Scientific Journal of Natural Medicine

Transcrição

SCIENTIFIC JOURNAL OF
NATURAL
MEDICINE
Vol. nr.: IV | Semestral | JUNHO/2015
REVISTA CIENTÍFICA DE MEDICINA NATURAL
Instituto Português de Naturologia
notas prévias
Índice
scIentIfIc journal of natural MedIcIne
REVISTA CIENTÍFICA DE MEDICINA NATURAL
Notas Prévias
Maria Manuela N. da Costa Maia da Silva
Editorial
3
4
Rui Miguel Freitas Gonçalves
A Importância das Algas-Marinhas na
Saúde do Século XXI:
5
Suplementação e Alimentação
Os Alcalóides da Vinca e a sua Crescente
Importância na Terapia do Carcinoma 19
Osteopatia e Hipertensão:
Apresentação de resultados preliminares de
Investigação
47
Novas Fronteiras das TNC'S: O Papel
da Investigação
64
Membros do Conselho Científico
(Resumo Curricular)
72
Normas para Publicação
75
Diretor:
Professora Doutora Maria Manuela N. da Costa Maia da Silva
Conselho Científico:
Professora Doutora Ana Cláudia Barreira Nunes
Professora Doutora Ana Cristina Esteves
Professora Doutora Ana Cristina Estrela de O. C. Cordeiro
Professor Doutor António José Afonso Marcos
Professor Doutor Arménio Jorge Moura Barbosa
Professor Doutor Carlos Manuel Moreira Mota Cardoso
Professor Doutor João Paulo Ferreira Leal
Doutor José Maria Robles Robles
Professor Doutor Luis Alberto Coelho Rebelo Maia
Professora Doutora Maria Isabel do Amaral A.V. P. de Leão
Professora Doutora Maria Manuela N. da Costa Maia da Silva
Professor Doutor Miguel Tato Diogo
Professor Doutor Rui Miguel Freitas Gonçalves
Editor:
Professor Doutor Rui Miguel Freitas Gonçalves
depósito legal:
Os artigos são da responsabilidade dos seus autores, sendo
que todos os direitos legais estão reservados ao IPN.
Toda a reprodução, desta revista, seja qual for o meio, sem
prévia autorização, é ilícita e incorre em responsabilidade civil
e criminal.
Junho/2015
Publicação Semestral
n
o seguimento das anteriores edições, este novo número da revista pretende continuar a traçar o caminho da investigação no âmbito da medicina natural.
Apresentando trabalhos originais sobre a composição dos produtos naturais, a
bioquímica das plantas medicinais ou a farmacologia de produtos e ervas naturais ou a aplicação de técnicas osteopáticas para o benefício da saúde, esta publicação prossegue o caminho de todos os que acreditam que é necessário continuar no grande esforço para reforçar
a credibilidade das técnicas e da filosofia da Medicina Natural.
A medicina moderna dispõe de fantásticos meios tecnológicos, avanços na investigação de
medicamentos e antibióticos, mas carece de métodos para aumentar a resistência e a imunidade das pessoas.
Torna-se necessário, cada vez mais, apostar na educação, na formação e na investigação
junto das populações permitindo o acesso a novas formas de aumentar a qualidade de vida,
permitindo gerar mais saúde.
"Tentar curar uma doença quando já se manifestou é como
forjar as armas quando a guerra já começou".
provérbio chinês
Edições: Centro de Investigação em Medicina Natural
Instituto Português de Naturologia
E-mail: [email protected]
parceiros e projetos:
e-medico+
A Diretora
Maria Manuela Nunes da Costa Maia da Silva
2
Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4
3
editorial
A IMPORTÂNCIA DAS ALGAS-MARINHAS
NA SAÚDE DO SÉCULO XXI:
Suplementação e Alimentação
“Do not go where the path may
lead, go instead where there is
no path and leave a trail.”
(Ralph Waldo Emerson)
a
o longo dos tempos a humanidade buscou aumentar o seu conhecimento com vista a melhorar
o seu conforto, proteger-se dos elementos e promover uma vida mais longa e próspera. A
busca de cuidados de saúde terá sido uma das primeiras etapas civilizacionais a cumprir pelo
homem primitivo e ao longo de milénios permitiu melhorar de forma significativa a esperança de vida.
Encontramo-nos no entanto num momento de viragem em que a solução tecnológica para a saúde
poderá adquirir um papel cada vez menos relevante. Assim surge a necessidade de reinvestir esforços no
crescimento de uma Saúde, e por consequência, uma Medicina mais humana.
Ana Sofia Azevedo da Silva*
[email protected]
resumo:
As algas marinhas são uma importante fonte natural de vários nutrientes necessários à bioquímica
humana. Atualmente, são já muitas as referências que vêm indicando que as algas são, igualmente,
uma fonte promissora de compostos bioativos com um tremendo potencial terapêutico para o ser
humano, sendo, inclusivé, uma tendência corrente a sua utilização nas várias indústrias, tais como: a
alimentar, a farmacêutica e a da cosmética.
O presente artigo tem como objetivo fazer uma nova revisão da literatura existente e, uma vez mais,
dar a conhecer a funcionalidade de determinados constituintes marinhos, onde se destacarão os
polissacarídeos (fucoidano, laminarina e carragenina) e os carotenoides (em particular a fucoxantina) das algas marinhas, e deste modo, dar a conhecer os vários efeitos fisiológicos, nomeadamente:
antioxidante, anti-inflamatório e anticancerígeno de acordo com os diferentes mecanismos de ação.
A utilização das algas, quer pela via da alimentação quer pela via da suplementação, será outra questão
a ser analisada e fundamentada.
Neste número do Scientif Journal of Natural Medicine surgem trabalhos de elevada relevância na interface entre a Medicina Convencional e a Medicina Natural. Abordam temáticas atuais e relevantes na
prática clínica em ambas as áreas como a alteração de hábitos nutricionais, o combate às doenças cardiovasculares degenerativas e ao cancro. Contamos ainda com um breve trabalho sobre a problemática da
investigação em Medicina Natural em Portugal e os potenciais caminhos a desbravar na área em questão.
Continuamos assim a cumprir a missão de desenvolver a investigação em Medicina Natural e para tal
acolhemos trabalhos originais que visem elucidar os profissionais de saúde, a comunidade científica e
o público geral acerca da avaliação, validação, desenvolvimento e integração da Medicina Natural com
recurso a estratégias científicas robustas em que o rigor metodológico e formal é de suma importância.
* síntese curricular:
Aguardamos a sua contribuição,
O Editor
Rui M. Gonçalves, PhD
4
Diplomada em Naturopatia pelo Instituto Português de Naturologia; Docente nas disciplinas de Fitoterapia e Nutrição Ortomolecular no Instituto Português de Naturologia; Naturopata; Participação como
oradora em Congressos de Medicina Natural.
5
██Introdução
O uso das algas pelos povos costeiros remonta
à Antiguidade. Foi no extremo Oriente que mais
cedo e com maior intensidade se popularizou o
seu uso enquanto alimento. Desde há 4000 anos
que os documentos antigos chineses enaltecem as
virtudes das algas para uma boa saúde e qualidade
de vida. (Sáa; 2003) Existem igualmente referências históricas do uso das algas nos países asiáticos
enquanto alimentos funcionais e ervas medicinais.
(Farideh N., et al.2013)
As algas podem ser unicelulares (microalgas) ou
pluricelulares (macroalgas). É de salientar, desde
logo, que as microalgas ou "fitoplâncton" representam o primeiro anel da cadeia alimentar do
mundo aquático. Começa a verificar-se um aumento no interesse no consumo de algas, muito
pela constatação da riqueza nutricional e dos efeitos terapêuticos benéficos da utilização das mesmas - quer através da alimentação quer através da
suplementação.
Podem ser classificadas através da sua pigmentação, sendo as principais: as algas verdes (Clorófitas) com o pigmento verde clorofila; algas pardas
ou castanhas (Feófitas) com o pigmento fucoxantina; e as algas vermelhas (Rodófitas) com o pigmento ficoeritrina.
As algas são consideradas um alimento funcional,
não só pela sua riqueza nutricional, pelo significativo conteúdo em proteínas, lípidos, minerais e
vitaminas, mas também pelas suas substâncias ativas, como os polissacarídeos e os polifenóis, que
apresentam um interessante potencial medicinal
contra: o Cancro, Stress oxidativo, Inflamação,
Alergia, Diabetes, Obesidade, Hipertensão e outras doenças degenerativas que nos afetam cada
vez mais nos dias de hoje (Farideh N., et al.,2013;
Kari S., et al. 2013). Aliás, num estudo realizado
com 37 espécies de algas marinhas, confirmou-se o efeito anti-inflamatório das mesmas. (Khan
M.N.A., et al.2008)
6 As algas são hoje produzidas e comercializadas
como um superalimento em todo o mundo (Kari
S., et al.,2013).
Os produtos derivados de algas marinhas, ao modularem o efeito do stress oxidativo, têm uma ação
protetora ao nível celular. Uma vez que, o stress
oxidativo tem um papel importante nas reações
inflamatórias e na carcinogénese, os produtos
naturais à base de algas marinhas têm um enorme potencial na elaboração de fármacos anticancerígenos e anti-inflamatórios (Lee Jin-Ching, et
al.2013).
██Divisão e classificação
██das algas
As microalgas são algas microscópias, e, como referido anteriormente, representam o primeiro anel
da cadeia alimentar dos animais aquáticos. São
seres autotróficos, ou seja, têm a capacidade de
fixar átomos de carbono, obtendo os elementos
constituintes diretamente da água que as rodeia.
Através da luz solar conseguem transformar e armazenar os nutrientes, fixando-os nas suas células
(Sáa; 2003).
As macroalgas são as algas visíveis ao olho humano; o seu tamanho pode variar entre alguns
centímetros até, em alguns casos, os 60 metros de
comprimento. (Sáa; 2003)
A sua composição química e nutricional varia de
acordo com a espécie, habitat, nicho ecológico
ou de acordo com a área de cultivo, sazonalidade,
temperatura da água em que vivem, entre muitos
outros fatores (Farideh N., et al., 2013).
As Clorófitas (algas verdes), ricas no pigmento
clorofila, são mundialmente conhecidas e utilizadas na nutrição humana. Apesar da sua vasta
variedade, as mais vulgarmente consumidas e comercializadas enquanto suplementos são: a clorela
e a espirulina (Kent M. et al., 2015).
As Feófitas (algas pardas ou castanhas) são um importante grupo das algas marinhas, ricas no pigmento fucoxantina e no polissacarídeo fucoidano,
sendo estes os 2 principais compostos isolados
destas algas e que revelaram interessante atividade
anti-tumoral (Zorofchian MS., et al., 2014). Das
algas mais conhecidas, destaca-se a Kombu (Laminaria japonica), Wakame (Undaria pinnatifida) e
a Fucus (Fucus vesiculosus).
As algas Rodófitas (algas vermelhas) ricas no
pigmento ficoeritrina, sendo o Musgo-da-Irlanda
(Chondrus crispus) uma das espécies mais conhecidas e utilizadas. Esta alga é abundante na costa
do Atlântico Norte e é rica num polissacarídeo
sulfatado (carragenina) e outros nutrientes, que
são benéficas ao Homem, sobretudo pela sua ação
neuro-protetora. (Jinghua L. et al., 2015)
██As algas e seus
██nutrientes
Um dos muitos exemplos de algas, em que podemos destacar a riqueza nutricional, é a Clorela
(Chlorella elipsoides Gerneck) da classe das Clorofíceas (alga verde); uma microalga originária das
águas frias das zonas costeiras do Leste da Ásia
(Japão e sul da China), e que é nos dias de hoje
cultivada, sobretudo, no Japão. Quanto à sua constituição é de salientar sobretudo a existência de:
clorofila, vitamina C, vitaminas do complexo B,
minerais - como o fósforo, magnésio, ferro, cálcio,
cobre, zinco e ainda, vestígios de cobalto. Contêm
uma quantidade admirável: de proteínas (cerca de
60%), glícidos (20%) ácidos gordos e mucilagens
(polissacarídeos). (Cunha, et al. 2006)
Alguns polissacarídeos têm vindo a demonstrar
um papel muito importante enquanto antioxidantes na prevenção e no combate aos danos
provocados pelos radicais livres (Hassan S. et
al.,2011). Estes açúcares são hidratos de carbono complexos, também denominados por poli-
-holósidos, possuem um elevado peso molecular
e são derivados das oses (açucares redutores),
de que é exemplo a glucose, um monossacárido
simples. Quando constituídos só por oses, podem
encontrar-se os polissacarídeos homogéneos, e,
como exemplo, tem-se o caso do amido e da inulina. Nos polissacarídeos heterogéneos (compostos oses mas modificados com outras moléculas)
podem destacar-se as gomas e as mucilagens. As
mucilagens das algas caracterizam-se por possuírem poli-holósidos de moléculas ramificadas, com
grupos hidroxilo esterificados pelo ácido sulfúrico. (Cunha et al.,2006)
Os polissacarídeos sulfatados têm demostrado
vários efeitos benéficos na saúde, nomeadamente como: antioxidantes (Kim SK, Ta QV,2011),
anticancerígenos (Ngo DH, Kim SK.,2013) e antivirais (Kim SK, Li YX, 2011). A atividade anticoagulante é também uma das propriedades mais
estudadas acerca dos polissacarídeos sulfatados
(Dantas-Santos N., et al. 2012). Como exemplos
a destacar, os casos da carragenina e do fucoidano.
1. A carregenina encontra-se nas algas vermelhas
e tem assumido grande importância e
aplicação em indústrias como: a farmacêutica,
a cosmética e ainda na indústria alimentar,
muito utilizada como um aditivo estabilizador
(Prajapati VD. et al.,2014; Ahmed AB. et
al.,2014).
2. O fucoidano, que se encontra nas algas
castanhas pode igualmente ser aplicado na
indústria farmacêutica e alimentar (Jeon YJ et
al., 2011) e são muitos os estudos conhecidos,
que lhe conferem propriedades e benefícios,
incluindo a atividade anti-tumoral (Vishchuk
OS., et al., 2013).
Os polissacarídeos das algas verdes têm vindo a
ser sugeridas como fontes importantes de compostos naturais bioativos com uma vasta gama de
7
atividades fisiológicas e biológicas (Godard, M.; et
al. 2009, Pires, et al., 2013), incluindo: a imunomodulação, anti-inflamatória, antioxidante, ação
anticoagulante e anti-tumoral. Os polissacarídeos
sulfatados das algas verdes são química e fisicamente diferentes dos obtidos a partir das plantas
terrestres (Alves, A. et al.2010), e podem ter efeitos fisiológicos diferentes no corpo humano (Devaki, T. et al., 2009). Estes açúcares associam-se à
superfície de células de animais e estão envolvidos
em atividades biológicas, tais como: o reconhecimento celular, fixação celular e a regulação das
funções dos recetores, que são de grande interesse na Medicina. (Go, H. et al., 2011; Shi, J. et al.,
2013)
Um outro grupo de nutrientes importantes a destacar nas algas são os carotenoides - compostos
fenólicos, que se encontram predominantemente
em frutas e vegetais e que se considera terem efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes (Woodside
JV., et al., 2015).
Recentemente, os compostos polifenólicos, incluindo os flavonoides foram reconhecidos como
antioxidantes seguros e não-tóxicos. Muitos estudos têm demonstrado que uma elevada ingestão
de compostos fenólicos naturais está fortemente
associada a uma maior esperança de vida, a uma
redução do risco de desenvolvimento de algumas
doenças crónicas e a vários tipos de cancro, diabetes, obesidade e à redução da pressão sanguínea.
(Halliwell B., 2007; Yan S., 2010; Jonathan MH.
2006) Os compostos fenólicos são normalmente
encontrados em plantas e algas. Como em outras
plantas, as algas contêm várias substâncias inorgânicas e orgânicas, o que pode beneficiar a saúde
humana. (Kuda T., et al.2007)
As algas geralmente possuem uma maior atividade antioxidante, devido ao grande teor de componentes antioxidantes não enzimáticos, tais como:
o ácido ascórbico, glutationa reduzida, fenóis e os
flavonoides. (Farasat M., et al., 2014).
8 Como resultado, diferentes fontes bio-marinhas
têm atraído nas últimas décadas o interesse na
procura de compostos bioativos naturais por forma a desenvolver novos medicamentos e alimentos funcionais. Diferentes constituintes das algas
com efeito antioxidante, antiviral, antifúngico,
antimicrobiano, anti-tumoral e com atividade anti-inflamatória foram encontrados nas algas pardas,
vermelhas e verdes. (Cox S., et al.,2010)
A luteína é um dos carotenoides com ação antioxidante e muito associado à prevenção e ao tratamento das cataratas (Sulich A., et al., 2015) e da
degeneração macular em adultos com idade avançada. Existem já provas substanciais da sua importância e eficácia na prevenção do desenvolvimento
da degeneração macular resultante do dano oxidativo (Yang-Mu H., et al., 2015; Hobbs RP., et
al.,2014). A Clorela (Chlorella vulgaris) é uma alga
extremamente rica neste composto, para além de
conter vitaminas, minerais, proteínas e gorduras.
É, assim, considerada por muitos autores como
uma possível fonte dietética para otimizar os níveis de carotenoides na corrente sanguínea. Num
estudo realizado com vista a investigar a eficácia
da suplementação em luteína e em outros carotenoides da Clorela (9g de Clorela diariamente;
equivalente a 32mg de luteína/dia) verificou-se
que foi, sem dúvida, a luteína o carotenoide predominante nos eritrócitos, mostrando um aumento nos valores de 14 para 54 pmol/mL. De forma
interessante, após 1 mês sem ingestão da Clorela,
a luteína nos eritrócitos baixou para níveis basais
na ordem dos 17 pmol/mL. O resultado deste
estudo veio indicar que, muito provavelmente, os
carotenoides da Clorela (a luteína em particular)
são transferidos para as membranas dos eritrócitos. Assim, conclui-se que a ingestão da Clorela
pode ser, comprovadamente, um meio eficaz para
regular os níveis de luteína no organismo (Taiki
M., et al., 2013).
A fucoxantina é um outro carotenoide, que tem
vindo a despertar considerável interesse. Pode
encontrar-se nas algas pardas, e possuí uma estrutura única que o distingue de outros carotenoides.
(Mikami K. et al.,2013; Peng J. et al.,2011) O interesse na fucoxantina deve-se ao facto dos seus
benefícios incluírem ação: antioxidante, anti-inflamatória, anticancerígena, (Peng J. et al.,2011; Rengarajan T. et al.,2013; Zorofchian MS., et al.,2014)
e ainda, no combate à obesidade (Mikami K. et
al.,2013; Peng J. et al.,2011), com ação antidiabética, enquanto anti-angiogénica (Peng J. et al.,2011;
Rengarajan T. et al.,2013) e ainda pelo efeito protetor em órgãos, tais como: fígado, ossos, pele e
olhos (Peng J. et al.,2011).
██As algas: seus
██benefícios e
██aplicações
██nutricionais
As microalgas são as produtoras primárias de
Ómega-3, os ácidos gordos essenciais polinsaturados. São designados por essenciais, pois o corpo
humano não os consegue sintetizar e tem obrigatoriamente que os obter através da alimentação,
ou, através da suplementação. Nutricionalmente,
o ácido eicosapentaenoico (EPA) e o ácido docosa-hexaenoico (DHA) são reconhecidos pelos
excelentes benefícios que trazem à saúde humana.
Representam importantes componentes na estrutura das membranas celulares, em particular de células neuronais, melhorando o perfil lipídico e fomentando a síntese de prostaglandinas de série 3,
com ação anti-inflamatória. (Olszewer E., 2008).
O consumo de suplementos de EPA e DHA tem
provado ser importante na prevenção de doenças
cardiovasculares, doenças do Sistema Nervoso
e em outras condições inflamatórias (Adarme-Veja et al, 2012; Grosso G., et al.,2014; Cicero
AFG., et al., 2012). O DHA tem, inclusivamen-
te, sido apontado como sendo vital ao bom funcionamento cerebral, estando a sua deficiência
associada ao surgimento de estados depressivos,
desordens cognitivas e, possivelmente, de outras
doenças mentais (Damude, et al., 2008; Grosso
G., et al.,2014). De ressalvar ainda a importância do Ómega-3 na gravidez, sendo que a ingestão adequada de EPA e DHA é crucial ao bom
desenvolvimento do feto, e, para que a mãe não
se encontre carente em Ómega-3, o que poderia
induzir inclusivé a sintomas depressivos (Grosso
G., et al.,2014).
O efeito imunomodulador também tem sido observado aquando do uso de Ómega-3 nos tratamentos de condições inflamatórias, tais como:
a Artrite Reumatoide (AR), Doença de Crohn,
Asma (nomeadamente em crianças), Colite Ulcerosa, Psoríase, entre outras patologias (Adarme-Veja et al., 2012; Simopoulos, 2002; Calviello G.,
et al.,2013; Shores DR., et al., 2014).
Atualmente uma outra aplicação terapêutica das
algas é empregue no combate ao excesso de peso.
A Clorela (Chlorella elipsoides Gerneck), pelo
seu alto conteúdo em proteínas e mucilagens, é
descrita como uma coadjuvante em tratamentos
de obesidade, pois induz a sensação de repleção
gástrica, reduzindo assim o apetite. As suas mucilagens apresentam um efeito emoliente, protetor
das mucosas, e ainda, laxante, sendo que a fração
polissacarídea demonstra uma atividade estimulante do Sistema Imunitário, atividade anti-tumoral e antiviral. (Cunha et al., 2006)
A Clorela é, também, amplamente utilizada como
suplemento nutricional por indivíduos saudáveis,
bem como, por aqueles que padecem de patologias
crónicas ou cancerígenas. (Naoto N. et al.,2014)
Em estudos recentes, a administração de Clorela
(Chlorella vulgaris) provou ter uma atividade antioxidante (Panahi Y., et al., 2013), anti-inflamatória
(Sibi G.,2015), anti-hipertensiva, imunomoduladora e antidiabética (Taiki M., et al., 2013).
9
Para além da sua utilização na indústria alimentar,
os polissacarídeos podem agir enquanto agentes
gelificantes, estabilizantes e emulsionantes, podem
ser usados igualmente em nutracêuticos, como fibras alimentares, e ainda, com um perfil candidato
a prebiótico. (Raposo et al., 2015)
██As algas e o cancro
Os Cancros são caracterizados pelo crescimento
celular incontrolado e pela sua respetiva proliferação.
Cada vez mais, o Cancro representa uma das principais causas de morte a nível mundial, e, estudos
realizados em 2012 demonstraram que foram
diagnosticados cerca de 14,1 milhões de novos casos de cancro e que 8,2 milhões de pessoas morreram devido a esta mesma doença, por ano. (Erfani
N., et al.,2015).
As algas têm vindo a demonstrar que possuem
várias atividades biológicas, incluindo a atividade
anticancerígena (Ghislain et al., 2014; Erfani N. et
al., 2015; Moussavou G. et al., 2014).
Assim, e uma vez que muitas algas têm sido utilizadas no tratamento do Cancro, muitos dos
diferentes tipos de polissacarídeos, em bruto ou
parcialmente purificados a partir de muitas algas
castanhas e vermelhas, foram testados quanto às
suas propriedades e ações anti-tumorais em tumores experimentais. Os dados epidemiológicos
suportados por estudos em animais comprovam
um efeito protetor contra o cancro da pele, cancro
intestinal e da mama (Farideh N., et al. 2013).
O efeito dos componentes das algas sobre a angiogénese é, ainda, largamente desconhecido ou
insuficientemente estudado (Farideh N., et al.,
2013).
O consumo de vários tipos de alimentos marinhos, como o marisco e as algas, tem sido referido
como sendo responsável pela baixa incidência de
cancro no Japão e em outros países, cujos habitantes são conhecidos pelo consumo de elevados
níveis de seres marinhos. (Ghislain, et al.,2014)
Numerosos estudos examinaram os efeitos das
algas nas vias da apoptose (morte celular programada). (Ghislain et al.,2014; Moussavou G. et al.,
2014)
A apoptose é importante no normal desenvolvimento e diferenciação de diferentes tipos de tecido. A apoptose pode ser iniciada por duas vias:
por uma via intrínseca (mediada pelas mitocôndrias) ou por uma via extrínseca (mediada por recetores específicos). Cada via resulta na ativação
de proteínas (as caspases) que levam à apoptose.
No entanto, a maioria das células cancerígenas
bloqueia a apoptose, permitindo assim a sobrevivência de células malignas (Hee-Kyoung Park et
al.2012).
Um dos mecanismos antioxidantes das algas consiste em melhorar as defesas, aumentando a atividade das células NK (natural-killers), por ativação do Sistema Imune não-especifico e inibindo
a angiogénese (Farideh N., et al.,2013; Naoto N.,
et al.,2014).
10 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4
Compostos
Terapêuticos Controle no
(Algas)
ciclo celular
LOCAL DE ACÇÃO
Membrana
da Mitocôndria
Caspases
ou Ciclinas
GFR
P53
Proteínas Proou Anti-Apoptose
Referências
Fucoidanos
(Fucus sp.)
+
+
+
+
+
Kim et al.
2010
Xue et al.
2012
Laminarina
(Laminaria sp.)
+
+
+
+
+
Park et al.
2012; 2013
Dactylone
(Laurencia sp.)
+
-
+
-
+
Fracção de
Steorol
(Porphyra
dentata)
+
-
-
-
-
-
Kazlowska
et al. 2013
Extratos de
Metanol
(Sargassum
muticum)
+
-
-
-
-
-
Paul et al.
2013
Fedorov
et al. 2007
+: efeitos reportados; -: sem efeitos reportados
Tabela 1. Compostos derivados das algas e seus efeitos na apoptose. (adaptado de Moussavou G. et al., 2014)
Muitas das variedades de algas, habitualmente consumidas, contêm moléculas que abrandam o desenvolvimento do Cancro, sobretudo o cancro da mama (Schreiber,2010; Erfani N. et al.,2015; Moussavou G.
et al.,2014; Rengarajan T. et al., 2013), cancro da próstata (Rengarajan T. et al., 2013; Boo HJ., et al.,2013),
cancro da pele (Fedorov S.N., et al., 2007; Rengarajan T. et al., 2013) e cancro do cólon (Schreiber,2010;
Moussavou G., et al.,2014; Vishchuk OS., et al.,2013; Park H-K., et al.,2012)
Um desses exemplos reside no poder antioxidante dos carotenoides, e, em particular, da fucoxantina, que
demonstrou ser eficaz na inibição da formação intracelular de radicais reativos livres do oxigénio, dano
no ADN, e, apoptose, quer pela via da indução pelo H2O2, (possivelmente, devido à capacidade que a
fucoxantina tem de aumentar a enzima catalase) (Peng J., et al.,2011), quer pela via da ativação das caspases
(Rengarajan T., et al., 2013)
A fucoxantina aparentou ter, igualmente, um possível efeito anti-proliferativo e anticancerígeno (Mikami K.,
et al.,2013) o que numa situação oncológica é de extrema importância. Estudos realizados em ratinhos por
investigadores japoneses, de forma a verificarem a existência ou não de toxicidade no uso de fucoxantina e
assim avaliar a sua segurança, concluíram que não se verificou nenhum tipo de anormalidade, efeito mutagénico ou mortalidade. Assim, estes estudos vêm sugerir que a fucoxantina é um composto seguro (Rengarajan
T., et al., 2013)
11
de expressividade da IGF-IR (Fator de crescimento semelhante à Insulina), responsável pelo aumento de fatores de crescimento e diferenciação
celular. Assim, os resultados demonstraram que
a laminarina inibe o desenvolvimento de tumores
através da regulação da via da IGF-IR (Park H-K.,
et al.,2012)
O fucoidano, um outro polissacarídeo sulfatado,
encontrado em algas pardas tem inúmeros efeitos
biológicos comprovados, incluindo a atividade anticancerígena, através da supressão do crescimento, diminuição de metástases e ainda na diminuição da angiogénese (Ghislain, et al., 2014; Erfani
N., et al.,2015; Boo HJ., et al.,2013), e, ainda, uma
atividade antiviral e anti-inflamatória (Zorofchian
MS., et al., 2014; Raposo et al., 2015)
Verificou-se também um efeito benéfico contra
a toxicidade associada à quimio e radioterapia.
(Atashrazm F., et al.,2015)
O Fucoidano da alga Fucus vesiculosus demostrou uma ação anti-proliferativa sobre o linfoma
humano, (linha celular HS-Sultan) por indução da
apoptose através da ativação das caspases-3. (Zorofchian MS., et al., 2014)
██As algas e a
██alimentação
Figura 1 – Estrutura da fucoxantina e a sua sinalização à apoptose
Em um outro estudo, com algas pardas, descobriu-se que a laminarina, um importante polissacarídeo, inibe
o crescimento das células HT-29, diminuindo a proliferação celular e induzindo a apoptose. (Hee-Kyoung
Park, et al.,2012)
O tratamento com a laminarina, a partir da Laminaria spp. (alga parda), inibiu a proliferação de células cancerígenas do cólon através da indução da apoptose e de vias intrínsecas ErbB. Os recetores ErbB controlam as
diversas vias de regulação dos processos celulares, tais como: a proliferação, migração celular, metabolismo
e a sobrevivência. (Ghislain, et al.,2014)
Verificou-se igualmente o potencial da laminarina na indução da apoptose através da regulação e diminuição
O incentivo à introdução das algas na dieta atual torna-se cada vez mais um ponto crucial e de
maior importância, quer na prevenção, quer no
tratamento, de diversas patologias.
É reconhecido que certas alterações, quer na dieta,
quer no estilo de vida, começaram a ocorrer após
o Período Neolítico, (em especial após a Revolução industrial) e são a causa da inadaptabilidade
genética, e, consequentemente, do surgimento das
designadas doenças da civilização, tais como: as
Doenças Cardiovasculares, a Obesidade, a Hipertensão, a Diabetes tipo II, Doenças Autoimunes
e alguns tipos de Cancro. (Carrera-Bastos P., et
al.,2011)
Com a já referida Revolução Industrial, as maiores
alterações sobre a sociedade foram: a introdução
dos cereais como base alimentar, o aumento do
consumo de açúcar refinado, a comida extremamente processada, os óleos vegetais refinados, a
adição de sal e um maior sedentarismo por parte
da população. Tudo isto levou ao desencadeamento de muitas desordens metabólicas e hormonais,
que começaram a dar origem às doenças, que cada
vez mais nos assolam.São numerosas as provas
e os estudos epidemiológicos que sugerem que
o aumento do consumo de frutas e vegetais está
associado a um menor risco de desenvolvimento
de doenças crónicas, podendo ser mesmo uma estratégia eficaz no combate às mesmas (Russo GL.,
2007; Liu RH., 2004).
A sinergia de nutrientes e fitoquímicos, existentes nos alimentos, vem comprovar o potencial
efeito terapêutico destes, e é, deste modo, que se
torna imperativo combater e incentivar uma dieta
alimentar muito mais variada e equilibrada, e um
estilo de vida muito mais ativo.
O interesse em uma alimentação funcional é cada
vez mais evidente, e as algas são objeto de atenção e estudo, por serem fontes abundantes de nutrientes, fibras dietéticas e de compostos bioativos.
(Misurcová L., et al., 2012)
O consumo das algas tem vindo a aumentar nos
últimos anos; e vários estudos confirmam o seu
benefício e a baixa incidência de toxicidade a elas
associada. (Zaragozá, MC., et al., 2008).
Assim, pode afirmar-se que com o consumo de
algas, de uma forma regular, não só se poderá beneficiar da riqueza nutricional, como também do
poder terapêutico que cada vez mais é constatado;
sendo as algas, por esta razão, passíveis de serem
utilizadas na prevenção. É importante destacar
que quando se começa a cozinhar algas, tende-se a cometer um erro, ou seja, o facto de serem
utilizadas grandes quantidades. Entre 5 a 10 g é
suficiente para tornar os nossos pratos muito mais
ricos nutricionalmente (Sáa, 2003).
13
██Conclusão
“Que o teu alimento seja o teu medicamento” frase mundialmente conhecida, proferida por Hipócrates (460 a.C. – 371 a.C.), considerado o pai
da Medicina. Lamentavelmente, hoje, em pleno
século XXI o mesmo não se verifica. Deparamo-nos com uma dieta alimentar carente em qualidade e em nutrientes. Consequentemente, verifica-se
um aumento de desordens patológicas que vão
desde a Obesidade, à Diabetes, aos problemas
cardiovasculares, e em última instância ao Cancro.
As algas - vegetais existentes no planeta quase desde o seu início - parecem ter sido concebidas para
os dias de hoje, tamanha que é a riqueza nutricional e terapêutica que nelas encontramos. Como
introduzir as algas na dieta diária? Dependendo da
alga escolhida, é possível consumi-las em estado
cru ou levemente cozinhadas.
Verifica-se um certo grau de segurança terapêutica com o uso das algas-marinhas, quer no âmbito
da alimentação quer no âmbito da suplementação;
embora não deixe de ser importante o conhecimento e o bom senso na sua utilização.
Vários estudos identificaram e demostraram a
eficácia das algas e dos seus constituintes, nomeadamente os polissacarídeos, na prevenção de diversas doenças, culminando com a sua utilização
terapêutica, de forma complementar à já utilizada, em várias patologias oncológicas. Aliás, estes
compostos são cada vez mais referidos enquanto
potenciais agentes anticancerígenos.
Deste modo, acredita-se que devido ao alto valor
biológico e efeito terapêutico, as algas e os seus
compostos e derivados serão cada vez mais empregues, no futuro, em estudos pré-clínicos para
o desenvolvimento de novos fármacos. Assim, é
importante o estudo contínuo destas e de outras
espécies de algas marinhas, com o objetivo de utilizá-las com a maior segurança possível.
PALAVRAS-CHAVE:
Algas-marinhas, nutrientes, componentes terapêuticos, alimentação, suplementação.
║║
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
•Sáa, C. Fernandez - Algas do Atlântico: Alimento e Saúde (2003) Edição Algamar
•Adarme-Veja, TC., et al., Microalgal biofactories: a promising approach towards sustainable omega-3 fatty acid production. Microbial Cell Factories (2012 ) Review
•Damude, HG; Kinney, AJ - Enhancing Plant Seed Oils for Human Nutrition, Plant Physiol. 2008
Jul. 147(3): 962–968.
•Simopoulos AP - Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases. J Am Coll
Nutr2002, 21(6):495–505.
•Cunha, AP., Silva, AP., Roque, OR. – Plantas e Produtos Vegetais em Fitoterapia (2ª Edição) Fundação Calouste Gulbenkian (2006)
•Taiki M., et al. – Chlorella is an Effective Dietary Source of Lutein for Human Erythrocytes.
Journal of Oleo Science. 62 (10) 773-779 (2013)
•Farideh N., et al. - Antioxidant, Antiproliferative, and Antiangiogenesis Effects of Polyphenol-Rich Seaweed (Sargassum muticum). BioMed Research International Volume 2013, Article ID
604787,9pages
•Kari S., et al., Potential for green microalgae to produce hydrogen, pharmaceuticals and other high
value products in a combined process. Critical Reviews in Biotechnology, 2013; 33(2): 172–215
(Review)
•Ghislain M., et al., Anticancer Effects of Different Seaweeds on Human Colon and Breast Cancers. Marine Drugs 2014, 12, 4898-4911; doi:10.3390/md12094898 (Review)
•Naoto N. et al., The Influence of Chlorella and Its Hot Water Extract Supplementation on Quality
of Life in Patients with Breast Cancer. Hindawi Publishing Corporation Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine Volume 2014, Article ID 704619,7 pages
•Hee-Kyoung Park, et al., Induction of apoptosis by laminarin, regulating the insulin-like growth
factor-IR signaling pathways in HT-29 human colon cells. INTERNATIONAL JOURNAL OF
MOLECULAR MEDICINE 30: 734-738, 2012
•Schreiber, D.S., Anti-Cancro: Uma Nova Maneira de Viver. 2ª Edição, Editora Caderno (2010)
• Hassan S., et al., Improvement of lipid profile and antioxidant of hypercholesterolemic albino
rats by polysaccharides extracted from the green alga Ulva lactucaLinnaeus. Saudi Journal of Biological Sciences (2011)18, 333–340
•Mikami K., Hosokawa M., Biosynthetic Pathway and Health Benefits of Fucoxanthin, an Algae-Specific Xanthophyll in Brown Seaweeds. Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 13763-13781; doi:10.3390/
ijms140713763
• Peng J., et al., Fucoxanthin, a Marine Carotenoid Present in Brown Seaweeds and Diatoms: Metabolism and Bioactivities Relevant to Human Health. Mar. Drugs 2011, 9, 1806-1828; doi:10.3390/
md9101806
• Carrera-Bastos P., et al., The western diet and lifestyle and diseases of civilization. Research Reports in Clinical Cardiology (2011) Review
•Erfani N., et al., Cytotoxic activity of ten algae from the Persian Gulf and Oman Sea on human breast cancer cell lines; MDA-MB-231, MCF-7, and T-47D. Pharmacognosy Res. 2015 Apr-
15
-Jun;7(2):133-7. doi: 10.4103/0974-8490.150539.
•Moussavou G., et al., Anticancer effects of different seaweeds on human colon and brest cancers.
Mar Drugs. 2014 Sep 24;12(9):4898-911. doi: 10.3390/md12094898
•Fedorov S.N., et al., Dactylone Inhibits Epidermal Growth Factor-Induced Transformation and
Phenotype Expression of Human Cancer Cells and Induces G1-S Arrest and Apoptosis. Cancer
Res 2007; 67: (12). June 15, 2007
•Zaragozá, MC., et al., Toxicity and antioxidant activity in vitro and in vivo of two Fucus vesiculosus extracts. J Agric Food Chem 2008 Sep 10; 56(17):7773-80. doi: 10.1021/jf8007053. Epub
2008 Aug 7.
• Rengarajan T., et al., Cancer Preventive Efficacy of Marine Carotenoid Fucoxanthin: Cell Cycle
Arrest and Apoptosis. Nutrients. 2013 Dec; 5(12): 4978–4989.
• Russo GL, Ins and outs of dietary phytochemicals in cancer chemoprevention. Biochem Pharmacol 2007 Aug 15;74(4):533-44. Epub 2007 Feb 28.
•Liu RH, Potential synergy of phytochemicals in cancer prevention: mechanism of action. J Nutr.
2004 Dec;134(12 Suppl):3479S-3485S.
• Grosso G., et al., Role of Omega-3 Fatty Acids in the Treatment of Depressive Disorders: A
Comprehensive Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS One. 2014; 9(5): e96905.
• Calviello G., et al., Experimental Evidence of ω-3 Polyunsaturated Fatty Acid Modulation of
Inflammatory Cytokines and Bioactive Lipid Mediators: Their Potential Role in Inflammatory,
Neurodegenerative, and Neoplastic Diseases. Biomed Res Int. 2013; 2013: 743171.
• Shores DR., et al., New Insights into the Role of Fatty Acids in the Pathogenesis and Resolution
of Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. Author manuscript; available in PMC 2014
Jul 16.
• Cicero AFG., et al., Application of polyunsaturated fatty acids in internal medicine: beyond the
established cardiovascular effects. Arch Med Sci. 2012 Nov 9; 8(5): 784-793.
• Boo HJ., et al., The anticancer effect of fucoidan in PC-3 prostate cancer cells. Mar Drugs. 2013
Aug 19;11 (8):2982-99. doi: 10.3390/md11082982.
• Vishchuk OS., et al., The fucoidans from brown algae of Far-Eastern seas: anti-tumor activity and structure-function relationship. Food Chem. 2013 Nov 15;141(2):1211-7. doi: 10.1016/j.
foodchem.2013.03.065. Epub 2013 Mar 26.
• Park H-K., et al., Induction of apoptosis by laminarin, regulating the insulin-like growth factor-IR
signaling pathways in HT-29 human colon cells. Int J Mol Med. 2012 Oct; 30(4): 734–738.
• Kent M., et al., Nutritional Evaluation of Australian Microalgae as Potential Human Health Supplements. PLoS One. 2015; 10(2): e0118985.
• Atashrazm F., et al., Fucoidan and Cancer: A Multifunctional Molecule with Anti-Tumor Potential. Mar Drugs. 2015 Apr 14;13(4):2327-2346.
• Jinghua Liu, et al., Neuroprotective Effects of the Cultivated Chondrus crispus in a C. elegans
Model of Parkinson’s Disease. Mar. Drugs 2015, 13, 2250-2266;
• Prajapati VD., et al., Carrageenan: a natural seaweed polysaccharide and its applications. Carbohydr Polym. 2014 May 25; 105:97-112.
• Ahmed AB., et al., Pharmaceutical, cosmeceutical, and traditional applications of marine carbo-
hydrates. Adv Food Nutr Res. 2014; 73:197-220.
• Ngo DH, Kim SK., Sulfated polysaccharides as bioactive agents from marine algae. Int J Biol
Macromol. 2013 Nov;62:70-5. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2013.08.036. Epub 2013
• Jeon YJ, Wijesinghe WA, Kim SK., Functional properties of brown algal sulfated polysaccharides,
fucoidans. Adv Food Nutr Res. 2011; 64:163-78.
• Vishchuk OS., et al., The fucoidans from brown algae of Far-Eastern seas: anti-tumor activity and
structure-function relationship. Food Chem. 2013 Nov 15; 141(2):1211-7.
• Zorofchian MS., et al., Anticancer and Antitumor Potential of Fucoidan and Fucoxanthin, Two
Main Metabolites Isolated from Brown Algae. ScientificWorldJournal. 2014;
• Panahi Y., et al., Investigation of the effects of Chlorella vulgaris supplementation on the modulation of oxidative stress in apparently healthy smokers. Clin Lab. 2013;59 (5-6):579-87.
• Sibi G., Inhibition of lipase and inflammatory mediators by Chlorella lipid extracts for antiacne
treatment. J Adv Pharm Technol Res. 2015 Jan-Mar; 6(1):7-12.
• Raposo, MFJ., et al., Marine Polysaccharides from Algae with Potential Biomedical Applications.
Mar. Drugs 2015, 13, 2967-3028 (review)
• Dantas-Santos N., et al., Freshwater Plants Synthesize Sulfated Polysaccharides: Heterogalactans
from Water Hyacinth (Eicchornia crassipes), Int J Mol Sci. 2012; 13(1): 961–976
• Misurcová L., et al., Health benefits of algal polysaccharides in human nutrition. Adv Food Nutr
Res. 2012;66:75-145.
• Yang-Mu H., et al., Effect of Supplemental Lutein and Zeaxanthin on Serum, Macular Pigmentation, and Visual Performance in Patients with Early Age-Related Macular Degeneration. Biomed
Res Int. 2015; 2015: 564738
• Sulich A., et al., Dietary sources of lutein in adults suffering eye disease (AMD/cataracts). Rocz
Panstw Zakl Hig. 2015; 66(1):55-60.
• Woodside JV., et al., Carotenoids and health in older people. Maturitas. 2015 Jan;80(1):63-8.
• Hobbs RP., et al., Nutrient Supplementation for Age-related Macular Degeneration, Cataract, and
Dry Eye. J Ophthalmic Vis Res. 2014 Oct-Dec; 9(4): 487–493.
• Lee Jin-Ching, et al., Marine algal natural products with anti-oxidative, anti-inflammatory, and
anti-cancer properties. Cancer Cell Int. 2013; 13: 55.
• Kim SK, Li YX, Medicinal benefits of sulfated polysaccharides from sea vegetables. Adv Food
Nutr Res.2011; 64:391-402.
• Kim SK, Ta QV; Potential beneficial effects of marine algal sterols on human health. Adv Food
Nutr Res. 2011; 64:191-8.
• Khan M.N.A., et al., “Anti-inflammatory activities of methanol extracts from various seaweed
species,” Journal of Environmental Biology,vol.29,no.4,pp.465–469,2008.
• Godard, M.; et al., Polysaccharides from the green alga Ulva rigida improve the antioxidant status
and prevent fatty streak lesions in the high cholesterol fed hamster, an animal model of
nutritionally-induced atherosclerosis. Food Chem. 2009, 115, 176–180.
• Pires, C.L.; et al., Evaluation of Macroalgae Sulfated Polysaccharides on the Leishmania (L.)
amazonensis Promastigote. Mar. Drugs 2013, 11, 934–943.
• Alves, A.; et al., Extraction and physico-chemical characterization of a versatile biodegradable
17
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
polysaccharide obtained from green algae. Carbohydr. Res. 2010, 345, 2194–2200.
Devaki, T.; Sathivel, A.; BalajiRaghavendran, H.R. Stabilization of mitochondrial and microsomal
function by polysaccharide of Ulva lactuca on D-Galactosamine induced hepatitis in rats. Chem.
Biol. Interact. 2009, 177, 83–88.
Go, H.; Hwang, H.J.; Taek-Jeong, N. Polysaccharides from Capsosiphon fulvescens stimulate the
growth of IEC-6 cells by activating the MAPK signaling pathway. Mar. Biotechnol. 2011, 13,
433–440.
Shi, J. et al., In vivo anti-radiation activities of the Ulva pertusa polysaccharides and polysaccharide-iron (III) complex. Int. J. Biol. Macromol. 2013, 60, 341–346.
Halliwell B. Oxidative stress and cancer: have we moved forward? Biochem J. 2007;401:1–11.
Yan S, Asmah R. Comparison of total phenolic contents and antioxidant activities of turmeric
leaf, pandan leaf and torch ginger flower. Int Food Res. J. 2010; 17:417–423.
Jonathan MH, Kevin DC. Dietary flavonoids: Effects on endothelial function and blood pressure.
J Sci. Food Agric. 2006;86:2492–2498.
Kuda T., et al., Varieties of anti-oxidant and anti-bacterial properties of Ecklonia stolonifera and Ecklonia kurome harvested and processed in the Noto peninsula, Japan. Food Chem.
2007;103:900–905.
Farasat M., et al., Antioxidant Activity, Total Phenolics and Flavonoid Contents of some Edible
Green Seaweeds from Northern Coasts of the Persian Gulf. Iran J Pharm Res. 2014 Winter; 13(1):
163–170.
Cox S., et al., An assessment of the antioxidant and antimicrobial activity of six edible Irish seaweeds. Int Food Res. J. 2010;17:205–220.
Olszewer E., Clinica Ortomolecular, 2ª Edição, Roca (2008).
OS ALCALÓIDES DA VINCA E A SUA
CRESCENTE IMPORTÂNCIA NA TERAPIA
DO CARCINOMA
Eduardo A. C. Carvalho*
[email protected]
resumo:
A Catharantus roseus é uma planta medicinal pertencente à família das Apocynaceae. Esta planta
produz alcalóides indólicos terpenóides (AITs) de grande importância medicinal. Com efeito, diferentes aplicações terapêuticas são referidas na literatura, a respeito do uso desta planta; nomeadamente: importantes acções anti-diabéticas, bactericidas, ou mesmo, anti-hipertensoras. O importante
valor terapêutico desta planta tem por base o seu enorme interesse, do ponto de vista farmacológico,
uma vez que produz mais de 130 AITs, alguns dos quais exibindo uma forte e importante acção farmacológica. A actividade biológica mais intensamente investigada da Catharanthus roseus tem sido
o efeito anti-tumoral que deriva dos seus alcalóides terpenóides diméricos, tais como: a vinblastina
e a vincristina, a vinorelbina ou mesmo, a vinuflunina. Estes compostos estão já a ser testados em
âmbito pré-clínico, ou, inclusivamente, sendo já empregues em contexto clínico concreto. A elevada
importância farmacológica destes alcalóides, contrasta com as pequenas quantidades dos referidos
compostos, que são encontradas na planta em causa; facto que torna a extracção destes compostos,
um processo altamente dispendioso.
Para superar este problema, os investigadores têm procurado fontes e estratégias alternativas, por
forma a produzi-los em maiores quantidades, embora, por ora, sem grandes sucessos. Neste sentido,
tem sido investigada a biossíntese destes alcalóides e a modulação das suas próprias vias de síntese,
com o objectivo de aumentar as abordagens biotecnológicas na produção destes constituintes activos
de elevado valor, o que, naturalmente, tem contribuido para um maior conhecimento relativamente
às principais propriedades associadas a estes mesmos constituintes. O presente artigo foca-se nos
diferentes aspectos que ajudam a tornar os alcalóides da Vinca, especificamente, importantes agentes
anti-tumorais. Visa enfatizar, de forma global, os diferentes e mais importantes estudos desenvolvidos em anos recentes, em torno da actividade destes compostos (e seus derivados); focando nomeadamente: a vinblastina, a vincristina, a vinorelbina e a vinflunina. A existência de estudos em redor
desta temática ajuda a trazer um maior interesse e um maior significado à análise dos efeitos benéficos
que estes compostos exercem sobre a saúde humana.
Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto. Docente das
disciplinas de: Análises Clínicas, Fisiologia, Fisiopatologia e Fitoterapia no Instituto Português de Naturologia. Participação em congressos como orador na área da Fitoterapia.
18
19
██Introdução
Os Alcalóides da Vinca são uma família de constituintes pertencentes a uma classe de compostos
orgânicos constituídos por carbono, hidrogénio,
azoto e oxigénio, sendo frequentemente obtidos
a partir de plantas, e que são denominados de
"alcalóides". Embora a designação tenha a mesma base que o termo "alcalino", alguns alcalóides
não exibem propriedades alcalinas. Muitos dos
alcalóides que possuem características venenosas
são, igualmente, detentores de efeitos fisiológicos
importantes, facto que os torna extremamente
úteis, do ponto de vista farmacológico. (Sahelia,
R. 2011) O grupo mais antigo de alcalóides usados
para tratar o cancro são os alcalóides da Vinca.
(Brogan C. 2010)
Os Alcalóides da Vinca são obtidos a partir da
planta "Pervinca de Madagáscar". Muitos dos seus
alcalóides encontram-se naturalmente presentes
na planta, ou podem ainda ser extraídos de bases
azotadas derivadas semi-sinteticamente da planta
rósea Catharanthus roseus D. (Kufe 2003). Os alcalóides da Vinca foram identificados pela primeira vez em 1950 pelos cientistas canadianos, Robert
Noble e Charles Beer. As aplicações medicinais
desta planta levaram à natural monitorização dos
seus compostos, inicialmente pela sua actividade
hipoglicemiante - que é de pouca importância,
quando em comparação com os seus efeitos citotóxicos, observados em fases posteriores. (Gidding 1999) Estes constituintes têm sido usados
para tratar a diabetes, a hipertensão arterial, e, foram mesmo utilizados no passado, como agentes
desinfectantes. No entanto, os alcalóides da Vinca
são relativamente mais importantes por actuarem
de forma positiva sob o Carcinoma. Existem quatro tipos principais de alcalóides da Vinca, presentemente em uso pré-clinico ou clínico (dependendo do país). São eles: a Vinblastina (VBL), a
Vinorelbina (VRL), Vincristina (VCR) e a Vindesina (VDS). Todavia, apenas a VCR, a VBL e a VRL
20 estão presentemente aprovadas para utilização
terapêutica nos Estados Unidos (Kufe 2003) Em
2008, foi introduzido um novo alcalóide da Vinca
(desta feita, um alcalóide sintético), a Vinflunina,
actualmente aprovada na Europa para tratamento
médico. (Bennouna 2008; Schutz 2011)
Numa revisão literária (Aisenberg et al. 1948)
sobre a investigação fitoquímica em torno desta
planta, Svoboda ressalvou que o nome botânico
provavelmente correcto para esta planta seria Catharanthus roaewt G. Don; todavia, devido ao uso
frequente e prevalente do nome "Vinca rosea",
esta última designação tem sido a mais utilizada.
Esta planta tem desfrutado de uma reputação popular na medicina tradicional de várias partes do
mundo. Peckholt (Cardinali 1968) em 1910 descreveu a utilização, no Brasil, de uma infusão de
folhas de Vinca para controlar a hemorragia e o
escorbuto; também na forma de elixir, para dores
de dentes, e para a cura e limpeza de feridas crónicas. Nas Antilhas Britânicas, a planta tem sido
utilizada para tratar a úlcera diabética (Costa et al.
1962), ao passo que nas Filipinas tem sido relatada
como sendo um eficaz agente hipoglicémico oral.
(Johnson et. al 1961) A planta é também utilizada
na África do Sul como um hipoglicemiante, e, com
efeito, um preparado da planta, de nome "Covinca" é comercializado naquele país. Em Inglaterra,
a planta tem sido vendida para o tratamento da
Diabetes, sob o nome "Vin-q-lin".
A reputação popular de que esta planta goza
como agente hipoglicemiante oral, estimulou, de
forma independente, a sua investigação fitoquímica por dois laboratórios diferentes, cada um deles
desconhecendo da existência do trabalho do outro. Um destes grupos incluiu Noble, Beer, e Cutts, trabalhando então nos Laboratórios Collip, da
Universidade de Western Ontario. O outro grupo
de investigação, nos Laboratórios Lilly Re, incluiu
Svoboda, Johnson, Neuss, e Gorman.
Não obstante nenhum dos grupos tivesse conseguido fundamentar efectivamente a actividade
hipoglicemiante, o grupo canadiano observou o
aparecimento de granulocitopenia e de uma supressão da medula óssea, para ratinhos expostos a
extratos da planta (Johnson et al 1959, Littlefield-Keller 1967). A investigação contínua levou estes
cientistas à obtenção do sulfato de vincaleucoblastina (VLB) - um alcalóide capaz de induzir leucopenia pronunciada em ratinhos. (McFarlane et al.
1962; Mathe et al. 1962; Miller et al. 1960) Durante
este período, o grupo Lilly havia demonstrado que
determinadas dosagens de alcalóides resultavam
num prolongamento da vida de ratinhos DBA /
ratinhos implantados com neoplasia linfóide aguda - a leucemia P-1584. (Lloyd 1961) Uma intensa
investigação fitoquímica conduzida por Svoboda
resultou na obtenção da Leurosina, um novo alcalóide dimérico, quimicamente relacionado com a
VLB, bem como, com o sulfato de VLB. A eficácia
destes dois alcalóides contra a leucemia P-1584 foi
demonstrada pela primeira vez pelos Laboratórios
Lilly. No início dessa investigação tornou-se evidente que a "indefinida" sobrevivência de animais
implantados com a leucemia P-1584 estava a ser
conseguida pelo tratamento com dosagens de
extractos da planta nos quais tanto a Leurosina,
como a VLB estavam ausentes. (Svoboda et al.
1961) Investigações subsequentes desses extractos, por Svoboda, resultaram na obtenção de outros dois novos alcalóides activos: a leurocristina e
a leurosidina. (Walker-Wrught 1961)
O Conselho A.M.A. sobre Medicamentos (uma
actual parte da FDA) aprovou a vinblastina (Cutts
et al. 1960) (VLB), vinleurosina (VLR), a vincristina (Warwick et al. 1960) (VCR), e vinrosidina
(VRD) como designações genéricas para estes
alcalóides. Estes compostos são referidos por estas mesmas designações (ou suas abreviaturas) ao
longo do presente artigo.
O objectivo deste trabalho consiste em resumir o
conhecimento actual relativo a esta nova classe de
agentes antineoplásicos, incluindo a sua química,
farmacologia, possíveis mecanismos de açcão, actividade experimental e clínica.
██Distribuição da Vinca
Na natureza, a Vinca é uma planta em vias de
extinção, sendo que a principal causa para o seu
declínio está relacionada com a destruição do seu
habitat natural pela prática da agricultura de corte
e queima. No entanto, a planta é também amplamente cultivada nas áreas sub-tropicais e tropicais
do mundo. (Van der Heijden et al. 2004) A Vinca
pode ser encontrada na forma de um pseudo-arbusto verde ou na forma propriamente dita da
planta herbácea, que cresce até cerca de 1 m de
altura, apresentando flores de cor branca a rosa-escuro. (Dessissa 2001) Esta planta pode também
ser conhecida nos países tropicais de língua portuguesa, como "beijo da mulata" ou "maria-sem-vergonha".
██Constituintes
██fitoquímicos
██e suas aplicações
██medicinais
Como anteriormente referido, os Alcalóides que
são isolados a partir de C. roseus são conhecidos
por serem hipotensores, sedativos e por possuírem acções e propriedades tranquilizantes e anti-cancerígenas. Tradicionalmente, a planta tem sido
usada para o alívio da dor muscular, para a depressão do Sistema Nervoso Central e até mesmo em
picadas de vespa. É utilizada em casos de sangramento nasal, sangramento nas gengivas, aftas e em
dores de garganta. Tem sido também usada internamente para o tratamento de: hipertensão, cistite,
gastrite, enterite, diarreia, problemas de memória
e na diminuição de níveis elevados de açúcar no
sangue. (Friis 2000)
21
A sua aplicação varia amplamente, desde a prevenção do cancro até ao tratamento do próprio
cancro, passando pelo seu uso enquanto anti-diabético, anti-ulceroso, etc. (Magnotta et al. 2006)
A Catharanthus roseus é uma planta medicinal
que tem vindo a ser altamente investigada e estudada, uma vez que nela foram encontrados mais
de 100 alcalóides monoterpenóides (AIMs), que
incluem os dois principais e mais importantes alcalóides diméricos citotóxicos, utilizados na quimioterapia do cancro (Jaleel et al. 2006). Verifica-se também que a C. roseus é uma excelente fonte
de antioxidantes (Jaleel et al. 2007), quer de natureza não-enzimática, quer de natureza enzimática.
Desde os tempos em que era tradicionalmente
empregue, a planta é usada para tratar a diabetes
e a pressão arterial elevada, uma vez que se acredita que a planta promove a produção de insulina
ou, possivelmente, leva ao aumento da utilização
de açúcares, (obtidos a partir dos alimentos) por
parte do corpo; algo especialmente importante no
caso da Diabetes. (Singh et al. 2001)
Durante a década de 1950, constatou-se que a C.
roseus possui um elevado número de produtos
químicos; a sua maioria, pertencentes à classe dos
alcalóides. Foram isolados, particularmente, dois
dos principais alcalóides da C. roseus; nomeadamente: a vinblastina e a vincristina - posteriormente desenvolvidas para prescrição enquanto
medicamentos úteis no tratamento do carcinoma.
(Zhang et al. 2000)
Estas substâncias injectáveis (e seus derivados, tais
como a vinflunina) actuam em várias vias, que se
verificam interferir com a divisão de células cancerígenas. Recentemente, constatou-se, igualmente,
que certos produtos químicos da C. roseus estão
envolvidos com a prevenção do crescimento de
novos vasos sanguíneos que visam promover o
crescimento do tumor. (Ambusta 1992)
22 Em anos mais recentes, a vincristina foi endofiticamente isolada a partir do Fusarium oxysporum (Mishra et al. 2001), enquanto um outro
grupo de investigação isolou a vincristina a partir de um outro fungo que cresce no interior da
planta. (Farnsworth et al. 1968) A Catharanthus
roseus D.. é, toda ela, portanto, uma importante
fonte para a obtenção de alcalóides, que podem
ser encontrados em todas as partes da planta em
questão; muito embora a parte utilizada em terapêutica deva ser tida em conta, por razões a seguir
desenvolvidas.
A planta tem sido usada para o tratamento de:
diabetes, febre, malária, infecções da garganta, anginas de peito, na regulação de ciclos menstruais,
e ainda, como leve entorpecente. (Svoboda-Blake
1975) Os alcalóides antineoplásicos - fisiologicamente mais importantes - tais como a vincristina
e a vinblastina estão, sobretudo, presentes nas folhas, ao passo que os alcalóides anti-hipertensores,
tais como a ajmalicina, serpentina, e a reserpina
são encontrados, sobretudo, nas raízes. (El Sayed-Cordell 1981) A vincristina e a vinblastina são
alcalóides comprovadamente úteis no tratamento de vários tipos de linfomas e de leucemias (El
Sayed et al. 1986), como adiante desenvolvido. Estes alcalóides da Catharanthus são utilizados para
o tratamento de síndromes mieloproliferativos,
tanto agudos como crónicos.
Um programa de rastreio do governo norte-americano descobriu, quase que por acaso, que
os extractos de Catharanthus revelaram ser antineoplásicos in vitro, o que levou, finalmente, ao licenciamento e à regulação de alcalóides, tais como
a vinblastina e a vincristina (assim como de alguns
dos seus análogos sintéticos que são obtidos nos
dias de hoje), na categoria de "substâncias de quimioterapia altamente citotóxica". Os níveis absolutos de vinblastina e de vincristina são, porém,
considerados demasiadamente baixos, por forma
a poder explicar a actividade obtida a partir de extractos puros da Catharanthus. (Verpoorte et al. 1997)
Outros usos farmacológicos para a C. roseus incluem: cicatrização de feridas, analgesia, vasodilatação e a hipoglicemia. (Mishra-Kumar 2000)
Assim, a Catharanthus roseus (L.) G. Don é considerada actualmente uma das plantas medicinais
mais interessante, do ponto de vista da investigação, sendo conhecida principalmente pela presença dos seus alcalóides, de enorme importância
farmacológica. (Shukla 2005) Em nenhuma outra
espécie vegetal foi relatada a produção de uma tão
vasta e única variedade de alcalóides complexos.
(Svoboda-Blake 1975) É também importante referir que são observadas grandes diferenças entre
as composições dos alcalóides que são isolados a
partir do sub-solo e as dos que são obtidos a partir
do tecido aéreo da planta. (Neuss 1980) Como referido, as raízes da planta são conhecidas por acumularem ajmalicina e serpentina, que são partes
importantes de vários medicamentos utilizados
para controlar a hipertensão e outros tipos de enfermidades cardiovasculares.
No entanto, a planta tem sido particularmente
conhecida pelos seus alcalóides bisindólicos - economicamente significativos e característicos da
folha da Vinca - a vinblastina e a vincristina; dois
potentes agentes antineoplásicos (Deus-Neumann
1987) e componentes indispensáveis na quimioterapia de diferentes tipos de cancro. A vindolina,
que é encontrada especificamente nas partes verdes das plantas, e não nas raízes ou em culturas de
suspensão celular, foi biossintetizada a partir da
ramificação de um intermediário, a tabersonina.
(Deshpande et al. 1988) A catarantina (um outro
alcalóide de relevo) encontra-se presente no tecido da raíz e nas partes aéreas da planta. (Noble
1990)
ticida, a partir das propriedades do extracto da raíz
de C. roseus, sobretudo quando comparada com a
investigação desenvolvida em torno dos alcalóides
presentes nas partes aéreas da planta). (De Luca-Cutler 1987) A vindolina e a catarantina são os
principais alcalóides monoméricos, enquanto a
vinblastina e a vincristina representam a base para
a medicação anti-cancro e para a medicação utilizada no tratamento de certas perturbações neurológicas agudas, leucemias, e ainda, na doença de
Hodgkin. (De Luca et al. 2000)
O baixo conteúdo em alcalóides diméricos na
planta tem incentivado uma investigação intensa,
com vista ao desenvolvimento de métodos alternativos de síntese, envolvendo o recurso à cultura
celular, (Goodbody-Vukovic 1988; Kuehne et al.
1991) engenharia metabólica (Kutney et al. 1991),
hemi-síntese (Moreno et al. 1993: Pennanen et al.
1990) ou mesmo à síntese química total. (Nayak-Lexley 2006; Blasko et al. 1997)
A síntese química total revela-se particularmente
difícil, devido à complexidade estrutural das moléculas, mas também devido aos complicados passos de reacção, que envolvem limitações estereoquímicas. Vários procedimentos de hemi-síntese
foram e são desenvolvidos para estes alcalóides,
com base na relação química (De Luca et al. 1986)
e enzimática (Atal-Kapur 1977) que estes compostos possuem na relação com outros alcalóides,
comercialmente disponíveis, como a catarantina e
a vindolina. Tem vindo a ser proposta uma via de
síntese por métodos fitoquímicos como meio de
hemi-síntese mais simples e economicamente viável para a obtenção de vinblastina e de vincristina.
(Atal-Kapur 1977)
Os alcalóides presentes na planta possuem uma
acção eficaz no tratamento da leucemia, diabetes,
hipertensão, menorragia, etc. (Verpoorte et al.
2002) (Muito pouco trabalho tem sido desenvolvido no sentido de averiguar a possível acção insec-
23
A Vincristina é uma forma oxidada da vinblastina
que interrompe a mitose das céulas na metáfase
e que é bastante eficaz no tratamento da leucemia linfoblástica aguda, tanto em crianças como
em adultos. É usada, também, no tratamento da
doença de Hodgkin, no tumor de Wilkins, neuroblastoma, e no sarcoma de células reticulares.
(Rowinsky 2003; Junaid et al. 2010) Além disso,
a vincristina tem sido também utilizada no tratamento de múltiplos distúrbios hematológicos
não-malignos, como a trombocitopenia trombótica, a trombocitopenia auto-imune, e ainda, no
síndrome urémico hemolítico. (Rowinsky 2003;
Bennouna et al. 2008)
Por outro lado, o efeito citotóxico da cataroseumina - um alcalóide indólico monoterpénico isolado
a partir da planta inteira de C. roseus, foi testado
em diferentes linhas celulares de tumores humanos, demonstrando apenas um moderado efeito
citotóxico contra a linha celular HL-60. (Rai et al.
2014)
Figura 1 – Estruturas químicas dos principais alcalóides da Vinca
██Actividades Farmacológicas
Propriedades anti-tumorais
Os alcalóides da Vinca têm sido, geralmente, utilizados para o tratamento do cancro. (Rowinsky 2003; Bennouna et al. 2008) Estes compostos inibem o crescimento de células ao alterarem a dinâmica microtubular e,
em última instância, ao provocarem a apoptose. Têm vindo a ser desenvolvidos compostos semi-sintéticos
semelhantes à vinblastina e à vincristina, com vista a aumentar a acção terapêutica destes constituintes.
(Millon et al. 2002)
A Vinblastina é utilizada, em particular, para o tratamento da doença e linfoma de Hodgkin, além de ser usada igualmente no linfossarcoma, coriocarcinoma, no neuroblastoma, carcinoma da mama e o do pulmão, e
ainda, na leucemia linfocítica. (Wang et al. 2012; Moudi et al. 2013) A anidrovinblastina - o precursor directo
da vinblastina - também demonstrou um efeito significativo in vitro, revelando um forte potencial citotóxico
contra células não-pequenas do cancro do pulmão, carcinoma cervical humano, células leucémicas humanas,
e células do carcinoma A431 humano. (Nirmala et al. 2011)
Derivados semi-sintéticos
de alcalóides diméricos
A vinblastina e a vincristina estão presentes em
baixas concentrações nas plantas de C. roseus;
contudo, a sua produção é mais do que suficiente para gerar compostos derivados com propriedades farmacológicas melhoradas. A vindesina
é um derivado semi-sintético da vinblastina, que
interrompe as células na metáfase ao inbir a função da tubulina. Este composto químico é utilizado para o tratamento de diversas doenças, tais
como: a leucemia aguda, linfoma maligno, doença
de Hodgkin, eritremia aguda e panmielose aguda.
Hoje em dia, este composto está a ser estudado
com vista à averiguação do seu potencial sinérgico com o interferão, e com vista à identificação
do seu real valor enquanto agente terapêutico na
prevenção de metástases. (Kutney-Mayer 2000)
A vindesina também demonstrou ser eficaz em
terapias combinadas de sarcomas de tecido liso.
Na verdade, Rhomberg et al. analisaram a combinação de razoxano, vindesina e radioterapia sobre
a dinâmica de metástase em sarcomas avançados
de tecido liso. A combinação inibiu o desenvolvimento de metástases na maioria dos pacientes e
prolongou a sua sobrevivência.
A vinorelbina é outro derivado semi-sintético obtido a partir da vinblastina, embora seja menos
neurotóxico que o seu precursor. Este composto demonstrou ter um grande efeito anti-tumoral
em pacientes com cancro da mama e da próstata,
dado que a vinorelbina inibe a mitose através da
sua interacção com a tubulina. Além disso, a vinorelbina foi aprovada pela Food and Drug Administration para o tratamento de pacientes com
cancro do pulmão avançado, nos Estados Unidos.
(Gregory-Smith 2000) Devido à sua elevada eficácia e segurança, a vinorelbina foi administrada
em combinação com outros agentes (capcitabina,
docetaxel, epirubicina, etc.) para o tratamento de
diferentes tipos de cancro. (Aapro-Finek 2012)
A vinflunina é o primeiro inibidor-fluorado da actividade dos microtúbulos, sintetizado a partir da
vinorelbina. A vinflunina é diferente dos restantes
alcalóides da Vinca, na medida em que este composto liga-se de forma fraca à tubulina, associado
a um maior perfil de tolerância, como resultado
da sua inferior neurotoxicidade. Três efeitos possíveis da vinflunina foram já descritos: i) a sua acção contra a tubulina e contra os microtúbulos;
ii) a sua capacidade para impedir a formação de
novos vasos sanguíneos, iii) e a sua capacidade de
redução do processo metastático. Estes resultados
apoiam a hipótese de que a vinflunina pode ter não
só um efeito citostático-tumoral, mas também um
efeito anti-angiogénico específico. Clinicamente, a
vinflunina está a ser estudada pelo seu potencial
papel no tratamento do carcinoma da mama, no
cancro do pulmão de células pequenas, entre outros. (Bellmunt et al. 2013; Hadfiel et al. 1998)
25
Mecanismo de acção dos
alcalóides diméricos
Os microtúbulos (MTS) são componentes do citoesqueleto e desempenham um papel muito importante num grande número de processos celulares.
Estão envolvidos na separação dos cromossomas
durante a mitose e a meiose, e são os principais
constituintes dos fusos mitóticos, além de estarem
envolvidos na manutenção da estrutura celular, no
transporte e em muitas outras funções celulares.
Os MTs são sintetizados a partir de heterodímeros
de α, β-tubulina que polimerizam de ponta a ponta em protofilamentos lineares. Estas estruturas
encontram-se em polimerização e despolimerização dinâmicas nas suas extremidades. A formação
e desagregação dos polímeros de MTs é regulada
pela ligação à tubulina e à guanosina 5-trifosfato.
A interferência na dinâmica dos MTs pode provocar uma interrupção do ciclo celular e levar à
apoptose. (Gigant et al. 2005)
A dinâmica microtubular, e por conseguinte, a divisão celular, também podem ser perturbadas por
moléculas pequenas, que são geralmente divididas
em dois grupos: agentes de estabilização de MTs,
que impedem a despolimerização e agentes de
despolimerização que inibem a formação de MTs.
Os alcalóides da Vinca caem dentro do segundo
grupo, uma vez que interrompem células tumorais durante a mitose, por ligação à superfície, por
entre dois heterodímeros de tubulina; em local adjacente à zona permutável de ligação à guanosina
5-trifosfato (Okouneva et al. 2003), despolarizando, assim, os MTs. Isto leva à interrupção do ciclo
celular na mitose. (Gidding et al. 1999; Takanari
et al. 1990) Em altas concentrações, os alcalóides
da Vinca levam à formação de grandes polímeros
de tubulina chamados "paracristais" e, como resultado, as células tumorais são interrompidas na
mitose, morrendo imediatamente. (Takanari et al.
1990) No entanto, quando os níveis de alcalóides
da Vinca são baixos, as células são interrompidas
26 na mitose e essas mesmas células morrem após
algum tempo de incubação.
Uma vez que as auto-associações entre os alcalóides naturais da Vinca, (a vinblastina e a vincristina,
assim como as dos seus análogos semi-sintéticos,
vinorelbina e vinflunina) estão relacionadas com o
processo de auto-associação da tubulina, as suas
afinidades podem ser determinadas laboratoraialmente, de tal modo que as afinidades globais diminuem na seguinte ordem: vincristina> vinblastine> vinorelbine> vinflunina.
A afinidade dos quatro alcalóides da Vinca para
heterodímeros de tubulina parece ser quase idêntica (Daly-Taylor 2009); no entanto, as principais
diferenças entre os compostos devem-se às distintas afinidades dos heterodímeros de ligandos
resultantes para as espirais já polimerizadas (a partir dos protofilamentos). Todos os alcalóides da
Vinca, nos seus respectivos complexos com a α,
β-tubulina, exibem, em geral, semelhantes forças
de van der Waals e limites energéticos de interacção electrostática, definindo assim um local de
ligação comum. No entanto, o domínio da vindolina é usado para ligar heterodímeros de tubulina,
enquanto o domínio catarantina proporciona um
efeito citotóxico. (Sertel et al. 2011) O seu local de
ligação aos MTs é alinhado pelas cadeias laterais
de um determinado número de aminoácidos (na
sua maioria não-polares) de ambos os monómeros da tubulina. O grupo formilo no anel indol
da vincristina, que substitui o de metilo da vinblastina, é relevante para diferentes espectros de
actividade farmacológica e toxicidade relacionadas
com a dose, bem como para as características de
retenção e de uptake celular diferencial. Por outro
lado, a ligação dupla saturada e os dois átomos de
flúor que diferenciam a vinflunina da vinorelbina
fornecem apenas uma interacção electrostática,
minimamente melhorada. (Coderch et al. 2012)
Não obstante a interacção destes alcalóides com a
tubulina tenha sido já caracterizada, estudos adicionais revelaram novos mecanismos de acção,
tais como: as suas interacções com as proteínas
associadas aos microtúbulos, a inibição do metabolismo de aminoácidos e as suas interacções com
a calmodulina. Esta interacção com a calmodulina
poderá explicar as diferenças na eficácia da vinflunina que - não obstante a sua capacidade de
ligação à tubulina menor que a da vinblastina ou
da vincristina - exibe uma maior actividade que a
vinblastina contra tumores murinos e xenoenxertos de tumores humanos. A vinflunina acabou por
ser uma maior inibidora da ligação à calmodulina,
e portanto, apresenta uma maior eficácia e uma
menor toxicidade in vivo. (Makarov et al. 2007)
Um estudo recente com base na acção da vinorelbina, suporta a hipótese relativa à importância do
impacto em alvos "secundários" pela acção global
dos alcalóides da Vinca. (Tsvetkov et al. 2011) Tal
poderá explicar o porquê de (apesar de apresentarem parâmetros muito semelhantes na ligação à
tubulina), a vinorelbina e a vinblastina serem empregues de forma tão distinta em contexto clínico.
(Barbier et al. 2013; Scatena et al. 2007; Manigandan et al. 2014)
██Discussão Específica
Vincristina
A vincristina, tal como os outros alcalóides da
Vinca, é bastante activa contra linfomas e contra
a leucemia linfoblástica aguda (LLA). (Carbone
1963) Ao nível molecular, a vincristina liga-se à tubulina, causando a despolimerização de microtúbulos, a interrupção da metáfase, e a morte celular
por apoptose de células em mitose. (Owellen RJ
et al. 1972) A eficácia da apoptose aumenta com o
tempo de exposição à vincristina, e, com a fracção
de células em mitose, em causa. No entanto, a vincristina também se liga à tubulina neuronal, perturba os microtúbulos axonais, e, portanto, acarreta neurotoxicidade, facto que conduziu à prática
clínica do nivelamento da dose total de vincristina,
na ordem dos 2,0 mg.
A elevada afinidade da vincristina, tanto para os
microtúbulos mitóticos como para os neuronais,
sugere que com este composto possa talvez tornar-se difícil evitar a neurotoxicidade, sem, com
isso, reduzir a sua eficácia clínica. A análise retrospectiva de pacientes com doença de Hodgkin tem
associado as doses mais baixas de vincristina a taxas baixas de remissão total e inferiores taxas de
sobrevivência. (Carde P. et al. 1983; Longo D.L.
et al. 1986) Este facto tem conduzido a diferentes
experiências no sentido de aumentar, por um lado,
o grau de biodisponibilidade, por outro, a duração da exposição à vincristina. A administração
de vincristina sem os habituais 2 mg por injecção
torna-se complicada, dada a neurotoxicidade pronunciada. (Longo D.L. et al. 1991) Uma vez que o
tempo de semi-vida da vincristina livre no soro é
de alguns minutos, a injecção contínua tem igualmente sido usada como um método alternativo
para aumentar a exposição à substância; porém,
também este método se revela complicado, pela
significativa neurotoxicidade associada. (Haim M.
et al. 1994)
Consequentemente, a prática clínica de definição
da dose de vincristina em 2,0 mg persiste, o que resulta numa sub-dosagem sistemática em pacientes
com áreas de superfície corporal maiores do que
1,42 m2. A vincristina encapsulada em lipossomas
tem um tempo de semi-vida prolongado, atinge
concentrações mais elevadas em tumores e gânglios linfáticos do que no tecido neuronal (Kanter
P.M. et al. 1994), e aparenta ser menos neurotóxica
do que a vincristina livre, em modelos animais experimentais (Mayer L.D. et al. 1993, Boman N.L.
et al. 1994), e em seres humanos. (Jackson D.V. et
al. 1984) A vincristina lipossomal também revelou
ser mais eficaz do que a vincristina livre, no tratamento de sistemas murinos experimentais contra
as leucemias L-1210, e P-388. (Mayer L.D. et al.
1993, Boman N.L. et al. 1994)
27
O aumento da eficácia desta formulação lipossomal poderá ser devido às suas maiores doses em
vincristina, pela sua farmacocinética alterada, pela
sua deposição selectiva em tumores, ou por uma
qualquer combinação dos factores anteriores. Um
estudo de Fase I recentemente concluído, em torno da vincristina lipossomal (Onco-TCS), sugere
2,0 mg / m2 IV / 60 minutos, a cada 21 dias, como
sendo a posologia apropriada para estudos de Fase
II posteriores. A maioria dos ensaios decide, portanto, determinar a actividade da referida dose de
vincristina, encapsulada em lipossomas de esfingomielina e de colesterol, em pacientes com linfomas recidivos não-Hodgkin (LNH). Tomando em
consideração as características de crescimento dos
LNH, os investigadores tendem a manter a dose
de 2,0 mg / m2, encurtando, porém, o intervalo
de administração de 21 para 14 dias.
Vinorelbina
A vinorelbina é um novo alcalóide semi-sintético
da Vinca, com maior espectro de actividade in vitro e com menor toxicidade do que os alcalóides
da Vinca que ocorrem naturalmente na planta. É
quimicamente diferente de outros alcalóides da
Vinca devido a uma importante substituição no
anel de catarantina, ao invés da substituição no
anel de vindolina da molécula, como no caso da
primeira geração de alcalóides da Vinca (Potier P.
1989). Uma formulação injectável de vinorelbina
é já comercializada na maioria dos países do mundo, sob o nome "Navelbine", que se destina ao
tratamento de cancro do pulmão de células não
pequenas, (CPCNP) e para o tratamento de estados avançados de cancro da mama (CMA). A
posologia terapêutica normal de vinorelbina é de
cerca de 25-30 mg / m2 / semana. No entanto,
como no caso dos restantes alcalóides da Vinca, a
vinorelbina é vesicante e a sua administração tem,
ocasionalmente, resultado no aparecimento de
flebites. A administração oral de vinorelbina pode
28 apresentar várias vantagens face à formulação
intravenosa, de entre as quais, providenciar uma
mais fácil administração da substância para os pacientes com cancro que necessitam de tratamento
prolongado, e ainda, a redução de custos na área
da Saúde.
No seguimento deste fio de pensamento, foi desenvolvida uma formulação oral de vinorelbina
como uma "extensão" da formulação IV, i. e., com
as mesmas indicações e com a mesma posologia
semanal de administração.
A formulação oral de vinorelbina em cápsulas
moles de gelatina é a terceira fórmula a ser desenvolvida. As cápsulas "Hardgel", inicialmente
desenvolvidas e enchidas com o pó seco, foram
abandonadas devido ao risco de inalação da substância na forma de aerossol, por parte dos trabalhadores envolvidos com o processo de fabrico. A
segunda fórmula para cápsulas moles de gelatina,
com preenchimento de solução de vinorelbina,
exibiu um período de vida curto devido à instabilidade da substância no excipiente usado. A terceira,
e actual, formulação é uma cápsula mole de gelatina (patente Scherer® Sol) preenchida com uma
solução de vinorelbina, nas qual as proporções
de solventes foram modificadas, de modo que a
forma farmacêutica possa perisitir por um maior
período de tempo. Sabe-se, a partir do ensaio anterior, que a vinorelbina pode ser administrada via
oral, com um interessante perfil de acção e com
um perfil de segurança positivo. (Rowinsky E.K.
et al. 1994).
Foi também demonstrado que a vinorelbina oral
exibe um comportamento farmacocinético semelhante ao exibido pela fórmula IV. (Rowinsky E.K.
et al. 1994; Rahmani R. et al. 1991) Com esta nova
formulação, um estudo de Fase I, desenvolvido
para a determinação da dose, e realizado no CMA
demonstrou que o fármaco foi eficazmente activo
e bem tolerado quando administrado em posologias, na ordem de 80 mg / nr / semana. (Bonneterre, submetido para publicação)
Uma vez estabelecida esta dosagem recomendada,
torna-se necessário obter informações quanto à
farmacocinética relevante da forma oral de vinorelbina.
Assim, são necessários estudos de biodisponibilidade, que tenham como objectivo comparar a
exposição sistémica do paciente à substância, por
forma a concretizar níveis de dosagens eficazes,
quer orais quer intravenosos, para a vinorelbina.
Vinflunina
Como anteriormente referido, é geralmente aceite
que as propriedades antiproliferativas dos alcalóides da Vinca surjam em grande parte pelas suas
interacções com a tubulina, resultando na perturbação da dinâmica dos microtúbulos. (Wilson L.
et al. 1999; Cutts J.H. 1961; Correia-Lobert 2001;
Lobert-Correia 2000; Palmer C.G. et al. 1960) Os
microtúbulos são, intrinsecamente, polímeros,
que demonstram possuir dois tipos de comportamentos dinâmicos - a 'instabilidade dinâmica' e
o 'treadmilling' (modelo de "escada rolante"), que
aparentam ser importantes para a função celular e,
especialmente, para a progressão da mitose. (Wilson L. et al. 1999) A "instabilidade dinâmica" é
caracterizada por permutações em terminações de
microtúbulos, entre as fases de crescimento lento
e de encurtamento rápido (Mitchison-Kierschen
1984), enquanto que o fenómeno de "treadmilling" consiste na adição de uma sub-unidade
de tubulina a uma extremidade de um ou mais microtúbulos e a perda equilibrada de sub-unidades
de tubulina do extremo oposto. (Margolis-Wilson
1998; Panda D. et al. 1999)
Nas suas mais baixas concentrações eficazes, os
alcalóides da Vinca têm demonstrado ser capazes
de suprimir tanto a instabilidade dinâmica como
o "treadmilling", possivelmente por se ligarem a
extremidades dos microtúbulos, sem reduzir significativamente a massa polimérica. (Mitchison-Kierschen 1984) A ligação dos alcalóides da Vin-
ca em concentrações mais elevadas despolimeriza
os microtúbulos, e, em maiores concentrações
ainda, induz a formação de grandes "paracristais",
compostos de hélices em espiral, de um ou dois
protofilamentos; tanto em células como em condições de ensaios in vitro. (Wilson-Jordan 1994)
Acredita-se que a ligação destes compostos estabiliza as terminações dos microtúbulos através de
uma alteração conformacional que irá aumentar
a afinidade da tubulina para moléculas-vizinhas
de tubulina, (Na-Rimasheff 1980; Panda-Jordan
1996) e, com efeito, em geral, a ligação pelos alcalóides da Vinca parece estar associada à auto-associação da tubulina, resultando na formação
de agregados em espiral. (Lobert-Correia 2001)
A vinflunina apresenta certas características em
comum com outros alcalóides da Vinca. Estudos
realizados utilizando sistemas reconstituídos, têm
estabelecido que a vinflunina impede a formação
de microtúbulos sem afectar a sua desintegração,
com valores de IC50 semelhantes aos obtidos
com outros alcalóides da Vinca, nomeadamente
com a vincristina, a vinblastina ou a vinorelbina.
(Kruczynski A et a. 1998) Ngan et al. confirmaram estes achados, mostrando que a vinflunina
reduzia a massa microtubular de forma dependente da dose, com um valor de IC50 de 1,2 nM, o
que foi comparável ao valor de 0,8 nM registado
para a vinorelbina sob condições experimentais
semelhantes. Além disso, há dados que indicam
que a vinflunina interage com o local de ligação
entre o alcalóide da Vinca e a tubulina. Isto foi
demonstrado pela primeira vez utilizando um ensaio baseado na proteólise diferencial de tubulina
purificada por quimotripsina ou tripsina, e confirmado pelo facto da vinflunina (ao interagir com a
tubulina), induzir alterações estruturais que favorecem a inibição da hidrólise de GTP. (Kruczynski
A et al. 1998)
Em tumores de mamíferos, in vitro, a vinflunina causa a interrupção do ciclo celular, tal como
29
avaliado por citometria de fluxo, nas fases M e
G2 - que se provou estar associada a uma acumulação de células em mitose. (Kruczynski A
et al. 1998) Mais especificamente, no estudo da
perturbação do fuso mitótico por alcalóides da
Vinca, Jean-Decoster et al. mostraram que a vinflunina (10-100 nM) induz uma alocação anormal
de cromossomas e impede o aparecimento do alinhamento cromossómico na metáfase, em células
de ratinhos canguru PtK2, após um período de
incubação de 6 horas. Estes resultados são consistentes com estudos prévios demonstrando que,
na sua concentração mínima eficaz, os "tóxicos
de microtúbulos", tais como a vinblastina ou a
vincristina, suprimem a dinâmica microtubular,
prejudicando assim os movimentos complexos
dos cromossomas o que conduz a um desaparecimento de estados de metáfase e pós-metáfase.
(Wilson-Jordan 1994)
Além disso, também tem sido demonstrado, em
células em Interfase, que as baixas concentrações
destas substâncias induzem a separação do centrossoma, reflectida pela migração dos dois centríolos, que, de seguida, atingem localizações opostas
separadas por alguns nm. (Ngan V.K. et al. 2000)
Neste contexto, Jean-Decoster et al. demonstraram que a vinflunina induz uma separação do centrossoma, dependente da dose, em células PtK2
em Interfase, algo detectável em concentrações
tão baixas como 75 nM. Efeitos similares foram
observados com a vinblastina, vincristina e vindesina, mas em concentrações 10 vezes mais baixas.
Em concentrações mais elevadas (500 nM) a vinflunina causou, igualmente, a despolimerização da
rede microtubular interfásica em células do músculo liso da aorta de ratinho A-10, de foma dependente da dose, em conjunto com a formação de
estruturas paracristalinas, quando concentrações
ainda mais elevadas (50 nM) foram estudadas.
(Kruczynski A. et al. 1998) De forma geral, em células de mamíferos, a vinflunina conduz a efeitos
30 biológicos semelhantes aos de outros alcalóides da
Vinca. Assim sendo, portanto, a vinflunina parece
funcionar como um composto que interage especificamente com a tubulina, tal como os clássicos
alcalóides da Vinca. No entanto, estes efeitos, que
se provaram ser dependentes da dose, geralmente
requerem 3 a 17 vezes maiores concentrações de
vinflunina, quando em comparação com outros
alcalóides da Vinca testados.
Vinleurosina
A avaliação clínica preliminar de vinleurosina ainda não tinha sido iniciada quando foi observado
experimentalmente que o iodometilato de vinleurosina confere um aumento marcante face à atividade do composto de origem, quando testado
no sistema P-1534. Foi conseguido um prolongamento de vida entre os 70 e os 160 por cento com
um intervalo de dosagens entre os 30 e os 60 mg
/ kg, e, além disso, foi observado um elavado prolongamento da sobrevivência em animais terminais. Em contraste com o aumento da actividade
do P-1534, houve uma diminuição na resposta em
todos os outros tumores estudados em ambiente
experimental. Interpreta-se este facto como sendo um indicador no aumento da especificidade,
e, por esta razão, o iodometilato de vinleurosina
foi seleccionado para avaliação clínica preliminar.
Uma diferença farmacológica adicional de algum
interesse foi o efeito sobre a contagem de células brancas no sangue periférico. Tal como tem
sido desde há muito reconhecido, a vinblastina
e, em menor grau, a vinleurosina causam leucopenia como consequência de mielosupressão. O
iodometilato de vinleurosina, em contraste, não
induz o surgimento de leucopenia sob condições
experimentais. Pelo contrário, foi observada uma
indução da leucocitose em doentes com cancro
de origem não-leucémica. Apesar de algumas reduções de tumor terem sido já observadas clinicamente, a acção do iodometilato de vinleurosina
não foi aprofundada em seres humanos, devido à
gravidade dos efeitos secundários; efeitos não encontrados com a utilização de outros alcalóides da
Vinca clinicamente activos.
Estas diferenças marcantes na actividade e nos
efeitos colaterais após apenas pequenas alterações
na molécula enfatizam a importância do facto
de mesmo mudanças mínimas nas configurações
destes compostos, terem efeitos preponderantes
sobre a sua função. A continuada análise estrutural, tanto dos compostos precursores como dos
produtos produzidos devido à sua metabolização,
é essencial para a compreensão dos mecanismos
da sua acção. A impressionante diferença na actividade clínica da vinblastina e da vincristina nas
leucemias agudas da infância deverá estar relacionada com a presença do grupo N-formilo na
vincristina, ao invés do grupo N-metilo, encontrado na vinblastina. As observações sobre modificações moleculares, por vezes, dão origem a
problemas adicionais. No caso citado da vinleurosina e do seu iodometilato: a vinleurosina foi
temporariamente suspensa da avaliação clínica, e
foi dada prioridade ao iodometilato, uma vez que
o composto quaternário aparentou ser superior
em termos de actividade sob o P-1534. Todavia,
os ensaios subsequentes serviram e servem para
enfatizar o facto de uma enormidade do esforço
poder dissipar-se quando o ensaio clínico falha
na apresentação de justificações, a partir de pistas
interessantes que surgiram com a avaliação experimental em animais.
Para complicar mais esta questão, muitos destes
compostos são obtidos em baixo rendimento a
partir da planta Vinca. Os problemas de rendimento são recorrentes e crónicos. Antes da rejeição de um composto, devemos estudá-lo em
qualquer prova de actividade, por forma a determinar se as tentativas de aumento do rendimento
na extracção valerão a pena. Seria importante perceber se alguns dos compostos mais abundantemente disponíveis desta planta - embora menos
activos ou mesmo inactivos - podem ser convertidos em compostos activos. No papel, uma série
de alterações parecem ser viáveis, por exemplo a
oxidação de um grupo N-metilo da vinleurosina.
No entanto, com qualquer método proposto para
realizar uma mudança conformacional útil, muitos
dos centros reactivos destas moléculas complexas
ficam prontamente afectados; por exemplo, a oxidação do azoto básico na metade catarantina, para
uma amida, leva à perda de toda a actividade biológica do composto.
Vinblastina
A vinblastina tem-se revelado extremamente útil
em diferentes vertentes. Por um lado, comprovadamente como terapia de primeira ou de segunda
linha na doença de Hodgkin e em combinação
quimioterápica. (Veeder M.H. 1992; Anon 2003)
É muitas vezes utilizada com: doxorrubicina, bleomicina, e dacarbazina como parte de um modelo
terápico na doença de Hodgkin; (Anon 2003; National Cancer Institute 2007) é, todavia, reconhecida a necessidade de mais investigação em torno
da sua aplicação em regimes de combinação (por
exemplo, no regime Stanford V: doxorrubicina,
bleomicina, vinblastina, vincristina, mecloretamina, etopósido e prednisona) para o tratamento
da referida doença. (Anon 2003; National Cancer
Institute 2007)
É reconhecido o seu papel no tratamento da
componente endócrino-sexual, nomeadamente
no tratamento do tumor testicular não seminomatoso avançado, em que a vinblastina é correntemente aplicada em regimes de combinação de
quimioterapia, contendo: vinblastina, cisplatina e
bleomicina; (Bedford Laboratories 2001; National
Cancer Institute 2007; Williams S.D. et al. 1987;
Loehrer P.J. 1988) no entanto, a maioria dos médicos recomenda regimes contendo cisplatina e bleomicina, em combinação com etopósido, ao invés
31
da vinblastina, como primeira linha terapêutica,
principalmente devido à redução do risco de toxicidade neuromuscular, e a últimas investigações
que sugerem, apesar de tudo, maior eficácia em
pacientes de baixo risco. (National Cancer Institute 2007; Williams S.D. et al. 1987; Loehrer P.J.
1988; Anon 2003)
Um regime de cisplatina, ifosfamida, com vinblastina ou etopósido é actualmente considerado pela
maioria dos médicos como regime de tratamento
inicial padrão (ou seja, de segunda linha) em pacientes com cancro testicular recorrente. (National Cancer Institute 2007; Anon 2003)
Igualmente, no cancro da bexiga, é recomendada,
cada vez mais, a vinblastina, em regimes combinados com cisplatina e metotrexato, com ou sem
doxorrubicina e enquanto terapia de primeira ou
segunda linha no cancro de bexiga invasivo e avançado. (Anon 2003; National Cancer Institute 2007;
Scher H.I. et al. 1997; Vogelzang NJ et al. 1993;
Roth B.J. 1996) Têm havido longas Investigações
sobre o impacto da vinblastina no cancro do pulmão de células não pequenas. Está a ser investigada no âmbito de combinação com a cisplatina
e mitomicina (MVP), (Veeder M.H. 1992) como
parte de um modelo alternativo para o tratamento de cancro do pulmão de células não-pequenas.
(Anon 2003; National Cancer Institute 2007) Os
regimes actuais preferenciais para o tratamento
de cancro avançado do pulmão de células não pequenas incluem a combinação de cisplatina ou de
carboplatina, com um outro agente, tal como o
paclitaxel, o docetaxel, vinorelbina, ou a gencitabina. (Anon 2003; National Cancer Institute 2007).
A vinblastina é também usada no melanoma e em
regimes de combinação; (incluindo, por exemplo com: cisplatina e dacarbazina, com ou sem o
interferão-alfa e, ainda, aldesleucina) para o tratamento do melanoma metastático. (Anon 2003;
Legha S.S. et al. 1996; Legha et. al 1998; Atkins
M.B. et al. 1999) Não está, contudo, estabelecida
32 uma significativa superioridade dos esquemas de
combinação, quando em comparação com o resultado conseguido com o uso de dacarbazina.
(National Cancer Institute 2007; Falkson C.I. et
al. 1998; Chapman P.B. et al. 1999) Como tal, a
monoterapia com dacarbazina é, presentemente, o
tratamento sistémico de escolha para o tratamento
do melanoma metastático.
No caso particular dos tumores cerebrais, a vinblastina é recomendada em combinação com a
cisplatina e bleomicina; ou mesmo, em monoterapia (como segunda linha) para o tratamento de
tumores intracranianos de células germinativas.
(Matsutani M. et al. 1997)
Tem sido empregue com sucesso na púrpura
trombocitopénica imune, (Cines D.B. et al. 2002)
assim como na anemia hemolítica auto-imune, em
que são recomendadas injecções lentas IV de vinblastina (Gelmann E.P. 1987) ou a utilização de
plaquetas saturadas com vinblastina, e que tem
sido relatada como sendo eficaz, em alguns casos,
no tratamento da anemia hemolítica auto-imune.
(Na-Timasheef, 1980; Panda D. et al. 1996)
Por fim, é utilizada também no tratamento paliativo do linfoma não-Hodgkin, incluindo no linfoma nodular ou difuso, (mal ou bem diferenciado),
linfoma histiocítico e em estágios avançados de
micose fungóide. (Bedford Laboratories 2001)
Todavia, continuam, de momento, a ser preferidos
outros agentes. (Anon 2003)
Farmacologia
Uma série de problemas assume uma influência
basilar sobre a farmacologia e toxicologia destes
compostos, merecendo, portanto, uma mais ampla discussão e um certo grau de re-avaliação. Todos os alcalóides anti-tumorais activos aparentam
ter alguma capacidade de interrupção da mitose
em células de mamíferos, quer in vitro como in
vivo. (Cutts J.H. 1958; Sem autor, "The effects os
Vinkaleukoblastine, 1958; Johnson I.S. et al. 1960;
Johnson I.S. et al. 1961;Mealey J. 1962; Sandoval
et al. 1958) Um número considerável de aminoácidos, incluíndo: ácido glutâmico, ornitina, citrulina,
arginina, aspartato e o triptofano são capazes de
inverter ou de bloquear a TCD60 de vinblastina
em curvas de crescimento de 1 semana, em culturas de tecido. (Johnson I.S. et al. 1960)
Estas observações foram estendidas in vivo ao
sistema P-1534, tendo-se obervado o bloqueio
tanto do efeito anti-tumoral como da toxicidade
em animais não-leucémicos, administrados com
a DE50 de vinblastina. Sob certas condições de
administração, Cutts encontrou uma reduzida
percentagem de células em mitose, num sistema
in vivo, após o tratamento com vinblastina, se
também fosse administrado o ácido glutâmico e
o triptofano. Os efeitos observados por Cutts foram semelhantes aos observados clinicamente por
Vaitkevicius com o ácido glutâmico.
Dois pontos precisam ser reconsiderados na relação destes aminoácidos com a actividade biológica
da vinblastina. Em primeiro lugar, os efeitos destes
aminoácidos in vitro foram observados apenas a
níveis de 50 por cento dos níveis finais de vinblastina, algo que foi também verificado em ensaios in
vivo. O facto de as doses óptimas de vinblastina
não serem afectadas sugere que os aminoácidos
desempenham apenas um papel complementar à
acção da vinblastina. Não obstante a hipótese ter
sido colocada por um dos autores (Johnson I.S. et
al. 1960; Johnson I.S. et al. 1961) de que o mecanismo anti-tumoral da vinblastina pudesse advir
da sua interferência com determinadas vias metabólicas envolvendo estes mesmos aminoácidos,
as observações em questão, obviamente, não apresentam uma completa estruturação deste mesmo
mecanismo.
Em segundo lugar, porém, tanto quanto é sabido, tem havido pouco esforço por parte dos investigadores clínicos (além do trabalho limitado
de Vaitkevicius e Armstrong), no sentido de es-
tudar ou aproveitar a possibilidade de utilização
destes aminoácidos em testes com a vinblastina,
em pacientes controlados. Em estudos paralelos
com ratinhos P-1534 e com ratinhos livres de
tumor, observou-se que o ácido glutâmico oferece protecção ao paciente e garante o efeito anti-tumoral, ao passo que o triptofano garante efeito
anti-tumoral, embora não ofereça nenhuma protecção ao paciente. O ácido aspártico, no entanto,
não foi capaz de reverter os efeitos anti-tumorais,
não oferecendo função protectora. (Johnson I.S.
et al. 1960) É desejado um maior esforço clínico
no sentido de explorar estas mesmas relações, em
termos de protecção.
Clinicamente, a utilização de vincristina está associada a manifestações neuromusculares que não
foram ainda totalmente estudadas experimentalmente. Parentericamente, é interessante constatar
que semelhantes manifestações neuromusculares
tenham sido relatadas em algumas condições malignas, ausentes de qualquer tipo de tratamento.
Quer as manifestações neuromusculares estejam
associadas à terapia com vincristina, ou não, estas,
estão, efectivamente, relacionadas com o composto original ou com os seus produtos metabólicos, que, subsequentemente, podem transpor a
chamada barreira hemato-encefálica; ou exercer
algum efeito fundamental ao desencadear um mecanismo comum, (não reconhecido) e, por vezes,
encontrado em certas condições malignas, para as
quais não existe tratamento disponível. Este aspecto necessita de um ainda maior esclarecimento.
Uma dificuldade corrente, tem sido a falta de um
sistema experimental conveniente em que estas
mesmas características possam ser estudadas. A
fraqueza muscular observada em coelhos após a
administração de vincristina pode representar um
desses possíveis sistemas e merece, evidentemente, uma maior exploração. As investigações mais
recentes a respeito de um efeito protector do ácido folínico, sem acarretar a reversão da actividade
33
anti-P-1534 da vincristina, também parece merecer uma maior investigação clínica. (Warwick O.H.
1961)
A leucemia do Sistema Nervoso Central tem sido
observada em pacientes em remissão hematológica, seguidos de terapia com vincristina. Por esta
razão, tem sido sugerido em tempos mais recentes
que a vincristina possa, inclusivamente, não ultrapassar a barreira hemato-encefálica. Os resultados
destas investigações recentes sobre a terapia com
vincristina em ratinhos intracraniamente implantados com P-1534, demonstram que a vincristina
pode mesmo ser "curativa". A partir do trabalho
de Costa pode ser hipotetizado que os efeitos neuromusculares deste composto devem-se à acção
directa da vincristina sobre o SNC. Esta ilação poderia talvez ser retirada, pela comparação que este
investigador fez entre as toxicidades de vincristina, quando administrada por: injecção intravenosa, intraperitoneal, e por vias intracisternais em
cães. A partir destas considerações, parece tornar-se apropriado determinar se o aumento da toxicidade observada por Costa em cães está associada
ao facto de os animais que receberam a vincristina
intracisternalmente encontrarem-se, igualmente,
sobre o efeito anestésico de um barbitúrico. De
notar, igualmente, que têm sido relatadas diferenças interessantes quanto às doses letais e às doses
eficazes para a vinblastina, quando administrada
por vias diferentes. Este composto, é, aproximadamente, 6 vezes mais tóxico em ratinhos pela via
intraperitoneal do que quando administrada pela
via intravenosa. Assim, a questão da toxicidade
destes compostos por vias diferentes, na presença
e na ausência de anestesia - e em diferentes espécies - parece exigir uma mais extensa investigação;
e, além disso, parece revelar-se imperativo verificar se a utilização intratecal de ácido folínico com
vincristina não poderá, eventualmente, diminuir o
grau de toxicidade obtido com o recurso a esta via.
34 Toxicologia
Não obstante os alcalóides da Vinca serem estruturalmente bastante semelhantes, os seus perfis
toxicológicos são extensivamente diferentes. Todos os alcalóides da Vinca induzem uma neurotoxicidade periférica característica, embora a VCR
aparente ter o maior potencial, nesta relação. A
neurotoxicidade é principalmente caracterizada
por uma polineuropatia autonómica com variação
simétrica na função sensorial e na função motora.
(Himes R.H. 1991) O efeito patológico primário
está relacionado com a degeneração axonal e com
a diminuição do transporte axonal, muito provavelmente causadas por uma perturbação da função dos microtúbulos, induzida pelos compostos.
O uptake de VCR pelo cérebro é baixo, e, como
tal, efeitos ao nível central, como: confusão, alterações do estado mental, depressão, alucinações,
agitação, insónia, convulsões, coma, síndrome de
secreção inadequada de hormona antidiurética e
perturbações visuais, são pouco frequentes. Foi
também relatada (para alguns casos) uma possível
paralisia da laringe. As únicas formas efectivas de
evitar a neurotoxicidade por alcalóides da Vinca
consistem: na interrupção do tratamento, ou na
diminuição da dose, ou da frequência de administração da substância em questão. Embora um
grande número de antídotos, incluindo: tiamina, vitamina B, ácido fólico, piridoxina e agentes
neuroactivos, tenham já sido aplicados, estes tratamentos não demonstraram ser eficazes. Os sintomas de neurotoxicidade são semelhantes para
todos os alcalóides da Vinca; porém, a neurotoxicidade grave é observada com menor frequência
com VBL e VRL, quando em comparação com a
VCR. A neutropenia é o principal efeito tóxico,
e limitante na dosagem de VBL, VDS e VRL. A
trombocitopenia e a anemia têm sido geralmente
menos observadas. Além disso, a VCR está raramente relacionada com toxicidade hematológica,
e a mielossupressão grave tem sido monitorizada
em situações relacionadas com um alto grau de
exposição à substância e com uma deficiência hepática. (Kufe D.W. et al. 2003)
Em termos de toxicidade gastrointestinal - além
da causada por disfunção autonómica - alguns
efeitos característicos podem ser observados com
o uso de alcalóides da Vinca. (McGuire S.A. et al.
1989) A disfunção gastrointestinal autonómica,
pode manifestar-se com: inchaço, constipação,
dor abdominal e íleaca - esta disfunção decorre
em maior proporção no seguimento da administração de VCR ou de altas doses de outros alcalóides da Vinca. A mucosite ocorre com mais frequência com VBL do que com VRL e é comum
com VCR. Náuseas, vómitos e diarreia podem
também ocorrer. Os alcalóides da Vinca são vesicantes eficazes e podem, também, provocar danos
ao nível tissular. (Kufe D.W. et al. 2003) A isquemia cardíaca aguda, a dor no peito sem suspeita de
isquemia, febre inespecífica, efeitos pulmonares
agudos, fenómeno de Raynaud, síndrome mão-pé
e toxicidades pulmonar e hepática foram também
observadas com a utilização de alcalóides da Vinca. (Hoff P.M. 1998)
Estes compostos não deverão ser usados em pacientes que estejam grávidas, ou que planeiem
engravidar ou que se encontrem em fase de amamentação, pois poderão causar defeitos de nascimento e/ou de crescimento no feto ou lactente.
Os pacientes em tratamento com alcalóides da
Vinca, não deverão ser administrados com quaisquer vacinas. A VCR pode causar uma supressão
do sistema imunológico, que pode predispor o
surgimento de uma doença secundária. (Johnson
I.S. 1963) Os pacientes deverão notificar o seu
terapeuta a respeito de quaisquer medicamentos
tomados simultaneamente com a quimioterapia,
e ainda, sobre quaisquer outras condições médicas presentes, tais como: a varicela, herpes, gota,
pedras nos rins, infecções, doenças do fígado, doenças nervosas ou doenças musculares. (Johnson
I.S. 1963) De forma global, a concentração da
substância e a duração do tratamento são importantes aspectos na determinação, tanto do grau de
acumulação do fármaco no organismo, como da
sua citotoxicidade, uma vez que a informação disponível demonstra que o uso destas substâncias
acima de uma concentração limiar crítica, revela
ser o factor mais determinantemente importante.
(Jackson-Bender 1979)
██Conclusões
Os alcalóides da Vinca têm sido geralmente incluídos nos regimes de combinação de quimioterapia em diferentes tratamentos médicos. Estes
compostos não aparentam induzir tolerância cruzada com medicação que provoque alquilação do
ADN, ao actuarem por um mecanismo de acção
diferente. Os alcalóides da Vinca têm sido utilizados para tratar a Diabetes, a Hipertensão Arterial e têm, também, sido utilizados enquanto
desinfectantes, e, mais importantemente, como
agentes anti-cancro. Os alcalóides da Vinca possuem efeitos citotóxicos típicos, que podem levar
à interrupção da divisão celular, e, assim, provocar
a morte celular. Existem quatro principais alcalóides da Vinca em uso clínico: VBL, VRL, VCR e
VDS. A VCR, a VBL e a VRL foram aprovadas
para utilização nos Estados Unidos. A vinflunina
é também um novo alcalóide da Vinca, sintético,
aprovado na Europa para o tratamento de segunda linha do cancro e que está a ser investigado no
âmbito do tratamento de outras condições malignas. De forma sintetizada, os alcalóides da Vinca
representam a segunda classe mais utilizada de
medicamentos contra o cancro e continuarão a
fazer parte dos tratamentos anticancerígenos originais. Diferentes estudos e investigações quanto a
novas possíveis aplicações dos alcalóides da Vinca
estão a ser levadas a cabo, a este respeito.
A C. roseus é uma fonte química incrível, produzindo mais de 130 AITs, alguns dos quais apresentam propriedades farmacológicas consideráveis.
35
A acção biológica mais marcantemente investigada durante os últimos anos tem sido o efeito anti-tumoral de alcalóides diméricos, como a vinblastina e a vincristina, bem como a anidrovinblastina,
em conjunto com um número de derivados semi-sintéticos da planta. No entanto, a escassez de
AITs anti-tumorais encontrados em plantas de C.
roseus tem estimulado um intenso esforço na investigação, com o objectivo de obter culturas de C.
roseus, in vitro, com maior produção destes AITs
anti-tumorais. Há outras quatro áreas em que uma
investigação clínica mais intensiva destes compostos parece justificar-se, embora para algumas
destas situações tenha sido difícil encontrar sistemas experimentais úteis por forma a estender-se a
investigação directamente a estudos clínicos. Este
não parece ser o caso, no entanto, na constatação
de Nobre, que verificou que os ratinhos de sexos
diferentes e de diferentes grupos etários - particularmente no caso das fêmeas - diferem na tolerância à vinblastina. Este seu trabalho e os seus
achados adicionais relativos aos efeitos dos estrogénios sobre a tolerância à vinblastina foram já
mencionados, e são um dos exemplos de problemas que merecem uma mais intensa investigação
clínica. Esta descoberta é de importância decisiva
para a avaliação do efeito da vinblastina, e talvez,
da vincristina, no cancro da mama e, possivelmente, também em outros tumores. A avaliação da eficácia da vinblastina no tratamento do cancro da
mama ilustra um obstáculo adicional ao progresso
clínico da determinação da extensão da utilidade
destes novos agentes. Parece tornar-se desejável
estudar um número muito maior de pacientes com
cancro da mama, tratadas durante, pelo menos, 12
semanas, com vinblastina. Contudo, os "Grupos
para a Quimioterapia Co-operativa do Cancro da
Mama" tendem a focar a sua atenção nos compostos esteróides, deixando muito poucos pacientes
e investigadores, determinados a investigar estes
mesmos compostos esteróides - compostos obviamente activos - como é o caso da vinblastina.
36 Uma segunda área inadequadamente estudada é a
possibilidade de utilização dos alcalóides da Vinca em combinação com, ou como, adjuvantes na
radioterapia. Uma vez que a vincristina não induz
uma mielosupressão pronunciada, será, (à partida) uma candidata particularmente boa; embora
pareça igualmente adequada para investigar os
efeitos de baixos níveis de vinblastina. Algumas
destas substâncias demonstram clinicamente que
convertem os tumores resistentes à radiação, em
tumores sensíveis à radioterapia. A utilidade dos
alcalóides da Vinca nesta área não foi adequadamente investigada. Várias modalidades deveriam
ser consideradas em qualquer investigação em
termos de tempo de radiação, quando em referência com os estados de interrupção da mitose na
metáfase.
Não houve ainda nenhuma iniciativa no sentido
de investigar estes compostos como complementos em cirurgias. Noble relatou a erradicação de
células leucémicas da circulação periférica de ratinhos pela vinblastina. O desaparecimento completo de leucemias P-1584, em animais em que a
terapia com vincristina foi retardada até que estes
se encontrassem num estado de doença generalizada próximo do terminal, foi já descrito no
presente artigo. Em tempos recentes, Schabel tem
investigado o efeito da vinblastina em uma série
de tumores de ratinho; tumores caracterizados por
metástases generalizadas. A vinblastina diminuiu a
incidência de metástases em alguns destes tumores, por vezes, na ausência de qualquer outro efeito
sob o crescimento do tumor primário. Os tumores
em que tais efeitos têm sido relatados incluem: o
adenocarcinoma do pâncreas, cistadenocarcinoma
do fígado, melanoma amelanótico, adenocarcinoma do rim, cancro da próstata e fibrosarcoma.
O estudo desta temática exige uma maior investigação, bem como validação, muito embora os
resultados experimentais, bem como os dos relatórios clínicos disponíveis, apontem para uma
expansão nas investigações sobre os alcalóides da
Vinca, enquanto auxiliares cirúrgicos. Uma vez
mais, devido à sua relativamente baixa mielossupressão que induz, a vincristina é de óbvio interesse, embora a vinblastina provavelmente deva ser
também considerada.
Por último, de referir os efeitos decorrentes da
administração prolongada de vinblastina a baixas
dosagens. É frequentemente comentada a importância da terapia de manutenção com estes compostos e, além disso, a duração do tratamento,
necessários para um efeito útil da vinblastina no
cancro da mama e, provavelmente, no broncopulmonar. Neste último caso, foi afirmado que com a
vinblastina, aparenta ser possível obter-se um aumento significativo na sobrevivência, em ausência
de diminuição do tumor. Recentemente, Walker e
Wright fizeram uma observação em culturas de
tecidos de explantes primários, a partir de uma
variedade de neoplasmas humanos, que poderão
também conferir validação para o conceito de
"terapia prolongada não-tóxica com vinblastina".
Com níveis sub-tóxicos de vinblastina, estes investigadores observaram alterações morfológicas
nestas culturas, de células pleomórficas alongadas
multipolares para um tipo epitelial. Estes investigadores notaram que, em geral, as linhagens de células normais são definidas por células poligonais
ou do tipo epitelial que podem ser alteraradas para
uma morfologia fusiforme - semelhante à dos fibroblastos - e que o efeito da vinblastina nestas
culturas aparentou causar a reversão deste tipo de
transformação, que é, também, frequentemente
observada em modificações induzidas por vírus.
Em qualquer caso, a avaliação clínica da terapia
prolongada com baixos níveis de vinblastina parece justificável, onde clinicamente viável.
PALAVRAS-CHAVE:
Anti-tumorais; Catharanthus roseus; alcalóides indólicos; Pervinca de Madgáscar.
37
║║
•Sahelian R. Alkaloid substances in plants, information on vinca, ergot and ephedra alkaloid compounds. [Citado a 9 de Julho de 2011].
•Brogan C. Alkaloids cancer treatments, 2010 Jun 7. Available from: http://www.Vinca alkaloids\
Alkaloids Cancer Treatment Livestrong_com.mh. [Citado a 23 Set 2010].
•Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, Bast RC, Gansler TS, Holland JF, et al. Holland-Frei
cancer medicine. 6th ed. Hamilton (ON): BC Decker Inc.; 2003.
•Gidding CE, Kellie SJ, Kamps WA, de Graaf SS. Vincristine revisited. Crit Rev Oncol Hematol
1999;29:267‑87.
•Bennouna J, Delord JP, Campone M, Nguyen L. Vinflunine: A new microtubule inhibitor agent.
Clin Cancer Res 2008;14:1625‑32.
•Schutz FA, Bellmunt J, Rosenberg JE, Choueiri TK. Vinflunine: Drug safety evaluation of this
novel synthetic vinca alkaloid. Expert Opin Drug Saf 2011;10:645‑53.
•AISENBERG, A. C., and POTrER, V. R. Effect of Fluoride and Dinitrophenol on Acetate Activation in Kidney and Liver Homogenates. J. Bioi. Chem .,176: 1009--20, 1948.
•CARDINALI, G.; CARDINALI, G.; and ENsiN, M.A. Studies on the Anti-mitotic Activity of
Leurocristine (Vincristine). Blood, 21:102-10, 1968
•CosTA, G.; GAILANI, S.; and HoLLAND, J. F. Clinical Studies with Leurocristine . Proc. Am.
Assoc. Cancer Res., 3:812, 1962.
•JoHNSON, I. S.; SvoBODA, G. H. ; and WRIGHT, H. F. Experimental Basis for Clinical Evaluation of Two New Alkaloids from Vinca rosea Linn. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 3:881, 1961
•JoHNsoN, I. S.; WRIGHT, H. F. ; and SvoBODA, G. H. Experimental Basis for Clinical Evaluation of Anti-Tumor Principles Derived from Vinca rosea Linn . J. Lab. Clio. Med., M:SSO, 1959.
•LITTLEFIELD, J. W., and KELLER, E. B. Incorporation of CwAmino Acids into Ribonucleoprotein Particles from the Ehrlich Mouse Ascites Tumor. J. Bioi. Chem., 224: IS-SO, 1967.
•MAcFARLANE, J. C. W.; DouGHTY, B. J.; and CROSBIE, W. A. The Treatment of Inoperable
Carcinoma of the Lung by Vinblastine Sulfate. Brit. J. Dis. Chest, 66:64-69,1962.
• MATHE, G.; ScHWEISGUTH, 0.; BRULE, G.; AMIEL, J-L.; CATTAN, A.; THoMAS, M.;
and ZAMET, P. Essai de traitement de Ia maladie de Hodgkin et d'autres affections reticulo-histiocytaires malignes par Ia vincaleukoblastine. La Presse Medicale, 70:1849-62, 1962.
•MILLER, D. G.; DIAMOND, H. D.; and CRAVER, L. F. The Clinical Use of an Epoxide Alkylating Agent, Epoxypropidine in Neoplastic Disease. Clin. Pharm. Therap.,1:SlS8, 1960.
•Alkaloids of Vinca rosea Linn. IX. Extraction and Characterization of Leurosidine and Leurocristine . Lloydia, 24:178-78, 1961.
•SvoBODA, G. H.; JoHNSON, I. S.; GoRMAN, M.; and NEu88, N. Current Status of Research
on the Alkaloids of Vinca rosea Linn. J. Pharm. Sci., 61:707-'lO, 1961.
•WALKER, D. G., and WruGHT, J. C. Cytological Alterations in Primary Explant Cultures of
Human Neoplasms Exposed to Vincaleukoblastine. Cancer Res., 22:1267-72, 196'l.
•WARWICK, 0. H.; DARTE, J. M. M.; and CRoWN, T. C. Some Biological Effects of Vincaleukoblastine, An Alkaloid of Vinca roaea Linn. in Patients with Malignant Disease. Cancer Res., 20:
10S'l-40, 1960.
•Van der Heijden R, Jacobs DI, SnoeijerW, Hallard D, Verpoorte R. The Catharanthus alkaloids:
pharmacognosy and biotechnology. Current Medicinal Chemistry, 2004; 11: 607–628.
•Dessisa D preliminary economic evaluation of medicinal plants in Ethiopia: trade, volume and
price In: Medhin Z,Abebe D,editors.Proceedings of the National Workshop on biodiversity Conservation and Sustainable use of Medicinal Plants in Ethiopia. Addis Ababa, Ethiopia: 28 th April-May1 st , 2001; 176-188.
•Friis I,Gilbert MG, Chenopodiaceae. In:Edwards Mesfin T, Sebsebe D,Hedberg I, editors. Flora
of ethiopia and eritrea; Magnoliaceae to flacourtiaceae. Vol. 2, Published by National Herbarium
of Addis Ababa University and Uppsala University, Uppsala. Sweden: 2000; 277.
•Magnotta M, Murata J, Chen J, De Luca V, Identification of a low vindoline accumulating cultivar
of Catharanthus roseus (L.)GDon. by alkaloid and enzymatic profiling. Phytochemistry.2006; 67:
1758–1764
•Jaleel CA, Gopi R, Alagulakshmanan GM Panneerselvam R. Triadimefon induced changes in
the antioxidant metabolism and ajmalicine production in Catharanthus roseus (L.) G. Don. Plant
Science. 2006; 171: 271-276.
•Jaleel CA, Panneerselvam R, Variations in the antioxidative and indole alkaloid status in different
parts of two varieties of Catharanthus roseus, an important folk herb. Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology. 2007; 21: 487-494.
•Singh SN, Vats P, Suri S, Shyam R, Kumria MM, Ranganathan S, Sridharan K, Effect of an antidiabetic extract of Catharanthus roseus on enzymic activities in streptozotocin induced diabetic
rats. Journal of Ethnopharmacology, 2001; 76: 269–277.
•Gerhartz, H., and Hampel, K. E. The Effect of Vinca Rosea Alkaloids on Haemopoiesis. In: S.
Garattini and E. M. Sproston (eds.), Antitumoral Effects of Vinca Rosea Alkaloids, pp. 63-68,
Amsterdam: Excerpta Medica Foundation, 1966.
•Zhang LB, Gou LH, Zeng SV, Preliminary study on the isolation of endophytic fungus of Catharanthus roseus and its fermentation to produceproduct of therapeutic value. Chinese Traditional
Herbal Drugs, 2000; 11: 805–807.
•The Wealth of India. Raw Materials (Revised Edition), Vol. 3, C.S. Ambusta (Editor in Chief),
Publication and Information Directorate, CSIR, New Delhi; 1992.
•Mishra P, Uniyal GCSharma S. Pattern of diversity for morphological and alkaloid yield related
trades among the periwinkle Catharathus roseus accessions collected from in and around Indian
Subcontinent. Genetic Research in Crop Evolution. 2001; 48: 273- 286.
•Farnsworth NR, Svoboda GH, Blomster RN. Antiviral activity of selected Catharanthus alkaloids.
Journal of Pharmaceutical Science, 1968; 57: 2174-2175.
•Svoboda GH, Blake DA. The phytochemistry and pharmacology of Catharanthus roseus (L.) G.
Don. Inc. In: Taylor, W.J., Farnsworth, N.R. (eds.): The Catharanthus alkaloids. Marcel Decker,
New York; 1975: pp. 45-84.
•El-Sayed A, Cordell GA, Catharanthus alkaloids. XXXIV. Catharanthamine, a new antitumor bisindole alkaloid from Catharanthus roseus. Journal of Natural Products, 1981; 44(3): 289-93
•El-Sayed A, Handy GA, Cordell GA, Catharanthus alkaloids, XXXVIII. Confirming structural
39
evidence and antineoplastic activity of the bisindole alkaloids leurosine-N'b-oxide (pleurosine),
roseadine and vindolicine from Catharanthus roseus, Journal of Natural Products, 1986; 46(4):
517-27
•Lettré,H. Action of Vincaleukoblastine Upon Cells in vitro and Against Ehrlich Ascites Tumours.
In: S. Garattini and E. M. Sproston (eds.), Antitumoral Effects of Vinca Rosea Alkaloids, pp. 4349, Amsterdam: Excerpta Medica Founda tion, 1966.
•Verpoorte R, Van der Heijden R, Moreno PRH. Biosynthesis of terpenoid indole alkaloids in
Catharanthus roseus cells. In: Cordell GA, ed. The alkaloids, Vol. 49. San Diego, CA: Academic
Press, 1997; 221–299.
•Ferm, V. H. Congenital Malformations in Hamster Embryos After Treatment with Vinblastine
and Vincristine. Science, 141-426,1963.
•Mishra P, Kumar S. Emergence of periwinkle Catharanthus roseus as a model system for molecular biology of alkaloids: phytochemistry, pharmacology, plant biology and in vivo and in vitro
cultivation. Journal of Medicinal and Aromatic Plant Sciences, 2000; 22: 306–337.
•Shukla AK, Molecular studies on biosynthesis of shoot alkaloids in Catharanthus roseus (L.) G.
Don. PhD thesis, Department of Biochemistry, University of Lucknow, India. 2005.
•Svoboda GH, Blake DA, The phytochemistry and pharmacology of Catharanthus roseus (L) G.
Don. In: Taylor WI, Farnsworth NR, eds. The catharanthus alkaloids. New York, NY: Marcel
Dekker, 1975; 45–83.
•Neuss N, The spectrum of biological activities of indole alkaloids. In: Phillipson JD, Zenk MH,
eds. Indole and biogenetically related alkaloids. London: Academic Press, 1980; 293–313
•Bruchovsky, N., Dwen, A., Becker, A. J., and Till, J. E. Effects of Vinblastine on the Proliferative
Capacity of L-Cells and their Progress through the Division Cycle. Cancer Res., SB: 1232-1237,
1965.
•Deus-Neumann B, Stockigt J, Zenk MH, Radioimmunoassay for the quantitative determination of
catharanthine. Planta Medica, 1987; 53: 184–188.
•Goodbody AE, Vukovic J, Production of alkaloid dimers using ferric ion. PCT Pat. WO88/02002, 1988.
•Deshpande SG, Joseph M, Sharma RN, Insect growth and development inhibition properties of
Catharanathus roseus. International Journal of Tropical Agriculture, 1988; 6 (34): 287-290.
•Noble RL, The discovery of the vinca alkaloids-chemotherapeutic agents against cancer. Biochemistry and Cell Biology, 1990; 68: 1344-1351.
•Verpoorte R, Contin A, Memelink, J, Biotechnology for the production of plant secondary metabolites. Phytochemical Review, 2002; 1: 13-25.
•De Luca V, Cutler AJ, Subcellular localization of enzymes involved in indole alkaloid biosynthesis
in Catharanthus roseus. Plant Physiology, 1987; 85: 1099-1102.
•De Luca V, St. Pierre B, The cell and developmental biology of alkaloid biosynthesis. Trends in
Plant Science, 2000; 5: 168-173.
•Kutney JP, Choi LSL, Nakano J, Tsukamoto H, Boulet CA, McHugh M, Process of synthesis of
vinblastine and vincristine. U.S. Pat. 5047528, 1991.
•Kuehne ME, Matson PA, Bornmann WG, Enantioselective synthesis of Vinblastine, Leurosidine,
Vincovaline and 20′ -epi-Vincovaline. Journal of Organic Chemistry, 1991; 56: 513-528.
•Moreno PRH, Van der Heijden R, Verpoorte R, Cell and tissue cultures of Catharanthus roseus:
A literature survey II. Updating from 1998 to 1993. Plant Cell Tissue and Organ Culture. 1995;
42: 1-25.
•Pennanen S, Huhtikangas A, Photochemical one pot synthesis of vinblastine and vincristine. Photochemical and Photobiological. 1990; 51: 515-518.
•Duflos A Kruczynski A, Barret JM, Novel aspects of natural and modified vinca alkaloids. Current Medicinal Chemistry – Anti- Cancer Agents, 2002; 2: 55–70.
•Nayak BS, Lexley MPP. Catharanthus roseus flower has wound healing activity in Sprague Dawley
rats. BMC Complimentary Alternative. Medicine. 2006; 6:41.
•Blasko G, Cordell GA. Isolation, structure elucidation, and biosynthesis of the bisindole alkaloids
of Catharanthus. In: Brossi A, Suffness M, eds. The alkaloids, Vol. 37. San Diego, CA: Academic
Press, 1997; 1–76.
•De Luca V, Balsevich J, Tyler RT, Eilert U, Panchuk BD, Kurz WGW, Biosynthesis of indole
alkaloids: developmental regulation of the biosynthetic pathway from tabersonine to vindoline in
Catharanthus roseus. Journal of Plant Physiology, 1986; 125: 147–156.
•Atal CK, Kapur, BM, Cultivation and Utilization of Medicinal and Aromatic Plants, Regional
Research Laboratory, Jammu Tawai. 1977; p. 138.
•Rowinsky, E. The Vinca alkaloids. In Cancer Medicine, 6th ed.; Kufe, D.W., Pollock, R.E., Weichselbaum, R.R., Bast, R.C., Gansler, T.S., Holland, J.F., Frei, E., Eds.; BC Decker Publisher: Hamilton, ON, Canada, 2003; Volume 2.
•Millon, M.J.; Newman, T.A.; Audinot, V.; Cussac, D.; Lejeune, F.; Nicolas, J.P.; Cogé, F.; Galizzi,
J.P.; Boutin, J.A. Agonist and antagonist actions of Yohimbine as compared to fluparoxan at alpha
(2)-adrenergic receptors (AR). Synapse 2002, 35, 79–95.
•Wang, L.; He, H.P.; Di, Y.T.; Zhang, Y.; Hao, X.J. Catharoseumine, a new monoterpenoid indole alkaloid possessing a peroxy bridge from Catharanthus roseus. Tetrahedron Lett. 2012, 53,
1576–1578.
•Moudi, M.; Go, R.; Yien, C.Y.S.; Nazre, M. Vinca Alkaloids. Int. J. Prev. Med. 2013, 4, 1231–1235.
•Nirmala, M.J.; Samundeeswari, A.; Sankar, P.D. Natural plant resources in anti-cancer therapy-A
review. Res. Plant Biol. 2011, 1, 1–14.
•Junaid, A.; Sheba, H.K.; Zahid, H.S.; Zohra, F.; Mehpara, M.; Mukthar, A.B.; Sekh, A.N.; Ilah, A.;
Iffat, Z.A.; Saeed, A.K.; et al. Catharanthus roseus (L.) G. Don. An important drug: It’s
applications and production. Pharm. Glob. IJCP 2010, 4, 1–16.
•Rai, V.; Tandon, P.K.; Khatoon, S. Effect of chromium on antioxidant potential of Catharanthus
roseus varieties and production of their anticancer alkaloids: Vincristine and vinblastine. BioMed
Res. Int. 2014, 2014, doi:10.1155/2014/934182.
•Kutney, J.; Mayer, L.; Schmidt, B. Anhydrovinblastine for the Treatment of Cervical and Lung
Cancer. EP0969839 A1, 2000.
•Rhomberg, W.; Eiter, H.; Schmid, F.; Saely, C. Razoxane and vindesine in advanced soft tissue
sarcomas: Impact on metastasis, survival and radiation response. Anticancer Res. 2007, 27, 3609–
3614.
•Gregory, R.K.; Smith, I.E. Vinorelbine—A clinical review. Br. J. Cancer 2000, 82, 1907–1913.
41
•Aapro, M.; Finek, J. Oral vinorelbine in metastatic breast cancer: A review of current clinical trial
results. Cancer Treat. Rev. 2012, 38, 120–126.
•Bellmunt, J.; Fougeray, R.; Rosenberg, J.E.; von der Maase, H.; Schutz, F.A.; Salhi, Y.; Culine, S.;
Choueiri, T.K. Long-term survival results of a randomized phase III trial of vinflunine plus best
supportive care versus best supportive care alone in advanced urothelial carcinoma patients after
failure of platinum-based chemotherapy. Ann. Oncol. 2013, 24, 1466–1472.
•Hadfield, J.A.; Lawrence, N.J.; McGown, A.T. Tubulin as a target for anticancer drugs: Agents
which interact with the mitotic spindle. Med. Res. Rev. 1998, 18, 259–296.
•Gigant, B.; Wang, C.; Ravelli, R.B.; Roussi, F.; Steinmetz, M.O.; Curmi, P.A.; Sobel, A.; Knossow,
M. Structural basis for the regulation of tubulin by vinblastine. Nature 2005, 435, 519–522.
•Okouneva, T.; Hill, B.T.; Wilson, L.; Jordan, M.A. The effects of vinflunine, vinorelbine, and vinblastine on centromere dynamics. Mol. Cancer Ther. 2003, 2, 427–436.
•Gidding, C.E.; Kellie, S.J.; Kamps, W.A.; de Graaf, S.S. Vincristine revisited. Crit. Rev.
Oncol. Hematol. 1999, 29, 267–287.
•Takanari, H.; Yosida, T.; Morita, J.; Izutsu, K.; Ito, T. Instability of pleomorphic tubulin paracrystals artificially induced by Vinca alkaloids in tissue-cultured cells. Biol. Cell 1990, 70, 83–90.
•Daly, E.M.; Taylor, R.E. Entropy and enthalpy in the activity of tubulin-based antimitotic agents.
Curr. Chem. Biol. 2009, 3, 47–59.
•Sertel, S.; Fu, Y.; Zu, Y.; Rebacz, B.; Konkimalla, B.; Plinkert, P.K.; Krämer, A.; Gertsch, J.; Efferth,
T. Molecular docking and pharmacogenomics of Vinca alkaloid and their monomeric precursor,
vindoline and catharanthine. Biochem. Pharmacol. 2011, 81, 723–735.
•Coderch, C.; Morreale, A.; Gago, F. Tubulin-based structure-affinity relationship for antimitotic
Vinca alkaloid. Anticancer Agents Med. Chem. 2012, 12, 219–225.
•Makarov, A.A.; Tsvetkov, P.O.; Villard, C.; Esquieu, D.; Pourroy, B.; Fahy, J.; Braguer, D.; Peyrot, V.;
Lafitte, D. Vinflunine, a novel microtubule inhibitor, suppresses calmodulin interaction with the
microtubule-associated protein STOP. Biochemistry 2007, 46, 14899–14906.
•Tsvetkov, F.O.; Kulikova, A.A.; Devred, F.; Zernii, E.; Lafitte, D.; Makarov, A.A. Thermodynamics
of calmodulin and tubulin binding to the vinca-alkaloid vinorelbine. Mol. Biol. 2011, 45, 697–702.
•Barbier, P.; Tsvetkov, P.O.; Breuzard, G.; Devred, F. Deciphering the molecular mechanism of
anti-tubulin plant derived drugs. Phytochem. Rev. 2013, 13, 157–169.
•Walker, D. G., and Wright, J. C. Cytological Alterations in Primary Expiant Cultures of Human
Neoplasms Exposed to Vincaleukoblastine. Cancer Res., K: 1267-1272, 1962.
•Scatena, R.; Martorona, G.E.; Bottani, P.; Botta, G.; Pastove, P.; Giardina, B. An update of pharmacological approaches to neurodegenerative diseases. Expert Opin. Investig. Drugs 2007, 16,
59–72.
•Manigandan, V.; Gurudeeban, S.; Satyavani, K.; Ramanathan, T. Molecular docking studies of
Rhizophora mucronata alkaloids against neuroinflammatory marker cyclooxygenase 2. Int. J. Biol.
Chem. 2014, 8, 91–99.
•Carbone PP, Bono V, Frei El et al. Clinical studies with vincristine. Blood 1963; 21: 640-7.
•Owellen RJ, Owens AH Jr, Donigian DW. The binding of vincristine, vinblastine and colchicine
to tubulin. Biochem Biophys Res Communicat 1972; 47: 685-91.
•Carde P, MacKintosh FR, Rosenberg SA. A dose and time response analysis of the treatment of
Hodgkin's disease with MOPP chemotherapy. J Clin Oncol 1983; 1: 146-53.
•Longo DL, Young RC, Wesley M et al. Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin's disease. J
Clin Oncol 1986; 4: 1295-306.
•Longo DL, Duffey PL, DeVitaVT Jret al. Treatment of advanced stage Hodgkin's disease: Alternating noncrossresistant MOPP/CABS is not superior to MOPP. J Clin Oncol 1991, 9: 1409-20.
•Haim N, Epelbaum R, Ben-Shahar M et al. Full dose vincristine (without 2 mg dose limit) in the
treatment of lymphomas. Cancer 19941; 73: 2515-9.
•Jackson DV Jr, Paschold EH, Spurr CL et al. Treatment of advanced non-Hodgkin's lymphoma
with vincristine infusion. Cancer 1984; 53: 2601-6.
•Kanter PM, Klaich GM, Bullard GA et al. Liposome encapsulated vincristine: Prechnical toxicologic and pharmacologic comparison with free vincristine and empty liposomes in mice, rats and
dogs (see comments). Anti-Cancer Drugs 1994; 5: 579-90.
•Mayer LD, Nayar R, Thies RL et al. Identification of vesicle properties that enhance the antitumour activity of liposomal incristine against murine L1210 leukemia. Cancer Chemother Pharmacol 1993; 33: 17-24.
•Boman NL, Masin D, Mayer LD et al. Liposomal vincristine which exhibits increased drug retention and increased circulation longevity cures mice bearing P388 tumors. Cancer Res 1994; 54:
2830-3.
•Potier P The synthesis of navelbine prototype of a new series of vinblastine derivatives Semin
Oncol 1989; 16 (Suppl 4) 2
•Rowinsky EK, Noe DA, Trump DL et al Pharmacokinetic, bioavailabihty, and feasibility study of
oral vinorelbine in patients with solid tumors J Clin Oncol 1994, 12 1754
•Rahmani R, Zhou XJ, Bore P et al Oral administration of [H3]navelbine in patients Comparative pharmacokinetics using radioactive and radioimmunologic determination methods Anticancer
Drugs 1991, 2 405
•Wilson L, Panda D, Jordan MA. Modulation of microtubule dynamics by drugs: a paradigm for
the actions of cellular regulators. Cell Struct Funct 1999;24:329–35.
•Cutts JH. The effects of vincaleukoblastine on dividing cells in vivo. Cancer Res 1961;21:168–72.
•Correia JJ, Lobert S. Physiochemical aspects of tubulin-interacting antimitotic drugs. Curr Pharm
Design 2001;7:1213–28.
•Lobert S, Correia JJ. The effects of Vinca alkaloid interactions with tubulin. Methods Enzymol
2000;323:77–103.
•Palmer CG, Livengood D, Warren AK, Simpson PJ, Johnson IS. The action of vincaleukoblastine
on mitosis in vivo. Exp Cell Res 1960;20:198–265.
•Mitchison TJ, Kirschner M. Dynamic instability of microtubule growth. Nature 1984;312:237–42.
•Margolis RL, Wilson L. Microtubule treadmilling: what goes around comes around. BioEssays
1998;20:830–6.
•Panda D, Miller HP, Wilson L. Rapid treadmilling of MAP-free brain microtubules in vitro and its
suppression by tau. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:12459–64.
•Wilson L, Jordan MA. Pharmacological probes of microtubule function. In: Hyams J, Lloyd C,
43
editors. Microtubules. New-York: Wiley, 1994:59–88.
•Na GC, Timasheff SN. Stoichiometry of the vinblastine-induced self-association of calf brain
tubulin. Biochemistry 1980;19:1347–54.
•Panda D, Jordan MA, Chu KC, Wilson L. Differential effects of vinblastine on polymerization and
dynamics at opposite microtubule ends. J Biol Chem 1996;271:29807–12.
•Kruczynski A, Barret J-M, Etie´vant C, Colpaert F, Fahy J, Hill BT. Antimitotic and tubulin-interacting properties of vinflunine, a novel fluorinated Vinca alkaloid. Biochem Pharmacol1998;55:635–48.
•Ngan VK, Bellman K, Panda D, Hill BT, Jordan MA, Wilson L. Novel actions of the antitumor
drugs vinflunine and vinorelbine on microtubules. Cancer Res 2000;60:5045–51.
•Jean-Decoster C, Brichese L, Barret J-M, et al. Vinflunine, a new Vinca alkaloid: cytotoxicity,
cellular accumulation and action on the interphasic and mitotic microtubule cytoskeleton of PtK2
cells. Anti-Cancer Drugs 1999;10:537–43.
•Veeder MH, Jett JR, Su JQ et al. A phase III trial of mitomycin C alone versus mitomycin C,
vinblastine, and cisplatin for metastatic squamous cell lung carcinoma. Cancer. 1992; 70:2281-7.
[IDIS 304727] [PubMed 1394057]
•Bedford Laboratories. Vinblastine sulfate for injection prescribing information. Bedford, OH;
Dec 2001.
•Testicular cancer. From: PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer
Institute; 2007 May.
•Williams SD, Birch R, Einhorn LH et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med. 1987; 316:1435-40. [IDIS
231286] [PubMed 2437455]
•Loehrer PJ, Williams SD, Einhorn LH. Testicular cancer: the quest continues. J Natl Cancer Inst.
1988; 80:1373-83. [PubMed 3050140]
•Adult Hodgkin’s lymphoma. From: PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2007 May 3.
•Gelmann EP, Longo D, Lane HC et al. Combination chemotherapy of disseminated Kaposi’s
sarcoma in patients with the acquired immune deficiency syndrome. Am J Med. 1987; 82:456-62.
[IDIS 226739] [PubMed 2435150]
•Matsutani M, Sano K, Takakura K et al. Primary intracranial germ cell tumors: a clinical analysis of
153 histologically verified cases. J Neurosurg. 1997; 86:446-55. [PubMed 9046301]
•Bladder cancer. From: PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer
Institute; 2007 Mar 1.
•Scher HI, Shipley WU, Herr HW. Cancer of the bladder. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA eds. Cancer: principles and practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997:1300-22.
•Vogelzang NJ, Moormeier JA, Awan AM et al. Methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin followed by radiotherapy or surgery for muscle invasive bladder cancer: the University of
Chicago experience. J Urol. 1993; 149:753-7. [IDIS 312605] [PubMed 8455237]
•Roth BJ. Chemotherapy for advanced bladder cancer. Semin Oncol. 1996; 23:633-44. [PubMed 8893874]
•Non-small cell lung cancer. From: PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National
Cancer Institute; 2007 May 1.
•Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM et al. Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine with
interferon alpha-2b versus dacarbazine with tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha-2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 1998; 16:1743-51. [IDIS 406115] [PubMed 9586887]
•Legha SS, Ring S, Bedikian A et al. Treatment of metastatic melanoma with combined chemotherapy containing cisplatin, vinblastine and dacarbazine (CVD) and biotherapy using interleukin-2
and interferon-alpha. Ann Oncol. 1996; 7:827-35. [PubMed 8922197]
•Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 1999;
17:2745-51. [IDIS 435276] [PubMed 10561349]
•Legha SS, Ring S, Eton O et al. Development of a biochemotherapy regimen with concurrent
administration of cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferon alfa, and interleukin-2 for patients
with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 1998; 16:1752-9. [IDIS 406116] [PubMed 9586888]
•Atkins MB, Flaherty LE, Sosman JA, principal investigators. Phase III study of concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b versus cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma
(summary last modified 10/1999). Protocol ID: E-E3695. From CancerNet: PDQ Clinical Trials
(database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; accessed 1999 Nov 29.
•Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2002; 346:9951008. [IDIS 478287] [PubMed 11919310]
•CUTTS, J. H. Biological Effects of Extracts of Vinca ro1ea. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 2:289,
1958.
•The Effect of Vincaleukoblastine - Dividing Cells in Viro. Cancer Res., 21:168-72, 1961.
•JoHNsoN, I. S.; VLANTis, J.; MATTA&, B.; and WRIGHT, H. F. Anti-Tumor Principles Derived
from Vinca r01ea Linn. II. Furthel" Studies of Biological Activities of Vincaleukoblastine. Canad
.Cancer Conf ., 4:889-58. New York: Academic Press, Inc., 1961.
• JoHNSON, I. S., and WRIGHT, H. F. Therapeutic Activity of Basic Bis-Epoxides in Murine
Leukemia and Other Transplantable Murine Neoplasms . Acta Unio Internal. contra Cancrum,
16:676-81, 1960.
•MEALEY, J., JR. Treatment of Malignant Cerebral Astrocytomas by Intra-arterial Infusion of
Vinblastine. Cancer Chem. Rep., 20:121-26, 1962.
•WALLY, F.; CoLLERA, 0.; and SANDOVAL, A. Alkaloids from Summadenia Species I. Tetrahedron, 2: 17S-8'l, 1958.
•WARWICK, 0. H.; ALISON, R. E.; and DARTE, J. M. M. Clinical Experience with Vinblastine Sulfate. Canad. M. A. J., 86:579-SS, 1961.
•Himes RH. Interactions of the catharanthus (Vinca) alkaloids with tubulin and microtubules.
Pharmacol Ther 1991;51:257-67.
•McGuire SA, Gospe SM Jr, Dahl G. Acute vincristine neurotoxicity in the presence of hereditary
motor and sensory neuropathy type I. Med Pediatr Oncol 1989;17:520‑3.
45
• Hoff PM, Valero V, Ibrahim N, Willey J, Hortobagyi GN. Hand-foot syndrome following prolonged infusion of high doses of vinorelbine. Cancer 1998;82:965-9.
• Johnson IS, Armstrong JG, Gorman M, Burnett JP Jr. The vinca alkaloids: A new class of oncolytic agents. Cancer Res 1963;23:1390-427.
• Jackson DV Jr, Bender RA. Cytotoxic thresholds of vincristine in a murine and a human leukemia
cell line in vitro. Cancer Res 1979;39:4346-9.
OSTEOPATIA E HIPERTENSÃO
Apresentação de resultados preliminares de investigação
Pedro N. C. Macedo *
[email protected]
resumo:
A hipertensão arterial (HTA) é uma das principais preocupações de saúde pública nos países ocidentais e em vias de desenvolvimento.
O entendimento básico da etiologia e fisiopatologia da pressão arterial elevada tem melhorado ao
longo dos anos e tendo em conta a gravidade dos efeitos da hipertensão sobre o indivíduo e a sociedade como um todo, tanto económica e socialmente há necessidade de promover formas mais
eficazes de abordar o paciente hipertenso.
Há algumas evidências que apontam a osteopatia como técnica terapêutica complementar. Assim no
presente estudo procurou-se compreender o complexo e variado conjunto de fatores que envolvem
a HTA e, além disso foi realizada uma pesquisa sobre o papel da osteopatia na referida condição
clínica. Finalmente iniciaram-se intervenções específicas do domínio de competências do osteopata
com o objetivo de avaliar e medir a efetividade de um conjunto selecionado de manobras no doente
hipertenso.
A pesquisa bibliográfica sobre a intervenção osteopática na regulação da HTA revela a escassez de
estudos neste âmbito, grande diversidade nas intervenções efetuadas e um nível básico na qualidade
dos estudos.
O uso da técnica global de Fryette com o objectivo de libertar C0, C1 e C2 (occipital, Atlas e Áxis)
como prática terapêutica para a melhoria, regulação e controlo da PA em indivíduos hipertensos
revelou num número reduzido de doentes uma tendência favorável à regulação da PA. No entanto,
devido às limitações enunciadas na discussão os resultados não podem ser considerados como evidência científica. Adicionalmente, não existem estudos com uma abordagem similar ao presente que
permitam a comparação de resultados.
Os indícios positivos verificados neste estudo recomendam o planeamento e a execução de estudos
para aferir a efetividade e segurança da técnica global de Fryette na regulação e controlo da PA.
Licenciado em Design de Comunicação. Diplomado em Osteopatia pelo Instituto Português de Naturologia. Certificado em Indução Miofascial I,II,III pelo Instituto Português de Naturologia. Certificado com o Curso Especializado de Aplicação de Banda Neuromuscular pelo Peroneo. Pós-graduação
em Acupuntura Bioenergética pela Universidade de Santiago de Compostela - USC. Diplomado em
Acupuntura Bioenergética e Moxabustão pelo Centro de Enseñanza en Medicina Tradicional China CEMTC. Diplomado em Shiatsu pelo Instituto Português de Naturologia I,II. Membro do Centro de
Investigação em Medicina Natural e Apsana. Formador na área da Osteopatia.
46
47
██Introdução
A HTA é conhecida como uma ameaça silenciosa
significativa ao ponto de a Organização Mundial
de Saúde (OMS) ter decidido atribuir no ano de
2013 a comemoração do Dia Mundial da Saúde (7
de abril) à Hipertensão Arterial, reconhecendo a
sua importância ímpar como o fator de risco mais
relevante para o desenvolvimento de doenças com
ela relacionadas que são a principal causa de morbidez e mortalidade nas sociedades industrializadas e desenvolvidas.
Segundo o Portal da Saúde disponível em
<http://www.portaldasaude.pt> [consultado em
09/01/2014] em Portugal, existem cerca de dois
milhões de hipertensos sendo que destes, apenas
metade tem conhecimento de que tem pressão arterial elevada, apenas um quarto está medicado e
apenas 16 por cento (40.000) estão controlados.
Hoje sabe-se que a adoção de um estilo de vida
saudável pode prevenir o aparecimento da doença
e que a sua deteção e acompanhamento precoces
podem reduzir o risco de incidência de doença
cardiovascular. Na maior parte dos casos (90 por
cento), não há uma causa conhecida para a hipertensão arterial, embora em algumas situações
seja possível encontrar uma doença associada que
é a verdadeira causa da hipertensão arterial. Por
exemplo: a apneia do sono, a doença renal crónica,
o hiperaldosteronismo primário, a hipertensão renovascular, a síndrome de Cushing ou terapêutica
esteróide, a feocromocitoma, a coarctação da aorta ou a doença tiroideia e paratiroideia.
██Hipertensão Arterial
A pressão arterial é a medição da força exercida
pelo sangue (débito cardíaco) contra as paredes
dos vasos (resistência periférica) e tem como referência padrão o manómetro de mercúrio (Hg),
48 que mede a pressão em milímetros de mercúrio
(mmHg), Seeley (2003).
Fatores endógenos (hereditariedade, patologia renal, alterações membranares, resistência à insulina)
e ambientais (sal, excesso de peso, álcool, stress,
café, tabaco, medicação) podem contribuir para o
desenvolvimento da hipertensão arterial.
Conforme refere Pinto, A Mota (2009), podemos
classificar a HTA seguindo um critério etiológico,
fisiopatológico ou de gravidade. De acordo com o
critério etiológico, a hipertensão arterial pode ser
essencial ou primária (é a mais frequente) quando
a causa não é conhecida (idiopática) ou ser secundária, quando é uma complicação de outras doenças ou fármacos.
bastante rara e produz-se somente em cerca de uma em cada 200 pessoas com HTA, embora os índices de
frequência mostrem variações em função de diferenças étnicas (maior frequência em doentes de raça negra),
de sexo (sendo mais frequente nos homens) e de condição sócioeconómica (com maior incidência em doentes de classe baixa). É uma urgência médica.
Assim, a progressão da HTA está fortemente associada a anomalias cardíacas e vasculares funcionais e estruturais que prejudicam o coração, rins, cérebro, olhos, artérias e outros órgãos e que pode levar a morbilidade
prematura e morte.
A PA é um biomarcador, uma característica que é objectivamente medida e avaliada como um indicador biológico de normalidade, de processos patogénicos ou respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica
O critério da gravidade atende aos princípios da OMS, classificação adotada pela Direção Geral de Saúde
(DGS), que considera diferentes níveis de HTA classificados de forma em que o valor mais alto de sistólica
ou diastólica estabelece o estágio do quadro pré ou hipertensivo. Quando as pressões sistólica e diastólica
situam-se em categorias diferentes, a maior deve ser utilizada para classificação do estágio (fig.1).
De acordo com o critério fisiopatológico, a hipertensão pode ser sistólica ou sistólica e diastólica.
A hipertensão sistólica (pressão arterial sistólica
superior ou igual a 140mmHg com pressão arterial diastólica inferior ou igual a 90mmHg), surge
em situações de bradicardia, insuficiência aórtica,
febre, anemia, fístulas artério-venosas ou em situações que cursem com diminuição da distendibilidade da aorta por aumento da sua rigidez (é o
caso dos idosos com arterosclerose). Na hipertensão sistólica e diastólica (forma mais frequente),
há um aumento do débito cardíaco, da resistência
vascular periférica ou de ambos.
Segundo o Manual Merck disponível em
<http://www.manualmerck.net> [consultado em
09/01/2014] a hipertensão sistólica é sempre mais
frequente na idade avançada. Em quase todas as
pessoas a pressão arterial aumenta com a idade,
com uma pressão sistólica que aumenta até aos 80
anos pelo menos e uma pressão diastólica que aumenta até aos 55 a 60 anos, para depois estabilizar
e inclusive descer.
A hipertensão maligna é uma pressão arterial
muito elevada, que se não for tratada, costuma
provocar a morte num período de 3 a 6 meses. É
Fig. 1: Tabela para classificação de diferentes níveis de PA Benefícios da Prevenção
49
██Benefícios da
██Prevenção
Tendo por base o video Economic Implications of Uncontrolled Hypertension disponível em <http://www.medscape.org/Viewarticle/819836> [consultado em 03/02/2014] e o
artigo Prevention and control of hypertension:
developing a global agenda disponível em <
http://www.worldhypertensionleague.org/images/WHL_PCH_
Developing_a_global_agenda.pdf> [consultado
em 03/02/2014] retira-se dos seus conteúdos
que o benefício da aplicação de procedimentos
preventivos de tratamento bem como a utilização
de fármacos e placebos contribui com eficácia no
tratamento da HTA a longo prazo, tal como demonstrado pelos tratamentos realizados durante
dois anos no vídeo acima referido.
A prevenção e o tratamento da HTA traz um benefício direto para a sociedade já que pode contribuir para evitar mortalidade precoce e promover
qualidade de vida.
Quanto mais cedo for iniciada uma terapêutica
preventiva, maior será o período para colher benefícios. Será sempre melhor em termos de custo – benefício tratar indivíduos jovens. Por outro
lado quanto mais grave for a patologia instalada,
maior será o custo da prevenção e tratamento em
termos monetários e de tempo.
Segundo Harrison (2005), praticamente todos
os pacientes com PA diastólica persistentemente
superior a 90mmHg ou qualquer paciente com
mais de 65 anos com PA diastólica superior a 160
mmHg são candidatos a exames diagnósticos e a
tratamento subsequente. Além disso para qualquer nível específico de elevação de PA, o risco
de desenvolver em última instância complicações
vasculares da hipertensão é maior nos homens do
que nas mulheres e em pessoas mais jovens do que
nas mais velhas.
50 A HTA não tem cura, mas a prevenção secundária
pode reduzir as complicações. Devido ao fato de
a PA em si mesma não produzir sintomas, o médico procura evitar tratamentos incómodos, trabalhosos ou que interfiram com os hábitos de vida.
Antes de prescrever a administração de fármacos,
é recomendável aplicar medidas alternativas.
Ainda segundo Harrison (2005), é provável que
esteja indicada intervenção terapêutica não medicamentosa em todos os pacientes com HTA
persistente e, provavelmente, na maioria daqueles
com hipertensão lábil (transitória).
As medidas gerais empregues incluem alívio do
stress, controlo da dieta, exercícios aeróbicos moderados regulares, redução de peso (se necessário)
e controlo de outros fatores de risco que contribuam para o desenvolvimento da arteriosclerose.
É aconselhável que as pessoas com HTA elevada controlem a sua PA no seu próprio domicílio.
Estas, provavelmente estarão mais dispostas a seguir as recomendações do médico em relação ao
tratamento.
No que à terapia medicamentosa da HTA diz respeito e em teoria, qualquer pessoa afetada pode
conseguir controlar-se dado que se dispõe de uma
ampla variedade de fármacos, mas o tratamento
tem de ser individualizado. Além disso, é mais
eficaz quando ambos, doente e médico, têm uma
boa comunicação e colaboram com o programa
de tratamento.
Para utilizar racionalmente os fármacos anti-hipertensivos, é necessário compreender os locais e
mecanismos de ação. De modo geral existem seis
classes de fármacos: diuréticos (os mais prescritos
e mais bem tolerados), agentes antiadrenérgicos
(vasodilatadores), vasodilatadores (diminuição da
resistência dos vasos periféricos devido ao efeito
relaxante direto do músculo liso), bloqueadores
da entrada de cálcio (BEC) (efeito inotrópico negativo e vasodilatação arteriolar com consequente
redução da resistência vascular periférica), inibido-
res da enzima conversora da angiotensina (iECA)
(pela rapidez de ação) e antagonistas dos recetores
de angiotensina (inibição dos efeitos vasoconstritores).
Objetivo
A escolha do presente tema de trabalho de
investigacão, que tem como título “OSTEOPATIA E A HIPERTENSÃO – Apresentação de
resultados preliminares de investigação”, prendeu-se com o facto de ser um assunto atual e premente para a saúde pública.
Pretende-se explorar a associação entre uma manobra osteopática e a HTA. Concretamente, examinar os efeitos a curto (imediato) e médio prazo
(dois meses de tratamentos regulares semanais)
aferindo a efetividade da aplicação bilateral de
uma técnica osteopática estrutural cervical específica designada por técnica global de Fryette com o
objectivo de libertar C0, C1 e C2 (occipital, Atlas
e Áxis) como prática terapêutica para a melhoria,
regulação e controlo da PA em indivíduos com
pré-hipertensão ou hipertensão arterial limítrofe
ou em estágio 1.
Métodos e participantes
O estudo presente é não randomizado e não controlado incluindo indivíduos afetados e diagnosticados com pré-hipertensão ou hipertensão arterial
limítrofe ou em estágio 1. Apenas um indivíduo
não toma medicação para a condição diagnosticada.
O grupo experimental foi sujeito previamente a
testes de integridade osteopática cervical nomeadamente, teste de Klein, teste de Wright, teste de
Adson e teste de Eden para avaliação da viabilidade da aplicação da técnica manipulativa global de
Fryette proposta.
A monitorização prévia da pressão arterial (PA) e
dos batimentos cardíacos é essencial para a verificação e caracterização do tipo de resposta à técnica manipulativa. Procedeu-se à recolha dos valores
da PA (mínimo de 6 sessões) antes e após o tratamento. O instrumento de recolha para o efeito,
designado por medidor automático de pressão
arterial foi o dispositivo médico - OMRON M3.
Os procedimentos foram realizados em ambiente
de privacidade num gabinete de clínica de Terapias
Não Convencionais.
A abordagem foi sustentada em estudos efetuados
no âmbito do presente por investigadores como:
John Downing (1914), Thomas Northup (1961) e
Stiles (1977) com resultados descritos em literatura específica.
Dos 5 pacientes com idade compreendida entre
45 e 70 anos diagnosticados com HTA que participaram do projeto, 2 não cumpriram as 6 sessões
(mínimo proposto) tendo realizado apenas 2 recolhas e por esta razão foram excluídos do estudo.
Finalmente três pacientes constituem a nossa amostra. Estes realizaram o total das sessões
previstas para recolha de dados relativos à PA e
aplicação bilateral da técnica osteopática estrutural
cervical específica designada por técnica global de
Fryette, sendo dois homens e uma mulher.
O instrumento de recolha de dados adotado, foi
um formulário de registo dos valores da PA, aplicado a uma amostra de 5 pacientes da área metropolitana do Porto, durante os meses de Maio de
2014 e Julho de 2014, tendo-se utilizado para a
respetiva análise os resultados obtidos.
A realização deste trabalho de investigação teve
início em Janeiro de 2014 e o seu término ocorreu
em Agosto de 2014.
Critérios de inclusão: Estarem enquadrados no
intervalo etário definido para o projeto e diagnóstico médico prévio de pre-hipertensão ou hipertensão.
51
Critérios de exclusão: Impossibilidade confirmada pelos testes prévios para aplicação da manobra e não cumprimento das 6 sessões mínimas
previstas.
Características paciente 1 - Masculino, 69 anos,
171cm, 75kg, com diagnóstico de hipertensão
desde 1980 (34 anos), atualmente com dieta mediterrânica restrita, sem hábitos alcoólicos, não
fuma, faz medicação de controlo (Renitec 20mmg
/ Concor 5mmg), não pratica exercício físico (hábito que está a tentar alterar com caminhadas pois
ficou reformado recentemente). Com registo de
patologias associadas - diabetes mellitus tipo 2, hipertensão portal e varizes esofágicas.
Características paciente 2 - Masculino, 56 anos,
169cm, 65kg, com diagnóstico de pré hipertensão
desde 2010 (4 anos), pratica dieta mediterrânica,
bebe socialmente, não fuma, não faz medicação,
praticante de artes marciais e taichi. Sem patologias associadas.
recurso a um instrumento próprio de recolha,
designado por medidor automático de pressão
arterial - OMRON M3. Este dispositivo acessível e pouco dispendioso contribui para o rigor e
controlo de todas as medições. Além disso tem
a vantagem das medicões não serem dependentes
da avaliação subjetiva do investigador (menor possibilidade de vieses).
O teste de Klein é utilizado para avaliar a integridade das artérias vertebrais. É uma técnica global
de manipulação, e tem como objetivo libertar o
occipital, Atlas e Áxis sendo efetuada bilateralmente.
52 - Paciente: decúbito dorsal com a cabeça fora da
marquesa.
- Osteopata: de pé à altura da cabeça do paciente
sustendo a cabeça deste.
- Execução do teste: o osteopata coloca a cabeça
do paciente em extensão e rotação para um lado, e
mantém esta posição durante 30 segundos.
Em seguida, leva a cabeça do paciente à posição
neutra e executa o teste para o outro lado. Se durante o teste surgirem sintomas neurovegetativos
está contra indicada a mobilização articular (contra-indicação absoluta à manipulação).
O teste de Wright serve para verificar se a artéria
subclávia se encontra comprimida pelo músculo
peitoral menor - desfiladeiro do peitoral menor.
Fig. 2: Recolha de valores da PA
Características paciente 3 - Feminino, 68 anos,
153cm, 65kg, com diagnóstico de pré hipertensão
desde 2013 (1 ano), reformada, pratica dieta mediterrânica, bebe socialmente, não fuma, faz medicação de controlo (Lisinopril Ciclum 20mmg) e
faz caminhadas. Sem patologias associadas.
O processo de medição da PA para análise de
valores decorre em sedestação antes e após a
execução da técnica aplicada com o paciente em
decúbito dorsal sendo que após esta segue-se um
período de inatividade de 5 minutos por parte do
paciente que se encontra deitado na marquesa e só
após se procede à segunda recolha de valores de
PA. Os dados ficam registados em cada consulta
em formulário próprio para o efeito.
A recolha dos dados é efetuada pelo terapeuta
osteopata em gabinete clínico aquando da deslocação programada dos pacientes e realiza-se com
O processo referido será antecedido em cada paciente de testes osteopáticos obrigatórios que visam comprovar a inexistência de compromissos
vasculares, nervosos e ósseos que obstem à execução da técnica. São nomeadamente: Teste de Klein
(testar integridade das artérias vertebrais); Teste
de Wright (testar compromisso da artéria subclávia pelo músculo peitoral menor); Teste de Adson
(testar integridade no desfiladeiro dos músculos
escalenos); Teste de Eden (determinar se existe
compressão no desfiladeiro da primeira costela).
Fig. 4: Teste de Klein
Fig. 3: Medidor automático de PA OMRON M3
OMRON HEALTHCARE CO., LTD
Fig. 6: Teste de Wright
Fig. 5: Teste de Klein
53
O teste de Adson determina se no desfiladeiro de
escalenos existe compressão.
O teste de Eden serve para determinar se existe
uma compressão no desfiladeiro da primeira costela.
Fig. 7: Teste de Wright
- Paciente: sentado.
- Osteopata: de pé, atrás do paciente. Toma-se o
pulso radial (imediatamente por for a do tendão
do grande palmar) do paciente do lado que se pretende testar.
- Execução do teste: o osteopata coloca o membro superior do paciente em abdução e rotação
externa.
Fig. 10: Técnica Global de Freyette
Fig. 8: Teste de Adson
Toma-se o pulso radial, e roda-se a cabeça do paciente para o lado contrário. Se o pulso desaparece
na inspiração é porque a artéria que passa entre
o escaleno anterior e médio encontra-se comprimida.
É pedido ao paciente para rodar a cabeça para o
lado oposto ao que se pretende testar. Se existir
compressão, haverá supressão ou diminuição das
pulsações, por compressão da artéria axilar pelo
peitoral menor.
Fig. 9: Teste de Eden
Toma-se o pulso radial baixa-se o ombro do paciente e pede-se uma inspiração forçada. Se o pulso desaparece significa que a primeira costela está
alta e comprime a artéria contra a clavícula. Indica
a necessidade de manipular a 1.ª costela.
A técnica osteopática bilateral escolhida para aplicação, designada por técnica manipulativa global
de Fryette (técnica estrutural cervical) tem como
objetivo libertar o oocipital, atlas e áxis e é aplicada da seguinte forma:
Fig. 11: Técnica Global de Freyette
55
- Paciente: em decúbito dorsal.
- Osteopata: de pé à altura dos ombros do paciente do lado direito, olhando na direção da cabeça.
- Contactos: para efetuar a manipulação do lado direito, a mão superior toma um contacto cranial sobre a
face do paciente do lado esquerdo.
Roda-se a cabeça do paciente, de forma a que esta repouse sobre a mão. O antebraço do osteopata deve
encontrar-se no plano paralelo à coluna vertebral. A mão inferior (direita) contacta com o dedo mínimo em
flexão por debaixo do queixo do paciente. Os outros dedos repousam globalmente sobre a face. O antebraço
caudal, repousa sobre o esterno do paciente.
- Execução da técnica: procura-se tensão adequada e efetua-se a manipulação em rotação helicoidal. É uma
técnica balística e consiste em rodar a cabeça do paciente para o lado oposto.
Todos os pacientes foram informados devidamente das características do estudo ao qual anuiram dando o
seu consentimento informado prévio.
Resultados Preliminares
A variável média PA relativa às recolhas pré e pós aplicação da manobra osteopática nos 3 pacientes intervencionados revela os seguintes resultados:
Fig. 13: Registo medições paciente 2
Média paciente 2: Pré manobra – 131/84 / Pós manobra – 119/79
Os resultados obtidos revelaram para o paciente 2 e em 4 das medicões da PA pré manobra, valores de
PA sistólica superiores a 130 (normal alta limítrofe) chegando até 140 (estágio 1) – fig. 1. Na recolha de
PA pós manobra verifica-se descida dos valores da PA sistólica o que implicou a transição de categorias.
Concretamente, entre as leituras extremas observou-se a transição entre as categorias estágio 1 para ótima.
57
██Discussão
As bases da Osteopatia criadas por Andrew Taylor
Still assentam num sistema capaz de influenciar
de forma positiva e natural a capacidade inata de
auto-cura do organismo. Esta, uma das 4 regras de
ouro que orienta a prática Osteopática.
A abordagem proposta foi definida após a leitura
de vários artigos entre os quais um em particular,
Osteopathic Manipulative Medicine in the Treatment of Hypertension: An Alternative, Conventional Approach disponível em < http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12877760 > [consultado em 09/01/2014].
Este artigo baseia-se em literatura e hipóteses teórico práticas investigadas nos últimos 100 anos
para relacionar o uso da terapia manipulativa osteopática por si só ou em combinação com outros tratamentos nomeadamente fármacos anti-hipertensivos no controlo da HTA e patologias
associadas.
No caso do paciente 3 e em 3 das medições da PA pré manobra, houve valores de sistólica superiores a 130
(normal alta limítrofe). Na recolha de PA pós manobra verifica-se uma descida dos valores da PA sistólica
que implica a transição de categorias. Assim em duas das sessões realizadas a PA do paciente transitou de
normal alta limítrofe para normal. Numa outra sessão a transição de categorias ocorreu da normal alta limítrofe para a ótima.
Com exceção da média diastólica referente ao paciente 1 que subiu uma unidade, o resultado final do processo de recolha e interpretação dos dados relativos à PA revela tendência moderada de redução sistólica
(descida da média) e com transição de categoria após intervenção.
Em 1914, John Downing conclui que através do
tratamento manipulativo osteopático os níveis
anormais de pressão arterial podem ser melhorados (descer), provavelmente pela melhoria da circulação cardiovascular e relaxamento do sistema
músculoesquelético.
Quase 50 anos mais tarde, Thomas Northup
(1961) confirma os resultados de Downing, mantendo as mesmas premissas em que as técnicas que
envolveram manipulação cranial sobretudo a parte
temporal, apresentaram-se como as mais eficazes
pelo efeito de drenagem venosa e relaxamento das
tensões durais e restrições ósseas que comprometem o forámen jugular (veia jugular responsável
pela drenagem venosa de 95% do crânio).
Por outro lado Gerber (1976) avança com a hipótese de que o uso de técnicas manipulativas pode
conduzir à libertação de prostaglandinas vasodila-
tadoras localmente ou à distância, levando assim
a um decréscimo da HTA pela redução do estado
de excitação do sistema nervoso simpático (relaxamento músculoesquelético e aumento de flexibilidade).
Morgan (1985) e também Celander et al e Fichera et al (1960) descrevem o alívio da hipertensão
através da manipulação sinérgica dos tecidos moles combinada com a manipulação de vértebras.
Estes últimos através dos seus estudos concluiram
e descreveram o aumento da ação parassimpática por oposição à diminuição da ação simpática
como a primeira justificação científica para os
efeitos da terapia manipulativa osteopática sobre
a HTA e as funções do Sistema Nervoso Autónomo (SNA).
Brown et al (1970) conduz o primeiro estudo de
grande escala publicado sobre a eficácia do uso
isolado apenas da manipulação tecidual cervical e
torácica na redução da HTA sistólica e diastólica.
Em 1971, Bayer avança com linhas idênticas de
pensamento e de atuação que enfatizam a ação
ansiolítica do relaxamento músculoesquelético
através de técnicas miofasciais na diminuição da
HTA. Compara-o com um “placebo físico”, um
valioso aliado num regime terapêutico pelo efeito
reflexo no SNA (redução simpática e amplificação
parassimpática) diminuindo a frequência cardíaca
e a vasoconstrição.
Harold Blood (1964) descreve várias abordagens
(via manipulação osteopática e farmacoterapêutica) que usou para manter dentro de parâmetros
normais pacientes com HTA moderada.
A escolha da técnica global de Fryette prende-se
com o facto de que a mesma tem por objetivo a
libertação de C0, C1 e C2 (Occipital, Atlas e Áxis).
Segundo Netter (2010), Harrison’s (2005) e Barral
(2009) a este nível do plexo cervical (formado pelo
59
entrelaçamento dos ramos ventrais dos quatro primeiros nervos cervicais C1 a C4) existem várias
estruturas importantes que atuam no controlo da
PA e dos batimentos cardíacos tais como os seios
carotídeos (confluência de baroreceptores arteriais que desenrolam papel essencial na regulação
da PA) que se relacionam com a parte posterior
do Esternocleidomastoideu (ECM) importante
músculo vestibular (equilíbrio) que pode em espasmo afetar o foramen rasgado posterior por
onde passam a veia jugular (responsável por 95%
da drenagem venosa cranial) e os pares cranianos
glossofaríngeo (IX par), vago (X par) e espinhal
(XI par). O gânglio cervical superior (juntamente
com o gânglio médio e inferior formam a cadeia
simpática cervical) e o plexiforme unido ao parassimpático porque forma parte do nervo vago.
Ainda a artéria basilar que dá origem ao Polígono
de willis, alojada na goteira basilar formada pela
anastomose das artérias vertebrais, que passam
nos foramens transversos de C6 a C1 e entram no
crânio através do foramen magno.
Não só as lesões e fixações das vértebras (fisiológicas, adaptativas ou traumáticas) propriamente
ditas mas também o sistema ligamentar e muscular com todos os músculos que se inserem na
linha occipital podem comprometer todas estas
estruturas referidas. Assim o estímulo promovido
através do desbloqueio cervical visa de uma forma
controlada restituir mobilidade à tríade occipital –
Atlas – Áxis e induzir uma resposta reflexa através
de uma ativação positiva ao nível dos barorecetores, do funcionamento do sistema cardiovascular e
sistema nervoso central (SNC).
O SNC recebe informação continua relativa às
alterações da PA através dos barorecetores. A
resposta reflexa é aquela que é natural e automática dos indivíduos. Cientificamente falando, esta
controla a musculatura lisa cardíaca e glândulas
exócrinas, a pressão arterial, batimentos cardíacos,
movimentos peristálticos e excreção de determinadas substâncias para assim assegurar a homeostasia.
60 De acordo com o artigo Psychophysiology of
arterial baroreceptors and the etiology of hypertension disponível em <http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/11454439> [consultado em
09/01/2014] e ainda também de acordo com
o artigo de revisão Hipersensibilidade do seio
carotídeo. Novas abordagens disponível em <
http://www.spc.pt/DL/RPC/artigos/281.pdf>
[consultado em 09/01/2014] o estímulo (no caso
presente, a manipulação) do seio carotídeo, induz
estiramento dos barorecetores no ECM e ambas
as informações chegam aos núcleos centrais em
paralelo.
Em condições fisiológicas, os impulsos aferentes
que partem dos barorecetores carotídeos presentes na adventícia (camada externa da parede arterial) do seio percorrem o nervo glossofaríngeo
até aos centros vasomotores e cardioinibidores no
tronco cerebral, nomeadamente os núcleos sensitivos do trato solitário, dorsal e ambíguo. A via
eferente do reflexo do seio carotídeo compreende
fibras vagais e simpáticas cervicais, consequentemente podendo originar efluxos parassimpáticos
(bradicardia transitória) e uma redução do efluxo
simpático (vasodepressão transitória) promovendo assim resposta cardioinibidora. A função destes reflexos é manter a pressão arterial dentro de
uma estreita margem de valores, Selley (2005).
Segundo o manual IPN (não publicado) de osteopatia craniana (2013/14) ao restituir mobilidade ao
occipital (osso que controla a esfera posterior do
crânio) em particular atua-se nomeadamente também ao nível da Sincondrose Esfenobasilar (SEB)
considerada a chave mestra do crânio, esfenóide
(osso que controla a esfera anterior do crânio) e
tenda do cerebelo, membrana transversal esta que
se insere posteriormente na protuberância occipital interna e lateralmente na escama do occipital.
A tenda do cerebelo conhecida como diafragma
intracranial, regula pela sua tensão própria a passa-
gem de diversos elementos como o sangue, líquido céfalo raquidiano (LCR), ar, estruturas nervosas, entre outras. Neste sentido a interferência pela
manipulação na tensão da tenda do cerebelo pode
afetar positivamente o fluxo dos elementos referidos porventura contribuindo à regulação da HTA.
Os resultados obtidos revelaram para o paciente 2
e em 4 das medicões da PA pré manobra, valores
de PA sistólica superiores a 130 (normal alta limítrofe) chegando até 140 (estágio 1) – fig. 1. Na recolha de PA pós manobra verifica-se descida dos
valores da PA sistólica o que implicou a transição
de categorias. Concretamente, entre as leituras extremas observou-se a transição entre as categorias
estágio 1 para ótima.
No caso do paciente 3 e em 3 das medições da PA
pré manobra, houve valores de sistólica superiores
a 130 (normal alta limítrofe). Na recolha de PA
pós manobra verifica-se uma descida dos valores
da PA sistólica que implica a transição de categorias. Assim em duas das sessões realizadas a PA
do paciente transitou de normal alta limítrofe para
normal. Numa outra sessão a transição de categorias ocorreu da normal alta limítrofe para a ótima.
O presente estudo apresenta várias limitações que
não permitem conclusões fiáveis nem extrapolar
os dados recolhidos e o seu comportamento para
a população. O mesmo oferece uma aproximação
a um ensaio clínico. Há consciência das limitações
e as mesmas servirão de base ao desenho de um
estudo posterior que observe os requisitos metodológicos e éticos inerentes à investigação científica.
Entre as limitações há o facto do tamanho amostral insuficiente, inclusão de pacientes medicados,
falta de grupo de controlo emparelhado nas dimensões sócio-demográfica e clínica e o controlo
sobre eventuais fatores de confusão como pode
ser o efeito da permanência em decúbito, por
parte do doente e o efeito que este pode ter na
pressão arterial. Todavia o estudo permite lançar
as bases e o treino na investigação para trabalhos
posteriores neste âmbito.
██Conclusão
A pesquisa bibliográfica sobre a intervenção osteopática na regulação da HTA revela a escassez
de estudos neste âmbito, grande diversidade nas
intervenções efetuadas e um nível básico na qualidade dos estudos.
O uso da técnica global de Fryette com o objectivo de libertar C0, C1 e C2 (occipital, Atlas e Áxis)
como prática terapêutica para a melhoria, regulação e controlo da PA em indivíduos hipertensos
revelou num número reduzido de doentes uma
tendência favorável à regulação da PA. No entanto, devido às limitações enunciadas na discussão
os resultados não podem ser considerados como
evidência científica. Adicionalmente, não existem
estudos com uma abordagem similar ao presente
que permitam a comparação de resultados.
Os indícios positivos verificados neste estudo recomendam o planeamento e a execução de estudos para aferir a efetividade e segurança da técnica
global de Fryette na regulação e controlo da PA.
PALAVRAS-CHAVE:
Osteopatia; Hipertensão; Manipulação; Cervical; Pressão arterial.
61
║║
•BARRAL, Jean-Pierre, et al,. MANUAL THERAPY FOR THE CRANIAL NERVES. ELSEVIER CHURCHILL LIVINGSTONE, 2009.
•BARRAL, Jean-Pierre, et al,. MANUAL THERAPY FOR THE PERIPHERAL NERVES. ELSEVIER CHURCHILL LIVINGSTONE, 2007.
•BUCKUP, Klaus. PRUEBAS CLÍNICAS PARA PATOLOGIA ÓSEA, ARTICULAR E MUSCULAR, Exploraciones - Signos – Sintomas. MASSON, 1997.
•CAMPBELL, Norm R.C.. Prevention and control of hypertension: developing a global agenda.
disponível em < http://www.worldhypertensionleague.org/images/WHL_PCH_Developing_a_
global_agenda.pdf> [consultado em 03/02/2014]
•CERRITELLI, F. et al, 2011. Osteopathic Manipulation as a Complementary Treatment for the
Prevention of Cardiac Complications: 12-Months Follow-up of Intima Media and Blood Pressure on a Cohort Affected by Hypertension. Disponível em <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21147421> Consultado em 03/05/2014
•CERRITELLI, F. et al, 2001. Psychophysiology of arterial baroreceptors and the etiology of
hypertension. Disponível em <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11454439> Consultado
em 03/05/2014
•COUX, Gilles et al.. TRATADO PRÁCTICO DE OSTEOPATIA ESTRUCTURAL. EDITORIAL PAIDOTRIBO, 2002.
•FAUCI, et al.. HARRISON, Medicina interna. 16.a edição, McGRAW HILL, 2005.
•FAUCI, et al.. HARRISON, Medicina interna. 14.a edição, McGRAW HILL, 1998.
•FONSECA, Clara Barros, et al.. INVESTIGAÇÃO PASSO A PASSO, Perguntas e Respostas
Essenciais para a Investigação Clínica. Médicos de Medicina Geral e Familiar, 1.a edição, APMCG,
2008.
•FREITAS, J. Hipersensibilidade do seio carotídeo. Novas abordagens. disponível em < http://
www.spc.pt/DL/RPC/artigos/281.pdf> [consultado em 09/01/2014]
•GILES, Thomas D. Hemodinamics hypertension_importance pathophysioology pharmacology.
Disponível em <http://www.medscape.org/viewarticle/574350> Consultado em 03/05/2014
•LIEM, Torsten, et al,. CRANIAL OSTEOPATHY, Principles and Practice. ELSEVIER CHURCHILL LIVINGSTONE, 2004.
•MANGNUM, K. et al, 2012. Spinal Manipulation for the Treatment of Hypertension: A Systematic Qualitative Literature Review. Disponível em <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22341795> [Consultado em 03/05/2014]
•MARCELLO, Caniello, 2003. ANATOMIA CERVICAL CIRÚRGICA. Disponível em <http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22341795> [Consultado em 03/05/2014]
•MARRERO, Rodrigo C. Miralles. BIOMECÁNICA CLÍNICA DEL APARATO LOCOMOTOR. MASSON, 1998.
•MENDES, Sandra. CURSO OSTEOPATIA CRANIANA, Sebenta. IPN, 2013.
•MENDES, Sandra. CURSO DE TRATAMENTO AVANÇADO DE CHARNEIRA CERVICOCCIPITAL, Sebenta. IPN, 2013.
•MERCK, Manual. BIBLIOTECA MÉDICA ONLINE. Disponível em <http://www.manualmerck.net> [consultado em 09/01/2014]
•MUSCOLINO, Joseph E.. CINESIOLOGIA, O Sistema Esquelético e a Função Muscular. LUSODIDACTA, 2008.
•NETTER, Frank H. et al,. NETTER’S CLINICAL ANATOMY. ELSEVIER Inc., 2010.
•ORTEGA, Primitivo Medina. TRATADO DE OSTEOPATIA INTEGRAL, Volume 2 - Coluna
vertebral. ESCUELA DE OSTEOPATIA, 2001.
•PINA, J. A. Esperança. ANATOMIA HUMANA DA LOCOMOÇÃO. 4.ª edição, LIDEL - Edições Técnicas, lda, 2010.
•PINTO, Anabela Mota. FISIOPATOLOGIA, Fundamentos e Aplicações. LIDEL - Edições Técnicas, lda, 2009.
•PIZZORNO, Joseph et al. MANUAL DA MEDICINA NATURAL. ELSEVIER, 2009.
•RICARD et al.. TRATADO DE OSTEOPATÍA. 3.ª edição. EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA, 2010.
•RICARD, François. TRATAMIENTO OSTEOPÁTICO DE LAS ALGIAS DE ORIGEN
CRANEO-CERVICAL. Escuela de Osteopatia de Madrid, EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA, 2008.
•SARQUIS et al.. A ADESÃO AO TRATAMENTO NA HIPERTENSÃO ARTERIAL, Análise da produção científica. 1998. Disponível em <http://www.ee.usp.br/reeusp/upload/pdf/450.
pdf > Consultado em 03/05/2014
•SEELEY et al.. ANATOMIA E FISIOLOGIA. 6.ª edição, LUSODIDACTA, 2005.
•SPIEGEL et al, 2003. Osteopathic Manipulative Medicine in the Treatment of Hypertension:
An Alternative, Conventional Aprproach. Disponível em <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12877760> Consultado em 03/05/2014
•TIXA, Serge et al.. ATLAS DETÉCNICAS ARTICULARES OSTEOPÁTICAS, Volume 3 - Coluna cervical, torácica, lombar e costelas. LUSODIDACTA, 2008.
•WEBER, Michael A. Economic implications of uncontrolled hypertension.
•Disponível em <http://www.medscape.org/Viewarticle/819836> Consultado em 03/05/2014
63
NOVAS FRONTEIRAS DAS TNCs: O PAPEL
DA INVESTIGAÇÃO
Manuela Maia1,2
Eduardo Carvalho1,2
Rui M. Gonçalves1,2
1 IPN-Instituto Português de Naturologia, Porto, Portugal | 2 CIMN-Centro de Investigação em Medicina Natural, Lisboa, Portugal
* Síntese curricular:
Manuela Maia: Master Universitário em Medicina Natural. Aplicação em Atenção Primária pela Faculdade de Medicina da USC. Especialista em Dietética e Nutrição pela Faculdade de Medicina da
USC. Pós-graduação em Acupunctura e Moxibustão pela Universidade de Pequim e Associação Médica
Chinesa. Diplomada em Naturopatia, Fitoterapia e Osteopatia pela ESTP. Membro do Conselho Científico de várias revistas científicas. Diretora da Revista Scientific Journal of Natural Medicine. Membro
fundador e Presidente do Conselho Científico do Centro de Investigação em Medicina Natural e de
outros centros de investigação. Bolseira de Investigação da JNICT durante 4 anos, com estatuto de Investigadora. Membro Integrado de alguns centros de investigação, tais como do CLEPUL e do Centro
de Investigação do Professor Doutor Veríssimo Serrão. Membro Indigitado, pela ACSS (Administração
Central do Sistema de Saúde), para a regulamentação das Terapêuticas Não Convencionais (2014). Docente universitária. Presidente do Conselho Científico da UFP (2000-2002). Membro integrante, desde
2002, nos trabalhos de discussão parlamentar e das comissões de saúde da legislação sobre medicinas
complementares. Co-fundadora da FNE – Federação Nacional de Escolas de Medicina Tradicional,
Complementar e Alternativa (TNC (2013)). Presidente da APSANA – Associação Europeia de Profissionais de Saúde Natural. Presidente do Conselho de Direção do Instituto Português de Naturologia.
Membro convidado do Comité de constituição da World Naturopathic Federation (2014). Participação
em diversos congressos mundiais sobre CAM (Complementary, Alternative Medicine)(2014).
Eduardo Carvalho: Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do
Porto. Docente das disciplinas de: Análises Clínicas, Fisiologia, Fisiopatologia e Fitoterapia no Instituto
Português de Naturologia. Participação em congressos como orador na área da Fitoterapia.
Rui M. Gonçalves: Licenciado em Bioquímica pela Faculdade de Ciências da Universidade do Porto.
Mestre em Tecnologia Ciência e Segurança Alimentar pela Escola de Engenharia da Universidade do
Minho e pela Faculdade de Ciências da Universidade do Porto. Doutor em Química pela Faculdade de
Ciências da Universidade do Porto. Investigador na área da Química de Compostos Fenólicos e seu
efeito nutricional. Licenciado em Ciências Básicas da Medicina pela Escola de Ciências da Saúde da Universidade do Minho. Diplomado em Medicina Chinesa pelo Instituto Português de Naturologia. Mestre
em Medicina. Formador na área da Medicina Chinesa.
O termo Medicina Integrada, Medicina Integrativa nos EUA, é um termo relativamente novo
que enfatiza a combinação das Terapêuticas Não
Convencionais (TNCs) e biomedicina (medicina
convencional).
Destaca uma abordagem de cuidados de saúde de
colaborativa entre os profissionais de diferentes
disciplinas, e a prática da medicina convencional,
complementar e alternativa com base em evidência. O Consortium of Academic Health Centers
for Integrative Medicine (CAHCIM) inclui 57
centros médicos académicos altamente valorizados (constituído um total 20% de todos os centros
médicos académicos norte-americanos) incluindo
Harvard Medical School, Yale University, Stanford
University, Mayo Clinic, Johns Hopkins University, etc. De acordo com o CAHCIM, a Medicina
Integrativa tem por objetivo "ajudar a transformar
medicina e saúde através de estudos científicos rigorosos, novos modelos de atendimento clínico, e
programas educacionais inovadores que integram
a biomedicina, a complexidade do ser humano, a
natureza intrínseca da cura e da rica diversidade de
sistemas terapêuticos ".
Apesar das falhas inerentes ao conceito de Medicina Integrada, já discutidas em outras instâncias, o presente trabalho pretende desconstruir o
mercado atual das TNCs e da sua prática integrada, refletindo sobre o paradigma Europeu e em
particular o Português, salientando a necessidade
de desenvolvimento da Investigação Científica na
área.
██O acesso dos cidadãos
██aos cuidados nas TNCs
Ao longo dos anos têm vindo a ser desenvolvidos
modelos diferentes de disponibilização de cuidados em TNCs. A sua variabilidade resulta direta-
mente do vazio legal existente e de imposições de
mercado. Os modelos atualmente em uso variam
entre: i)prática clínica isolada de um médico, ou
terapeuta de TNCs; ii) clínicas multi disciplinares
de TNCs com referenciação cruzada para uma
abordagem conjunta à saúde do paciente; iii) prática conjunta de médicos e profissionais de TNCs
em serviços de saúde convencionais, quer em consultórios privados quer em contexto hospitalar de
internamento e/ou ambulatório.
Os dados mais recentes indicam que em toda a
União Europeia existiram cerca de 145 000 médicos com formação dupla, isto é médicos formados em Medicina Convencional e em uma ou
mais áreas das TNCs. As modalidades de TNCs
mais comuns neste grupo de profissionais são a
acupuntura, medicina antroposófica, a medicina
ayurvédica, a medicina herbal/fitoterapia, homeopatia, naturopatia, osteopatia, medicina chinesa
ou tibetana, quiropraxia, entre outros. Estes sistemas são integrados no atendimento ao paciente
no contexto da medicina geral ou prática especializada, ou são utilizados isoladamente. Neste grupo, os tratamentos em TNCs são fornecidos num
contexto abrangente que inclui uma consciência
da necessidade de diagnóstico, prognóstico e tratamentos por parte do médico convencional.
Por outro lado existem, além dos 145 mil médicos,
cerca de 160 mil profissionais de TNCs não-médicos. Este grupo, para além de praticar as mesmas
modalidades que os médicos com formação dupla, faz também uso de aromaterapia, cinesiologia,
massagem, reflexologia, shiatsu , yoga, qigong, etc.
De um modo geral as TNCs oferecem uma abordagem à saúde integrada e holística em que cada
uma das áreas procura ajudar o paciente de acordo
com os seus métodos de diagnóstico e tratamento
distintos. Os tratamentos das TNCs podem ser
fornecidos num regime de autonomia ou complementares com a medicina convencional. Cada vez
65
mais os profissionais de TNCs colaboram regularmente com os médicos convencionais, sobretudo
em regime de clínica privada.
██A prática clínicA
██das TNCs
Uma parte importante da tarefa do profissional
de TNC, sobretudo relevante para aquele não
formado em Medicina Convencional, é o trabalho
de diagnóstico realizado em estreita colaboração
com o paciente para detetar qualquer desequilíbrio
da saúde e seus fatores causadores. Sem prejuízo
do conhecimento de diversas áreas da biomedicina relevantes para este diagn´sotico, a maioria
das TNCs dispõe de sistemas conceptuais próprios para explicação da fisiologia, fisiopatologia
e semiologia. Estes são utilizados pela maioria dos
profissionais de TNCs para aferir o diagnóstico,
por vezes usando linguagem um pouco hermética,
e para definir a estratégia terapêutica. Além dos
tratamentos específicos, são dados normalmente
conselhos acerca da adaptação de estilos de vida,
dieta e comportamento, sugerindo o uso de técnicas de redução de estresse e exercício apropriados.
O paciente é um participante ativo neste processo
de cura, algo que a Medicina Convencional busca
cada vez mais emular, que faz uso do compromisso com a mudança para maximizar o potencial regenerativo inato de cada indivíduo. Uma vez que
cada pessoa é única, os programas de tratamento
são geralmente adaptados às necessidades de cada
indivíduo.
A abordagem holística das TNCs não substitui o
conceito biomédico de doença. Em vez disso, ele
inclui e ultrapassa esse conceito considerando tudo
o que contribui para a boa e má saúde (ou seja, um
amplo espectro de fatores predisponentes) que o
médico convencional muitas vezes não tem nem
66 o tempo, nem sempre o treino para explorar. Esta
abordagem pode incluir a consideração detalhada
das questões alimentares e presentes e passadas fatores de stresse que podem responder a adoção da
prática da atenção plena, projetado para modular
a resposta ao estresse e melhorar a comportamentos pouco saudáveis.
██A formação em TNCs
A maioria da formação em TNCs a nível Europeu é concebida e ministrada por associações e
instituições sem fins lucrativos e por centros de
ensino/formação privados para cada modalidade
dentro das TNCs. Em alguns estados membros,
são já ensinadas nas universidades de forma conducente ao grau de Licenciado. O conteúdo do
currículo, os níveis de conhecimento e técnica, e
os instrumentos de avaliação são geralmente supervisionados por organismos profissionais individuais de cada modalidade baseado em padrões
definidos internamente pelas associações, o que
resultam numa elevada heterogeneidade e falta de
validação científica de alguns conteúdos programáticos. Não existe atualmente nenhum quadro
jurídico geral europeu para a formação em TNCs.
O modelo português não é exceção; apesar de já
existir legislação a definir a formação superior em
TNCs, está ainda em falta a definição de condições das instituições de ensino habilitadas a ministrar a formação assim como os programas de
formação específicos em cada área.
A formação em TNCs específica para médicos é
maioritariamente fornecida através de associações
sem fins lucrativos e escolas e cursos privados mas
há também um número significativo de universidades europeias com cursos de formação de pós-graduação. Estes são na sua maioria mais curtos
que os existentes para os não-médicos, e versam
sobretudo as áreas relacionadas com a terapêutica
em cada uma das TNCs. Cremos que o racional
para esta abordagem é a assunção de que a formação de base médica terá sido capaz de dotar os
médicos com capacidades suficientes de diagnóstico e que se poderá recorrer às TNCs como mais
uma ferramenta terapêutica. Um detalhe relevante
para o panorama Português resulta da situação peculiar da admissão em cursos estruturados como
pós-graduações para médicos de outros profissionais de saúde como dentistas, veterinários, fisioterapeutas, farmacêuticos e enfermeiros, cuja formação de base não é tão extensa quanto a médica
nas disciplinas relevantes para o diagnóstico em
Medicina Convencional.
São inexistentes até ao momento os estudos que
comparem a eficácia do ensino pós-graduado
para médicos e o ensino pré-graduado para especialistas nas áreas das TNCs. Ainda no que diz
respeito à complementaridade, existem cursos e
seminários de familiarização sobre as várias TNCs
integrados nos currículos de graduação médica na
maioria dos Estados-Membros; estes são no entanto opcional na maioria dos países.
De momento, e de uma forma generalizada em
toda a UE, as associações de profissionais de
TNCs encetam um esforço colaborativo com as
autoridades de saúde e educação, tanto a nível nacional para instituir cursos de formação reconhecida pelo Estado e acreditação. É altamente desejável uma rápida adoção dessas iniciativas com o
avanço para carreiras reconhecidas a nível europeu e graduações com reconhecimento mútuo no
espaço da UE.
██INVESTIR NA
██INVESTIGAÇÃO
SITUAÇÃO ATUAL INSATISFATÓRIA
Há uma enorme disparidade entre o financiamento público da investigação em fármacos e técnicas
cirúrgicas usadas na medicina convencional e a
que está disponível para a investigação em TNCs.
Apesar destas práticas poderem contribuir para
melhorar a saúde, reduzir a doença e reduzir os
custos de saúde, não é legítimo pensar que o sector das TNCs será isoladamente capaz de apoiar
a investigação na demonstração destas possibilidades. A quantidade geral de agentes no mercado é escassa e o seu poder financeiro e cultura de
investigação são ainda embrionários. Tal como na
investigação médica mainstream, existe uma responsabilidade social dos governos para financiar
essa investigação garantindo assim uma base de
investigação financiada independente da indústria
e do mercado.
Estudos recentes da responsabilidade da Comissão Europeia confirmam que a investigação
no domínio das TNCs é limitada sendo escasso
o investimento por parte dos Estados Membros
em estruturas ou estratégias de investigação nesta
área. O investimento público irrisório neste campo na Europa contrasta de forma marcada com os
investimentos relativamente grandes na Austrália,
Ásia e América do Norte. A indústria das TNCs é
pequena e não há grandes interesses financeiros e
/ ou industriais que comandem os esforços de investigação neste domínio. Por outro lado um viés
científico dificulta a livre troca de ideias, conceitos,
técnicas de tratamento e comparação dos resultados clínicos.
As TNCs são assim organizadas sobretudo em
ambientes de provedores privados, assim, a experiência académica entre os provedores de TNCs
67
é limitada existindo portanto poucos centros de
pesquisa académica, o que resulta em uma substancial falta de financiamento para programas de
investigação. Oportunidades de carreira em um
ambiente académico são raros.
Para melhorar esta situação insustentável, é essencial incluir a investigação em TNCs nas estratégias
de saúde e investigação nacionais e, especialmente,
no programa de investimento da UE Horizonte
2020. A secção III programa “Prioridade Desafios Sociais "e o objetivo específico “saúde, alterações demográficas e bem –estar” oferecem o
pré-requisito organizacional ideal para um maior
envolvimento da UE nos projetos de investigação
em TNCs.
a prevalência da utilização das TNCs na UE seja
avaliada recorrendo a estudos de transversais de
grandes dimensões. Esta abordagem coerente,
que permitirá que sejam feitas comparações significativas quanto à prevalência das TNC nos Estados-Membros da UE, deverá ser baseada num
conjunto claramente definido de práticas e tratamentos correntes, envolvendo a abordagem natural assim como nos princípios da boa investigação
epidemiológica. De modo a assegurar a comparabilidade dos dados, é essencial o desenvolvimento
de uma metodologia de investigação comum, que
inclua questionários padronizados e traduzidos
para as diversas línguas nacionais.
UM MAPA PARA A INVESTIGAÇÃO
2. ATITUDES E NECESSIDADES DA
SOCIEDADE
Uma das descobertas mais relevantes do Projeto
CAMbrella foi a falta de dados suficiente, fiáveis
e comparáveis sobre as TNCs na Europa. Isto
aplica-se de uma forma generalizada a todos os
aspetos das Terapêuticas Não Convencionais: o
entendimento de quais as modalidades mais prevalentes, o uso e disponibilidade das TNCs para
os pacientes e cidadãos, o seu papel inovador na
área da saúde pública e a eficácia, custo, segurança
e eficiência das TNCs, etc.
Assim pode ser definido de forma sumária um esboço de prioridades de investigação a desenvolver
a curto/médio prazo com vista a criar trabalhos
de pesquisa qualitativa e quantitativa que cubram
lacunas importantes no conhecimento desta temática.
1. PREVALÊNCIA DO USO
A avaliação das necessidades específicas dos estados membros e da UE como um todo relativamente às práticas de TNCs necessita obrigatoriamente
de estudos envolvendo vários estados membros.
Estes trabalhos estabelecer-se-ão com base numa
abordagem de tal maneira que os estudos possam
ser conduzidos em paralelo e em vários países. São
exemplos da referida abrodagem:
•inquéritos em larga escala, com base em
questionários validados;
•entrevistas qualitativas e estudos de campo
abordando a exploração e a discussão profunda de experiências e práticas locais;
•investigação interdisciplinar em conjugação
com os profissionais de TNCs, prestadores
de cuidados clínicos, doentes e sociedade civil como parceiros de investigação.
É indispensável uma clara noção relativa à utilização das TNCs, da parte dos seus praticantes,
dos consumidores e dos decisores de políticas
de saúde. O relatório CAMbrella recomenda que
3. SEGURANÇA
O CIMN aposta e defende a determinação, de
forma regular, do grau de segurança relativo às
TNCs. Os resultados de ensaios clínicos devem
ser rotineiramente utilizados por forma a averiguar a frequência de efeitos secundários mais comuns; uma vez que as comparações com grupos
de controlo adequados ajudam a estabelecer o
balanço risco-benefício. A comunicação de efeitos
secundários graves em estudos de casos i deve ser,
também, fomentada. A longo prazo, o desenvolvimento de um sistema de monitorização europeu
para a segurança das TNCs poderá ser desejável,
embora exija uma informação mais completa relativamente à prevalência e ao enquadramento de
todas as TNCs.
4. EFICÁCIA COMPARATIVA
Os profissionais de TNCs e os seus respectivos
pacientes deverão entender as circunstâncias em
que estas se tornam uma escolha razoável, na medida em que tal permitirá a tomada de decisões
informadas em situações concretas do mundo
real. Infelizmente, a investigação clínica, até à
data, tem-se focado frequentemente nos efeitos
específicos das TNCs no âmbito de casos clínicos
ideais e padronizados - situações raramente experienciadas na prática clínica. Por esta razão, existe
uma necessidade crescente de investigar e avaliar
casos clínicos de realidade objectiva, que sejam ou
tenham sido negligenciados em contexto de investigação clínica.
As tendências atuais na medicina convencional focam também o impacto limitado de estudos relativos à eficácia, aquando da tomada de decisão em
contexto clínico. Como resposta, estão presentemente a ser desenvolvidos, ao nível internacional,
normas para a investigação centrada no paciente
e nos resultados objectivos dessa mesma investigação.
A inclinação da medicina convencional para uma
exigência em um maior grau de investigação apoiada nos estudos comparativos de eficácia tem-se focado fortemente na avaliação de diferentes opções de tratamento, incluindo a necessidade
de amostras mais heterogéneas de pacientes, usando, para tal, protocolos objectivos de tratamento,
que são menos padronizados e que visam um especial enfoque sobre os resultados mais relevantes
para a prática clínica.
A vantagem principal da análise comparativa de
graus de eficácia, reside na sua capacidade para
avaliar as TNCs enquanto complementos facultativos ao tratamento convencional, ou mesmo,
enquanto reais alternativas a este último. Essa
mesma investigação permite igualmente a identificação e a avaliação de situações analíticas mais
complexas, de efeitos clínicos de médio e longo
prazo, e, a avaliação da relação custo-benefício,
quando comparadas as TNCs com outras alternativas de tratamento. De salientar, também, que
a análise e a investigação comparativas relativas à
eficácia, exigem o envolvimento de todas as partes
envolvidas, por forma a ajudar a garantir a validade externa dos resultados e a sua respectiva relevância.
A investigação em contexto de realidade objectiva
revela ser a abordagem mais promissora no que
toca à identificação de possíveis contribuições - de
enorme variedade - inerentes à multiplicidade de
modalidades de TNCs, para a saúde dos cidadãos
da UE. A investigação futura em torno das TNCs
deverá enfatizar, portanto, a análise comparativa
quanto à eficácia das próprias TNCs, enquanto
forma viável para a obtenção de dados, que se
revelam valiosos para todos os interessados, que
fornecem orientações úteis em contexto clínico
pragmático.
69
E
6. INTEGRAÇÃO NOS CUIDADOS DE
SAÚDE
São necessárias ferramentas válidas e fiáveis para
se proceder à avaliação dos componentes de significado e de contexto efectivos, uma vez que, estas,
irão catalizar a própria investigação clínica, permitindo a análise de estudos comparativos. Deverá
ser devotada uma ênfase especial no que respeita à
obtenção de resultados (mediante a aplicação das
TNCs), que sejam diferentes dos resultados obtidos em medicina convencional.
Os vários modelos de prestação de TNCs na UE
são susceptíveis de afectar a saúde de diferentes
maneiras. A prestação fora dos cuidados de saúde
financiados pelo Estado permite uma livre escolha de tratamentos e respeita a liberdade dos indivíduos no interior da UE como especialistas ou
utilizadores de TNCs. No entanto, a segurança e a
igualdade de acesso pode ser mais fácil de se conseguir em países onde as TNCs são fornecidas no
âmbito do sistema público de saúde.
5. EFEITOS
DE
SIGNIFICADO
CONTEXTO
A compreensão dos mecanismos que se encontram na base destes mesmos resultados irão auxiliar à identificação do âmbito adequado e dos
limites para a aplicabilidade das TNCs, bem como
os de tratamentos médicos convencionais. Esta
investigação poderá levar a uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes às TNCs, esclarecer quanto ao valor destas para os pacientes
e público em geral, assim como auxiliar à tomada
de decisões políticas de investimento em Saúde.
As expectativas dos pacientes e dos profissionais
de TNCs, bem como o tempo necessário para o
diagnóstico e tratamento, são dois exemplos de
efeitos de contexto e significado, que deverão ser,
necessariamente, incluídos na investigação clínica
em torno das TNCs.
Os investigadores deverão ser capazes de diferenciá-los dos efeitos relativos ao impacto intrínseco
inerente a qualquer intervenção específica. Todavia, dada a importância dos efeitos de contexto e
significado em todos os campos da medicina, o
CIMN acredita que a investigação nesta área deverá, portanto, ser uma prioridade.
70 De momento, não há consenso sobre o melhor
modelo para a integração eficaz das TNCs. Além
disso, é improvável que haja um modelo que possa cumprir com as necessidades dos diferentes
sistemas de regulação dos estados membros. Assim, é prioritário avaliar simultaneamente os vários modelos existentes de integração das TNCs
para identificar os seus pontos fortes e as suas
limitações. Além disso, modelos inovadores na
prestação de TNCs devem ser pragmaticamente
desenvolvidos para atender às necessidades dos
cidadãos.
possa ser promovida a investigação em torno das
temáticas propostas no mapa para a investigação,
e, por forma a garantir a qualidade metodológica.
O CIMN (no seguimento do defendido no relatório CAMbrella) recomenda e apoia a criação
de uma primeira instituição europeia para a coordenação e investigação de TNCs, almejando a
promoção da comunicação sistemática entre os
governos da UE, o público, investidores, investigadores e outros interessados.
investigação de alta qualidade em TNCs - ao nível
da UE - através de uma estratégia de investigação
independente, alinhada com a política de saúde da
UE, e mediante a sua própria capacidade financiadora de projectos e de bolsas de investigação.
O CIMN aposta na melhoria da qualidade da investigação nas TNCs, investindo na educação, formação e no estabelecimento de protocolos relativos às TNCs na comunidade científica, por toda a
Europa e, igualmente, por todo o mundo.
Os seus objectivos seriam os de informar o público relativamente aos mais recentes desenvolvimentos na investigação referente às TNCs, e, o
de divulgar informações e orientações respeitantes à evolução de estratégias de investigação e ao
financiamento a investigadores. A criação desta
entidade está dependente da vontade política ao
nível da UE e dos seus Estados-Membros. Os
seus objetivos seriam os de estimular e apoiar a
██UMA POLÍTICA
██DE INVESTIGAÇÃo
██EUROPEIA INTEGRADA
Para que a visão do CIMN possa ser alcançada,
existe a real necessidade de um apoio institucional mais forte e consistente para a investigação em
redor das TNCs. Presentemente, a Europa encontra-se atrás da América do Norte, Ásia e Austrália
em termos de financiamentos relativos à investigação estrutural em torno das TNCs. É necessário um maior apoio institucional, por forma a que
71
membros do conselho científico (resumo curricular)
Ana Cláudia Barreira Nunes
Farmacêutica, licenciada em Ciências Farmacêuticas pela FFUP e doutorada em Química pela
FCUP. Curso de Plantas em Fitoterapia creditado pela Ordem dos Farmacêuticos e SPFiTo;
Coordenadora do Curso de Farmácia, na Escola Superior de Saúde Jean Piaget de V.N.Gaia,
onde é regente das Unidades Curriculares de
Dermofarmácia e Cosmética e Tecnologia de
Produção em Farmácia. Organiza, regularmente
Workshops na área da Dermocosmética e participa como palestrante em diversos eventos da
área. Realiza investigação científica na área da
Dermocosmética, estudos de eficácia, em parceria com Laboratórios Farmacêuticos.
Ana Cristina Esteves
Licenciada e Biologia na Universidade de Aveiro
(UA) em 1996 e doutorada em Biologia pela UA
em colaboração com com o Centro de Neurociência e Biologia da Célula, da Universidade de
Coimbra, em 2002. Professora Convidada do
Departamento de Biologia da Universidade de
Aveiro, bem como investigadora do CESAM-UA
(Centre of Environmental and Marine Studies).
A investigação é centrada na relação da interação
dos micro organismos com outros organismos e a
sua resposta às alterações do ambiente.
Ana Cristina Estrela de Oliveira C. Cordeiro
Bolseira de pós-doutoramento da FCT . Ligação
à FMUP e ao IBMC. A área de investigação é
a dor visceral crónica, à qual se encontram associadas patologias como o síndrome de cólon irritável, a cistite intersticial, entre outras doenças.
Estudo sobre os mecanismos pato-fisiológicos
destas doenças, bem como arranjar novos tratamentos e ferramentas de diagnóstico. Percurso
escolar na Escola Superior de Biotecnologia da
Universidade Católica Portuguesa para obtenção da licenciatura em Microbiologia. Passagem
pelo IPATIMUP. Grau de mestre em Toxicologia pela Universidade de Aveiro. Grau de doutor
em Biologia Humana, pela Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.
72 António José Afonso Marcos
Professor Universitário. Mestre em Medicina Natural e Especialista em Dietética e Nutrição pela
Faculdade de Medicina da USC. Pós-graduado
em Acupunctura e Moxibustão pela Associação
Médica Chinesa. Diplomado em Acupunctura e
em Naturopatia pela ESTP. Presidente do Instituto Português de Naturologia. Membro consultor
em Comissões de elaboração de diplomas legais.
Membro do Conselho Científico de várias revistas científicas. Diretor do CTEC e Presidente do
Conselho Científico da Universidade.
Arménio Jorge Moura Barbosa
Licenciado em Bioquímica pela Universidade do
Porto em 2006 tendo participado no programa
Erasmus na Universidade de Modena e Reggio
Emilia (Italia). Doutorado em 2010 pela Universidade de Modena e Reggio Emilia (Itália) em
química computacional, sobre a interação de
ligandos com o recetor de serotonina 5-HT3.
Em 2010 iniciou o Pos-doutoramento na área da
descoberta e desenvolvimento de fármacos anti-cancro, utilizando bases de dados de moléculas
orgânicas de origem sintética e natural. Participa
anualmente
em congressos internacionais apresentando
resultados para targets: epigeneticos, recetores
GPCR, complexos proteína-RNA, recetores nucleares. Colabora com vários grupos de investigação nacionais e internacionais e tem varias
publicações em revistas cientificas.
Carlos Manuel Moreira Mota Cardoso
Licenciatura em Medicina e Cirurgia, pela Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Título de Especialista em Psiquiatria pela Ordem
dos Médicos. Bolseiro da Direcção Geral de Cuidados de Saúde Primários para efectuar um estágio em Trieste (Itália) no Hospital de S. Giovani
(1985). Grau de Mestre em Psicopatologia pela
Universidade do Porto (Dissertação: A Clínica
Psiquiátrica de Urgência – 13 anos de experiência). Grau de doutor em Psicologia pela Universidade do Porto (Dissertação: Os Caminhos da
Esquizofrenia).Director do Hospital do Conde
de Ferreira e Presidente do Conselho de Gerên-
cia, por vários mandatos. Director do Centro
de Saúde Mental do Norte. Membro eleito do
Colégio Português de Psiquiatria da Ordem dos
Médicos. Coordenador da Ordem dos Médicos
para o Serviço Nacional de Saúde. Mandato no
Colégio de psiquiatria da Ordem dos Médicos.
Nomeado pelo Conselho Científico da Faculdade de Direito da Universidade do Porto como
docente convidado da Escola Superior de Criminologia. Foi-lhe atribuído o título académico de
“Professor Afiliado”. Participação em diversos
trabalhos de investigação e autor de várias publicações e artigos da especialidade.
n.º 102. Professor Auxiliar - Beira Interior University. Clinical Neuropsychologist, PhD (USAL
- Spain). Neuroscientist, MsC (Medicine School
of Lisbon - Portugal). Medico Legal Perit (Medicine Institute Abel Salazar - Oporto, Portugal). Graduation in Clinical Neuropsychology
(USAL Spain). Graduation in Investigative Proficiency on Psychobiology (USAL-Spain).Clinical Psychologist (Minho University - Portugal).
Associated Editor of “Revista Psicologia e Educação” UBI. Integrated Researcher in CIDESD
- Center for Investigation in Sports, Education
and Health- UBI Portugal.
José Maria Robles Robles
Licenciado em Fisioterapia pela Universidade
Europeia de Madrid. Diplomado em Ciências da
Saúde, Fisioterapia, da Universidade Alfonso X el
Sabio, Madrid. Doutorado em Acupuntura pelo
Comitê Internacional de Exames República Popular da China, pertencente ao Ministério da Saúde Pública. Formação em Terapias Alternativas:
Acupuntura, Naturopatia, Osteopatia, Massagem.
Formação em Medicinas Tradicionais pelas Universidades da China, Tailândia. Diretor da Academia de Ciências da Saúde, em Barcelona.
Maria Isabel do Amaral A. Vaz Ponce de Leão
Licenciatura em Filologia Românica pela Universidade de Coimbra. 3.º Ciclo de Estudos em
Teoria da Literatura e Literatura Comparada
pela Faculdade de Filoloxia da Universidade de
Santiago de Compostela. Doutoramento em Literaturas Hispânicas pela mesma Universidade
(reconhecido pela Faculdade de Letras da Universidade de Coimbra, Portugal, com o n.º 1/98,
com publicação no Diário da República n.º 188
de 17.08.98). Agregação em 2009. Estatuto de
formadora na área e domínio C046 Português
/ Língua Portuguesa, concedido pelo Conselho
Científico-Pedagógico da Formação Contínua,
conforme registo CCPFC/RFO-02956/97. Professora Catedrática da Universidade Fernando
Pessoa. Membro integrado do CLEPUL a cuja
direcção pertence, e colaboradora do CIEC. Sócia fundadora e elemento da direcção do Circulo
Literário Agustina Bessa-Luís. Coordenadora do
projecto e-médico+. Áreas de Investigação: Literatura Portuguesa Contemporânea, Literatura
/ artes / ciências. Discurso de Imprensa. Autora
de vários livros e artigos que incidem nas áreas
acima referidas.
João Paulo Ferreira Leal
Consultor científico independente, tendo desempenhado funções docentes ao longo de duas
décadas em instituições portuguesas de ensino
superior nas áreas letivas de Antropologia, Bioética, Ética, Deontologia Profissional, e Política.
É licenciado em Antropologia, pós-graduado e
mestre em Relações Internacionais (Ética em
RI), DEA em Antropologia Social e doutorado
em Psicologia (Psicologia de Desenvolvimento
Moral). Realizou pós-doutoramento em Antropologia Médica, com relatório de pesquisa orientado para os temas da Antropologia do Corpo,
da Doença e da Saúde.
Luis Alberto Coelho Rebelo Maia
Editor-in-Chief da “Iberian Journal of Clinical
& Forensic Neuroscience” (ISSN - 2182 - 0290)
.Cédula Profissional da Ordem dos Psicólogos,
Maria Manuela Nunes da Costa Maia da Silva
Master Universitário em Medicina Natural. Aplicação em Atenção Primária pela Faculdade de
Medicina da USC. Especialista em Dietética e
Nutrição pela Faculdade de Medicina da USC.
Pós-graduação em Acupunctura e Moxibustão
73
normas para publicação
pela Universidade de Pequim e Associação Médica Chinesa. Diplomada em Naturopatia, Fitoterapia e Osteopatia pela ESTP. Membro do
Conselho Científico de várias revistas científicas.
Diretora da Revista Scientific Journal of Natural Medicine. Membro fundador e Presidente do
Conselho Científico do Centro de Investigação
em Medicina Natural e de outros centros de investigação. Bolseira de Investigação da JNICT
durante 4 anos, com estatuto de Investigadora.
Membro Integrado de alguns centros de investigação, tais como do CLEPUL e do Centro de
Investigação do Professor Doutor Veríssimo
Serrão. Membro Indigitado, pela ACSS (Administração Central do Sistema de Saúde), para a
regulamentação das Terapêuticas Não Convencionais (2014). Docente universitária. Presidente
do Conselho Científico da UFP (2000-2002).
Membro integrante, desde 2002, nos trabalhos
de discussão parlamentar e das comissões de
saúde da legislação sobre medicinas complementares. Co-fundadora da FNE – Federação
Nacional de Escolas de Medicina Tradicional,
Complementar e Alternativa (TNC (2013)). Presidente da APSANA – Associação Europeia de
Profissionais de Saúde Natural. Presidente do
Conselho de Direção do Instituto Português de
Naturologia. Membro convidado do Comité de
constituição da World Naturopathic Federation
(2014). Participação em diversos congressos
mundiais sobre CAM (Complementary, Alternative Medicine)(2014).
Ageing Network) da Universidade do Porto, no grupo
de trabalho, “Fostering Innovation for Age-friendly
Buildings, Cities & Environments.
Rui Miguel Freitas Gonçalves
Licenciado em Bioquímica com especialização
em Indústrias Alimentares pela Faculdade de
Ciências da Universidade do Porto. Mestre em
Tecnologia Ciência e Segurança Alimentar pela
Escola de Engenharia da Universidade do Minho e pela Faculdade de Ciências da Universidade do Porto. Doutor em Química pela Faculdade
de Ciências da Universidade do Porto. Bolseiro
do Instituto de Bebidas e Saúde – Unicer. Vencedor do Prémio de Excelência em Investigação
Científica pelo Instituto de Bebidas e Saúde.
Investigador na área da Química de Compostos
Fenólicos e seu efeito nutricional com várias publicações em revistas internacionais e apresentações em congressos nacionais e internacionais.
Licenciado em Ciências Básicas da Medicina
pela Escola de Ciências da Saúde da Universidade do Minho. Diplomado em Medicina Chinesa
pelo Instituto Português de Naturologia. Formação complementar em Shiatsu Namikoshi. Formador na área da Medicina Chinesa.
Miguel F. Tato Diogo
Licenciado em Engenharia de Minas pela Faculdade
de Engenharia da Universidade do Porto e Doutorado
em Gestão de Recursos Naturais com apoio em Sistemas de Informação Geográfica pela Universidade de
Vigo, Espanha. Professor da Faculdade de Engenharia
da Universidade do Porto. Membro (Investigador) do
CIGAR – Centro de Investigação em Geo-Ambiente
e Recursos e do CERENA – Centro de Recuros Naturais e Ambiente. Membro da Comissão Científica do
Programa de Formação Contínua da FEUP. Membro
(Vogal) da Comissão Diretiva do Centro de Competências em Envelhecimento Ativo e Saudável (UPorto
1. A Scientific Journal of Natural Medicine, pretende ser um espaço de reflexão e trabalho no
âmbito da saúde e, em especial, na Medicina Natural, fundada na ética e no rigor científico.
2. Os autores interessados em submeter artigos para a publicação poderão contribuir com artigos de
investigação, recensões, ou outro material de natureza e relevância científica.
3. Os interessados poderão, ainda, participar com trabalhos apresentados em encontros científicos,
congressos, comentários, reflexões e outras actividades de relevância. É um espaço de divulgação
científica para profissionais de saúde, terapeutas e cientistas com o objetivo de avaliar, validar,
desenvolver e integrar as diversas áreas da Medicina Natural na sua vertente clínica e de
conhecimento fundamental.
4. A revista apresenta investigação original com impacto direto nas terapias, protocolos terapêuticos,
abordagem aos doentes, estratégias de ensino e de trabalho com o objetivo último de melhorar a
qualidade do processo terapêutico.
5. O âmbito da Revista de Medicina Natural inclui:
•Botânica Médica
•Fitoterapia
•Farmacologia e metodologia analítica
•Naturopatia
•Homeopatia
•Nutrição e suplementação alimentar
•Acupuntura e Medicina Tradicional Chinesa
•Ayurveda
•Yoga
•Tai Chi
•Qi Gong
•Osteopatia
•Massagem
•Medicina Holística
•Filosofia Médica
•Ética Médica
6. As secções tipologias dos trabalhos na Revista de Medicina Natural são:
•Trabalhos originais de Investigação Fundamental Clássica
•Trabalhos originais de Investigação Fundamental Moderna
•Trabalhos originais de Patologia e Metodologia Terapêutica
75
normas para publicação
7. Os textos propostos devem ser enviados para o e-mail para [email protected].
8. Os artigos são da responsabilidade dos respectivos autores e não serão devolvidos, independentemente
da sua publicação.
9. A seleção dos artigos de investigação, para publicação, será realizada por revisão anónima por pares,
preferencialmente por três membros do Conselho Científico da revista. Os direitos autoriais são
propriedade da revista.
10. Cada autor poderá submeter, como autor principal, um artigo por cada edição da revista.
11. Os trabalhos a publicar deverão:
•Ser originais. A submissão de trabalhos à implica que o trabalho não tenha sido previamente publicado com exceção de comunicação oral ou poster em congresso, tese académica ou aula e que não
se encontra de momento sob apreciação em nenhuma outra publicação.
•Ser escritos em Português e/ou Inglês. A aceitação de outra língua estará sujeita a aprovação do
editor. Não excedendo as 7000 palavras;
•Conter um resumo em português e inglês, com cerca de 80 a 120 palavras (abstract);
•Conter cinco palavras chave devidamente identificadas pelos autores, para fins de indexação;
•Ser encabeçados pelo título, nome do autor, categoria profissional, instituição e contacto eletrónico,
breve resumo curricular com máximo de 5 linhas;
•Os artigos deverão ser divididos em secções claramente identificadas com conteúdo e sequência
coerente;
•Respeitar as regras da metodologia do trabalho científico, concernentes às formas de citar, organizar
a bibliografia.
12. A publicação do trabalho é aprovada por todos os autores e, de forma tácita ou explícita pela
autoridades ou instituições em que o trabalho foi realizado e não será publicada nesta, ou noutra
forma, em qualquer idioma, sem o consentimento do editor da revista.
13. A submissão de material assume a ausência de qualquer tipo de conflito de interesse entre todos os
autores e o trabalho realizado. Na sua presença, esta deverá ser declarada e caracterizada aquando da
submissão inicial do trabalho e estará presente no final do manuscrito aquando da publicação. A título
informativo: um conflito de interesse em trabalho científico existe quando um participante no processo
de produção, revisão ou publicação (autor, revisor e/ou editor) tem ligações a atividade que poderiam,
de forma inadequada, influenciar o seu julgamento, independentemente desse julgamento ser de facto
afetado. As relações financeiras com a indústria (emprego, consultadoria, participação em sociedades
financeiras, etc.) são consideradas as mais relevantes mas não devem ser excluídos o financiamento do
trabalho de investigação as ligações pessoais e as de competição académica.
SCIENTIFIC JOURNAL OF NATURAL MEDICINE
REVISTA CIENTIFICA DE MEDICINA NATURAL
Junho 2015
[email protected]
www.cimnatural.com

Scientific Journal of Natural Medicine

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