Prof. Dr. Marcelo Nascimento Burattini

Transcrição

Preparação para a
introdução de vacinas
contra a Dengue
Preparação para a Introdução da Vacina da Dengue
Estudos preparatórios aprovados
pelo Comitê Assessor do PNCD
• Sistematização de Estudos de morbi-letalidade
• Estudos de Soroprevalência com Modelos Dinâmicos
• Estudos de Imunidade Celular (Dengue e vacina)
• Modelos de Decisão baseados em Lógica Fuzzy
Estudos de morbi-letalidade
Atraso de notificação, Brasil 2007-2013
8E5
7E5
Casos de Dengue
6E5
5E5
4E5
3E5
2E5
1E5
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Atraso (dias)
multivariate analysis of the risk of hospitalization due to dengue as related to the selected variables.
Obs: Reference levels for the independent variables´ categories were as follows: *21-35; # DENV 4; $ South; + 0-2
Multivariate analysis of the risk of hospitalization due to dengue
Odds Ratio
Lower 95% CL
Upper 95% CL
p‐value
14.05
7.74
25.51
0.0001
1‐5
2.87
1.40
5.86
0.0385
6‐10
4.57
1.43
29.96
0.0039
>65
1.81
0.90
3.64
0.0958
DENV 1
0.32
0.22
2.14
0.0747
DENV 2
6.36
2.52
16.06
0.0001
DENV 3
1.94
1.17
3.20
0.0100
Southeast
0.12
0.08
0.18
0.0001
Center West
0.59
0.43
0.82
0.0018
Northeast
1.38
1.11
2.10
0.0138
3‐5
0.40
0.28
1.72
0.0871
6‐7
2.49
1.33
4.66
0.0044
>7
3.62
1.62
8.09
0.0017
Intercept 1
Age (years)*
DENV Serotype#
Brazilian Region$ Delay to first attendance (days)+
Estudos de soroprevalencia e modelos dinâmicos
Cidades Alvo
Pop:100.000 – 1.000.000
Num anos incid >300
2
3
4
CI > 300/100.000 em
pelo menos dois anos
entre 2008 - 2012
Estudos de soroprevalência e modelos dinâmicos
No. Região Estado Município No. Região Estado Município 1 2 3 N N N RO RO AC Ji‐Paraná Porto Velho Rio Branco 33 34 35 SE SE SE MG MG ES 4 5 6 7 8 9 10 N N N N N N N AM RR PA PA PA AP TO Manaus Boa Vista Marituba Parauapebas Santarém Macapá Araguaína 36 37 38 39 40 41 42 SE SE SE SE SE SE SE ES ES ES RJ RJ RJ RJ 11 N TO Palmas 43 SE RJ 12 13 14 15 16 17 18 19 20 NE NE NE NE NE NE NE NE NE MA MA PI CE CE RN RN PB PE Imperatriz São Luís Teresina Caucaia Crato Parnamirim Mossoró Patos Garanhuns 44 45 46 47 48 49 50 51 52 SE SE SE SE SE SE SE SE SE RJ RJ SP SP SP SP SP SP SP 21 NE PE Olinda 53 SE SP São João de Meriti Volta Redonda Araçatuba Araraquara Caraguatatuba Hortolândia Mogi Guaçu Santos São José do Rio Preto Sumaré 22 23 NE NE AL BA Arapiraca Barreiras 54 55 S S PR PR Foz do Iguaçu Londrina 24 25 26 NE NE NE BA BA BA Ilhéus Jequié Juazeiro 56 57 58 CO CO CO MS MS MT Corumbá Três Lagoas Rondonópolis 27 28 29 30 31 32 SE SE SE SE SE SE MG MG MG MG MG MG Coronel Fabriciano Governador Valadares Ipatinga Montes Claros Muriaé Patos de Minas 59 60 61 62 63 CO CO CO CO CO MT MT GO GO GO Sinop Várzea Grande Aparecida de Goiânia Luziânia Rio Verde Sete Lagoas Uberaba Cachoeiro de Itapemirim Colatina Serra Vitória Angra dos Reis Araruama Belford Roxo Campos dos Goytacazes Niterói Prof. Dr. Marcelo Nascimento Burattini
Estudos de soroprevalencia e modelos dinâmicos
Tamanho Amostral por idade
P
IncAge
> 3 por 100.000
N

1|---2
0.02
119
0.025
2|---3
0.07
99
0.05
3|---4
0.14
92
0.07
4|---5
0.21
64
0.1
5|---6
0.29
79
0.1
6|---8
0.43
94
0.1
8|---10
0.55
95
0.1
10|---12
0.65
87
0.1
12|---14
0.71
79
0.1
14|---16
0.74
74
0.1
16|---18
0.75
71
0.1
18|---20
0.77
69
0.1
Total
(1,96) 2 p ( a )
N
[1  p ( a )] 2
1022
Região
UF
Região
UF
Região
UF
Região
UF
Região
UF
S
PR
CO
MS
N
AP
NE
AL
SE
SP
S
PR
CO
MT
N
PA
NE
RN
SE
MG
CO
GO
N
PA
NE
PB
SE
MG
CO
MT
N
RR
NE
BA
SE
RJ
CO
GO
N
RO
NE
BA
SE
MG
CO
GO
N
PA
NE
BA
SE
RJ
CO
MT
N
AC
NE
PI
SE
SP
N
TO
NE
CE
SE
MG
N
TO
NE
MS
SE
SP
N
RO
NE
BA
SE
MG
N
AM
NE
MA
SE
SP
NE
PE
SE
RJ
NE
PE
SE
ES
NE
RN
SE
RJ
NE
CE
SE
MG
NE
MA
SE
RJ
SE
SP
SE
ES
SE
ES
SE
SP
SE
MG
SE
SP
SE
SP
SE
RJ
SE
RJ
SE
ES
Cel. Fabriciano
Ind
80
Pos
Neg
60
50
40
30
20
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Age (years)
Cel. Fabriciano
100
90
80
70
% Positives
Number of cases
70
y = 28,522ln(x) ‐ 3,4181
R² = 0,9546
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Age (years)
20
100
Araçatuba
90
Ind
Pos
Neg
70
60
50
40
30
20
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Age (years)
Araçatuba
70
60
50
% Positives
Number of Cases
80
40
y = 16,703ln(x) + 0,8297
R² = 0,7327
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Age (years)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Ind
Pos
Neg
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Age (years)
80
Três Lagoas
70
60
% Positives
Number of Cases
Três Lagoas
50
y = 21,056ln(x) + 0,5588
R² = 0,906
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Age (years)
Modelling and Dengue Vaccines
Natal
Natal
Natal
Brasília Teimosa
1.0
Prevalence
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
10
20
30
40
50
60
Age (years)
Brasilia Teimosa
0.3
f.o.i. = 0.1185
Force of Infection
0.25
0.2
8.5 years
0.15
0.1
0.05
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Age (years)
Lifetime Expected Risk-Brasilia Teimosa
1
0.9
0.8
0.7
E(a)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
2
4
6
8
10
12
14
Age at vaccination
Estudos de soroprevalencia e modelos dinâmicos em dengue
Catch-up Campaigns
Analysis of the Brasilia Teimosa data
0.14
0.12
0.1
3 to 4
0.08
0.06
0.04
3 to 7
0.02
3 to 10
3 to 14
0
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
3 to 12
0.9
1
p
Estudos de imunidade celular e humoral
Vaccine efficacy
900
800
Number of Dengue Cases
700
600
500
25
400
50
300
200
75%
100
100%
0
0
50
100
150
200
250
Time (weeks)
10% 45% Reduction of Source Control
3500
25%
Number of Dengue Cases
3000
2500
2000
50%
1500
no control
1000
75%
500
100%
0
0
50
100
150
200
250
Time (weeks)
• Número de casos incluídos: 214 em 2014 e 2015
• Em 2015: 166 casos
– 82 mulheres (49,4%)
– Dia de sintomas à inclusão
• Até 2 dias: 31 (18,7%)
• Até 4 dias: 87 (52,4%)
• Até 6 dias: 48 (28,9%)
• Dengue com sinais de alerta: 18 casos (10,8%)
• Nenhum caso de dengue grave
12
100
Carga viral
ALT
90
10
AST
70
8
60
UI/ml
Log10 cópias DENV RNA/ml
80
6
50
40
4
30
20
2
10
0
0
2
4
6
10
14
30
2
Dias após o início dos sintomas
4
6
10
14
30
7000
350000
Leucócitos
6000
300000
Plaquetas
Linfócitos
250000
Células/mm3
Células/mm3
5000
4000
3000
200000
150000
2000
100000
1000
50000
0
0
2
4
6
10
14
30
2
4
6
10
14
30
CD8+ T cells
CD8+ T cells
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
15
10
5
15
10
5
% IFN+ CD8 T cells
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
15
10
5
CD8+ T cells
15
12
9
6
3
San Diego
Brazil
Nicaragua
Sri Lanka
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0.0
DENV
seronegative
DENV seropositive
live cells
CD8 T cells
CD8
IFN
San Diego
Brazil
IFN
Nicaragua
Sri Lanka
IFN
CD3
FSC
FSC
p=0.001
p=0.02
5
IFN
SSC
dump
lymphocyte gate
n.s
4
n.s
p<0.0001
n.s
3
2
1
o
eg
Di
n
Sa
Br
az
a
ra
ca
Sr
Weiskopf et al. J. Infect. Dis 2015
gu
ka
FSC
Ni
FSC
an
FSC
iL
FSC
il
0
CD8+ T cells
Resposta contra
epitopos conservados
Respostas dirigidas contra
proteínas não estruturais
Resposta DENV3 contra
proteínas estruturais
(DENV 2 também, mas menos
importante)
Weiskopf et al. J. Infect. Dis 2015
Imunidade Humoral
rAAV-Ig
Control
Kallas, E. lab–USP & Whitehead, S NIH
Imunidade Celular
Sepsis
Imunidade Celular
Septic shock
Modelos de Decisão
baseados em Lógica
Fuzzy
Modelos de Decisão Fuzzy
Conclusão
All models are
wrong; some
models are useful...
Albert Einstein

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