento da infusão do produto de CPH
ABO-incompatível, alguns critérios devem ser respeitados na escolha do hemocomponente a
ser transfundido no receptor, tanto no período pré quanto no período pós-transplante. Em linhas gerais, nos transplantes ABO incompatíveis, os componentes plasmáticos e concentrados
de plaquetas, sempre que possível, devem ser compatíveis com as hemácias do receptor e do
doador. Já a escolha dos concentrados de hemácias vai depender da fase do transplante em que
o paciente se encontra. As recomendações para uma seleção adequada de hemocomponentes
para suporte transfusional no paciente submetido a transplante de CPH ABO incompatível estão
apresentadas na Tabela 4.29,30
233
Tabela 4. Recomendação de suporte transfusional pós-transplante em receptores de células
progenitoras hematopoiéticas (CPH) ABO-incompatíveis
Fase I
Receptor Doador
Fase II
Tipo de
incompatibilidade
Todos hemocomponentes
Concentrado de
hemácias
Fase III
Concentrado de
plaquetas
Primeira
escolha
Próximas
escolhas
Plasma
Todos
hemocomponentes
A
O
Menor
A
O
A
AB; B; O
A; AB
O
B
O
Menor
B
O
B
AB; A; O
B; AB
O
AB
O
Menor
AB
O
AB
A; B; O
AB
O
AB
A
Menor
AB
A
AB
A; B; O
AB
A
AB
B
Menor
AB
B
AB
B; A; O
AB
B
O
A
Maior
O
O
A
AB; B; O
A; AB
A
O
B
Maior
O
O
B
AB; A; O
B; AB
B
O
AB
Maior
O
O
AB
A; B; O
AB
AB
A
AB
Maior
A
A
AB
A; B; O
AB
AB
B
AB
Maior
B
B
AB
B; A; O
AB
AB
A
B
Maior e
Menor
A
O
AB
A; B; O
AB
B
B
A
Maior e
Menor
B
O
AB
B; A; O
AB
A
Fase I: do início da preparação do paciente até o início do condicionamento;
Fase II: do início do condicionamento até o teste direto de antiglobulina se tornar negativo e a tipagem direta do
paciente se tornar igual ao doador;
Fase III: a partir do momento em que a tipagem direta e reversa do paciente for igual ao doador. Obs.: A partir
da Fase I, todos os hemocomponentes devem ser irradiados e, se possível, filtrados.
Reações transfusionais
Toda transfusão de sangue leva a um risco imediato ou tardio; por isso deve ser criteriosamente
indicada. Os efeitos adversos diretamente relacionados com a transfusão de sangue e hemocomponentes são denominados reações transfusionais. De acordo com o tempo de aparecimento,
estas reações podem ser classificadas em:
- agudas, quando aparecem durante a transfusão ou em até 24 horas após seu término;
- tardias, quando aparecem após 24 horas do término da transfusão.
As reações transfusionais agudas e tardias e suas respectivas etiologias estão listadas na Tabela 5.
234
Tabela 5. Reações transfusionais
Causa
Tipo de reação
Reação hemolítica aguda
Não imunológicas
Tardias
Imunológica
Não imunológica
Agudas
Imunológica
Reação febril não hemolítica
Etiologia
Anticorpo do receptor dirigido contra antígeno de
membrana de eritrócito do doador
Anticorpo dirigido contra antígenos leucocitários do
doador;
Citocinas acumuladas no componente durante
estoque
Lesão pulmonar aguda relacionada com
a transfusão (TRALI)
Anticorpos do doador dirigidos contra antígenos leucocitários do receptor (ocasionalmente pode ser o
inverso)
Substâncias biologicamente ativas acumuladas no hemocomponente durante o estoque
Reação urticariforme
Anticorpo do receptor dirigido contra proteínas
plasmáticas do doador
Reação anafilática
Anticorpo do receptor dirigido contra proteínas
plasmáticas do doador (mais frequente anti-IgA)
Sobrecarga circulatória
Sobrecarga de volume
Reação atípica associada ao uso de inibidores da enzima conversora de angio- Acúmulo de bradicinina na circulação
tensina
Contaminação bacteriana do produto
sanguíneo
Infusão de bactérias e toxinas bacterianas na circulação através do hemocomponente
Hemólise não imunológica
Agentes químicos/físicos
Púrpura pós-transfusional
Anticorpos antiplaquetários do receptor (habitualmente anti-HPA1)
Doença do enxerto contra o hospedeiro
Linfócitos imunologicamente competentes do
doador
Reação hemolítica tardia
Resposta imune anamnéstica contra antígenos de
membrana eritrocitária
Aloimunização
Resposta imune contra antígenos eritrocitários ou
leucoplaquetários
Sobrecarga de ferro
Sobrecarga de ferro decorrente de múltiplas transfusões
Transmissão de doenças infecciosas
Patógeno presente no hemocomponente transfundido
Toda a equipe envolvida na administração e acompanhamento da transfusão deve ser capaz de
reconhecer os sinais e sintomas associados com reações transfusionais e estar apta a tomar ações
no sentido de preveni-las e tratá-las. Os sinais e sintomas que podem ser indicativos de uma reação
transfusional incluem:31
•
•
•
•
•
Febre: definida como incremento de 1 ºC ou mais na temperatura corporal acima de 37 ºC;
Tremores, com ou sem calafrios;
Alteração respiratória, incluindo tosse, chiado no peito e dispneia;
Hiper ou hipotensão arterial;
Dor abdominal, nos flancos ou na região lombar;
235
•
•
•
•
•
•
Dor no sítio da infusão da transfusão;
Manifestações cutâneas como urticária, rash cutâneo, prurido e edema localizado;
Icterícia ou hemoglobinúria;
Náuseas e vômitos;
Sangramento anormal;
Oligúria ou anúria.
Ao primeiro sinal de reação transfusional, as seguintes ações devem ser tomadas:32
1.
2.
3.
4.
5.
6.
236
Suspender imediatamente a transfusão;
Manter a via de infusão venosa com solução fisiológica 0,9%;
Checar novamente a identificação do paciente e do hemocomponente transfundido;
Informar imediatamente o médico que assiste o paciente;
Notificar o banco de sangue da reação transfusional;
Enviar a bolsa envolvida com a reação e uma nova amostra de sangue do receptor ao
banco de sangue.
Referências
1. Covas DT, Langhi Júnior DM, Bordin JO. Hemoterapia: fundamentos e prática. São Paulo: Atheneu; 2007.
2. Brasil. Ministério da Saúde. Gabinete do Ministro.
Portaria no 1.353, de 13 de Junho de 2011. Aprova o
Regulamento Técnico de Procedimentos Hemoterápicos.
Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/gm/2011/prt1353_13_06_2011.html. Acessado
em 2013 (15 jul).
3. Wallis JP. Red cell transfusion triggers. Transfus Apher
Sci. 2008;39(2):151-4.
4. Hébert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G, et al. A multicenter, randomized,
controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl
J Med. 1999;340(6):409-17.
5. Hod E, Schwartz J. Platelet transfusion refractoriness.
Br J Haematol. 2008;142(3):348-60.
6. Lozano M, Cid J. Consensus and controversies in platelet transfusion: trigger for indication, and platelet dose.
Transfus Clin Biol. 2007;14(6):504-8.
7. British Committee for Standards in Haematology,
Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the use of
platelet transfusions. Br J Haematol. 2003;122(1):10-23.
8. Gmür J, Burger J, Schanz U, Fehr J, Schaffner A.
Safety of stringent prophylactic platelet transfusion
policy for patients with acute leukaemia. Lancet.
1991;338(8777):1223-6.
9. Rebulla P, Finazzi G, Maragoni F, Avvisati G, Gugliotta L, Tognoni G, et al. The threshold for prophylactic
platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne
dellÀdulto. N Engl J Med. 1997;337(26):1870-5.
10. Blumberg N, Heal JM, Philips GL. Platelet transfusions: trigger, dose, benefits, and risks. F1000 Med Rep.
2010;2:5.
11. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL, Bernstein
S, Elting LS, Goldsmith M, et al. Platelet transfusion for
patients with cancer: clinical practice guidelines of the
American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol.
2001;19(5):1519-38.
12. Wandt H, Ehringer G, Gallmeier WM. New strategies for prophylatic platelet transfusion in patients with
hematologic diseases. Oncologist. 2001;6(5):446-50.
13. Stroncek D, Rebulla P. Platelet transfusions. Lancet.
2007;370(9585):427-38.
14. Apelseth TO, Hervig T, Bruserud O. Current practice
and future directions for optimization of platelet transfusions in patients with severe therapy-induced cytopenia.
Blood Rev. 2011;25(3):113-22.
15. Slichter SJ, Kaufman RM, Assmann SF, McCullough
J, Triulzi DJ, Strauss RG, et al. Dose of prophylactic platelet transfusions and prevention of hemorrhage. N Engl
J Med. 2010;362(7):600-13.
16. Shehata N, Tinmouth A, Naglie G, Freedman J, Wilson
K. ABO-identical versus nonidentical platelet transfusion:
a systematic review. Transfusion. 2009;49(11):2442-53.
17. O’Donghaile D, Childs RW, Leitman SF. Blood consult: granulocyte transfusions to treat invasive aspergillosis in a patient with severe aplastic anemia awaiting mismatched hematopoietic progenitor cell transplantation.
Blood. 2012;119(6):1353-5.
18. Stanworth SJ, Massey E, Hyde C, Brunskill S, Lucas G, Navarrete C, et al. Granulocyte transfusions
for treating infections in patients with neutropenia or
neutrophil dysfunction. Cochrane Database Syst Rev.
2005;20(3):CD005339.
19. Ikemoto J, Yoshihara S, Fujioka T, Ohtsuka Y, Fujita
N, Kokubunji A, et al. Impact of the mobilization regimen and the harvesting technique on the granulocyte
yield in healthy donors for granulocyte transfusion therapy. Transfusion. 2012;52(12):2646-52.
20. Keil F, Haas OA, Fritsch G, Kalhs P, Lechner K, Mannhalter C, et al. Donor leukocyte infusion for leukemic
relapse after allogeneic marrow transplantation: lack of
residual donor hematopoiesis predicts aplasia. Blood.
1997;89(9):3113-7.
21. Deol A, Lum LG. Role of donor lymphocyte infusions in relapsed hematological malignancies after
stem cell transplantation revisited. Cancer Treat Rev.
2010;36(7):528-38.
22. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, Goldman
JM, Kersey J, Kolb HJ, et al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood.
1990;75(3):555-62.
23. Porter DL, Collins RH Jr, Hardy C, Kernan NA, Drobyski WR, Giralt S, et al. Treatment of relapsed leukemia
after unrelated donor marrow transplantation with unrelated donor leukocyte infusions. Blood. 2000;95(4):1214-21.
24. Bethge WA, Hegenbart U, Stuart MJ, Storer BE, Maris MB, Flowers ME, et al. Adoptive immunotherapy
with donor lymphocyte infusions after allogeneic hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative
conditioning. Blood. 2004;103(3):790-5.
237
25. Sehn LH, Alyea EP, Weller E, Canning C, Lee S, Ritz
J, et al. Comparative outcomes of T-cell-depleted and
non-T-cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: impact of donor
lymphocyte infusion. J Clin Oncol. 1999;17(2):561-8.
26. Siegert W, Beyer J, Kingreen D, Blasczyk R, Baurmann H, Schwella N, et al. Treatment of relapse after
allogeneic bone marrow transplantation with unmanipulated G-CSF-mobilized peripheral blood stem cell preparation. Bone Marrow Transplant. 1998;22(6):579-83.
27. Bethge WA, Hegenbart U, Stuart MJ, Storer BE, Maris MB, Flowers ME, et al. Adoptive immunotherapy
with donor lymphocyte infusions after allogeneic hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative
conditioning. Blood. 2004;103(3):790-5.
28. Rowley SD, Donato ML, Bhattacharyya P. Red
blood cell-incompatible allogeneic hematopoietic progenitor cell transplantation. Bone Marrow Transplant.
2011;46(9):1167-85.
238
29. O’Donghaile D, Kelley W, Klein HG, Flegel WA.
Recommendations for transfusion in ABO-incompatible
hematopoietic stem cell transplantation. Transfusion.
2012;52(2):456-8.
30. Radia R, Pamphilon D. Transfusion strategies in patients undergoing stem-cell transplantation. Expert Rev
Hematol. 2011;4(2):213-20.
31. Mazzei CA, Popvsky MA, Koplo PM. noninfectious
complications of blood transfusion. In: Roback JD, Combs MR, Grossman BJ, Hillyer CD, eds. AABB Technical
Manual. 16th ed. Bethesda: AABB Press; 2008. p. 71549.
32. Gilliss BM, Looney MR, Gropper MA. Reducing noninfectious risks of blood transfusion. Anesthesiology.
2011;115(3):635-49.
Capítulo
14
Indicações de transplante de células-tronco
hematopoiéticas em pediatria
Adriana Seber
Carmem Maria S. Bonfim
Liane E. Daudt
Roseane V. Gouveia
Valéria C. Ginani
Neysimélia Villela
Marcos Mauad
Waldir Veiga Pereira
Claudio G. Castro Jr.
O segundo Encontro de Diretrizes sobre Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas da
Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO), realizado no Rio de Janeiro, em
2012, reuniu um grupo maior de oncologistas e hematologistas com experiência em pediatria
e as indicações de transplante em pediatria foram divididas entre os autores e atualizadas. Este
capítulo visa ressaltar as diferenças entre as recomendações atuais e as feitas em 2009.1 O texto
foi ainda adequado aos Níveis de Evidência adotados pela Associação Médica Brasileira (AMB),2
segundo recomendação da SBTMO. A metodologia para realizar esta revisão foi similar à adotada
em 2009,1 mas os graus de recomendação e níveis de evidência seguiram as orientações da AMB.
As indicações de transplante em pediatria já discutidas e publicadas por outros grupos do consenso, como as hemoglobinopatias, não foram incluídas neste documento.
É importante ressaltar que as recomendações de indicação de transplante modificam-se no
decorrer do tempo, levando em conta os resultados obtidos com tratamento convencional,
tratamento de suporte, qualidade de vida a longo prazo e efeitos tardios.3 A indicação para
cada paciente, individualmente, só deve ser feita após criteriosa avaliação das características da
doença, resposta ao tratamento, análise dos doadores disponíveis e do risco do procedimento
para aquela criança.
Descrevemos, a seguir, as recomendações específicas para os transplantes em pediatria e o
sumário das indicações apresentado em sessão plenária.
Recomendações de consenso nos transplantes em pediatria
Todas as recomendações específicas feitas em 20091 permanecem válidas: a experiência do
centro leva inevitavelmente a melhora dos resultados dos transplantes no decorrer do tempo.
Como muitas das doenças pediátricas são raras, apoiamos incondicionalmente o encaminhamento de crianças para transplante em centros de excelência, com experiência no tratamento
das doenças raras.
Não existe, em pediatria, nenhuma evidência de que o uso de células-tronco periféricas traga
qualquer benefício, mantendo-se a recomendação de utilizar somente medula óssea alogênica,
protegendo doadores pediátricos saudáveis do uso de fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSF), de inserção de cateter venoso central ou de realizar leucoaférese, exceto para
transplantes autólogos.
239
Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas em pediatria
Recomendações específicas para transplantes não aparentados em pediatria
O REDOME/REREME, Registros de Doadores e de Receptores de Medula, respectivamente,
tornaram-se muito mais ágeis nos últimos anos, interagindo constantemente com os centros de
transplante e adotaram a nomenclatura dos antígenos de histocompatibilidade (HLA) utilizada
pelo National Marrow Donor Program (NMDP) norte-americano, com resolução intermediária
(números e letras). Entretanto, todos os pacientes e doadores não aparentados adultos têm hoje
determinados o HLA classe I e classe II em alta resolução (quatro ou mais números para cada
locus) na fase de tipagem confirmatória, antes do transplante.
Para pacientes que não têm irmão HLA-compatível, a melhor alternativa é provavelmente
um doador adulto HLA-idêntico ao menos nos oito antígenos comumente tipados, todos em alta
resolução (A, B, C e DRB1), como definido no guia de seleção de doadores não aparentados do
NMDP/Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR).4 Várias alternativas têm que ser consideradas até a confirmação do doador pois, mesmo nos Estados Unidos,
metade dos doadores por algum motivo acabam não estando disponíveis para a doação.4
Cada incompatibilidade HLA alélica reduz ao redor de 10% a chance de sucesso do transplante
para leucemias em fases iniciais, mas reduz no máximo em 5% quando a doença já está em fases
mais avançadas.4,5 As incompatibilidade nos loci C só têm impacto quando antigênicas (ou seja,
quando os números são distintos em baixa resolução) e incompatibilidades em loci HLA secundários
(DQ, DP, DRB3, DRB4, DRB5); passam a ter importância quando há múltiplas incompatibilidades.4
Quando não são disponíveis doadores idênticos, algumas incompatibilidades específicas devem
ser evitadas por estarem associadas a maior chance de doença do enxerto contra o hospedeiro
(DECH) aguda grave.6 Por outro lado, incompatibilidades que não são expressas em sítios antigênicos podem ser bem toleradas. Assim, sugerimos fortemente o envolvimento de um especialista
em HLA na avaliação dos possíveis doadores.
Estudo do CIBMTR7 comparou retrospectivamente, em crianças com leucemias, transplantes
com doadores irmãos HLA-idênticos, parentes com um antígeno de disparidade e doadores não
aparentados com HLA idêntico. Os melhores resultados foram dos transplantes entre irmãos;
doadores não aparentados e aparentados com incompatibilidade em um antígeno HLA tiveram
mais DECH aguda e crônica, maior mortalidade associada ao transplante e pior sobrevida livre de
doença e sobrevida global. O trabalho sugere que doadores aparentados que não são irmãos sejam
tipados em alta resolução, como os não aparentados, para que se compreenda a real compatibilidade com o paciente. Achados similares foram descritos pelo grupo japonês em adultos.8
Grande estudo prospectivo randomizado do grupo cooperativo americano Bone Marrow Transplant - Clinical Trials Network (BMT-CTN) comparando, nos transplantes não aparentados, medula óssea e sangue periférico, concluiu que a sobrevida com ambos é similar, mas o uso do sangue
periférico leva a maior incidência de DECH crônica, principalmente na forma extensa, comprometendo a qualidade de vida dos pacientes sem protegê-los de recidiva da doença.9
Embora exista o receio de que uma dose excessiva de células possa aumentar a chance de
DECH nos transplantes não aparentados, protocolo prospectivo com 932 portadores de leucemias submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) do sangue periférico
demonstrou que doses de células CD34 superiores a 4,5 x 106/kg melhoram a sobrevida global e
reduzem a mortalidade associada ao transplante, sem influenciar a incidência de DECH.10
A estratégia utilizada para a seleção de uma ou mais unidades de sangue de cordão umbilical
(SCU) também se modificou nos últimos anos – e seu custo aumentou muito. O Banco de Sangue
de Nova Iorque recentemente enviou comunicado de que cada unidade custará 42 mil dólares
(comunicação pessoal). Ou seja, um transplante com dois cordões internacionais custa ao governo
aproximadamente 84 mil reais.
Metanálise comparando o uso de SCU e medula em transplantes não aparentados em crianças
demonstrou sobrevida similar com as duas fontes de células.11 Entretanto, vários fatores do pa240
ciente e do enxerto podem influenciar os resultados.
Antes que seja selecionado o cordão, é importante saber se o paciente não tem anticorpos
contra os antígenos HLA do cordão que são diferentes de seus próprios antígenos; se existem
anticorpos anti-HLA específicos, a chance de haver falha de pega de duplo cordão aumenta muito
e deve-se buscar uma unidade que não tenha tais antígenos.12 A chance de falha de pega, em estudo retrospectivo, foi de 5% sem anticorpos específicos, 18% com um anticorpo e 57% com dois
anticorpos contra antígenos do doador, traduzindo-se em maior chance de morte. Só existe valor
de corte definido na pesquisa de anticorpos anti-HLA pela técnica Luminex para os transplantes
de órgãos sólidos. Embora não se saiba exatamente o valor de corte nos TCTH para definir o teste
como positivo, provavelmente quanto maior o seu valor, maior a chance de rejeição.
A inclusão da tipagem do HLA-C na estratégia de busca de cordões está sendo fortemente
recomendada, uma vez que estudo do NMDP/CIBMTR e Eurocord demonstraram que a incompatibilidade neste locus está associada a maior mortalidade associada ao transplante.4,13
O uso combinado de duas unidades de SCU – apesar do alto custo – consagrou-se nos últimos anos, com resultados comparáveis aos transplantes não aparentados com doadores adultos.
Alguns clínicos modificaram a sua prática e utilizam sempre duas unidades.14 Sabe-se hoje que
não é mais necessária a compatibilidade HLA entre os dois cordões transplantados, aumentando a
chance de encontrar unidades com melhor celularidade.14
Em pediatria, foi concluído trabalho prospectivo randomizado comparando o uso de um ou
dois cordões no tratamento de doenças malignas (Protocolo BMT-CTN 0501), na expectativa de
redução da chance de recidiva, mas nenhum benefício foi demonstrado. 15
A celularidade mínima aceita para melhorar a pega e sobrevida após os transplantes com SCU
aumentou nos últimos anos, considerando-se atualmente 2,5 x 107 células nucleadas totais/kg para
cordões 5/6 em doenças malignas, 5 x 107 células/kg para cordões 4/614 e aumentando para no tratamento de doenças não malignas e de síndromes mielodisplásicas (5 x 107 células/kg).16 Outra estratégia muito promissora é a avaliação da compatibilidade HLA entre o paciente e a mãe do bebê que doou
o cordão, pois o cordão tem baixa reatividade contra os antígenos maternos não herdados pelo bebê
(non inherited maternal antigens – NIMA), melhorando os resultados dos transplantes com SCU.17
Antes de se iniciar um transplante com SCU, é sempre necessário que se tenha um plano para o
resgate em caso de falha de pega: outros dois cordões já selecionados ou um doador haploidêntico.
Apesar da ausência de experiência publicada em pediatria, transplantes haploidênticos, sem depleção de linfócitos T, utilizando ciclofosfamida após o transplante para a profilaxia de DECH tornou-se
uma opção terapêutica consagrada, já utilizada por vários grupos norte-americanos e europeus.18-23
Os resultados de transplantes de intensidade reduzida haploidênticos e com duplo cordão foram
comparáveis em dois protocolos paralelos do BMT-CTN e agora serão estudados de maneira randomizada e prospectiva.24 Nos transplantes haplo-idênticos, a presença de anticorpos anti-HLA também deve ser verificada, se possível evitando-se o doador contra o qual há anticorpos pré-formados.25
A tipagem de receptores e ligantes de células natural killer (NK) para seleção de doadores não
foi incorporada na prática clínica, mas é muito promissora, principalmente em transplante haploidênticos, para aumentar o efeito do enxerto contra o tumor.
Discutimos, a seguir, as indicações de transplante de medula óssea (TMO) específicas em cada
uma das doenças pediátricas mais frequentes, iniciando pelas doenças hematológicas.
Doenças hematológicas malignas
Leucemia linfocítica aguda (LLA)
A leucemia linfocítica aguda (LLA) é a neoplasia mais frequente em crianças e hoje apresenta
taxas de cura superiores a 80% graças ao significativo progresso obtido com o delineamento de
protocolos de poliquimioterapia e estudos conduzidos por grupos cooperativos.26,27 Entretanto,
241
esses resultados não são alcançados para pacientes considerados de muito alto risco ao diagnóstico ou que apresentam recaídas da doença; nestes, o TCTH aparece como uma alternativa de
tratamento.
Em primeira remissão, o TCTH alogênico com doador com compatibilidade HLA adequada,
aparentado ou não, está indicado, como descrito na Tabela 1, para pacientes com:
1. Doença residual positiva ao final das quatro semanas da indução (D29) superior a 1%, desde que seja utilizada metodologia validada para o protocolo empregado28-31 (recomendação
A, evidência 1B);
2. Lactentes com rearranjo 11q23 associados a outros fatores de risco: ao diagnóstico, idade
abaixo de seis meses, nível de leucócitos maior de 300.000/mm³ e resposta lenta ao corticoide. Essas crianças podem beneficiar-se, porém representam um grupo muito pequeno e
com intensa toxicidade a curto e longo prazo, o que justifica grande cuidado na indicação
do TCTH32 (recomendação B, evidência 2B);
3. LLA-T associado a outros fatores de risco, como falha indutória ou doença residual positiva.30,33
4. LLA pré-timica34 (recomendação B evidência 2B);
5. LLA com falha indutória, ou seja, mais de 5% de blastos na medula no dia 29-42 da indução, exceto naqueles com LLA de linhagem B sem características citogenéticas desfavoráveis e idade abaixo de seis anos ao diagnóstico30,35 (recomendação B, evidência 2C);
6. LLA com hipodiploidia < 43 cromossomos, é associada a prognóstico bastante reservado,
embora não tenha sido demonstrada melhora no prognóstico com a realização de TMO
alogênico em primeira remissão36 (recomendação C, evidência 4).
Tabela 1. Indicações de transplante de medula óssea (TMO) em leucemia linfoide aguda (LLA)
pediátrica
Grau de
Indicação de
recomenTMO alogênico
dação
DRM positiva no
D29 da indução
LLA em
primeira
remissão
Referência
Comentários
1B
Borowitz et al.28
DRM superior ao limite validado para o protocolo que está
sendo utilizado
Lactente com
rearranjo 11q23
(MLL)
B
2B
Mann et al. ;
Dreyer et al.37
Se associados a outros fatores
de risco: idade abaixo de seis
meses, leucócitos ao diagnóstico maior de 300.000/mm³ e
resposta lenta ao corticoide
LLA-T
B
2C
Schrauder et al.33
Somente se resposta ruim ao
tratamento inicial
2B
Coustan-Smith et
al.34
Alto risco de recidiva, TCTH
indicado em primeira remissão
independentemente de outros
fatores de risco
Nachman et al.36
Grupos pequenos de pacientes
tratados para avaliação estatística adequada. Recomendação
de especialistas
Balduzzi et al.38;
Schrappe et al.35
TCTH indicado somente após
alcançada a remissão.
Na linhagem B e idade abaixo
dos seis anos não se sabe se
o TCTH traria ou não algum
beneficio
LLA pré-timica
Hipodiploidia
<43 cromossomas
Falha indutória
242
A
Nível de
evidência
B
C
B
4
2C
32
LLA-T
LLA de linhagem
B <36 meses da
primeira remissão
LLA em
segunda
remissão
LLA de linhagem B recaídas
extramedulares
isoladas <18 meses da primeira
remissão
LLA de linhagem
B >36 meses da
primeira remissão
ou extramedulares
LLA >
terceira
remissão
B
B
B
B
B
TCTH indicado para qualquer
recidiva T medular ou extramedular, precoce ou tardia
2C
Einsiedel et al39
2A
Gaynon et al.,40;
Uderzo et al.,41 e
Dopfer et al.,42
2B
Gaynon et al.,40;
Uderzo et al.,41 e
Dopfer et al.,42
2A
Gaynon et al.,40;
Uderzo et al.,41 e
Dopfer et al.,42
Os resultados do TCTH alogênico aparentado são semelhantes aos da quimioterapia
Nemecek43
Apesar do prognóstico limitado, independentemente do
tratamento, o TCTH alogênico
parece melhorar a sobrevida.
Não há estudos sobre o prognóstico de crianças transplantadas além da terceira remissão
2C
Observação: TMO autólogo não é indicado no tratamento de LLA pediátrica. LLA pré-timica: LLA-T com CD5
fraco, CD1a negativo, CD8 negativo, CD13 positivo
TCTH em adolescentes: adolescentes e adultos jovens tratados segundo protocolos pediátricos têm sobrevida
livre de doença superior a 80%, não devendo ser considerados para TCTH em primeira remissão baseando-se
somente na idade.
LLA Ph+ [t(9;22)]: A indicação clássica de TMO em primeira remissão na LLA Ph+ tinha até os últimos anos
grau de recomendação B com evidência 2B.44-47 Entretanto, a introdução dos inibidores da tirosina-quinase nos
protocolos de quimioterapia atuais melhorou os resultados do tratamento da LLA Ph+ com quimioterapia mesmo
quando comparada ao TCTH em primeira remissão, reduzindo a força de evidência na indicação.48 Estudos futuros serão importantes para esclarecer o benefício e as indicações do TCTH em primeira remissão associado ao
uso de inibidores da tirosina-quinase.
TMO = transplante de medula óssea; DRM = doença residual mínima; LLA = leucemia linfocítica aguda; TCTH
= transplante de células-tronco hematopoiéticas; MLL = mixed lineage leukemia.
Por outro lado, para os pacientes com t(9;22) que até recentemente tinham indicação formal
para o TCTH em primeira remissão, hoje, com a introdução dos inibidores da tirosina-quinase
nos protocolos de quimioterapia, não há mais evidências suficientes para a indicação de TCTH.
Estudos futuros serão importantes para esclarecer quais pacientes se beneficiarão do TCTH em
primeira remissão, considerando o tempo e dose dos inibidores tirosina-quinase nos esquemas de
quimioterapia.44-48
A presença de translocação t(17;19) na LLA de linhagem B acompanhada de hipercalcemia e
coagulopatia tem péssimo prognóstico, mas não se sabe, ao certo, se o TCTH alogênico em primeira remissão poderia prevenir recidiva, usualmente precoce, da doença.49,50
Adolescentes entre 15 e 18 anos tratados segundo protocolos pediátricos têm sobrevida global
e livre de doença superior a 85% e, portanto, somente com base na idade, não devem ser submetidos a TCTH em primeira remissão.51,52
Vários marcadores moleculares estão sendo estudados na LLA pediátrica, mas nenhum deles
foi incorporado à prática clínica como indicação de TCTH em primeira remissão.49
Em segunda remissão de LLA, o TCTH está indicado para qualquer paciente depois de recaída
243
de LLA-T e para pacientes com recaída de LLA de linhagem B antes de 36 meses da primeira
remissão (usualmente 12 meses após o término do primeiro tratamento), assim como para recaídas extramedulares isoladas com menos de 18 meses da primeira remissão (recomendação B;
evidência 2A). Nas recaídas tardias medulares ou extramedulares, os resultados com transplante
são semelhantes aos da quimioterapia.40-42
Em terceira remissão, está indicado o TCTH alogênico (recomendação B, evidência 2C). Para
essas crianças, o CIBMTR demonstrou que 26%-33% podem permanecer livres de leucemia cinco
anos após o transplante não aparentado.43 Não há estudos sobre transplantes realizados em fases
mais avançadas do que a terceira remissão.
O TCTH autólogo para LLA recidivadas ou de alto risco, avaliado no passado como uma alternativa de tratamento, não mostra benefício em relação à quimioterapia, mesmo com o uso de
irradiação corporal total (TBI) no condicionamento e, em comparação ao TCTH alogênico, apresenta maior taxa de recidiva e menor sobrevida a longo prazo. Assim, não existe evidência para
indicação de TMO autólogo em LLA.40,29
A Sociedade Americana de Transplante de Sangue e Medula (American Society for Blood and
Marrow Transplantation, ASBMT) publicou em 2012 revisão das recomendações baseadas em
evidência para o TMO na LLA pediátrica.29 A diferença mais importante com esta revisão é considerar o TMO como opção terapêutica a ser discutida com médico e familiares para pacientes com
recidiva medular tardia, já que os resultados com quimioterapia e com transplante, nos Estados
Unidos, são semelhantes.29 O trabalho ressalta ainda que o TMO não está indicado para LLA em
atividade e que o condicionamento deve incluir a TBI. A TBI em pediatria deve incluir boost em
testículos53 mas não existe papel do boost em sistema nervoso central em pacientes sem história
de doença liquórica prévia.54
Leucemia mieloide aguda (LMA)
O tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA) nos últimos 25 anos vem sofrendo transformações baseadas na intensificação das doses de quimioterapia, agressividade da terapia de suporte
e definição de grupo de risco ao diagnóstico e durante a evolução do tratamento.
Apesar de a definição de risco depender do protocolo praticado por cada instituição, a associação da análise citogenética, imunofenotipagem, genotipagem molecular e avaliação da doença
residual mínima (DRM) após indução determinam uma forma mais adequada e robusta de estratificar as crianças em grupos de risco que classicamente incluem: baixo risco, risco intermediário
e alto risco:
- Baixo risco: LMA em crianças com síndrome de Down, t(15;17), t(8;21) ou Inv(16) isoladas, biologia molecular com NPM1 mutado sem FLT3/ITD,55 CEBPA e CBF mutados56 e remissão
medular morfológica após a primeira indução (definida pelos grupos de estudo como inferior a 5%
a 15% de blastos medulares);
- Alto risco: LMA secundária a síndrome mielodisplásica ou a tratamento oncológico prévio,
as aberrações citogenética -7, -5/del 5q, cariótipo complexo (≥ 3 alterações), FLT3/ITD mutado,57
ausência de remissão morfológica após indução (falha indutória), 11q23 [exceto t(9;11)], t(6;9),
t(8;16), t(16;21), t(9;22);58
- Risco intermediário: cariótipo normal com ausência das alterações moleculares já referidas
anteriormente e remissão morfológica pós indução, portanto, não apresentando configuração de
baixo ou de alto risco.
A citometria de fluxo multidimensional tem sido usada retrospectivamente por grupos cooperativos para determinar a presença de DRM na LMA através de marcadores aberrantes ou maturação mieloide anormal. Esta citometria de fluxo é bastante sofisticada, utilizando quatro cores e
oito tubos com quatro anticorpos em cada um (todos com CD34 APC e CD45 PerCP, mais combinação FITC e PE, respectivamente HLA-DR/CD11b, CD36/CD38, CD15/CD13, CD14/CD33,
244
CD7/CD56, CD38/CD117, CD36/CD49d, HLA-DR/CD38).59 Outros grupos usam cinco cores
e combinações de 29 anticorpos monoclonais somente no primeiro painel.60 Os citômetros de
fluxo e painéis de anticorpos monoclonais utilizados na prática clínica não podem ser aplicados
para este tipo de estudo.
Presença da doença residual no final de um ou dois ciclos de indução determinada por citometria de fluxo multidimensional está associada com recaída e resultados pobres em pacientes com
LMA de risco intermediário, mas não nos de alto ou baixo risco.59,61 O ponto de corte atualmente
aceito para positividade de DRM na LMA é > 0,1%. Ao término da primeira indução, trabalho do
Children’s Oncology Group demonstrou redução na sobrevida livre de doença em três anos de
65% para 29% quando DRM, respectivamente, negativa ou positiva.59 Apesar de a utilização da
DRM no risco intermediário permitir a alocação apropriada do risco, não existe nenhum estudo
que indique que a intensificação da terapia, transforme o paciente em DRM negativo antes do
TMO ou mesmo que a realização do TMO em primeira remissão para pacientes com DRM positiva mude o seu prognóstico.62
Considerando os grupos de risco da LMA na infância e adolescência, aos pacientes estratificados como de baixo risco não está indicado o TMO, visto não apresentarem resultados superiores
ao tratamento quimioterápico. Pode-se recomendar o TMO em primeira remissão em caso de:
----
falha indutória
doença de alto risco citogenético (-7, -5/del5q e cariótipo complexo) ou molecular (FLT3/
ITD)
risco intermediário com DRM positiva (> 0,1%) ao final de um ou dois ciclos de indução.
Vale ressaltar que essas considerações são genéricas e não se aplicam para instituições cujo protocolo terapêutico esteja elaborado sem a contemplação do TMO em primeira remissão (protocolo
Berlin-Frankfurt-Muenster, BFM, por exemplo).
O único subgrupo de crianças para o qual se mostrou que o TMO alogênico em primeira remissão pode melhorar a sobrevida global é o de translocações envolvendo e gene MLL, que não
na t(9;11).63
O TMO também é comumente indicado no tratamento da LMA a partir da segunda remissão,
apesar de não ter sido demonstrada melhora significante na sobrevida com transplante quando
comparado à quimioterapia.64 O condicionamento com irradiação corporal total, quando comparado à quimioterapia, não melhora a sobrevida dessas crianças.65 Na segunda remissão, resultados
obtidos pelo grupo BFM com TMO alogênico foram similares aos observados com TMO autólogo,
embora não tenha sido realizado estudo randomizado.64
Leucemia mieloide crônica (LMC)
A leucemia mieloide crônica (LMC) é responsável por aproximadamente 3% a 5% de todas as
leucemias da infância e tem as mesmas características morfológicas, citogenéticas e moleculares
da LMC do adulto. Portanto, é caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph),
que é uma translocação balanceada entre os braços longos do cromossomo 9 e o 22 (t(9;22)
(q34;q11), levando à fusão dos genes BCR e ABL. Este rearranjo leva à formação de uma nova
proteína, com atividade tirosina-quinase desregulada.
O mais importante escore em adultos para predizer fatores prognósticos ao diagnóstico é o
score de Sokal. Contudo, a utilidade dos escores de prognóstico não foi bem estabelecida em
crianças, limitando seu uso no grupo pediátrico. Apenas o número de blastos periféricos e em
medula óssea ao diagnóstico parece ter algum significado.66
Assim como nos adultos, o prognóstico da LMC em crianças está vinculado ao padrão de resposta citogenética obtida.67,68
245
O TCTH aparentado ou não aparentado ainda é, até hoje, o único tratamento que pode oferecer chance de cura para a LMC.
Existem alguns reconhecidos fatores prognósticos que interferem na resposta ao TCTH alogênico nesses pacientes: estágio da doença, grau de disparidade HLA, diferença de sexo entre o
doador/receptor, idade mais avançada e a duração da doença até ser realizado o TMO.
O TCTH está sempre indicado para crianças com LMC em fases avançadas (fase acelerada
e crise blástica). Entretanto, os índices de recaída são maiores nestes pacientes, principalmente
quando se utilizam doadores aparentados com HLA idêntico. A sobrevida em três anos após
TCTH para essas crianças é de 46% com doadores aparentados totalmente compatíveis e de 39%
com doadores não aparentados compatíveis.69
Estudos do Children’s Oncology Group (COG) em crianças mostraram sobrevida global após
TCTH de aproximadamente 70-80% com doadores aparentados e 40-60% com doadores não
aparentados.70
Como é impossível prever quando a doença irá evoluir para fase acelerada ou crise blástica,
deve-se realizar a tipagem HLA logo ao diagnóstico da LMC e, se não há doador familiar compatível, inscrever o paciente no REREME.
Classicamente, o tempo entre o diagnóstico e a realização do TCTH exerce grande impacto no
resultado, tendo melhor prognóstico pacientes submetidos ao TCTH com menos de um ano do
diagnóstico.71 Já o grupo europeu relata melhor prognóstico para as crianças submetidas ao TMO
em até seis meses do diagnóstico.72 Dados mais atuais, após a era do imatinibe, mostraram, em
adultos, que o tempo entre o diagnóstico e a realização do TMO não tem mais mostrado impacto
tão significante na sobrevida global desses pacientes.73
A mortalidade associada ao TMO nos pacientes com mais de um ano do diagnóstico pode atingir 31% na fase crônica e até 46% nas fases avançadas da LMC.69
A fonte de células utilizadas também tem implicação nos resultados do TMO. Uma análise
retrospectiva do CIBMTR mostrou sobrevida livre de eventos muito pior quando se utilizaram
células-tronco periféricas em crianças com LMC quando comparadas com medula óssea.74 A incidência de DECH aguda foi similar entre os dois grupos, contudo a de DECH crônica foi maior no
grupo que recebeu células-tronco periféricas. Em contraste com os relatos em adultos, a mortalidade associada ao tratamento, a falha ao tratamento e a sobrevida global são piores em crianças
quando se utilizam células-tronco periféricas.74
Quanto ao uso de sangue de cordão umbilical nos TCTH não aparentados para LMC, o grupo japonês publicou seus resultados com 86 pacientes (média de idade de 39 anos). Os fatores
associados à pior sobrevida foram: pacientes mais velhos, estágios avançados da doença e menor
número de células nucleadas totais. A sobrevida global, em dois anos, para os pacientes em fase
crônica, fase avançada e crise blástica foi de 71%, 59% e 32% respectivamente.75
A sobrevida global de crianças submetidas a TCTH varia de 70 a 80% quando se utilizam doadores aparentados idênticos a 40 a 60% com doadores não aparentados.69
O registro europeu de transplante (EBMT) publicou estudo retrospectivo de TCTH para LMC
em crianças.72 Foram submetidas ao TCTH 314 crianças com mediana de idade de 14 anos, sendo
182 transplantes aparentados com doador familiar e 132 não aparentados. A sobrevida global e a
sobrevida livre de eventos em três anos foram de 66% e 55% respectivamente. Os pacientes que estavam em primeira fase crônica tiveram sobrevida global e livre de eventos melhores, de 75% e 63%,
respectivamente. Destes, 97 crianças submetidas a TCTH com doadores não aparentados tiveram
sobrevida de 65% e 56%, respectivamente. A mortalidade associada ao TCTH foi de 20% nos TCTH
aparentados com doador familiar e de 35% nos com doadores não aparentados. A causa principal
da maior mortalidade nos submetidos a TCTH não aparentado foi a ocorrência de DECH grave. Os
índices de recaída foram de 17% e 13% nos pacientes com doadores familiares e não aparentados,
respectivamente. Nas crianças que realizaram o TCTH em fase avançada da LMC, a chance de recaída em três anos foi de 49% com transplante aparentado e de 20% nos não aparentados.72
246
O uso de alfa interferon pré-TCTH, nesse mesmo estudo72, aumentou a mortalidade associada
ao transplante, contudo, diminuiu a incidência de recaída da LMC, não tendo impacto na sobrevida global e na sobrevida livre de eventos.
Um estudo prospectivo de coorte com um longo follow up, realizado em adultos, mostrou
evidências de que pacientes que usaram alfa-interferon e alcançaram resposta completa tiveram
melhor prognóstico no TCTH.76 A terapia com alfa-interferon, se descontinuada no mínimo três
meses antes do TMO, não compromete o prognóstico dos pacientes.77
Na profilaxia da DECH, o uso do metotrexato associado à ciclosporina tem melhor prognóstico, tanto nos TCTH aparentados, quanto não aparentados, já que confere melhor proteção contra
as formas mais graves de DECH.72
Regimes de intensidade reduzida parecem ser uma opção viável nos pacientes pediátricos com
LMC, contudo, apenas poucos relatos foram publicados até o momento.78,79 Os maiores benefícios
dos TCTH com regime de intensidade reduzida, ou seja, com menores doses dos quimioterápicos
e sem radioterapia convencional, são a redução da mortalidade relacionada ao TCTH e dos efeitos
adversos a longo prazo,.
O status sorológico do citomegalovírus (CMV) do receptor e do doador também interfere nos
resultados finais: a mortalidade associada ao TCTH é maior quando o receptor tem sorologia para
CMV negativa e o doador positiva. 72
Com o surgimento do mesilato de imatinibe, o tratamento da LMC em adultos mudou completamente. Ainda não há consenso a respeito do uso do imatinibe como terapia de primeira linha
em crianças com LMC. Os poucos estudos realizados até o momento com imatinibe incluíram
pacientes com falha ou intolerância ao interferon, em fases avançadas da doença ou em recidivas
pós-TCTH.80,81 Como não existe nenhum trabalho que randomize adultos ou crianças para TCTH
versus imatinibe, os riscos associados ao TCTH devem ser levados em consideração na discussão
das opções terapêuticas.
Estudo francês de fase 4 acompanhou 44 crianças em fase crônica utilizando imatinibe. A
resposta hematológica completa foi observada em 86% das crianças em três meses e 98% em seis
meses. Após 12 meses de tratamento, 62% tiveram resposta citogenética completa e 32% resposta
molecular maior.82
O grupo BFM realizou estudo fase 4 com 51 crianças utilizando imatinibe e obteve resultados
comparáveis aos observados nos adultos com LMC: 95% tiveram resposta hematológica completa
em três meses, 93% resposta citogenética completa em 12 meses e 85% resposta molecular maior
18 meses após o início do imatinibe.83
Com esses dois estudos mais recentes, pode-se considerar que os pacientes pediátricos com
LMC em fase crônica aparentemente têm uma resposta aos inibidores da tirosina-quinase semelhante à dos adultos.73
O uso do imatinibe pré-TCTH não aumenta a toxicidade ao transplante, seja hepática ou hematológica. Não há diferença estatística em relação à sobrevida global, sobrevida livre de eventos,
recaída e mortalidade associada ao transplante. Contudo, pacientes que não alcançam ou perdem
a resposta citogenética maior ao imatinibe têm pior prognóstico.84,85
Como a experiência pediátrica com imatinibe é muito limitada, a maior parte dos algoritmos para o tratamento é adaptada dos estudos em adultos. Com 400 mg/dia (o equivalente
a 260 mg/m² em crianças) do imatinibe por um ano, 39% dos adultos têm redução nos
transcritos BCR-ABL maior ou igual a três logaritmos.86 Outro estudo, também em adultos,
mostrou que, aumentando a dose do imatinibe (800 mg/dia), pode-se atingir mais frequentemente a resposta esperada.87
Estudo fase I do COG demonstrou boa tolerância a doses do imatinibe de 250 a 570 mg/m².
Doses de 260 e 340 mg/m² levam a exposição sistêmica similar à de adultos tratados com 400 e
600 mg, respectivamente. Neste estudo, 10 das 12 crianças com LMC obtiveram resposta citogenética completa ou parcial.80
247
A dose recomendada para os pacientes pediátricos com LMC na fase crônica é de 300 mg/m²/dia
(dose máxima de 400 mg/dia).80 Na fase acelerada, a dose recomendada é de 400 mg/m²/dia (dose
máxima de 600 mg/dia) e, na fase blástica, de 500 mg/m²/dia (dose máxima de 800 mg/dia).88
Caso se opte por usar o imanitibe em vez do TCTH, a monitorização dos transcritos do BCR-ABL é essencial no seguimento do paciente. Se o paciente não atingir resposta citogenética e/ou
molecular com o imatinibe ou se houver perda dessa resposta, inclusive com novas anormalidades
citogenéticas, a recomendação é que o paciente seja encaminhado para o TCTH alogênico aparentado ou não aparentado.
Há consenso de que a falha em obter qualquer nível de resposta citogenética em seis meses ou
ausência de resposta citogenética maior aos 12 meses ou de resposta citogenética completa aos
18 meses são evidências de falha primária ao imatinibe e outras estratégias terapêuticas devem ser
consideradas. A resistência secundária está relacionada com o tempo de uso da droga e aderência
ao tratamento. O ideal é que a indicação do TCTH seja feita no momento da progressão molecular,
antes da detecção citogenética ou clínica. Daí a importância de realizar a avaliação citogenética e
molecular periodicamente.
A decisão de submeter uma criança/adolescente com LMC ao transplante de medula óssea
deve levar em consideração, portanto, vários pontos:
----------
Doador familiar compatível ou não;
Tempo da doença;
Status sorológico do CMV no receptor e doador;
Diferença de sexo entre doador e receptor;
Fase da doença (crônica, avançada ou acelerada);
Idade do receptor e do doador;
Sinais de progressão da doença (sintomas, leucometria, citogenética);
Falta de resposta citogenética e molecular maior a alfa-interferon ou a inibidor de tirosina-quinase;
Progressão molecular ou citogenética.
A recomendação do EBMT é que pacientes com doença avançada e doador HLA compatível
sejam transplantados.89 A decisão de transplantar quem não tem um doador aparentado compatível é ainda mais difícil. O uso de inibidores da tirosina-quinase deve ser considerado, já que
é uma medicação bem tolerada e que pode levar a resposta citogenética e molecular maior na
grande maioria dos pacientes em fase crônica: 74% deles atinge resposta citogenética completa e
apenas 15% apresentam resistência primária ao imatinibe).90 Contudo, não há evidências de que
o imatinibe leve à cura da LMC.
No grupo pediátrico, inibidores da tirosina-quinase teriam que ser utilizados por um longo período e, com isso, os efeitos colaterais da medicação devem ser levados em consideração. Podemos
citar, dentre os efeitos adversos dos inibidores da tirosina-quinase, déficit do crescimento, além
de complicações cardíacas e hepáticas; já os eventos adversos que podem ocorrer nos pacientes
submetidos a TCTH alogênico são déficit do crescimento, infertilidade, DECH, distúrbios metabólicos e segunda neoplasia.73 Todavia, o TCTH tem o potencial de curar o paciente, enquanto os
inibidores da tirosina-quinase não são curativos e requerem uma exposição prolongada. Suttorp
recomenda que todas as crianças e adolescentes com LMC em fase crônica sejam inicialmente
tratados com imatinibe e que permaneçam com a medicação indefinidamente caso tenham boa
resposta. Também é recomendado que, nos casos de falha ao tratamento com imatinibe, esses
pacientes sejam submetidos a TCTH aparentado ou não aparentado compatível após tratamento
com inibidores da tirosina-quinase de segunda geração.73
O resumo das recomendações para o tratamento de LMC em pediatria estão descritas no
Quadro 1.91
248
Quadro 1. Considerações para avaliar risco-benefício no uso de imatinibe em leucemia mieloide crônica (LMC) pediátrica.91
Imatinibe deve ser considerado hoje o melhor tratamento inicial para a LMC e deve ser oferecido também às
crianças.
Este beneficio é maior do que o risco de utilizar por tempo limitado uma droga com a qual a experiência em
crianças ainda é limitada.
O benefício do imatinibe na LMC a longo prazo não pode ser avaliado pois não existe ainda tal acompanhamento
nas crianças.
Tratar crianças com imatinibe até que alcancem a melhor resposta, seguido do TCTH do melhor doador disponível, é uma estratégia de tratamento adaptada ao risco, com o beneficio de poder ser modificada segundo as
necessidades e características de cada paciente.
O algoritmo a seguir (Figura 1) descreve o tratamento inicial com imatinibe em crianças com
LMC, no trial CML-Paed II-2007, que separou os pacientes segundo o risco da doença e o risco
do TCTH.91
Figura 1. Algoritmo para o tratamento inicial de leucemia mieloide crônica (LMC) com imatinibe (estudo CML-Paed II).91
LMC em fase
crônica
Dose inicial
padrão de
imatinibe
LMC em fase
avançada (fase
acelerada ou crise
blástica)
Falha primária
ao imatinibe
Dose inicial média
ou alta de
imatinibe
Falha primária de
imatinibe
Quimioterapia
indutória baseada
em protocolos de
LLA ou LMA
Resposta ao
tratamento
Recomendar
TCTH
Doador HLA-compatível (irmão ou não
aparentado; 9-10/10 alelos, tipagem de
alta resolução)
Resposta
TCTH urgente, aceitando
doador HLA-parcialmente
compatível
Falha secundária
ao imatinibe
Não
Sim
Continuar
imatinibe
enquanto eficaz
Interferon-alfa ou
inibidor de
tirosina-quinase de
segunda geração
TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; LLA = leucemia linfoide aguda; LMA = leucemia mieloide aguda.
249
As recomendações para monitorização do tratamento com imatinibe e a definição de falha ou
resposta insuficiente ao imatinibe estão descritas na Tabela 2.92
Tabela 2. Definição da resposta aos inibidores tirosina-quinase (qualquer inibidor) como tratamento de primeira linha para leucemia mieloide crônica (LMC)92
Momento da
avaliação
Resposta ótima
Sinais de alerta
Falha terapêutica
Basal
N/A
Alto risco ou anormalidades cromossN/A
ômicas clonais em células Ph+
3 meses
BCR-ABL ≤ 10% e/ou
Ph+ ≤ 35%
BCR-ABL ≥ 10% e/ou Ph+ 36-95%
Ausência de resposta
hematológica complete e/
ou Ph+ > 95%
6 meses
BCR-ABL ≤ 1% e/ou
Ph+ ausente
BCR-ABL 1-10% e/ou Ph+ 1-35%
BCR-ABL > 10% e/ou Ph+
> 35%
12 meses
BCR-ABL < 0,1%
BCR-ABL 0,1-1%
BCR-ABL > 1% e/ou Ph+
presente
BCR-ABL ≤ 0,1%
Perda da resposta hematológica ou citogenética
completa, perda da resposta molecular maior em
Anormalidades cromossômicas clondois testes consecutivos,
ais em células Ph negativo (-7 ou -7q)
um deles com BCR-ABL
> 1%, anormalidades
cromossômicas clonais em
células Ph positivo
A partir de 12
meses
N/A – não se aplica; resposta molecular maior = BCR-ABL < 0,1%.
As definições são as mesmas para pacientes em fase crônica, acelerada ou crise blástica, e
aplicam-se também para o tratamento de segunda linha quando o tratamento de primeira linha
foi modificado por intolerância. A resposta pode ser avaliada por teste molecular ou citogenético,
mas ambos são recomendados sempre que for possível. Valores de corte foram utilizados para
definir os limites de resposta ótima e de alerta e entre alerta e falha terapêutica. Como os valores
de corte podem flutuar, em caso de resultados citogenéticos ou moleculares próximos dos valores
indicados, recomenda-se que o teste seja repetido. Após 12 meses, se uma resposta molecular
maior for alcançada, o paciente pode passar a ser avaliado somente com reação da polimerase em
cadeia em tempo real (RT-PCR), repetida a cada três a seis meses, e a citogenética só é necessária
em caso de falha ou se os testes moleculares padrão não forem disponíveis. Note que uma resposta
molecular maior (três ou mais logarítmos) e ótima para a sobrevida, mas uma resposta ainda maior
é necessária para que o tratamento possa ser descontinuado.92
Em adultos, aproximadamente metade dos pacientes têm falha ao imatinibe, seja por resistência
ou, em menor proporção, devido à intolerância, e estes irão se beneficiar dos inibidores da tirosina-quinase de segunda geração (dasatinibe ou nilotinibe). Dois estudos fase 3 randomizados, em pacientes adultos demonstraram que o dasatinib e o nilotinibe foram superiores como terapia inicial
em relação ao imatinibe após um ano de tratamento.93,94 Em crianças, foi realizado estudo fase 1 e
fase 2 com dasatinibe em crianças com leucemias Ph+ recidivadas ou refratárias e LMC com resistência ou intolerância ao imatinibe.95 Foram incluídas 41 crianças: 75% das que tinham LMC em
fase crônica obtiveram resposta hematológica completa e, destas, 88% alcançaram resposta citogenética completa. A dose inicial foi de 60 a 80 mg/m²/dia, mas doses até 120 mg/m²/dia foram bem
250
toleradas. As toxicidades foram aceitáveis, sendo náusea e diarreia as mais frequentes. Os estudos
pediátricos com o nilotinibe ainda estão em andamento.73
Resposta molecular maior duradoura tem sido observada na maioria dos pacientes com LMC
após um a dois anos do tratamento com imatinibe.73 Há um estudo piloto em que o imatinibe foi
descontinuado em adultos em remissão molecular nos últimos dois anos. Metade dos pacientes
recidivaram menos de seis meses após a suspensão do imatinibe, mas quando o imatinibe foi reintroduzido, os pacientes alcançaram novamente remissão molecular. A outra metade dos pacientes
manteve remissão molecular completa: estes eram na maioria do sexo masculino e tinham células
citotóxicas NK no sangue periférico.96 O CML Working Group of the I-BFM Consortium propôs
um estudo colaborativo chamado “Stop imatinib”; neste trial, serão incluídos 5% a 10% de pacientes pediátricos com remissão molecular duradoura.
O uso de imatinibe pré-transplante de medula óssea pode ser uma estratégia interessante porque o sucesso do TMO é maior com os pacientes que permanecem na fase crônica.66,85
Em um estudo japonês, foi feita revisão de 125 crianças com LMC submetidas a TCTH
não aparentado. A sobrevida global e a sobrevida livre de eventos em cinco anos foram de
59% e 55%, respectivamente. Dos 17 pacientes tratados com imatinibe antes do TCTH, 88%
estavam em remissão molecular maior ao TCTH; este grupo teve sobrevida global de 82%
em 5 anos. A conclusão do estudo foi que o transplante parece ser mais efetivo nos pacientes
com menor doença residual e a terapia com inibidores da tirosina-quinase antes do TCTH
parece ser útil.97
São necessários estudos internacionais multicêntricos para avaliar o papel do TCTH no grupo
pediátrico na era do imatinibe. O grupo I-BFM HCT iniciou estudo com o intuito de reduzir a
mortalidade relacionada ao TCTH guiando a escolha de doadores com melhor tipagem HLA e
reduzindo a intensidade dos regimes de condicionamento, diminuindo, com isto, os efeitos adversos a longo prazo, tais como infertilidade e DECH crônica. O estudo também tem o intuito de
diminuir o índice de recidivas pós-TCTH em crianças e adolescentes com LMC através do uso
de terapias como infusão de leucócitos do doador (DLI) e inibidores da tirosina-quinase no caso
de doença residual mensurável. Durante o primeiro ano, ou se o paciente tem DECH, prefere-se
a utilização dos inibidores da tirosina-quinase, enquanto pacientes com recidiva mais de um ano
após o TMO e que não têm DECH podem utilizar a DLI.73
Nos casos de recidiva após TCTH, tanto a DLI quanto os inibidores da tirosina-quinase têm se
mostrado modalidades terapêuticas eficazes.98,99
A avaliação laboratorial mínima pré-TCTH deve incluir esfregaço do sangue periférico, mielograma, citogenética da medula óssea para avaliar a presença de outras alterações clonais e
biologia molecular.
Em conclusão, para crianças em primeira fase crônica com doador HLA compatível, devem
ser discutidos com a família e com o paciente os riscos e benefícios do TCTH e dos inibidores de
tirosina-quinase. Os pacientes não devem ser mantidos com hidroxiureia e nem com interferon
por tempo prolongado, pois isso pode comprometer os resultados do TCTH.
Caso se opte pelo tratamento medicamentoso com inibidor de tirosina-quinase e não pelo
TCTH, o paciente deve realizar controle rigoroso da doença, com avaliação citogenética e molecular a cada três meses. Caso não ocorra resposta citogenética e/ou molecular maior e o paciente
tenha doador compatível, dever ser encaminhado ao TCTH. Se houver perda da resposta, a indicação do TCTH também está justificada.
O TMO está indicado já ao diagnóstico nas fases avançadas da LMC (fase acelerada e crise
blástica) com qualquer doador disponível ou na falha terapêutica aos inibidores de primeira ou
segunda linha. Entretanto, o uso de inibidor tirosina-quinase ainda está indicado e pode auxiliar
no controle inicial da doença, levando a criança ao TCTH já em remissão. A mutação do T315I
indica TCTH imediato, pois é intrinsicamente resistente aos inibidores tirosina-quinase hoje disponíveis (Tabela 3).
251
Tabela 3. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em leucemia
mieloide crônica (LMC)
LMC
A
2A
Não há consenso entre pediatras se o melhor tratamento
inicial da primeira fase crônica da leucemia mieloide
crônica deve ser com inibidores da tirosina quinase (TK) ou
transplante alogênico aparentado.
O uso de hidroxiureia isoladamente é contraindicado.
Pacientes sem doador compatível devem fazer uso de iniAndolina et al.100; Suttorp bidor tirosina quinase (2A), mas a monitorização tem que
et al.73; Suttorp et al.88
ser cuidadosa.
Em fases avançadas, o inibidor apropriado deve ser seguido
de transplante alogênico com o melhor doador disponível.
Considerar os efeitos colaterais dos inibidores tirosina
quinase utilizados por um longo período, tais como déficit
de crescimento, complicações cardíacas e hepáticas.
O único tratamento curativo é o TMO alogênico
Síndromes mielodisplásicas
As síndromes mielodisplásicas (SMD) correspondem a 3-4% das hemopatias malignas da infância e caracterizam-se pela proliferação clonal de células progenitoras hematopoiéticas, resultando
em hematopoiese ineficaz e displásica.101,102 O prognóstico dessas crianças é pobre, pois a maior
parte das SMD na infância é de alto grau. O TMO alogênico é a terapia de escolha para a maioria
desses pacientes.
Devido à raridade em crianças e também pela falta de definição morfológica e marcadores
citogenéticos, não há muitos estudos publicados na literatura e poucos protocolos de estudo são
realizados em crianças com SMD. A maioria dos estudos é realizado pelo European Working
Group (EWOG-MDS).103-108
Pela classificação atualizada da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 2001, as síndromes
mielodisplásicas são divididas em: anemia refratária, anemia refratária com sideroblastos em anel,
citopenias refratárias com displasia de multilinhagem, anemia refratária com excesso de blastos
tipo 1 e tipo 2, síndrome da deleção do 5 (raramente descrita em crianças) e SMD inclassificável.
Hasle, em 2003, propôs uma classificação baseada na OMS para crianças e dividiu as SMD e síndromes mieloproliferativas em três categorias.109 Esta classificação foi integrada na última versão
da OMS, publicada em 2008:110
- Síndromes mieloproliferativas/mielodisplásicas: leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ),
leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) e LMC com BCR-ABL negativo;
- Síndrome mieloproliferativa transitória do paciente com Down; síndrome de Down com
leucemia mieloide;
- SMD: citopenia refratária (< 2% de blastos no sangue periférico e < 5% de blastos medula óssea), anemia refratária com excesso de blastos (presença de 2-19% de blastos no sangue periférico
ou de 5-19% de blastos na medula óssea) e anemia refratária com excesso de blastos em transformação (presença de ≥ 20-29% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea).
Anormalidades no cariótipo podem ser encontradas em cerca de 55% das crianças com SMD
avançada. A monossomia do 7 é a alteração citogenética mais comum na criança com mielodisplasia, podendo ocorrer em aproximadamente 30% dos casos.107,111 Trissomia do 8 e do 21 vêm
em seguida. Cariótipo complexo é caracterizado pela presença de ≥ 3 alterações cromossômicas,
incluindo pelo menos uma aberração estrutural, e é o fator prognóstico independente de pior
evolução mais importante.107
252
Citopenias refratárias
A citopenia refratária é o subtipo mais comum dentre as SMD da criança e do adolescente,
ocorrendo em aproximadamente metade dos casos de SMD. Pode ocorrer em qualquer idade e,
diferentemente dos pacientes com SMD com aumento na contagem de blastos, afeta meninos e
meninas com a mesma frequência.112
Em contraste com a anemia refratária dos pacientes adultos, a maioria das crianças com
citopenias refratárias tem diminuição da celularidade na medula óssea. O cariótipo nos pacientes com citopenia refratária é o mais importante fator de progressão da SMD. Pacientes com trissomia do 8 ou outras anormalidades cromossômicas, exceto monossomia do 7,
apresentam curso da doença mais longo e estável. Já os pacientes com monossomia do 7 ou
cariótipos complexos devem ser submetidos a TMO o mais rápido possível, pois costumam
se apresentar com as formas mais avançadas de SMD.104 Independentemente da celularidade
medular, a maior parte das crianças tem cariótipo normal (60-70%), seguido de monossomia
7 (10-20%) e de outras alterações.
Há relatos de resolução espontânea da citopenia em lactentes com monossomia 7 ou
7q-, mas estima-se que isto ocorra em menos de 5% dos casos. 113,114 Os pacientes com monossomia do 7 ou 7q- em combinação com anormalidades estruturais (cariótipo complexo)
devem ser submetidos a TMO alogênico assim que for encontrado doador compatível. 107,115
Para as crianças com citopenia refratária hipocelular, sem citogenética desfavorável ou com
trissomia do 8, o TCTH com regime de intensidade reduzida pode ser uma boa estratégia
de tratamento.116,117
Os pacientes sem cariótipo desfavorável e com mais de 1.000 neutrófilos/mm3, sem necessidade de transfusão de hemoderivados e sem história de infecção, podem ser seguidos clinicamente
ou ser submetidos à terapia imunossupressora e alguns alcançam remissão completa ou parcial,118
com sobrevida global e livre de eventos em cinco anos de 88% e 57%, respectivamente. Já nos pacientes com menos de 1.000 neutrófilos/mm3 ou dependentes de transfusão, o TCTH aparentado
ou não aparentado está indicado. É importante ressaltar a necessidade de quelar o ferro pré-TCTH
nos pacientes politransfundindos e com ferritina elevada, no intuito de diminuir as complicações
durante o procedimento.
Mais recentemente, tem-se dado ênfase à dificuldade de diferenciar, na criança, as citopenias refratárias hipocelulares e a aplasia de medula óssea adquirida. A distinção morfológica
entre elas é controversa. As características histopatológicas da citopenia refratária hipocelular
consistem em ilhas de precursores eritroides imaturos acompanhados por esparsas células
granulóciticas; os megacariócitos estão significativamente diminuídos ou ausentes e micromegacarióticos podem ser detectados na imunoistoquímica. A resposta à terapia imunossupressora é menor nos pacientes com citopenia refratária hipocelular do que naqueles com
aplasia, tendo o TCTH alogênico um papel decisivo na cura desses pacientes.115 Em estudo
do European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS), 91 crianças com citopenia
refratária foram submetidas à terapia imunossupressora e a taxa de resposta em seis meses foi
de 63%, a sobrevida global 90% e a sobrevida livre de doença 40% em cinco anos, respectivamente.119
No TCTH alogênico, o papel do condicionamento, mieloablativo versus de intensidade reduzida, ainda precisa ser melhor estabelecido por estudos clínicos. Condicionamentos mieloablativos
geralmente estão associados com baixa probabilidade de recaída, contudo, com alta mortalidade
associada ao procedimento. Em um estudo piloto do EWOG, 19 pacientes foram submetidos a
TCTH alogênico aparentado (14) e não aparentado (5) com regime de condicionamento de intensidade reduzida (tiotepa, fludarabina e globulina antitimocítica). A sobrevida livre de eventos e a
sobrevida global em três anos foram 74% e 84%, respectivamente; comparáveis com os resultados
obtidos em TCTH mieloablativo.117
253
Anemia refratária com sideroblastos em anel (síndrome de Pearson)
Em crianças com anemia refratária com sideroblastos em anel e presença de vacuolização celular, deve-se investigar mitocondriopatias (síndrome de Pearson), nas quais o TMO não é indicado
por não modificar a história natural da doença.
AREB, AREB-t e monossomia do 7
A distinção entre a anemia refratária com excesso de blastos (AREB) e anemia refratária com
excesso de blastos em transformação (AREB-t) e LMA de novo é difícil e muito importante, porque o tratamento da LMA é com quimioterapia. Já as síndromes mielodisplásicas (SMD) têm
resposta pobre ao tratamento quimioterápico, podendo ser indicado o TCTH já ao diagnóstico. Os
pacientes com anormalidades citogenéticas associadas à LMA (t(15;17), inv (16), t(8;21), t(15;17)
devem ser tratados como portadores de leucemia independentemente da contagem de blastos.120
Não há controvérsias sobre a indicação do TCTH alogênico nos pacientes com AREB/AREB-t.
Em estudo retrospectivo de Seattle com 94 crianças, a sobrevida livre de eventos em três anos foi
de 59% para pacientes com anemia refratária ou anemia refratária com sideroblastos em anel, 58%
com AREB e apenas 18% com AREB-t.121
Realizar ou não quimioterapia intensiva antes do TCTH nas crianças com AREB e AREB-t é
assunto controverso. Pacientes com AREB-t têm alto índice de recaída se transplantados sem quimioterapia prévia.122 Estudo prospectivo norte-americano em crianças com SMD mostrou maior
sobrevida em crianças com AREB-t tratadas com protocolos quimioterápicos para LMA, seguido
de TCTH alogênico com doador familiar compatível.123 Por outro lado, outros autores publicaram
resultados ruins com quimioterapia pré-TCTH para crianças com anemia refratária ou com AREB,
mostrando uma resposta desfavorável à quimioterapia para LMA, recomendando, portanto, TCTH
sem quimioterapia prévia.124,125 O grupo europeu EWOG hoje recomenda TCTH sem quimioterapia prévia para crianças com AREB e AREB-t, mas recomenda que se considere a possibilidade de
realizar quimioterapia intensiva nos pacientes com LMA secundária a SMD.126 Outro estudo do
EWOG que incluiu apenas pacientes com SMD avançada (SMD/LMA) mostrou benefício com
quimioterapia intensiva antes do TCTH, diminuindo significativamente o índice de recidivas, mas
sem vantagem significativa na sobrevida livre de eventos.127
A presença de monossomia 7 em crianças com SMD (que ocorre em até 30% dos casos) está
associada a uma péssima sobrevida livre de eventos quando tratadas apenas com quimioterapia
convencional, imunossupressão ou recebendo tratamento de suporte. O TCTH alogênico está
indicado para todos esses pacientes, com sobrevida livre de eventos de 69% em dois anos. A mortalidade associada ao TMO é mais alta nos pacientes transplantados com doença em progressão.128
Pacientes com anemia refratária e monossomia 7 têm maior chance de progressão do que
pacientes com cariótipo normal ou com outras anormalidades cromossômicas. Ainda em trabalho
do EWOG, de 67 crianças com anemia refratária, 32 tinham monossomia 7. Quarenta e uma
foram submetidas a TCTH. Com acompanhamento de 10 anos, 48% estavam vivas. A sobrevida
global em seis anos foi de 64% nos pacientes com progressão da doença e de 76% naqueles sem
progressão da SMD pré-TCTH. O trabalho sugere que seja indicado TCTH precocemente para
pacientes com monossomia 7.104
No estudo EWOG-MDS 98, o TCTH mieloablativo com bussulfano, ciclofosfamida e melafalano, aparentado ou não aparentado, levou à cura mais da metade das crianças com SMD.
Foram incluídos 53 pacientes com AREB, 29 com AREB-t e 15 com SMD/LMA.127 Trinta e nove
crianças fizeram TCTH aparentado, 57 não aparentado e 1 com doador familiar alternativo; 69
receberam como fonte a medula óssea e 28 sangue periférico. A sobrevida global em cinco anos
foi de 63%, a mortalidade relacionada ao TCTH 21% e a incidência cumulativa de recidiva foi de
21% em 4 anos (0,1-10,9). Nesse estudo, foi concluído que a TBI pode ser omitida do regime de
254
condicionamento, visto que o efeito antileucêmico da TBI não foi superior ao bussulfano, além de
estar associada a maior número de efeitos colaterais em crianças. Os fatores relacionados a maior
mortalidade associada ao TMO foram: idade maior que 12 anos, intervalo entre o diagnóstico e o
TCTH maior que quatro meses e DECH aguda ou crônica extensa. O risco de recidiva foi maior
nos pacientes com doença avançada.127
Existem relatos sobre TCTH autólogo para adultos jovens com SMD em remissão alcançada
com quimioterapia,129 mas há poucos relatos em crianças. Dois estudos incluíram oito crianças,
sendo que apenas uma teve uma sobrevida maior.130,131
Nas crianças sem doador compatível e doença em progressão, deve ser considerada a possibilidade de TCTH com cordão umbilical132 ou medula óssea haploidêntica.133
Os hipometilantes (inibidores do DNA metiltransferase), azacitidina e decitabina, mostraram-se eficazes no tratamento de pacientes adultos com SMD.134 Alguns estudos constataram que a
hipermetilação pode ocorrer em crianças com SMD na mesma frequência que em adultos,135,136
sugerindo, portanto, que os pacientes pediátricos são potenciais candidatos à terapia com agentes
hipometilantes. Contudo, faltam ainda dados mais consistentes do resultado desta estratégia na
população pediátrica.
A avaliação mínima de pacientes com SMD pré-TCTH deve portanto incluir:
-------
Esfregaço do sangue periférico;
Mielograma;
Biópsia de medula óssea;
Citogenética da medula óssea;
Ferritina;
Anticorpos anti-HLA para transplante com qualquer incompatibilidade entre doador e receptor.
Em conclusão, considerando-se que as crianças portadoras de SMD têm alta mortalidade associada à doença devido aos efeitos da citopenia ou da evolução clonal para LMA e resposta insatisfatória ao tratamento quimioterápico convencional, o TCTH está indicado como única opção
curativa para a SMD.
Crianças com anemia refratária com sideroblastos em anel e vacuolização devem ter investigada a síndrome de Pearson. Neste caso, o TCTH não é indicado, pois não modifica a história
natural da doença.
A presença de monossomia 7 ou deleção 7q, em combinação com anormalidades estruturais
(cariótipo complexo), implica em pior prognóstico e esses pacientes devem ser submetidos a
TCTH alogênico em fases precoces da doença.
Caso o paciente não tenha doador compatível, não seja dependente de transfusão de hemoderivados e não tenha alterações citogenéticas de pior prognóstico, pode-se optar por segui-lo com
tratamento clínico e de suporte. Nesses casos, é recomendável a reavaliação medular (mielograma
e biópsia de medula óssea) a cada 6-12 meses.115
Quimioterapia intensiva não é recomendada nas crianças com AREB e AREB-t, mas pode ser
considerada nas crianças com LMA secundária a SMD.127 Os resultados no TCTH são melhores
nos pacientes mais jovens, com ausência de blastos e com intervalo mais curto entre o diagnóstico
e o transplante. Ainda não existem dados concretos sobre a utilização de agentes hipometilantes
no pré e pós-TCTH para as crianças, sendo necessários mais estudos para que esta estratégia de
tratamento seja consolidada (Tabela 4).
255
Tabela 4. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) nas síndromes
mielodisplásicas
Indicação de
TCTH alogênico
Citopenias
refratárias
Anemia refratária com sideroblastos em
anel e presença
de vacuolização
celular
AREB e AREB-t
Nível de
evidência
B
Não recomendado
A
2B
-
2A
Referência
Comentários
Nieymeyer et
al.115; Gohring
et al.,107;
Strahm et
al.,117; Locatelli
et al.,137
Nas citopenias refratárias pode ser
utilizado tratamento imunossupressor
segundo protocolo clínico específico,
incluindo sempre boa quelação de
ferro.
Os transplantes aparentados ou não
aparentados são indicados para crianças com: monossomia 7, cariótipo
complexo, neutropenia < 1.000/mm3
e necessidade transfusional.
Investigar mitocondriopatias (síndrome
de Pearson).
TCTH não está indicado por não modificar a história natural da doença.
Considerando-se alta mortalidade
associada à doença pela citopenia ou
Strahm et al.127; evolução clonal para LMA e resposta
Madureira et
insatisfatória à quimioterapia, o TCTH
al.132; Kurtzberg
alogênico está indicado.
et al.138; LoO TCTH é o único tratamento curativo
catelli et al.137;
para a SMD.
Yusuf et al.121
Monossomia 7 implica em pior prognóstico e indica TCTH em fases mais
precoces da doença.
TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; AREB = anemia refratária com excesso de blastos; AREB-t
= anemia refratária com excesso de blastos em transformação; SMD = síndromes mielodisplásicas; LMA = leucemia
mieloide aguda
Síndromes mieloproliferativas
As síndromes mieloproliferativas (SMP) são desordens clonais levando a proliferação excessiva
de células-tronco hematopoiéticas. Isto resulta em contagens sanguíneas elevadas em uma ou
mais linhagens, medula óssea hipercelular, com ou sem hepatoesplenomegalia.
As síndromes mieloproliferativas são classificadas em três categorias:109,110
- Síndromes mieloproliferativas/mielodisplásicas: LMMJ, LMMC e LMC com ausência do
BCR-ABL (LMC BCR-ABL negativa);
- Síndrome mieloproliferativa transitória do paciente com Down; síndrome de Down com
leucemia mieloide aguda;
A mais comum dentre as síndromes mieloproliferativas (exceto a LMC) é a LMMJ, com incidência em torno de 2% dentre todas as hemopatias malignas da infância.139 Geralmente apresenta-se com proliferação das linhagens granulocítica e monocítica, além de alterações displásicas.
As síndromes mieloproliferativas (assim como as síndromes mielodisplásicas) podem progredir para leucemia mieloide aguda. Resumo das indicações de TCTH em síndromes proliferativas
encontra-se na Tabela 5.
256
Tabela 5. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em síndromes
mieloproliferativas
Indicação de
TCTH alogênico
Leucemia mielomonocítica juvenil
(LMMJ)
A
Nível de
evidência
2A
Referência
Comentários
O índice de recaída é alto, principalmente no primeiro ano pós-TMO.
Locatelli et
Mais de 50% dos que recaem após
140
al. ; Yoshimi et
TCTH podem ser resgatados com
al.118; Locatelli
um segundo TMO.
137
et al. ; Yusuf et
LMC BCR-ABL negativo é extrema121
al.
mente rara em crianças e, na maioria
dos casos, trata-se de LMMJ
TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; LMC = leucemia mieloide crônica; BCR-ABL = breakpoint cluster region - Abelson murine leukemia viral oncogene.
Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
A LMMJ apresenta características mieloproliferativas e displásicas. Tem uma grande incidência
em crianças com diagnóstico de neurofibromatose tipo I. Os critérios para diagnóstico são clínicos:
hepatoesplenomegalia, linfonodomegalias, lesões cutâneas (36% dos pacientes), dentre outros, e
laboratoriais, tais como: leucocitose com monocitose e presença de precursores mieloides imaturos no sangue periférico, além de plaquetopenia e anemia. Também podem apresentar anormalidades citogenéticas, dentre elas a monossomia do 7, que pode ser detectada em aproximadamente 25% dos pacientes com LMMJ.141 A realização de eletroforese de hemoglobina é importante,
visto que hemoglobina fetal encontra-se elevada na maioria dos casos.
Estudos recentes mostram que a desregulação da ativação da via de sinalização do RAS tem
papel importante na patogênese da LMMJ. Defeitos somáticos envolvendo os genes RAS, PTPN11
ou NF1 podem ser detectados em cerca de 70-80% dos pacientes com LMMJ.142
Para o diagnóstico, são necessários, no mínimo, dois dos seguintes critérios:143
------
Aumento da hemoglobina fetal (corrigida para a idade)
Precursores mieloides no sangue periférico
Número de leucócitos no sangue > 10.000/mm3
Anormalidades citogenéticas (incluindo monossomia 7)
Hipersensibilidade dos precursores mieloides ao GM-CSF (in vitro).
Além destes, todos os seguintes critérios da OMS144 também precisam estar presentes:
-- Ausência da fusão do gene BCR-ABL;
-- > 1.000 monócitos/mm3 no sangue periférico;
-- < 20% de blastos na medula óssea;
-- Esplenomegalia;
Ou pelo menos um dos critérios abaixo:144
----
Mutação somática RAS ou PTPN11;
Diagnóstico clínico de neurofibromatose 1 ou mutação do gene NF1;
Presença de monossomia 7.
257
Os pacientes que tem algum destes três últimos critérios não precisam preencher os critérios acima.
Mais recentemente foi descrita mutação CBL, que também ocorre frequentemente em pacientes com LMMJ e parece ter papel importante nas vias de desregulação desta doença.145
A sobrevida dos pacientes com LMMJ é muito baixa sem TCTH, uma média de 10 meses a
partir do diagnóstico.101 Portanto, o TCTH está indicado já ao diagnóstico.
Alguns fatores estão relacionados a pior prognóstico, podendo indicar o TCTH o mais rápido
possível: idade acima de dois anos ao diagnóstico, hemoglobina fetal aumentada e/ou plaquetopenia abaixo de 33.000/mm3 na apresentação e, em algumas séries,o sexo feminino.146,147
Os pacientes com LMMJ têm alto índice de falha indutória a esquema quimioterápico, atingindo apenas 48% de remissão.123 Portanto, o uso de quimioterapia intensa pré-TCTH não parece
ser benéfico nesse grupo de pacientes.137 É aconselhável acompanhamento clínico com suporte
adequado para os pacientes assintomáticos, enquanto não é encontrado um doador compatível.
Para pacientes com número de leucócitos muito altos, com problemas pulmonares e/ou organomegalia proeminente, pode-se considerar tratamento quimioterápico para controle da doença
(mercaptopurina, ácido cis retinoico ou baixa dose de citarabina).148
O EWOG-SMD e o Grupo Europeu para Transplante de Sangue e Medula (EBMT) publicou série de 100 pacientes com LMMJ submetidos a TCTH alogênico aparentado e não aparentado (79
de medula óssea, 14 de células-tronco periféricas e 7 de cordão umbilical), usando como regime
de condicionamento bussulfano, ciclofosfamida e melfalano. O estudo mostrou sobrevida livre de
eventos em cinco anos de 52% e não houve diferença entre os submetidos à TMO aparentado
ou não aparentado compatível.137 A idade maior de quatro anos e o sexo feminino tiveram pior
prognóstico, enquanto a presença de anormalidades citogenéticas não teve associação com prognóstico desfavorável. A presença de mutações no NF1, PTPN11 ou RAS não foi estatisticamente
significante como fator de risco independente na sobrevida destes pacientes.137
Yoshida et al. publicaram, em 2009, estudo com 49 pacientes com LMMJ, sendo que 32 deles
tinham mutação nos genes NF1, KRAS, NRAS ou PTPN11. Os pacientes que tinham mutação no
PTPN11 tinham os piores fatores prognósticos, tais como idade maior que dois anos ao diagnóstico e aumento da hemoglobina fetal > 10%; também tiveram menor sobrevida global e maior
índice de recaída após o TMO alogênico.149
A utilização de TBI tem sido reservada para os pacientes que necessitam de um segundo transplante de medula óssea alogênico e deve ser usada com cautela nos pacientes mais jovens por
causa dos importantes efeitos colaterais causados pela TBI a longo prazo.148
A necessidade de esplenectomia antes do TMO alogênico é controversa, contudo, a maioria
dos trabalhos tem mostrado que não parece ser uma medida que melhore o prognóstico desses
pacientes.137,142
Smith et al. publicaram estudo com 46 crianças com LMMJ submetidas a TCTH alogênico
não aparentado, com sobrevida global de 42% e livre de eventos de 24% em dois anos.150 Seattle
publicou sua experiência com 32 crianças com LMMJ submetidas à TMO alogênico aparentado e
não aparentado e a sobrevida livre de eventos em três anos foi de 27%.121
A chance de recidiva é alta, principalmente no primeiro ano pós-TMO, com relatos mostrando
índices superiores a 30%.142 O papel da DECH como proteção contra a recaída ainda não está
bem estabelecido. Um estudo mostrou que a DECH crônica estava associada com menor risco de
recaída e melhor sobrevida enquanto a DECH aguda (graus 3 e 4), com sobrevida pior.151
Novas estratégias de regimes de condicionamento estão sendo desenvolvidas no intuito de
tentar minizar os efeitos colaterais e aumentar o efeito do enxerto contra a leucemia (GVL),
como por exemplo, a retirada mais rápida da imunossupressão após o TCHC. O acompanhamento
rigoroso do quimerismo, além da realização de PCR para detectar mutações específicas, são estratégias utilizadas na tentativa de identificar recidivas precocemente, possibilitando intervenções
terapêuticas apropriadas, tais como redução da imunossupressão ou terapia alvo.152,153
Nos pacientes que apresentam recaída após o TCHC alogênico, a melhor alternativa é realizar
258
um segundo TCHC, já que a infusão de linfócitos do doador não tem tido sucesso nesses casos.142
Mais de 50% dos pacientes que recidivam podem ser resgatados com o segundo transplante (com
doador compatível ou mesmo com doadores alternativos).118
Remissão espontânea já foi descrita, mas é uma condição pouco frequente.154 Foi observado
que os pacientes com a mutação homozigótica do CBL têm maior chance de remissão espontânea
da doença.155,156 Em uma série de seis crianças que tinham essa mutação, nenhuma foi submetida
ao TCTH e apenas uma foi a óbito por progressão de doença.155 Contudo, quatro dessas crianças
(80%) desenvolveram sinais de grave vasculopatia na segunda década de vida, tais como atrofia
óptica, hipertensão, cardiomiopatia ou arterite.155 Mutação homozigótica do CBL também já foi
descrita em crianças que progrediram ou recaíram após o TCTH alogênico.148 Crianças com mutação do CBL parecem ter uma evolução clínica peculiar, com um curso menos agressivo da doença
e maior chance de quimerismo misto estável após o TCTH alogênico.155
Mutações específicas envolvendo o N- ou KRAS também já foram descritas em crianças que
evoluíram com melhora espontânea.157 Flotho et al.,154 do EWOG-MDS, publicaram série de 12
crianças com mutação no RAS que não tinham realizado TCTH e estavam vivas há mais de três
anos do diagnóstico; destas, cinco estavam vivas por um longo período. Nessas duas publicações,154,157 os pacientes que apresentaram remissão espontânea tinham fatores prognósticos favoráveis, tais como: menor idade ao diagnóstico, plaquetas > 33 x 109/L e níveis de hemoglobina
fetal relativamente baixos quando ajustados para a idade. Esses fatores já tinham sido propostos
por Niemeyer como de melhor prognóstico nos pacientes com LMMJ.346
Em 2010, Bresolin et al.158 relataram que a expressão de alguns genes específicos pode fazer
com o que o comportamento da LMMJ seja mais agressivo (LMA-like) e esses pacientes tenham
pior evolução. Geralmente esses são os pacientes que têm os fatores de pior prognóstico já conhecidos (mais velhos, menor contagem de plaquetas e hemoglobina fetal mais alta). Contudo, ainda
são necessários vários estudos neste âmbito para se entender melhor o papel dessas mutações no
planejamento do tratamento desses pacientes.
A metilação aberrante do DNA (hipermetilação) pode ocorrer na LMMJ e tem implicação nas
características clínicas, hematológicas e fatores prognósticos, estando geralmente associado a pior
prognóstico.159 Quatro genes hipermetilados das ilhas CpG foram identificados em 127 crianças
com LMMJ: BMP4 (36%), CALCA (54%), CDKN2B (22%) e RARB (13%). Quando a metilação
foi colocada em escores prognósticos, foi constatada sobrevida global em cinco anos de 41% nos
pacientes com maior escore versus 72% nos com menor escore. A incidência de recaída pós-TMO
também foi maior nos pacientes com escore mais alto, 52% versus 10%.159
Pacientes com LMMJ e hipermetilação do DNA podem ser bons candidatos a terapias complementares com os agentes hipometilantes (azacitidina e decitabina), inclusive pode-se explorar a
utilização desses agentes como uma janela terapêutica pré-TCTH alogênico.160
Leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) e leucemia mieloide crônica (LMC)
Ph-negativa
LMMC é extremamente rara em crianças. A incidência da LMMC em crianças geralmente não
é descrita separadamente, apenas em conjunto com a LMMJ.
Na classificação proposta por Hasle, o termo LMMC é incluído apenas para os casos secundários a quimioterapia prévia.109
A LMC BCR-ABL negativo é extremamente rara em crianças e, na maioria dos casos, trata-se
de LMMJ.109
Síndrome mieloproliferativa na síndrome de Down
A incidência da síndrome mieloproliferativa transitória grave do paciente com Down é em torno
259
de 10% e aproximadamente 30% dessas crianças evoluem com LMA M7. O tratamento inicial é
apenas de suporte e, para aqueles que desenvolvem LMA M7, a terapia com quimioterapia em
protocolos específicos oferece bons resultados. O CCG 2891 publicou sobrevida livre de eventos
de 88% em quatro anos apenas com quimioterapia nos pacientes com síndrome de Down versus
42% nos não portadores de Down.161 Pacientes com síndrome de Down que apresentam a síndrome
mieloproliferativa transitória não têm indicação de TCTH. Em conclusão, pouquíssimos pacientes
podem evoluir com remissão espontânea, sendo, portanto indicado o TCTH na grande maioria dos
casos. Alguns fatores de pior prognóstico podem ajudar bastante nesta decisão, tais como pacientes
mais velhos, baixa contagem de plaquetas e hemoglobina fetal mais alta ao diagnóstico.
Alguns pacientes com mutação do RAS ou do CBL podem ter resolução espontânea da doença, contudo, ainda é um desafio identificar quais são os pacientes que realmente vão ficar bem sem o TCTH.
Sendo assim, o TCTH aparentado ou não aparentado está indicado nos pacientes com LMMJ
assim que for encontrado um doador, pois ainda não há estratégias capazes de identificar os pacientes que podem não precisar de transplante, o único tratamento curativo para a LMMJ.
O alto índice de recaída desses pacientes é preocupante e novas medidas podem ser necessárias, tais como regimes preparatórios mais intensivos, diminuição da imunossupressão após o
TCTH assim que possível, na tentativa de proporcionar efeito GVL ou ainda uma terapia imunomoduladora ou agentes biológicos pós-TCTH. Nos pacientes que apresentam recaída após o
TCTH alogênico, a melhor alternativa é realizar um segundo TCTH alogênico.
Pacientes com síndrome de Down e síndrome mieloproliferativa não têm indicação de TCTH e
a LMA nas crianças com Down deve ser tratada segundo protocolos específicos com menor toxicidade e tem melhor chance de cura do que pacientes não Down. O TCHC está indicado somente
a partir da segunda remissão.
Histiocitoses
Existem três formas de histiocitose em pediatria: histiocitose de células de Langerhans, linfohistiocitose hemofagocítica familiar e a forma adquirida. A histiocitose de células de Langerhans
habitualmente responde muito bem ao tratamento quimioterápico. Para casos de doença multissistêmica refratária ao tratamento de primeira linha, o TCTH alogênico aparentado não é indicado
(2B). Como a doença pode ser muito agressiva, sugerimos iniciar precocemente a busca de doador
familiar ou não aparentado em pacientes de mau prognóstico.
A linfohistiocitose hemofagocítica familiar deve ser tratada com quimioterapia agressiva, seguida de transplante aparentado ou não para todos os pacientes (2A), preferencialmente, em
remissão. Entretanto, é necessário pesquisar a doença em doadores familiares. Está em estudo
qual seria o melhor regime preparatório para pacientes em remissão (fludarabina-melfalano versus
bussulfano-ciclofosfamida). A linfohistiocitose hemofagocítica adquirida é tratada somente com
quimioterapia. Transplante aparentado ou não só está indicado para doentes que não respondem
à quimioterapia (2A).162
Linfoma Hodgkin
Os linfomas Hodgkin têm indicação de transplante autólogo a partir da segunda remissão ou já
em primeira remissão se a doença foi inicialmente refratária à quimioterapia (2A). Há controvérsia
quanto à indicação em recidivas tardias (mais de um ano após o primeiro tratamento – 2C) e recidiva em áreas não irradiadas (2B).163-165 A recidiva em sítios extranodais ou com sintomas B são
consideradas de mau prognóstico.166
Transplantes alogênicos aparentados ou não são indicados para recidiva após transplante autólogo, incapacidade de coletar células-tronco autólogas da medula ou sangue periférico ou na
presença de múltiplas recidivas (2B).167,168
260
Linfomas não Hodgkin
O linfoma de Burkitt tem indicação de transplante autólogo somente em segunda remissão
(2A).169 Não existe indicação de transplante em doenças refratárias. Há raros relatos de caso de
transplantes alogênicos (3C). A infiltração medular > 25% (LLA-L3) é tratada, por outro lado,
como LLA. Talvez exista um papel importante dos anticorpos anti-CD20 após a primeira recidiva,
para que seja atingida a segunda remissão, possibilitando o transplante.170 Talvez exista ainda papel dos anticorpos anti-CD20 como manutenção após o procedimento.
No linfoma difuso de grandes células é indicado transplante autólogo para pacientes em segunda remissão (2A) e contra-indicado na presença de doença refratária. Transplantes alogênicos são
indicados para recidivas após transplante autólogo (2C) e doenças refratárias (3C). Também não
se sabe o papel dos anticorpos anti-CD20 na reindução e após o transplante.171
O linfoma anaplásico de grandes células tem indicação de transplante alogênico aparentado
(2A) ou não aparentado e/ou autólogo (2B) para crianças após a segunda remissão ou com doença refratária. Como existe efeito do enxerto contra linfoma anaplásico, transplante com doador
aparentado deve ter preferência em relação ao transplante autólogo.172-174
Linfoma linfoblástico deve ser tratado com transplante alogênico aparentado ou não (2A) ou
autólogo (3C) a partir da segunda remissão.175,176
Tumores sólidos pediátricos
Para o tratamento de tumores sólidos pediátricos, a maioria dos estudos utiliza o transplante
autólogo, sendo o uso do transplante alogênico relatado esporadicamente e podendo seu uso ser
considerado investigacional.177
É consenso do grupo pediátrico que o transplante autólogo só pode ser indicado no tratamento
de tumores sólidos na evidência de uma resposta clínica parcial ou completa à quimioterapia178,179
(Tabela 6).
Tabela 6. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em tumores
sólidos
Neuroblastoma
Indicação de
TCTH autólogo
Primeira remissão
de doença de alto
risco (estádio 4,
myc-N amplificado)
Segunda remissão
Tumor de células
germinativas
≥ Segunda remissão ou primeira
remissão para
pacientes com
fatores prognósticos
desfavoráveis
A
Nível de
evidência
Referência
Comentários
Após o transplante, é
fortemente
recomendado o
uso de manutenção com
isotretinoína
1B
Matthay et
al.180
2C
Kondagunta et
Maioria dos
al.181; Agarwal
estudos em pa182
et al. ; Mohr
cientes adultos
183
et al.
Não há consenso
B
261
Tumores do sistema nervoso central
Primeira remissão
de doença extraocular
C
4
Dunkel et
al.184
Doença metastática em segunda
remissão
C
4
Palma et al.185
Retinoblastoma
Tumor de Ewing
Tumor de Wilms
Segunda remissão ou primeira
remissão de doença
metastática
Recidiva precoce
em campo de
radioterapia ou com
histologia desfavorável
B
B
2C
2C
Atualmente
em andamento
protocolo
prospectivo
internacional
com TCTH
em primeira
remissão
para tumores
extraoculares
Oberlin et
al.186; Al-Faris et al.187;
Ladenstein et
al.188
Pacientes com
metástases
pulmonares
transplantados
em primeira
remissão parecem ter maior
benefício
Dallorso et
al.189
Estudos
limitados pelo
pequeno número de pacientes
recidivados
Neuroblastoma
No neuroblastoma de alto risco, a publicação dos resultados do protocolo randomizado e
acompanhamento após o transplante de 10 anos confirmou a efetividade do transplante autólogo
em primeira remissão (resposta completa ou resposta parcial muito boa à quimioterapia).180
Os critérios de risco estão bem definidos e incluem idade, estadiamento, histologia e presença
da amplificação do gene n-myc, Após o transplante, é fortemente recomendada a manutenção
com isotretinoína (ácido cis-retinoico e não o ácido trans-retinoico utilizado na LMA-M3). O
regime de condicionamento mais utilizado combina etoposide, melfalano e carboplatina, mas
a combinação com bussulfano e melfalano parece ser igualmente efetiva.190, 191 (recomendação
A, evidência 1).
Ainda assim, os resultados do tratamento do neuroblastoma de alto risco são muito inferiores
aos que se obtêm no tratamento de outras doenças na oncologia pediátrica. Novos protocolos
investigam o papel de ciclos sucessivos (tandem) de altas doses de quimioterapia com resgate
de células-tronco,192 imunoterapia193 e transplante alogênico,194 na tentativa de melhorar o
prognóstico desses pacientes.
Não há consenso sobre a indicação de TCTH em segunda remissão.
262
Tumores de células germinativas
A maioria dos estudos de tumores de células germinativas extracranianos é em pacientes
adultos. O transplante parece ser benéfico em pacientes após a primeira ou segunda recidiva,
com resposta à quimioterapia e com a menor quantidade de doença residual.181 Pode ser também
uma opção como primeira linha para alguns pacientes com fatores prognósticos desfavoráveis,
principalmente para aqueles com resposta parcial à quimioterapia.182,183 (recomendação B).
Tumores do sistema nervoso central
Não há estudos randomizados comparando o tratamento de tumores do sistema nervoso central
com quimioterapia convencional versus transplante devido ao pequeno número de pacientes. O
transplante autólogo foi o mais estudado. A maioria dos esquemas de condicionamento utiliza a
tiotepa, devido a sua boa penetração no sistema nervoso central.195,196 Os transplantes autólogos
são indicados nas seguintes doenças: meduloblastoma em pacientes menores que quatro anos de
idade (2B),197 pinealoblastoma (2B),198 tumores rabdoides do sistema nervoso central em primeira
remissão (2B), tumores de células germinativas do sistema nervoso central recidivados (2B),199
meduloblastoma/PNET recidivado, principalmente quando não submetido anteriormente à
radioterapia e com boa resposta à quimioterapia de resgate (2C),200,201 gliomas de alto grau com
ressecção completa ou muito boa (2C).15
Em outras doenças, há evidências de ausência de benefício do uso de altas doses, apesar do
número restrito de pacientes:202 ependimoma,203, 204 gliomas de tronco,205,206, 207 PNET,208 e meduloblastomas recidivados após radioterapia 209 ou que não respondem à quimioterapia de segunda
linha, pacientes com baixa performance, gliomas de alto grau com grande volume tumoral.210
Retinoblastoma
O retinoblastoma intraocular é uma doença com índices de cura elevados. Entretanto, os pacientes
com doença extraocular possuem prognóstico reservado. Séries de casos utilizando o transplante
autólogo como estratégia de tratamento em pacientes metastáticos mostrou bons resultados,
principalmente naqueles sem acometimento do sistema nervoso central184,185 (recomendação C,
evidência 4). Atualmente, está em andamento um protocolo prospectivo internacional com utilização
de TMO em primeira remissão para tumores extraoculares (Carbo-VP-Tiotepa).
Tumores da família Ewing
Para os tumores da família Ewing, pacientes com metástases pulmonares transplantados em
primeira remissão parecem ser o grupo com maior benefício. Aqueles com metástases ósseas e/
ou em medula óssea têm aparentemente pior prognóstico.211,186 O desenho do protocolo EuroEWING 99 incluiu o transplante autólogo ao final da terapia de indução para pacientes com
doença primária multifocal disseminada. A sobrevida livre de eventos em três anos foi de 27% e
a sobrevida global de 34%. Idade, volume tumoral e extensão das metástases foram identificados
como fatores de risco.188 (recomendação B).
O transplante em pacientes recidivados parece ser benéfico naqueles com boa resposta à
quimioterapia prévia e com adequado controle da doença local.187 (recomendação B).
Tumor de Wilms
Os estudos em pacientes com tumor de Wilms recidivado são limitados pelo pequeno número
de pacientes e pela dificuldade na randomização. Pacientes que não receberam radioterapia
263
abdominal e com recidiva um ano após o diagnóstico podem ser tratados novamente com
quimioterapia e radioterapia. Aqueles com fatores de risco como histologia desfavorável e recidiva
precoce podem se beneficiar do transplante autólogo.189 (recomendação B).
Estudo de metanálise sugere haver benefício do transplante para os pacientes com estádio inicial III ou IV, que apresentam recaída pulmonar isolada. 212
Rabdomiossarcoma, sarcomas de partes moles, tumor desmoplásico e osteossarcoma
Para os pacientes com rabdomiossarcoma de alto risco ou recidivado, não é clara a superioridade
do transplante em relação à quimioterapia convencional.213,214
Pode haver benefício do transplante autólogo para crianças e adolescentes com sarcomas
de partes moles metastáticos ou recidivados, respondedores a quimioterapia, porém ainda sem
comprovação com os resultados publicados até o momento.215,216
Para os pacientes com osteossarcoma, não parece haver benefício significativo do transplante
como terapia de resgate.217
O tumor desmoplásico intra-abdominal é raro em crianças e tem prognóstico reservado. Não
foi demonstrado impacto significativo do transplante para esses pacientes.218,219
Doenças não malignas
Síndromes de falência medular
As indicações de transplante em pediatria para o tratamento das síndromes de falência medular são semelhantes às indicações em adultos. Entretanto, nos pacientes jovens é muito importante investigar doenças genéticas, como anemia de Fanconi, disceratose congênita e síndrome
Shwachman-Diamond e, se houver suspeita ou confirmação, o doador aparentado também deve
ser investigado.220
Atualmente, o transplante alogênico aparentado é indicado já ao diagnóstico da anemia aplástica severa (1A).221,222,223 Entretanto, o transplante não aparentado é indicado apenas nos pacientes
que não respondem a um ciclo de imunossupressão com ciclosporina e globulina antitimocítica.
Nas crianças politransfundidas, não há consenso de qual seria a melhor droga a ser acrescentada ao regime de condicionamento. Em um único estudo prospectivo randomizado, a adição de
globulina antitimocítica à ciclofosfamida não diminuiu a incidência de rejeição,224 apesar de esta
combinação ser frequentemente utilizada em vários centros de transplante do mundo.
No Brasil, foi adicionado o bussulfano à ciclofosfamida para tentar reduzir a incidência de falha
de pega (bussulfano 4 mg/kg + ciclofosfamida 200 mg/kg225 ou bussulfano 12 mg/kg + ciclofosfamida 120 mg/kg).226,227 Após a introdução do bussulfano, houve uma diminuição da rejeição
tardia, apesar do aumento da toxicidade precoce, principalmente em crianças de baixa idade.
A experiência brasileira com TCTH para o tratamento da anemia de Fanconi é internacionalmente reconhecida. Os pacientes que desenvolvem aplasia e/ou mielodisplasia devem ser
submetidos a transplante em protocolos específicos para evitar a excessiva toxicidade associada
a doses habituais de ciclofosfamida.228,229,230 Não existe consenso se os pacientes com anemia de
Fanconi com evolução para mielodisplasia e/ou leucemia deveriam ou não receber tratamento
quimioterápico pré-transplante. Entretanto, a adição de pequenas doses de radioterapia ao regime de condicionamento pode aumentar a sua chance de sobrevida.230 As crianças com Fanconi
devem ser seguidas por toda a vida devido ao alto risco de tumores secundários, principalmente
em orofaringe.
A hemoglobinúria paroxística noturna é tratada com transplante alogênico aparentado (2A).
Não há estudos comparando transplante alogênico não aparentado com tratamento medicamentoso com eculizumab.231
264
Disceratose congênita é uma das indicações de transplante aparentado (3A) ou não aparentado
(3B), mas deve-se ter atenção especial às complicações em vários órgãos e a possível surgimento
de tumores a longo prazo.232,233
A síndrome Shwachman-Diamond é tratada com transplante aparentado (3B);234 o resultado
na fase de aplasia é superior ao obtido na fase de mielodisplasia.235 Não deve ser utilizada a irradiação.236 Condicionamento ideal é de intensidade reduzida.237
Blackfan-Diamond só deve ser tratado com transplante aparentado (2A) ou não aparentado
(2B) se a criança não tiver resposta ao corticoide. A quelação de ferro antes do transplante é muito
importante. Há alta mortalidade associada aos transplantes não aparentados.238
Púrpura amegacariocítica congênita pode ser tratada com transplante aparentado (2B) ou não
aparentado (3B), mas não naquelas crianças com trombocitopenia com ausência de radioterapia e
que apresentam remissão espontânea nos primeiros anos de vida.239
Imunodeficiências
As imunodeficiências primárias (IDP) são defeitos genéticos do sistema imunológico, que conferem às crianças acometidas uma susceptibilidade aumentada a infecções. A substituição do sistema defectivo por células-tronco hematopoiéticas de um doador é atualmente o único tratamento
curativo estabelecido para muitas dessas doenças.240,241 As principais imunodeficiências passíveis
de tratamento com TCTH estão descritas na Tabela 7.
265
Tabela 7. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em imunodeficiências primárias
Indicação de TCTH alogênico
Referência
Comentários
Imunodeficiência combinada grave (SCID)
- SCID sem células B, com
células NK (T-B-NK+) - RAG1/2,
Artemis
- SCID com células B, sem
células NK (T-B+NK-) - gamma-C, Jak3
- SCID sem células B, sem células NK (T-B-NK-) - deficiência de
adenosina deaminase, disgenesia
reticular
B
2A
Antoine et
al.240; Gennery et al.242;
Fernandes et
al.243;
- SCID com células B, com células NK (T-B-NK-) - deficiência de
IL 7 receptor
O transplante nestes
pacientes é consi
derado urgente e deve
ser feito com o doador
mais rapidamente
disponível, em centros
com experiência no
tratamento dessas
doenças
Deficiências graves de células T
- Síndrome de Omenn
- Deficiência de ZAP-70
- Deficiência de MHC classe II
B
2C
- Hipoplasia cartilagem-cabelo
Como são doenças
raras, as maiores
evidências do sucesso
Antoine et
do tratamento nestes
al.240; Gennery
pacientes está em
et al242
trabalhos reunindo vários defeitos genéticos
diferentes
- Deficiência da purina nucleosídeo fosforilase (PNP)
Outras imunodeficiências bem definidas
- Síndrome de Wiskott-Aldrich
- Síndrome hiper-IgM (CD40/
ligante de CD40)
- Síndrome linfoproliferativa
ligada ao X
B
2A
Moratto et
al.244
B
2B
Gennery et
al.245; Booth et
al.246
Síndromes hemofagocíticas
- Síndrome de Griscelli
- Linfohistiocitose hemofagocítica
familiar
B
- Síndrome de Chediak-Higashi
266
2B
Ouachée-Cardin et al.247;
Eapen et al.248
O transplante nestes
pacientes deve ser feito preferencialmente
fora da fase acelerada
da doença, ou com
a doença controlada.
Há evidências que
o transplante não
controla os sintomas
neurológicos da
síndrome de Chediak-Higashi
Deficiências do sistema fagocítico
- Agranulocitose congênita (síndrome de Kostmann)
B
- Doença granulomatosa crônica
2C
2B
Connelly et
al.249; Kang et
al.250
- Síndrome de Shwachman-Diamond
- Deficiência de adesão leucocitária (LAD)
C
4
- Deficiência completa do receptor de gama-interferon
Na agranulocitose
congênita o transplante só é indicado
em pacientes que não
respondem a fatores
de estimulação e
apresentam infecções
graves
O transplante na
doença granulomatosa
crônica teve grande
melhora nos resultados com os regimes de intensidade
reduzida
Doenças de desregulação imunológica
- Síndrome IPEX
C
4
Rao et al.251
NK = natural killer.
Entre as IDPs, a maior experiência em transplante está nos pacientes com imunodeficiência
combinada grave (SCID) e nos pacientes com síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS). Nos pacientes
com SCID, o transplante é considerado uma urgência e deve ser realizado com o doador mais rapidamente disponível.240,241 Como a seleção de um doador não aparentado de medula óssea pode
demorar de quatro a seis meses, nesses casos, a maior experiência está no uso de doadores familiares com algum grau de diferença HLA (haploidêntico) com seleção positiva de células CD34+, ou
no uso de células-tronco de cordão umbilical. O resultado do transplante é semelhante entre esses
dois tipos de fontes celulares e deve ser escolhido conforme a experiência de cada serviço.243 Uma
grande preocupação em crianças com imunodeficiência grave combinada é a infeccão disseminada pelo bacilo Calmette-Guérin vacinal. Crianças com suspeita de imunodeficiência, quer por
história infecciosa neonatal grave ou por história familiar, devem ter a vacina contra tuberculose
adiada até que seja afastado o diagnóstico de imunodeficiência.252 Os transplantes em pacientes
com imunodeficiências primárias são altamente complexos e devem ser realizados em centros
com experiência.
Erros inatos do metabolismo
Os erros inatos do metabolismo (EIM) são doenças genéticas causadas por defeitos na função
das enzimas lisossomais ou dos peroxissomos. A maioria se manifesta desde a infância e leva a
alterações neurológicas progressivas e geralmente fatais. O diagnóstico precoce e a referência destes pacientes a um centro especializado é vital para o sucesso do tratamento. O objetivo primário
do transplante de células-tronco hematopoiéticas nessas doenças (Tabela 8) é fornecer a enzima
deficiente através da produção contínua pelas células do doador. Essas enzimas são produzidas
por células derivadas dos monócitos, que atravessam a barreira hemato-encefálica, transformando-se em células da glia. As indicações de transplante dependem do fenótipo da doença e do grau
de acometimento do paciente. Os transplantes são de alta complexidade e devem ser realizados
em centros com experiência nessas doenças. Entre os EIM, a maior experiência em transplante
267
decorre de estudos em pacientes com doença de Hurler (MPS-1H), adrenoleucodistrofia ligada ao
X e doença de Krabbe (forma infantil).
Tabela 8. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em erros inatos
do metabolismo
Indicação de
TCTH alogênico
Nível de
evidência
Referência
Comentários
Deve ser indicado precocemente, antes
do desenvolvimento de lesões graves e
irreversíveis dos órgãos acometidos. O
Boelens et al.253;
sucesso do transplante está associado ao
Boelens et al.254
nível de produção enzimática
As deformidades ósseas são dificilmente
evitadas
MPS I - síndrome
de Hurler
B
2A
MPS II - síndrome
de Hunter
C
4
Scarpa et al.255
MPS III - síndrome
de Sanfilippo
C
4
Martin et al.256;
Prasad et al.257
MPS IV - síndrome
de Morquio
Não recomendado
-
MPS VI - síndrome
de Maroteaux-Lamy
C
4
Boelens et al.253;
Prasad et al.257
MPS VII - síndrome
de Sly
C
4
Boelens et al.253;
Prasad et al.257
Adrenoleuco-distrofia ligada ao X
B
2A
Peters et al.258;
Jardim et al.259
Indicado somente em pacientes com a
forma cerebral progressiva sem acometimentos graves (QI de performance >
80) e RNM com escore de Loes > 1 e
< 9)
Pacientes transplantados com doença
avançada não se beneficiam do procedimento.
Leucodistrofia de
células globoides
(Krabbe)
B
2A
Escolar et al.260;
Escolar et al.261
Somente nas formas infantil maligna e
juvenil, sem acometimentos graves
Leucodistrofia
metacromática
B
2B
Görg et al.262
Forma juvenil tardia
Steward et
al.263; Driessen
et al.264
O transplante é indicado na forma
infantil maligna, em pacientes que não
apresentem degeneração neurológica e
retardo mental importante
Contraindicado em pacientes com
mutações em OSTM-1 e RANKL
Osteopetrose
B
2A
MPS = mucopolissacaridose; RNM = ressonância nuclear magnética.
Mucopolissacaridoses
Nas mucopolissacaridoses, a única indicação formal do TCTH é na doença de Hurler (MPS tipo
1H, na forma grave). Nesses pacientes, o TCTH deve ser indicado precocemente, antes do desenvolvimento de lesões graves e irreversíveis dos órgãos acometidos. O sucesso do transplante está
associado ao nível de produção enzimática, e à porcentagem do quimerismo (células do doador).
Na ausência de doador HLA-compatível entre os irmãos, o uso de sangue de cordão umbilical não
268
aparentado parece estar associado a melhor grau de quimerismo, e consequente melhor resultado do transplante. É possível pesquisar a quantidade de enzima no doador, inclusive sangue de
cordão umbilical não aparentado, e escolher o doador com maior nível enzimático. Nas outras
formas de MPS, a experiência de transplante é escassa e decorre de relatos de casos, devendo ser
considerada somente após avaliação cuidadosa caso a caso.
Adrenoleucodistrofia ligada ao X
A adrenoleucodistrofia ligada ao X é um distúrbio do metabolismo dos ácidos graxos de cadeia
muito longa, caracterizada por insuficiência adrenal e desmielinização. O TCTH é indicado em
pacientes com a forma cerebral progressiva, porém sem acometimentos graves da doença. São
importantes a avaliação clínica do status neurológico (QI de performance > 80) e a presença de
lesões no exame de ressonância nuclear magnética (escore de Loes > 1 e < 9). Pacientes transplantados com doença avançada não se beneficiaram do procedimento e têm alta mortalidade. O
transplante não corrige a insuficiência adrenal. No Brasil, a experiência com transplante foi relatada por Jardim et al.,265 mostrando sobrevida de cinco dos sete pacientes transplantados.
Outras leucodistrofias
Entre as outras leucodistrofias, o transplante pode ser indicado nos casos de leucodistrofia de
células globoides (Doença de Krabbe), nas formas infantil maligna e juvenil; e na leucodistrofia
metacromática, na forma juvenil tardia. Nas outras formas, não há consenso quanto ao uso do
TCTH. Em todos os casos, é necessário que os pacientes tenham boa performance neuropsicológica e independência nas atividades do dia a dia.
Osteopetrose
A osteopetrose é caracterizada por um defeito na função dos osteoclastos, que são células provenientes da linhagem hematopoiética, derivadas dos monócitos.
O TCTH é indicado na forma infantil maligna, em pacientes que não apresentem degeneração
neurológica e retardo mental importante (nível de recomendação B/2A). Existem várias mutações
em genes já identificados e em alguns, o TCTH é ineficaz e contraindicado (OSTM-1, RANKL).
Assim, deve-se sempre tentar realizar o diagnóstico genético antes da indicação do transplante.
O transplante em osteopetrose tem muitas particularidades e deve ser realizado em centros com
experiência nesses pacientes.266,267
Conclusões
Este capítulo fez uma revisão ampla das doenças mais frequentemente transplantadas em pediatria, sendo as indicações atualizadas para a data de sua publicação. Segundo orientação da
SBTMO, as indicações serão revistas a cada dois anos. Ressaltamos mais uma vez que esta publicação não deve ser utilizada para aplicação direta no cuidado do paciente sem levar em conta
características da doença, do doador e fatores de risco do próprio paciente. Este trabalho não deve
ainda ser utilizado como documento que limite o acesso do paciente ao transplante adequadamente indicado.
269
270
Referências
1. Seber A, Bonfim CMS, Daudt LE, Gouveia RV, Ginani
VC, Mauad M, Castro Jr. C. Indicações de transplante de
células-tronco hematopoéticas em pediatria: Consenso apresentado no I Encontro de Diretrizes Brasileiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas — Sociedade
Brasileira de Transplante de Medula Óssea, Rio de Janeiro,
2009. Rev Bras Hemat Hemoter. 2010; 32(3):225-39.
2. Cardoso Filho FA, D’Ávila RL. Projeto Diretrizes. Disponível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretrizes/texto_introdutorio.pdf. Acessado em 16 de
agosto de 2013.
3. Ljungman P, Bregni M, Brune M, Cornelissen J, de
Witte T, Dini G, et al; European Group for Blood and
Marrow Transplantation. Allogeneic and autologous
transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe
2009. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):219-34
4. Spellman SR, Eapen M, Logan BR, Mueller C, Rubinstein P, Setterholm MI, et al; National Marrow Donor
Program; Center for International Blood and Marrow
Transplant Research. A perspective on the selection of
unrelated donors and cord blood units for transplantation. Blood. 2012 Jul 12;120(2):259-65.
5. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, Baxter-Lowe LE, Confer
DL, Eapen M, et al. High-resolution donor-recipient HLA
matching contributes to the success of unrelated donor
marrow transplantation. Blood. 2007;110(13):4576-83
6. Kawase T, Morishima Y, Matsuo K, Kashiwase K, Inoko
H, Saji H, et al; Japan Marrow Donor Program. High-risk
HLA allele mismatch combinations responsible for severe
acute graft-versus-host disease and implication for its molecular mechanism. Blood. 2007;110(7):2235-41.
7. Shaw PJ, Kan F, Woo Ahn K, Spellman SR, Aljurf M,
Ayas M, et al. Outcomes of pediatric bone marrow transplantation for leukemia and myelodysplasia using matched sibling, mismatched related, or matched unrelated
donors. Blood. 2010;116(19):4007-15.
8. Kanda J, Saji H, Fukuda T, Kobayashi T, Miyamura K,
Eto T, et al. Related transplantation with HLA-1 Ag mismatch in the GVH direction and HLA-8/8 allele-matched
unrelated transplantation: a nationwide retrospective
study. Blood. 2012;119(10):2409-16.
9. Anasetti C, Logan BR, Lee SJ, Waller EK, Weisdorf
DJ, Wingard JR, et al. Blood and Marrow Transplant
Clinical Trials Network. Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors. N Engl J Med.
2012;367(16):1487-96.
10. Pulsipher MA, Chitphakdithai P, Logan BR, Leitman
SF, Anderlini P, Klein JP, et al. Donor, recipient, and transplant characteristics as risk factors after unrelated donor
PBSC transplantation: beneficial effects of higher CD34+
cell dose. Blood. 2009;114(13):2606-16.
11. Wang J, Zhan P, Ouyang J, Chen B, Zhou R, Yang
Y. Unrelated donor umbilical cord blood transplantation
versus unrelated donor bone marrow transplantation in
adult and pediatric patients: A meta-analysis. Leuk Res.
2010; 34(8):1018-22.
12. Cutler C, Kim HT, Sun L, Sese D, Glotzbecker B, Armand P, et al. Donor-specific anti-HLA antibodies predict
outcome in double umbilical cord blood transplantation.
Blood. 2011;118(25):6691-7.
13. Eapen M, Klein JP, Sanz GF, Spellman S, Ruggeri A,
Anasetti C, et al. Effect of donor-recipient HLA matching
at HLA A, B, C, and DRB1 on outcomes after umbilical-cord blood transplantation for leukaemia and myelodysplastic syndrome: a retrospective analysis. Lancet Oncol.
2011;12(13):1214-21.
14. Barker JN, Byam C, Scaradavou A. How I treat: the
selection and acquisition of unrelated cord blood grafts.
Blood. 2011;117(8):2332-9.
15. Joanne Kurtzberg, Shelly L. Carter, Adam Mendizabal, Donna A. Wall, Kirk R. Schultz, Nancy A. Kernan,
Mary Eapen, John E. Wagner. Superior Survival After Single Unit Umbilical Cord Blood Transplantation (UCBT)
in Children with Hematological Malignancies Treated on
Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network
(BMT CTN) 0501 Relative to the Cord Blood Transplantation (COBLT). Biol Blood Bone Marrow Transplant.
2013; 19(2):S121
16. Madureira AB, Eapen M, Locatelli F, Teira P, Zhang MJ,
Davies SM, et al. Eurocord-European Blood and Marrow
Transplant Group; Center of International Blood and Marrow Transplant Registry; European Working Group on childhood MDS. Analysis of risk factors influencing outcome
in children with myelodysplastic syndrome after unrelated
cord blood transplantation. Leukemia. 2011; 25(3):449-54.
17. van Rood JJ, Stevens CE, Smits J, Carrier C, Carpenter
C, Scaradavou A. Reexposure of cord blood to noninherited
maternal HLA antigens improves transplant outcome in hematological malignancies. PNAS 106 (47): 19952–7, 2009
18. Luznik L, O’Donnell PV, Symons HJ, Chen AR, Leffell MS, Zahurak M, et al. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using
nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(6):641-50.
19. Raiola AM, Dominietto A, Ghiso A, Di Grazia C,
Lamparelli T, Gualandi F, et al. Unmanipulated haploidentical bone marrow transplantation and posttransplantation cyclophosphamide for hematologic malignancies
271
after myeloablative conditioning. Biol Blood Marrow
Transplant. 2013;19(1):117-22.
20. Solomon SR, Sizemore CA, Sanacore M, Zhang X,
Brown S, Holland HK, et al. Haploidentical transplantation using T cell replete peripheral blood stem cells and
myeloablative conditioning in patients with high-risk hematologic malignancies who lack conventional donors is
well tolerated and produces excellent relapse-free survival: results of a prospective phase II trial. Biol Blood
21. Thakar MS, Bonfim C, Sandmaier BM, O’Donnell
P, Ribeiro L, Gooley T, et al. Cyclophosphamide-Based
In Vivo T-Cell Depletion for HLA-Haploidentical Transplantation in Fanconi Anemia. Pediatr Hematol Oncol.
2012;29(6):568-78.
29. Oliansky DM, Camitta B, Gaynon P, Nieder ML, Parsons SK, Pulsipher MA, et al. Role of cytotoxic therapy
with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia: update
of the 2005 evidence-based review. Biol Blood Marrow
Transplant. 2012;18(4):505-22
30. Pulsipher MA, Peters C, Pui CH. High-risk pediatric
acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to
transplant? Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(1
Suppl):S137-48.
31. Pui CH. Recent research advances in childhood
acute lymphoblastic leukemia. J Formos Med Assoc.
2010;109(11):777-87.
22. Ciurea SO, Mulanovich V, Saliba RM, Bayraktar UD,
Jiang Y, Bassett R, et al. Improved early outcomes using
a T cell replete graft compared with T cell depleted haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Biol
32. Mann G, Attarbaschi A, Schrappe M, De Lorenzo
P, Peters C, Hann I, et al; Interfant-99 Study Group.
Improved outcome with hematopoietic stem cell transplantation in a poor prognostic subgroup of infants with
mixed-lineage-leukemia (MLL)-rearranged acute lymphoblastic leukemia: results from the Interfant-99 Study.
Blood. 2010;116(15):2644-50.
23.Bilmon IA, Kwan J, Gottlieb D, Kerridge I, McGurgan
M, Huang G, et al. Haploidentical bone marrow transplants for haematological malignancies using non-myeloablative conditioning therapy and post-transplant immunosuppression with cyclophosphamide: results from a
single Australian canter. Intern Med J. 2013;43(2):191-6.
33. Schrauder A, Reiter A, Gadner H, Niethammer D,
Klingebiel T, Kremens B, et al. Superiority of allogeneic
hematopoietic stem-cell transplantation compared with
chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute
lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM 90 and
95. J Clin Oncol. 2006;24(36):5742-9.
24. Brunstein CG, Fuchs EJ, Carter SL, Karanes C, Costa
LJ, Wu J, et al; Blood and Marrow Transplant Clinical
Trials Network. Alternative donor transplantation after
reduced intensity conditioning: results of parallel phase
2 trials using partially HLA-mismatched related bone
marrow or unrelated double umbilical cord blood grafts.
Blood. 2011;118(2):282-8.
34. Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, Behm
FG, Raimondi SC, Pei D, et al. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic
leukaemia. Lancet Oncol. 2009;10(2):147-56.
25. Yoshihara S, Taniguchi K, Ogawa H, Saji H. The role
of HLA antibodies in allogeneic SCT: is the ‘type-and-screen’ strategy necessary not only for blood type but also for
HLA? Bone Marrow Transplant. 2012;47(12):1499-506.
26. Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, Harbott J,
Ludwig WD, Henze G, et al. Long-term results of four
consecutive trials in childhood ALL performed by the
ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Münster. Leukemia. 2000;14(12):2205-22.
27. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, Henze G,
Schrauder A, Gadner H, et al. Long-term results of five
consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from
1981 to 2000. Leukemia. 2010;24(2):265-84.
28. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, Bowman WP,
Carroll AJ, Carroll WL, et al. Clinical significance of minimal
residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia
and its relationship to other prognostic factors: a Children’s
Oncology Group study. Blood. 2008;111(12):5477-85.
272
35. Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, Saha V, Gaynon
PS, Baruchel A, et al. Outcomes after induction failure in
childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med.
2012;366(15):1371-81.
36. Nachman JB, Heerema NA, Sather H, Camitta B,
Forestier E, Harrison CJ, et al. Outcome of treatment in
children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia.
Blood. 2007;110(4):1112-5.
37. Dreyer ZE, Dinndorf P, Camitta B, Sather H, La MK,
Devidas M, et al. Analysis of the role of hematopoietic
stem-cell transplantation in infants with acute lymphoblastic leukemia in first remission and MLL gene rearrangements: a report from the Children’s Oncology Group. J
Clin Oncol. 2011;29(2):214-22.
38. Balduzzi A, De Lorenzo P, Schrauder A, Conter V,
Uderzo C, Peters C, et al. Eligibility for allogeneic transplantation in very high risk childhood acute lymphoblastic leukemia: the impact of the waiting time. Haematologica. 2008;93(6):925-9.
39. Einsiedel HG, von Stackelberg A, Hartmann R, Fengler R, Schrappe M, Janka-Schaub, et al. Long-term ou-
tcome in children with relapsed ALL by risk-stratified
salvage therapy: results of trial acute lymphoblastic
leukemia-relapse study of the Berlin-Frankfurt-Münster
Group 87. J Clin Oncol. 2005 Nov 1;23(31):7942-50.
Sather H, Devidas M, et al. Improved early event-free
survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children’s oncology
group study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5175-81.
40. Gaynon PS, Harris RE, Altman AJ, Bostrom BC, Breneman JC, Hawks R, et al. Bone marrow transplantation
versus prolonged intensive chemotherapy for children
with acute lymphoblastic leukemia and an initial bone
marrow relapse within 12 months of the completion of
primary therapy: Children’s Oncology Group study CCG1941. J Clin Oncol. 2006;24(19):3150-6.
49. Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going
and how do we get there? Blood. 2012;120(6):1165-74.
41. Uderzo C, Valsecchi MG, Bacigalupo A, Meloni G,
Messina C, Polchi P, et al. Treatment of childhood acute
lymphoblastic leukemia in second remission with allogeneic bone marrow transplantation and chemotherapy:
ten-year experience of the Italian Bone Marrow Transplantation Group and the Italian Pediatric Hematology
Oncology Association. J Clin Oncol. 1995;13(2):352-8.
42. Dopfer R, Henze G, Bender-Götze C, Ebell W, Ehninger
G, Friedrich W, et al. Allogeneic bone marrow transplantation
for childhood acute lymphoblastic leukemia in second remission after intensive primary and relapse therapy according to
the BFM- and CoALL-protocols: results of the German Cooperative Study. Blood. 1991 Nov 15;78(10):2780-4.
43. Nemecek ER, Ellis K, He W, Bunin NJ, Bajwa RS, Cheerva A, et al. Outcome of myeloablative conditioning and
unrelated donor hematopoietic cell transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in third remission. Biol
44. Talano JM, Casper JT, Camitta BM, Keever-Taylor CA,
Murray KJ, Eapen M, et al. Alternative donor bone marrow transplant for children with Philadelphia chromosome ALL. Bone Marrow Transplant. 2006;37(2):135-41.
45. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, Stevens C, Kurtzberg J, Scaradavou A, et al. Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone
marrow in children with acute leukaemia: a comparison
study. Lancet. 2007;369(9577):1947-54.
46. Aricò M, Schrappe M, Hunger SP, Carroll WL, Conter V, Galimberti S, et al. Clinical outcome of children
with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive
acute lymphoblastic leukemia treated between 1995 and
2005. J Clin Oncol. 2010;28(31):4755-61.
47. Rives S, Estella J, Gómez P, López-Duarte M, de Miguel PG, Verdeguer A, et al. Intermediate dose of imatinib in combination with chemotherapy followed by allogeneic stem cell transplantation improves early outcome
in paediatric Philadelphia chromosome-positive acute
lymphoblastic leukaemia (ALL): results of the Spanish
Cooperative Group SHOP studies ALL-94, ALL-99 and
ALL-2005. Br J Haematol. 2011;154(5):600-11.
48. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, Slayton WB,
50. Inukai T, Hirose K, Inaba T, Kurosawa H, Hama A,
Inada H, et al. Hypercalcemia in childhood acute lymphoblastic leukemia: frequent implication of parathyroid
hormone-related peptide and E2A-HLF from translocation 17;19. Leukemia. 2007;21(2):288-96.
51. Pui CH, Pei D, Campana D, Bowman WP, Sandlund
JT, Kaste SC, et al. Improved prognosis for older adolescents with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol.
2011;29(4):386-91.
52. Nachman JB, La MK, Hunger SP, Heerema NA,
Gaynon PS, Hastings C, et al. Young adults with acute
lymphoblastic leukemia have an excellent outcome with
chemotherapy alone and benefit from intensive postinduction treatment: a report from the children’s oncology
group. J Clin Oncol. 2009;27(31):5189-94.
53. Shank B, O’Reilly RJ, Cunningham I, Kernan N,
Yaholom J, Brochstein J, et al. Total body irradiation
for bone marrow transplantation: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. Radiother Oncol.
1990;18 Suppl 1:68-81.
54. Alexander BM, Wechsler D, Braun TM, Levine J,
Herman J, Yanik G, et al. Utility of cranial boost in addition to total body irradiation in the treatment of high risk
acute lymphoblastic leukemia. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2005;63(4):1191-6.
55. Brown P, McIntyre E, Rau R, Meshinchi S, Lacayo
N, Dahl G, et al. The incidence and clinical significance
of nucleophosmin mutations in childhood AML. Blood.
2007;110(3):979-85.
56. Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, Pollard J, Stirewalt
DL, Hurwitz C, et al. Prevalence and prognostic implications of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid
leukemia (AML): a report from the Children’s Oncology
Group. Blood. 2009;113(26):6558-66.
57. Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, Zwaan
M, Zimmerman M, Reinhardt D, et al. Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood.
2006;108(12):3654-61.
58. Niewerth D, Creutzig U, Bierings MB, Kaspers GJ. A
review on allogeneic stem cell transplantation for newly
diagnosed pediatric acute myeloid leukemia. Blood.
2010 Sep 30;116(13):2205-14.
59. Loken MR, Alonzo TA, Pardo L, Gerbing RB, Raimondi
273
SC, Hirsch BA, et al. Residual disease detected by multidimensional flow cytometry signifies high relapse risk in patients with de novo acute myeloid leukemia: a report from
Children’s Oncology Group. Blood. 2012;120(8):1581-8.
69. Handgretinger R, Kurtzberg J, Egeler RM. Indications
and donor selections for allogeneic stem cell transplantation in children with hematologic malignancies. Pediatr
Clin North Am. 2008;55(1):71-96, x.
60. Al-Mawali A, Gillis D, Lewis I. The use of receiver
operating characteristic analysis for detection of minimal
residual disease using five-color multiparameter flow
cytometry in acute myeloid leukemia identifies patients
with high risk of relapse. Cytometry B Clin Cytom.
2009;76(2):91-101.
70. Thornley I, Perentesis JP, Davies SM, Smith FO,
Champagne M, Lipton JM. Treating children with chronic myeloid leukemia in the imatinib era: a therapeutic
dilemma? Med Pediatr Oncol. 2003;41(2):115-7.
61. Alonzo TA, Ho PA, Gerbing RB, Gamis AS, Raimondi
SC, Hirsch BA, et al. Conventional cytogenetics, molecular
profiling, and flow cytometric response data allow the creation of a two-tiered risk-group system for risk-based therapy
allocation in childhood AML - a report from the Children’s
Oncology Group. In: 53rd ASH Annual Meeting and Exposition. San Diego. December 10-13, 2011. [abstract 761].
Disponível em: https://ash.confex.com/ash/2010/webprogram/Paper31931.html. Acessado em 2013 (12 ago).
62. Carpenter PA, Meshinchi S, Davies SM. Transplantation for AML in children. Biol Blood Marrow Transplant.
2012;18(1 Suppl):S33-9.
63. Klusmann JH, Reinhardt D, Zimmermann M, Kremens
B, Vormoor J, Dworzak M, et al. The role of matched sibling donor allogeneic stem cell transplantation in pediatric high-risk acute myeloid leukemia: results from the
AML-BFM 98 study. Haematologica. 2012 Jan;97(1):21-9.
64. Sander A, Zimmermann M, Dworzak M, Fleischhack G,
von Neuhoff C, Reinhardt D, et al. Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials. Leukemia. 2010 Aug;24(8):1422-8.
65. Sisler IY, Koehler E, Koyama T, Domm JA, Ryan R,
Levine JE, et al. Impact of conditioning regimen in allogeneic hematopoetic stem cell transplantation for children
with acute myelogenous leukemia beyond first complete
remission: a pediatric blood and marrow transplant consortium (PBMTC) study. Biol Blood Marrow Transplant.
2009 Dec;15(12):1620-7.
71. Biggs JC, Szer J, Crilley P, Atkinson K, Downs K, Dodds A, et al. Treatment of chronic myeloid leukemia with
allogeneic bone marrow transplantation after preparation
with BuCy2. Blood. 1992;80(5):1352.
72. Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli S, van Biezen
A, Brand R, Devergie A, et al. Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood.
2003;102(4):1224-31.
73. Suttorp M, Yaniv I, Schultz KR. Controversies in the treatment of CML in children and adolescents: TKIs versus BMT?.
Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(1 Suppl):S115-22.
74. Eapen M, Horowitz MM, Klein JP, Champlin
RE, Loberiza FR Jr, Ringdén O, et al. Higher mortality after allogeneic peripheral-blood transplantation
compared with bone marrow in children and adolescents: the Histocompatibility and Alternate Stem
Cell Source Working Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol.
2004;22(24):4872-80.
75. Nagamura-Inoue T, Kai S, Azuma H, Takanashi M,
Isoyama K, Kato K, et al. Unrelated cord blood transplantation in CML: Japan Cord Blood Bank Network analysis.
76. Maywald O, Pfirmann M, Berger U, Breitscheidel
L, Gratwohl A, Kolb HJ, et al. Cytogenetic response to
prior treatment with interferon-alpha is predictive for
survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in chronic myeloid leukemia. Leukemia.
2006;20(3):477-84.
67. Altman AJ, Fu C. Chronic leukemias in childhood.
In: Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Willians
& Wilkins; 2006. pp 611-29
77. Hehlmann R, Hochhaus A, Kolb HJ, Hasford J, Gratwohl A, Heimpel H, et al. Interferon-alpha before allogeneic bone marrow transplantation in chronic myelogenous
leukemia does not affect outcome adversely, provided it is
discontinued at least 90 days before the procedure. Blood.
1999;94(11):3668-77.78. Crawley C, Szydlo R, Lalancette
M, Bacigalupo A, Lange A, Brune M, et al. Outcomes of reduced-intensity transplantation for chronic myeloid leukemia:
an analysis of prognostic factors from the Chronic Leukemia
Working Party of the EBMT. Blood. 2005;106(9):2969-76.
68. Millot F, Brice P, Philippe N, Thyss A, Demeoq F,
Wetterwald M, et al. Alfa-interferon in combination with
cytarabine in children with Phladelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia. J Pediatr Hematol
Oncol. 2002;24(1):18-22.
79. Satwani P, Harrison L, Morris E, Del Toro G, Cairo
MS. Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in adults and children with malignant and nonmalignant diseases: end of the beginning and future challenges. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(6):403-22.
66. Lee MLM. Leucemia Mielóide Crônica em pediatria:
perspectivas atuais [Chronic Myeloid Leukemia in pediatrics patients: current approach]. Rev Bras Hemat Hemoter. 2008;30(supl 1):59-65.
274
80. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, Qu W,
Peng B, Rosamilia M, et al. Imatinib mesylate (STI571)
for treatment of children with Philadelphia chrosome-positive leukemia: results from a Children’s Oncology
Group phase 1 study. Blood. 2004;104(9):2655-60.
81. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, Qu W,
Peng B, Rosamilia M, et al; Children’s Oncology Group
phase 1 study. Imatinib mesylate (STI571) for treatment
of children with Philadelphia chromosome-positive leukemia: results from a Children’s Oncology Group phase
1 study. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2655-60.
82. Millot F, Baruchel A, Guilhot J, Petit A, Leblanc T,
Bertrand Y, et al. Imatinib is effective in children with
previously untreated chronic myelogenous leukemia in
early chronic phase: results of the French national phase
IV trial. J Clin Oncol. 2011 Jul 10;29(20):2827-32.
83. Hehlmann R, Jung-Munkwitz S, Lauseker L, Leitner
A, Pletsch N, Shazi S, et al. Randomized comparison of
imatinib 800 mg vs. imatinib 400 mg +/- IFN in newly
diagnosed BCR/ABL positive chronic phase CML: analysis of molecular remissions at 12 months; the German
CML Study IV. Blood. 2009;114:Abstract 339. Disponível em: http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/
content/abstract/114/22/339?maxtoshow=&hits=10&
RESULTFORMAT=&fulltext=Randomised+comparison+
of+imatinib+800mg+versus+imatinib+400m+in+newl
y+diagnosed+BCR%2FABL+positive+chr&searchid=1&F
IRSTINDEX=0&volume=114&issue=22&resourcetype=
HWCIT. Acessado em 2013 (12 ago).
84. Oehler VG, Gooley T, Snyder DS, Johnston L, Lin A,
Cummings CC, et al. The effects of imatinib mesylate
treatment before allogeneic transplantation for chronic
85. Lee SJ, Kukreja M, Wang T, Giralt SA, Szer J, Arora
M, et al. Impact of prior imatinib mesylate on the outcome of hematopoietic cell transplantation for chronic
86. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, Rudzki Z, Hocchaus
A, Hensley ML, et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in
newly diagnosed chronic myeloid leukaemia. NEngl J
Med. 2003;349(15):1423-32.
87. Kantarjian HM, Shan J, Jones D, O’Brien S, Rios
MB, Jabbour E, et al. Significance of increasing levels
of minimal residual disease in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in complete cytogenetic response. J Clin Oncol.
2009;27(22):3659-63.
88. Suttorp M, Millot F. Treatment of pediatric chronic
myeloid leukemia in the year 2010: use of tyrosine kinase inhibitors and stem-cell transplantation. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:368-76.
89. Gratwohl A, Brand R, Apperley J, Crawley C, Ruutu
T, Corradini P, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe
2006: transplant activity, long-term data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica. 2006;91(4):513-21.
90. Pulsipher MA. Treatment of CML in pediatric patients: should imatinib mesylate (STI-571, Gleevec) or
allogeneic hematopoietic cell transplant be front-line therapy? Pediatr Blood Cancer. 2004;43(5):523-33.
91. Suttorp M. Innovative approaches of targeted therapy for CML of childhood in combination with paediatric
haematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2008;42
Suppl 2:S40-6.
92. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A,
Soverini S, Apperley JF, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid
leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872-84.
93. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, Cortes J, Shah
S, Ayala M, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J
Med. 2010 Jun 17;362(24):2260-70.
94. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, le Coutre P, Etienne
G, Lobo C, et al; ENESTnd Investigators. Nilotinib versus
imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia.
N Engl J Med. 2010;362(24):2251-9.
95. Rosenberg JA, Derreumaux D, Gore L, Kearns P, Baruchel A, Barrett T, et al. Phase II study of dasatinib in children and adolescents with newly diagnosed chronic phase
chronic myelogenous leukemia (CP-CML) or Philadelphia-positive (Ph+) leukemias resistant or intolerant to imatinib.
J Clin Oncol. 2010;28(15 suppl):TPS281. [abstract]. Disponível em: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/
abstract/28/15_suppl/TPS281?sid=86903caa-b00d-4fa9-b1a2-1643bcdefafc. Acessado em 2013 (12 ago).
96. Mahon FX, Rea D, Guilhot F, Huguet F, Nicolini FE, Legros L, et al. Discontinuation of imatinib therapy after achieving a molecular response in chronic myeloid leukemia
patients. Blood. 2009;114:Abstract 859. Disponível em:
http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstra
ct/114/22/859?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMA
T=&fulltext=Discontinuation+of+imatinib+therapy+after+
achieving+a+molecular+response+in+chronic+myeloid+l
eukemia&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=114&issu
e=22&resourcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (12 ago).
97. Muramatsu H, Kojima S, Yoshimi A, Atsuta Y, Kato K,
Nagatoshi Y, et al. Outcome of 125 children with chronic
myelogenous leukemia who received transplants from
unrelated donors: the Japan Marrow Donow Program.
98. Dazzi F, Szydlo RM, Cross NC, Craddock C, Kaeda
J, Kanfer E, et al. Durability of responses following do-
275
nor lymphocyte infusions for patients who relapse after
allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid
leukemia. Blood. 2000;96(8):2712-6.
99. Olavarria E, Ottmann OG, Deininger M, Clark RE,
Bandini G, Byrne J, et al; Chronic Leukaemia Working
Party of the European Group of Bone and Marrow Transplantation (EBMT). Response to imatinib in patients who
relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2003;17(9):1707-12.
100. Andolina JR, Neudorf SM, Corey SJ. How I treat
childhood CML. Blood. 2012;119(8):1821-30.
101. Locatelli F, Zecca M, Pession A, Maserati E, De Stefano P, Severi F. Myelodysplastic syndromes: the pediatric point of view. Haematologica. 1995;80(3):268-79.
102. Hasle H, Wadsworth LD, Massing BG, McBride M,
Schultz KR. A population-based study of childhood myelodysplastic syndrome in British Columbia, Canada. Br J
Haematol. 1999;106(4):1027-32.
103. Hasle H, Aricò M, Basso G, Biondi A, Cantù-Rajnoldi A, Creutzig U, et al. Myelodysplastic syndrome,
juvenile myelomonocytic leukemia, and acute myeloid
leukemia associated with complete or partial monosomy
7. European Working Group on MDS in Childhood
(EWOG-MDS). Leukemia. 1999;13(3):376-85.
104. Kardos G, Baumann I, Passmsore S, Locatelli
F, Hasle H, Schultz KR, et al. Refractory anemia in
childhood: a retrospective analysis of 67 patients
with particular reference to monosomy 7. Blood.
2003;102(6):1997-2003.
105. Hasle H, Baumann I, Bergsträsser E, Fenu S, Fischer
A, Kardos G, et al. The International Prognostic Scoring
System (IPSS) for childhood myelodysplastic syndrome
(MDS) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML).
Leukemia. 2004;18(12):2008-14.
106. Cantú-Rajnoldi A, Fenu S, Kerndrup G, van Wering
ER, Niemeyer CM, Baumann I; European Working Group
on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS).Evaluation of dysplastic features in myelodysplastic
syndromes: experience from the morphology group of the
European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS). Ann Hematol. 2005;84(7):429-33.
107. Göhring G, Michalova K, Beverloo HB, Betts D, Harbott J, Haas OA, et al. Complex karyotype newly defined:
the strongest prognostic factor in advanced childhood
myelodysplastic syndrome. Blood. 2010;116(19):37669.311. Gohring, 2010 = 306 = 107
108. Strahm B, Nöllke P, Zecca M, Korthof ET, Bierings
M, Furlan I, et al; EWOG-MDS study group. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS
98 study. Leukemia. 2011;25(3):455-62.
276
109. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, Baumann I,
Bennett JM, Kerndrup G, et al. A pediatric approach to
the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia. 2003;17(2):277-82.
110. Baumann I, Niemeyer CM, Bennett JM, Shannon
K. Childhood myelodysplastic syndrome. In: Swerdlow S,
Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO
Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid
tissue. Lyon: World Health Organization; 2008. p. 104-7.
111. Luna-Fineman S, Shannon KM, Atwater SK, Davis J, Masterson M, Ortega J, et al. Myelodysplastic and
myeloproliferative disorders of childhood: a study of 167
patients. Blood. 1999;93(2):459-66.
112. Niemeyer CM, Baumann I. Myelodysplastic syndrome in children and adolescents. Semin Hematol.
2008;45(1):60-70.
113. Parker TM, Klaassen RJ, Johnston DL. Spontaneous remission of myelodysplastic syndrome with
monosomy 7 in a young boy, Cancer Genet Cytogenet.
2008;182(2):122-5.
114. Mantadakis E, Shannon KM, Singer DA, Finklestein
J, Chan KW, Hilden JM, et al. Transient monosomy 7: a
case series in children and review of the literature. Cancer. 1999;85(12):2655-61.
115. Niemeyer CM, Baumann I. Classification of childhood aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
2011;2011:84-9.
116. Sloand EM, Wu CO, Greenberg P, Young N, Barrett
J. Factors affecting response and survival in patients with
myelodysplasia treated with immunosuppressive therapy. J Clin Oncol. 2008;26(15):2505-11.
117. Strahm B, Locatelli F, Bader P, Ehlert K, Kremens B,
Zintl F, et al. Reduced intensity conditioning in unrelated
donor transplantation for refractory cytopenia in childhood. Bone Marrow Transplant. 2007;40(4):329-33.
118. Yoshimi A, Baumann I, Führer M, Bergsträsser E,
Göbel U, Sykora KW, et al. Immunosuppressive therapy with anti-thymocyte globulin and cyclosporine A in
selected children with hypoplastic refractory cytopenia.
Haematologica. 2007;92(3):397-400.
119. Yoshimi-Nöllke A, van den Heuvel-Eibrink MM,
Baumann I, Führer M, Moerloose B, Dworzak M, et al.
Immunosuppressive therapy with anti-thymocyte globin
and cyclosporine A in patients with refractory cytopenia
in childhood. In: 37th Annual Meeting of the European
Group for Blood and Marrow Transplantation. Paris, France. April 03-06, 2011. [abstract]. Disponível em: http://
abstracts.hematologylibrary.org/cgi/search?fulltext=Imm
unosuppressive+therapy+with+anti-thymocyte+globulin
+and+cyclosporine+A+in+patients+with+refractor&sen
dit=Enter&volume=118&issue=21&journalcode=ashmtg.
Acessado em 2013 (13 ago).
RAEB in transformation (RAEBt) in Great Britain 199099. Br J Haematol. 2002;117(1):33-9.
120. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri
SA, Stein H, et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: World Health
Organization; 2008.
131. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, Buckley JD, Kobrinsky N, Arthur DC, et al. Prospective study of 90 children
requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia
or myelodysplastic syndrome: a report from the Children’s
Cancer Group. J Clin Oncol. 2002;20(2):434-40.
121. Yusuf U, Frangoul HA, Gooley TA, Woolfrey AE, Carpenter PA, Andrews RG, et al. Allogeneic bone marrow
transplantation in children with myelodysplastic syndrome or juvenile myelomonocytic leukemia: the Seattle experience. Bone Marrow Transplant. 2004;33(8):805-14.
122. Anderson JE, Appelbaum FR, Storb R. An update
on allogeneic marrow transplantation for myelodysplastic syndrome. Leuk Lymphoma 1995; 17:95-9.
123. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, Buckley
JD, Kobrinsky N, Arthur DC, et al. Prospective study
of 90 children requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a report from the Children’s Cancer Group. J Clin Oncol.
2002;20(2):434-40.
124. Davies SM, Wagner JE, Defor T, Blazar BR, Katsanis E,
Kersey JH, et al. Unrelated donor bone marrow transplantation for children and adolescents with aplastic anaemia
or myelodysplasia. Br J Haematol. 1997 Mar;96(4):749-56.
125. Anderson JE, Appelbaum FR, Schoch G, Gooley
T, Anasetti C, Bensinger WI, et al. Allogeneic marrow
transplantation for myelodysplastic syndrome with advanced disease morphology: a phase II study of busulfan,
cyclophosphamide, and total-body irradiation and analysis of prognostic factors. J Clin Oncol. 1996;14(1):220-6.
126. Hasle H, Niemeyer CM. Advances in the prognostication and management of advanced MDS in children.
Br J Haematol. 2011;154(2):185-95.
127. Strahm B, Nöllke P, Zecca M, Korthof ET, Bierings
M, Furlan I, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS 98 study. Leukemia.
2011;25(3):455-62.
128. Trobaugh-Lotrario AD, Kletzel M, Quinones RR, McGavran L, Proytcheva MA, Hunger SP, et al. Monosomy 7
associated with pediatric acute myeloid leukemia (AML)
and myelodysplastic syndrome (MDS): successful management by allogeneic hematopoietic stem cell transplant
(HSCT). Bone Marrow Transplant. 2005 Jan;35(2):143-9.
129. de Witte T. Allogeneic stem cell transplantation for
myelodysplastic syndromes: critical for cure? Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11 Suppl1:S46-8.
130. Webb D, Passmore S, Hann IM, Harrison G, Wheatley K, Chessells JM. Results of treatment of children
with refractory anaemia with excess blasts (RAEB) and
132. Madureira AB, Eapen M, Locatelli F, Teira P, Zhang
MJ, Davies SM, et al. Analysis of risk factors influencing
outcome in children with myelodysplastic syndrome
after unrelated cord blood transplantation. Leukemia.
2011;25(3):449-54.
133. Kalwak K, Wójcik D, Gorczynska E, Toporski J,
Turkiewicz D, Slociak M, et al. Allogeneic hematopoietic
cell transplantation from alternative donors in children
with myelodysplastic syndrome: is that an alternative?
Transplant Proc. 2004;36(5):1574-7.
134. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini
V, Finelli C, Giagounidis A, et al; International Vidaza
High-Risk MDS Survival Study Group. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens
in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet
Oncol. 2009;10(3):223-32.
135. Vidal DO, Paixão VA, Brait M, Souto EX, Caballero OL, Lopes LF, et al. Aberrant methylation
in pediatric myelodysplastic syndrome. Leuk Res.
2007;31(2):175-81.
136. Hasegawa D, Manabe A, Kubota T, Kawasaki H,
Hirose I, Ohtsuka Y, et al. Methylation status of the p15
and p16 genes in paediatric myelodysplastic syndrome
and juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haemat.
2005;128(6):805-12.
137. Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, Korthof E, Lanino E,
Peters C, et al. Hematopoietic stem cell transplantation
(HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial.
Blood. 2005;105(1):410-9.
138. Parikh SH, Mendizabal A, Martin PL, Prasad VK,
Szabolcs P, Driscoll TA, et al. Unrelated donor umbilical
cord blood transplantation in pediatric myelodysplastic
syndrome: a single-center experience. Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Aug;15(8):948-55.
139. Lasky J, Sakamoto KM. Topics in pediatric leukemia - myelodysplastic and myeloproliferative disorders of
childhood. MedGenMed. 2005;7(1):21.
140 ERA 362. Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, Korthof
E, Lanino E, Peters C, et al; European Working Group
on Childhood MDS; European Blood and Marrow Transplantation Group. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile Myelomonocytic
277
leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT
trial. Blood. 2005;105(1):410-9.
141. Bergstraesser E, Hasle H, Rogge T, Fischer A,
Zimmermann M, Noellke P, et al. Non-hematopoietic
stem cell transplantation treatment of juvenile myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis and
definition of response criteria. Pediatr Blood Cancer.
2007;49(5):629-33.
142. Yoshimi A, Kojima S, Hirano N. Juvenile myelomonocytic leukemia: epidemiology, etiopathogenesis, diagnosis, and management considerations. Pediatr Drugs.
2010;12(1):11-21.
143. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, Baumann I,
Bennett JM, Kerndrup G, et al. A pediatric approach to
the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia. 2003;17(2):277-82.
144. Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, Weiss B, Loh ML.
Juvenile myelomonocytic leukemia: a report from
the 2nd International JMML Symposium. Leuk Res.
2009;33(3):355-62.
145. Loh ML, Sakai DS, Flotho C, Kang M, Fliegauf
M, Archambeault S, et al. Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood.
2009;114(9):1859-63.
146. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, Biondi A, Cantu Rajnoldi A, Creutzig U, et al. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis
of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS). Blood.
1997;89(10):3534-43.
147. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, Hann IM,
Brownbill PA, Stiller CA. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the
UK: a population-based study of incidence and survival.
Br J Haematol. 2003;121(5):758-67.
148. Loh ML. Recent advances in the pathogenesis and
treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J
Haematol. 2011;152(6):677-87.
149. Yoshida N, Yagasaki H, Xu Y, Matsuda K, Yoshimi
A, Takahashi Y, et al. Correlation of clinical features with
the mutational status of GM-CSF signaling pathway-related genes in juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr
Res. 2009;65(3):334-40.
150. Smith FO, King R, Nelson G, Wagner JE, Robertson KA, Sanders JE, et al. Unrelated donor bone marrow transplantation for children with juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2002;116(3):716-24.
151. MacMillan ML, Davies SM, Orchard PJ, Ramsay
NK, Wagner JE. Haematopoietic cell transplantation in
children with juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J
Haematol. 1998;103(2):552-8.
278
152. Yoshimi A, Niemeyer CM, Bohmer V, Duffner U, Strahm B, Kreyenberg H, et al. Chimaerism
analyses and subsequent immunological intervention after stem cell transplantation in patients with
juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol.
2005;129(4):542-9.
153. Archambeault S, Flores NJ, Yoshimi A, Kratz CP, Reising M, Fischer A, et al. Development of an allele-specific
minimal residual disease assay for patients with juvenile
myelomonocytic leukemia. Blood. 2008;111(3):1124-7.
154. Flotho C, Kratz CP, Bergsträsser E, Hasle H, Starý J,
Trebo M, et al. Genotype-phenotype correlation in cases
of juvenile myelomonocytic leukemia with clonal RAS
mutations. Blood. 2008;111(2):966-7
155. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ, et al. Germiline CBL mutations
cause developmental abnormalities and predispose
to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet.
2010;42(9):794-800.
156. Pérez B, Mechinaud F, Galambrun C, Ben Romdhane N, Isidor B, Philip N, et al. Germline mutations of the
CBL gene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukaemia. J Med
Genet. 2010;47(10):686-91.
157. Matsuda K, Shimada A, Yoshida N, Ogawa A, Watanabe A, Yajima S, et al. Spontaneous improvement of
hematologic abnormalities in patients having juvenile
myelomonocytic leukemia with specific RAS mutations.
Blood. 2007;109(12):5477-80.
158. Bresolin S, Zecca M, Flotho C, Trentin L, Zangrando A, Sainati L, et al. Gene experession-based classification as an independent predictor of clinical outcome
in juvenile myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol.
2010;28(11):1919-27.
159. Olk-Batz C, Poetsch AR, Nöllke P, Claus R, Zucknick M, Sandrock I, et al. Aberrant DNA methylation characterizes juvenile myelomonocytic leukemia with poor
outcome. Blood. 2011;117(18):4871-80.
160. Furlan I, Batz C, Flotho C, Mohr B, Lübbert M, Suttorp M, et al. Intriguing response to azacitidine in patient
with juvenile myelomonocytic leukemia and monosomy
7. Blood. 2009;113(12):2867-8.
161. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, Arthur DC,
Buckley JD, Howells WB, et al. Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia
and myelodysplastic syndrome in children with Down
syndrome: Children’s Cancer Group Studies 2861 and
2891. Blood. 1998;91(2):608-15.
162. Ouachée-Chardin M, Elie C, de Saint Basile G,
Le Deist F, Mahlaoui N, Picard C, et al. Hematopoietic
stem cell transplantation in hemophagocytic lymphohis-
tiocytosis: a single-center report of 48 patients. Pediatrics. 2006;117(4):e743-50. 163. Schellong G, Dörffel W, Claviez A. Salvage therapy
of progressive and recurrent Hodgkins disease: results
from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol. 2005; 23(25):6181-9.
164. Claviez A, Sureda A, Schmitz N. Haematopoietic
SCT for children and adolescents with relapsed and refractory Hodgkins lymphoma. Bone Marrow Transplant.
2008;42 Suppl 2:S16-24.
165. Galvão de Castro C Jr, Gregianin LJ, Brunetto AL.
Autologous hematopoietic stem cell transplantation in
children with relapse or refractory Hodgkin disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2006; 28(11):772. 166. Lieskovsky YE, Donaldson SS, Torres MA, Wong RM,
Amylon MD, Link MP, et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for recurrent or refractory pediatric Hodgkins disease: results and
prognostic indices. J Clin Oncol. 2004;22(22):4532-40.
167. Sureda A, Robinson S, Canals C, Carella AM,
Boogaerts MA, Caballero D, et al. Reduced-intensity
conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkins lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for
Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol.
2008;26(3):455-62.
168. Claviez A, Canals C, Dierickx D, Stein J, Badell
I, Pession A, et al; Lymphoma and Pediatric Diseases
Working Parties. Allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation in children and adolescents with recurrent and refractory Hodgkin lymphoma: an analysis of
the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114(10):2060-7. 169. Ladenstein R, Pearce R, Hartmann O. High-dose
chemotherapy with autologous bone marrow rescue in
children with poor-risk Burkitts lymphoma: a report from
the European Lymphoma Bone Marrow Transplantation
Registry. Blood 1997;90(8): 2921-30. 170. Griffin TC, Weitzman S, Weinstein H, Chang M,
Cairo M, Hutchison R, et al; Childrens Oncology Group.
A study of rituximab and ifosfamide, carboplatin, and
etoposide chemotherapy in children with recurrent/
refractory B-cell (CD20+) non-Hodgkin lymphoma and
mature B-cell acute lymphoblastic leukemia: a report
from the Childrens Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2009; 52(2):177-81.
171. Bradley MB, Cairo MS. Stem cell transplantation
for pediatric lymphoma: past, present and future. Bone
Marrow Transplant. 2008;41(2):149-58. 172. Brugières L, Quartier P, Le Deley MC, Pacquement
H, Perel Y, Bergeron C, et al. Relapses of childhood ana-
plastic large-cell lymphoma: treatment results in a series
of 41 children - a report from the French Society of Pediatric Oncology. Annals Oncol. 2000;11:53-8.
173. Cesaro S, Pillon M, Visintin G, Putti MC, Gazzola
MV, D’Amore E, et al. Unrelated bone marrow transplantation for high-risk anaplastic large cell lymphoma
in pediatric patients: a single Center case series. Eur J
Haematol 2005;75:22-6.
174. Woessmann W, Peters C, Lenhard M, Burkhardt B,
Sykora KW, Dilloo D, et al. Allogeneic haematopoietic
stem cell transplantation in relapsed or refractory anaplastic large cell lymphoma or children and adolescents
- a Berlin-Frankfurt-Münster group report. Br J Haematol.
2006;133(2):176-82.
175. Burkhardt B, Reiter A, Landmann E, Lang P,
Lassay L, Dickerhoff R, et al. Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or
relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from
the Berlin-Frankfurt-Muenster group. J Clin Oncol.
2009;27(20):3363-9.
176. Levine JE, Harris RE, Loberiza FR Jr, Armitage JO,
Vose JM, Van Besien K, et al; Lymphoma Study Writing
Committee, International Bone Marrow Transplant Registry and Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. A comparison of allogeneic and autologous bone
marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma.
Blood. 2003;101(7):2476-82.
Witte T, Dini G, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours
and immune disorders: current practice in Europe 2009.
178. de Castro Junior CG, Mendes W, Borsato ML, de
Castro HC, Melaragno R, Filho VO, et al. Autologous
stem cell transplantation for the treatment of pediatric solid tumors in Brazil. J Pediatr Hematol Oncol.
2005;27(9):467. Disponível em: http://journals.lww.
com/jpho-online/Citation/2005/09000/Autologous_
Stem_Cell_Transplantation_for_the.32.aspx. Acessado
em 2013 (13 ago).
179. Castro CG, Seber A, Mendes W, Castro HC, Borsatto ML, Gregianin LJ, et al. Autologous stem cell transplantation for the treatment of pediatric solid tumors in
Brazil. Biol Blood Marrow Transplant. 2004;10(Supplement 1):78-9. Disponível em: http://www.bbmt.org/
article/S1083-8791(03)00660-8/abstract. Acessado em
2013 (13 ago).
180. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC, Shimada
H, Adkins ES, Haas-Kogan D, et al. Long-term results
for children with high-risk neuroblastoma treated on a
randomized trial of myeloablative therapy followed by
13-cis-retinoic acid: a children’s oncology group study. J
Clin Oncol. 2009;27(7):1007-13.
279
181. Kondagunta GV, Motzer RJ. Chemotherapy for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol.
2006;24(35):5493-502.
182. Agarwal R, Dvorak CC, Stockerl-Goldstein KE,
Johnston L, Srinivas S. High-dose chemotherapy followed by stem cell rescue for high-risk germ cell tumors:
the Stanford experience. Bone Marrow Transplant.
2009;43(7):547-52.
183. Mohr M, Hartig I, Kessler T, Hamisch C, Kliesch
S, Krug U, et al. High-dose chemotherapy with autologous PBSC transplantation for poor prognosis germ cell
tumors: a retrospective monocenter analysis of 44 cases.
184. Dunkel IJ, Chan HS, Jubran R, Chantada GL, Goldman S, Chintagumpala M, et al. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell rescue for stage 4B retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer.
2010;55(1):149-52.
185. Palma J, Sasso DF, Dufort G, Koop K, Sampor C,
Diez B, et al. Successful treatment of metastatic retinoblastoma with high-dose chemotherapy and autologous
stem cell rescue in South America. Bone Marrow Transplant. 2012;47(4):522-7.
186. Oberlin O, Rey A, Desfachelles AS, Philip T, Plantaz
D, Schmitt C, et al. Impact of high-dose busulfan plus
melphalan as consolidation in metastatic Ewing tumors:
a study by the Société Française des Cancers de l’Enfant.
J Clin Oncol. 2006;24(24):3997-4002.
187. Al-Faris N, Al Harbi T, Goia C, Pappo A, Doyle J,
Gassas A. Does consolidation with autologous stem cell
transplantation improve the outcome of children with
metastatic or relapsed Ewing sarcoma? Pediatr Blood
Cancer. 2007;49(2):190-5.
188. Ladenstein R, Pötschger U, Le Deley MC, Whelan
J, Paulussen M, Oberlin O, et al. Primary disseminated
multifocal Ewing sarcoma: results of the Euro-EWING
99 trial. J Clin Oncol. 2010;28(20):3284-91.
189. Dallorso S, Dini G, Faraci M, Spreafico F; EBMT
Paediatric Working Party. SCT for Wilms’ tumour. Bone
Marrow Transplant. 2008;41 Suppl 2:S128-30.
190. Molina B, Alonso L, Gonzalez-Vicent M, Andion
M, Hernandez C, Lassaletta A, et al. High-dose busulfan
and melphalan as conditioning regimen for autologous
peripheral blood progenitor cell transplantation in high-risk neuroblastoma patients. Pediatr Hematol Oncol.
2011;28(2):115-23.
191. Ladenstein R, Pötschger U, Hartman O, Pearson
AD, Klingebiel T, Castel V, et al. 28 years of high-dose
therapy and SCT for neuroblastoma in Europe: lessons
from more than 4000 procedures. Bone Marrow Transplant. 2008;41 Suppl 2:S118-27.
280
192. Qayed M, Chiang KY, Ricketts R, Alazraki A, Tahvildari A, Haight A, et al. Tandem stem cell rescue as consolidation therapy for high-risk neuroblastoma. Pediatr
Blood Cancer. 2012;58(3):448-52.
193. Navid F, Armstrong M, Barfield RC. Immune therapies for neuroblastoma. Cancer Biol Ther.
2009;8(10):874-82.
194. Sung KW. Allogeneic stem cell transplantation for
neuroblastoma. Korean J Hematol. 2012;47(1):3-5.
195. Gilheeney SW, Khakoo Y, Souweidane M, Wolden S,
Boulad F, Dunkel IJ. Thiotepa/topotecan/carboplatin with
autologous stem cell rescue in recurrent/refractory/poor
prognosis pediatric malignancies of the central nervous
system. Pediatr Blood Cancer. 2010;54(4):591-5.
196. Marachelian A, Butturini A, Finlay J. Myeloablative
chemotherapy with autologous hematopoietic progenitor
cell rescue for childhood central nervous system tumors.
197. Gururangan S, McLaughlin C, Quinn J, Rich J, Reardon D, Halperin EC, et al. High-dose chemotherapy
with autologous stem-cell rescue in children and adults
with newly diagnosed pineoblastomas. J Clin Oncol.
2003;21(11):2187-91.
198. Dhall G, Grodman H, Ji L, Sands S, Gardner S,
Dunkel IJ, et al. Outcome of children less than three years old at diagnosis with non-metastatic medulloblastoma treated with chemotherapy on the “Head Start” I and
II protocols. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(6):1169-75. 199. Bouffet E. The role of myeloablative chemotherapy with autologous hematopoietic cell rescue in central
nervous system germ cell tumors. Pediatr Blood Cancer.
2010;54(4):644-6.
200. Butturini AM, Jacob M, Aguajo J, Vander-Walde
NA, Villablanca J, Jubran R, et al. High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor cell
rescue in children with recurrent medulloblastoma
and supratentorial primitive neuroectodermal tumors:
the impact of prior radiotherapy on outcome. Cancer.
2009;115(13):2956-63.
201. Dunkel IJ, Gardner SL, Garvin JH Jr, Goldman S,
Shi W, Finlay JL. High-dose carboplatin, thiotepa, and
etoposide with autologous stem cell rescue for patients
with previously irradiated recurrent medulloblastoma.
Neuro Oncol. 2010;12(3):297-303.
202. Finlay JL, Massimino M. A consensus and state-of-the-art workshop: marrow ablative chemotherapy with hematopoietic cell rescue for malignant brain tumors of childhood
and adolescence. Pediatr Blood Cancer. 2010;54(4):634.
203. Shih CS, Hale GA, Gronewold L, Tong X, Laningham FH, Gilger EA, et al. High-dose chemotherapy with
autologous stem cell rescue for children with recurrent
malignant brain tumors. Cancer. 2008;112(6):1345-53.
204. Grill J, Kalifa C, Doz F, Schoepfer C, Sainte-Rose C,
Couanet D, et al. A high-dose busulfan-thiotepa combination followed by autologous bone marrow transplantation in childhood recurrent ependymoma. A phase-II
study. Pediatr Neurosurg 25 (1): 7-12, 1996.
205. Massimino M, Gandola L, Luksch R, Spreafico F,
Riva D, Solero C, et al. Sequential chemotherapy, high-dose thiotepa, circulating progenitor cell rescue, and
radiotherapy for childhood high-grade glioma Neuro-oncol. 2005; 7(1): 41–48.
206. Massimino M, Cohen KJ, Finlay JL. Is there a
role for myeloablative chemotherapy with autologous
hematopoietic cell rescue in the management of childhood high-grade astrocytomas? Pediatr Blood Cancer.
2010;54(4):641-3.
207. Bouffet E, Raquin M, Doz F, Gentet JC, Rodary C,
Demeocq F, et al. Radiotherapy followed by high dose
busulfan and thiotepa: a prospective assessment of high
dose chemotherapy in children with diffuse pontine gliomas. Cancer 88 (3): 685-92, 2000.
208. Fangusaro J, Finlay J, Sposto R, Ji L, Saly M, Zacharoulis S, et al. Intensive chemotherapy followed by consolidative myeloablative chemotherapy with autologous
hematopoietic cell rescue (AuHCR) in young children
with newly diagnosed supratentorial primitive neuroectodermal tumors (sPNETs): report of the Head Start I and
II experience. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):312-8.
209. Butturini AM, Jacob M, Aguajo J, Vander-Walde
NA, Villablanca J, Jubran R, et al. High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor cell rescue
in children with recurrent medulloblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors: the impact
of prior radiotherapy on outcome. Cancer. 2009 Jul
1;115(13):2956-63.
210. Massimino M, Cohen KJ, Finlay JL. Is there a
role for myeloablative chemotherapy with autologous
hematopoietic cell rescue in the management of childhood high-grade astrocytomas? Pediatr Blood Cancer.
2010;54(4):641-3.
211. Juergens C, Weston C, Lewis I, Whelan J, Paulussen M, Oberlin O, et al. Safety assessment of intensive
induction with vincristine, ifosfamide, doxorubicin, and
etoposide (VIDE) in the treatment of Ewing tumors in
the Euro-Ewing 99 clinical trial. Pediatr Blood Cancer.
2006;47(1):22-9.
212. Presson A, Moore TB, Kempert P. Efficacy of high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplant
for recurrent Wilms’ tumor: a meta-analysis. J Pediatr
Hematol Oncol. 2010;32(6):454-61.
213. Koscielniak E, Klingebiel TH, Peters C, Hermann J,
Burdach ST, Bender-Götze C, et al. Do patients with metastatic and recurrent rhabdomyosarcoma benefit from high-dose therapy with hematopoietic rescue? Report of the
German/Austrian Pediatric Bone Marrow Transplantation
Group. Bone Marrow Transplant. 1997;19(3):227-31.
214. Barrett D, Fish JD, Grupp SA. Autologous and allogeneic cellular therapies for high-risk pediatric solid tumors. Pediatr Clin North Am. 2010;57(1):47-66.
215. Blay JY, Bouhour D, Ray-Coquard I, Dumontet
C, Philip T, Biron P. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell transplantation for
advanced soft tissue sarcoma in adults. J Clin Oncol.
2000;18(21):3643-50.
Witte T, Dini G, et al Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours
and immune disorders: current practice in Europe 2009.
217. Sauerbrey A, Bielack S, Kempf-Bielack B, Zoubek
A, Paulussen M, Zintl F. High-dose chemotherapy (HDC)
and autologous hematopoietic stem cell transplantation
(ASCT) as salvage therapy for relapsed osteosarcoma.
218. Bertuzzi A, Castagna L, Quagliuolo V, Ginanni
V, Compasso S, Magagnoli M, et al. Prospective study
of high-dose chemotherapy and autologous peripheral
stem cell transplantation in adult patients with advanced desmoplastic small round-cell tumour. Br J Cancer.
2003;89(7):1159-61.
219. Livaditi E, Mavridis G, Soutis M, Papandreou E,
Moschovi M, Papadakis V, et al. Diffuse intraabdominal
desmoplastic small round cell tumor: a ten-year experience. Eur J Pediatr Surg. 2006;16(6):423-7.
220. Mehta P, Locatelli F, Stary J, Smith FO. Bone
marrow transplantation for inherited bone marrow failure syndromes. Pediatr Clin North Am.
2010;57(1):147-70.
221. Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, Socié G, Korthof E, Bekassy A, et al; Severe Aplastic Anemia Working
Party of the European Blood and Marrow Transplant
Group. Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: a report
from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica. 2007;92(1):11-8.
222. Schrezenmeier H, Passweg JR, Marsh JC, Bacigalupo A, Bredeson CN, Bullorsky E, et al. Worse outcome
and more chronic GVHD with peripheral blood progenitor cells than bone marrow in HLA-matched sibling donor transplants for young patients with severe acquired
281
223. Perez-Albuerne ED, Eapen M, Klein J, Gross TJ, et
al. Outcome of unrelated donor stem cell transplantation
for children with severe aplastic anemia. Br J Haematol.
2008;141(2):216-23.
Sokol RJ, Pacini D, et al. Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for Shwachman-Diamond syndrome. Bone Marrow Transplant.
2002;29(1):75-9.
224. Champlin RE, Perez WS, Passweg JR, Klein JP,
Camitta BM, Gluckman E, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: a randomized
controlled study of conditioning regimens. Blood.
2007;109(10):4582-5.
236. Cesaro S, Oneto R, Messina C, Gibson BE, Buzyn
A, Steward C, et al; EBMT Severe Aplastic Anaemia and
Paediatric Diseases Working Party. Haematopoietic stem
cell transplantation for Shwachman-Diamond disease: a
study from the European Group for blood and marrow
transplantation. Br J Haematol. 2005;131(2):231-6.
225. Dulley FL. Bussulfano e ciclofosfamida como condicionamento para o transplante de medula óssea da
anemia aplástica grave. Rev Bras Hematol Hemoter.
2001;23(1):59-60. 226. Silva LCL, Pasquini R. Análise da rejeição nos pacientes transplantados por anemia aplástica severa condicionados com ciclofosfamida ou a associação desta ao
bussulfano. Rev Bras Hematol Hemoter. 2005;27(1):5-11.
237. Bhatla D, Davies SM, Shenoy S, Harris RE, Crockett M, Shoultz L, et al. Reduced-intensity conditioning
is effective and safe for transplantation of patients with
Shwachman-Diamond syndrome. Bone Marrow Transplant. 2008;42(3):159-65.
238. Roy V, Pérez WS, Eapen M, Marsh JC, Pasquini
M, Pasquini R, et al; Non-Malignant Marrow Disorders
Working Committee of the International Bone Marrow
227. Dulley FL. Bussulfano e ciclofosfamida no condi- Transplant Registry. Bone marrow transplantation for diacionamento do transplante de medula óssea para anemia mond-blackfan anemia. Biol Blood Marrow Transplant.
aplástica grave. Rev Bras Hematol Hemoter. 2005;27(1):3. 2005;11(8):600-8. 228. Bonfim CM, de Medeiros CR, Bitencourt MA, Zanis-Neto J, Funke VA, Setubal DC, et al. HLA-matched
related donor hematopoietic cell transplantation in 43
patients with Fanconi anemia conditioned with 60 mg/
kg of cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant.
2007;13(12):1455-60. 229. de Medeiros CR, Bitencourt MA, Zanis-Neto J, Maluf EC, Carvalho DS, Bonfim CS, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from an alternative
stem cell source in Fanconi anemia patients: analysis of
47 patients from a single institution. Braz J Med Biol Res.
2006;39(10):1297-304. 230. MacMillan ML, Wagner JE. Haematopoeitic cell
transplantation for Fanconi anaemia - when and how? Br
J Haematol. 2010; 149 (1):14-21. 231. Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2009;113(26):6522-7. 232. Calado RT, Young NS. Telomere diseases. N Engl J
Med. 2009; 361(24):2353-65.
233. Bonfim CMS, Bitencourt MA, Funke VA, Setubal
DC, Ruiz J, Zanis-Neto J, et al. Bone marrow transplantation for dyskeratosis congenita: Analysis of complications
and long term follow-up. Biol Blood Marrow Transplant.
2005;11(2), Suppl 1:36. 234. Donadieu J, Michel G, Merlin E, Bordigoni P, Monteux B, Beaupain B, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond syndrome: experience of the French neutropenia registry. Bone Marrow
Transplant. 2005;36(9):787-92. 235. Fleitz J, Rumelhart S, Goldman F, Ambruso D,
282
239. Geddis AE. Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia and thrombocytopenia with absent radii.
Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(2):321-31. 240. Antoine C, Müller S, Cant A, Cavazzana-Calvo M,
Veys P, Vossen J, et al. Long-term survival and transplantation of haematopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience 1968-99. Lancet.
2003;361(9357):553-60.
241. Gennery AR, Slatter MA, Grandin L, Taupin P, Cant
AJ, Veys P, et al. Transplantation of hematopoietic stem
cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better?
J Allergy Clin Immunol. 2010;126(3):602-10.e1-11.
242. Gennery AR, Slatter MA, Grandin L, Taupin P, Cant
AJ, Veys P, et al; Inborn Errors Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation;
European Society for Immunodeficiency. Transplantation
of hematopoietic stem cells and long-term survival for
primary immunodeficiencies in Europe: entering a new
century, do we do better? J Allergy Clin Immunol. 2010
243. Fernandes JF, Rocha V, Labopin M, Neven B,
Moshous D, Gennery AR, et al. Transplantation in patients with SCID: mismatched related stem cells or unrelated cord blood? Blood. 2012;119(12):2949-55.
244. Moratto D, Giliani S, Bonfim C, Mazzolari E, Fischer A, Ochs HD, et al. Long-term outcome and lineage-specific chimerism in 194 patients with Wiskott-Aldrich
syndrome treated by hematopoietic cell transplantation
in the period 1980-2009: an international collaborative
study. Blood. 2011;118(6):1675-84.
245. Gennery AR, Khawaja K, Veys P, Bredius RG, Notarangelo LD, Mazzolari E, et al. Treatment of CD40 ligand
deficiency by hematopoietic stem cell transplantation: a
survey of the European experience, 1993-2002. Blood.
2004;103(3):1152-7.
246. Booth C, Gilmour KC, Veys P, Gennery AR, Slatter
MA, Chapel H, et al. X-linked lymphoproliferative disease due to SAP/SH2D1A deficiency: a multicenter study
on the manifestations, management and outcome of the
disease. Blood. 2011;117(1):53-62.
247. Ouachée-Chardin M, Elie C, de Saint Basile G,
Le Deist F, Mahlaoui N, Picard C, et al. Hematopoietic
stem cell transplantation in hemophagocytic lymphohistiocytosis: a single-center report of 48 patients. Pediatrics. 2006;117(4):e743-50
248. Eapen M, DeLaat CA, Baker KS, Cairo MS, Cowan
MJ, Kurtzberg J, et al. Hematopoietic cell transplantation
for Chediak-Higashi syndrome. Bone Marrow Transplant. 2007;39(7):411-5.
249. Connelly JA, Choi SW, Levine JE. Hematopoietic
stem cell transplantation for severe congenital neutropenia. Curr Opin Hematol. 2012;19(1):44-51.
250. Kang EM, Marciano BE, DeRavin S, Zarember KA,
Holland SM, Malech HL. Chronic granulomatous disease:
overview and hematopoietic stem cell transplantation. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(6):1319-26; quiz 1327-8.
251. Rao A, Kamani N, Filipovich A, Lee SM, Davies SM,
Dalal J, et al. Successful bone marrow transplantation for
IPEX syndrome after reduced-intensity conditioning.
Blood. 2007;109(1):383-5.
252. Gouveia RV, Bonfim CMS, Ginani VC, Zecchin VG,
Carlesse F, Carvalho CR, et al. Hematopoietic stem cell
transplantation for patients with severe combined immunodeficiency and disseminated Bacillus Calmette-Guérin
infections. Biology of Blood Marrow Transplantation.
2010;16(2 Supplement 2):S262. [abstract 283]. Disponível em: http://download.journals.elsevierhealth.com/
pdfs/journals/1083-8791/PIIS1083879109009215.
pdf. Acessado em 2013 (14 ago).
253. Boelens JJ, Prasad VK, Tolar J, Wynn RF, Peters C,
et al. Current international perspectives on hematopoietic stem cell transplantation for inherited metabolic disorders. Pediatr Clin North Am. 2010;57(1):123-45.
254. Boelens JJ, Rocha V, Aldenhoven M, Wynn R,
O’Meara A, Michel G, et al. Risk factor analysis of outcomes after unrelated cord blood transplantation in patients with Hurler syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(5):618-25.
255. Scarpa M, Almássy Z, Beck M, Bodamer O, Bruce
IA, De Meirleir L, et al. Mucopolysaccharidosis type II:
European recommendations for the diagnosis and mul-
tidisciplinary management of a rare disease. Orphanet J
Rare Dis. 2011;6:72.
256. Martin PL, Carter SL, Kernan NA, Sahdev I, Wall
D, Pietryga D, et al. Results of the cord blood transplantation study (COBLT): outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric patients with
lysosomal and peroxisomal storage diseases. Biol Blood
257. Prasad VK, Kurtzberg J. Emerging trends in transplantation of inherited metabolic diseases. Bone Marrow
Transplant. 2008;41(2):99-108.
258. Peters C, Charnas LR, Tan Y, Ziegler RS, Shapiro EG,
DeFor T, et al. Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy:
the international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999. Blood. 2004;104(3):881-8.
259. Jardim LB, da Silva AC, Blank D, Villanueva MM,
Renck L, Costa ML, et al. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical course and minimal incidence in South Brazil. Brain Dev. 2010;32(3):180-90.
260. Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM, Richards KC,
Allison J, Wood S, et al. Transplantation of umbilical-cord
blood in babies with infantile Krabbe’s disease. N Engl
Med. 2005;352(20):2069-81.
261. Escolar ML, Poe MD, Martin HR, Kurtzberg J. A
staging system for infantile Krabbe disease to predict outcome after unrelated umbilical cord blood transplantation. Pediatrics. 2006;118(3):e879-89.
262. Görg M, Wilck W, Granitzny B, Suerken A, Lukacs
Z, Ding X, et al. Stabilization of juvenile metachromatic
leukodystrophy after bone marrow transplantation: a 13year follow-up. J Child Neurol. 2007;22(9):1139-42.
263. Steward CG. Hematopoietic stem cell transplantation for osteopetrosis. Pediatr Clin North Am.
2010;57(1):171-80.
264. Driessen GJ, Gerritsen EJ, Fischer A, Fasth A, Hop
WC, Veys P, et al. Long-term outcome of haematopoietic stem cell transplantation in autosomal recessive osteopetrosis: an EBMT report. Bone Marrow Transplant.
2003;32(7):657-63.
265. Jardim LB, Silva ACF, Blank D, Villanueva MM,
Renck L, Costa MLB, et al. X-linked adrenoleukodystrophy: Clinical course and minimal incidence in South Brazil. Brain Development. 2010; 32(3):180-90. 266. Fasth A. Osteopetrosis--more than only a disease of
the bone. Am J Hematol. 2009;84(8):469-70.
267. Mazzolari E, Forino C, Razza A, Porta F, Villa A,
Notarangelo LD. A single-center experience in 20 patients with infantile malignant osteopetrosis.
Am J Hematol. 2009;84(8):473-9.
283
284
Capítulo
15
Transplante de células-tronco hematopoiéticas na
leucemia linfoide crônica
Milton Artur Ruiz
José Carlos Barros
Rodrigo Santucci
Lilian Piron-Ruiz
Roselene Mesquita Augusto Passos
Renata Ferreira Marques Nunes
Fábio Rodrigues Kerbauy
A leucemia linfoide crônica (LLC) é uma neoplasia linfoproliferativa heterogênea que se caracteriza pelo acúmulo de linfócitos, habitualmente CD5+, nos tecidos linfoides, medula óssea e
sangue periférico. Ocorrem de 3 a 5 casos por 100.000 mil habitantes ao ano, sendo a LLC o tipo
de leucemia mais frequente dos países ocidentais. Acomete mais os homens e pacientes acima
dos 60 anos, sendo raro o aparecimento abaixo dos 50 anos de idade.1-4 Assintomática no início,
apresenta um curso clínico indolente na maioria dos casos, mas nas fases avançadas, em pacientes
mais jovens ou com fatores de prognóstico desfavoráveis, evolui de forma agressiva e fatal.1 O
diagnóstico da doença é realizado pela combinação da presença de número de linfócitos no sangue periférico acima de 5 x 109/l, através da morfologia linfocitária e da sua imunofenotipagem.5
A mediana de sobrevida dos pacientes está ao redor de 10 anos.6
A presença de sinais indicativos de evolução da moléstia e os fatores de prognóstico são os
instrumentos que norteiam o início e o tipo de tratamento.1 O fator de prognóstico mais antigo
e tradicional é o estadiamento clínico de Rai e Binet, que utiliza os dados clínicos e hematológicos dos pacientes ao diagnóstico e norteia, desde 1975, a abordagem terapêutica, predizendo
a sobrevida média provável de todos os pacientes.7,8 São considerados fatores de prognóstico a
duplicação linfocitária no período de 12 meses,9 o padrão histopatológico de comprometimento
da medula óssea,10 os valores séricos elevados da ß2-microglobulina,11 do antígeno C23 solúvel12
e da timidinaquinase,13,14 alterações citogenéticas,15-18 o gene da imunoglobulina (Ig) da região
variável humana (VH),19 a expressão do CD38,19-23 e o ZAP-70 (proteína associada de 70 kDa).24-26
Este capítulo tem por objetivo atualizar os dados referentes à indicação do transplante
de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) na LLC em relação ao apresentado no 1o Encontro de
Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO).27 Também objetiva
avaliar o papel do transplante autogênico e alogênico no tratamento da moléstia, tanto como
tratamento de primeira linha ou associado a tratamentos convencionais; avaliar, em ambas as
modalidades, a sobrevida global, a taxa de mortalidade, a sobrevida livre de progressão e demais
variáveis, além da probabilidade de cura da moléstia com o TCTH; e por fim avaliar o regime de
condicionamento na modalidade alogênica e a doença enxerto contra o hospedeiro (DECH) nos
estudos clínicos.
A redação final do texto seguiu as orientações da Coordenação do Encontro e o grau de recomendação dos artigos avaliados e citados seguiu os critérios da classificação do Centro de Evidencias Médicas de Oxford (www.cebm.net). Os primeiros dados foram obtidos durante a apresentação do tema e debatidos no plenário do evento. Foi realizada uma pesquisa complementar e de
revisão do texto do Primeiro Encontro de Diretrizes27 sobre o tema no PubMed e no Clinicaltrials.
gov, tendo sido utilizados para busca os termos chronic lymphocytic leukemia and transplant,
285
Transplante de células-tronco hematopoiéticas na leucemia linfoide crônica
chronic lymphocytic leukemia and autologous hematopoietic stem cell transplant and allogeneic hematopoietic stem cell transplant, para publicações de ensaios clínicos dos últimos 10
anos. Foram encontradas 36 citações para o primeiro termo, 22 no segundo e 13 no terceiro,
sendo selecionados os artigos considerados mais relevantes.
O transplante de células-tronco hematopoiéticas
O Primeiro Encontro de Diretrizes da SBTMO definiu o papel do TCTH como secundário no
tratamento da LLC.27 Na ocasião, o TCTH alogênico foi considerado como a única possibilidade
de cura da moléstia e uma opção de tratamento para os pacientes jovens ou abaixo de 60 anos,
casos refratários a tratamentos convencionais baseados na fludarabina e, principalmente, com
critérios de mau prognóstico ou indícios de evolução desfavorável. Na Tabela 1 estão listados
os fatores de prognóstico, subdivididos em relação a seu grau de importância e que auxiliam na
caracterização dos pacientes de mau prognóstico. No Quadro 1, estão listados os critérios de elegibilidade e de seleção propostos pelo European Bone Marrow Transplant (EBMT) para indicação
do TCTH na LLC e, com os fatores de prognóstico, servem para selecionar os pacientes em relação
ao tratamento ou para participarem de ensaios clínicos.28
Tabela 1. Fatores de prognóstico e critérios de risco para a leucemia linfoide crônica (LLC)
Idade
Estadiamento Rai
Estadiamento Binet
Sistema de estadiamento integrado
“Performance status”
Fatores essenciais
Risco estabelecido
• Duplicação linfocitária
• Padrão da infiltração medular
• Citogenética
• < 12 meses
• Difusa
• Deleção 17p, 11q, alteração p53
• Imunofenotipagem
• Rearranjo do gene IgVH
•
•
•
•
•
•
Riscos adicionais
•
•
•
•
•
< 60 anos
III – IV
B-C
Alto risco
Bom
•
•
•
•
•
Expressão CD38+
Não mutado
Elevação da B2-microglobulina
Timidina-quinase elevada
CD23 solúvel elevado
ZAP-70 elevado
ZAP-70 = proteína associada de 70 kDa.
Quadro 1. Critérios de indicação do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
na leucemia linfoide crônica (LLC) segundo o Consenso da European Bone Marrow Transplant
(EBMT).
Ausência de resposta ou recaída precoce no prazo de 12 meses, após o tratamento com análogos da
purina.
Recidiva, no prazo de 24 meses, após tratamento com análogo da purina ou combinado com outro medicamento ou tratamento de similar eficácia como é considerado o TCTH autólogo.
Deleção do gene p53, causada pela mutação 17p13, em paciente que necessite de tratamento.
286
TCTH autogênico
O primeiro relato de tratamento da LLC com TCTH autogênico ocorreu em 1993, em 20
pacientes de mau prognóstico, com a realização de 12 transplantes autogênicos e oito alogênicos.29
Na ocasião, os relatos de TCTH eram escassos e somente um trabalho multicêntrico europeu
anterior descrevia o transplante alogênico na LLC em casos refratários e de mau prognóstico.30 O
estudo piloto tinha o objetivo de observar ambas as modalidades de transplante como forma de
terapia de consolidação no tratamento. Os critérios de elegibilidade de mau prognóstico seguiam o
preconizado pela International Workshop on CLL Staging.31 Oito dos pacientes foram submetidos
ao TCTH alogênico e 12 que não tinham doadores disponíveis foram submetidos ao transplante
autogênico.29 Os pacientes de ambas as modalidades tiveram as suas células coletadas da medula
óssea quatro meses antes do transplante, manipuladas e depois criopreservadas, seguindo técnica
previamente descrita.32
Os pacientes submetidos ao transplante alogênico de doadores HLA idênticos tiveram o material coletado e incubado in vitro com anti-T12 (CD6), para prevenção da doença enxerto contra o
hospedeiro.33 O regime de condicionamento em todos os pacientes foi ciclofosfamida e irradiação
corporal total (TBI). Nenhum dos pacientes recebeu profilaxia para DECH e todos os 19 tiveram
enxertia, sendo que 17 apresentaram remissão completa da moléstia (89%).
De importante na ocasião foi a perspectiva que se criou em relação ao emprego do TCTH para
os pacientes refratários e de mau prognóstico, ficando a modalidade autogênica para os pacientes
que não tivessem doadores HLA-idênticos disponíveis. A possibilidade do controle e de cura da
doença desses pacientes estimulou a realização de diversos outros estudos isolados na Europa e
Estados Unidos com o TCTH.34-37
Um estudo no final do século passado, em um grupo de 16 pacientes com idade média ao
redor de 49 anos com doença avançada submetido a regimes de condicionamento que incluíam
ciclofosfamida e TBI com ou sem citarabina ou carmustina, etoposide, aracitin e ciclofosfamida
(BEAC), comprovou que os pacientes, em sua maioria, obtinham remissão completa, aumento da
sobrevida global apresentavam alta taxa de recidiva após remissão completa na casuística.38
Um estudo conduzido com 20 pacientes em fase avançada tratados com poli-quimioterapia
ESHAP (etoposide, metilprednisolona, citarabina e cisplatina) demonstrou resposta adequada em
13 pacientes e, destes, somente oito tiveram células coletadas para a realização do TCTH autogênico. Após 30 meses do TCTH, seis estavam vivos e em remissão completa da moléstia. Como
conclusão, para os pacientes de mau prognóstico, o estudo sugeria, apesar da pequena casuística,
a coleta logo após a obtenção da remissão para esses pacientes, visando o TCTH.39
Na Tabela 2 encontram-se listados os estudos clínicos com o TCTH autogênico no período
pesquisado para este relato.34,40-44
287
Tabela 2. Ensaios clínicos de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) autogênico na leucemia linfoide crônica (LLC)
n
Estudo
TCTH
Tratamento
prévio TCTH
Mobilização
Condicionamento
Resultados
Grau de
recomendação
Brion et al.
83
Multicêntrico
randomizado
29
CHOp; F
C/G-CSF
C/ICT
PFS 22 meses/sem vantagem de OS em relação
ao grupo não TCTH
B
Michallet et
al.41
223
Multicêntrico
randomizado
112
F; Chop –F;
FC; FCR:
Chop-R; R-CL;
outros
C ou Dexa
– Beam
C/ICT; Beam
RC após TCTH 59%;
EFS 5ª. 42%; OS 85%
B
Gribben et
al.34
137
Retrospectivo
Auto/allo
65
Refratários
analogos da
purina
C
C/ICT
OS após 5 anos 58% segunda neoplasia 19%
B
Milligan et
al.40
115
Multicêntrico
65
Pacientes
não tratados
indução F
C
C/ICT
RC/F82%; mortabilidade precoce TCTH
1,5% OS 5 anos 77.5,
DFS 51,5 8% segunda
neoplasia
B
Dreger et
al.43
216
Multicêntrico
comparativo
110
F; Chop; FC
Dexa-Beam
C/ICT
RC 92%; PFS 5-7 anos
OS 86% segunda neoplasia 19%
B
Sutton et
al.42
241
Multicêntrico
randomizado
98
Minichop; F
Leno;
DHAP +
Leno
C/ICT
EFS 5ª 79,8%: OS 78%
B
Autor
44
CHOp = ciclofosfamida, adriblastina, oncovin, predreisona; F = fludarabina; C = ciclofosfamida; G-CSF = fator
estimulador granulocitário de colonias; ICT = irradiação corporal total; PFS = sobrevida livre de progressão; OS =
sobrevida global; R = rituxinabe; CL = cladribina; Dexa = dexametasona; Beam = carmustina, etoposido, citarabina;
RC = remissão completa; DFS = sobrevida livre de doença; Leno = lenogrestim; DHAP = dexametasona, citarabina,
cisplatina; EFS = sobrevida livre de eventos.
O primeiro estudo prospectivo com o TCTH autogênico foi publicado em 2005.34 Inicialmente
haviam sido recrutados 137 pacientes, que receberam tratamento inicial com fludarabina. Destes, 82%
(94/115 pacientes) apresentaram resposta completa. O TCTH autogênico foi então realizado em 65
dos 115 (56%). A taxa de mortalidade precoce observada foi de 1,5% (1/65). No grupo que foi submetido ao TCTH, a taxa de remissão completa aumentou de 37% (24/65) para 74% (48/65), e 26 dos
41 pacientes (63%) que não estavam em remissão completa no momento do transplante obtiveram a
remissão completa após transplante. A sobrevida global aos cinco anos e a sobrevida livre de doença
após o transplante foi de 77,5% e de 51,5%, respectivamente. A doença detectável por método molecular (reação de polimerase em cadeia, PCR) foi considerada altamente preditiva para a recorrência
da moléstia. Cinco dos 65 pacientes (8%) desenvolveram leucemia mieloide/mielodisplasia após o
transplante.40 Resultados recentes demonstram que o TCTH autogênico como procedimento de primeira linha nos pacientes de alto risco não é superior em relação à sobrevida global, mas apresentam
resultados consistentes em relação a sobrevida livre de eventos e de progressão de doença.
Dentre os estudos descritos na Tabela 2, que são multicêntricos porém poucos randomizados,
um deles, mais recente, de fase 3, com 223 pacientes envolvidos ao início do estudo, evidenciou
que o TCTH autogênico é eficaz como procedimento de consolidação do tratamento da LLC e reduz em 50% o risco progressão da moléstia. Assim, a redução de eventos foi comprovada, porém
a sobrevida global em relação ao tratamento convencional baseado na fludarabina não é observada.41 Outro estudo relevante, porém com desenho diferente na sua randomização, incluiu 241
pacientes, e foi o primeiro ensaio clínico que utilizou o TCTH autogênico na primeira linha de tratamento. Demonstrou que os pacientes que se submetem ao TCTH após RC (resposta completa) à
288
quimioterapia inicial apresentam probabilidade de duplicar a chance em relação à sobrevida livre
de eventos. O mesmo descrito no relato anterior também foi observado em relação à sobrevida
global nos pacientes submetidos ao TCTH.42
Um estudo multicêntrico comparativo alemão realizado em épocas distintas entre pacientes
submetidos ao TCTH autogênico (CLL3 versus CLL8) e pacientes submetidos ao tratamento quimioterápico associado, de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR), não demonstrou vantagem em relação ao tratamento quimioterápico isolado. 43
Os ensaios de TCTH, em sua maioria, foram desenhados antes da entrada do rituximabe no
tratamento de pacientes de mau prognóstico, e hoje se sabe também que a associação FCR apresenta nítida vantagem de sobrevida global em relação ao tratamento FC.45 Os resultados demonstram que o TCTH pode produzir um eficiente controle da moléstia, mas não a sua cura, e é difícil
incluir o procedimento como tratamento de consolidação na era do tratamento com FCR na
LLC.43 Outro estudo com 86 pacientes envolvidos e que foi iniciado em 1998 teve 29 pacientes
submetidos ao TCTH e não apresentou resultados adicionais aos já descritos mas, ao final, sugere
o TCTH autogênico como opção de consolidação após o tratamento desses pacientes com a FCR.44
TCTH alogênico
A indicação do TCTH alogênico segue os critérios do EBMT para os pacientes de mau prognóstico, jovens, refratários ao tratamento com análogos da purina ou com alterações genéticas como a deleção do cromossomo (17p) ou recidivados após terem sido submetidos a um TCTH autogênico.45-49
O princípio de indicação do TCTH alogênico é erradicar o clone anormal da doença e produzir efeito
do enxerto versus leucemia (EVL), que ocorre e está bem estabelecido nesta doença.47,48
Existe uma discussão em relação ao melhor tipo de regime de condicionamento a ser utilizado. Os regimes de condicionamento do tipo mieloablativo apresentam alta taxa de morbidade e de mortalidade não relacionada à recidiva, que se situa ao redor de 44%, enquanto
nos regimes de intensidade reduzida (RIC), esta taxa se situa entre 15 a 25%.49 Isso se deve
à idade avançada dos pacientes com LLC50, comorbidades e pela DECH. Dados do registro
europeu indicam que, nos regimes mieloablativos, a mortalidade relacionada ao transplante
(MRT) é de 46% e a mortalidade secundária à DECH, de 20%.51 Esses resultados são similares
aos observados pelo Fred Hutchinson Cancer Center, onde a mortalidade precoce não associada a recidivas foi de 57% (primeiros 100 dias), principalmente nos pacientes que receberam condicionamento com bussulfano.52 Não existem evidências de que o condicionamento
mieloablativo seja superior ao não mieloablativo ou de intensidade reduzida (o RIC), mesmo
em pacientes jovens com poucas comorbidades, entretanto, o papel da intensidade do condicionamento mieloablativo em pacientes refratários/com doença “bulky” ou na utilização de
doadores alternativos não pode ser descartado.53,54
Embora grande parte dos pacientes que entraram nos estudos tivesse vários tratamentos
prévios, a maioria deles apresenta enxertia consistente, associada a altas percentagens de
remissão completa. Acredita-se que o efeito enxerto contra a leucemia seja o maior responsável pela erradicação da doença residual mínima observada nesses pacientes.55 O número
de complicações é maior nos pacientes submetidos a procedimentos não aparentados, mas
também foram maiores os números percentuais de remissão completa, com menor índice de
recidivas, sugerindo uma eficácia do efeito enxerto contra leucemia nesses pacientes.56 Fatores considerados de alto risco para recidiva foram: baixo nível do quimerismo do doador no
dia +30, doença refratária, número elevado de quimioterapias prévias e citogenética adversa.57 Portanto, conclui-se que os RIC têm potencial efetivo de induzir remissões em pacientes
portadores de LLC de alto risco.58,59
A maioria dos estudos em LLC utilizam o RIC, que apresenta mortalidade não relacionada
a doença ao redor de 15% a 25% após dois a quatro anos do TCTH, 42% de sobrevida livre
289
de eventos e 65% de sobrevida global em quatro anos respectivamente.60 A recidiva após o
RIC constitui a maior causa de falência do tratamento54, o que indica a necessidade de novos
estudos sobre os condicionamentos no TCTH da LLC.
Em 2006, o Instituto do Câncer Dana-Farber demonstrou, em um estudo com 46 pacientes,
que na presença de doença refratária/progressiva no momento do TCTH, o RIC era fator prognóstico adverso com impacto na sobrevida livre de eventos e na sobrevida global; da mesma maneira,
o estudo CLL3X do grupo alemão com RIC em LLC de alto risco evidenciou que a sobrevida
livre de eventos não era afetada pela presença da del17p mas sim pela doença não controlada no
momento do TCTH.60 Desta forma, pacientes elegíveis para TCTH com doador identificado e que
apresentem os critérios de mau prognóstico do EBMT devem ser avaliados quanto ao TCTH antes
que a doença se torne completamente refratária.45
Na Tabela 3 estão condensados os estudos provenientes da pesquisa realizada.70,61-69 Vários
deles são unicêntricos,61-66,70 alguns prospectivos e outros retrospectivos.61-71 Um dos aspectos
bastante discutidos no TCTH alogênico refere-se justamente ao doador para o transplante. Como
já citado,56 o uso de doador não aparentado é relacionado ao aumento de complicações após o
transplante mas o estudo do registro do EBMT aponta para resultados interessantes em relação a
esse item do TCTH na LLC.71 No período de 1995 a 2007, foram avaliados 368 pacientes, sendo
198 com doadores aparentados, 31 não aparentados compatíveis e 139 com alguma diferença na
compatibilidade. Os resultados deste estudo demonstraram que o doador não aparentado, quando
compatível, é uma alternativa equivalente ao doador aparentado compatível.71
Tabela 3. Transplante de células-tronco alogênico na leucemia linfoide crônica (LLC)
Autor
TCTH
Condicionamento
Resultados
F/C 13% + ALZ
6 anos. OS 38%; EFS 38%; recidiva 46%; NRM
23%; TP53; SF3 B1, NOTCH1 s/ significância nos
parâmetros MRD negativo > 1 ano não é definitivo com relação á recorrência da LLC
B
DECH 44% Associação F/ICT/R, factível e bem
tolerado. R protege contra o DECH
B
F, ARA-C seguido
C/ATG/ICT
RC/PR 14/15 (93%); MRD – 10 pts. PFS 70% OS
85% (2 anos)
B
10
TLI/ATG
R após o TCTH
Profilaxia DECH, CSA/MMF – incidência DECH-a – 6%; DECH-c 20% - NRM 3% OS após 4 anos
73% PFS 47%
B
15
198
F/C
Profilaxia – CSA/Tacro/MTX – OS 3 anos 81%
EFS 75% - DECH-a 29 DECH-c 18%
B
170
198
F/C/ICT
OS 5ª 55%; A, depleção de células, sangue periférico aumentam o risco. Doador não aparentado
compatível mesmo resultado aparentado idêntico.
EBMT escore de risco é recomendado
B
12
F/Mel/R
F/C/R
F/ICT
profilaxia de DECH – tacro/Siro/MTX; tacro/
MTX; CSA/MMF/MTX
DECH-a 70,4%; DECH-c 64%
OS 1 ano 89,6%; 2 anos 64% - PFS 1 ano 72,8% 2
anos 62,4% NRM 24,7%
B
F/Mel
41 ALZ+ CSA; 21 CSA + MTX
3 a. OS 65%; PFS 28% NRM 28% recidiva 32% 6
m. P01; 57,47 34, 20%
B
F/C/R
Doença quimiorefratária e quimerismo de células
T, mas não a expressão do ZAP 70 positiva no dia
90 após TCTH está associada ao risco de progressão da LLC
B
n
Estudo
Dreger et
al.71
160
Multicêntrico
LLC 3x
36
Michallet
et al.68
40
Multicêntrico
prospectivo
40
F/ICT/R
Krejci et
al. 61
15
Unicêntrico
prospectivo
15
Araí et
al.62
35
Unicêntrico
12
Shea et
al.63
44
Unicêntrico
Michallet
et al.71
368
Multicêntrico
retrospectivo
EBMT registro
AP
Delioukina et al.64
27
Unicêntrico
15
Delgado et
al.67
62
Multicêntrico
62
Khouri(70)
290
39
Unicêntrico
39
NAP
54
Gribben et
al.65
162
Unicêntrico
Alo/Auto
25
Sorror et
al.66
64
Unicêntrico
44
C/ICT
20
ICT
OS 6 a.: 55%; PFS 45%
B
OS 2 a.: 60%; DFS: 52%; recidiva: 18% ; NRM:
22% DECH-a 45% DECH-c:50% ;profilaxia DECH:
CSA/MMF
B
TCTH = transplante de células tronco hematopoiéticas; AP = aparentado; NAP = não aparentado; F = fludarabina;
C = ciclofosfamida; ALZ = alentuzumab; OS = sobrevida global; EFS = sobrevida livre de eventos; NRM = mortalidade não relacionada a recaídas; ICT = indicação corporal total; R = rituximabe; DECH = doença enxerto contra o
hospedeiro; DECH-a = aguda; DECH-c = crônica; R = rituxinabe; ARA-C = citarabina; ATG = globulina antimocitica;
RC = resposta completa; PR = progressão; TLI = irradiação linfoide total; CSA = ciclosporina; MMF = micofenolatomofetil; PFS = sobrevida livre de progressão; Tacro = Tacrolimus; MTX = Metotrexato; EBMT = European Bone
Marrow Transplant; Mel = melfalano; Siro = sirolimus; ZAP-70 = proteína associada de 70 kDa
Em relação ao regime de condicionamento, em que pese o RIC seja indicado no TCTH alogênico
com o objetivo de redução de complicações, existem dados de que RIC não propicia melhora da
sobrevida global.72 Ainda assim, o uso do RIC é constante no TCTH da LLC66-69,71 e o emprego da
fludarabina com a ciclofosfamida e a irradiação corporal total o regime mais frequente (Tabela 3).
A presença da DECH nos estudos é frequente e variável e situam-se em média ao redor de
50%. Dados indicam que o rituximabe pode ter, quando associado ao regime de condicionamento,
efeito protetor em relação à DECH68 e o seu uso dois meses após o transplante pode reduzir a
incidência desta complicação.62,67 A profilaxia da DECH é extremamente variável nos estudos e o
uso da alentuzumabe e a depleção de células T interferem na incidência da complicação.67
A mortalidade não relacionada à recidiva se situa ao redor de 30%, a sobrevida livre de progressão também é variável, existindo valores ao redor de 70% após dois anos;61 a sobrevida livre
de eventos após seis anos é de 38% a taxa de recidiva de 46% e a sobrevida global de 38% após
seis anos.69
A enxertia das células T de doador pode ser um preditor de remissão molecular da doença,
com consequente aumento da sobrevida global.73 A presença de negatividade da doença residual
mínima é outro critério questionável em relação à sobrevida global.68 Outros critérios de mau
prognóstico, como anormalidades genéticas, ZAP-70 e outros, não parecem interferir no resultado
do transplante.68,70
Conclusão
A obtenção da remissão clínica, hematológica, citogenética e molecular é o objetivo do tratamento da LCC. O TCTH alogênico deve ser indicado, mesmo com o desenvolvimento de novos
agentes efetivos, como a única opção de cura para os portadores de LLC. Terapêuticas com potencial de induzir remissões clínicas, citogenéticas e moleculares através dos TCTH (principalmente
os não mieloablativos) devem ser consideradas em pacientes portadores de LLC com critérios de
mau prognóstico em primeira remissão ou também naqueles que apresentaram recidivas precoces
após tratamentos convencionais efetivos, e se possível, antes de apresentarem resistência tumoral.
Fora do contexto de investigação, os TCTH autólogos para esses pacientes não devem mais ser indicados. A presença de doença residual mínima pode ser comprovada com a detecção do rearranjo
do gene do IGVH e do ZAP-70, sendo estes considerados critérios de eleição para se determinar a
evolução dos pacientes. A monitorização desses pacientes deve ser periódica e abranger, além dos
dados clínicos e hematológicos, estudos citogenéticos e de imunofenotipagem medular.
Recomendações
Os critérios de indicação para o transplante devem seguir o proposto pela European Bone Marrow Transplant (EBMT).
291
O transplante autólogo não apresenta base científica para ser indicado como modalidade de
tratamento na leucemia linfoide crônica (LLC).
O transplante alogênico é uma modalidade de tratamento com potencial de cura da moléstia.
Não existem evidências de que o regime de doses reduzidas, não mieloablativo, seja superior
ao regime de doses convencionais, mieloablativo, em que pese existirem evidências de que a mortalidade relacionada ao procedimento seja reduzida na série de casos e que haja poucos ensaios
clínicos prospectivos e randomizados.
O transplante alogênico é uma opção, principalmente nos pacientes refratários ao tratamento
com fludarabina, não existindo ainda estudos que comprovem que os outros critérios inseridos
nos itens de mau prognóstico tenham peso nos resultados do procedimento.
O transplante em ambas as modalidades até o momento não demonstrou superioridade ao
tratamento quimioterápico combinado de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe.
São necessários estudos randomizados para responder às inúmeras questões referentes a indicação do transplante na modalidade alogênica, como primeira linha, melhor regime de condicionamento, variáveis relevantes a serem consideradas, permanecendo ainda o procedimento TCTH
específico para casos selecionados.
292
Referências
1. Rai KR, Wasil T. History of chronic lymphocytic leukemia 1-7 in Cheson BD Chronic lymphoid leukemias.
New York: Marcel Dekker Inc.; 2001.
2. Dighiero G, Travade P, Chevret S, Fenaux P, Chastang
C, Binet JL. B-cell chronic lymphocytic leukemia: present
status and future directions. French Cooperative Group
on CLL. Blood. 1991;78(8):1901-14.
3. Caligaris-Cappio F, Hamblin TJ. B-cell chronic lymphocyte leukemia: a bird of a different feather. J Clin Oncol. 1999;17(1):399-408.
4. Ries LAG, Kosary CL, Hankey BF, et al. SEER Cancer statistics review, 1973-1999 NIH Pub Nº 99-2789
Bethesda, MD: National Cancer Institute,1999:262-83.
5. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio
F, Dighiero G, Döhner H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia:
a report from the International Workshop on Chronic
Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood.
2008;111(12):5446-56.
6. Diehl LF, Karnell LH, Menck HR. The American
College of Surgeons Commission on Cancer and the
American Cancer Society. The National Cancer Data
Base report on age, gender, treatment, and outcomes
of patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer.
1999;86(12):2684-92.
7. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy
RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975;46(2):219-34.
8. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C, Piguet
H, Goasguen J, et al. A new prognostic classification of
chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48(1):198-206.
9. Montserrat E, Sanchez-Bisono J, Viñolas N, Rozman
C. Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic
leukaemia: analysis of its prognostic significance. Br J Haematol. 1986;62(3):567-75.
10. Rozman C, Montserrat E, Rodríguez-Fernández JM,
Ayats R, Vallespí T, Parody R, et al. Bone marrow histologic pattern--the best single prognostic parameter in
chronic lymphocytic leukemia: a multivariate survival
analysis of 329 cases. Blood. 1984;64(3):642-8.
11. Keating MJ, O’Brien S, Robertson L, Huh Y, Kantarjian H, Plunkett W. Chronic lymphocytic leukemia--correlation of response and survival. Leuk Lymphoma.
1993;11 Suppl 2:167-75.
12. Molica S, Levato D, Dell’Olio M, Matera R, Miner-
vini M, Dattilo A, et al. Cellular expression and serum
circulating levels of CD23 in B-cell chronic lymphocytic
leukemia. Implications for prognosis. Haematologica.
1996;81(5):428-33.
13. Hallek M, Langenmayer I, Nerl C, Knauf W, Dietzfelbinger H, Adorf D, et al. Elevated serum thymidine
kinase levels identify a subgroup at high risk of disease
progression in early, nonsmoldering chronic lymphocytic
leukemia. Blood. 1999;93(5):1732-7.
14. Zwiebel JA, Cheson BD. Chronic lymphocytic leukemia: staging and prognostic factors. Semin Oncol.
1998;25(1):42-59.
15. Juliusson G, Oscier DG, Fitchett M, Ross FM, Stockdill
G, Mackie MJ, et al. Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specific chromosomal abnormalities. N Engl J Med. 1990;323(11):720-4.
16. Fegan C, Robinson H, Thompson P, Whittaker
JA, White D. Karyotypic evolution in CLL: identification of a new sub-group of patients with deletions of
11q and advanced or progressive disease. Leukemia.
1995;9(12):2003-8.
17. Döhner H, Stilgenbauer S, James MR, Benner A,
Weilguni T, Bentz M, et al. 11q deletions identify a new
subset of B-cell chronic lymphocytic leukemia characterized by extensive nodal involvement and inferior prognosis. Blood. 1997;89(7):2516-22.
18. Neilson JR, Auer R, White D, Bienz N, Waters JJ,
Whittaker JA, et al. Deletions at 11q identify a subset
of patients with typical CLL who show consistent disease progression and reduced survival. Leukemia.
1997;11(11):1929-32.
19. Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen
SL, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression
as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic
leukemia. Blood. 1999;94(6):1840-7.
20. Ottaggio L, Viaggi S, Zunino A, Zupo S, Rossi E,
Spriano M, et al. Chromosome aberrations evaluated
by comparative genomic hybridization in B-cell chronic
lymphocytic leukemia: correlation with CD38 expression. Haematologica. 2003;88(7):769-77.
21. Ibrahim S, Keating M, Do KA, O’Brien S, Huh YO,
Jilani I, et al. CD38 expression as an important prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood.
2001;98(1):181-6.
22. Thunberg U, Johnson A, Roos G, Thörn I, Tobin G,
Sällström J, et al. CD38 expression is a poor predictor
for VH gene mutational status and prognosis in chronic
lymphocytic leukemia. Blood. 2001;97(6):1892-4.
293
23. Damle RN, Temburni S, Calissano C, Yancopoulos
S, Banapour T, Sison C, Allen SL, Rai KR, Chiorazzi N.
CD38 expression labels an activated subset within chronic lymphocytic leukemia clones enriched in proliferating B cells. Blood. 2007 Nov 1;110(9):3352-9.
24. Crespo M, Bosch F, Villamor N, Bellosillo B, Colomer D, Rozman M, et al. ZAP-70 expression as a
surrogate for immunoglobulin-variable-region mutations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med.
2003;348(18):1764-75.
25. Bosch F, Villamor N. ZAP-70 expression in CLL:
a new parameter for an old disease. Haematologica.
2003;88(7):724-6.
26. Reinoso-Martín C, Jantus-Lewintre E, Ballesteros
CG, Campos CB, Ferrer JR, García-Conde J. ZAP-70
mRNA expression provides clinically valuable information in early-stage chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2008;93(9):1422-4.
27. Ruiz MA, Piron-Ruiz L, Lago MR, Maset A, Santos
AB, Greco OT. O transplante de células-tronco hematopoéticas como opção no tratamento de doenças não
hematológicas [Hematopoietic stem cell transplant: a therapeutic option for non-hematologic diseases]. Rev Bras
Hematol Hemoter. 2009;31(supl. 1):68-74.
28. Ruiz MA, Dulley FL. Transplante de células tronco
hematopoéticas para a leucemia linfoide crônica. In:
Voltarelli JC, Pasquini R, Ortega ET, eds. Transplante de
células tronco hematopoéticas. São Paulo: Editora Atheneu; 2009. p. 331-42.
29. Rabinowe SN, Soiffer RJ, Gribben JG, Daley H,
Freedman AS, Daley J et al. Autologous and allogeneic
bone marrow transplantation for poor prognosis patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood.
1993;82(4):1366-76.
30. Michallet M, Corront B, Hollard D, Gratwohl A,
Milpied N, Dauriac C, et al. Allogeneic bone marrow
transplantation in chronic lymphocytic leukemia: 17 cases. Report from the EBMTG. Bone Marrow Transplant.
1991;7(4):275-9.
31. Chronic lymphocytic leukaemia: proposals for
a revised prognostic staging system. Report from
the International Workshop on CLL. Br J Haematol.
1981;48(3):365-7.
T lymphocytes from donor bone marrow. J Clin Oncol.
1992;10(7):1191-200.
34. Gribben JG, Zahrieh D, Stephans K, Bartlett-Pandite
L, Alyea EP, Fisher DC, et al. Autologous and allogeneic
stem cell transplantations for poor-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2005;106(13):4389-96.
35. Khouri IF, Keating MJ, Vriesendorp HM, Reading
CL, Przepiorka D, Huh YO, et al. Autologous and allogeneic bone marrow transplantation for chronic lymphocytic leukemia: preliminary results. J Clin Oncol.
1994;12(4):748-58.
36. Dreger P, von Neuhoff N, Kuse R, Sonnen R, Glass
B, Uharek L, et al. Early stem cell transplantation for
chronic lymphocytic leukaemia: a chance for cure? Br J
Cancer. 1998;77(12):2291-7.
37. Esteve J, Villamor N, Colomer D, Cervantes F,
Campo E, Carreras E, et al Stem cell transplantation for
chronic lymphocytic leukemia: different outcome after
autologous and allogeneic transplantation and correlation with minimal residual disease status. Leukemia.
2001;15(3):445-51.
38. Pavletic ZS, Bierman PJ, Vose JM, Bishop MR, Wu
CD, Pierson JL, et al. High incidence of relapse after autologous stem-cell transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Ann
Oncol. 1998;9(9):1023-6.
39. Sutton L, Maloum K, Gonzalez H, Zouabi H, Azar
N, Boccaccio C, et al. Autologous hematopoietic stem
cell transplantation as salvage treatment for advanced B cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia.
1998;12(11):1699-707.
40. Milligan DW, Fernandes S, Dasgupta R, Davies FE,
Matutes E, Fegan CD, et al. Results of the MRC pilot study
show autografting for younger patients with chronic lymphocytic leukemia is safe and achieves a high percentage
of molecular responses. Blood. 2005;105(1):397-404.
41. Michallet M, Dreger P, Sutton L, Brand R, Richards S, van Os M, et al. Autologous hematopoietic stem
cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: results of European intergroup randomized trial
comparing autografting versus observation. Blood.
2011;117(5):1516-21.
32. Freedman AS, Takvorian T, Anderson KC, Mauch P,
Rabinowe SN, Blake K, et al. Autologous bone marrow
transplantation in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: very
low treatment-related mortality in 100 patients in sensitive relapse. J Clin Oncol. 1990;8(5):784-91.
42. Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, Diviné M, Leblond V, Corront B, et al. Autologous stem cell transplantation as a first-line treatment strategy for chronic
lymphocytic leukemia: a multicenter, randomized,
controlled trial from the SFGM-TC and GFLLC. Blood.
2011;117(23):6109-19.
33. Soiffer RJ, Murray C, Mauch P, Anderson KC, Freedman AS, Rabinowe SN, et al. Prevention of graft-versus-host disease by selective depletion of CD6-positive
43. Dreger P, Döhner H, McClanahan F, Busch R, Ritgen M, Greinix H et al. Early autologous stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: long-term
294
follow-up of the German CLL Study Group CLL3 trial.
Blood. 2012;119(21):4851-9.
44. Brion A, Mahé B, Kolb B, Audhuy B, Colombat P,
Maisonneuve H, et al. Autologous transplantation in CLL
patients with B and C Binet stages: final results of the
prospective randomized GOELAMS LLC 98 trial. Bone
45. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM,
Busch R, Mayer J, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic
lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase
3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74.
46. Delgado J, Milligan DW, Dreger P. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: ready for prime time? Blood. 2009;114(13):2581-8.
47. Dreger P, Corradini P, Kimby E, Michallet M, Milligan D, Schetelig J, et al. Indications for allogeneic stem
cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the
EBMT transplant consensus. Leukemia. 2007;21(1):12-7.
48. Dreger P, Schetelig J. Indications for HSCT in adults
– Chronic lymphocytic leukaemia. In: Haematopoetic
Stem Cell Transplantation – The EBMT Handbook 6 th
ed., 2012. p. 377-382.
49. Dreger P. III. Role of allotransplantation for non-Hodgkin
lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Annals of
Oncology. 2011;22(Supplement 4):iv36-iv39. Disponível
em: http://annonc.oxfordjournals.org/content/22/suppl_4/iv36.full.pdf. Acessado em 2013 (6 ago).
50. Kharfan-Dabaja MA, Anasetti C, Santos ES. Hematopoietic cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: an evolving concept. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(4):373-85.
51. Michallet M, Archimbaud E, Bandini G, Rowlings PA,
Deeg HJ, Gahrton G, et al. HLA-identical sibling bone marrow transplantation in younger patients with chronic lymphocytic leukemia. European Group for Blood and Marrow Transplantation and the International Bone Marrow
Transplant Registry. Ann Intern Med. 1996;124(3):311-5.
52. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR; Seattle Bone
Marrow Transplant Team. Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of
chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant. 2002;29(10): 817-23.
53. Delgado J, Milligan DW, Dreger P. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: ready for prime time? Blood. 2009;114(13):2581-8.
54. Delgado J, Duarte RF. Practical aspects of allogeneic
hematopoietic cell transplantation for patients with poor-risk chronic lymphocytic leukemia. ScientificWorldJournal. 2011;11:161-72.
55. Moreno C, Villamor N, Colomer D, Esteve J, Giné
E, Muntañola A, et al. Clinical significance of minimal
residual disease, as assessed by different techniques, after
stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2006;107(11):4563-9.
56. Gribben JG. Stem cell transplantation in chronic
lymphocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant.
2009;15(1 Suppl):53-8.
57. Brown JR, Kim HT, Li S, Stephans K, Fisher DC, Cutler
C, et al. Predictors of improved progression-free survival
after nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for advanced chronic lymphocytic leukemia. Biol
58. Dreger P, Brand R, Milligan D, Corradini P, Finke
J, Lambertenghi Deliliers G, et al. Reduced-intensity
conditioning lowers treatment-related mortality of allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic
leukemia: a population-matched analysis. Leukemia.
2005;19(6):1029-33.
59. Schetelig J, van Biezen A, Brand R, Caballero D, Martino R, Itala M, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell
transplantation for chronic lymphocytic leukemia with
17p deletion: a retrospective European Group for Blood
and Marrow Transplantation analysis. J Clin Oncol.
2008;26(31):5094-100.
60. Dreger P, Döhner H, Ritgen M, Böttcher S, Busch
R, Dietrich S, et al. Allogeneic stem cell transplantation
provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results
of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood.
2010;116(14):2438-47.
61. Krejci M, Doubek M, Brychtova Y, Stehlikova O,
Chovancova J, Tichy B, et al. Fludarabine with cytarabine followed by reduced-intensity conditioning and
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with poor-risk chronic lymphocytic leukemia. Ann
Hematol. 2013;92(2):249-54.
62. Arai S, Sahaf B, Narasimhan B, Chen GL, Jones CD,
Lowsky R, et al. Prophylactic rituximab after allogeneic
transplantation decreases B-cell alloimmunity with low
chronic GVHD incidence. Blood. 2012;119(25):6145-54.
63. Shea T, Johnson J, Westervelt P, Farag S, McCarty
J, Bashey A, et al. Reduced-intensity allogeneic transplantation provides high event-free and overall survival
in patients with advanced indolent B cell malignancies: CALGB 109901. Biol Blood Marrow Transplant.
2011;17(9):1395-403.
64. Delioukina ML, Palmer JM, Thomas SH, Krishnan
A, Stiller T, Forman SJ. Allogeneic hematopoietic cell
transplant with fludarabine-based reduced-intensity conditioning as treatment for advanced chronic lymphocytic
leukemia. Leuk Lymphoma. 2011;52(4):719-23.
295
65. Gribben JG, Zahrieh D, Stephans K, Bartlett-Pandite
L, Alyea EP, Fisher DC, et al. Autologous and allogeneic
stem cell transplantations for poor-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2005;106(13):4389-96.
66. Sorror ML, Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE,
Stuart MJ, Hegenbart U, et al. Hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol.
2005;23(16):3819-29.
67. Delgado J, Thomson K, Russell N, Ewing J, Stewart
W, Cook G, et al. Results of alemtuzumab-based reduced-intensity allogeneic transplantation for chronic lymphocytic leukemia: a British Society of Blood and Marrow
Transplantation Study. Blood. 2006;107(4):1724-30.
68. Michallet M, Socié G, Mohty M, Sobh M, Bay JO,
Morisset S, et al. Rituximab, fludarabine, and total body
irradiation as conditioning regimen before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for advanced chronic lymphocytic leukemia: long-term prospective multicenter study. Exp Hematol. 2013;41(2):127-33.
69. Dreger P, Schnaiter A, Zenz T, Böttcher S, Rossi M,
Paschka P, et al. TP53, SF3B1, and NOTCH1 mutations
and outcome of allotransplantation for chronic lymphocytic leukemia: six-year follow-up of the GCLLSG
CLL3X trial. Blood. 2013;121(16):3284-8.
296
70. Khouri IF, Saliba RM, Admirand J, O’Brien S, Lee
MS, Korbling M, et al. Graft-versus-leukaemia effect after
non-myeloablative haematopoietic transplantation can
overcome the unfavourable expression of ZAP-70 in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol.
2007;137(4):355-63.
71. Michallet M, Sobh M, Milligan D, Morisset S,
Niederwieser D, Koza V, et al. The impact of HLA matching on long-term transplant outcome after allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation for CLL: a retrospective study from the EBMT registry. Leukemia.
2010;24(10):1725-31.
72. Thiel U, Wawer A, Wolf P, Badoglio M, Santucci
A, Klingebiel T, et al. No improvement of survival with
reduced-versus high-intensity conditioning for allogeneic
stem cell transplants in Ewing tumor patients. Ann Oncol. 2011;22(7):1614-21.
73. Jones CD, Arai S, Lowsky R, Tyan DB, Zehnder JL,
Miklos DB. Complete donor T-cell engraftment 30 days
after allogeneic transplantation predicts molecular remission in high-risk chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2010;150(5):637-9.
Capítulo
16
Transplante de células-tronco hematopoiéticas
nas doenças autoimunes esclerose sistêmica e
esclerose múltipla
Maria Carolina de Oliveira Rodrigues
Nelson Hamerschlak
Daniela Aparecida de Moraes
Belinda P. Simões
Morgani Rodrigues
Júlio César Voltarelli in memoriam
O transplante de células-tronco hematopoiéticas tem sido utilizado com frequência cada vez
maior nos últimos 16 anos, embora ainda de forma experimental. Dados disponíveis a partir de
registros de transplante internacionais (IBMTR) totalizam mais de 300 receptores de transplantes
por ano em 2008,1 Em 2009, uma reunião de consenso foi realizada para a revisão das evidências
disponíveis sobre o tema das doenças autoimunes.2 O procedimento tem melhorado, e a incidência de complicações e a mortalidade diminuíram com o tempo. Ainda há muitos pontos de
discussão, alguns dos quais devem ser esclarecidos por protocolos randomizados, em andamento.
Este documento de consenso visa reunir os dados disponíveis na literatura internacional, confrontá-los com a experiência brasileira, e estabelecer recomendações baseadas em evidências para
a aplicação de transplante de células-tronco hematopoiéticas no tratamento de esclerose sistêmica
e múltipla no Brasil.
Esclerose sistêmica
A esclerose sistêmica é uma doença autoimune em que a pele e, na maioria dos casos, órgãos
internos são envolvidos. O quadro costuma ter início a partir de hiper-reatividade vascular e alterações endoteliais, associadas a fenômenos inflamatórios, que geram progressivas lesões teciduais,
levando a fibrose. Sua etiologia é ainda desconhecida, porém deriva da interação entre predisposição genética e estímulos ambientais, que provocam um desequilíbrio imunológico e lesões
teciduais. O acometimento cardiopulmonar é frequente e chega a acometer 80% dos pacientes.1
A resposta à imunossupressão convencional costuma ser pobre e os pacientes com acometimento
cutâneo difuso e/ou envolvimento visceral apresentam mortalidade que varia de 30 a 50% em
cinco anos.1,3 As causas mais frequentes de morte são o envolvimento cardíaco e, em segundo
lugar, o acometimento pulmonar. Uma metanálise, publicada recentemente, mostrou que a mortalidade não diminuiu nos últimos anos, apesar da introdução de novas opções terapêuticas.4
Tratamentos convencionais
A esclerose sistêmica representa um desafio às terapias convencionais disponíveis. Corticosteroides e imunossupressores, geralmente usados no tratamento de outras doenças reumáticas, com
maior sucesso, pouco influenciam no curso desta doença. Mais recentemente, drogas antifibróticas,
como a penicilamina, e antagonistas de receptores da endotelina, como a bosentana, também têm
sido aplicadas, porém com respostas limitadas. Outras drogas, como o micofenolato de mofetil e
mesmo o imatinibe e o dasatinibe também vêm sendo usadas, ainda sem estudos conclusivos.5
297
Transplante de células-tronco hematopoiéticas nas doenças autoimunes esclerose sistêmica e esclerose múltipla
Estudos randomizados, realizados nos últimos anos, demonstraram resultados conflitantes. Em
1996, van der Hoogen e colaboradores publicaram um estudo comparando metotrexato com placebo
no tratamento da esclerose sistêmica inicial.6 Houve melhora cutânea significativa no grupo tratado
com metotrexato em baixas doses (15 mg/semana), porém o tempo de acompanhamento foi curto,
entre 24 e 48 semanas, somente 11/29 (38%) dos pacientes apresentavam forma difusa da doença,
e havia mais pacientes portadores de forma limitada no grupo placebo do que no grupo tratado com
o metotrexato, respectivamente 12 pacientes contra 6. Um estudo posterior, também randomizado e
duplo-cego, avaliou 71 pacientes com forma inicial de esclerose sistêmica, com tempo de acompanhamento de um ano. Nesse estudo, mais homogêneo, não houve diferenças entre os grupos, ao contrário
do estudo anterior, sugerindo falta de eficácia do metotrexato para tratar esclerose sistêmica.7
Em 2002, um estudo inglês avaliou 14 pacientes com acometimento pulmonar intersticial pela
esclerose sistêmica submetidos a pulsos mensais de ciclofosfamida e metilprednisolona.8 Tomografias computadorizadas de alta resolução e avaliações de difusão de monóxido de carbono (CO)
evidenciaram melhora do quadro pulmonar após seis meses de pulsos, resposta que se manteve
após mais seis meses de observação, suspensos os pulsos. Entretanto, em tempo médio de 26 meses, 67% dos pacientes tornaram a apresentar progressão do acometimento pulmonar. Em 2006,
um estudo também da Inglaterra, multicêntrico, prospectivo e duplo-cego, avaliou 45 pacientes
com envolvimento pulmonar pela doença, divididos em dois grupos. O primeiro recebeu baixas
doses de corticosteroides mais seis pulsos mensais de ciclofosfamida, seguidos por azatioprina oral
como manutenção, e o segundo recebeu placebo. Os pacientes foram acompanhados durante
aproximadamente 12 meses, porém não houve diferenças entre os grupos.9 Ainda no mesmo ano
de 2006, um grupo norte-americano avaliou 145 pacientes com acometimento pulmonar, em
estudo também randomizado, duplo-cego e prospectivo. Houve melhora discreta, mas significativa, da função pulmonar, espessamento cutâneo e qualidade de vida dos pacientes tratados com
ciclofosfamida oral durante um ano.10,11
Nos últimos anos, os inibidores de tirosina quinase, em especial o mesilato de imatinibe, têm
sido aplicados experimentalmente na esclerose sistêmica, porém sem resultados conclusivos. Um
estudo de fases I/IIa, norte-americano, mostrou somente uma tendência da droga em promover
aumento da capacidade pulmonar vital forçada e melhora dos valores do escore de Rodnan.12 Os
resultados foram bastante prejudicados pela baixa aderência dos pacientes às altas doses da medicação administradas. De modo semelhante, um estudo publicado em 2011, incluindo pequeno
número de pacientes, foi interrompido precocemente devido à baixa tolerância dos pacientes à
droga. Eficácia do tratamento não foi, portanto, constatada.13 Mais recentemente, uma série de casos chinesa descreveu melhora cutânea e estabilização do acometimento pulmonar em pacientes
tratados com baixas doses de imatinibe.14 Uma revisão reuniu dados de 108 pacientes previamente relatados em pequenos estudos clínicos, concluindo que, em casos selecionados, o mesilato de
imatinibe poderia ser benéfico.15 Maiores investigações serão necessárias.
Embora não seja reconhecida pela Sociedade Europeia de Reumatologia (EULAR) como abordagem terapêutica para esclerose sistêmica, a fotoférese extracorpórea (FEC) tem sido aplicada
por alguns centros como tratamento para formas cutâneas de esclerose sistêmica.6,9,16-19 Relatos de
caso mostram estabilização ou mesmo melhora de pacientes com formas mais brandas e iniciais da
doença cutânea, mas um estudo randomizado que comparou sessões de FEC com sessões placebo
falhou em mostrar diferença significativa entre os grupos.20 No entanto, como houve uma tendência a melhores resultados no grupo da FEC, em breve deverão ser realizados novos estudos,
com maior número de pacientes. Adicionalmente, nenhum dos estudos demonstrou melhora ou
estabilização do acometimento visceral pela doença.
Finalmente, os biológicos têm sido aplicados para o tratamento de esclerose sistêmica. Estudos
com infliximab e etanercept, ambos inibidores da via do TNF, sugerem melhora de inflamação
articular e da qualidade de vida. Outros agentes, como rituximab, globulina antitimocitária, entre
outros, falharam em demonstrar resultados relevantes.21
298
Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas: experiência internacional
Grande parte da informação sobre os TCTH para esclerose sistêmica provém dos estudos multicêntricos norte-americanos e europeus, não randomizados, que vêm sendo publicados desde
2001. O registro europeu de transplantes relatou, em 2004, sua experiência com 57 pacientes
transplantados.21 Desses, 50 apresentavam forma cutânea difusa da doença, e 40 algum tipo de
acometimento pulmonar, na forma de pneumopatia intersticial ou hipertensão pulmonar. Apesar
da grande variedade de regimes usados, predominaram os condicionamentos com ciclofosfamida
em altas doses, associada ou não à globulina antitimocitária (ATG). Aproximadamente 60 a 70%
evoluíram com melhora cutânea significativa e duradoura, e houve estabilização do envolvimento
pulmonar. Cinco (8,6%) pacientes morreram por causas associadas ao transplante e outros oito
(14%), por progressão da doença, em acompanhamento médio de 22 meses. Aproximadamente 35% dos pacientes apresentaram progressão da doença em média 10 meses pós-transplante.
Quando os dados foram comparados com aqueles de uma primeira publicação do mesmo grupo,
datada de 2001, observou-se melhora da sobrevida e diminuição da mortalidade relacionada ao
transplante (TRM).21,22
O grupo multicêntrico norte-americano, liderado pelo Dr. Nash, publicou em 2007 um conjunto de 34 pacientes com envolvimento cutâneo difuso, submetidos a condicionamento com
irradiação corporal total (TBI), ciclofosfamida e ATG.17 Esse regime, mieloablativo, gerou algumas críticas a partir de outros grupos de transplante, que defendem esquemas menos tóxicos.23
Observou-se melhora cutânea significativa e estabilização das funções pulmonar, renal e cardíaca.
Nesse estudo, de forma inédita, a melhora do acometimento cutâneo foi comprovada por biópsias
comparativas de pele realizadas antes e seis meses após o transplante. Houve 12 óbitos durante o
estudo, sendo 8 relacionados ao transplante e 4 por progressão da doença. Estimou-se a sobrevida
livre de progressão e a sobrevida global em 64%.
O centro de transplante da Northwestern University, em Chicago, apresentou pequena casuística em publicação de 2007.24 Seus resultados, entretanto, são de grande relevância devido à
experiência do Dr. Burt com TCTH para doenças autoimunes, especialmente por sua baixa taxa
de óbitos relacionados ao procedimento. Foram relatados os casos de 10 pacientes com acometimento difuso pela doença, associada ao comprometimento de pelo menos uma víscera, dentre
pulmões, coração ou trato gastrointestinal. Os pacientes foram submetidos a condicionamento
não-mieloablativo, com ciclofosfamida 120 mg/kg e ATG de coelho 7,5 mg/kg, seguido por infusão de células autólogas não selecionadas in vitro. Todos os pacientes apresentavam envolvimento
gastrointestinal e pneumopatia intersticial, mas nenhum apresentava hipertensão pulmonar ou
alterações renais significativas. Todos apresentaram melhora cutânea inicial, mas dois evoluíram
com progressão do acometimento após o transplante. Todos os pacientes estabilizaram suas funções pulmonares, cardíacas e renais. Houve um único óbito, não relacionado ao transplante. A
sobrevida global foi de 90% e a livre de progressão foi de 70%.
O maior tempo de acompanhamento foi relatado, em 2008, pela associação de um centro
francês e dois centros holandeses.25 Nesse estudo, 26 pacientes foram submetidos a transplante
autólogo, todos condicionados com 200 mg/kg de ciclofosfamida e resgatados com células previamente selecionadas, para concentração de CD34+. Doze pacientes apresentavam acometimento cutâneo difuso e 14, envolvimento visceral, principalmente pulmonar. Em acompanhamento
médio de 5,3 anos, 81% dos pacientes apresentaram melhora clínica com o transplante. Houve,
também, melhora significativa do acometimento cutâneo em 94% dos pacientes e estabilização
das funções pulmonar, renal e cardíaca. A sobrevida global estimada por curva de Kaplan-Meier
foi de 96,2% em cinco anos e 86,8% em sete anos. Seis (28%) pacientes apresentaram reativação
da doença após o transplante, necessitando de tratamento imunossupressor adicional. Desses,
somente um evoluiu com progressão da doença.
A publicação recente de um grupo alemão demonstrou os resultados obtidos em 26 pacien299
tes submetidos ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, condicionados com
ciclofosfamida e ATG, recebendo a infusão de células CD34+ selecionadas.26 Houve melhora
significativa da pele e da função pulmonar em 78,3% durante 6 meses de acompanhamento. Três
pacientes foram a óbito entre a mobilização e o condicionamento, sendo dois devido a progressão
para doença grave e um relacionado à toxicidade do tratamento. Durante 4,4 anos de acompanhamento, sete pacientes cursaram com recidiva. A sobrevida livre de progressão foi de 74%. Quatro
pacientes foram a óbito durante o acompanhamento, sendo causas mais frequentes as complicações cardíacas e pulmonares da esclerose sistêmica.
Embora o transplante autólogo venha se consolidando como alternativa terapêutica para o
tratamento da esclerose sistêmica, as altas taxas de progressão da doença estimulam a procura
de esquemas mais agressivos de tratamento. Em Seattle, duas pacientes com pneumopatia grave
receberam transplante de medula óssea alogênico mieloablativo. Ambas apresentaram resposta
clínica, mas uma delas evoluiu com sepse fatal por Pseudomonas, 18 meses após o transplante.27
Em Chicago, um paciente recebeu transplante alogênico não mieloabaltivo, apresentando melhora progressiva da doença cutânea, com quimerismo completo do doador, sem doença do enxerto
versus hospedeiro (DECH) ou complicações infecciosas,28 o mesmo ocorrendo em Houston, no
Texas.27 No Japão, foi relatado recentemente o caso de uma paciente com pneumopatia intersticial, submetida a transplante alogênico não mieloablativo, com TBI e fludarabina. Um ano após o
transplante, a paciente desenvolveu glomerulonefrite membranosa por DECH, que remitiu com
corticosteroides. O escore cutâneo melhorou drasticamente e a função pulmonar permaneceu estável até quatro anos após o procedimento.29 De maneira geral, os casos esporádicos de transplantes alogênicos têm relatado resultados animadores, porém ainda são insuficientes para comprovar
segurança e superioridade aos transplantes autólogos.
Objetivando-se avaliar comparativamente os efeitos do transplante autólogo para esclerose
sistêmica, três estudos randomizados, com critérios de inclusão similares e grupos controles tratados com ciclofosfamida, foram desenhados. Com regime de condicionamento não mieloablativo (ciclofosfamida e ATG de coelho), o estudo ASTIS (European Multicenter Autologous Stem
Cell Transplantation International Scleroderma),30 emprega seleção positiva de células CD34+,
enquanto o estudo norte-americano (ASSIST),28 infunde células não selecionadas. Já no terceiro estudo, multicêntrico, norte-americano (SCOT), pulsos de ciclofosfamida são comparados ao
transplante autólogo mieloablativo realizado com TBI acrescida de 120 mg/kg de ciclofosfamida
e globulina anti-linfocitária de cavalo.3
O estudo ASSIST foi o primeiro a divulgar seus resultados. Realizado na Northwestern University, Chicago, este estudo fase 2, comparou pacientes recebendo ciclofosfamida 1 g/m² mensal
endovenosa, durante 6 meses, com o transplante, realizado com ciclofosfamida 200 mg/kg e ATG
de coelho 6,5 mg/kg, sem seleção das CD34+ infundidas. De 2006 a 2009, 19 pacientes foram
selecionados, sendo que destes, 10 foram randomizados para a realização do transplante. Todos
os 10 pacientes obtiveram melhora do escore de Rodnan e da capacidade vital forçada, em até 12
meses de acompanhamento. Dos nove pacientes que receberam ciclofosfamida mensal, oito evoluiram com progressão da doença, e sete deles foram transplantados. Dados de 11 pacientes, com
acompanhamento de 2 anos pós-transplante, sugerem que a as melhoras no escore de Rodnan e
capacidade vital forçada persistiram.31
Para o estudo ASTIS, o recrutamento de pacientes foi encerrado no ano de 2009 e os resultados dos 156 pacientes incluídos deverão ser divulgados nos próximos meses. Esses estudos
trarão respostas quanto à real eficácia e segurança do transplante autólogo no tratamento da
esclerose sistêmica.
A experiência adquirida com os transplantes de células-tronco hematopoiéticas para esclerose
sistêmica desde o início de sua aplicação, em 1996, tem evidenciado algumas dificuldades no
manejo da doença durante o procedimento. Entre as doenças autoimunes, a esclerose sistêmica
apresenta uma das maiores taxas de mortalidade relacionada ao transplante, muito provavelmente
300
devido ao comprometimento visceral e más condições clínicas desses pacientes, incluindo desnutrição, úlceras de pele e prévio uso crônico de medicações imunossupressoras. O acometimento
cardiopulmonar, muitas vezes subclínico e não evidenciado por ecocardiograma, é fator preocupante, porque contribui para o mau desfecho do transplante. Atualmente, existe uma grande
preocupação em selecionar adequadamente o paciente a ser transplantado, bem como detectar
disfunções cardíacas sutis, que possam se agravar durante e após o procedimento.
Regimes de condicionamento não mieloablativo apresentam taxas de remissão da doença semelhantes aos mieloablativos, com menor mortalidade associada ao transplante. Na publicação
do grupo norte-americano multicêntrico, todos os pacientes receberam condicionamento mieloablativo, com TBI e globulina antilinfocitária de cavalo.17 Tal regime foi criticado pelo Dr. Burt,
que, em sua experiência, considerou o uso de um esquema não mieloablativo igualmente eficaz e
menos tóxico, considerando a labilidade cardiorrespiratória desse grupo de pacientes.23 No grupo
multicêntrico europeu, houve maior variação entre os regimes de condicionamento, porém dentre os 57 pacientes incluídos no estudo, pelo menos 47 foram condicionados com ciclofosfamida
em altas doses (não mieloablativo), com ou sem ATG. Os três estudos apresentaram resultados
semelhantes quanto ao controle da doença, porém o estudo mieloablativo apresentou mortalidade
relacionada ao transplante (TRM) de 23,4%, enquanto nos não mieloablativos a TRM foi de 8,6%,
no grupo multicêntrico europeu, e zero no grupo de Chicago.
Considerando regimes não mieloablativos, os TCTH para doenças autoimunes empregam, em
sua grande maioria, ciclofosfamida em altas doses. A vasta experiência com a droga tem superado
a curva de aprendizado, o que contribui para a redução das complicações relacionadas ao transplante. A ciclofosfamida, no entanto, é conhecidamente cardiotóxica, e pode gerar um quadro
dose-dependente de edema e hemorragia miocárdica, que se manifesta por insuficiência cardíaca
grave, aguda e potencialmente fatal.16 Os pacientes com comprometimento cardíaco deverão,
portanto, ser avaliados individualmente quanto à possibilidade de substituição da droga ou mesmo
suspensão do transplante. Esquemas contendo fludarabina e melfalan também podem se associar
a toxicidade cardíaca, embora não existam descrições de eventos tóxicos em transplantes para
doenças autoimunes.32 Komatsuda e colaboradores descreveram o TCTH aplicado a um paciente
com comprometimento cardíaco, usando thiotepa e ciclofosfamida em doses reduzidas (100 mg/
kg) como regime de condicionamento. Não houve toxicidade durante o transplante e o paciente
obteve remissão da doença.33
Na esclerose sistêmica, pode haver comprometimento do sistema de condução de impulsos
elétricos ou da contratilidade cardíaca, além da hipertensão pulmonar e quadros, menos comuns,
de coronariopatias16,34 O comprometimento miocárdico, principalmente a disfunção diastólica,
pode não ser detectado através dos exames convencionais de avaliação pré-transplante, como
eletrocardiograma ou ecocardiograma. Recentemente, algumas publicações têm abordado o tema,
propondo algoritmos de avaliação pré-transplante, visando detectar os pacientes de alto risco.16,35
Miniati e colaboradores propuseram, em 2007, uma sequência de passos a serem seguidos na
investigação de disfunções cardíacas em portadores de esclerose sistêmica.16 O primeiro passo
seria uma cuidadosa avaliação clínica cardíaca, acompanhada por ECG e radiografia de tórax.
Em seguida, ecocardiograma, dosagem de peptídeo atrial natriurético e curva de troponina, para
avaliar acometimento de miocárdio, além de Holter para avaliar distúrbios de condução. Em caso
de alterações nas etapas anteriores, seguir-se-iam ventriculografia de esforço e mesmo cateterismo
cardíaco, este último caso áreas isquêmicas fossem detectadas. Burt et al. também sugerem avaliações cardíacas detalhadas, incluindo procedimentos invasivos e de alto custo, como cateterismo
direito e ressonância magnética.36
Muitos centros selecionam as células infundidas no paciente, eliminando células T e concentrando células CD34+. Nem todos os pesquisadores, entretanto, concordam com o procedimento.37,38
Além de encarecer o transplante, a seleção reduz o número de células-tronco disponíveis para infusão e predispõe o material a possíveis contaminações, pela manipulação à qual é submetido.18,39
301
Seus benefícios, além disso, são questionáveis. Snowden e colaboradores observaram que pacientes
portadores de artrite reumatoide, transplantados com ou sem depleção de células T, apresentavam
a mesma taxa de remissão.37 Outros centros, como o de Chicago, estão dispensando a depleção de
células T de seus protocolos mais recentes.5,24 O ponto ainda não está definido e um estudo randomizado, selecionando ou não células CD34+, vem sendo planejado na Europa.
Os transplantes de células-tronco hematopoiéticas para esclerose sistêmica tem demonstrado
grande impacto sobre a pele dos pacientes, com importante redução da fibrose cutânea, o que se
associa com recuperação da amplitude de movimentos articulares, diminuição da incidência de
úlceras de extremidades e melhora da qualidade de vida.17,21,24,25 Adicionalmente, pacientes com
acometimento difuso da pele, mesmo que isolado, sem envolvimento visceral, apresentam baixa
sobrevida de longo prazo, justificando os riscos do transplante.40
Deficiências de perfusão de extremidades e úlceras digitais são manifestações frequentes e
debilitantes nos pacientes com esclerose sistêmica. Miniati e colaboradores descrevem reversão
do comprometimento capilar de leito ungueal, mostrando angiogênese e revascularização de
áreas antes isquêmicas em seis pacientes transplantados.41 O efeito angiogênico das células-tronco foi também demonstrado por Nevskaya e colaboradores, em 2009, em estudo de injeções locais de células provenientes de medula ou sangue periférico em palmas e panturrilhas de
pacientes com grave comprometimento da circulação e úlceras de extremidades.42 Os pacientes
evoluíram com importante melhora da irrigação dos membros tratados e fechamento de grande
parte das úlceras isquêmicas.
Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas: experiência nacional
No Brasil, o primeiro transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas para esclerose
sistêmica foi realizado em 1999, na Universidade Católica de Porto Alegre, em um paciente
com comprometimento cutâneo, pulmonar e digestivo, o qual recebeu condicionamento de baixa
dose (1,5 g/m2 de ciclofosfamida e 105 mg/m2 de fludarabina), seguido por infusão de 2 x 106
células-tronco hematopoiéticas (CTH) autólogas/kg. Houve melhora transitória do quadro intestinal, mas, três meses após o transplante, ele apresentou crise hipertensiva e recrudescimento do
quadro intestinal, sendo, então, repetido o esquema imunossupressor do condicionamento (três e
cinco meses pós-transplante). Entretanto, um ano após o transplante, houve uma obstrução intestinal, provavelmente por recidiva da doença de base, pneumonia aspirativa e óbito.43
Em um Workshop Internacional realizado em Ribeirão Preto em outubro de 2000, com a presença de especialistas em transplante da Europa, dos Estados Unidos e dos principais grupos do
Brasil, ao lado de especialistas em doenças autoimunes, decidiu-se iniciar um projeto piloto (de fases I/II) de transplante de células-tronco hematopoiéticas para doenças autoimunes, cooperativo
de âmbito nacional, coordenado pelo Centro de Terapia Celular do Hemocentro de Ribeirão Preto
e pela Unidade de TMO do Hospital das Clínicas da FMRP-USP. Os transplantes foram iniciados
em junho de 2001, primeiramente em formas graves de lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerose sistêmica e esclerose múltipla refratárias à terapia convencional, empregando células-tronco
hematopoiéticas autólogas não manipuladas, com depleção in vivo de células T com ATG.2
Até maio de 2012, 36 pacientes com esclerose sistêmica foram incluídos no protocolo brasileiro,
sendo 32 procedentes do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (USP) e quatro de outros serviços.
Três não chegaram a ser transplantados, pois um foi a óbito antes do transplante, por reativação da
doença e complicação infecciosa pós-mobilização, e dois obtiveram grande melhora cutânea após
a mobilização com ciclofosfamida e G-CSF, optando por não prosseguir para o condicionamento e
transplante. Dos 33 transplantados, todos tinham acometimento cutâneo difuso. Vinte e três apresentavam também acometimento pulmonar do tipo intersticial, e um por hipertensão pulmonar. Em
22 pacientes, foi identificado envolvimento esofágico pela esclerose sistêmica, e em 4, envolvimento
cardíaco. O tempo médio de doença antes da realização do transplante de células-tronco hematopoi302
éticas foi de 2,8 anos. Houve um óbito, por sepse, 23 dias após o transplante. Todos os demais pacientes cursaram com grande melhora inicial da elasticidade cutânea e posterior estabilização, mas
três deles voltaram a apresentar piora cutânea após o transplante. Os demais mantiveram melhora
da elasticidade da pele e estabilização do acometimento pulmonar, com tempo de acompanhamento
médio de 27 meses (2-90). Dos três pacientes que cursaram com recidiva do quadro, o primeiro
persiste com o aparecimento ocasional de úlceras digitais, mesmo em uso de bosentana. O segundo
manteve progressão do quadro cutâneo e pulmonar, mesmo recebendo pulsos mensais de ciclofosfamida, e iniciará o uso de micofenolato de mofetil, enquanto o terceiro, com progressão do quadro
cutâneo, vem em uso de metotrexato, com resposta parcial.
Conclusões: esclerose sistêmica
A sequência de publicações internacionais revela que o transplante autólogo vem se consolidando como alternativa terapêutica para a esclerose sistêmica. Seus resultados, principalmente
em relação ao controle do acometimento pulmonar, são animadores, pois atinge respostas até agora não obtidas com outras formas de tratamento. Adicionalmente, observa-se que a mortalidade e
a frequência de eventos adversos relacionados ao procedimento vêm diminuindo conforme cresce
a experiência e o número de pacientes transplantados. Acredita-se que o achado se deva à seleção mais criteriosa dos pacientes, excluindo aqueles que apresentam comorbidades e disfunções
graves de órgãos secundárias à doença. Deverão ser excluídos pacientes portadores de disfunções
cardíacas graves, em especial disfunções diastólicas detectadas ao ecocardiograma ou à ventriculografia, assim como aqueles portadores de acometimento gastrointestinal grave, que se manifesta
por alternância entre períodos de constipação e diarreia explosiva por proliferação bacteriana. No
Brasil, os resultados, embora mais recentes, assemelham-se aos da literatura internacional, assim
como são semelhantes as dúvidas e divergências em relação ao procedimento.
Adicionalmente, durante a II Reunião de Consenso em Transplante de Medula Óssea, realizada em
2012, aprovou-se em assembleia a recomendação de que os centros brasileiros transplantadores de
pacientes com esclerose sistêmica tenham suporte de reumatologista com experiência no manejo de
tais pacientes e apto a avaliar e julgar as manifestações de gravidade que contraindiquem o transplante.
Com base nas evidências bibliográficas disponíveis, que consistem em estudos de casos não
randomizados e em um estudo randomizado, concluímos que, para o tratamento da esclerose sistêmica, os transplantes autólogos sejam classificados como nível de recomendação A-II. Os demais
estudos randomizados ASTIS e SCOT, em andamento, contribuirão para reforçar a recomendação
de transplantes autólogos de células-tronco hematopoiéticas no futuro. Os transplantes alogênicos
continuam a apresentar nível de recomendação B-II (Tabela 1).
Tabela 1. Resumo do consenso sobre transplante de células-tronco hematopoiéticas para o
tratamento de doenças autoimunes
Procedimento
Esclerose sistêmica
Esclerose múltipla (EM)
Transplante autólogo
Recomendação A-II
Recomendado para pacientes não responsivos à terapia
convencional, com EDSS entre 3.0 e 6.0
Recomendado para pacientes com a forma maligna da EM,
com deficiência
Recomendado para pacientes na fase secundária progressiva ou na fase progressiva, com atividade inflamatória
evidente
Transplante alogênico
Recomendação B-II
303
Esclerose múltipla
A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória crônica, que provoca destruição da mielina do sistema nervoso central (SNC), com vários graus de dano axonal. Ela afeta principalmente
adultos jovens (sintomas aparecem por volta dos 30 anos de idade), é duas vezes mais frequente
no sexo feminino do que no masculino. A mortalidade em pacientes com EM não difere muito da
encontrada na população normal, porém a progressão dos déficits neurológicos ocorre em todos os
portadores da doença. Avalia-se que, 20 anos após o início da doença, cerca de 60% dos pacientes
estão incapacitados para andar.44,45
A EM leva a incapacitação através do comprometimento das funções sensoriais, motoras, autonômicas e neurocognitivas, e as manifestações clínicas são inespecíficas e incluem perda visual,
transtornos de movimentos extraoculares, parestesias, perda sensorial, fraqueza, disartria, espasticidade, ataxia e disfunção na bexiga. A maioria dos pacientes apresenta quadros clínicos com
surtos que se alteram com remissões. Considera-se surto a ocorrência de sintomas de disfunção
neurológica, incluindo dados de anamnese, com mais de 24 horas de duração, na ausência de
febre ou infecções e com comprometimento objetivo de pelo menos dois sistemas de fibras longas
(substância branca).46 A escala de incapacidade mais utilizada no diagnóstico neurológico é a Escala Expandida de incapacidade Funcional (EDSS), descrita por Kurtzke.47
Sua etiologia não está totalmente esclarecida, acredita-se que indivíduos geneticamente susceptíveis tenham a doença desencadeada por fatores ambientais. É considerada uma doença autoimune, pelo fato de que alguns trabalhos sugeriram um papel de autoreatividade de linfócitos
T que entram no SNC através de pequenas veias, desencadeando uma cascata imunológica que
induz e perpetua outros eventos inflamatórios e imunes, causando as típicas alterações na massa
branca. O quadro histopatológico da EM caracteriza-se pela presença de placas de desminielização, localizadas preferencialmente em torno dos ventrículos, nos nervos óticos e no cérebro. Nos
surtos, observam-se, nas placas, infiltrados perivasculares de linfócitos.48
A esclerose múltipla apresenta-se de três formas principais com clínicas diferentes. A forma
surto-remissão é caracterizada por surtos episódicos seguidos de recuperação parcial ou total da
disfunção, intercalados por períodos de remissão de no mínimo três dias. Após um período médio
de 10 anos, os surtos tornam-se menos frequentes, seguidos de recuperação menos evidente, com
acúmulo de sequelas e piora gradativa do quadro neurológico, caracterizando a forma secundária
progressiva. A forma primariamente progressiva é caracterizada por um contínuo declínio funcional desde o início da doença. Também tem sido reconhecida uma forma “maligna” de EM:
são casos graves, com um curso clínico rapidamente progressivo para uma forma grave de incapacidade neurológica ou, até mesmo, morte em um curto período de tempo. A forma secundária
progressiva, como citado acima, inicia-se com a forma surto-remissão que, em determinado ponto,
inicia uma contínua deterioração neurológica com ou sem superposição de surtos.49
Tratamento convencional
A introdução de imunomoduladores na terapêutica da EM, a partir de 1993, modificou o cenário da doença. Os tratamentos de primeira linha da EM são os imunomoduladores, tais como
acetato de glatiramer50 e interferon-beta (IFN-ß),51 que atrasam a progressão das incapacidades,
agindo a longo prazo. A terapia com altas doses de corticoides é usada para a fase aguda de recidivas (surtos). Após isso, podem-se usar munossupressores (ciclosporina, ciclofosfamida, azatioprina, mitoxantrone etc.). Mais recentemente, o surgimento de uma medicação por via oral de
um agonista do receptor Sphingosine 1 phosphate, é considerado mais eficiente do que o IFN-ß e
acetato de glatiramer,52 e é também aprovado como terapia de primeira linha. Tratamentos de segunda linha são mitoxantrone53 e o anticorpo monoclonal natalizumab.54 Ambos os tratamentos,
de primeira e segunda linha, visam a fase inicial de inflamação e modificam a evolução da doença,
304
mas praticamente nenhum deles conseguiu deter o aumento das incapacidades a longo prazo.
Além disso, a administração de tais agentes pode ser complicada por eventos adversos que são
infrequentes, mas podem ser graves, tais como leucoencefalopatia multifocal progressiva com o
natalizumab, infecções graves e outros efeitos com agonista do receptor Sphingosine 1 phosphate, e miocardiopatia e leucemia secundária com o tratamento com a mitoxantrona.55 No geral, um
subconjunto de pacientes não respondedores foi observado em estudos clínicos com as terapias
antigas e mais recentes. Alternativas de tratamento são especialmente necessárias para este grupo
de pacientes, ou seja, os que falharam a vários tratamentos e evoluem com incapacidade clínica
progressiva.
Transplante de células progenitoras hematopoiéticas na esclerose múltipla
Trabalhos publicados a partir da década de 1990 traziam modelos animais e considerações
teóricas sobre o transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) para prevenção e
tratamento de doenças auto-imunes.56-59 Essas considerações teóricas também refletiram em resposta clínica a alguns pacientes com doenças autoimunes que receberam TCPH,56,60,61 sugerindo
que altas doses de quimioterapia seguidas de resgate de CTH poderiam “resetar” a alteração imunológica através de um controle dos clones autoreativos, seguido de tolerância imunológica após
a imuno-reconstituição. Isso leva a concluir que o TCPH pode ser uma opção terapêutica viável
para a EM.62,63
Desde 1996, o transplante autólogo de células progenitoras hematopoiéticas (TACPH) tem
sido extensivamente descrito em todo o mundo como uma ferramenta para induzir uma restauração prolongada de auto-tolerância em pacientes com EM.64-67 Desde sua primeira utilização, na
segunda metade da década de 90, mais de 700 TACPH foram realizados em pacientes portadores
de EM em todo o mundo e o seu uso tem sido frequentemente revisado.59,68-70
A maioria dos pacientes foi tratada em pequenos ensaios clínicos de fase 1-263,71-83 ou multicêntricos.62,84-87 Em análises retrospectivas de dois centros, foi observada uma sobrevida livre de progressão por mais de cinco anos pós transplante.77,85 Os resultado neurológicos foram consideravelmente mais favoráveis em pacientes com a forma surto-remissão e/ou naquelas que mostravam
um padrão inflamatório na ressonância magnética (RM) durante o screening pré-transplante.77
De fato, relatos de excelente resultado, particularmente nas formas agressivas de EM86,87 reforçam a noção de eficácia do TACTH em pacientes com EM com atividade inflamatória proeminente.
O risco de MRT em TACTH, convencionalmente era considerada muito alta e tem diminuído desde
2001, para 1,3%, conforme análise do registro Grupo Europeu e Transplante de Medula (EBMT,
www.ebmt.org).59,88 Isso provavelmente decorreu da suspensão de uso de condicionamentos mais
agressivos, o que resultou em uma toxicidade menor. Em particular, o uso de bussulfano teve uma
associação significativa com uma maior MRT em uma análise multivariada.76,89 Outro fato observado foi que doses elevadas de ATG foram associadas com depleção de células T ex-vivo; assim como
o uso de um regime de condicionamento mais agressivo, resultaram na ocorrência inesperada de
linfomas pós transplante (PTLD) associados ao vírus Epstein-Barr (EBV).90 Vale ressaltar também a
evolução da curva de aprendizagem de cada centro, com a diminuição da mortalidade, fato esse
observado também na avaliação norte-americana de transplantes em doença autoimune.91
A maior parte dos pacientes em todo o mundo foi condicionada com BEAM (carmustina,
etoposide, citarabina, melfalan) e ATG, mostrando uma toxicidade aceitável em relação à sua
eficácia.89 Condicionamento com ciclofosfamida e ATG foi usado para o transplante autólogo em
21 pacientes com forma surto-remissão com baixa toxicidade, embora não insignificante. Depois
de um período de 24-48 meses de acompanhamento, os pacientes não tiveram piora da escala de
incapacidade funcional expandida EDSS, e 16 de 21 pacientes estavam livres de recaídas e com
melhoras significativas na EDSS.5 O grupo brasileiro também usou um esquema de intensidade
reduzida com ciclofosfamida sem nenhuma morte.92
305
Uma maior experiência é necessária para avaliar o papel dos regimes de intensidade reduzida,
bem como estudos comparativos com o melhor tratamento padrâo.93 Alguns estudos clínicos
randomizados já estão em curso (http://www.clinicaltrials.gov). Em 2004, o European Group
for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) lançou um estudo prospectivo, randomizado fase
2 (ASTIMS, www.astims.org), comparando TACTH com mitoxantrona; o endpoint era o surgimento de novas lesões na ressonância magnética (número de novas lesões em T2* no primeiro e
no segundo ano após a randomização). O estudo foi interrompido devido a dificuldades de inclusão de pacientes, mas está em andamento um estudo fase 2 de braço único nos Estados Unidos
(www.halt-ms.org;. www.clinicaltrials.gov, id NCT00288626) e Canadá (www.clinicaltrials.gov,
id NCT01099930). Análises preliminares do estudo canadense mostraram completa supressão
de surtos e de novas lesões de ressonância magnética em 23 pacientes avaliados ao longo de um
acompanhamento médio de cinco anos. O estudo norte-americano (HALT-MS), também com
resultados preliminares, mostrou que, em 25 pacientes com alta atividade inflamatória, refratários aos tratamentos convencionais, 77% tiveram de sobrevida livre de progressão em dois anos
pós-TACTH com um endpoint que incluiu recidivas e novas lesões na ressonância magnética e
progressão das incapacidades neurológicas.94
Os trabalhos publicados com maior número de casos foram os do EBMT, grupo europeu.
Inicialmente, o grupo realizou estudo retrospectivo em que mostrou que 74% de 85 pacientes
ficaram livres de progressão de doença até três anos após o transplante. Nesse trabalho, pacientes com as formas surto-remissiva e secundariamente progressiva, que têm características mais
inflamatórias, apresentaram sobrevida livre de progressão de 78% ± 13%, enquanto naqueles
com a forma primariamente progressiva, mais degenerativa, o resultado foi de 66% ± 23% em
três anos.85 Em 2006, foi publicada a atualização da análise de 143 casos com follow-up de 41,7
meses; a doença permaneceu estável ou melhorou em 63% dos casos e piorou em 37%.93
Em 2010, o grupo europeu publicou uma revisão de todos os casos de doenças autoimunes
estudados e mostrou 345 tratamentos realizados em EM com mortalidade pelo procedimento de
2%, sobrevida em três anos de 93%, ausência de progressão da doença em 55% dos casos.88
Dados mais recentes, com quase 500 transplantes autólogos para EM na Europa, mostraram
um a sobrevida global de 92% em cinco anos, sobrevida livre de progressão (SLP) de 46%.95 A
principal causa de mortalidade e morbidade é a recidiva da doença autoimune.
A experiência acumulada com todos o estudos é altamente sugestiva de que o efeito do
TACPH está nos pacientes com manifestações inflamatórias da EM. A eficácia e segurança do
transplante em comparação com as terapias que atualmente estão disponíveis não foi ainda estabelecida. Em novembro de 2008, uma reunião de peritos em EM e transplante de medula óssea
foi realizada em Minneapolis, sob os auspícios do CIBMT (Centro Internacional De Estudo de
Transplante de Medula Óssea), do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID),
e do EBMT, com o objetivo de estabelecer critérios comuns para a avaliação da eficácia do
TACTH em EM e avaliar a possibilidade de novos estudos prospectivos multicêntricos.96 Estes
estudos já estão em andamento.
Experiência brasileira
O estudo do grupo brasileiro de transplante em doenças autoimunes relatou a experiência com
o uso de transplante autólogo em EM em 2010.92 O grupo de pacientes era composto por casos
que não responderam à terapêutica convencional e que mantinham progressão da doença.
Foram estudados dois tipos de condicionamento, BEAM/ATG e ciclofosfamida/ATG.97 Foram
realizados, neste protocolo, 41 transplantes autólogos. Os resultados mostraram sobrevida livre de
eventos global de 58,54% e, quando analisados separadamente, de 47% no grupo BEAM/ATG e
70% no grupo ciclofosfamida/ATG, sem diferença de significância estatística (p = 0.288). Houve
três óbitos no grupo BEAM e nenhum no grupo ciclofosfamida.
306
Após o encerramento desse estudo,97 outros pacientes foram submetidos a TCTH usando ciclofosfamida/ATG de coelho no condicionamento. Até 2010, no momento do primeiro consenso,98
totalizaram 46 pacientes no HCRP (Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto) e com resultados
semelhantes na evolução e nenhuma mortalidade. A avaliação neurológica, com tempo médio de
26 meses (3 a 52), em 38 pacientes com acompanhamento maior que seis meses, mostrou melhora em 30% dos pacientes, estabilização em 47% e piora em 23%. No Hospital Albert Einstein
foram realizados no total 29 TCTH em EM até 2010. Também com nenhuma morte. Com avaliação neste ano, teve perda de follow up em nove pacientes. Dos avaliados, houve piora no EDSS
no decorrer do tempo em aproximadamente 53% e estabilidade ou melhora com estabilidade em
46% dos pacientes.
A importância desse trabalho foi demonstrar que o condicionamento com altas doses de ciclofosfamida e globulina antilinfocítica (ATG) era mais seguro que o BEAM (carmustina 300 mg/
m2 no D-7, etoposide 200 mg/m2, Aracytin 200 mg/m2 do D-6 ao D-3 e melfalan 140 mg/m2
no D-2) e ATG, na nossa população e experiência. O protocolo BEAM apresentou mortalidade de
15%, o que era muito superior ao aceitável para pacientes com EM. O esquema de condicionamento ciclofosfamida/ATG apresentou mortalidade zero.92
Alguns grupos contestam esta conclusão, argumentando que os pacientes transplantados no
Brasil tinham doença muito avançada, com cerca de 80% dos pacientes com EDSS igual ou superior a 6. Exemplo disso foram os resultados do grupo europeu, que mostram sobrevida livre de
progressão de 57% para os pacientes com condicionamento de baixa intensidade e de 46% e 49%
para os pacientes com regime de intensidade intermediária a alta respectivamente.84,88,89,93
Embora o tipo de condicionamento permaneça controverso, a maioria dos grupos de transplante concorda que não é necessária a manipulação do enxerto para depleção in vitro de células T. Os
melhores resultados de remissão da doença são obtidos nos pacientes com a forma surto-remissão
e com até cinco anos de diagnóstico, atingindo 70% de SLP neste grupo.59
O uso de terapia celular (por exemplo: células mesenquimais) na EM tem se desenvolvido
nos últimos anos99-103 mas ainda não temos dados suficientemente eficazes e seguros a sua
recomendação.
Conclusões: esclerose múltipla
O consenso de TACTH em doenças autoimunes estabelece a indicação de TACTH em pacientes com EM progressiva não responsiva à terapêutica convencional e com EDSS entre 3.0 e 6.0.
As formas da doença que podem se beneficiar do transplante são as de surto-remissão, primária ou
secundária progressiva, e a forma “maligna”, desde que haja evidências de atividade inflamatória
no momento da indicação do transplante. O pacientes devem ser transplantados de preferência
em centros com experiência nesse procedimento (Tabela 1).
Indicações: II B
• Pacientes na fase surto-remissão com alta atividade inflamatória (clínica e imagem) com
piora progressiva apesar do uso de uma ou duas linhas de tratamento;
• Pacientes com a forma “maligna” de EM, que desenvolveram incapacidade grave no ano
anterior;
• Pacientes na fase secundária progressiva quando mostrarem atividade inflamatória evidente
(recidiva clínica ou novas lesões ou piora de lesões na imagem) com uma piora clínica relevante e sustentada no último ano, apesar dos tratamentos instituídos;
• Fase primária progressiva (com evidência de atividade inflamatória presente);
• EDSS até 6.0 (pacientes que perderam a capacidade de andar, geralmente com uma pontuação de 6,5, devem ser excluídos), com exceção da forma “maligna”.
307
Referências
1. Farge D, Nash R, Laar JM. Autologous stem cell
transplantation for systemic sclerosis. Autoimmunity.
2008;41(8):616-24.
2. Voltarelli JC. Hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases in Brazil: current status
and future prospectives. Rev Bras Hematol Hemoter.
2002;24(3):206-11.
3. Tyndall A, Furst DE. Adult stem cell treatment of scleroderma. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(6):604-10.
4. Elhai M, Meune C, Avouac J, Kahan A, Allanore Y. Trends in mortality in patients with systemic sclerosis over 40
years: a systematic review and meta-analysis of cohort
studies. Rheumatology (Oxford). 2012;51(6):1017-26.
5. Burt RK, Loh Y, Cohen B, Stefoski D, Balabanov R,
Katsamakis G, et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase I/II study. Lancet Neurol.
2009;8(3):244-53.
12. Khanna D, Saggar R, Mayes MD, Abtin F, Clements
PJ, Maranian P, et al. A one-year, phase I/IIa, open-label
pilot trial of imatinib mesylate in the treatment of systemic sclerosis-associated active interstitial lung disease.
Arthritis Rheum. 2011;63(11):3540-6.
13. Pope J, McBain D, Petrlich L, Watson S, Vanderhoek L, de Leon F, et al. Imatinib in active diffuse
cutaneous systemic sclerosis: Results of a six-month,
randomized, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept pilot study at a single center. Arthritis Rheum.
2011;63(11):3547-51.
14. Guo L, Chen XX, Gu YY, Zou HJ, Ye S. Low-dose imatinib in the treatment of severe systemic sclerosis: a case
series of six Chinese patients and literature review. Clin
Rheumatol. 2012 Aug 9. [Epub ahead of print].
15. Bournia VK, Evangelou K, Sfikakis PP. Therapeutic
Inhibition of Tyrosine Kinases in Systemic Sclerosis: A
Review of Published Experience on the First 108 Patients
Treated with Imatinib. Semin Arthritis Rheum. 2012 Jul
10. [Epub ahead of print]
6. van der Hoogen FH, Boerbooms AM, Swaak AJ,
Rasker JJ, van Lier HJ, van de Putte LB. Comparison of
methotrexate with placebo in the treatment of systemic
sclerosis: a 24 week randomized double-blind trial, followed by a 24 week observational trial. Br J Rheumatol.
1996;35(4):364-72.
16. Miniati I, Conforti ML, Bernardo P, Tyndall A, Gensini GF, Matucci-Cerinic M. Hematopoietic stem cell
transplantation in autoimmune diseases: algorithm for
cardiovascular assessment. Herz. 2007;32(1):43-50.
7. Pope JE, Bellamy N, Seibold JR, Baron M, Ellman M,
Carette S, et al. A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma.
Arthritis Rheum. 2001;44(6):1351-8.
17. Nash RA, McSweeney PA, Crofford LJ, Abidi M,
Chen CS, Godwin JD, et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous hematopoietic cell
transplantation for severe systemic sclerosis: long-term
follow-up of the US multicenter pilot study. Blood.
2007;110(4):1388-96.
8. Griffiths B, Miles S, Moss H, Robertson R, Veale D,
Emery P. Systemic sclerosis and intersticial lung disease:
a pilot study using pulse intravenous methylprednisolone
and cyclophosphamide to assess the effect on high resolution computed tomography scan and lung function. J
Rheumatol. 2002;29(11):2371-8.
9. Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, Lees B, Newlands P,
Goh NS, et al. A multicenter, prospective, randomized,
double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids
and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum. 2006;54(12):3962-70.
10. Khanna D, Yan X, Tashkin D, Furst DE, Elashoff R,
Roth MD, et al. Impact of oral cyclophosphamide on
health-related quality of life in patients with active scleroderma lung disease: results from the scleroderma lungstudy. Arthritis Rheum. 2007;56(5):1676-84.
11. Tashkin D, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J,
Roth MD, Furst DE, et al. Cyclophosphamide versus
placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med.
2006;354(25):2655-66.
308
18. Slaper-Cortenbach IC, Wijngaarden-du Bois MJ,
de Vries-van Rossen A, Borst HP, van der Lelie H, van
Heugten HG, et al. The depletion of T cells from haematopoietic stem cell transplants. Rheumatology (Oxford).
1999;38(8):751-4.
19. van Laar JM, Farge D, Tyndall A. Stem cell transplantation: a treatment option for severe systemic sclerosis?
Ann Rheum Dis. 2008;67 Suppl 3:iii35-8.
20. Loh Y, Oyama Y, Statkute L, Verda L, Quigley K,
Yaung K, et al. Non-myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for severe systemic sclerosis:
graft-versus-autoimmunity without graft-versus-host disease? Bone Marrow Transplant. 2007;39(7):435-7.
21. Phumethum V, Jamal S, Johnson SR. Biologic therapy
for systemic sclerosis: a systematic review. J Rheumatol.
2011;38(2):289-96.
22. Binks M, Passweg JR, Furst D, McSweeney P, Sullivan K, Besenthal C, et al. Phase I/II trial of autologous
stem cell transplantation in systemic sclerosis: procedure
related mortality and impact on skin disease. Ann Rheum
Dis. 2001;60(6):577-84.
23. Burt RK, Patel D, Thomas J, Yeager, A, Traynor A,
Heipe F, et al. The rationale behind autologous autoimmune hematopoietic stem cell transplant conditioning
regimens: concerns over the use of total-body irradiation in systemic sclerosis. Bone Marrow Transplant.
2004;34(9):745-51.
24. Oyama Y, Barr WG, Statkute L, Corbridge T, Gonda EA, Jovanovic B, et al. Autologous non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation in patients
with systemic sclerosis. Bone Marrow Transplant.
2007;40(6):549-55.
25. Vonk MC, Marjanovic Z, van den Hoogen FH, Zohar
S, Schattenberg AV, Fibbe WE, et al. Long-term follow-up
results after autologous haematopoietic stem cell transplantation for severe systemic sclerosis. Ann Rheum Dis.
2008;67(1):98-104.
26. Henes JC, Schmalzing M, Vogel W, Riemekasten G.,
Fend F, Kanz L, et al. Optimization of autologous stem
cell transplantation for systemic sclerosis--a single-center
longterm experience in 26 patients with severe organ
manifestations. J Rheumatol. 2012;39(2):269-75.
27. Nash RA, McSweeney PA, Nelson et al. Allogeneic
marrow transplantation in patients with severe systemic
sclerosis: resolution of dermal fibrosis. Arthritis Rheum.
2006;54(6):1982-6.
28. Burt RK, Oyama Y, Verda L, Quigley K, Brush M,
Yaung K, et al. Induction of remission of severe and refractory rheumatoid arthritis by allogeneic mixed chimerism. Arthritis Rheum. 2004;50(8):2466-70.
29. Shiratsuchi M, Motomura S, Abe Y, Shiokawa S,
Nishimura J. Long-term follow-up after nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for
systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2008;27(9):1207-9.
30. Farge D, van Laar JM, Tyndall A. The European
randomized HSCT trial for scleroderma. Blood and Marrow Transplantation Reviews. 2004;14(2):7-9. Available
from: http://www.bloodline.net/images/stories/pdfs/
bmtr/14.2_bmtr.pdf. Accessed in 2012 (Sep 26).
31. Burt RK, Shah S, Dill K, Grant T, Gheorghiade M,
Schroeder J, et al. Autologous non-myeloabaltive haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse
cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis
(ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. Lancet. 2011;378(9790):498-506.
32. Morandi P, Ruffini PA, Benvenuto GM, Raimondi R,
Fosser V. Cardiac toxicity of high-dose chemotherapy.
33. Komatsuda A, Kawabata Y, Horiuchi T, Motegi M,
Ozawa M, Fujishima N, et al. Successful autologous peripheral blood stem cell transplantation using thiotepa in a
patient with systemic sclerosis and cardiac involvement.
Tohoku J Exp Med. 2006;209(1):61-7.
34. Allanore Y, Meune C, Kahan A. Systemic sclerosis and
cardiac dysfunction: evolving concepts and diagnostic methodologies. Curr Opin Rheumatol. 2008;20(6):697-702.
35. Coghlan JG, Handler CE, Kottaridis PD. Cardiac assessment of patients for haematopoietic stem
cell transplantation. Best Pract Res Clin Haematol.
2007;20(2):247-63.
36. Burt RK, Shah SJ, Gheorghiade M, Ruderman E,
Schroeder J. Hematopoietic stem cell transplantation for
systemic sclerosis: if you are confused, remember: “it is
a matter of the heart”. J Rheumatol. 2012;39(2):206-9.
37. Snowden JA, Passweg J, Moore JJ, Milliken S, Cannell P, Van Laar J, et al. Autologous hemopoietic stem
cell transplantation in severe rheumatoid arthritis:
a report from the EBMT and ABMTR. J Rheumatol.
2004;31(3):482-8.
38. Voltarelli JC, Couri CE, Stracieri AB, Oliveira MC,
Moraes DA, Pieroni F, et al. Autologous nonmyeloablative
hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabeles mellitus. JAMA. 2007;297(14):156876.
39. Webb IJ, Coral FS, Andersen JW, Elias AD, Finberg
RW, Nadler LM, et al. Sources and sequelae of bacterial
contamination of hematopoietic stem cell components:
implications for the safety of hematotherapy and graft
engineering. Transfusion. 1996;36(9):782-8.
40. Czirják L, Foeldvari I, Müller-Ladner U. Skin involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford).
2008;47 Suppl 5:v44-5.
41. Miniati I, Guiducci S, Conforti ML, Rogai V, Fiori
G, Cinelli M, et al. Autologous stem cell transplantation
improves microcirculation in systemic sclerosis. Ann
Rheum Dis. 2009;68(1):94-8.
42. Nevskaya T, Ananieva L, Bykovskaia S, Eremin I,
Karandashov E, Khrennikov J, et al. Autologous progenitor cell implantation as a novel therapeutic intervention
for ischaemic digits in systemic sclerosis. Rheumatology
(Oxford). 2009;48(1):61-4.
43. Mühlen CA, Hinterholz EL, Garicochea B, Weingrill P, Barrios C, Fernandes MS, et al. Imunossupressão com ciclofosfamida e fludarabina, com suporte
de células-tronco hematopoéticas autólogas CD-34+,
para tratamento de esclerose sistêmica severa [Immunosuppression with cyclophosphamide and fudarabine, with support of autologous CD-34+ stem cells, in
the treatment of severe scleroderma]. Rev Bras Reumatol. 2004;44(2):169-74.
309
44. World Health Organization. Atlas multiple sclerosis
resources in the world 2008. Geneva: World Health Organization; 2008. Available from: http://www.who.int/
mental_health/neurology/Atlas_MS_WEB.pdf. Accessed in 2012 (Oct 19).
45. Multiple Sclerosis International Federation. Factos.
Available from: http://www.msif.org/pt/quick_facts/
index.html. Accessed in 2012 (Oct 19).
46. Multiple Sclerosis International Federation.A
evolução da EM. Available from: http://www.msif.org/
pt/ms_the_disease/the_course_of_ms.html. Accessed
in 2012 (Oct 19).
47. Kurtzke JF. Clinical definition for multiple sclerosis
treatment trials. Ann Neurol. 1994;36 Suppl:S73-9.
48. Oliveira EML, Souza NA. Esclerose múltipla. Revista
Neurociências. 1998;6(3):114-8. Available from: http://
www.revistaneurociencias.com.br/edicoes/1998/
RN%2006%2003/Pages%20from%20RN%2006%20
03-4.pdf. Accessed in 2012 (Oct 19).
49. Multiple Sclerosis International Federation. Tipos de
EM. Available from: http://www.msif.org/pt/ms_the_
disease/types_of_ms.html. Accessed in 2012 (Oct 19).
50. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate
and improves disability in relapsing-remitting multiple
sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind
placebo- controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1995;45(7):1268-76.
of the American Academy of Neurology. Evidence Report:
The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone)
in the treatment of multiple sclerosis: Report of the
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee
of the American Academy of Neurology. Neurology.
2010;74(18):1463-70.
56. Snowden JA, Brooks PM, Biggs JC. Haemopoietic
stem cell transplantation for autoimmune diseases. Br J
Haematol. 1997;99(1):9-22.
57. van Bekkum DW. New opportunities for the treatment of severe autoimmune diseases: bone marrow transplantation. Clin Immunol Immunopathol.
1998;89(1):1-10.
58. Knaan-Shanzer S, Houben P, Kinwel-Bohré EP, van
Bekkum DW. Remission induction of adjuvant arthritis
in rats by total body irradiation and autologous bone
marrow transplantation. Bone Marrow Transplant.
1991;8(5):333-8.
59. Mancardi G, Saccardi R. Autologous haematopoietic stem-cell transplantation in multiple sclerosis. Lancet
Neurol. 2008;7(7):626-36.
60. Marmont AM. Stem cell transplantation for severe
autoimmune disorders, with special reference to rheumatic diseases. J Rheumatol Suppl. 1997;48:13-8.
61. Fassas A, Anagnostopoulos A, Kazis A, Kapinas K,
Sakellari I, Kimiskidis V, et al. Peripheral blood stem cell
transplantation in the treatment of progressive multiple
sclerosis: first results of pilot study. Bone Marrow Transplant. 1997;20(8):631-8.
51. Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in
relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis
results of a multicenter, randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Study Group and
the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology.
1993;43(4):662-7.
62. Nash RA, Bowen JD, McSweeney PA, Pavletic SZ,
Maravilla KR, Park MS, et al. High-dose immunosupressive therapy and autologous peripheral blood stem
cell transplantation for severe multiple sclerosis. Blood.
2003;102(7):2364-72.
52. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri
BO, Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular
interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med.
2010;362(5):402-15.
63. Kozák T, Havrdová E, Pit’ha J, Gregora E, Pytlík R,
Maaloufová J, et al. High-dose immunosupressive therapy
with PBPC support in the treatment of poor risk multiple
sclerosis. Bone Marrow Transplant. 2000;25(5):525-31.
53. Edan G, Miller D, Clanet M, Confavreux C,
Lyon-Caen O, Lubetzki C, et al. Therapeutic effect of
mitoxantrone combined with methylprednisolone in
multiple sclerosis: a randomised multicentre study of
active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 1997;62(2):112-8.
64. Breban M, Hammer RE, Richardson JA, Taurog JD.
Transfer of the inflammatory disease of HLA-B27 transgenic rats by bone marrow engraftment. J Exp Med.
1993;178(5):1607-16.
54. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, Blumhardt
LD, Rice GP, Libonati MA, et al. A controlled trial of
natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J
Med. 2003;348(1):15-23.
65. de Kleer I, Vastert B, Klein M, Teklenburg G, Arkesteijn G, Yung GP, et al. Autologous stem cell transplantation for autoimmunity induces immunologic self-tolerance by reprogramming autoreactive T cells and restoring
the CD4+CD25+ immune regulatory network. Blood.
2006;107(4):1696-702.
55. Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G, O’Connor PW;
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee
66. Takayama T, Nishioka Y, Lu L, Lotze MT, Tahara
H, Thomson AW. Retroviral delivery of viral interleu-
310
kin-10 into myeloid dendritic cells markedly inhibits
their allostimulatory activity and promotes the induction of T-cell hyporesponsiveness. Transplantation.
1998;66(12):1567-74.
67. Herrmann MM, Gaetner S, Stadelmann C, van den
Brandt J, Böscke R, Budach W, et al. Tolerance induction
by bone marrow transplantation in a multiple sclerosis
model. Blood. 2005;106(5):1875-83.
68. Burt RK, Cohen B, Rose J, Petersen F, Oyama Y, Stefoski D, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for
multiple sclerosis. Arch Neurol. 2005;62(6):860-4.
69. Good RA, Verjee T. Historical and current perspectives on bone marrow transplantation for prevention and
treatment of immunodeficiencies and autoimmunities.
70. Tyndall A. Successes and failures of stem cell transplantation in autoimmune diseases. Hematology Am Soc
71. Burt RK, Cohen BA, Russell E, Spero K, Joshi A, Oyama Y et al. Hematopoietic stem cell transplantation for
progressive multiple sclerosis: failure of a total body irradiation-based conditioning regimen to prevent disease
progression in patients with high disability scores. Blood.
2003;102(7):2373-8.
72. Carreras E, Saiz A, Marín P, Martínez C, Rovira M,
Villamor N, et al. CD34+ selected autologous peripheral
blood stem cell transplantation for multiple sclerosis: report of toxicity and treatment results at one year of follow-up in 15 patients. Haematologica. 2003;88(3):306-14.
73. Samijn JP, te Boekhorst PA, Mondria T, van Doorn
PA, Flach HZ, van der Meché FG, et al. Intense T cell depletion followed by autologous bone marrow transplantation for severe multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2006;77(1):46-50.
74. Atkins H, Freedman M. Immune ablation followed
by autologous hematopoietic stem cell transplantation
for the treatment of poor prognosis multiple sclerosis.
Methods Mol Biol. 2009;549:231-46.
75. Su L, Xu J, Ji BX, Wan SG, Lu CY, Dong HQ, et
al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation for severe multiple sclerosis. Int J Hematol.
2006;84(3):276-81.
76. Openshaw H, Lund BT, Kashyap A, Atkinson R,
Sniecinski I, Weiner LP, et al. Peripheral blood stem cell
transplantation in multiple sclerosis with busulfan and
cyclophosphamide conditioning: report of toxicity and
immunological monitoring. Biol Blood Marrow Transplant. 2000;6(5A):563-75.
77. Fassas A, Kimiskidis VK, Sakellari I, Kapinas K, Anagnostopoulos A, Tsimourtou V, et al. Long-term results of
stem cell transplantation for MS: a single-center experience. Neurology. 2011;76(12):1066-70.
78. Saiz A, Blanco Y, Berenguer J, Gómez-Choco M, Carreras E, Arbizu T, et al. Resultado clínico a 6 años del
trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en
la esclerosis múltiple [Clinical outcome 6 years after autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis]. Neurologia. 2008;23(7):405-7.
79. Kozák T, Havrdová E, Pit’ha J, Gregora E, Pytlík R,
Maaloufová J, et al. Immunoablative therapy with autologous stem cell transplantation in the treatment of poor risk
multiple sclerosis. Transplant Proc. 2001;33(3):2179-81.
80. Kozák T, Havrdová E, Pit’ha J, Mayerova K, Novakova L,
Trneny M, et al. Immunoablative therapy with autologous
PBPC transplantation in the treatment of poor-risk multiple
sclerosis. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(Suppl 1):S18
[abstract]. Available from: http://registration.akm.ch/
einsicht.php?XNABSTRACT_ID=68025&XNSPRACHE_
ID=2&XNKONGRESS_ID=69&XNMASKEN_ID=900.
Accessed in 2012 (Sep 26).
81. Shevchenko YL, Novik AA, Kuznetsov AN, Afanasiev BV, Lisukov IA, Kozlov VA, et al. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem
cell transplantation as a treatment option in multiple
sclerosis. Exp Hematol. 2008;36(8):922-8.
82. Xu J, Ji BX, Su L, Dong HQ, Sun XJ, Liu CY. Clinical outcomes after autologous haematopoietic stem cell
transplantation in patients with progressive multiple sclerosis. Chin Med J (Engl). 2006;119(22):1851-5.
83. Ni XS, Ouyang J, Zhu WH, Wang C, Chen B. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: report of efficacy and safety
at three yr of follow up in 21 patients. Clin Transplant.
2006;20(4):485-9.
84. Saccardi R, Mancardi GL, Solari A, Bosi A, Bruzzi
P, Di Bartolomeo P, et al. Autologous HSCT for severe progressive multiple sclerosis in a multicenter trial:
impact on disease activity and quality of life. Blood.
2005;105(6):2601-7.
85. Krasulová E, Trneny M, Kozák T, Vacková B, Pohlreich D, Kemlink D, et al. High-dose immunoablation with
autologous haematopoietic stem cell transplantation in
aggressive multiple sclerosis: a single-centre 10-year experience. Mult Scler. 2010;16(6):685-93.
86. Mancardi GL, Murialdo A, Rossi P, Gualandi F, Martino G, Marmont A, et al. Autologous stem cell transplantation as rescue therapy in malignant forms of multiple
sclerosis. Mult Scler. 2005;11(3):367-71.
87. Fagius J, Lundgren J, Oberg G. Early highly aggressive MS successfully treated by hematopoietic stem cell
transplantation. Mult Scler. 2009;15(2):229-37.
311
88. Farge D, Lapobin M, Tyndall A, Fassas A, Mancardi GL, Van Laar J, et al. Autologous hematopoietic
stem cell transplantation for autoimmune diseases: an
observational study on 12 years’ experience from the
European Group for Blood and Marrow Transplantation
Working Party on Autoimmune Disease. Haematologica.
2010;95(2):284-92.
89. Saccardi R, Kozak T, Bocelli-Tyndall C, Fassas A,
Kazis A, Havrdova E, et al. Autologous stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: update of
the European Group for Blood and Marrow Transplantation autoimmune diseases working party database. Mult
Scler. 2006;12(6):814-23.
90. Nash RA, Dansey R, Storek J, Georges GE, Bowen
JD, Holmberg LA, et al. Epstein-Barr virus-associated
posttransplantation lymphoproliferative disorder after
high-dose immunosuppressive therapy and autologous
CD34-selected hematopoietic stem cell transplantation
for severe autoimmune diseases. Biol Blood Marrow
Transplant. 2003;9(9):583-91.
91. Pasquini MC, Voltarelli J, Atkins HL, Hamerschlak N,
Zhong X, Ahn KW, et al. Transplantation for autoimmune
disease in north and South america: a report of the center
for international blood and marrow transplant research.
92. Hamerschlak N Rodrigues M, Moraes DA, Oliveira
MC, Stracieri AB, Pieroni F, et al. Brazilian experience
with two conditioning regimens in patients with multiple sclerosis: BEAM/horse ATG and CY/rabbit ATG.
93. Saccardi R, Freedman MS, Sormani MP, Atkins H,
Farge D, Griffith LM, et al. A prospective, randomized,
controlled trial of autologous haematopoietic stem cell
transplantation for aggressive multiple sclerosis: a position paper. Mult Scler. 2012;18(6):825-34.
94. Nash RA, Hutton GJ, Racke MK, Popat UR, Devine
SM, Griffith LM, et al. Treatment of severe relapsing-remitting multiple sclerosis with high-dose immunosuppressive therapy and autologous hematopoietic cell
transplantation: early results of the HALT MS Clinical
Trial (Immune tolerance network: ITNO33AI). In: 53rd
Annual Meeting and Exposition. San Diego; 2011 [abtract 3075]. Available from: https://ash.confex.com/
ash/2011/webprogram/Paper38504.html. Accessed in
2012 (Sep 26).
312
95. Snowden JA, Saccardi R, Allez M, Ardizzone S, Arnold R, Cervera R, et al. Haematopoietic SCT in severe
autoimmune diseases: updated guidelines of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone
96. Pasquini MC, Griffith LM, Arnold DL, Atkins HL,
Bowen JD, Chen JT, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: collaboration of the CIBMTR and EBMT to facilitate international clinical studies.
97. Carrá A, Macías-Islas MÁ, Gabbai AA, Correale J,
Bolaña C, Sotelo ED, et al. Optimizing outcomes in
multiple sclerosis: consensus guidelines for the diagnosis
and treatment of multiple sclerosis in Latin America.
Ther Adv Neurol Disord. 2011;4(6):349-60.
98. Voltarelli JC, Moraes DA, Ribeiro AAF, Oliveira
MC, Rodrigues M, Brum DG, et al. Consenso brasileiro
para transplante de células-tronco hematopoéticas
para tratamento de doenças autoimunes [Brazilian
consensus on hematopoietic stem cell transplantation
for autoimmune diseases]. Rev Bras Hematol Hemoter.
2010;32(supl. 1):125-35.
99. Kuwana M. Induction of anergic and regulatory T
cells by plasmacytoid dendritic cells and other dendritic
cell subsets. Human Immunol. 2002;63(12):1156-63.
100. Le Blanc K, Ringdén O. Immunobiology of human
mesenchymal stem cells and future use in hematopoietic
stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant.
2005;11(5):321-34.
101. Le Blanc K, Ringdén O. Mesenchymal stem cells:
properties and role in clinical bone marrow transplantation. Curr Opin Immunol. 2006;18(5):586-91.
102. Lu L, Thomson AW. Manipulation of dendritic cells
for tolerance induction in transplantation and autoimmune disease. Transplantation. 2002;73(1 Suppl):S19-22.
103. Lu L, Gambotto A, Lee WC, Qian S, Bonham CA,
Robbins PD, et al. Adenoviral delivery of CTLA4Ig into
myeloid dendritic cells promotes their in vitro tolerogenicity and survival in allogeneic recipients. Gene Ther.
1999;6(4):554-63.
Capítulo
17
Transplante de medula óssea na leucemia
mieloide aguda
Lucia Mariano da Rocha Silla
Frederico Dulley
Rosaura Saboya
Eduardo Paton
Fabio Kerbauy
Adriano de Moraes Arantes
Nelson Hamerschlak
Prevalência e mortalidade da leucemia mieloide aguda (LMA)
A leucemia mieloide aguda (LMA) representa 90% dos casos de leucemia aguda no adulto, com
idade média ao diagnóstico de 63 anos.1 Nos Estados Unidos, 18.000 novos casos de leucemia são
diagnosticados a cada ano, dos quais mais de 12.000 são do tipo aguda.2,3 No Rio Grande do Sul,
Brasil, são diagnosticados em todas as idades, a cada ano, 100 casos novos de LMA de novo, com
uma incidência de 0.5-1:100.000 habitantes e idade média ao diagnóstico de 42 anos. Setenta e
nove por cento dos casos de LMA de novo ocorrem nos adultos (> 18 anos) e, em cinco anos, apenas 90 pacientes (17%) dos 532 diagnosticados entre 1996 e 2000, estavam vivos.4 Esses dados
estão de acordo com os reportados na literatura e sugerem que, fora de ensaios clínicos, e apesar
dos avanços do conhecimento nesta área, a LMA ainda é uma doença fatal na imensa maioria dos
casos. Estimativas do Instituto Nacional do Câncer (Inca) calculam o número de casos novos de
leucemia no Brasil em 2012 como sendo de 4.570 para homens e 3.940 para mulheres, com risco
de 5 casos novos a cada 100 mil homens e 4 a cada 100 mil mulheres.5 Porém, da mesma maneira
como faltam dados de registro específico para cada tipo de leucemia no mundo,3 também no Brasil
o DATASUS realiza os registros de incidência e mortalidade apenas dos casos de “leucemia”, sem
discriminar a mieloide aguda. Para leucemia em geral, a taxa de mortalidade variou, em 2010,
de 1,20 (Amapá) a 4,08 (Rio Grande do Sul) a cada 100 mil mulheres com leucemia, e de 0,81
(Acre) a 5,28 (Rio Grande do Sul) a cada 100 mil homens,6 sendo que o DATASUS registra 5.935
óbitos por leucemia no Brasil em 2010.7 Provavelmente, os dados brasileiros são subestimados.
Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e LMA
Atualmente, a LMA é a indicação mais frequente de transplante de célula-tronco hematopoiética (TCTH) em todo o mundo.8 O racional para a indicação do TCTH se baseia no fato de
ser esta doença decorrente do acúmulo de células geradas pela célula-tronco maligna, extremamente rara, com capacidade de autorrenovação9 e resistente aos efeitos citotóxicos da quimioterapia,10 garantindo, desta forma, a recidiva da doença. Devido à resistência à quimioterapia, a
célula-tronco maligna pode sofrer mutações adicionais11 e é erradicada em apenas uma minoria
de pacientes, mesmo que submetidos a doses “mieloablativas” de quimioterapia ou radioterapia
administradas no contexto do TCTH. Os benefícios do TCTH alogênico advêm da destruição
dessas células “semeadoras” pelo sistema imunológico (linfócitos T e NK) do doador – o efeito
enxerto versus leucemia.12,13
313
Transplante de medula óssea na leucemia mieloide aguda
Questões relativas à doença e ao paciente influenciam enormemente nos desfechos do TCTH para
LMA. Recentemente tem-se demonstrado de forma sistemática que a presença de comorbidades compromete sobremaneira os resultados do TCTH, tornando esta modalidade terapêutica não recomendada para pacientes com índice de comorbidade elevado.14 Desta forma, para idosos, como descrito
abaixo, o TCTH, em pacientes com índices baixos ou sem comorbidades, pode apresentar resultados
comparáveis aos observados nos pacientes jovens submetidos a essa modalidade terapêutica.
Resultados do TCTH em LMA – registro internacional
O TCTH alogênico, curativo para a LMA, mas acompanhado de morbimortalidade considerável, está disponível para poucos pacientes; seja pela idade, pela ausência de doadores ou ainda
pela indisponibilidade de leitos. Dados do Center of International Blood and Marrow Transplant
Research (CIBMTR) mostram que até 2009, foram transplantados cerca de 20.234 casos de LMA
em todos os centros que reportam seus dados àquele registro. Destes, cerca de 52% foram submetidos ao TCTH alogênico aparentado e 48% ao não aparentado.15 Segundo Appelbaun,16 dos
13.000 casos novos de LMA por ano no Estados Unidos, considerando centros de transplante não
afiliados ao CIBMTR, apenas no máximo 2.000 indivíduos chegam ao TCTH nos Estados Unidos.
Entretanto, a disponibilidade de doadores não aparentados tem crescido com o uso do alotransplante, especialmente em pacientes entre 40 e 65 anos. Na literatura, metade dos doadores para
transplante em RC1 eram não aparentados, enquanto em estágios mais avançados, os doadores
não aparentados são os mais frequentes.3
Os resultados do TCTH alogênico aparentado com regime de condicionamento mieloablativo
para a LMA dependem, sobretudo do “status” da doença: precoce (primeira RC), intermediária (≥
segunda RC) ou avançada (em recidiva ou refratária) com cerca de 53, 44 e 20% de sobrevida em
5 anos, respectivamente; enquanto que no TCTH mieloablativo, com doador não aparentado, a
sobrevida é de cerca de 40% para precoce e intermediário e 18% para avançados, no mesmo período de tempo.15 Os dados sobre o TCTH em LMA reportados por centros brasileiros ao CIBMTR
são muito semelhantes aos do registro, como um todo. No entanto, é necessário ressaltar que nem
todos os casos de LMA em primeira RC têm indicação de TCTH (veja abaixo).
Fatores de risco
Além dos fatores de risco relacionados ao estádio da doença e à presença de co-morbidades, a
estratificação de risco de acordo com alterações citogenéticas proposta pelo South West Oncology
Group – SWOG17 e pelo MRC AML 10 Trial18 (Tabela 1) é fundamental na definição do tratamento
para os diversos subtipos de LMA. Uma série de alterações moleculares tem sido relacionada com LMA
e estudos estão em andamento no sentido de melhor definir seu papel prognóstico (Tabela 2).12,19-22
Tabela 1. Critérios de estratificação de risco para a leucemia mieloide aguda (LMA)
Critério do SWOG17
Critério do MRC18
(igual ao SWOG exceto:)
t(15;17) + qualquer outra anormalidade
Favorável
inv(16)/t(16;16)/del(16q) + qualquer outra anormalidade
t(8;21) sem del(9q) ou cariótipo
complexo
314
t(8;21) + qualquer outra anormalidade
+8, -Y, +6, del(12p)
cariótipo normal
cariótipo complexo (≥ 3 anormalidades mas < 5
anormalidades)
todas as anormalidades de significado
prognóstico desconhecido
Intermediário
Desfavorável
Desconhecido
anorm 11q23
del(9q), del(7q) – sem outras anormalidades
-5/del(5q), -7/del(7q)
t(8;21) com del(9q)
inv(3q), anorm 11q23, 20q.
21q, del(9q), t(6;9)
T(9:22), anorm 17p
cariótipos complexos (≥ 3 anormalidades)
Todas as outras aberrações clonais
com < 3 anormalidades
cariótipos complexos (≥ 5 anormalidades)
Tabela 2. Anormalidades moleculares da leucemia mieloide aguda (LMA)12
Gene
Características clínicas e biológicas
NPM1
Proteína com funções pleomórficas associada ao sexo feminino, número de blastos
(CD33+ e 34- ou baixo) e HDL elevados, 25 a 35% das LMAs predominantemente
com CN (45-62%) associada a FLT3-ITD e mutação da TKD genótipo NPM1mut/FLT3-ITDneg associado com bom prognóstico e parece não se beneficiar de TCTH alogênico
mieloablativo. Quando presente é indicativa de bom prognóstico, independentemente
do FLT3-ITD status19
FLT3
Da família dos receptores de Tirosino-quinase classe III em investigação para terapia
alvo molecular FLT3-ITDpos está associado a mau prognóstico FLT3-TKDpos é de prognóstico incerto
ITD
TKD
CEBPA
28 a 34% das LMA-CN associada a desfecho desvaforável; a quantificação de ITD parece importante
Mutação de ponto 11 a 14% das LMA-CN associada a melhor SG altos níveis desta
molécula estão associados com melhor SG
Fator de transcrição importante na diferenciação de neutrófilos associado principalmente à LMA-CN e del9q associado a maior taxa de RC, melhor SLR e SG
MLL
É uma duplicação “tandem” parcial; 5 a 11% das LMA-CN associada à menor duração da RC ou à SLR ou SLE menor TCTH autólogo parece ter um papel favorável nos
desfechos
RAS
Mutação NRAS encontrada em ~ 9% das LMA-CN sem significado prognóstico
WT1
Mutação encontrada em ~10% das LMA-CN sozinha, esta mutação não parece ter
impacto em desfechos, mas se associada ao genótipo WT1mut/FLT3-ITDpos eleva o risco
de falência na indução20
DNMT3A
Mutação recentemente descrita em ~ 20% das LMA-CN
Associada de forma idependente a mau prognóstico21
ITD = internal tandem duplication; TKD = mutação de domínio da tirosino-quinase; CN = cariótipo normal; RC
= remissão completa; SG = sobrevida global; SLR = sobrevida livre de recaída; SLE = sobrevida livre de eventos.
Indicações de TCTH alogênico relacionado na LMA em primeira RC
Uma metanálise publicada recentemente, incluindo 6700 pacientes arrolados em estudos
prospectivos sobre TCTH em LMA em primeira RC, mostrou que os resultados do TCTH alogênico relacionado é superior às altas doses de quimioterapia e ao TCTH autólogo para pacientes
de risco intermediário e alto, não estando indicado para pacientes de baixo risco.23 Pacientes
315
de baixo risco (Tabela 1), portadores de leucemias com core binding factors CBF-LMA [(8;21),
inv(16), ou t(16;16)] ou com leucemia pró-granulocítica aguda – t(15-17) apresentam um risco
modesto de recaída e cerca de 50% de sobrevida em 5 anos, quando submetidos apenas a quimioterapia.24
Indicações do TCTH autólogo na LMA em primeira RC
Embora sucessivas metanálises tenham demonstrado a não superioridade do TCTH autólogo
sobre a quimioterapia em altas doses,25-27 a experiência brasileira no tratamento da LMA parece
indicar um papel para o TCTH autólogo em nosso meio. Entre os anos de 1996 e 2000 dos
532 pacientes portadores de LMA detectados, a sobrevida em 5 anos foi de 17%.4 É importante
ressaltar, no entanto, que neste estudo, dentre os pacientes vivos e em RC após 5 anos estavam,
embora em uma minoria, pacientes submetidos ao TCTH alogênico e pacientes tratados paliativamente ou não tratados. Por outro lado, em um estudo retrospectivo sobre os resultados do TCTH
alogênico e autólogo para LMA no Brasil,28 não houve diferença na sobrevida global entre estas
duas modalidades de transplante. De maneira que, em nosso meio, o auto-TCTH é procedimento
aceito como consolidação da LMA após dois ciclos de indução e pelo menos um de consolidação,
para pacientes de risco intermediário sem doador HLA-compatível. Nos pacientes de baixo risco
(sem mutação do c-KIT e na presença de NPM1), recomenda-se apenas a quimioterapia em altas
doses, não havendo indicação de TCTH alo ou autólogo. Em casos de citogenética desfavorável,
o TCTH alogênico é superior e deve ser indicado sempre que possível. Na LMA-M3, em segunda
RC molecular, é aceitável o TCTH autólogo.29
Consolidação e TCTH
O número de consolidações pré-TCTH alogênico nunca foi testado de forma prospectiva.
Estudo retrospectivo do CIBMTR com 431 pacientes sugere que não há benefício de quimioterapia adicional pós-RC e que o TCTH alo deve ser realizado logo que possível.30 Para o TCTH
autólogo, como ressaltado acima, no Brasil, se recomenda pelo menos um ciclo de consolidação
pré transplante.
Enxerto de medula óssea (MO) ou sangue periférico (SP)
Em uma metanálise de 9 estudos randomizados, incluindo 1.111 pacientes, ficou demonstrado que o TCTH de sangue periférico (SP) é superior ao de medula óssea (MO) por levar a uma
diminuição da taxa de recidiva, melhor sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD).31
É importante ressaltar, no entanto, que TCTH de SP está associado com um risco significativo
de doença do enxerto versus hospedeiro extensa, particularmente no TCTH não aparentado,32
devendo ficar reservado a pacientes com doença avançada (≥ segunda RC).33
Regimes de condicionamento
A comparação entre bussulfano + ciclofosfamida (Bu-CY) e bussulfano + irradiação corporal
total (Bu-TBI) realizada em 581 pacientes (381 condicionados com Bu-CY e 200 com Bu-TBI)
mostrou que, embora Bu-TBI pareça estar relacionado a uma diminuição na recidiva, não foram
observadas diferenças significativas entre mortalidade relacionada ao transplante (MRT), SLD e
SG.34 Mais recentemente, a associação de fludarabina a bussulfano (Flu-Bu) tem sido empregada
e parece estar associada a menor toxicidade e eficácia equivalente ao Bu-CY em comparação
histórica.35 Embora resultados promissores e semelhantes com este regime de condicionamento
tenham sido observados no Brasil, pela Conexão Caipira,36 é importante ressaltar que o proto316
colo original foi descrito com a utilização de bussulfano intravenoso (fludarabina 30 mg/m2,
bussulfano 1 mg/kg x 16 doses via oral, target Bu). Com base nessas evidências, é aceitável no
Brasil o emprego destas três modalidades de condicionamento: Bu-Cy, Bu-Mel, Flu-Bu e Bu-TBI
a ser definido de acordo com a experiência de cada grupo e disponibilidades.
TCTH alogênico não aparentado
Com exceção de um estudo que arrolou um pequeno número de pacientes,37 não existem estudos prospectivos comparando o TCTH alogênico não aparentado com o aparentado. Os resultados
das análises retrospectivas sugerem que o TCTH alo não aparentado é uma opção para o paciente
sem doador HLA idêntico na família. Com as técnicas moleculares mais sensíveis para a tipagem
HLA, os resultados do TCTH não aparentado parecem ser semelhantes ao aparentado para os
pacientes portadores de LMA de alto risco.38
Em um estudo retrospectivo incluindo 2.223 pacientes submetidos ao TCTH aparentado e não
aparentado, reportados ao CIBMTR, embora tenha-se observado mais doença do enxerto contra
hospedeiro (DECH) aguda II-IV nos não aparentados, a mortalidade relacionada ao transplante
(MRT) e a sobrevida global foi semelhante entre os dois grupos HLA idênticos (8:8).39 Quanto à
fonte de células, os resultados parecem ser semelhantes com a utilização de doadores não aparentados de medula óssea ou sangue de cordão umbilical.40
TCTH em LMA recidivada ou refratária
O TCTH alogênico é aceito no tratamento da LMA refratária.41 A sobrevida em 3 anos de 1.673
pacientes com LMA transplantados em recidiva ou com doença refratária foi de 19%.42 No entanto, no subgrupo com recidiva tardia, sem blastos no sangue periférico, com performance status >
90%, citogenética favorável e que receberam enxerto aparentado, HLA idêntico, a sobrevida em 3
anos foi de 43%. Aproximadamente 30% dos pacientes transplantados precocemente na recidiva
(com < 30% de blastos na medula óssea) alcançaram sobrevida livre de doença semelhante aos
transplantados em 2RC.43 Embora na literatura não fique clara a diferença entre LMA recidivada
ou refratária, o TCTH pode ser uma opção para esse grupo de pacientes.
TCTH no idoso
A mediana de idade dos pacientes portadores de LMA/SMD é de 65 anos.44 O número
de pacientes com sobrevida a longo prazo é muito baixo independentemente da escolha do
esquema quimoterápico utilizado para indução da remissão ou para consolidação.45,46 Historicamente, o transplante mieloablativo para pacientes idosos foi pouco empregado e associado
a uma altíssima mortalidade associada ao condicionamento.47 Está ficando claro que a idade,
per se, não representa um obstáculo ao TCTH,48 na medida em que as comorbidades e o
performance status superam a idade na determinação do risco da mortalidade relacionada ao transplante. Uma sobrevida de 68%, em 2 anos foi observada em um estudo do MD
Anderson, que incluiu pacientes tratados no Hospital Albert Einstein no Brasil.49 Baseados
no estudo comparativo entre os esquema busulfano (BU) endovenoso e fludarabina (FLU) e
busulfano e ciclofosfamida (CY), que demonstrou em pacientes com LMA melhor sobrevida
geral, sobrevida livre de leucemia e menor toxicidade no grupo BUFLU, foram analisados 79
pacientes entre a sexta e oitava décadas da vida, com LMA e SM. Esses dados confirmaram
que, desde que os pacientes tenham um bom performance status, o uso do condicionamneto
com BUFLU – utilizando bussulfan endovenoso – pode ser benéfico. O TCTH com condicionamento reduzido ou de toxicidade reduzida é hoje um tratamento estabelecido para um
grupo de pacientes idosos com LMA.50
317
Recomendações finais
Para a melhoria dos resultados e para substanciar as diversas modalidades de TCTH para o
tratamento da LMA, no Brasil, deve-se realizar um esforço nacional para a cariotipagem de qualidade, assim como para o desenvolvimento de técnicas moleculares ambos instrumentais para a
estratificação de risco e tratamento ideal para a LMA.
Resumidamente, o consenso com as respectivas graduações de qualidade de evidência e força
de recomendação foi:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
318
O alo-TCTH é recomendado para LMA de alto risco (A1).
O alo-TCTH é recomendado para LMA de risco intermediário (B2).
O alo-TCTH é recomendado para LMA recidivada/refratária (C2).
O auto-TCTH é recomendado para LMA após uma consolidação (B2).
O auto TCTH é recomendado para LMA em RC1 — superior à quimioterapia na expe
riência brasileira (C2).
O auto-TCTH é aceito para LMA M3 em segunda remissão completa molecular (C2).
Células-tronco de sangue periférico são fonte superior à medula óssea em doença avançada (B1).
Esquemas de condicionamento recomendados: Bu-Cy/Bu-Mel, Flu-Bu, TBI-Cy. Em cordão
umbilical, considerar esquemas baseados com ATG (B1).
O TCTH alogênico para o tratamento da LMA pode ser utilizado em pacientes entre 60 e
80 anos com boa performance status e ausência de co-morbidades significativas.
Referências
1. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M: Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2002;52(1):23-47.
2. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57(1):43-66.
3. Juliusson G, Lazarevic V, Hörstedt AS, Hagberg O,
Höglund M; Swedish Acute Leukemia Registry Group.
Acute myeloid leukemia in the real world: why population-based registries are needed. Blood. 2012;119(17):3890-9.
4. Capra M, Vilella L, Pereira WV, Coser VM, Fernandes
MS, Schilling MA, et al. Estimated number of cases, regional distribution and survival of patients diagnosed with acute myeloid leukemia between 1996 and 2000 in Rio Grande do Sul, Brazil. Leuk Lymphoma. 2007;48(12):2381-6.
5. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Coordenação Geral de
Ações Estratégicas. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Estimativa 2012: incidência de câncer no Brasil.
Rio de Janeiro: Inca; 2011. Available from: http://www.
inca.gov.br/estimativa/2012/estimativa20122111.pdf.
6. Brasil. Instituto Nacional do Câncer. Atlas de mortalidade por câncer. Taxas de mortalidade por câncer,
brutas e ajustadas por idade, pelas populações mundial
e brasileira, por 100.000, segundo sexo, localidade e por
período selecionado. Available from: http://mortalidade.inca.gov.br/Mortalidade/prepararModelo04.action.
7. Brasil. Ministério da Saúde. Datasus. Informações de
Saúde. Notas técnicas. Mortalidade - Brasil. Available
from: http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sim/
cnv/obt10uf.def. Accessed in 2012 (Sep 27).
8. Baldomero H, Gratwohl M, Gratwohl A, Tichelli A,
Niederwieser D, Madrigal A, et al. The EBMT activity
survey 2009: trends over the past 5 years. Bone Marrow
Transplant. 2011;46(4):485-501.
9. Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, Murdoch B, Hoang
T, Caceres-Cortes J, et al. A cell initiating human acute
myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice.
Nature. 1994;367(6464):645-8.
10. Dean M, Fojo T, Bates S. Tumour stem cells and drug
resistance. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):275-84.
11. Ding L, Ley TJ, Larson DE, Miller CA, Kodoldt DC,
Welch JS, et al. Clonal evaluation in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing.
Nature. 2012;481(7382):506-10.
12. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, Goldman
JM, Kersey J, Kolb HJ, et al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood.
1990;75(3):555-62.
13. Velardi A, Ruggeri L, Mancusi A. Killer-cell immunoglobulin-like receptors reactivity and outcome of stem
cell transplant. Curr Opin Hematol. 2012;19(4):319-23.
14. Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, De Lima M,
Shahjahan M, Maloney DG, et al. Hematopoietic cell
transplantation specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia
in first remission: combined FHCRC and MDACC experiences. Blood. 2007;110(13):4606-13.
15. Pasquini MC, Wang Z. Current use and outcome of
hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR Summary Slides; 2011. Available from: http://www.cibmtr.
org/slides. Accessed in 2012 (Sep 6).
16. Appelbaum FR. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia when a matched
related donor is not available. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:412-7.
17. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, Harrington
DH, Theil KS, Mohamed A, et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy
in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study.
Blood. 2000;96(13):4075-83.
18. Grimwade D, Walker H, Oliver F, Wheatley K, Harrison C, Harrison G, et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612
patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children’s Leukaemia
Working Parties Blood. 1998;92(7):2322-33.
19. Schneider F, Hoster E, Unterhalt M, Schneider S,
Dufour A, Benthaus T, et al. NPM1 but not FLT3-ITD
mutations predict early blast cell clearance and CR rate
in patients with normal karyotype. AML(NK-AML)
or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Blood.
2009;113(21):5250-3.
20. Gaidzik VI, Schlenk RF, Moschny S, Becker A,
Bullinger L, Corbacioglu A, et al. Prognostic impact of
WT1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid
leukemia: a study of the German-Austrian AML Study
Group. Blood. 2009;113(19):4505-11.
21. Ostronoff F, Othus M, Ho PA, Kutny M, Geraghty
DE, Petersdorf SH, et al. Mutations in the DNMT3A
exon 23 independently predict poor outcome in older
patients with acute myeloid leukemia: a SWOG report.
Leukemia. 2012 Jun 2 [Epub ahead of print].
22. Döhner H. Implication of the molecular characterization of acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc
319
Hematol Educ Program. 2007:412-9.
trials. J Clin Oncol. 2005;23(22):5074-87.
23. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, Honda S, Sierra J,
Djulbegovic BJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation
for acute myeloid leukemia in first complete remission:
systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA. 2009;301(22):2349-61.
32. Anasetti C, Logan BR, Lee SJ, Waller EK, Weisdorf
DJ, Wingard JR, et al. Increased incidence of chronic
graft-versus-host disease (GVHD) and no survival advantage with filgrastim-mobilized peripheral blood
stem cells (PBSC) compared to bone marrow (BM)
transplants from unrelated donors: results of Blood and
Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN)
protocol 0201, a phase III, prospective, randomized
trial [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).
2011;118:Abstract 1. Available from: http://abstracts.
hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/118/21
/1?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=&fullte
xt=Increased+incidence+of+chronic+graft-versus-hos
t+disease+&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=11
8&issue=21&resourcetype=HWCIT. Accessed in 2012
(Sep 6).
24. Marcucci G, Mrózek K, Ruppert AS, Maharry K, Kolitz JE, Moore JO, et al. Prognostic factors and outcome
of core binding factor acute myeloid leukemia patients
with t(8;21) differ from those of patients with inv(16):
a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol.
2005;23(24):5705-17.
25. Nathan PC, Sung L, Crump M, Beyene J. Consolidation therapy with autologous bone marrow transplantation in adults with acute myeloid leukemia: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2004;96(1):38-45.
26. Levi I, Grotto I, Yerushalmi R, Ben-Bassat I, Shpilberg O. Meta-analysis of autologous bone marrow transplantation versus chemotherapy in adult patients with
acute myeloid leukemia in first remission. Leuk Res.
2004;(6):605-12.
33. Nagler A, Labopin M, Shimoni A, Mufti GJ, Cornelissen JJ, Blaise D, et al. Mobilized peripheral blood stem
cells compared with bone marrow from HLA-identical siblings for reduced-intensity conditioning transplantation
in acute myeloid leukemia in complete remission: a retrospective analysis from the Acute Leukemia Working Party
of EBMT. Eur J Haematol. 2012;89(3):206-13.
27. Breems DA, Boogaerts MA, Dekker AW, Van Putten
WL, Sonneveld P, Huijgens PC et al. Autologous bone
marrow transplantation as consolidation therapy in the
treatment of adult patients under 60 years with acute
myeloid leukaemia in first complete remission: a prospective randomized Dutch-Belgian Haemato-Oncology
Co-operative Group (HOVON) and Swiss Group for
Clinical Cancer Research (SAKK) trial. Br J Haematol.
2005;128(1):59-65.
34. Litzow MR, Pérez WS, Klein JP, Bolwell BJ, Camitta B, Copelan EA, et al. Comparison of outcome
following allogeneic bone marrow transplantation with
cyclophosphamide-total body irradiation versus busulphan-cyclophosphamide conditioning regimens for acute
myelogenous leukaemia in first remission. Br J Haematol.
2002;119(4):1115-24.
28. Hamerschlak N, Barton D, Pasquini R, Sarquis YN,
Ferreira E, Moreira FR, et al. Estudo retrospectivo do tratamento de leucemia mieloide aguda com o transplante
de medula óssea: a experiência brasileira [Retrospective
study of stem cell transplantation for acute myeloid leukemia (AML): the Brazilian experience]. Rev Bras Hematol Hemoter 2006;28(1):11-8.
29. Thomas X, Dombret H, Cordonnier C, Pigneux A,
Gardin C, Guerci A, et al. Treatment of relapsing acute
promyelocytic leukemia by all-trans retinoic acid therapy
followed by timed sequential chemotherapy and stem
cell transplantation. APL Study Group. Acute promyelocytic leukemia. Leukemia. 2000;14(6):1006-13.
30. Tallman MS, Rowlings PA, Milone G, Zhang MJ, Perez WS, Weisdorf D, et al. Effect of postremission chemotherapy before human leukocyte antigen-identical sibling
transplantation for acute myelogenous leukemia in first
complete remission. Blood. 2000;96(4):1254-8.
31. Stem Cell Trialists’ Collaborative Group. Allogeneic peripheral blood stem-cell compared with bone marrow transplantation in the management of hematologic malignancies:
an individual patient data meta-analysis of nine randomized
320
35. de Lima M, Couriel D, Thall PF, Wang X, Madden
T, Jones R, et al. Once-daily intravenous busulfan and
fludarabine: clinical and pharmacokinetic results of a
myeloablative, reduced-toxicity conditioning regimen for
allogeneic stem cell transplantation in AML and MDS.
Blood. 2004;104(3):857-64.
36. Bornhauser M, Storer B, Slattery JT, Appelbaum FR,
Deeg HJ, Hansen J, et al. Conditioning with fludarabine
and targeted busulfan for transplantation of allogeneic
hematopoietic stem cells. Blood. 2003;102(3):820-6.
37. Gupta V, Tallman MS, He W, Logan BR, Copelan
E, Gale RP, et al. Comparable survival after HLA-well-matched unrelated or matched sibling donor transplantation for acute myeloid leukemia in first remission with unfavorable cytogenetics at diagnosis. Blood.
2010;116(11):1839-48.
38. Portier DA, Sabo RT, Roberts CH, Fletcher DS, Meier
J, Clark WB, et al. Anti-thymocyte globulin for conditioning in matched unrelated donor hematopoietic cell
transplantation provides comparable outcomes to matched related donor recipients. Bone Marrow Transplant.
2012 May 14. [Epub ahead of print].
39. Saber W, Opie S, Rizzo JD, Zhang MJ, Horowitz
MM, Schriber J. Outcomes after matched unrelated
donor versus identical sibling hematopoietic cell transplantation in adults with acute myelogenous leukemia.
Blood. 2012;119(17):3908-16.
40. Rocha V, Labopin M, Sanz G, Arcese W, Schwerdtfeger R, Bosi A, et al. Transplants of umbilical-cord blood or
bone marrow from unrelated donors in adults with acute
leukemia. N Engl J Med. 2004;351(22):2276-85.
41. Fung HC, Stein A, Slovak M, O’donnell MR, Snyder
DS, Coehn S, et al. A long-term follow-up report on allogeneic stem cell transplantation for patients with primary
refractory acute myelogenous leukemia: impact of cytogenetic characteristics on transplantation outcome. Biol
42. Duval M, Klein JP, He W, Cahn JY, Cairo M, Camitta BM, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for
acute leukemia in relapse or primary induction failure. J
Clin Oncol 2010;28(23):3730-8.
43. Clift RA, Buckner CD, Appelbaum FR, Schoch G, Petersen FB, Bensinger WI, et al. Allogeneic marrow transplantation during untreated first relapse of acute myeloid
leukemia. J Clin Oncol. 1992;10(11):1723-9.
44. Champlin R. Reduced-intensity allogeneic hematopoietic transplantation should be considered a standard
of care for older patients with acute myeloid leukemia.
45. Farag SS, Maharry K, Zhang MJ, Pérez WS, George
SL, Mrózek K, et al. Comparison of reduced-intensity
hematopoietic cell transplantation with chemotherapy in
patients age 60-70 years with acute myelogenous leukemia in first remission. Biol Blood Marrow Transplant.
2011;17(12):1796-803.
46. Burnett AK, Milligan D, Goldstone A, Prentice A,
McMullin MF, Dennis M, et al. The impact of dose escalation and resistance modulation in older patients with
acute myeloid leukaemia and high risk myelodysplastic
syndrome: the results of the LRF AML14 trial. Br J Haematol. 2009;145(3):318-32.
47. Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR,
Büchner T, Burnett AK, et al. Diagnosis and management
of acute myeloid leukemia in adults: recommendations
from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453-74.
48. Appelbaum F. Preparative regimens and ageism. Biol
49. Alatrash G, de Lima M, Hamerschlak N, Pelosini M,
Wang X, Xiao L, et al. Myeloablative reduced-toxicity i.v.
busulfan-fludarabine and allogeneic hematopoietic stem
cell transplant for patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome in the sixth through
eighth decades of life. Biol Blood Marrow Transplant.
2011;17(10):1490-6.
50. Champlin R. Reduced-intensity allogeneic hematopoietic transplantation should be considered a standard
of care for older patients with acute myeloid leukemia.
321
322

4 Capítulo Transplante de células

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