Combater a obesidade com novas terapias de incretina: da ciência

Transcrição

Combater a obesidade com novas
terapias de incretina: da ciência
à prática clínica
Esta atividade educativa é patrocinada por um subsídio educativo independente
concedido pela Novo Nordisk Global.
www.medscape.org/anthology/incretin
Combater a obesidade com novas terapias de incretina: da ciência à prática clínica
Esta atividade educativa é destinada a um público internacional de profissionais de cuidados de saúde de fora dos EUA, especificamente diabetologistas e endocrinologistas, médicos de família e cardiologistas envolvidos no tratamento de pacientes com excesso
de peso e obesidade.
O objetivo desta atividade é melhorar a compreensão do excesso de peso e obesidade como doença crônica séria e um vetor para
o desenvolvimento de muitas outras doenças, bem como oferecer informações sobre as mais recentes evidências clínicas a respeito
de novas terapias de perda de peso.
Após a conclusão desta atividade, os participantes estarão aptos a:
•
Reconhecer os mecanismos neuroendócrinos fisiológicos que regulam o controle do apetite, o equilíbrio energético e o controle
do peso
•
Avaliar os benefícios da perda de peso moderada, mas sustentada, e por que é tão difícil manter a perda de peso
•
Determinar a fundamentação, o modo de ação e as evidências clínicas de novas terapias de perda de peso com potencial para
prevenir morbidades relacionadas à obesidade
•
Diferenciar os critérios que determinam a seleção do esquema terapêutico ideal para o paciente com excesso de peso/obesidade
Informações sobre o corpo docente e declarações
A WebMD Global exige que todo o indivíduo que tenha controle sobre o teor de uma das suas atividades educativas declare quaisquer
relações financeiras relevantes ocorridas nos últimos 12 meses que possam criar um conflito de interesses.
Arne Astrup, MD
Chefe de Departamento; Professor de Nutrição, Exercício e Esportes da Faculdade de Ciências da Universidade de Copenhaga,
Copenhaga, Dinamarca
Declaração: Arne Astrup, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
•
Atuou como conselheiro ou consultor para: Arena Pharmaceuticals, Inc.; Basic Research; BioCare Copenhagen; Gelesis; Novo
Nordisk; Omega Pharma; Orexigen Therapeutics, Inc.; Pathway Genomics Corporation; S-Biotek Holding ApS
•
Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: Gelesis; Novo Nordisk
•
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Novo Nordisk
Cintia Cercato, MD, PhD
Professora da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil
Declaração: Cintia Cercato, MD, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
•
Atuou como conselheiro ou consultor para: Eli Lilly and Company; Eurofarma; Novo Nordisk
•
Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: Novo Nordisk
•
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: AbbVie Inc.; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Novo
Nordisk
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Luc F. Van Gaal, MD, PhD
Professor de Medicina, Departamento de Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo do Hospital Universitário de Antuérpia,
Antuérpia, Bélgica
Declaração: Luc F. Van Gaal, MD, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
•
Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly
and Company; Janssen Pharmaceuticals; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.; Merck Sharp &
Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi
•
Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim
Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research &
Development, L.L.C.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi
•
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: UE (consórcio Hepadip + Resolve)
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A ciência da homeostase do peso/perda de peso
Epidemia de obesidade
O excesso de peso e a obesidade continuam a aumentar, com mais de um terço da população mundial tendo agora excesso de
peso.[1,2] A medição do índice de massa corporal (IMC) é frequentemente usada para determinar o excesso de peso e a
obesidade.[1,2,3] Uma pessoa da raça branca cujo IMC é superior a 25,0 kg/m2 é considerada como tendo excesso de peso e esta pessoa
será considerada obesa se o IMC for superior a 30,0 kg/m2.[1,2,4] Mas o IMC não diferencia entre gordura corporal e massa corporal
magra e deve ser complementado por medições da circunferência abdominal.[3] As pessoas com excesso de tecido adiposo intraabdominal têm um risco de saúde muito maior e a circunferência abdominal ou a relação cintura/quadril com frequência é um melhor
indicador de risco do que o IMC.[5] Algumas pessoas têm um IMC normal, mas têm altas concentrações de gordura corporal (“obesidade
sarcopênica”) e uma parte desta gordura pode estar depositada dentro e ao redor de órgãos como o tecido muscular esquelético,
coração, pâncreas e fígado (“gordura interna”, ou seja, a obesidade se baseia na distribuição da gordura corporal).[5,6,7]
Refeições com porções grandes que incluem alimentos com alto teor calórico/glicêmico (como, por exemplo, carboidratos
processados), combinadas com um estilo de vida sedentário, hábitos de sono ruins, estresse e outros fatores levam a um consumo
energético excessivo em comparação com o gasto.[3,8,9] As calorias excedentes são sobretudo armazenadas na forma de gordura
corporal. O comportamento sociocultural (p. ex., comer e beber [bebidas com alto teor de açúcar, tanto alcoólicas como não
alcoólicas]) e fatores ambientais (p. ex., tempo livre, dinheiro, natureza do trabalho, localização, televisão e consoles de videogames)
contribuem com uma situação em que o aumento da gordura corporal (ou seja, a obesidade) se torna o “novo estado homeostático
normal”.[10-12]
A manutenção do peso corporal envolve um complexo sistema homeostático
O consumo de alimentos e o gasto energético evolvem um complexo sistema homeostático.[9] Sem dúvida, os fatores genéticos
desempenham uma função e foram associados a variações no apetite e no peso corporal.[9,13] O sistema nervoso central (SNC), o sistema
nervoso periférico (SNP) e o trato gastrointestinal (GI) (o chamado “eixo cérebro-intestinal”), bem como os adipócitos (incluindo o tecido
adiposo marrom [TAM]) e diversos hormônios (p. ex., leptina, grelina, peptídeo semelhante ao glucagon 1 [GLP-1], insulina) interagem
no sentido de estimularem o apetite (atividade orexígena) ou causar a perda do apetite (atividade anorexígena) e para aumentar ou
diminuir o gasto energético.[9,14-15,16-18] (Figura 1)
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Fig. 1 Sistema nervoso autônomo Simpá&co Cérebro Medula espinal Grelina Lep7na Estômago Nervo vago Ácidos biliares Circulação portal Circulação sistêmica GLP-‐1, PYY3-‐35, OXM, CCK, 5HT, FGF, AB Sistema nervoso entérico Fígado Tecido adiposo branco Lep7na, Adiponec7na, IL-‐6, TNF Intes7no delgado cólon Insulina, Glucagon, Amilina, PP Pâncreas Sistema nervoso periférico Figura 1. Mecanismos de controle do consumo de alimentos.
Fonte: Acosta A, et al.[15]
Resumo da figura (descrição breve): Órgãos, hormônios e sinalização envolvidos no consumo e no gasto energético
O eixo cérebro-intestinal envolve a secreção de hormônios do trato GI, a ativação de fibras aferentes vagais para o rombencéfalo e a
distensão gástrica.[9,14] O apetite (fome) é estimulado pela liberação da grelina das células endócrinas no estômago durante o estado
de jejum. Através da ação de fibras aferentes vagais, a grelina estimula neurônios no núcleo arqueado do hipotálamo e ativa a via do
neuropeptídeo Y (um efeito orexígeno; uma via similar à do peptídeo YY [PYY]).[19] O consumo de alimentos causa a distensão gástrica,
que estimula a sinalização pelo nervo vago e anorexígena ao tronco cerebral e hipotálamo.[15] A ativação do nervo vago também é
inibida/estimulada indiretamente pelos hormônios liberados no trato GI na presença de alimento e componentes digestivos. Nos
indivíduos com peso normal, a grelina inibe as fibras aferentes e causa um efeito orexígeno, enquanto que o hormônio leptina estimula
as fibras vagais e causa um efeito anorexígeno.[15] Outros hormônios anorexígenos são secretados em outras partes do trato GI (p. ex., a
colecistocinina [CCK], o GLP-1, o PYY), que também estimulam o nervo vago.[15]
Uma pessoa não deve sentir fome depois de uma refeição (ou seja, deve sentir-se saciada), oferecendo assim um período de tempo
para que a digestão possa ocorrer antes da próxima refeição.[14] Em uma pessoa com obesidade, o estado homeostático está alterado,
sendo que o “novo estado normal” exibe um excesso de gordura corporal. Em pessoas com excesso de peso/obesidade, há uma
redução no intervalo entre a ingestão de alimentos (ou seja, menos saciedade), o tamanho das porções na refeição aumenta e os
circuitos do SNC que defendem a condição da obesidade são ativados.[11] Ocorre uma redução na secreção e na eficácia dos hormônios
anorexígenos. Ademais, em pacientes que estão tentando perder peso com base em uma dieta pobre em calorias, ocorre uma
alteração na expressão dos hormônios gastrointestinais a favor da estimulação do apetite e a recuperação do peso perdido.[9]
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O tecido muscular esquelético e o tecido adiposo também liberam hormônios que afetam o controle do apetite e o gasto
energético.[7,17] O tecido adiposo secreta aproximadamente 600 tipos de adipocinas que, por sua vez, regulam a função dos adipócitos,
bem como uma gama de processos biológicos no cérebro, fígado, tecido muscular esquelético, vasos sanguíneos, coração e
pâncreas.[17] Os adipócitos formam o maior órgão endócrino no organismo e o seu padrão de secreção é importante para determinar o
risco individual de apresentar obesidade e comorbidades associadas.[6-7,17] Por exemplo, os adipócitos secretam a leptina em proporção
à massa adiposa, sinalizando ao SNC sobre a situação dos depósitos energéticos de longo prazo. A resistência à leptina pode contribuir
para o desenvolvimento da obesidade.[14] O desenvolvimento de processos inflamatórios crônicos no tecido adiposo pode alterar a
secreção de adipocinas em direção a um padrão diabetogênico, pró-inflamatório e aterogênico, contribuindo para o desenvolvimento
de patologias em órgãos alvo associadas com o excesso de peso/obesidade.[5]
O TAM tem sido estudado há décadas, mas sua relevância funcional para o equilíbrio energético foi apenas confirmado nos últimos
anos.[16,20] A ativação do TAM pelo sistema nervoso simpático por meio de um receptor β-3 atípico resulta na conversão de energia
química em calor.[21] O TAM tem um alto teor de proteína desacopladora tipo 1 (UCP1) de expressão mitocondrial.[16] Fisiologicamente,
o TAM se torna mais prevalente e ativo no frio. A atividade do TAM é menor em alguns pacientes com obesidade grave; a sua função
importante na sensibilidade à insulina significa que a prevalência do TAM é inversamente associada com o diabetes mellitus tipo 2
(DM2). Entretanto, a via causal nesta associação observada ainda não foi determinada.[16,22]
Os sinais do sistema nervoso periférico são coordenados no tronco encefálico e no hipotálamo para controlarem o equilíbrio
energético.[15] A área postrema e o núcleo do trato solitário no tronco encefálico enviam sinais periféricos aos neurônios de primeira
ordem no núcleo arqueado (que contém tanto neurônios orexígenos como anorexígenos).[14-15] Os neurônios de primeira ordem
interagem com neurônios de segunda ordem para ativar áreas cerebrais superiores, particularmente circuitos corticolímbicos, para dar
origem a sinais que recompensam o consumo de alimentos e motivacionais (respostas hedonistas) envolvendo as regiões do cérebro
associadas com a recompensa, a cognição e a emoção.[14] Estas propriedades recompensadoras podem ser muito fortes e viciantes,
resultando no consumo excessivo de alimentos.[14-15] Os neurônios de segunda ordem podem também mediar os efeitos anorexígenos
através da ativação do hipotálamo e do tronco encefálico. Ao estimular as fibras eferentes vagais gástricas, os neurônios de segunda
ordem retardam o esvaziamento gástrico e aumentam o gasto energético ao induzir a hipertermia.[15]
Principais alvos moleculares para o controle do consumo energético/gasto energético
Considerando o grande número de hormônios e neurotransmissores envolvidos no controle do consumo e do gasto energético,
muitos alvos moleculares podem potencialmente ser eficazmente ativados no tratamento da obesidade. Alguns dos mais estudados
incluem:
Leptina. Doenças genéticas raras que afetam a via leptina-melanocortina existem de fato e podem causar a obesidade.[13,23] Os pacientes
com estas doenças apresentam um impulso intenso para comer, juntamente com um comprometimento na saciedade. Injeções de
leptina recombinante humana controlam o problema de saúde, com imensos benefícios para os pacientes.[23]
Mas a principal função da leptina é de sinalizar depósitos de energia inadequados, e a deficiência de leptina não é considerada o
problema em pacientes com obesidade.[24,25] Se os níveis de leptina caírem abaixo de certo limiar (p. ex., como resultado de uma dieta
de restrição calórica) esta redução sinaliza ao cérebro que há uma deficiência no depósito de energia. As dietas de restrição calórica
com frequência dão origem a contrarrespostas homeostáticas como, por exemplo, um aumento no apetite e uma redução no gasto
energético, o que resulta no ganho de peso em longo prazo. Níveis de leptina abaixo do limiar (e observe que o limiar da leptina
é maior em pacientes com obesidade) resultam em fome, conservação de energia e recuperação do peso perdido.[24] Os agonistas
da leptina poderiam ser eficazes como terapia de manutenção do peso em algumas pessoas que perderam peso, revertendo assim
algumas das adaptações metabólicas, autonômicas, neuroendócrinas e comportamentais que favorecem a recuperação do peso
perdido.[24]
Neuropeptídeo Y. O NPY é um forte neuropeptídeo orexígeno. Ele tem uma função importante no eixo hipotálamo-tecido adiposo e
é um dos principais mediadores da promoção de armazenamento de energia.[26] A síntese e a secreção do NPY no núcleo arqueado
ocorrem em resposta a uma deficiência energética e ao aumento na demanda metabólica. Os neurônios do NPY estão envolvidos na
adiposidade e termogênese do TAM através do controle do efluxo simpático.[26] Antagonistas seletivos do receptor de NPY estão em
fase de desenvolvimento para o tratamento da obesidade.[26-27]
Grelina. A grelina é um peptídeo produzido principalmente pelas células neuroendócrinas do fundo gástrico e em menor quantidade
no trato GI.[28] Os efeitos da grelina são contrários aos da insulina e da leptina. Por meio de uma ação central, ou por meio do nervo
vago, a grelina ativa os neurônios hipotalâmicos do núcleo arqueado e dá início à sinalização orexígena (fome). Sua concentração
aumenta no estado de jejum e cai depois do consumo de alimentos. A grelina também reforça os efeitos recompensadores de
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alimentos ricos em gordura ou em açúcar; a promoção da alimentação motivada pelo prazer (hedonista) pode resultar no consumo
excessivo de alimentos.[14,28] Antagonistas do receptor de grelina para o tratamento da obesidade ainda se encontram na fase de
pesquisa.[28]
Receptores da serotonina. A serotonina do SNC [5-hidroxitriptamina (5-HT)] tem muitos efeitos, incluindo a regulação do humor, dos
ritmos circadianos e o consumo de alimentos (neurotransmissor anorexígeno).[29-30] A serotonina tem 14 receptores de expressão
ampla conhecidos, que permitem o desenvolvimento de fármacos seletivos que são direcionados a receptores específicos. O receptor
5-HT2c é particularmente importante para o controle do consumo de alimentos.[30] A lorcaserina, um agonista altamente seletivo de
5-HT2c, tem uma baixa incidência de efeitos colaterais enquanto também causa a redução do apetite. Ela recebeu autorização para
o tratamento de pacientes com obesidade.[30] Uma análise post-hoc de três ensaios clínicos de fase III demonstrou que uma perda
de peso de ≥5% até à Semana 12 prevê uma resposta forte à lorcaserina no final de um ano.[31] Mais informações sobre a lorcaserina
podem ser encontradas na seção sobre novos medicamentos para perda de peso nesta antologia clínica.
Cirurgia bariátrica. A cirurgia bariátrica é talvez o tratamento para obesidade mais eficaz e é muito mais eficaz que dietas com controle
de calorias para a perda de peso de longo prazo. Não se considera que seus efeitos sobre a redução do apetite e no desejo por
alimentos sejam explicados apenas por uma redução no tamanho do reservatório de alimentos e a redução na absorção de
nutrientes.[11,15,18] A eficácia em longo prazo da cirurgia bariátrica tem como enfoque os hormônios gastrointestinais (p. ex., GLP-1 e PYY)
e seus efeitos sobre o controle do apetite pelo SNC.[18]
Peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1). O GLP-1 é secretado pelas células L (secreção conjunta com PYY) no trato GI depois
de uma refeição. A ligação do peptídeo ao receptor de GLP-1 aumenta a secreção de insulina e suprime a secreção do glucagon
de maneira glicose-dependente.[32-33] Os ligantes naturais para estimulação e secreção de GLP-1 são refeições ricas em proteínas
e monoglicerídeos derivados da digestão de triglicerídeos.[34] O GLP-1 também estimula os receptores de GLP-1 localizados no
nervo vago, resultando em uma ativação dos neurônios de GLP-1 no núcleo do trato solitário.[14] A descoberta de que o GLP-1 age
como hormônio de saciedade em humanos deu origem a uma série de estudos que ofereceram algumas perspectivas sobre sua
fisiologia.[35-36] A saciedade associada ao GLP-1 em indivíduos obesos exige maiores níveis circulantes de hormônio que os necessários
para indivíduos com peso normal. Os níveis de GLP-1 indutores da saciedade também são superiores àqueles exigidos para seu
efeito incretina (ou seja, a estimulação da insulina).[35-37] A estimulação dos receptores de GLP-1 nas áreas do cérebro reduz o valor
recompensador do alimento e aumenta a saciedade, em parte por antagonizar a grelina. As ações do GLP-1 no SNC, em vez de seus
efeitos periféricos sobre o esvaziamento gástrico, secreção de insulina e supressão de glucagon, são responsáveis por seus efeitos sobre
a saciedade.[14,32]
O GLP-1, cuja meia-vida é de menos de cinco minutos, sofre decomposição pela enzima dipeptidil peptidase-4. É provável que as ações
centrais do GLP-1 ocorram devido à estimulação das fibras aferentes vagais.[31-32] No entanto, os receptores de GLP-1 estão presentes no
quarto ventrículo, uma área em que a barreira hematoencefálica não bloqueia completamente o acesso, e análogos estáveis de GLP-1
também podem vir a ativar esses receptores. Agonistas do receptor de GLP-1 de ação prolongada têm sido usados para o tratamento
da DM2 há mais de uma década.[32,38-40] A liraglutida, um análogo de GLP-1 de ação prolongada, recentemente recebeu autorização para
o tratamento da obesidade.[3] Mais informações sobre a liraglutida podem ser encontradas na seção sobre novos medicamentos para
perda de peso nesta antologia clínica.
Resumo
A homeostase do peso envolve diversos hormônios e neuropeptídeos interagindo com órgãos periféricos e o SNC para controlar e
equilibrar o consumo de alimentos e o gasto energético. Centros cerebrais superiores envolvidos na recompensa e no prazer podem
resultar em um desequilíbrio em favor do consumo excessivo de alimentos e um desejo por alimentos e bebidas com alto teor de
açúcar e calorias. Isto faz com que as pessoas desenvolvam excesso de peso e obesidade e causa uma reconfiguração com aumento
dos valores que formam a homeostase do peso normal. As dietas com controle de calorias em pessoas com excesso de peso podem
resultar em uma perda de peso de curto prazo, mas a resposta homeostática do organismo é aumentar o consumo de alimentos e
diminuir o gasto energético, o que frequentemente resulta no ganho de peso em longo prazo. Até agora, a história do tratamento
farmacológico da obesidade tem sido caracterizada por medicamentos que recebem autorizações para comercialização esperançosas
seguidas por remoções exíguas decorrentes do surgimento de eventos adversos sérios. Novos agentes que recentemente receberam
autorização ou estão em desenvolvimento podem ajudar a reverter essa tendência lamentável.[41]
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A obesidade/excesso de peso como fator de risco e os benefícios médicos e desafios da perda de peso
Uma pessoa com excesso de peso ou obesidade precisa querer fazer mudanças no estilo de vida se quiser que a perda de peso
venha de fato a ocorrer e seja mantida. Além da redução na ingestão de calorias, também é necessário iniciar modificações na dieta e
nos níveis de exercício.[3,42-44] Pessoas com um IMC entre 20 a 24,9 kg/m2 (peso normal) têm o menor risco de mortalidade e
morbidade.[44-46] As taxas de risco calculadas usando o peso normal como ponto de referência sugerem que existe uma relação “em
forma de J”, em que os pacientes abaixo do peso (IMC <18,5 kg/m2)e com graus 2 e 3 de obesidade (IMC ≥35 kg/m2) têm um risco de
mortalidade significativamente maior.[45,46]
Obesidade/excesso de peso: multiplicador do risco para uma gama de doenças cardiometabólicas
Diversos estudos demonstraram que a obesidade não é um problema de saúde homogêneo e que a distribuição regional de tecido
adiposo é importante para compreender a relação entre a obesidade e os transtornos metabólicos.[47,48] Uma maior adiposidade
abdominal é fortemente associada à resistência à insulina, dislipidemia e inflamação sistêmica, que são fundamentais na patogênese
das doenças cardiovasculares (DCV).[49]
Os adipócitos e o tecido adiposo são os principais componentes na patogênese da resistência à insulina associada à obesidade. O
tecido adiposo visceral secreta diversos tipos de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α e IL-6, e está associado à redução da
adiponectina, uma citocina com propriedades anti-inflamatórias. Quando considerados em conjunto, estes padrões de secreção de
citocinas promovem um estado de inflamação crônica.[50] Evidências recentes sugerem que, uma vez que os adipócitos viscerais têm
uma capacidade limitada de armazenar gordura, a redução do depósito de lipídios em tecido adiposo obeso contribui para o acúmulo
ectópico de lipídios em tecidos não adiposos como o fígado, tecido muscular esquelético e o pâncreas, em que a lipotoxicidade
compromete a atividade da insulina.[51]
Uma consequência da obesidade visceral e da resistência à insulina é a síndrome metabólica, um problema de saúde caracterizado por
uma constelação especial de fatores de risco para o surgimento de doença cardiovascular e diabetes tipo 2. Os principais componentes
diagnósticos são níveis baixos de colesterol lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e níveis elevados de triglicerídeos, pressão arterial e
glicose plasmática em jejum associados com obesidade abdominal (Tabela 1).[52]
Tabela 1. Principais componentes diagnósticos da síndrome metabólica
Medida
Pontos de corte categóricos
Circunferência abdominal
Definições/determinações específicas à população e ao país
Triglicerídeosa
≥ 150 mg/dl
HDL-C
Homens <40 mg/dl; Mulheres <50 mg/dl
a
Pressão arterial
≥ 130/≥ 85
a
Glicose em jejum
a
≥ 100 mg/dl
HDL-C = colesterol lipoproteína de alta densidade.
Tratamento farmacológico para níveis elevados de triglicerídeos, baixos níveis de HDL-C, hipertensão arterial e níveis elevados de
glicose são indicadores alternativos.
a
Fonte: Lam D, et al.[52]
Resumo da tabela Critérios usados para diagnosticar síndrome metabólica
Em uma meta-análise, a síndrome metabólica foi associada a um aumento do risco de apresentar doença cardiovascular (DCV) (risco
relativo [RR]: 2,35; intervalo de confiança [IC] de 95%: 2,02 a 2,73), mortalidade por DCV (RR: 2,40; IC de 95%: 1,87 a 3,08), mortalidade
por todas as causas (RR: 1,58; IC de 95%: 1,39 a 1,78), infarto do miocárdio (RR: 1,99; IC de 95%: 1,61 a 2,46) e acidente vascular cerebral
(RR: 2,27; IC de 95%: 1,80 a 2,85).[53]
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Foi demonstrado que a obesidade causa comprometimento à reatividade vascular e está associada com aterosclerose.[54] A disfunção
endotelial está correlacionada ao aumento do IMC e pode ser detectada a partir da obesidade de grau 1 (IMC 30 a 35 kg/m2).[54] Em
pacientes com DM2 que nunca foram tratados com insulina, os fatores de risco cardiovascular pioram conforme o IMC aumenta. O
aumento da pressão arterial sistólica e diastólica e dos níveis de triglicerídeos está diretamente correlacionado com o aumento do IMC
em pacientes com DM2; os níveis de HDL-C estão inversamente correlacionados ao IMC.[55] Assim, o tratamento ideal do DM2 deve lidar
com o peso e o nível de preparo físico dos pacientes, bem como oferecer medicação para reduzir a glicemia, a pressão arterial e os
níveis de lipídeos.[56]
Obesidade/excesso de peso: fator de risco para câncer, osteoartrite, apneia do sono e comprometimento cognitivo
Câncer. Meta-análises demonstraram diversos níveis de evidência, desde “convincente” até “provável” e/ou “sugestivo”, para uma
associação entre o IMC e diversos tipos de câncer (Tabela 2).[57-59]
Tabela 2. Níveis de evidência na associação entre o excesso de peso e a obesidade e o risco de desenvolver câncer
Convincente
Provável
Sugestivo
Esôfago
Fígado
Estômago (proximal)
Cólon e reto
Vesícula biliar
Tireoide
Pâncreas
Ovário
Rim
Próstata (avançado)
Mama (na pós-menopausa)
Linfoma de Hodgkin
Endométrio
Linfoma não Hodgkin
Leucemia
Mieloma múltiplo
Fonte: Latino-Martel, et al. [58]
Resumo da tabela Ligação comprobatória entre o excesso de peso/obesidade e o risco de desenvolver diversos tipos de câncer
A estimativa é que a obesidade causa até 14% das mortes por câncer em homens e 20% das mortes por câncer em mulheres
(Figura 1).[60] Um estudo demonstrou que aproximadamente 3,6% de todos os novos casos de câncer em 2012 eram atribuíveis a um
IMC excessivo, sendo que 0,5% (homens) e 1,3% (mulheres) de todos os tipos de câncer diagnosticados possivelmente poderiam ter
sido prevenidos com a perda de peso ou controle do peso.[59]
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Fig. 2
Mulheres 120 100 80 60 40 20 0 Rim Ovário Corpo uterino Mama Pâncreas Vesícula biliar Reto Cólon ACE Homens 60 50 40 30 20 10 0 Rim Pâncreas Reto Cólon ACE Figura 2. Número estimado de casos de câncer (na casa dos milhares) atribuíveis ao excesso de massa corporal.
ACE = adenocarcinoma esofágico
Fonte: Arnold M, et al.[59]
Resumo da figura (descrição breve): Tipos e números de câncer associados à obesidade em homens e mulheres
A perda de peso pode resultar na proteção contra o câncer através de diversos mecanismos, incluindo a interrupção das vias que
associam a obesidade com a geração e crescimento de tumores (p. ex., redução dos níveis de fator de crescimento semelhante à
insulina tipo 1, citocinas pró-inflamatórias oriundas de tecidos adiposos e redução da resistência à insulina).[57,61] Em mulheres na pósmenopausa, uma perda de peso de 10% foi associada com um impacto significativamente positivo sobre os níveis de biomarcadores
associados ao câncer de mama.[60] Além de promover uma perda de peso sustentada e uma redução significativa na mortalidade e
morbidade em pacientes com obesidade grave, a cirurgia bariátrica também está associada a uma redução significativa na incidência
de câncer, particularmente em mulheres.[57]
Osteoartrose. A osteoartrose é um problema de saúde crônico que resulta da interação de diversos fatores (p. ex., fatores genéticos,
metabólicos, bioquímicos e biomecânicos).[62] A osteoartrose do joelho é um problema particularmente associado ao excesso de peso e
à obesidade. A obesidade é, singularmente, o fator de risco modificável mais importante para a osteoartrose do joelho, sendo que uma
redução de apenas 5% no peso corporal já demonstra ser benéfica. Foi relatado que uma redução de 10% no peso, combinada com
exercícios, causa uma melhora de 50% nos sintomas da osteoartrose do joelho e também causa uma redução significativa nos níveis de
citocina inflamatória IL-6.[62,63]
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Apneia do sono. A obesidade é o fator que melhor prevê a ocorrência da apneia obstrutiva do sono, em que um impedimento ao
fluxo de oxigênio, ligado a uma obstrução física das vias aéreas, faz com que o paciente ronque, sofra lapsos na respiração e acorde
diversas vezes durante um ciclo de sono.[56,64-65] A apneia do sono é, por si própria, um fator de risco para uma gama de doenças e
eventos cardiovasculares, incluindo hipertensão, síndrome coronária aguda e acidente vascular cerebral.[66-68] A perda de peso deve
ser recomendada para pacientes com apneia obstrutiva do sono.[69] Em pacientes com obesidade e DM2, a perda de peso e exercícios
demonstraram uma melhora significativa na apneia do sono, sendo que a perda de peso foi o fator que mais contribuiu para a melhora
dos sintomas.[69-70]
Deficiências cognitivas. O excesso de peso e a obesidade são fatores de risco para a redução na função cognitiva.[71] Pacientes com
obesidade estão expostos a um risco 35% maior de desenvolver doença de Alzheimer em comparação a pessoas com peso normal.[72]
A resistência à insulina, uma deficiência correlacionada com a obesidade/excesso de peso, é considerada um fator que contribui para a
progressão da demência e outros transtornos neurológicos.[73] Um estudo em mulheres obesas que tinham cirurgia bariátrica marcada
mostrou que houve um aumento da atividade metabólica cerebral antes da intervenção cirúrgica, particularmente no giro do cíngulo
posterior. Depois da cirurgia, houve uma redução do metabolismo cerebral, acompanhada por uma melhora na função executiva e
alterações benéficas nos parâmetros inflamatórios.[71] Uma melhora nas deficiências cognitivas tem sido associada à dieta e à perda de
peso. Em pacientes idosos obesos com disfunção cognitiva leve, a perda de peso de aproximadamente 5% obtida através da restrição
calórica por 12 meses resultou em melhora na memoria verbal, fluência verbal, função executiva e cognição global.[74]
Os desafios da perda de peso: é difícil perder peso e ainda mais difícil manter o peso baixo
Toda a dieta que resulta em uma redução na ingestão de calorias, especialmente quando combinada com um aumento no gasto
energético (ou seja, mais exercício), permitirá que um paciente perca peso. Entretanto, mais contenciosa é a questão de saber se uma
dieta pobre em calorias (p. ex., 1000 kcal/dia) deve tentar ou não reduzir certos tipos de calorias como, por exemplo, gorduras ou
carboidratos.[2,75-76] Uma dieta pobre em carboidratos é algumas vezes recomendada para pacientes com DM2, uma vez que a redução
das calorias oriundas de carboidratos como parte de uma dieta pobre em calorias não apenas resultará na perda de peso como
também terá um efeito benéfico nos níveis de glicemia.[75] A perda de peso pode envolver uma mudança no metabolismo que favorece
a oxidação dos lipídios em vez de carboidratos. Quando o peso perdido é recuperado, ocorre uma reversão desta mudança. Portanto,
uma dieta pobre em carboidratos pode prevenir a reversão metabólica e ajudar a evitar que o peso perdido seja recuperado.
Fazer dieta é difícil. Os pacientes precisam estar motivados e incentivados a perder peso. Esta motivação pode incluir não apenas
programas de perda de peso estruturados como também medicamentos para perda de peso. A redução no peso é frequentemente
bem sucedida em curto prazo, mas muitas pessoas que fazem dieta acabam recuperando o peso perdido em longo prazo.[76-79] Há
muitos motivos que causam a recuperação do peso perdido. A perda de peso dá origem a um aumento na fome e no apetite e a uma
redução da sensação de saciedade. Estas alterações metabólicas podem, por sua vez, aumentar o comportamento de busca e consumo
de alimentos, resultando na recuperação do peso perdido.[24-25,80]
A perda de peso pode estimular respostas adaptativas profundas, envolvendo os adipócitos, o eixo cérebro-intestinal, hormônios
orexígenos e anorexígenos e o tecido adiposo branco. Os adipócitos, que são o componente celular primário do tecido adiposo, sofrem
uma redução de tamanho durante a perda de peso. Esta redução altera suas características metabólicas e inflamatórias de uma maneira
que facilita o armazenamento da energia ingerida.[80] Uma redução na sinalização da insulina relacionada à adiposidade ocorre, por
exemplo, em estados de perda de peso/redução de gordura, resultando em uma sinalização para o aumento do apetite e a redução
na saciedade.[77] Alterações nas respostas neuronais foram observadas em indivíduos obesos que tiveram redução do peso, incluindo
um aumento da atividade nas regiões do cérebro associadas com a percepção dos sabores e naquelas associadas com antecipação e
recompensa. Estudos de ressonância magnética funcional (RMf ) demonstraram que indivíduos obesos que tiveram redução do peso
não sentem os estados de equilíbrio energético positivo da mesma maneira que os indivíduos magros. Naqueles indivíduos, ocorre
uma ativação persistente das regiões do cérebro associadas com a busca por alimentos e recompensa.[77] O conceito de “termogênese
adaptativa”, que inclui respostas e interações metabólicas, comportamentais, neuroendócrinas e autonômicas coordenadas, foi
proposto para descrever a oposição fisiológica a uma perda de peso sustentada. Esta defesa dos depósitos de energia, particularmente
de gordura, é mediada pela sinalização da leptina relacionada aos adipócitos.[78] Durante a perda de peso, os níveis circulantes de
leptina estão inversamente correlacionados com a sensação de fome. Assim, uma redução nos níveis de leptina devido a uma redução
na massa de gordura (devido à dieta) estimula o consumo de alimentos e contribui para a subversão da manutenção do peso
perdido.[78]
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Uma perda de peso modesta tem benefícios médicos importantes
O ensaio clínico Look AHEAD investigou os efeitos de uma intervenção intensiva de estilo de vida (dieta e exercício) comparado com o
apoio e educação habituais para diabetes em pacientes com DM2. Depois de um ano, os pacientes no grupo de intervenção intensiva
de estilo de vida haviam perdido 8,6% do peso corporal em comparação com uma perda de 0,7% no grupo de apoio e educação.
Depois de quatro anos, a porcentagem de perda de peso corporal foi de 6,15% no grupo de estilo de vida intensivo em comparação
com 0,88% no grupo de apoio e educação.[81] Embora uma atenuação da manutenção do peso perdido tenha sido observada depois
de oito anos, o peso médio perdido pelo grupo de intervenção intensiva de estilo de vida (4,7% ± 0,2%) permaneceu significativamente
maior que o peso médio perdido (2,1 ± 0,2%) pelo grupo de apoio e educação (P <0,001).[82]
Quais foram os benefícios deste programa de perda de peso? Depois de um ano, a magnitude da perda de peso se correlacionou com
uma melhora mais acentuada no controle glicêmico, na pressão arterial diastólica e sistólica e em um aumento nos níveis de HDL-C.
As melhoras mais significativas ocorreram naqueles indivíduos que perderam mais peso (10 a 15% de seu peso corporal).[83] No final
do estudo, embora a perda de peso em comparação com o nível basal tenha sido mais modesta, o grupo de intervenção intensiva de
estilo de vida havia tido melhoras no controle dos níveis glicêmicos, de lipídeos e da pressão arterial em comparação ao grupo de apoio
e educação. Além disso, os pacientes no grupo de intervenção intensiva de estilo de vida tiveram melhoras no sono, incontinência
urinária, depressão, nefropatia, retinopatia, mobilidade, artrite, função sexual e, não surpreendentemente, na qualidade de vida global.
O uso de medicações e o custo global com saúde foram mais baixos no grupo de intervenção intensiva de estilo de vida. O número de
eventos cardiovasculares foi baixo em ambos os grupos (intervenção intensiva de estilo de vida: 0,07% vs. 3,13% no grupo de apoio e
educação) com nenhuma diferença significativa entre os grupos.[84]
Os resultados do estudo Look AHEAD sugerem que mesmo uma perda de peso modesta pode dar origem a benefícios de saúde
substanciais. No entanto, em muitos casos, mesmo uma perda de peso modesta pode ser difícil de ser alcançada apenas com dieta e
exercício. Com frequência pode ser necessário combinar dieta e exercício com medicação para perda de peso, para poder ajudar os
pacientes a perder peso e evitar/retardar o desenvolvimento ou exacerbação de comorbidades associadas à obesidade.[44,56,84-85] Os
medicamentos para perda de peso serão discutidos no próximo artigo nesta série de antologia clínica.
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Novos medicamentos para perda de peso: mecanismos de ação e resultados de estudos clínicos
Apresentação
O acréscimo de medicamentos antiobesidade a um programa de dieta e exercícios pode ajudar em muito o paciente a alcançar uma
redução sustentável do peso corporal. Os candidatos a receberem medicamentos antiobesidade devem ter um índice de massa
corporal (IMC) de ≥30 kg/m2 ou ≥27 kg/m2 com uma ou mais comorbidades (p. ex., diabetes mellitus tipo 2 [DM2], dislipidemia ou
hipertensão arterial).[86] Os pacientes que começarem a tomar medicamentos antiobesidade devem ser avaliados depois de um período
de 12 a 16 semanas; caso o paciente não tenha alcançado uma redução de ≥5% no peso corporal até aquele ponto, isso indica que o
medicamento provavelmente não terá eficácia em longo prazo.[44,87-89]
Até recentemente, o único medicamento com receita aprovado para a gestão crônica do peso era o orlistate, um inibidor da lipase
pancreática, que dá origem a uma perda de peso moderada e sustentada de aproximadamente 3% do peso corporal total.[87,90-92] Nos
ensaios clínicos, o orlistate resultou em uma perda de ≥5% do peso corporal em um número significativamente maior de pacientes
em comparação com placebo.[89,92] Com frequência, o orlistate pode causar efeitos colaterais gastrointestinais, particularmente
em pacientes que consomem alimentos com alto teor de gordura; estes efeitos colaterais foram associados com problemas de
tolerabilidade consideráveis.[3,87,90-92]
Recentemente, o arsenal antiobesidade foi ampliado com a introdução de diversos novos medicamentos, dois dos quais, a combinação
de naltrexona de liberação prolongada (LP)/bupropiona LP[88] e a liraglutida 3 mg uma vez ao dia,[89] estão atualmente disponíveis na
Europa e nos EUA.[91-92]
Lorcaserina. A lorcaserina é um agonista altamente seletivo de receptor 5-HT2C, cuja ativação está associada com o aumento da
saciedade; a lorcaserina pode também ter efeitos benéficos sobre o controle da tolerância à glicose e da sensibilidade hepática à
insulina.[91,93-95]
Em pacientes não diabéticos com excesso de peso e obesidade e que participam de um programa de modificação da dieta e
exercícios, a lorcaserina (10 mg duas vezes por dia) foi associada com uma perda de ≥10% no peso corporal em um número
significativamente maior de pacientes do que no grupo recebendo placebo depois de 52 semanas de tratamento (P <0,001).[94] Entre os
pacientes que haviam alcançado uma perda de peso de ≥5% no final do primeiro ano, essa perda foi mantida por um número maior de
pacientes que continuaram a receber lorcaserina durante o segundo ano (67,9%) que nos pacientes que receberam placebo durante o
segundo ano (50,3%, P <0,001).[94] A lorcaserina foi associada com reduções significativas na circunferência abdominal e no IMC durante
o primeiro ano em comparação com placebo. Houve uma redução significativamente maior na glicose em jejum, nos níveis de insulina
e de hemoglobina glicada e na resistência à insulina durante o primeiro ano no grupo recebendo lorcaserina em comparação ao grupo
recebendo placebo.[94]
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Fig. 3
25 P<0,001 Pacientes (%) 20 15 Lorcaserina (N=1538) Placebo (N=1499) 10 5 0 ≥10% perda de peso Figura 3. Porcentagem de participantes do estudo com uma perda de ≥10% no peso corporal depois de um ano: lorcaserina em
comparação com placebo.
Fonte: Smith SR, et al.[94]
Resumo da figura (descrição breve): Um número significativamente maior de pacientes teve uma perda de ≥10% no peso corporal com
lorcaserina em comparação com placebo
Em pacientes com excesso de peso e obesidade e DM2 concomitante (hemoglobina glicada [HbA1c] entre 53 e 86 mmol/mol [7%
e 10%]) tratados com metformina e/ou uma sulfoniluréia, a lorcaserina (10 mg uma ou duas vezes ao dia por um ano) foi associada
com uma perda de ≥5% no peso corporal em 37,5% e 44,7% dos pacientes, respectivamente, em comparação com 16,1% no grupo
recebendo placebo.[95] A lorcaserina causou uma melhora na HbA1c (redução de aproximadamente 11 mmol/mol [1,0%]) e na glicose
em jejum, mas não houve alterações significativas nos níveis de colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), HDL-C, triglicerídeos
ou pressão arterial.[95] A hipoglicemia ocorreu com mais frequência nos grupos de tratamento com lorcaserina (uma e duas vezes ao dia:
10,5% e 7,4%, respectivamente) em comparação com 6,3% no grupo recebendo placebo.[95] O efeito da lorcaserina sobre a HbA1c foi
maior do que seria de se esperar da redução comensurada do peso corporal, sugerindo a existência de um mecanismo de melhora dos
níveis de glicose além de apenas a perda de peso.[92] A lorcaserina tem uma baixa incidência de eventos adversos (os mais frequentes sendo: infeções das vias áreas superiores, cefaleia
e vertigem), mas não deve ser usada com medicamentos que interagem com o sistema de controle da serotonina (p. ex., inibidores
da monoamina oxidase; inibidores da recaptação da serotonina).[92-93] Embora esteja disponível para o tratamento de pacientes com
obesidade nos EUA, o pedido de introdução no mercado para a lorcaserina foi retirado na Europa devido a preocupações levantadas
pelo Comitê de Medicamentos para Uso Humano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).[96] O CHMP citou o
possível risco de desenvolver câncer com o uso prolongado da lorcaserina (tomando por base os resultados de exames de laboratório),
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bem como preocupações relacionadas a depressão e valvulopatia. A avaliação do CHMP foi que os benefícios não se sobrepunham
claramente aos riscos.[92-93,96]
Combinação de fentermina/topiramato por liberação controlada. A fentermina causa a liberação da norepinefrina e, menos
intensamente, da dopamina no hipotálamo. O topiramato é usado no tratamento da epilepsia e enxaqueca e foi associado com a
perda de peso corporal.[97] O topiramato tem diversos mecanismos de ação farmacológicos, sendo que os efeitos sobre o peso são
considerados decorrentes da redução do consumo de calorias, juntamente com um aumento do gasto energético e uma redução na
eficiência energética.[91-92,97-99] O uso de uma formulação de liberação prolongada dos dois componentes farmacológicos (fentermina
com liberação imediata e topiramato com liberação controlada) permite o uso de doses mais baixas de cada agente para dar origem a
uma perda de peso significativa enquanto reduz a incidência dos efeitos colaterais.[92,99] Em um estudo clínico de fase III de 56 semanas,
66,7% dos pacientes com obesidade (IMC ≥35 kg/m2) recebendo a dose mais elevada de fentermina/topiramato LC (15/92 mg)
perderam ≥5% de peso corporal, bem como 44,9% dos pacientes recebendo fentermina/topiramato LC (3,75/23 mg) em comparação
com 17,3% dos pacientes recebendo placebo.[98] Houve também melhoras significativas na circunferência abdominal, na pressão
arterial sistólica e diastólica e nos níveis de glicose em jejum e de lipídeos.[98] Estes resultados sugerem uma perda de peso significativa
dependente da dose com fentermina/topiramato LC.
Os eventos adversos comumente associados com fentermina/topiramato LC incluem prisão de ventre, parestesia e boca seca.[91] O
topiramato foi associado com fenda palatina fetal e miopia aguda com glaucoma.[92] A fentermina sabidamente causa o aumento da
frequência cardíaca, mas ainda não foi determinado com qual efeito de longo prazo. Outras preocupações sobre os efeitos colaterais
cardiovasculares, psiquiátricos e cognitivos desta combinação resultaram no indeferimento do pedido de introdução no mercado para
a fentermina/topiramato LC na Europa.[100]
Combinação de naltrexona LP/bupropiona LP. Tanto a naltrexona como a bupropiona têm sido utilizadas clinicamente há muitos
anos.[101] A naltrexona é um antagonista do receptor opioide, indicada para o tratamento de dependência de álcool e opioides; mas
um outro dos seus efeitos é reduzir o desejo por alimentos e fazer com que o consumo de alimentos seja menos prazeroso.[102-103] A
bupropiona é um inibidor da recaptação da dopamina e da norepinefrina, usada como antidepressivo, com uma indicação adicional
para ajudar com a cessação do tabagismo. Os pacientes que usam bupropiona também relataram uma redução modesta do peso
corporal.[91,101-103] O mecanismo exato da perda de peso induzida pela combinação de naltrexona/bupropiona é desconhecido, mas ele
pode envolver uma estimulação complementar das vias da melanocortina central e antagonismo dos circuitos de retorno inibitórios
que reforçam os efeitos anoréticos da bupropiona e aumentam o gasto energético.[87,92,101] A combinação de naltrexona LP/bupropiona
LP demonstrou uma perda de peso mais acentuada que aquela observada com apenas um dos dois agentes.[103]
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Fig. 4
Semanas Alteração no peso corporal (%) 0,0 0 8 16 24 32 40 48 56 56 -‐2,0 -‐4,0 -‐5,1% -‐6,0 -‐7,3% -‐8,0 -‐10,0 Placebo + MODC NB32 + MODC -‐11,5% -‐11,5% -‐12,0 ITT-‐LOCF-‐Modiﬁcada Indivíduos que concluíram Figura 4. Porcentagem de perda de peso a partir do nível basal na população ITT-LOCF modificada e na população que concluiu:
naltrexona + bupropiona em comparação com placebo.
ITT = intenção de tratamento; LOCF = last observation carried forward [última observação avançada].
Fonte: Wadden TA, et al.[101]
Resumo da figura (descrição breve): A perda de peso durante o estudo clínico favoreceu o grupo recebendo naltrexona + bupropiona/
modificação do comportamento em comparação com placebo + modificação do comportamento
Em pacientes com excesso de peso/obesidade participando de um programa intensivo de dieta, exercício e terapia comportamental,
o tratamento com naltrexona LP/bupropiona LP durante 56 semanas resultou em uma perda de peso de 9,3% do peso inicial em
comparação com 5,1% dos pacientes recebendo placebo, sendo que 66,4% dos pacientes no grupo de tratamento perdeu ≥5% de
seu peso corporal.[101] Os pacientes recebendo naltrexona LP/bupropiona LP também apresentaram uma melhora significativa nos
marcadores de risco de doença cardiometabólica.[101]
Os pacientes com DM2 recebendo naltrexona LP/bupropiona LP também perderam mais peso que os pacientes recebendo placebo
(-5,0% vs. -1,8% do peso corporal total, respectivamente). Houve uma melhora nos níveis de HbA1c de aproximadamente 7 mmol/mol
(-0,6%) no grupo de tratamento em comparação com 1 mmol/mol (-0,1%) no grupo recebendo placebo.[91,102]
O principal evento adverso associado com o uso da naltrexona LP/bupropiona LP foi náusea, que pode vir a ter um efeito importante sobre
a tolerabilidade. Para poder mitigar os eventos adversos, a dose deve ser aumentada por meio de titulação semanal durante um período
de quatro semanas, até chegar à dose recomendada de 32 mg de cloridrato de naltrexona e 360 mg de bupropiona.[88] Pode ocorrer
também um aumento na pressão arterial com esta combinação e, por isso, a pressão arterial deve ser monitorada, especialmente
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depois do início e durante a titulação do tratamento.[88,92] O uso de naltrexona LP/bupropiona LP não é recomendado para pacientes
com disfunção renal moderada (a TFGe deve ser medida antes de a terapia ser iniciada) ou em pacientes com disfunção hepática.[88]
Liraglutida. A liraglutida é um agonista do receptor do GLP-1 (AR GLP-1) com 97% de homologia ao GLP-1 nativo. A estimulação dos
receptores de GLP-1 no sistema central resulta em uma redução no consumo de alimentos e uma redução na produção de glicose
hepática, bem com uma redução da captação muscular de glicose. Pode também ocorrer uma estimulação do tecido adiposo marrom.
No sistema periférico, os receptores de GLP-1 causam a liberação da insulina, a inibição da secreção de glucagon e um esvaziamento
gástrico mais lento.[32,38,89] A liraglutida, administrada por injeção subcutânea uma vez ao dia nas doses de 1,2 ou 1,8 mg/dia, tem sido
usada há muitos anos para tratar a DM2.[32,92,104] O risco de hipoglicemia é baixo, uma vez que o mecanismo de ação é dependente da
glicose. O GLP-1 aumenta a liberação da insulina, reduz a secreção de glucagon e também inibe o esvaziamento gástrico e promove a
saciedade.[32,91,105] A liraglutida a uma dose de 3 mg/dia foi recentemente aprovada para o tratamento de pacientes com obesidade.[89]
Fig. 5
Cérebro Ape&te Neuroproteção Adiposo AR GLP-‐1/
GLP-‐1 Termogênese Alterações no peso Pâncreas Secreção de insulina Secreção de glucagon Proliferação de células B Fígado Produção hepá&ca de glicose Esvaziamento gástrico Sensibilidade à insulina Captação de glicose Músculo Trato gastrointes&nal Figura 5. O receptor de GLP-1 controla o metabolismo energético e da glicose tanto a nível central como periférico.
GLP-1 = peptídeo semelhante ao glucagon 1
Fonte: Heppner KM, et al.[105]
Resumo da figura (descrição breve): O GLP-1 e seus análogos têm uma importante função na homeostase energética e no metabolismo da
glicose
A liraglutida (com a dose inicial de 0,6 mg/dia; incrementos semanais de 0,6 mg até uma dose máxima de 3 mg/dia) foi comparada com
placebo ou orlistate em pacientes com obesidade que participam de um programa de dieta e exercícios.[38,106] Os pacientes recebendo
liraglutida 3 mg/dia perderam 5,8 kg a mais que os pacientes recebendo placebo e 3,8 kg a mais que os pacientes recebendo orlistate,
respectivamente.[38]
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Em pacientes com excesso de peso e DM2, a liraglutida deu origem a uma perda de peso significativa depois de um ano de tratamento,
sendo que 54,3% dos pacientes recebendo liraglutida (3,0 mg uma vez por dia) perderam ≥5% de peso corporal em comparação com
21,4% dos pacientes recebendo placebo.[107] Em um estudo clínico duplo cego de 56 semanas incluindo 3731 pacientes com excesso
de peso/obesidade sem DM2, a liraglutida 3,0 mg uma vez ao dia + aconselhamento para modificação do estilo de vida gerou uma
redução média de -8,4± 7,3 kg no peso corporal em comparação com uma redução de -2,8±6,5 kg no grupo recebendo placebo (P
<0,001). Sessenta e três por cento dos pacientes recebendo liraglutida e 27% dos pacientes recebendo placebo perderam ≥5% do peso
corporal basal (P <0,001); 33% dos pacientes recebendo liraglutida perderam ≥10% do peso corporal basal (P <0,001) em comparação
com 11% dos pacientes recebendo placebo. A prevalência da pré-diabetes na Semana 56 também foi significativamente menor no
grupo recebendo liraglutida (30,8%) em comparação com o grupo recebendo placebo (67,3%) (P <0,001)[108]
Fig. 6
* † Proporção de indivíduos (%) 80 *P≤0,001 x placebo †P<0,001 x orlistate 70 60 * 50 40 30 20 10 0 >5% no 1º ano Placebo Orlistate Liraglu&da 2,4 mg Liraglu&da 3,0 mg Figura 6. Proporção de pacientes alcançando uma perda de peso de >5% depois de um ano: liraglutida, orlistate, placebo.
Fonte: Astrup A, et al.[38]
Resumo da figura (descrição breve): Um número significativamente maior de pacientes recebendo liraglutida perdeu ≥5% de peso em
comparação com orlistate e em comparação com placebo
A liraglutida também está associada com reduções significativas na circunferência abdominal, pressão arterial sistólica, pré-diabetes,
níveis de HbA1c e de glicose plasmática em jejum. Houve um aumento significativo nos níveis de HDL-C. Houve também um leve
aumento na frequência cardíaca (aproximadamente 1 batimento/min).[38,106-107]
A manutenção prolongada do peso perdido é extremamente difícil. Em um estudo de 56 semanas em que os pacientes seguindo uma
dieta pobre em calorias que haviam perdido ≥5% de peso corporal foram distribuídos aleatoriamente a grupos recebendo liraglutida
3,0 mg/dia ou placebo, um número maior de pacientes recebendo liraglutida (81,4%) manteve a perda de ≥5% do peso corporal
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em comparação com pacientes recebendo placebo (48,9%).[109] Em outro estudo de perda de peso/manutenção do peso perdido,
indivíduos obesos saudáveis seguindo uma dieta muito pobre em calorias por 8 semanas alcançaram uma perda de peso de ~12%. Eles
foram então distribuídos aleatoriamente a grupos de tratamento com ou sem liraglutida (1,2 mg por dia). Caso ocorresse a recuperação
do peso perdido, foi permitido aos pacientes que substituíssem até duas refeições por dia com produtos dietéticos pobres em calorias
para poderem alcançar a mesma manutenção do peso entre os grupos. Depois de 52 semanas, o grupo recebendo liraglutida havia
recuperado em média 0,4 kg em comparação com uma recuperação de 2,3 kg no grupo de controle (P <0,05). Os achados deste estudo
sugerem que a liraglutida em dose baixa pode ser eficaz para prevenir a recuperação do peso perdido que ocorre com frequência
em pacientes que seguem programas de perda de peso.[110] Uma possível explicação para esta defesa contra a recuperação do peso
associada à liraglutida é a inibição prolongada mediada pelo AR GLP-1 do aumento que normalmente ocorre nos receptores de leptina
solúveis durante a manutenção da perda de peso. Assim, os níveis de leptina livre são mais elevados com a liraglutida, o que mitiga os
efeitos de aumento do apetite dos níveis fisiologicamente baixos de leptina associados com a perda de peso e a manutenção do peso
perdido.[18,110]
Os principais eventos adversos associados com a liraglutida são de natureza gastrointestinal. A titulação da dose demonstrou minimizar
os episódios de náusea/vômitos que tendem a ocorrer durante a fase inicial do tratamento.[106]
Tratamento da obesidade futuros: tratamentos de combinação
A promoção da perda de peso resulta em benefícios inegáveis à saúde.[92] Com a aprovação de medicamentos antiobesidade com
diferentes mecanismos de ação surge a possibilidade de que, assim como com o tratamento do DM2, terapias de combinação
escalonadas poderiam ser usadas para inicialmente reduzir e também manter (o que é muito importante) a perda de peso em longo
prazo.[92,109-110] Assim como a combinação dos medicamentos antiobesidade que atualmente detêm autorização, a combinação de AR
GLP-1 com inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) pode ser uma opção a ser considerada. Os inibidores do SGLT2
promovem a perda de peso ao excretar glicose na urina, causando assim a perda calorífica.[111] Mecanismos compensatórios resultam
em um aumento na liberação de glucagon e um aumento no apetite, reduzindo tanto a eficácia anti-hiperglicêmica do SGLT2 e
o seu potencial para causar a perda de peso. No entanto, até agora, como o AR GLP-1 inibe a liberação do glucagon e reduz o apetite,
possivelmente tendo um mecanismo de ação complementar ao dos inibidores do SGLT2, sua combinação poderia ter uma ação
sinergística, melhorando tanto a perda de peso como o controle glicêmico.[92]
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Abreviaturas
5-HT2C = receptor de 5 hidroxitriptamina 2C
AB = ácidos biliares
ACE = adenocarcinoma esofágico
AR = agonista do receptor
CCK = colecistocinina
CHMP = Committee for Medicinal Products for Human Use (Comitê de Medicamentos para Uso Humano)
DCV = doença cardiovascular
DM2 = diabetes mellitus tipo 2
FGF = fator de crescimento de fibroblastos
GI = sistema gastrointestinal
GLP-1 = peptídeo semelhante ao glucagon 1
HbA1c = hemoglobina glicada
HDL-C = colesterol lipoproteína de alta densidade
IL-6 = interleucina-6
IMC = índice de massa corporal
ITT = intenção de tratamento
kcal/dia = quilocaloria/dia
kg/m2 = quilograma por metro2
LC = liberação controlada
LDL-C = colesterol lipoproteína de baixa densidade
LOCF = last observation carried forward [última observação avançada]
LP = liberação prolongada
mg = miligramas
min = minuto
MODC = modificação de comportamento
NPY = neuropeptídeo Y
OXM = oxintomodulina
PP = polipeptídeo pancreático
PYY = peptídeo YY
RMf = ressonância magnética funcional
Pág. 26
SGLT2 = cotransportador sódio-glicose tipo 2
SNC = sistema nervoso central
SNP = sistema nervoso periférico
TAM = tecido adiposo marrom
TGFe = taxa de filtração glomerular estimada
TNF-α = fator de necrose tumoral-α
Isenção de responsabilidade
Este documento tem apenas fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua
(Continuing Medical Education, CME) apenas com a leitura do conteúdo deste documento. Para participar desta atividade,
visite www.medscape.org/anthology/incretin
Caso tenha dúvidas sobre o teor desta atividade, entre em contato com o prestador desta atividade educativa no endereço:
[email protected]
Caso precise de assistência técnica, envie um e-mail para [email protected]
A atividade educativa apresentada acima pode envolver situações simuladas baseadas em casos. Os pacientes apresentados nestas
situações são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida.
O material apresentado aqui não reflete necessariamente as opiniões da WebMD Global, LLC ou das empresas que apoiam o programa
educativo no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Agência Europeia
de Medicamentos para utilização na Europa e utilizações fora das indicações terapêuticas para produtos aprovados. Um profissional de
cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar
todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educativa.
Medscape Education © 2016 WebMD Global, LLC
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Combater a obesidade com novas terapias de incretina: da ciência

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