Fármacos Antiparkinsonianos e Anti-Alzheimer
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Fármacos Antiparkinsonianos e Anti-Alzheimer
Tratamento Farmacológico das Doenças Neurodegenerativas Prof. Dr. Gilda Ângela Neves - 2015 Doenças Neurodegenerativas Caracterizadas pela perda neuronal em determinadas áreas do Sistema Nervoso Central Doença de Parkinson Doença de Alzheimer Doença da Huntington Esclerose Amiotrófica Lateral 1 Doença de Parkinson 1817 – James Parkinson – Paralisia Agitante Segunda doença neurodegenerativa mais comum Incidência – 100 a 200 casos por 100.000 habitantes Prevalência – 1% acima de 65 anos 3% acima de 80 anos Doença de Parkinson Sintomas Motores Tremor em repouso Bradicinesia Rigidez Anormalidades posturais Distúrbios da marcha Face inespressiva Sintomas Não-Motores Depressão, distúrbios do sono, alterações sensoriais, declínio cognitivo 2 Doença de Parkinson Patofisiologia Degeneração dos neurônios dopaminérgicos da parte compacta da substância negra Corpúsculos de Lewy (α-sinucleína) Doença de Parkinson ORIGEM ????? Substâncias neurotóxicas Fatores genéticos Disfunção mitocondrial Estresse oxidativo Metabolismo Oxidativo da Dopamina DA + O2 + H2O H2O2 + Fe2+ DOPAC + NH3 + H2O2 OH• + OH- + Fe3+ 3 Sistema Extrapiramidal Gânglios da Base • Caudado Estriado • Putâmen • Globo pálido • N. Subtalâmico • Subst. negra Via Direta: Facilita Movimentos Córtex + Glu + Glu + Glu Estriado GABA SNr GABA (-) Glutamato (+) Hipercinesias (coréias, distonias) Tálamo GABA GPi SNr: Subst. Negra - Pars Reticulata SNc: Subst. Negra - Pars Compacta GPi: Globus Pallidum – div. Interna GPe: Globus Pallidum – div. Externa nST: núcleo Subtalâmico 4 Via Indireta: Dificulta Movimentos Córtex + Glu + Glu + Glu Estriado GABA GPe SNr GABA Tálamo GABA GPi nST + Glu SNr: Subst. Negra - Pars Reticulata SNc: Subst. Negra - Pars Compacta GPi: Globus Pallidum – div. Interna GPe: Globus Pallidum – div. Externa nST: núcleo Subtalâmico Hipocinesias (bradicinesia, instabilidade postural, rigidez) Via Nigroestriatal Glu Glu Estriado GABA Via Indireta ACh + D2 GABA D2 Dop -- Dop + D1 Via Direta (EXCITATÓRIA) (INIBITÓRIA) Subst. Negra pars compacta 5 Doença de Parkinson Córtex + Glu + Glu + Glu Estriado Dop GABA GABA + Dop SNr GPe SNc GABA Tálamo GABA GPi nST + Glu Doença de Parkinson Glu Glu Estriado GABA Via Indireta ACh +++ GABA D2 D1 D2 Via Direta (EXCITATÓRIA) (INIBITÓRIA) Subst. Negra pars compacta 6 DA ACh Anticolinérgica Dopaminérgica Terapia Farmacológica Paliativa – redução dos sintomas a fim de manter a qualidade e aumentar a expectativa de vida do paciente Levodopa Inibidores da Dopa Descarboxilase Inibidores da COMT Inibidores da MAO-B Agonistas Dopaminérgicos Antagonistas Muscarínicos Amantadina 7 OH H2N Levodopa O H HO HO Eficaz frente a todos os sintomas da doença Absorção intestinal e passagem pela BHE por difusão facilitada (transportador de aminoácidos aromáticos) Descarboxilada → dopamina Reações Adversas - Náuseas, vômitos, anorexia - Hipotensão ortostática - Arritmias - Fadiga, sonolência Inibidores da Dopa Descarboxilase Utilizados em associação com levodopa; Não cruzam a BHE – inibem a descarboxilação periférica da levodopa; Reduzem em até 10 x a dose necessária de levodopa O HO OH HN HO NH2 Carbidopa (Sinemet®) OH HO N H NH2 H N HO OH O H Benserazida (Prolopa®) 8 Associação Levodopa - Carbidopa Contra-Indicações: pacientes com distúrbios psicóticos, glaucoma de ângulo fechado Complicações do Uso Prolongado Sintomas psicóticos Discinesias (80% dos pacientes) coréia, atetose, balismo, distonia, mioclonia, tiques, tremores Deterioração do final da dose (wearing off) Flutações rápidas (on/off) entre ausência de benefício e discinesias Janela Terapêutica da Levodopa 9 Inibidores da COMT O O CH3 HO HO HO CH3 N CN HO NO2 Tolcapona (Tasmar®) Cruza BHE Maior duração de ação CH3 NO2 Entocapona (Comtun®) Não cruza a BHE Menor duração de ação Utilizados apenas em associação com levodopa + carbidopa; Inibem a metabolização periférica da levodopa a 3-O-metildopa; Prolongam em até 1h o efeito da levodopa, aumentando a duração do período on; RAM – similares as da levodopa Tolcapona – hepatotoxicidade (2%) 10 Inibidores da MAOMAO-B MAO-B – enzima predominante no estriado, responsável pela degradação da dopamina nesta estrutura. Ação central; Prolongam a ação da levodopa em até 1h; Associação com levodopa ou com levodopa + carbidopa; H N CH3 CH3 Selegilina (Deprilan®, Elepril®) Podem potenciar discinesias; Inibem o metabolismo oxidativo da dopamina – neuroproteção??? Selegilina – metabolizada a anfetamina N H Rasagilina (Azilect®) Agonistas Dopaminérgicos Não dependem da capacidade funcional dos neurônios da substância negra; Diminuem o metabolismo oxidativo da dopamina (ação pré-sináptica); Maior duração de ação (t½ longo) Menor incidência de flutuações de resposta e de discinesias quando comparados à levodopa; Podem ser utilizados em monoterapia ou associação com levodopa + carbidopa (controle das flutuações de resposta). Acréscimos de 57 a 175% de períodos on sobre os off, com benefício em 43% dos casos. Possibilitam redução da posologia de levodopa em 25% a 90%. Reações adversas: similares às da levodopa, porém mais leves; Contra-indicações: pacientes com desordens psicóticas, IAM recente ou úlceras pépticas ativas. 11 H N O H3C CH3 OH O N H O N H H N N O CH3 CH3 S N CH3 NH2 N H Br CH3 Bromocriptina (Parlodel®) Agonista Antagonista 1 Agonista DD2eeagonista parcialDD 2 Pramipexol (Sifrol®) Agonista D2 1 CH3 S N H N H CH3 N N H Pergolida (Celance®) Agonista D1 e D2 Alcalóides do Ergot Profunda hipotensão, naúseas Ajuste lento de doses (semanas a meses) O Ronipirol (Mirapex®) Agonista D2 Maior tolerabilidade Ajuste de dose mais rápido (1 semana) Sonolência Antagonistas Muscarínicos +NH +NH OH Biperideno (Akineton®) OH Triexifenidil (Artane®) Eficazes principalmente na redução dos tremores e da rigidez muscular, eficácia limitada frente a bradicinesia; Aumento de dose gradual – relação benefício x reações adversas; Podem ser associados com levodopa; Reações adversas: boca seca, visão borrada, prisão de ventre, retenção urinária, dificuldades de memória, sedação, depressão e ansiedade; Pouco tolerados por pacientes idosos; Retirada gradual da medicação. 12 NH2 Amantadina (Mantidan®) Mecanismo não completamente elucidado: aumenta a liberação de dopamina no estriado, antimuscarínica e antagonista NMDA; Trata todos os sintomas, porém com eficácia limitada; Duração de efeito de apenas poucas semanas; Pode ser utilizada em monoterapia ou em associação com levodopa (controle das flutuações de resposta e discinesias); Reações Adversas: agitação, depressão, irritabilidade, insônia, excitação, alucinação, confusões, livedo reticularis. Diagnóstico de Doença de Parkison não Paciente apresenta prejuízo funcional? sim Terapia farmacológica Orientação e tratamento não-farmacológico não Os sintomas são leves? sim Paciente < 60 anos e sem déficit cognitivo? não Selegilina Biperideno Amantadina Levodopa/carbidopa ou agonistas dopaminérgicos Melhora funcional? não Terapia adjuvante sim sim não Melhora funcional? sim Monitoramento 13 Doença de Alzheimer 1899 – Kraepelin– Classificação dos Ditúrbios Mentais Demência Senil ≠ Demência Precoce 1907 – Alois Alzheimer Descrição de um tipo único de demência présenil, de rápida evolução (4 ½ anos), acompanhada de alterações de personalidade Atrofia do córtex cerebral Placas senis (extracelular) Emaranhados neurofibrilares (intraceular) Doença de Alzheimer Sintomas Cognitivos: perda de memória (perda de objetos, detalhes da vida cotidiana), apraxia, desorientação (déficit na percepção do tempo e incapacidade de reconhecer pessoas conhecidas), déficit de funções executivas Sintomas Não-Cognitivos: depressão, alucinações, delírios, distúrbios comportamentais (agressividade, hiperatividade motora, falta de cooperação, tendência a vaguear, tendência a atividades repetitivas) Sintomas Funcionais: incapacidade de auto-cuidado (vestir-se, tomar banho, ir ao banheiro, alimentar-se) 14 Evolução da Doença de Alzheimer Doença de Alzheimer - Fisiopatologia Normal DA 15 Excitotoxicidade 16 Evolução dos Biomarcadores Jack et al., Lancet Neurol. 2011 Hipótese Colinérgica da DA perda de neurônios colinérgicos (e outros) redução de níveis de acetilcolina (e outros) N. septal perda de receptores medial nicotínicos anticolinérgicos provocam N. basalis confusão mental e amnésia Meynert possível ligação entre receptores nicotínicos e metabolismo de Tau, muscarínicos e APP 17 Tratamento Farmacológico da Doença de Alzheimer Não existem medicamentos capazes de curar a doença de Alzheimer As intervenções farmacológicas disponíveis tem como objetivo minimizar os sintomas (especialmente os cognitivos) e retardar a progressão da doença Tratamento farmacológico dos sintomas secundários pode ser realizado com monitoramento cauteloso e deve ser avaliado caso a caso Logo após o diagnóstico, o paciente e seu responsável devem ser informados sobre o prognóstico da doença, as decisões legais e as mudanças no estilo de vida que serão necessárias com a progressão da doença Inibidores da Acetilcolinesterase A eficácia dos fármacos é maior nas fases iniciais da doença (sintomas leves a moderados) Apresentam eficácia moderada para a retomada das atividades diárias e no retardo da progressão da doença Os efeitos terapêuticos só se tornam evidentes após 1 mês de utilização dos fármacos Duração dos efeitos de melhoria cognitiva - ≅ 12 meses Apenas a donepezila é indicada para o tratamento de pacientes em fases avançadas da doença 18 Inibidores da Acetilcolinesterase O NH2 H3C O O CH3 N N Tacrina (Cognex®) Donepezila (Eranz®) Inibidor não-seletivo (AchE e BuChE) Inibidor seletivo da AchE Ação rápida e reversível Ação rápida e reversível Não apresenta seletividade pelo SNC Apresenta seletividade pelo SNC Hepatotoxicidade Inibidores da Acetilcolinesterase OH CH3 H3C O N CH3 CH3 CH3 N O O O N H3C Rivastigmina (Exelon®) Galantamina (Reminyl®) Inibidor não-seletivo (AchE e BuChE) Ação rápida e reversível Ação pseudo-irreversível Potenciador alostérico nicotínico Apresenta seletividade pelo SNC Inibidor seletivo da AchE Não apresenta seletividade pelo SNC 19 Benefício dos Anticolinestrásicos Donepezila Geldmacher et al. J Am Geriatr Soc 2003; 51: 937-944 Memantina ketamine Francis (2005) CNS Spectr. 10(11 Suppl 18):6-9 20 NH2 Memantina H3C CH3 Mecanismo de Ação: antagonista não-competitivo do receptor NMDA (neuroprotetor??) Indicada para o tratamento da doença de Alzheimer de moderada a grave Pode ser associada a inibidores da acetilcolinesterase Geralmente adicionada à terapia quando o paciente começa a não responder satisfatoriamente à monoterapia com inibidores da acetilcolinesterase Reações Adversas: prisão de ventre, confusão, tonturas, dores de cabeça, tosse e hipertensão Farmacocinética Efeitos prolongados 21 Novos Fármacos para o Tratamento da DA Agonistas seletivos de receptores M1 - Xanomelina - Talsaclidina - Sabcomeline - MCD-386 - Milamelina Agonistas de receptores nicotínicos - Nicotina - ABT418 - GTS-21 - Vareniclina - SIB-1553A* - AZD1446 - EVP-6124 * - RO5313534 22 Novos Fármacos para o Tratamento da DA Inib. de secretase: LY450139, BMS-708163* Anticorpos e vacinas anti-Aβ: solanezumab* Anti-amilóides: homotaurina (3APS)* Anti-histamínico (?): dimebon Neuroprotetores Vitamina E, Se, selegilina, resveratrol* Esteróides: estrogênios, prednisona, EPIA* Anti-inflamatórios não-esteróides, DHA* Ginkgo biloba, antioxidantes, curcumina* NGF (com vetor viral): CERE-110* 23
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