Ilan Gottieb - ICES
Transcrição
Ilan Gottieb - ICES
Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ Faculdade de Medicina Departamento de Cardiologia Programa de Pós-Graduação Nível: Mestrado Determinação Fenotípica da Doença Aterosclerótica por Imagem: Papel da Ressonância Magnética na Avaliação da Resposta a Terapêuticas Direcionadas à Regressão de Placa e Potencial Papel desse Método no Futuro Ilan Gottlieb Orientador: Doutor Sérgio Salles Xavier Determinação Fenotípica da Doença Aterosclerótica por Imagem: Papel da Ressonância Magnética na Avaliação da Resposta a Terapêuticas Direcionadas à Regressão de Placa e Potencial Papel desse Método no Futuro Ilan Gottlieb Tese apresentada ao corpo docente do curso de pós-graduação em Cardiologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro como parte dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre. Banca Examinadora: Professora Doutora Lea Mirian Barbosa Professor Doutor Ronaldo de Souza Leão Lima Doutor Flávio Cure Palheiro Rio de Janeiro, 26 de setembro de 2008 Tese Mestrado Gottlieb FICHA CATALOGRÁFICA Gottlieb, Ilan Determinação Fenotípica da Doença Aterosclerótica por Imagem: Papel da Ressonância Magnética na Avaliação da Resposta a Terapêuticas Direcionadas à Regressão de Placa e Potencial Papel desse Método no Futuro / Ilan Gottlieb – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2008 xi, 75 f. : il. ; 31 cm Orientadores: Sérgio Salles Xavier Dissertação (mestrado) – UFRJ / Faculdade de Medicina / Cardiologia, 2008 Referências bibliográficas: f. 12-15 1. Aterosclerose. 2. Imagem por Ressonância Magnetica. 3. Regressão da aterosclerose. 4. Aterosclerose no idoso. 5. Estatinas. 6. Cardiologia – Tese. I Xavier, Sérgio Salles. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Cardiologia. IV. Título. Tese Mestrado Gottlieb Agradecimentos Aos meus pais, certamente meu maior orgulho e inspiração À Renata, meu amor Aos meus queridos irmãos, distantes mas muito presentes Ao Sérgio Salles, a pessoa mais importante na minha formação médica Ao João Lima, pessoa fantástica que me introduziu o mundo Ao meu avô Otto, que certamente ficaria orgulhoso nesse momento meu muito obrigado. Tese Mestrado Gottlieb SUMÁRIO I. Introdução 1 II. Estimação Clínica do Risco Cardiovascular 7 III. Determinação Fenotípica da Doença Coronariana por Ressonância 9 Magnética IV. Referências Bibliográficas 12 V. Estudo TEMRI publicado traduzido para o português 16 VI. Resumo do Estudo NIA PLAQUE – Estudo de Placa no Idoso 38 VII. Considerações Finais 43 VIII. Apêndice I: Abstracts do Estudo NIA apresentados em congressos 45 internacionais IX. Apêndice II: Trabalho de Revisão Publicado “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly Using MRI”. 53 Tese Mestrado Gottlieb Introdução I. Introdução Ia. Resumo do Trabalho e Objetivos Com o advento da invenção dos antibióticos e o movimento migratório do campo para as cidades, as doenças infecciosas rapidamente perderam a liderança como principal causa de morbi-mortalidade para as doenças cardiovasculares no Brasil e no mundo industrializado. Como será detalhado abaixo, as doenças cardiovasculares não apenas são extremamente prevalentes, mas suas complicações muito debilitantes, como acidentes vasculares cerebrais e insuficiência cardíaca, afligindo muitas vezes pessoas no auge de suas vidas. O desenvolvimento na última década de poderosos métodos de imagem permitiu acurada caracterização fenotípica não-invasiva da aterosclerose com alta resolução espacial e contraste entre as diferentes substâncias que compõem a placa aterosclerótica. Cada vez entende-se mais que o grau de obstrução ao fluxo sanguíneo não é o único, e talvez nem o mais importante, componente que promove a instabilização da placa – evidenciando a importância do desenvolvimento de métodos que visualizam a placa aterosclerótica em sua integridade, em contraposição aos métodos luminográficos que criam exclusivamente uma imagem de projeção do lumen arterial. Neste contexto, um método de imagem se destaca dos demais: a Ressonância Magnética (RM) é capaz de fornecer detalhada informação anatômica arterial com grande resolução espacial e reprodutibilidade, discriminando os diferentes componentes da placa, e fornecendo o grau de remodelamento negativo (estenose) e positivo (efeito Glagov – detalhado abaixo), sem a utilização de radiação ionizante. Três diferentes aplicações da RM em aterosclerose estão sendo investigadas pelo mundo científico na atualidade: 1) Avaliação transversal do risco cardiovascular global do paciente Tese Mestrado Gottlieb 1 Introdução através da melhor caracterização da morfologia da placa; 2) Monitorização da progressão da placa como forma de titular a terapêutica clínica e 3) Como forma de entender a resposta da placa a diferentes terapêuticas como exercício físico, estatinas e outros. Essa tese tem como foco o terceiro ponto, mas sempre tendo em vista que expandindo o conhecimento de RM e aterosclerose, os dois primeiros também se beneficiam. Especificamente, dois estudos são o foco da presente tese: O primeiro, TEMRI (TransEsophageal Magnetic Resonance Imaging), utiliza uma antena esofágica para melhor visualização e monitorização da aorta descendente em combinação com as antenas de superfície. É um estudo duplo-cego, randomizado, prospectivo que tem como objetivo principal a determinação se altas doses de sinvastatina (80mg) promovem uma diminuição na taxa de progressão (ou regressão) da aterosclerose aórtica, quando comparado com baixas doses (20mg) de sinvastatina. O segundo estudo, NIA Plaque Study, patrocinado pelo National Institutes of Aging dos EUA, também é um estudo duplo-cego, randomizado e prospectivo que tem como objetivo determinar se o aumento do HDL-c promovido pela niacina de liberação prolongada (Niaspan administrada em conjunto com estatinas) proporciona diminuição da taxa de progressão (ou regressão) da placa aterosclerótica carotídea em pacientes idosos (≥65 anos) com aterosclerose previamente estabelecida. Mudanças longitudinais não só no tamanho, mas na composição da placa também são observados. Como será detalhado abaixo, os resultados da linha de pesquisa da presente tese têm como objetivo abrangente validar a RM como forma de monitorizar fenotipicamente a progressão do processo aterosclerótico, com grandes potenciais implicações para o futuro. Tese Mestrado Gottlieb 2 Introdução Ib. Epidemiologia da DAC no Brasil e no Mundo As doenças cardiovasculares representam a maior causa de morte no Brasil e no mundo. Só em 2001, 262.000 pessoas morreram de causas cardiovasculares no Brasil, o que representa 32% de todas as causas, mais que o dobro de neoplasias, o segundo colocado.1 Segundo a Organização mundial de saúde, em 2003 16.7 milhões de pessoas morreram de doenças cardiovasculares no mundo, representando 29% de todas as causas.2 Nos EUA o quadro é semelhante. Com um custo anual de US$ 142 bilhões,3 a doença arterial coronariana (DAC) permanece como a causa mais importante de morte entre homens e mulheres (responsável por 1 em cada 5 mortes) e acidente vascular cerebral representa não apenas a terceira maior causa de morte (atrás de DAC e neoplasias), mas é também a maior causa de incapacitação grave a longo prazo naquele país.4 Além de muito prevalente, os acidentes vasculares cerebrais são temidos mais que a morte pela população geral.5 Ic. Epidemiologia e Desafios ao Manejo da Atererosclerose em Idosos Aproximadamente 75% das mortes devido a infarto do miocáridio ocorrem nos pacientes >65 anos,6 e a DAC é a causa principal da morte neste grupo de etário, seguido pelos acidentes vasculares cerebrais (AVC).7 O risco de AVC é aproximadamente 13 vezes mais alto em um homem de 80 anos em comparação a um outro de 50 anos;8 e uma mulher de 80 anos tem aproximadamente 30 vezes mais chance de ter DAC do que uma outra de 50 anos.9 Progressos na diminuição da mortalidade dos eventos cardio e cerebrovasculares deslocou a curva de mortalidade para idades cada vez mais avançadas, com um aumento de 60% na mortalidade cardiovascular em pessoas ≥80 anos nos últimos 35 anos.10 Tese Mestrado Gottlieb 3 Introdução Dado o acima, podemos concluir que aterosclerose é mais intensamente estudada nos idosos, certo? Errado. Examinando 593 publicações de trabalhos controlados randomizados de pacientes com síndromes coronarianas agudas, Lee e colaboradores observaram que de 25.294 pacientes randomizados em estudos com estatinas, 0% tinham mais de 75 anos.11 A sub-representação de idosos em trabalhos randomizados foi mais uma vez demonstrada recentemente em uma revisão sistemática dos critérios de elegibilidade dos trabalhos controlados randomizados publicados em jornais médicos de grande impacto.12 Os autores relatam que os idosos são freqüentemente excluídos dos trabalhos, especialmente os patrocinados pela indústria, e concluem que tais exclusões podem ter grande impacto negativo na generalização dos resultados.12 Como conseqüência, não causa surpresa que idosos recebam menos terapêuticas recomendadas por diretrizes em comparação com pacientes mais novos com perfis de risco similares.13 O recrutamento de idosos constitui um grande desafio em grandes estudos randomizados, por suas comorbidades, múltiplas combinações de drogas, fatores emocionais e dificuldades locomotoras e de visão, sendo eles mais difíceis de recrutar e consomem mais recursos. O National Institutes of Health (NIH) dos EUA há muito já reconheceu esse problema, e desde 1993 obriga que todos os estudos patrocinados por ele garantam que uma parcela significativa da população do estudo seja consituida por minorias como os idosos.14 Para se obter conclusões válidas sobre o manejo da aterosclerose, estudos com desfechos clínicos requerem um longo tempo de seguimento e inclusão de grande número de indivíduos. Essa constatação tem se tornado ainda mais acentuada ultimamente, considerando que o aumento da efetividade das terapêuticas cardiovasculares fez com que as diferenças de desfecho entre o grupo recebendo o composto ativo e o placebo sejam cada vez menores, forçando o aumento tanto do seguimento quanto da amostra para que se encontrem respostas Tese Mestrado Gottlieb 4 Introdução estatisticamente significativas. Dessa forma, de modo a superar esses desafios, desfechos indiretos (surrogate markers) como imagem e marcadores sorológicos ganharam grande atenção ultimamente. Caso uma modalidade de imagem robusta (com alta acurácia e baixa variabilidade interobservador) preencha os critérios a seguir, seu uso como desfecho indireto pode ser considerado:15 1) é altamente sensível e mais fácil de execução que desfechos clínicos; 2) é fácil de ser avaliada e preferencialmente não invasiva; 3) uma relação causal entre o desfecho de imagem e o evento clínico deve ser firmamente estabelecida; 4) pacientes com e sem aterosclerose podem ser diferenciados pelo método de imagem:15 A utilização da RM para a avaliação da eficácia de terapêuticas para aterosclerose em populações especiais como os idosos permite que o recrutamento de número muito menor de pessoas seja necessário, potencialmente beneficiando os idosos. Um dos trabalhos tema desta tese aborda exatamente este ponto, como será discutido com mais detalhes abaixo. Id. Aterosclerose – Inexorável Progressão? A formação da placa aterosclerótica coronariana começa na segunda ou terceira décadas de vida e progride de forma não-linear durante anos em surtos de instabilização-cicatrização da placa, os quais se adicionam à deposição contínua de colesterol.16 Até recentemente acreditava-se que aterosclerose era uma doença progressiva e inexorável, sendo o tratamento direcionado à diminuição da velocidade de progressão. Estudos recentes, no entanto, demonstraram que altas doses de estatinas são capazes de acelerar o transporte reverso de colesterol da placa e promover redução do volume das mesmas.17, 18 Essas são as primeiras evidências que a DAC é em realidade reversível. No entanto, uma meta-análise compreendendo os 4 maiores estudos19 (aproximadamente 27 mil pacientes) comparando altas e baixas doses de estatinas em pacientes com DAC estabelecida mostrou que o grupo de Tese Mestrado Gottlieb 5 Introdução pacientes tratados com altas doses tiveram seu colesterol LDL reduzido para uma média de 75 mg/dl, similares aos encontrados em trials que demonstraram redução de placa. 18 Apesar desses níveis tão baixos de LDL, a incidência de eventos cardiovasculares nesse grupo de doentes foi de 29%; níveis altíssimos, especialmente considerando que compreendem apenas o tempo de acompanhamento do estudo, e não o risco por toda a vida. Tese Mestrado Gottlieb 6 Estimação Clínica do Risco Cardiovascular II. Estimação Clínica do Risco Cardiovascular IIa. Dificuldades na Estimação do Risco Cardiovascular Além de ser extremamente prevalente e mórbida, aterosclerose é uma doença complexa e multifatorial, com múltiplos componentes genéticos e ambientais ainda pouco definidos em humanos. Um recente estudo genético populacional demonstrou que 396 diferentes polimorfismos nucleotídicos estão associados à doença coronariana (DAC),20 sendo que a penetrância e importância de cada um ainda está em investigação. Além disso, mais de 200 fatores de risco associados a DAC já foram publicados na literatura.21 Esses fatos demonstram que construir métodos de estratificação clínica da DAC baseado em fatores de risco é muito complicado, e certamente nunca haverá um algoritmo universal, dado a heterogeneidade da raça humana e dos ambientes em que vive. De fato, a avaliação clinica da DAC pela história, exame físico e pesquisa de fatores de risco é barata, eficaz e deve ser feita rotineiramente; mas é claramente insuficiente. Em um estudo, 75% dos pacientes sendo internados pela primeira vez com síndrome coronariana aguda não preenchiam critérios para o tratamento com estatinas no dia anterior à internação,22 enquanto outros estudos demonstram que a simples medida de cálcio coronariano (escore de cálcio) somado aos algoritmos clínicos de DAC aumenta em aproximadamente 10% o poder de previsão de eventos comparado com os algoritmos clínicos apenas.23-25 Como os métodos de previsão da existência de aterosclerose são claramente limitados, a constatação de sua existência aliada à quantificação e avaliação de gravidade por métodos de imagem como a ressonância magnética e tomografia computadorizada representam um caminho muito promissor. Tese Mestrado Gottlieb 7 Estimação Clínica do Risco Cardiovascular IIb. Custo Eficácia Além da habilidade em se identificar, caracterizar e monitorar aterosclerose por RM, é premente a análise de custo-eficácia. Dado o custo elevado da RM (aproximadamente o mesmo custo de um estudo de perfusão miocárdica por SPECT ou uma angio-TC de tórax), à priori a monitoração de aterosclerose estaria reservado para pacientes de alto risco cardiovascular, provavelmente naqueles em profilaxia secundária, uma vez que o cuidado desses pacientes tem elevado custo para a sociedade, com repetidas internações e considerável perda da capacidade funcional. Isso em consideração, é importante ressaltar que, apesar de promissor, falta evidência científica suportando o uso dessa estratégia e tecnologia (RM para monitoração de placa) na prática clínica até o momento. Tese Mestrado Gottlieb 8 Determinação Fenotípica da DAC por RM III. Determinação Fenotípica da DAC por Ressonância Magnética RM é uma modalidade de imagem não-invasiva que não utiliza radiação ionizante. Os princípios físicos de como a RM cria contraste entre diferentes tecidos e os localiza espacialmente são muito complexos, mas podem ser resumidos fundamentalmente como sendo uma resposta tecidual aos sinais eletromagnéticos de radiofrequência emitidos pelo aparelho. Diferentes tipos de tecidos (principalmente com relação à concentração e meio ambiente dos átomos de hidrogênio) respondem de forma diferente, sendo os sinais captados pelo aparelho, interpretados e codificados dentro de uma escala de cinza, criando assim contraste entre diferentes estruturas. Mais que um único exame, a RM utiliza diferentes prescrições de seqüências que podem ser usadas isoladamente ou em determinadas ordens durante o exame de um paciente, provendo imagens vasculares de alta resolução, com grande reprodutibilidade e acurácia.26-31 A RM vascular já foi vastamente explorada e múltiplos trabalhos são encontrados na literatura. Em um trabalho feito pelo nosso grupo, nós demonstramos com uma amostra de 27 pacientes sendo tratados com sinvastatina que há uma diminuição de placas aórticas mensurável já após 6 meses de tratamento.29 Outro grupo que randomizou 51 pacientes assintomáticos para baixas (20 mg/dia) e altas (80 mg/dia) doses de sinvastatina demonstrou que as áreas vasculares carotídeas e aórticas medidas por RM diminuíram após 12 meses, e que o grau de regressão se correlacionou com a diminuição do LDL-c, mas não com a dose da estatina.32 Ainda outro estudo demonstrou que a área vascular da aorta de 14 pacientes tratados com fibratos tiveram uma taxa menor progressão quando comparadas com 8 pacientes controle.33 A procura pela placa vulnerável ganhou ímpeto quando ficou demonstrado que ruptura (e menos freqüentemente fissura) da placa aterosclerótica é o desencadeador de síndromes Tese Mestrado Gottlieb 9 Determinação Fenotípica da DAC por RM coronarianas agudas, e ademais, que essas placas “instáveis” têm certas características morfológicas e moleculares que as diferenciam das placas “estáveis”, como um grande pool lipídico, uma fina capa fibrótica, alta concentração de macrófagos (alta atividade inflamatória), neo-vascularização e hemorragia intra-placa, sendo todas essas características independentes do grau de estenose luminal.34-36 Em meados da década de 80, Glagov foi o primeiro a demonstrar o que hoje chamamos de “remodelamento positivo”, ou seja, a expansão da placa para fora do lúmen,37 o que nos permitiu entender porque em um trabalho feito em 1962 e publicado apenas 20 anos mais tarde, Blankenhorn afirmou que “há um consenso que a angiografia subestima a carga aterosclerótica quando comparada com a patologia”.38 Em outro trabalho, Falk et al.39 observou que algumas lesões culpadas por síndromes coronarianas agudas eram completamente invisíveis à angiografia invasiva, provavelmente porque se tratavam de placas que não entravam para dentro do lúmen arterial. Esse padrão patológico é aparentemente generalizável para os sistemas arteriais de médio calibre, como as carótidas e as femorais, que são mais facilmente estudadas pela RM, dado seu maior tamanho e menos movimento.34 Em médias e grandes artérias, a RM é capaz de discriminar os diferentes componentes da estrutura vascular, como pool lipídico, calcificações, hemorragia intra-placa e componente fibrótico com ótima correlação com a patologia.27, 29, 31, 40, 41 No entanto, ainda não se sabe se informações sobre esses diferentes componentes da placa adicionam poder de estratificação de risco clínico à simples medida do volume da placa, mas certamente é uma hipótese promissora. Sendo capaz de detectar pequenas mudanças no tamanho e composição das placas ateroscleróticas, estudos que utilizam a RM como desfecho necessitam de amostragem e seguimento muito menores e são menos complexos que estudos com desfechos clínicos, os quais, por serem extremamente caros, são habitualmente financiados pela indústria, e por isso Tese Mestrado Gottlieb 10 Determinação Fenotípica da DAC por RM direcionados a terapêuticas vantajosas do ponto de vista financeiro (da indústria), que não necessariamente passam por critérios de saúde pública. No entanto, uma importante ressalva é apropriada nesse momento. Apesar do exposto acima, grandes estudos controlados randomizados com desfechos clínicos são imprescindíveis para a confirmação dos benefícios de qualquer terapêutica, e devem ainda ser perseguidos sempre que possível. A RM não substitui, e provavelmente não substituirá a curto-médio prazo, estudos com desfechos clínicos; mas é extremamente útil para o melhor entendimento do processo patológico, no estudo de minorias e no estudo de estratégias terapêuticas com pouco interesse comercial, como o óleo de peixe, exercício físico, niacina, entre muitos outros pouco contemplados na literatura médica pelas razões supra-citadas. Tese Mestrado Gottlieb 11 Referências Bibliográficas IV Referências Bibliográficas 1. DataSUS. Indicadores de Dados Basicos, Brasil. 2001; . 2. WHO. Cardiovascular Disease Prevention and Control. Available at: www.who.int2006. 3. Thom T, Haase N, Rosamond W, Howard VJ, Rumsfeld J, Manolio T, Zheng ZJ, Flegal K, O'Donnell C, Kittner S, Lloyd-Jones D, Goff DC,Jr, Hong Y, Adams R, Friday G, Furie K, Gorelick P, Kissela B, Marler J, Meigs J, Roger V, Sidney S, Sorlie P, Steinberger J, Wasserthiel-Smoller S, Wilson M, Wolf P, American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics--2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2006; 113: e85-151. 4. American Heart Association, 2006. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics – 2006 Update. Dallas, TX. Available at: http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3000090. Accessed March/3rd, 2007. 5. McNamara RL, Lima JA, Whelton PK, Powe NR. Echocardiographic identification of cardiovascular sources of emboli to guide clinical management of stroke: a cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med. 1997; 127: 775-787. 6. Williams MA, Fleg JL, Ades PA, Chaitman BR, Miller NH, Mohiuddin SM, Ockene IS, Taylor CB, Wenger NK, American Heart Association Council on Clinical Cardiology Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention. Secondary prevention of coronary heart disease in the elderly (with emphasis on patients > or =75 years of age): an American Heart Association scientific statement from the Council on Clinical Cardiology Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention. Circulation. 2002; 105: 1735-1743. 7. Desai MM, Zhang P, Hennessy CH. Surveillance for Morbidity and Mortality Among Older Adults -- United States, 1995-1996. Available at: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ss4808a2.htm. Accessed 11/16, 2006. 8. Wolf PA. Lewis A. Conner Lecture. Contributions of epidemiology to the prevention of stroke. Circulation. 1993; 88: 2471-2478. 9. Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998; 97: 1837-1847. 10. Jemal A, Ward E, Hao Y, Thun M. Trends in the Leading Causes of Death in the United States, 1970-2002. JAMA. 2005; 294: 1255-1259. 11. Lee PY, Alexander KP, Hammill BG, Pasquali SK, Peterson ED. Representation of elderly persons and women in published randomized trials of acute coronary syndromes. JAMA. 2001; 286: 708-713. Tese Mestrado Gottlieb 12 Referências Bibliográficas 12. Van Spall HGC, Toren A, Kiss A, Fowler RA. Eligibility Criteria of Randomized Controlled Trials Published in High-Impact General Medical Journals: A Systematic Sampling Review. JAMA. 2007; 297: 1233-1240. 13. Heras M, Bueno H, Bardaji A, Fernandez-Ortiz A, Marti H, Marrugat J, DESCARTES Investigators. Magnitude and consequences of undertreatment of high-risk patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes: insights from the DESCARTES Registry. Heart. 2006; 92: 1571-1576. 14. National Institutes of Health. Inclusion of Women and Minorities As Participants In Research Involving Human Subjects - Policy Implementation Page. Available at: http://grants.nih.gov/grants/funding/women_min/women_min.htm. Accessed April/24, 2007. 15. Boissel JP, Collet JP, Moleur P, Haugh M. Surrogate endpoints: a basis for a rational approach. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 235-244. 16. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger J, Badimon JJ, Stefanadis C, Moreno P, Pasterkamp G, Fayad Z, Stone PH, Waxman S, Raggi P, Madjid M, Zarrabi A, Burke A, Yuan C, Fitzgerald PJ, Siscovick DS, de Korte CL, Aikawa M, Juhani Airaksinen KE, Assmann G, Becker CR, Chesebro JH, Farb A, Galis ZS, Jackson C, Jang IK, Koenig W, Lodder RA, March K, Demirovic J, Navab M, Priori SG, Rekhter MD, Bahr R, Grundy SM, Mehran R, Colombo A, Boerwinkle E, Ballantyne C, Insull W,Jr, Schwartz RS, Vogel R, Serruys PW, Hansson GK, Faxon DP, Kaul S, Drexler H, Greenland P, Muller JE, Virmani R, Ridker PM, Zipes DP, Shah PK, Willerson JT. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation. 2003; 108: 16641672. 17. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, Crowe T, Howard G, Cooper CJ, Brodie B, Grines CL, DeMaria AN, REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291: 1071-1080. 18. Brown BG, Stukovsky KH, Zhao XQ. Simultaneous low-density lipoprotein-C lowering and high-density lipoprotein-C elevation for optimum cardiovascular disease prevention with various drug classes, and their combinations: a meta-analysis of 23 randomized lipid trials. Curr Opin Lipidol. 2006; 17: 631-636. 19. Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, Mega JL, Braunwald E. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 438-445. 20. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C, Mangino M, Mayer B, Dixon RJ, Meitinger T, Braund P, Wichmann H-, Barrett JH, Konig IR, Stevens SE, Szymczak S, Tregouet D, Iles MM, Pahlke F, Pollard H, Lieb W, Cambien F, Fischer M, Ouwehand W, Blankenberg S, Balmforth AJ, Baessler A, Ball SG, Strom TM, Braenne I, Gieger C, Deloukas P, Tobin MD, Ziegler A, Thompson JR, Schunkert H, the WTCCC and the Cardiogenics Consortium,. Genomewide Association Analysis of Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2007; . Tese Mestrado Gottlieb 13 Referências Bibliográficas 21. Naghavi M, Falk E, Hecht HS, Jamieson MJ, Kaul S, Berman D, Fayad Z, Budoff MJ, Rumberger J, Naqvi TZ, Shaw LJ, Faergeman O, Cohn J, Bahr R, Koenig W, Demirovic J, Arking D, Herrera VL, Badimon J, Goldstein JA, Rudy Y, Airaksinen J, Schwartz RS, Riley WA, Mendes RA, Douglas P, Shah PK, SHAPE Task Force. From vulnerable plaque to vulnerable patient--Part III: Executive summary of the Screening for Heart Attack Prevention and Education (SHAPE) Task Force report. Am J Cardiol. 2006; 98: 2H-15H. 22. Akosah KO, Schaper A, Cogbill C, Schoenfeld P. Preventing myocardial infarction in the young adult in the first place: how do the National Cholesterol Education Panel III guidelines perform? J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1475-1479. 23. Greenland P, LaBree L, Azen SP, Doherty TM, Detrano RC. Coronary artery calcium score combined with Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA. 2004; 291: 210-215. 24. Shaw LJ, Raggi P, Schisterman E, Berman DS, Callister TQ. Prognostic value of cardiac risk factors and coronary artery calcium screening for all-cause mortality. Radiology. 2003; 228: 826-833. 25. Arad Y, Goodman KJ, Roth M, Newstein D, Guerci AD. Coronary calcification, coronary disease risk factors, C-reactive protein, and atherosclerotic cardiovascular disease events: the St. Francis Heart Study. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 158-165. 26. Yuan C, Mitsumori LM, Ferguson MS, Polissar NL, Echelard D, Ortiz G, Small R, Davies JW, Kerwin WS, Hatsukami TS. In vivo accuracy of multispectral magnetic resonance imaging for identifying lipid-rich necrotic cores and intraplaque hemorrhage in advanced human carotid plaques. Circulation. 2001; 104: 2051-2056. 27. Chu B, Hatsukami TS, Polissar NL, Zhao XQ, Kraiss LW, Parker DL, Waterton JC, Raichlen JS, Hamar W, Yuan C. Determination of carotid artery atherosclerotic lesion type and distribution in hypercholesterolemic patients with moderate carotid stenosis using noninvasive magnetic resonance imaging. Stroke. 2004; 35: 2444-2448. 28. Desai MY, Lima JA. Imaging of atherosclerosis using magnetic resonance: state of the art and future directions. Curr Atheroscler Rep. 2006; 8: 131-139. 29. Lima JA, Desai MY, Steen H, Warren WP, Gautam S, Lai S. Statin-induced cholesterol lowering and plaque regression after 6 months of magnetic resonance imaging-monitored therapy. Circulation. 2004; 110: 2336-2341. 30. Larose E, Yeghiazarians Y, Libby P, Yucel EK, Aikawa M, Kacher DF, Aikawa E, Kinlay S, Schoen FJ, Selwyn AP, Ganz P. Characterization of human atherosclerotic plaques by intravascular magnetic resonance imaging. Circulation. 2005; 112: 2324-2331. 31. Fayad ZA, Fuster V. The human high-risk plaque and its detection by magnetic resonance imaging. Am J Cardiol. 2001; 88: 42E-45E. Tese Mestrado Gottlieb 14 Referências Bibliográficas 32. Corti R, Fuster V, Fayad ZA, Worthley SG, Helft G, Chaplin WF, Muntwyler J, VilesGonzalez JF, Weinberger J, Smith DA, Mizsei G, Badimon JJ. Effects of aggressive versus conventional lipid-lowering therapy by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a prospective, randomized, double-blind trial with high-resolution magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 106-112. 33. Ayaori M, Momiyama Y, Fayad ZA, Yonemura A, Ohmori R, Kihara T, Tanaka N, Nakaya K, Ogura M, Sawada S, Taniguchi H, Kusuhara M, Nagata M, Nakamura H, Ohsuzu F. Effect of bezafibrate therapy on atherosclerotic aortic plaques detected by MRI in dyslipidemic patients with hypertriglyceridemia. Atherosclerosis. 2006; . 34. Virmani R, Burke AP, Farb A, Kolodgie FD. Pathology of the vulnerable plaque. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: C13-8. 35. Schmermund A, Schwartz RS, Adamzik M, Sangiorgi G, Pfeifer EA, Rumberger JA, Burke AP, Farb A, Virmani R. Coronary atherosclerosis in unheralded sudden coronary death under age 50: histo-pathologic comparison with 'healthy' subjects dying out of hospital. Atherosclerosis. 2001; 155: 499-508. 36. Kragel AH, Reddy SG, Wittes JT, Roberts WC. Morphometric analysis of the composition of atherosclerotic plaques in the four major epicardial coronary arteries in acute myocardial infarction and in sudden coronary death. Circulation. 1989; 80: 1747-1756. 37. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1987; 316: 1371-1375. 38. Blankenhorn DH, Curry PJ. The accuracy of arteriography and ultrasound imaging for atherosclerosis measurement. A review. Arch Pathol Lab Med. 1982; 106: 483-489. 39. Falk E. Morphologic features of unstable atherothrombotic plaques underlying acute coronary syndromes. Am J Cardiol. 1989; 63: 114E-120E. 40. Yuan C, Zhang SX, Polissar NL, Echelard D, Ortiz G, Davis JW, Ellington E, Ferguson MS, Hatsukami TS. Identification of fibrous cap rupture with magnetic resonance imaging is highly associated with recent transient ischemic attack or stroke. Circulation. 2002; 105: 181-185. 41. Chu B, Kampschulte A, Ferguson MS, Kerwin WS, Yarnykh VL, O'Brien KD, Polissar NL, Hatsukami TS, Yuan C. Hemorrhage in the atherosclerotic carotid plaque: a high-resolution MRI study. Stroke. 2004; 35: 1079-1084. Tese Mestrado Gottlieb 15 TEMRI IV. Estudo TEMRI Publicado no Journal of Cardiovascular Medicine 2008 Jul;9(7):700-706 Tradução para o Português Regressão de Aterosclerose Aórtica Humana Após Altas e Baixas Doses de Sinvastatina Determinada por Ressonância Magnética. Ilan Gottlieba,f,1, Sachin Agarwala,1, Sandeep Gautamb, Milind Desaic, Henning Steend, William P. Warrene, Sérgio Salles Xavierf and João A.C. Limaa Da Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, USA e da Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ, Brasil. a: Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland; b: Tulane University School of Medicine, New Orleans, Louisiana; c: Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, USA; d: University of Heidelberg, Heidelberg, Baden-Württemberg, Germany; e: University of Tennessee College of Medicine, Knoxville, Tennessee, USA and f: Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil 1: Both authors contributed equally as first authors for this paper. Registro do Estudo no ClinicalTrials.gov: NCT00125060 Tese Mestrado Gottlieb 16 TEMRI Sumário: Objetivo: Comparar os efeitos da terapêutica com altas e baixas doses de estatinas na morfologia de placas ateroscleróticas aórticas, medido por ressonância magnética transesofageana (TEMRI). Métodos: Trinta e um pacientes com aterosclerose moderada ou severa foram recrutados e randomizados para terapêutica com 80 ou 20 mg/dia de simvastina. As medidas de volume e área da parede e lúmen aórticos foram medidos por TEMRI na admissão e após 12 meses de terapia. Resultados: Diferenças significativas foram encontradas entre os grupos de alta vs. baixa dose de estatina na redução do colesterol LDL (10 mg/dl, P=0.001), colesterol total (16.2 mg/dl, P<0.001), área vascular (19.0mm2, P<0.001) e volume vascular (343.4mm3, P<0.001), assim como um aumento na área do lúmen vascular (54.4mm2, P<0.001) e volume (1038mm3, P<0.001). A diminuição do LDL foi significativamente associada com a redução da área e volume vasculares nos dois grupos. Conclusão: Terapia com altas doses de estatinas resultam numa maior redução do LDL e da área e volume vasculares aórticos, assim como o aumento da área e do volume do lúmen vascular quando comparado com baixas doses de estatinas em pacientes com aterosclerose moderada ou severa. Palavras-chave: aterosclerose, estatinas, resonância magnética, eventos cardiovasculares, aorta Tese Mestrado Gottlieb 17 TEMRI Introdução: Os efeitos benéficos das estatinas sobre aterosclerose e eventos cardiovasculares já está bem documentado [1], mas o exato mecanismo que leva a esse benefício ainda não é completamente compreendido. Os últimos guidelines [2] recomendam uma significativa redução do LDL para menos de 100 mg/dl, independente da dose ou tipo de estatina. Uma recente meta-análise [3], com os 4 maiores estudos randomizados comparando altas com baixas doses de estatinas para pacientes em profilaxia secundária de doença coronariana (PROVE IT-TIMI 22, A-to-Z, TNT e IDEAL) revelaram que altas doses de estatinas são significativamente associadas com redução de 16% na chance de infartos ou morte, apesar do grupo randomizado para baixas doses tenha atingido uma média de LDL próxima a 100 mg/dl. Consequentemente, se se tornou muito relevante o estudo comparativo entre os efeitos morfológicos na placas ateroslceróticas de diferentes doses de estatinas, em pacientes com aterosclerose documentada. Diminuindo o LDL, as estatinas demonstraram diminuir atividade inflamatória e reduzir o tamanho do core lipídico[5], assim como o volume total das placas [6]. Clinicamente, a regressão de placa ateroscleróticas pode começar em até 6 meses do início da terapêutica e já foi documentado na aorta [6,7], carótida [7,8], femoral [8] e coronárias de pacientes com doença subclínica [10] assim como naqueles com doença clinicamente manifesta [6,7]. Importantemente, a redução da placa está associada à redução de eventos clínicos [9,10-12]. O objetivo desse estudo foi comparar longitudinalmente os efeitos de altas vs. baixas doses de estatinas no perfil lipídico e na placa aórtica utilizando-se TEMRI, e investigar a natureza e o grau de associação entre mudanças no LDL e na placa. Métodos: Tese Mestrado Gottlieb 18 TEMRI Desenho do Estudo Este foi um estudo intervencionista, randomizado, duplo-cego e num único centro. Os pacientes foram recrutados de Agosto 2000 a Abril 2002. O estudo foi aprovado pelo conselho de ética da Universidade Johns Hopkins e todos os pacientes assinaram um termo de consentimento informado. Para qualificar para randomização, os pacientes maiores de 18 anos eram obrigados e ter aterosclerose documentada em pelo menos um leito vascular, definido como: aterosclerose aórtica ao menos moderada (espessura de parede >3.9mm) observada em ecocardiograma transesofágico, aterosclerose coronariana ao menos moderada (>50% de estenose em pelo menos uma artéria ao cateterismo), estenose carotídea >50% ou doença arterial periférica sintomática comprovada por ultrassonografia. Os pacientes poderiam estar tomando estatinas na admissão, mas não numa dose maior que o equivalente a 80 mg/dia de sinvastatina. Todos os pacientes eram encorajados a tomar aspirina (81-325 mg/dia). Os critérios de exclusão foram presença de implentes metálicos ou claustrofobia, contraindicações para sondagem nasogástrica, elevações dos níveis de creatinina ou enzimas hepáticas (> 2x o valor normal) ou inabilidade de dar consentimento informado. A história do uso de estatina prévia (tipo e dose) foi colhida. Os pacientes estavam tomando uma variedade de estatinas na admissão, e um modelo baseado na potência farmacológica de cada dose de estatina foi criado para uniformização (atorvastatina 10mg = 20mg sinvastatina = 40mg pravastatina = 80mg fluvastatina) [13]. Ressonância magnética com antenas de superfície em combinação com uma antena transesofágica (referido como TEMRI neste artigo) foi realizado na admissão e após 12 meses. A figura 1 ilustra o desenho do estudo, o fluxo de pacientes e as desistências. Os pacientes foram randomizados para o equivalente a 20mg ou 80mg de sinvastatina por dia, geralmente continuando a estatina já em uso. Tese Mestrado Gottlieb 19 TEMRI Figura 1: Gráfico demonstrando o fluxo dos pacientes pelo estudo. RM: Ressonância magnética. Protocolo de Aquisição das Imagens A RM da aorta torácica foi feita em aparelho Sigma (General Electric) de 1,5T (40 mT/m) utilizando uma antena padrão flexível e outra antena de superfície especial, com dois Tese Mestrado Gottlieb 20 TEMRI elementos (ambos com 13x16 polegadas) com tecnologia phase array. Utilizamos ainda uma antena transesofageana (TEMRI) especialmente desenhada (Intercept Esophageal MR Coil, Surgi-Vision) com diâmetro de 8F. Essa última foi posicionada no esôfago através de uma sonda nasogástrica com 9 ou 10F por um médico experiente. Sequências fast spin echo e inversion recovery sincronizadas com o ECG foram utilizadas para produzir imagens com sangue preto da aorta torácica de forma longitudinal (visão em bengala). Um pulso de supressão chemical shift foi aplicado para suprimir os sinais da gordura peri-vascular nas sequências pesadas em prótons (PDW). A poção mais espessa da aorta foi identificada e 6 cortes contíguos de 4mm perpendiculares à artéria foram feitos por essa área (1 corte por apnéia). Sequências PDW e com peso em T2 (T2W) foram aplicadas em cada corte. Todos os participantes conseguiram realizar o exame com sucesso. Parâmetros adicionais são os seguintes: 16-24 FOV, TR 2 intervalos RR, echo delay time 20ms (PDW) e 65 ms (T2W), matriz 256x120, echo train length 16 a 24, 1 NEX e resolução espacial de 0,63 a 1,41 mm2. A duração total do exame foi de aproximadamente 40 minutos sendo 30 minutos o tempo de scan. Análise das Imagens As imagens de seguimento foram reproduzidas baseadas em pontos de referência anatomicos. As imagens combinadas de todas as antenas foram utilizadas para análise com software Scion 4.02 (Scion Corporation) de forma cega. Devido à melhor supressão do sangue e melhor relação sinal/ruído, as imagens em T2W foram as utilizadas para quantificação de placa. Uma imagem usual obtida para quantificação é mostrada na figura 2. Os contornos do lúmen e limite externo da aorta foram delimitados manualmente, sendo a área de placa calculada subtraindose a área vascular total pela área do lúmen de cada um dos 6 cortes, sendo a área média dos cortes (tanto de placa quanto de lúmen) utilizada para análise. Os volumes da placa foram calculados integrando-se a área de placa pelo 2,4 cm de aorta coberta (0,4 x 6) e utilizando a Tese Mestrado Gottlieb 21 TEMRI regra de Simpson modificada [(imagem 1 + imagem 5) + 4x(imagem 2+imagem 4) +2x(imagem 3)/3 + imagem 5 + imagem 6)/2]. Esse método foi empregado de modo a conferir maior peso nas imagens centrais (com maior espessura de placa) em detrimento das áreas mais periféricas com menos placa. Os volumes luminais foram calculados da mesma forma. Figura 2: Figura representativa de uma imagem transversal da aorta descendente (seta larga) pela técnica TEMRI. Nota-se a antena esofágica (seta fina) e a placa aórtica claramente visualizada (seta larga). A área de placa média é calculada subtraindo-se a área luminal interna da área vascular externa. Estudos de Reprodutibilidade e Métodos Estatísticos Tese Mestrado Gottlieb 22 TEMRI Em 10 pacientes, uma segunda RM foi feita com 1 semana da primeira para análise de reprodutibilidade das medidas. Esses estudos foram analisados de forma idêntica ao descrito acima. A variabilidade nas medidas foi avaliada por coeficiente de variação (desvio padrão x 100/média) e índice de correlação intraclasse – R. Os dados são expressos como média±DP. O teste Shapiro-Wilk foi realizado para confirmar distribuição normal das medidas das placas. O teste t-student pareado foi utilizado para comparar dados da RM com outros parâmetros entre 0 e 12 meses. Uma alta correlação entre entre os valores de LDL basal e aos 12 meses foi encontrada, sendo uma abordagem longitudinal dos dados feita. Regressão linear múltipla com modelo generalized estimating equation (GEE) foi feita para avaliar a potencial associação entre mudanças no LDL e de placa. Regressão logística múltipla foi usada para analisar a associação entre eventos e mudanças no LDL e medidas de placa. Todos os parâmetros mostrados na tabela 1 foram considerados confundidores. As relações entre os confundidores e o desfecho foram analisados por regressão univariada e todos aqueles com com influência estatisticamente significativa foram incluídos no modelo multivariado. Todos os valores de p são two-sided e valores <0,05 foram considerados significativos. Resultados Todos os pacientes realizaram os exames TEMRI sem complicações. As características basais para os dois grupos é mostrada na tabela 1. Tese Mestrado Gottlieb 23 TEMRI Tabela 1: Características demográficas Variáveis Clínicas Sinvastatina 80 mg Sinvastatina 20 mg (N=19) (N=12) Idade (DP) anos 71.3(8.3) 65.5(9.3) Masculinos (%) 15 (78.9) 9 (75) IMC (DP) kg/m2 27.8 (4.8) 28 (3) Hipertensão (%) 14 (73.6) 8 (75) 4 (21) 1 (8.3) Tabagismo (%) 3 (15.8) 3 (25) História prévia de DAC (%) 8 (42.1) 6 (50) História familiar de DAC precoce 12(63.2) 5 (41.67) Infarto prévio (%) 6 (31.5) 3 (25) AVC prévio(%) 5 (26.3) 6 (50) Doença aórtica (%) 9 (47.36) 4 (33.3) 0 2 (17) 10 mg 3 (15.78) 4 (33.3) 20 mg 10(52.63) 5 (41.67) 40 mg 5 (26.3) 0 80 mg 1 (5.26) 1 (8.3) 13 (68.4) 8 (75) Diabetes (%) (%) Dose de sinvastatina basal (%) Zero Aspirina (%) IMC: índice de massa corpórea; DAC: doença arterial coronariana; AVC: acidente vascular cerebral; DP: desvio padrão. Tese Mestrado Gottlieb 24 TEMRI O grupo de participantes randomizados para 80 mg/dia de sinvastatina tendiam a ser mais idosos, como uma maior proporção de diabéticos, história familiar positiva de doença coronariana precoce e doença aórtica documentada. Eles também estavam tomando uma dose maior de estatinas antes da randomização. Por outro lado, o grupo de 20 mg/dia de sinvastatina tinha uma proporção maior de fumantes, história prévia de acidente vascular cerebral, doença coronariana e doença arterial periférica. Adicionalmente, apesar dos níveis basais de lípides serem iguais entre os dois grupos, o grupo randomizado para altas doses tinha um volume de placa maior. Redução dos Lípides e Regressão de Placa – Como demonstrado na tabela 2, o grupo de 80 mg/dia apresentou redução em 12 meses de 24% (p=0,001) no LDL e 15% (p=0,004) no colesterol total, embora o aumento observado no HDL (6,3%) e a redução dos triglicerídeos (14,7%) não foram estatisticamente significativos em 12 meses. O volume e área de placa diminuiram significativamente em 22% e 21% respectivamente, p<0,001 para ambos. Houve ainda um pequeno mas significativo aumento da área (5,5%, p=0,015) e volume (5,5%, p=0,019) luminais em 12 meses. Tese Mestrado Gottlieb 25 TEMRI Tabela 2: Mudanças nos valores dos lípides e placa na admissão e 12 meses. Variável Admissão (DP) 12 meses (DP) P-valor Grupo 80 mg/dia de sinvastatina LDL-c (mg/dl) 118.2 (22.2) 89.9 (24) 0.001 Colesterol Total (mg/dl) 194.67 (27) 165.4 (28.2) 0.004 Area de Placa (mm2) 180.4 (13.3) 141 (15) <0.001 Volume de Placa (mm3) 3655.4(266) 2892 (301) <0.001 Área do Lumen (mm2) 585 (204) 617 (210) 0.015 Volume do Lumen (mm3) 11761 (4242) 12412 (4296) 0.019 Grupo 20 mg/day de sinvastatina LDL-c (mg/dl) 120 (11.2) 101.8 (7.4) <0.001 Colesterol Total (mg/dl) 206 (12.5) 193 (11) 0.02 Area de Placa (mm2) 142.4 (23.3) 122 (21.6) 0.04 Volume de Placa (mm3) 2870(465) 2450.5 (410) 0.03 Área do Lumen (mm2) 600.7 (103) 582 (85) 0.38 Volume do Lumen (mm3) 12090 (2103) 11784 (1713) 0.50 Entre os pacientes tomando sinvastatina 20 mg/dia, o LDL e o colesterol total foram reduzidos em 15% e 6% (p=0.001 and 0.02 respectivamente), enquanto o HDL aumentou 7.6% e os triglicerídeos reduziram 21.8% sem significância estatística. A área e o volume da placa diminuiram 14.2% e 14.6% (p=0.04 e 0.03) respectivamente. Em contraste com o grupo de alta dose, a área e volume de lúmen não sofreram alterações significativas. Tese Mestrado Gottlieb 26 TEMRI O grupo 80 mg/dia se diferenciou do grupo de 20 mg/dia em termos de redução mais acentuada do LDL (diferença média 10mg/dl, p=0.0017), colesterol total (diferença média 16.2 mg/dl, p<0.001), área de placa (diferença média 19mm2, p<0.001) e volume de placa (diferença média 343.4mm3, p<0.001). Aumento significativo a favor do grupo de altas doses foi constatado na área do lúmen (diferença média 54.4mm2, p=0.02) e volume luminal (diferença média 1038 mm3, p=0.045), traduzindo como melhor perfil lipídico e de redução de placa para os pacientes tratados com altas doses. Num modelo multivariado usando GEE (que leva em consideração os valores basais das medidas de placa) e controlando para idade, IMC, história de hipertensão e diabetes, os pacientes randomizados para 80 mg/dia de sinvastatina apresentaram maior redução na área da placa (diferença média 36mm2, p=0.006) e volume da placa (diferença média 681mm3, p=0.010). Similarmente, os aumentos observados na área do lúmen (diferença média 31.5mm 2, p=0.007) e volume (diferença média 640.6mm3, p=0.009) foram significativamente maiores para o grupo randomizado para altas doses. Após ajuste para idade, sexo e dose basal de estatina, ambos grupos demonstraram resultados muito similares em termos da correlação entre a magnitude da redução do LDL e redução da área (2.5 mm2 e 2.8 mm2 para altas e baixas doses, respectivamente, p<0.05 para ambos) e volume de placa (52.2 mm3 e 55 mm3 para altas e baixas doses, respectivamente, p<0.05 para ambos). Relações entre a área e volume do lúmen e reduções de LDL não foram significativos para os dois grupos. Regressão de Placa e Eventos – Houve 5 eventos cardiovasculares no seguimento (3 [16%] entre os pacientes tomamando 80 mg/dia e 2 [17%] entre os pacientes de 20 mg/dia). Os Tese Mestrado Gottlieb 27 TEMRI eventos foram os seguintes: 1 paciente apresentou ataque isquêmico transitório sendo hospitalizado por 4 dias, 1 paciente teve agudização de doença arterial periférica necessitando bypass íleo-femoral, 1 paciente desenvolveu doença arterial ilíaca sintomática necessitando de hospitalização, 1 paciente foi submetido a cirurgia de revascularização miocárdica e 1 paciente morreu de morte súbita após infarto agudo do miocárdio. Não foi observado reações adversas à droga nos dois grupos. Como a proporção de eventos foi similar nos dois grupos, nós investigamos de forma especulativa a habilidade em prever a ocorrência de eventos clínicos no grupo combinado de 31 pacientes baseado no grau de redução do LDL, regressão de placa e remodelamento vascular. Como demonstrado na figura 3, pacientes livres de eventos apresentaram redução significativa no volume e área de placa (diferença média 688.8mm3 and 39.4mm2 respectivamente, p<0.05 para ambos), enquanto pacientes com eventos clínicos apresentaram aumento não significativo no volume e área de placa (263.9mm3 and 13.4mm2 respectivamente). Adicionalmente, mudanças no LDL entre a admissão e o seguimento foi similar entre pacientes com e sem eventos (p=0.084). A redução de 1mm2 na área de placa foi associada de forma não significativa a redução de 3.5% (p=0.06) no risco de eventos, o que ficou em 6.2% (p=0.002) após controlar para os efeitos da redução do LDL, idade, sexo e IMC. Analogamente, a redução de 1 mg/dl no LDL foi associada à proteção de 3.4% (p=0.03) no risco de eventos, após controlar para redução de placa, idade, sexo, IMC e grupo de randomização. A proteção para eventos proporcionada pela combinação da redução de uma unidade de área de placa e uma unidade de LDL foi de 9.3% Tese Mestrado Gottlieb 28 TEMRI (p<0.001), sugerindo que o LDL e a redução de placa fornecem informações preditivas complementares. Resultados similares foram encontrados analisando-se volume de placa. Figura 3: Painel gráfico comparando a magnitude da área e volume de placa e da área e volume luminal entre pacientes que apresentaram ou não eventos clínicos no seguimento (* significa p-valor <0,05). Tese Mestrado Gottlieb 29 TEMRI Discussão Aterosclerose é uma condição progressiva, que dura grande parte da vida de uma pessoas, e sistêmica, afetando diferentes leitos vasculares. [13] Aterosclerose aórtica é parte desse processo, e está relacionado aos mesmos fatores de risco da aterosclerose carotídea e coronariana [15,16]. A presença e extensão de calcificação aórtica (como marcador de aterosclerose aórtica) está relacionada a desfechos cardiovasculares e à presença de doença arterial coronariana [15,16], e a regressão de placa aórtica induzida por estatinas está associada a regressão de placa carotídea. [17] Há dados que sugerem que mudanças na carga aterosclerótica estejam relacionados a mudanças no risco de eventos cardiovasculares, como foi demonstrado observando-se que aumento da carga aterosclerótica aumenta o risco de eventos cardiovasculares [18] e a regressão de placas carotídeas diminui o risco de eventos cardiovasculares [19]. Dessa forma, não seria incoerente que aterosclerose coronariana seja monitorizada por imagem de forma indireta pelas artérias de maior calibre (mais fácil tecnicamente do que as pequenas coronárias), como a aorta e as coronárias. Esta abordagem é atrativa por ser não invasiva, mais barata e mais factível em larga escala que as técnicas invasivas necessárias para a monitorização coronariana. Ademais, leitos arteriais mais calibrosos oferecem a vantagem de terem mais placa em termos absolutos, o que torna mais fácil e acurada a medida de monitorização dessas placas. O presente estudo foi duplo-cego, randomizado e controlado com 31 voluntários com aterosclerose pelo menos moderada documentada por diferentes métodos de imagem. Os pacientes nos dois braços eram similares à entrada no estudo, com excessão que indivíduos randomizados para 80 mg/dia tinham mais placa no início e eram mais idosos. Ajuste na análise para ambas variáveis e outros potenciais confundidores minimizaram ainda mais a possibilidade dessas diferenças terem influenciado os resultados. Tese Mestrado Gottlieb 30 TEMRI Conforme esperado, o grupo randomizado para 80 mg/dia de sinvastatina apresentou em 12 meses maiores reduções do LDL e do colesterol total. Em ressonância com esses achados, o grupo de altas doses apresentou maior redução de placa que o de baixas doses (21% vs. 14.6%, p<0.05), apesar do último também ter apresentado reduções significativas. Nós demonstramos que para cada unidade de LDL reduzido, o volume de placa reduziu de forma muito semalhante nos dois grupos (55.2 mm3, p=0.038 e 55 mm3, p=0.056 para os grupos de alta e baixa dose, respectivamente). O fato da redução de placa ser atribuída à redução do LDL e não à dose de estatina já foi demonstrado em outro trabalho semelhante ao nosso [6]. Nissen e cols. demonstraram a superioridade de altas doses de estatinas (atorvastatina 80 mg/dia) sobre baixas doses (pravastatina 40 mg/dia) na regressão de placas coronarianas, medidas por ultrassom intravascular [11]. Apesar da direção dos achados serem muito semelhantes entre o nosso trabalho e o REVERSAL, algumas diferenças merecem discussão. Após 18 meses de terapêutica (vs. 12 meses no nosso), a diferença de LDL entre os grupos foi de 30 mg/dl no REVERSAL e 10 mg/dl no TEMRI. Apesar dessa maior diferença de LDL, o desfecho primário do REVERSAL demonstrou que altas doses apenas param a progressão de aterosclerose (enquanto o grupo de baixas doses apresentou progressão de 2%). Em contraste, nosso estudo demonstrou que altas e baixas doses de estatinas diminuíram 20,9% e 14,6% respectivamente. Isso pode ser explicado pelo fato de que aortas possuem mais placa que coronárias (em termos absolutos, devido ao tamanho dos vasos), o que as tornaria mais suscetíveis aos efeitos benéficos das estatinas; e também devido ao fato que em nosso estudo, apenas o ponto de maior espessura parietal na aorta descende foi usado para acompanhamento, de forma que os efeitos das estatinas sobre as placas fossem demonstrados mais claramente (uma vez que é impossível observar redução de placa num segmento vascular saudável). Essa observação é corroborada pelo fato do Tese Mestrado Gottlieb 31 TEMRI desfecho secundário do REVERSAL demonstrar que na análise do segmento coronariano de 10mm com maior volume de placa pelo ultrassom (ao invés dos 30mm usados para o desfecho primário), houve redução significativa do volume de placa em ambos os grupos (2,3%, em baixas doses e 5,9%, em altas doses). Demonstramos também que regressão de placa pode predizer de forma independente proteção para eventos cardiovasculares. Uma regressão média de 30 mm2 na área e de 611 mm3 no volume da placa em todo o grupo levou à proteção de eventos cardiovasculares de 85% e 79% (p=0,001 e p=0,002) respectivamente. Mais importante, maior proteção foi proporcionada pela documentação combinada de regressão de placa e de LDL no mesmo paciente, em contraste à redução isolada de LDL. Muitos trabalhos já demonstraram de forma uniforme que a redução de LDL oferece proteção substancial para eventos cardiovasculares, tanto em prevenção primária [20] quanto em secundária [2], em pacientes agudos [21] ou crônicos [22]. O benefício da redução do LDL aumenta quanto maior for o risco do paciente [20], mas mesmo com redução máxima do LDL ainda existe um grande percentual de pacientes que desenvolve eventos cardiovasculares (30% dos pacientes em altas doses de estatinas e LDL final médio de 75 mg/dl tiveram eventos em 5 anos, como documentado numa recente meta-análise com 15000 pacientes [20]). No nosso estudo, regressão de placa foi um preditor independente de eventos cardiovasculares, mesmo após correção para mudanças no LDL. Encontramos ainda que pacientes livres de eventos tiveram uma significativa diminuição das medidas de placa, enquanto os pacientes que sofreram eventos apresentaram aumento não significativo. Soma-se a isso o fato que as mudanças no LDL entre os grupos com e sem eventos não foram diferentes. Dessa forma, a capacidade de demonstrar como pacientes individuais respondem a intervenções terapêuticas em termos de regressão de placa pode vir a ser clinicamente desejável, de forma a auxiliar na melhor escolha e titulação dessas terapêuticas. Tese Mestrado Gottlieb 32 TEMRI No entanto, nosso estudo deve ser interpretado à luz de suas limitações. A técnica de TEMRI é um procedimento semi-invasivo e portanto acarreta considerações de segurança, apesar de nenhum dos pacientes terem apresentado complicações pela técnica. Deve também ser ressaltado que na época da concepção desse estudo a tecnologia TEMRI era absolutamente necessária para a acurada aquisição das imagens para esse estudo. Desenvolvimentos tecnológicos recentes com antenas de superfície mais sensíveis provavelmente tornaram essa metodologia semi-invasiva desnecessária. Caracterização de placa não foi um dos objetivos do estudo e portanto não foi realizada. Finalmente, devido ao pequeno tamanho do nosso estudo, a avaliação de desfechos clínicos foi apenas especulativa e deve ser interpretada apenas como geradora de hipóteses, sendo necessário maiores estudos com seguimento mais longo antes que conclusões definitivas possam ser tiradas. Conclusões: Sinvastatina em altas doses (80 mg/dia) reduz de forma mais pronunciada o LDL, colesterol total, volume e área de placa aórticos que baixas doses (20 mg/dia). Adicionalmente, altas doses levam a mudanças morfológicas na placa que ocasionam aumento do lúmen vascular, o que não é observado com baixas doses. Esse estudo documenta uma relação direta e forte entre a redução do LDL e regressão de placa. Concentrar futuros estudos em segmentos vasculares mais doentes é interessante, uma vez que essa estratégia focada proporciona um maior aproveitamento de cada indivíduo estudado, fazendo com que novas terapêuticas para a aterosclerose possam ser testadas em menos indivíduos e com menos seguimento, e portanto mais disponível. Futuros trabalhos devem ser feitos antes que a monitorização da placa aterosclerótica por imagem possa ser utilizada na prática clínica. Tese Mestrado Gottlieb 33 TEMRI Reconhecimentos: Nós agradecemos Elisabeth Brady, RN e Margene Kennedy, RN, CRNP pela ajuda inestimável nesse estudo. Nenhum conflito de interesses foi relatado pelos autores para esse estudo. Financiamento: Esse trabalho foi financiado pela Donald W. Reynolds Johns Hopkins Cardiovascular Centre e pelo National Institutes on Aging RO1-AG021570-01, NHLBI RO1HL66075-01 and NO1-HC-95162-01 (Johns Hopkins MESA Field Centre), NIH/NCRR grant MO1 RR00052 (GCRC), e Merck Inc. Tese Mestrado Gottlieb 34 TEMRI Referências Bibliográficas 1. Ehrenstein MR, Jury EC, Mauri C. Statins for Atherosclerosis -- As Good as It Gets? N Engl J Med. 2005; 352: 73-75. 2. Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, Mega JL, Braunwald E. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 438-445. 3. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH, Pfeffer MA, Braunwald E, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005; 352: 20-28. 4. Zhao XQ, Yuan C, Hatsukami TS, Frechette EH, Kang XJ, Maravilla KR, Brown BG. Effects of prolonged intensive lipid-lowering therapy on the characteristics of carotid atherosclerotic plaques in vivo by MRI: a case-control study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 16231629. 5. Lima JA, Desai MY, Steen H, Warren WP, Gautam S, Lai S. Statin-induced cholesterol lowering and plaque regression after 6 months of magnetic resonance imaging-monitored therapy. Circulation. 2004; 110: 2336-2341. 6. Corti R, Fuster V, Fayad ZA, Worthley SG, Helft G, Chaplin WF, Muntwyler J, Viles-Gonzalez JF, Weinberger J, Smith DA, Mizsei G, Badimon JJ. Effects of aggressive versus conventional lipid-lowering therapy by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a prospective, randomized, double-blind trial with high-resolution magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 106-112. 7. Nolting PR, de Groot E, Zwinderman AH, Buirma RJ, Trip MD, Kastelein JJ. Regression of carotid and femoral artery intima-media thickness in familial hypercholesterolemia: treatment with simvastatin. Arch Intern Med. 2003; 163: 1837-1841. 8. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, Dowdy AA, Marino EK, Bolson EL, Alaupovic P, Frohlich J, Albers JJ. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med. 2001; 345: 1583-1592. 9. Furberg CD, Adams HP,Jr, Applegate WB, Byington RP, Espeland MA, Hartwell T, Hunninghake DB, Lefkowitz DS, Probstfield J, Riley WA. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Circulation. 1994; 90: 1679-1687. Tese Mestrado Gottlieb 35 TEMRI 10. Furberg CD, Adams HP,Jr, Applegate WB, Byington RP, Espeland MA, Hartwell T, Hunninghake DB, Lefkowitz DS, Probstfield J, Riley WA. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Circulation. 1994; 90: 1679-1687. 11. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, Crowe T, Howard G, Cooper CJ, Brodie B, Grines CL, DeMaria AN, REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291: 1071-1080. 12. Roberts WC. The rule of 5 and the rule of 7 in lipid-lowering by statin drugs. Am J Cardiol. 1997; 80: 106-107. 13. Libby P. Vascular biology of atherosclerosis: overview and state of the art. Am J Cardiol. 2003; 91: 3A-6A. 14. Kronzon I, Tunick PA. Aortic atherosclerotic disease and stroke. Circulation. 2006; 114: 6375. 15. Iribarren C, Sidney S, Sternfeld B, Browner WS. Calcification of the aortic arch: risk factors and association with coronary heart disease, stroke, and peripheral vascular disease. JAMA. 2000; 283: 2810-2815. 16. Itani Y, Watanabe S, Masuda Y. Aortic calcification detected in a mass chest screening program using a mobile helical computed tomography unit. Relationship to risk factors and coronary artery disease. Circ J. 2004; 68: 538-541. 17. Corti R, Fayad ZA, Fuster V, Worthley SG, Helft G, Chesebro J, Mercuri M, Badimon JJ. Effects of lipid-lowering by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a longitudinal study by high-resolution, noninvasive magnetic resonance imaging. Circulation. 2001; 104: 249-252. 18. Azen SP, Mack WJ, Cashin-Hemphill L, LaBree L, Shircore AM, Selzer RH, Blankenhorn DH, Hodis HN. Progression of coronary artery disease predicts clinical coronary events. Longterm follow-up from the Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study. Circulation. 1996; 93: 3441. 19. Espeland MA, O'leary DH, Terry JG, Morgan T, Evans G, Mudra H. Carotid intimal-media thickness as a surrogate for cardiovascular disease events in trials of HMG-CoA reductase inhibitors. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2005; 6: 3. 20. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, Kirby A, Sourjina T, Peto R, Collins R, Simes R, Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005; 366: 1267-1278. Tese Mestrado Gottlieb 36 TEMRI 21. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004; 350: 1495-1504. 22. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK, Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005; 352: 1425-1435. Tese Mestrado Gottlieb 37 Resumo NIA Plaque Study V. Resumo do Estudo NIA PLAQUE – Estudo de Placa no Idoso Introdução e Objetivos Tendo em consideração os dados epidemiológicos da DAC no idoso demonstrados acima, e ainda o problema também previamente exposto da subrepresentação da população de idosos em estudos clínicos, o Instituto Nacional do Envelhecimento Americano decidiu patrocinar esse estudo, o qual tem inscrição no registro americano de clinical traials: NCT00127218 (http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00127218?order=1) O objetivo primário do presente estudo é investigar os benefícios da elevação do HDL colesterol (HDL-c) plasmático acima daqueles esperados pelo tratamento recomendado pelos atuais guidelines do National Colesterol Education Program (NCEP III) em pacientes idosos com doença cardiovascular previamente estabelecida. Esse estudo clínico usa o estado-daarte tecnológico de RM sensível o suficiente para medir pequenas mudanças no tamanho das placas ateroscleróticas carotídeas e aórticas, assim como alterações na composição das mesmas. Além disso, esse estudo também proporcionará aumento do entendimento dos efeitos que a elevação do HDL-c tem sobre marcadores inflamatórios, e seu potencial como mediadores dos efeitos estruturais e de composição da placa observados por RM. Este estudo também visa explorar o efeito que os diferentes subtipos de HDL-c têm sobre o processo aterosclerótico. Testaremos a hipótese que a terapêutica guiada pelo guidelines do NCEP combinada com elevação adicional de 20% do HDL-c alcançada com o uso de niacina de liberação prolongada reduzirá o tamanho das placas corotídeas e aórticas em pacientes com idade avançada e doença cardiovascular estabelecida. Para testar essa hipótese, nós temos os seguintes objetivos específicos: 1) Determinar os efeitos de estatinas vs. estatinas associadas à niacina Tese Mestrado Gottlieb 38 Resumo NIA Plaque Study no tamanho e composição de placa; 2) Determinar se alterações na concentração de marcadores inflamatórios induzidos pela niacina acompanham as alterações observadas no tomanho e composição das placas ateroscleróticas; e 3) Determinar os efeitos dessas intervenções na incidência de eventos clínicos cardiovasculares. Os resultados desse estudo serão diretamente aplicáveis ao desenvolvimento de estratégias para a estabilização da aterosclerose nos idosos, os quais sofrem de forma importante as complicações severas da doença cardiovascular avançada. Levando em consideração que esse estudo é muito grande e demorado, apenas uma parte dele será incorporada à essa tese de mestrado, mais especificamente uma sub-análise da correlação das diferentes sub-espécies do HDL-c com mudanças estruturais das placas carotídeas. Metodologia Resumidamente, este é um estudo randomizado, duplo-cego e controlado, num único centro. De forma a testar se a niacina de ação prolongada (niacina daqui em diante) na dose alvo de 1.5 g por dia promove redução de placas carotídeas e aórticas em comparação com um grupo placebo, 150 pacientes ≥65 anos de idade com aterosclerose previamente documentada serão randomizados. Ambos grupos recebem as terapêuticas recomendadas pelo NCEP III, i.e. estatinas com alvo de cholesterol LDL-c menor que 100 mg/dl e aspirina dose mínima 82 mg/dia, sendo que apenas um dos grupos é tratado com niacina e o outro com placebo. Todos os pacientes são submetidos a exames de RM (descritos em mais detalhe abaixo) assim que são randomizados (basal), 6, 12 e 18 meses após a randomização. Nessas mesmas visitas, sangue é coletado de cada paciente e os seguintes testes realizados: Exames de rotina para avaliar a segurança da terapêutica, marcadores inflamatórios (HS-CRP, HSIL-6, sICAM-1, Tese Mestrado Gottlieb 39 Resumo NIA Plaque Study sP-Selectin, sE-Selectin, TNF-alfa), análises de DNA, análise detalhada do colesterol e as diversas divisões dentro de cada subespécie, como as subespécies de HDL, LDL, IDL, LpA, TG e VLDL. Essas análises de colesterol são feitas por dois métodos diferentes. O primeiro é chamado NMR (Nuclear Magnetic Resonance) e se baseia na habilidade que a RM tem em distinguir as diferentes composições químicas de cada subespécie de colesterol; e o segundo método é chamado de VAP (Vertical Auto-Profile) que diferencia as subespécies baseado em seu tamanho e carga elétrica. Protocolo dos exames de RM Imagens das carótidas são obtidas antes e após injeção de 0,1 mmol/kg de contraste contendo gadodiamido, um composto contendo gadolíneo similar ao Gd-DTPA. As imagens aórticas são apenas obtidas após a injeção do contraste. O uso do contraste tem como finalidade acentuar as diferenças de contraste estre os diferentes componentes da placa quando utiliza-se sequências com peso em T1, uma vez que o contraste é mais absorvido pelos componentes fibróticos (mais vascularizados por vasa vasorum) que lipídicos. Para as carótidas, uma imagem transversal ao eixo arterial com espessura de 2 mm de ambas carótidas comuns imediatamente inferior ao bulbo e 5 imagens sequenciais de ambas carótidas internas, tendo a bifurcação como ponto de referência, com espessura de 2 mm sem espaço entre as fatias (FOV 140 mm, matriz 512x512 resultando em in-plane resolution de 270x270 mm) são adquiridas utilizando sequências ECG-gated fast-spin echo double inversion recovery com pulso para supressão de gordura para gerar imagens com sangue preto (ausência de sinal) com peso em T1 e T2. As imagens são então transferidas para uma estação de trabalho remota onde os contornos vasculares são feitos manualmente de forma cega com a ajuda de um software especializado. Tese Mestrado Gottlieb 40 Resumo NIA Plaque Study Para as aortas, 6 imagens transversais ao eixo arterial com espessura de 4 mm na aorta ascendente e torácica descendente sem espaço entre as fatias são adquiridas após a injeção de contraste venoso, utilizando sequências ECG-gated fast-spin echo double inversion recovery para gerar imagens com sangue preto (ausência de sinal) com peso em T1 e T2. As imagens são então transferidas para uma estação de trabalho remota onde os contornos vasculares são feitos manualmente de forma cega com a ajuda de um software especializado. Resultados Este estudo está em progresso, sendo que há poucos meses houve o término do recrutamento e a última RM está programada para meados de 2009. Alguns resultados preliminares (sem exposição dos grupos placebo e intervenção – ou desrandomização) já foram apresentados em congressos americanos de cardiologia, e estão anexados a esse projeto de tese, como apêndice apêndice De forma resumida, os principais achados preliminares podem ser divididos em estudos transversais (associações entre características de placa e de lípides) e longitudinais (correlação entre tendências na morfologia de placa e mudança de lípides). Em estudos transversais, nós demonstramos que níveis mais altos de HDL estão associados a menores volumes de placa aterosclerótica (relação que se inverte se analisarmos o LDL), e que, em concordância com outros pequenos estudos, altas concentrações da subespécie de HDL2 (maior, mais flutuante e presumidamente mais protetora) estão relacionados a menores volumes de placa. A relação entre as subespécies HDL2/HDL3 está mais relacionada com volume de placa que as medidas isoladas de qualquer uma das duas subespécies, o que nos faz crer que esse é um processo dinâmico que involve o transporte reverso do colesterol. Quanto maior a relação HDL2/HDL3, menor o volume de placa, indicando um balanço mais favorável nas características físico-químicas dessas moléculas no que tange o processo Tese Mestrado Gottlieb 41 Resumo NIA Plaque Study aterosclerótico. Concordando esses resultados de análises transversais, nós relatamos também que há um aumento mais expressivo do HDL2 que do HDL3 com o uso da Niacina, e que esse aumento longitudinal do HDL2 está intimamente associado com redução do volume da placa aterosclerótica, sendo que essa associação é aproximadamente 10 vezes mais forte que mudanças no HDL3. Tese Mestrado Gottlieb 42 Considerações FInais VI. Considerações Finais Aterosclerose é um grande, senão o maior, desafio da saúde pública nos países industrializados. O progressivo envelhecimento da população aliado à piora na qualidade alimentar, no sentarismo e na qualidade de vida desfavorável das grandes cidades sugere que as doenças ateroscleróticas sejam também um grande desafio no futuro. Recentes avanços tecnológicos proporcionaram grande incremento na capacidade da RM vascular em caracterizar não invasivamente a morfologia da aterosclerose, de forma nunca antes vista. Isto sem dúvida permite uma melhor compreensão da doença como um todo, além de abrir portas para algumas novas estratégias terapêuticas. Os objetivos principais dessa tese de Mestrado foram mostrar a grande energia potencial contida nesse método, explorar correlações entre marcadores biológicos e mudanças na progressão da aterosclerose e formular hipóteses para trabalhos futuros. Acredito que esse trabalho tem três principais mensagens: 1. Aterosclerose é uma doença reversível, caso se use ferramentas suficientemente poderosas para tal mensuração. O TEMRI mostrou com clareza que as estatinas promovem essa redução de placa de forma bastante precoce, e que quanto mais alta a dose, maior a regressão da placa. Talvez os efeitos “pleiotrópicos” das estatinas, teorizados à partir das observações de que reduções na taxa de eventos apareciam antes de regressão da placa, não sejam nada mais que ilusões decorrentes do fato que apenas não conseguíamos ver pequenas reduções precocemente, o que atualmente claramente é possível. Esse, entre outros, é um exemplo das informações que podemos extrair sobre a fisiopatogenia da aterosclerose in-vivo. 2. RM é uma poderosa aliada na busca de maiores informações sobre aterosclerose em subgrupos de pacientes pouco estudados nos grandes estudos clínicos, como os idosos, e Tese Mestrado Gottlieb 43 Considerações FInais de drogas pouco atratentes para a indústria farmacêutica, como a niacina. Visto que regressão de placa está associada a diminuição na taxa de eventos cardiovasculares, a regressão de placa medida pela RM constitui um excelente desfecho indireto de eventos, com grande acurácia e reprodutibilidade, permitindo que estudos sejam executados com reduzido número de participantes e com menor seguimento clínico, constituindo uma alternativa aos estudos multi-milionários patrocinados pela indústria farmacêutica. Em tempos de reduzida flexibilidade financeira dos instrumentos públicos de fomento à pesquisa, isso ganha extrema relevância. 3. O último ponto é algo expeculativo, mas ainda assim cabível nesse momento. Sabemos pelos grandes estudos que avaliaram desfechos clínicos que reduções de placa estão intimamente relacionados com redução do número de eventos cardiovasculares. Sabemos que isso faz sentido também pela fisiopatologia da aterosclerose: quanto menos placa, menor a chance de uma delas instabilizar (conceito corroborado por tecnologias que medem a carga aterosclerótica, como o escore de cálcio e o US de carótidas). Promissor é portanto a hipótese da possibilidade de utilização de medidas de regressão de placa como forma de titulação da terapêutica, como um objetivo terapêutico, em especial nos pacientes em alto risco. Estudos futuros certamente deverão confirmar tal teoria antes de sua aplicação prática. Tese Mestrado Gottlieb 44 Abstracts NIA VII Apêndice I – Trabalhos preliminaries do NIA Plaque Study (apresentados em congressos internacionais) Meeting: Sessions 2006 (AHA) Session APS.01.6 Number: Session Title: Human and Animal Lipoprotein Metabolism Presentation 1640 Number: Presentation High-Density Lipoprotein Particle Size and Density as Predictors of Title: Atherosclerotic Burden as Measured by Magnetic Resonance Imaging of Internal Carotid Arteries in an Elderly Population with Known Atherosclerosis Author Block: Amy E Spooner, Sachin Agarwal, Margene Kennedy, David A Bluemke, Ilan Gottlieb, Joao A Lima, Johns Hopkins Hosp, Baltimore, MD Disclosure A.E. Spooner, None; S. Agarwal, None; M. Kennedy, None; D.A. Bluemke, Block: None; I. Gottlieb, None; J.A.C. Lima, None. Abstract Background: Serum concentration of high density lipoprotein (HDL-C) is Body: inversely related to cardiovascular risk. Attention is now focused on the effect of the heterogeneity of HDL particles based on size and density, on cardiovascular risk. The aim of this study was to investigate the association of HDL subclass patterns with internal carotid artery atherosclerotic burden on MRI in an elderly population with established atherosclerosis. Methods: The internal carotid arteries (ICA) of 82 subjects ≥65 years of age with Tese Mestrado Gottlieb 45 Abstracts NIA atherosclerosis of at least moderate severity in ≥1 vascular bed were imaged on a 1.5 T MR scanner at baseline for a prospective clinical trial investigating the effects of lipid lowering therapy on carotid atherosclerosis. Five oblique slices of the thickest region of each ICA in T1-weighted (post-gadodiamide) images were obtained and vessel wall volume (cm3) was calculated. HDL particle numbers (µmoL/L) and HDL size (nm) were measured using magnetic resonance (NMR) spectroscopy (LipoScience, Inc., Raleigh N.C.) at baseline. Results: Mean carotid wall volume at baseline was 0 .40±0.1 cm3. Mean total HDL particles were 22.7± 9.3 µmol/L, while large HDL particles were 4.1±2.5 µmol/L, medium HDL particles were 0.65±1 µmol/L and small HDL particles were 17.9±7.6 µmol/L. Mean HDL size was 8.8±0.37 nm, and HDL-C was 31.6± 13.7 mg/dL. Mean ratio of small HDL/total HDL particles (0.8±0.07) was significantly (p<0.001) greater than ratio of large HDL/total HDL particles (0.17±0.08). Carotid vessel wall volume had an inverse relationship with total HDL particles (-0.0034, p=0.023), large HDL particles (-0.014, p=0.007), and small HDL particles (- 0.004, p=0.037), and HDL-C (-.0023, p=0.007). There was no relationship observed with medium HDL particles and HDL size. All associations were adjusted for age (75±4 years), gender (63 men), smoking (31 smokers), hypertension (70%), diabetes (17%) and family history of heart disease (62%). Conclusion: In an elderly population with known atherosclerosis and low mean HDL-C levels, ICA atherosclerotic burden as measured by MRI at baseline has the strongest inverse correlation with large HDL particles. ____________________________________________________________________________ __ Tese Mestrado Gottlieb 46 Abstracts NIA Meeting: Epidemiology and Prevention 2006 (AHA) Session Number: Session Title: Poster Session 2 Presentation P203 Number: Presentation Elevated Levels of Cellular Adhesion Molecules Are Strongly Associated Title: with Greater Atherosclerosis in Thoracic Aorta of Elderly Patients Author Block: Sachin Agarwal, Amy E Spooner, Johns Hopkins Hosp, Baltimore, MD; Milind Y Desai, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH; Neal Fedarko, David A Bluemke, Joao A Lima, Johns Hopkins Hosp, Baltimore, MD Disclosure S. Agarwal, None; A.E. Spooner, None; M.Y. Desai, None; N. Fedarko, Block: None; D.A. Bluemke, None; J.A.C. Lima, None. Abstract Objective: Given the availability of effective anti-inflammatory therapy, it is Body: crucial to identify the best inflammatory marker that correlates with the severity of atherosclerosis in patients with severe disease. In this regard, immuno-histochemical analysis of human atherosclerotic plaques has shown strong expression of the cellular adhesion molecules (CAM) by endothelium overlying plaques at virtually all disease stages. The purpose of present study was to investigate the specific link between plasma concentrations of soluble Tese Mestrado Gottlieb 47 Abstracts NIA CAM’s with atherosclerotic burden in the thoracic aortic determined by transesophageal magnetic resonance imaging (TEMRI). Methods: The thoracic aorta of 35 elderly individuals with moderate atherosclerosis was imaged at 1.5 T MRI. The thickest plaque was identified in the aortic arch or proximal descending aorta and, through this area, 6 contiguous images with 4 mm slice thickness were obtained. Aortic wall volume (mm3) was calculated by subtracting the inner luminal area from the outer aortic wall area. Soluble P and E selectins were measured by indirect enzyme-linked immunosorbent assays. Results: There were 25 men and mean age was 73±4 years. There were 27 hypertensives 8 diabetics and 24 former-smokers. Mean values for aortic wall plaque volume were 5.98±0.92 mm3, E-selectin (51.2±22 ng/ml), P-selectin levels (88.1±41.6 ng/ml) TNF-α (2.4±2.7 ng/ml) and body mass index (BMI) was 28.5±4.7 kg/m2. Multivariate analysis after adjusting for gender, BMI, baseline statin and smoking status showed that aortic wall volume was positively related to elevated levels of E-selectin (0.015 cm3 ; p=0.04) , Pselectin (0.006 cm3, p=0.04) and TNF-α (0.1 cm3, p=0.01). No significant associations were found for CRP, IL-6 and ICAM measures. Conclusion: Strong association of circulating selectins with atherosclerotic burden provides a basis for further evaluation of selectins as promising serum markers for tracking inflammatory modulation of atherosclerosis in elderly patients with advanced disease. Tese Mestrado Gottlieb 48 Abstracts NIA Meeting: Sessions 2006 (AHA) Session APS.14.1 Number: Session Title: Lipid and Lipoprotein Metabolism: Clinical II Presentation 672 Number: Presentation Association of High-Density Lipoprotein Subclass and Atherosclerotic Title: Remodeling as Measured by Magnetic Resonance Imaging of Internal Carotid Arteries in an Elderly Population with Known Atherosclerosis Author Block: Sachin Agarwal, Amy E Spooner, Margene A Kennedy, David A Bluemke, Ilan Gottlieb, Joao A Lima, Johns Hopkins Hosp, Baltimore, MD Disclosure S. Agarwal, None; A.E. Spooner, None; M.A. Kennedy, None; D.A. Bluemke, Block: None; I. Gottlieb, None; J.A.C. Lima, None. Abstract Background: Large, buoyant high density lipoprotein, also known as HDL Body: subclass 2 (HDL2), and small, dense HDL, also known as HDL subclass 3 (HDL3) are thought to exert variable protective effects against atherosclerosis, with the former thought to be more protective for future cardiovascular risk. The aim of this study was to investigate the potential association of HDL subclass serum concentrations with internal carotid artery atherosclerotic burden defined by MRI in an elderly population with established atherosclerosis. Methods: The internal carotid arteries (ICA) of 82 subjects ≥65 years of age with atherosclerosis of at least moderate severity in ≥1 Tese Mestrado Gottlieb 49 Abstracts NIA vascular bed were imaged on a 1.5 T MR scanner at baseline and 6 months for a prospective clinical trial investigating the effects of lipid lowering therapy on carotid atherosclerosis. Five oblique slices of the thickest region of each ICA in T1-weighted (post-gadodiamide) images were obtained and vessel wall volume (cm3) was calculated. Total HDL-C as well as HDL2 and HDL3 subclasses were determined using Vertical Auto Profile-II technique (Atherotech, Inc., Alabama). Results: There is a statistically significant reduction in mean carotid wall volume (0.05±0.1 cm3, p=0.004), and a significant increase in total HDL-C (3.53±9 mg/dl, p=0.0087) and HDL2 levels (2.3±6.8 mg/dl, p=0.019) but not in HDL3 levels (0.98±5.9 mg/dl, p=0.25). Multivariate analysis after adjusting for age (75±4 years), gender (63 men), smoking (31 smokers), hypertension (70%), diabetes (17%) and family history of heart disease (62%), reveals that reduction in carotid wall volume is significantly related to increase in total HDL-C (0.0005 mg/dl, p=0.027) with a stronger correlation with HDL2 (0.0011 mg/dl, p=0.04) compared to HDL3 (0.0007 mg/dl, p=0.041) levels. Conclusion: In an elderly population with known atherosclerosis on lipid lowering therapy, reduction in internal carotid wall volume is significantly and strongly associated with an increase in HDL2 subclass. Meeting: Sessions 2006 Session AOP.07.1 Number: Tese Mestrado Gottlieb 50 Abstracts NIA Session Title: Inflammation and Adhesion Molecules: Imaging in Mice and Man Presentation 1731 Number: Presentation Among Inflammatory Markers, E-Selectin and P-Selectin Are The Title: Earliest To Index Atherosclerotic Plaque Regression During Lipid Lowering Therapy Author Block: Amy E Spooner, Sachin Agarwal, Margene Kennedy, Neal Fedarko, David Bluemke, Ilan Gottlieb, Joao A Lima, Johns Hopkins Hosp, Baltimore, MD Disclosure A.E. Spooner, None; S. Agarwal, None; M. Kennedy, None; N. Fedarko, Block: None; D. Bluemke, None; I. Gottlieb, None; J.A.C. Lima, None. Abstract Background: Elevated levels of cell surface adhesion molecules and other Body: markers of inflammation are associated with the presence of atherosclerosis. In the present study, we have sought to determine whether reductions in serum markers of inflammation parallel alterations of carotid artery plaque architecture and size. Methods: The internal carotid arteries (ICAs) of 82 subjects ≥65 years of age (63 males) with atherosclerosis of at least moderate severity in ≥ 1 vascular bed were imaged on a 1.5 T MR scanner at baseline, 6, and 12 months for a prospective clinical trial investigating the effects of lipid lowering therapy on carotid atherosclerosis. Five oblique slices of the thickest region of each ICA in T1-weighted (post-gadodiamide) images were obtained and vessel wall volume (cm3) was calculated. Levels of inflammatory markers were measured at each MRI visit by indirect enzymelinked immunosorbent assays. Results: At 6 months: There was a Tese Mestrado Gottlieb 51 Abstracts NIA statistically significant reduction in mean carotid wall volume (0.05±0.1 mm 3, p=0.004), E-selectin (6.7±13.5 ng/ml, p=0.0026) and P-selectin levels (14.1±45.9 ng/ml, p=0.047). Multivariate analysis after adjusting for age, gender, smoking, hypertension, diabetes, and family history of heart disease, showed that reduction in carotid wall volume was significantly and positively related to reduction in E-selectin (0.008 ng/ml , p<0.001) and P-selectin (0.009 ng/ml, p<0.001) levels. No significant associations were found for CRP, IL-6, ICAM-1 or TNF-α. At 12 months: There was a statistically significant reduction in mean carotid wall volume (0.1±0.12 mm 3, p=0.0001), E-selectin (10.53±19.5 ng/ml, p=0.007), P-selectin (17.96±40 ng/ml, p=0.047) and ICAM-1 (21.7±49.5 ng/ml, p=0.021). Multivariate analysis showed that reduction in carotid wall volume was significantly and positively related to reduction in E-selectin (0.0083 ng/ml, p<0.001), P-selectin (0.0079 ng/ml, p<0.001) and ICAM-1 (0.0073 ng/ml, p<0.001). No significant associations were found for CRP, IL-6 or TNF-α. Conclusions: There is a statistically significant association with reduction in carotid wall volume and reduction in selectins as well as ICAM-1, but only reduction in E- and P-selectin parallel plaque regression as early as 6 months. Tese Mestrado Gottlieb 52 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 VIII. Apêndice II: Trabalho de Revisão “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly Using MRI” Publicado no American Journal of Geriatric Cardiology 2007 Nov-Dec;16(6):363-8 Atherosclerosis Monitoring in the Elderly Using MRI: Is the Extra Step Needed? Authors: Ilan Gottlieb MDa; Sérgio Salles Xavier MD PhDb, João AC Lima MDa a: Johns Hopkins University, Baltimore, USA b: Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil Corresponding author: Ilan Gottlieb Johns Hopkins Hospital 600 N. Wolfe St – Blalock 524 Baltimore, MD 21287 [email protected] The authors have no conflicts of interest to disclose relevant to this work. Tese Mestrado Gottlieb 53 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 Atherosclerosis in the elderly: The scope of the problem. Approximately 75% of deaths due to myocardial infarction occur in patients aged ≥65 years,1 and coronary artery disease is the leading cause of death in this age group, followed by cerebrovascular disease ranking third.2 The incidence of stroke is approximately 13 times higher in a 80 year-old male as compared to a 50 year-old male;3 and a 80 year-old female has an odds of having coronary disease approximately 30 times higher than a 50 year-old female.4 Furthermore, applying the Framingham Risk Score, a healthy 70-year old male without any cardiovascular risk factors has a 13% event rate in 10 years, categorizing him at “intermediate risk” based on age alone,4 and this is magnified by the fact that risk factors for CAD are extremely prevalent in this age group. Progress in reducing the case fatality rate for coronary heart disease and stroke has shifted mortality to increasingly advanced age, with the number of cardiovascular events in those aged ≥80 years having increased by 60% since 1970.5 So atherosclerosis is more aggressively studied and treated in the elderly, right? Wrong. Examining 593 published randomized controlled trials (RCT) of acute coronary syndromes, Lee et al. reported that from 25,294 patients randomized in statin therapy trials, 0% were >75 years old.6 Elderly underrepresentation in RCT was recently underscored once more in a systematic sampling review of the eligibility criteria of RCT published in high-impact general medical journals.7 The authors found that the elderly are frequently excluded from RCT, especially trials sponsored by industry, and conclude that such exclusions may impair the generalizability of RCT results.7 As a result, it may come as no surprise that the elderly receive less guideline recommended treatment medications as compared to younger cohorts with similar risk profiles.8 The geriatric population represents a significant challenge to the medical system, not only because of its Tese Mestrado Gottlieb 54 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 increasing numbers, but also because of complex health issues that often develop with increasing age. Diseases in older patients can be more difficult to treat effectively for a variety of reasons including presence of physiologic changes due to aging, risk of multiple comorbid illnesses, significant heterogeneity in their health status, and inconsistent reporting of symptoms. Recruitment in clinical trials is perhaps the most difficult part of the entire enterprise, and recruiting elderly people is even more challenging, more expensive and more time consuming. The NIH has long recognized this problem, and since 1993 has required that all sponsored clinical trials ensure that women, the elderly, and other minorities be included in all human subjects research.9 Due to their high prevalence of atherosclerosis and high risk for events, the cost-effectiveness of CAD screening in asymptomatic elderly people older than 75 years of age is questionable,10 leading some experts to advocate applying high-risk treatment to those in this group, but clinical evidence is clearly lacking, as observed above. The use of very high statin doses has shifted the paradigm of atherosclerosis from an irreversible and progressive disease to a reversible one.11 In a recent meta-analysis, Cannon et al. 12 examined the four largest randomized clinical trials comparing high to standard dose statins in secondary prevention. In three of these trials, the high dose statin group received atorvastatin 80 mg and in the fourth the high dose statin was simvastatin 80 mg. The final LDL-c in the intensive arms combined was 75 mg/dl, as compared to 101 mg/dl in the standard arms combined (reduction of 42% and 22%, respectively). The authors report 16% reduction in the odds of cardiovascular events (which may not be trivial, considering that the “control” arm received standard dose statins), but alarming is the absolute number of patients in the aggressive treatment arm that had a cardiovascular event: 28.8% of the patients, and this is during the trial follow-up, not lifetime risk. Current anti-atherosclerotic therapy works, but clinical trials testing new drugs and/or new treatment strategies are clearly needed. Tese Mestrado Gottlieb 55 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 In order to draw valid conclusions about how atherosclerosis progresses over decades, studies with clinical endpoints will require long-term follow-up, participation of large populations, or both. Thus, in order to overcome these challenges, surrogate markers such as imaging have gained immense attention in the detection and longitudinal follow-up of atherosclerotic plaque. If the following criteria are met by an imaging modality, their use as a surrogate for clinical endpoints may be justified:13 1) it is highly sensitive and more readily available than the clinical endpoint; 2) it is easy to evaluate and preferably noninvasive; 3) a causal relationship between the imaging modality and the clinical endpoint should be established; and 4) patients with and without vascular disease exhibit differences in surrogate marker measurement.13 Does atherosclerosis monitoring help? The literature is rich with data demonstrating that different imaging modalities can detect and quantify atherosclerotic disease and provide good prognostic information linearly with disease severity. Some are functional and depend on the impact atherosclerotic lesions have on blood flow, such as nuclear,14 magnetic resonance (MRI) myocardial perfusion techniques15 and stress echocardiography.16 While others provide direct visualization of the atherosclerotic plaque, such as invasive coronary angiography,17 multidetector computed tomography18 and carotid ultrasound.19 Even though these modalities can provide a continuum of disease severity and risk, most clinical decisions regarding medical therapy towards atherosclerosis event reduction currently in practice only take into consideration the binary logic of presence or absence of atherosclerotic disease; i.e. patients with established stable atherosclerotic disease (symptomatic or not) are considered for secondary prophylaxis, while the patients without it are stratified based on risk factors. Such logic has been subject to a lot of discussion, especially after recent evidence suggesting that in stable coronary artery disease patients, medical therapy alone is as good as invasive percutaneous revascularization strategies plus medical therapy – once more questioning the validity of guiding therapy based on the severity of the Tese Mestrado Gottlieb 56 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 atherosclerotic process.20 The idea that intensity of medical therapy should be titrated by disease severity makes sense and is not new, however, no consensus can be found in the literature. The cost of high impact clinical trials shift research away from commercially unattractive drugs, such as niacin or fish oil, limiting the options on different and cheaper therapies that could potentially help, a problem that is magnified in minorities such as the elderly. Additionally, testing different drug combinations is also more difficult. One step further in this logic would be not only to tune treatment based on the severity of disease, but to monitor atherosclerotic disease and titrate medical therapy based on plaque regression. There are more than 200 risk factors for CAD published on the literature.21 Several are used for risk stratification alone (such as family history and calcium score), while others are used as end-points in therapy (such as cholesterol levels). Being able to image and follow the end-product of all these risk factors combined – the atherosclerotic lesion – has created a brand new horizon of possibilities that could help us reduce the immense burden that cardiovascular disease represent in the elderly. As mentioned above, a causal relationship between the imaging modality and clinical endpoints needs to be established. A recent meta-analysis of 11 studies conducted among a total of 3674 patients with coronary disease who were treated with 1 of 5 different drug classes (placebo, statins, fibrates, combined niacin and LDL lowering drugs, and combined statins and resins),22 demonstrated that coronary plaque regression as measured by invasive angiography correlated with clinical event reduction. It should be noted, however that no trial to date have demonstrated this association with plaque reduction as seen by MRI. How can MRI imaging help? MRI is a non-invasive imaging modality that does not expose the patient to radiation or iodinated contrast material. It is unrivaled in its ability to characterize soft-tissue structures and Tese Mestrado Gottlieb 57 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 its versatility represents a promising new diagnostic tool for cardiovascular diseases and is redefining our understanding of the pathophysiologic process of atherosclerosis. Rather than a single technique, MRI consists of several techniques that can be performed separately or in various combinations during a patient examination. It provides high resolution images of vascular structures, with good reproducibility and accuracy.23-28 Unlike large RCT, MRI can detect small changes in plaque size with much smaller sample sizes and shorter follow up. In a study from our institution, we showed in 27 patients taking simvastatin that aortic plaque reduction could be seen at 6 months of therapy, and that it is significantly related to LDL cholesterol reduction.26 Another study that randomized 51 asymptomatic hypercholesterolemic patients to simvastatin 20 mg/day or 80 mg/day,29 demonstrated that aortic and carotid vessel wall areas measured by MRI decreased after 12 months of simvastatin therapy, and that plaque regression correlated with LDL-c reduction rather than statin dose. Another study found that 12 months of fibrate therapy promoted a small but significant reduction in aortic wall area in 14 patients taking bezafibrate as compared to 8 controls.30 In a study being done in our institution, elderly individuals with established atherosclerosis are randomized to either ER niacin or placebo (on top of standard-of-care medical therapy with statins and aspirin) and are followed with serial MRI scans of the carotids and aorta. An example of a patient that showed some carotid plaque regression in 18 months is shown in figure 1. The quest for the vulnerable plaque has began the moment it was demonstrated from pathological specimens of people who died from cardiovascular causes, that plaque rupture (and less frequently fissure) was the underlying mechanism for the lethal thrombotic event, and further, that plaque rupture seemed to be associated with certain plaque characteristics, such as a large lipid necrotic core, a thin fibrous cap and intra-plaque neovascularization and hemorrhage – and that stenosis severity was not the most important determinant Tese Mestrado Gottlieb 58 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 phenomenon.31-33 This pattern of plaque instabilization seems to be generalizable to other vascular beds with larger vessels, like the carotid and ileo-femoral systems, 34 which are better suited to MRI imaging due to its larger diameter and relative lack of motion. In medium and large vessels, MRI can accurately differentiate plaque components such as the lipid core, fibrous cap, intra-plaque hemorrhage, calcified nodules and fibrous tissue with a very good correlation with pathology.24, 25, 35-37 Figure 2 shows an example of a complex plaque with its different components. Whether measuring and monitoring these different plaque components will provide more useful information above and beyond plaque volume is still to be defined. There is much evidence to suggest that plaque inflammation also plays an important role in plaque instabilization,31, 34 but we cannot measure inflammation with current morphology-driven MRI techniques. MRI could take advantage of the fact that ruptured plaques from pathological specimens have a much higher concentration of infiltrated macrophages.31 Recently, a micelle with gadodiamide (an MRI contrast agent) that is able to selectively bind to the macrophage scavenger receptor was developed.38 With macrophage migration, the micelle would be carried with it and trapped inside the plaque, as shown in figure 3. Higher inflammatory activity leads to more macrophage migration and to higher signal intensities in the MRI images. In a land breaking trial, Amirbekian et al. injected the gadodiamide micelle into a mouse model of atherosclerosis and was able to demonstrate that after 24 hours the aortas from the mice who received the gadodiamide micelle had higher signal intensity than the aortas of the mice who received gadodiamide alone.39 Coronary arteries are more challenging to any image modality due to their size and continuous motion and with MRI they are no exception. Recently the development of free breathing coronary MRI and techniques that allow for volumetric scans (instead of acquiring separate slices, this technique allows for acquisition of a 3-D data sets),40 coronary MRI has become practical. There are basically two ways to image the coronary arteries: the first is an Tese Mestrado Gottlieb 59 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 angiographic technique that uses blood as contrast, producing a luminography.41 This technique, although very promising, is still in its developmental stage. Its low spatial resolution makes the angiography results suboptimal as compared to CT or invasive coronary angiograms, and is definitely not suited for atherosclerosis monitoring. The second technique is similar to the ones used in larger vessels, and uses black blood sequences to image the coronary arterial wall.42, 43 A low resolution coronary angiography is acquired first as a roadmap for the black blood cross-sectional images. This technique is currently being studied at our institution and is work in progress, but the preliminary results are encouraging; likely a 3T MRI scanner will be necessary for a high enough resolution capable of detecting small changes in coronary atherosclerosis that monitoring requires. Reproducibility Reproducibility is a key element in atherosclerosis monitoring by any imaging modality. In order to observe small differences in plaque size, it’s mandatory that the exact same spot be imaged serially with similar pulse sequences. MRI is an excellent technique for this purpose due to its great anatomic definition and versatility as compared to ultrasound, it’s non-invasive as opposed to intracoronary ultrasound and as opposed to computed tomography, and it does not expose the patient to radiation and iodinated contrast, and important concern for serial examinations. Fiduciary landmarks allow for precise reproducibility of MRI, and predetermined parameters such as slice thickness and in-plane resolution should be repeated in time. We and others have found that in order to maximize reproducibility, a stack of slices of any given area of interest should be acquired and evaluation of vessel wall volumes from all the slices stacked up together provide better reproducibility than single slice based vessel wall area analysis.25, 26, 44 MRI has also been shown to have good inter-observer and intra-observer variability, both for vessel wall volumes as well as for differentiating plaque subcomponents.27, 45 Tese Mestrado Gottlieb 60 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 Limitations of plaque monitoring by MRI Although an exciting field, there are several limitations to atherosclerosis monitoring by MRI that should be noted. First, no trial thus far has tested the hypothesis that titrating medical therapy based on plaque progression is effective. Furthermore, no trials using MRI have linked plaque regression with MRI and reduction in clinical events. All the data that exists linking the two come from invasive angiography trials that used QCA as a means of measuring atherosclerosis progression, but as a projection luminogram, it has tremendous limitations for adequate plaque burden quantification, as compared to intra-coronary ultrasound.46 MRI images the entire arterial wall, and is probably a better method for measuring plaque size. Using surrogate endpoints (such as HDL) as predictors of clinical events is a slippery slope, and recently the Illuminate trial has suggested researches to use caution.47 Another limitation is the cost implicated in serially scanning patients with MRI. The potential savings in terms of hospitalizations and sequelae resulting vascular thromboembolic such as stroke and myocardial infarction could make atherosclerosis monitoring cost-effective, but this is yet to be defined. Conclusions Atherosclerotic disease represents an enormous burden in the elderly population, and they are underrepresented in clinical trials and receive lower standard-of-care treatment as compared to similar risk younger individuals. MRI is a powerful non-invasive imaging technique that can target atherosclerotic lesions and help better understand the pathophysiologic process of this disease in the elderly. Cholesterol targeted interventions have improved the outcomes of atherosclerotic disease, but clearly more is needed. Whether medical therapy can be adjusted based on atherosclerosis progression by MRI is still to be proven, but it certainly looks promising. Tese Mestrado Gottlieb 61 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 Tese Mestrado Gottlieb 62 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 Figures Figure 1: MRI T1W images post the injection of gadolinium of a right internal carotid artery at baseline and 18 months after lipid lowering therapy. Plaque size has reduced at 18 months as compared to baseline, lipid core (arrows, shown as the darker areas in the middle of the plaque) has also reduced and the lumen size has apparently increased. ECA: External carotid artery. Tese Mestrado Gottlieb 63 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 Figure 2: MRI T2W image of a complex left internal carotid. L: Lumen; LC: Lipid core; F: Fibrous tissue; C: Calcified nodule; H: Intra-plaque hemorrhage. Tese Mestrado Gottlieb 64 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 Figure 3: Possible method of imaging specific components of atherosclerotic plaque by use of immunomicelles containing gadolinium. The gadolinium-containing biotinylated micelle (B) is linked by avidin (A) to the biotinylated antibody (C) to the MSR (D). The MSRs are found on both monocytes (E) and macrophage-derived foam cells (H). This illustration depicts a monocyte (E) extravasating between endothelial cells (F) and into the extracellular matrix (G). The immunomicelle may not only target monocytes and endothelial cells in the lumen of vessels but may also travel via the vasa vasorum to the lipid core (J) and target the extracellular matrix, foam cells, and smooth muscle cells (I). From Lipinski et al. with permission.48 Tese Mestrado Gottlieb 65 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 References 1. Williams MA, Fleg JL, Ades PA, Chaitman BR, Miller NH, Mohiuddin SM, Ockene IS, Taylor CB, Wenger NK, American Heart Association Council on Clinical Cardiology Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention. Secondary prevention of coronary heart disease in the elderly (with emphasis on patients > or =75 years of age): an American Heart Association scientific statement from the Council on Clinical Cardiology Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention. Circulation. 2002; 105: 1735-1743. 2. Desai MM, Zhang P, Hennessy CH. Surveillance for Morbidity and Mortality Among Older Adults -- United States, 1995-1996. Available at: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ss4808a2.htm. Accessed 11/16, 2006. 3. Wolf PA. Lewis A. Conner Lecture. Contributions of epidemiology to the prevention of stroke. Circulation. 1993; 88: 2471-2478. 4. Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998; 97: 1837-1847. 5. Jemal A, Ward E, Hao Y, Thun M. Trends in the Leading Causes of Death in the United States, 1970-2002. JAMA. 2005; 294: 1255-1259. 6. Lee PY, Alexander KP, Hammill BG, Pasquali SK, Peterson ED. Representation of elderly persons and women in published randomized trials of acute coronary syndromes. JAMA. 2001; 286: 708-713. 7. Van Spall HGC, Toren A, Kiss A, Fowler RA. Eligibility Criteria of Randomized Controlled Trials Published in High-Impact General Medical Journals: A Systematic Sampling Review. JAMA. 2007; 297: 1233-1240. 8. Heras M, Bueno H, Bardaji A, Fernandez-Ortiz A, Marti H, Marrugat J, DESCARTES Investigators. Magnitude and consequences of undertreatment of high-risk patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes: insights from the DESCARTES Registry. Heart. 2006; 92: 1571-1576. 9. National Institutes of Health. Inclusion of Women and Minorities As Participants In Research Involving Human Subjects - Policy Implementation Page. Available at: http://grants.nih.gov/grants/funding/women_min/women_min.htm. Accessed April/24, 2007. 10. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ. 2003; 326: 1419. Tese Mestrado Gottlieb 66 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 11. Rodriguez-Granillo GA, Agostoni P, Garcia-Garcia HM, Biondi-Zoccai GG, McFadden E, Amoroso G, de Jaegere P, Bruining N, de Feyter P, Serruys PW. Meta-analysis of the studies assessing temporal changes in coronary plaque volume using intravascular ultrasound. Am J Cardiol. 2007; 99: 5-10. 12. Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, Mega JL, Braunwald E. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 438-445. 13. Boissel JP, Collet JP, Moleur P, Haugh M. Surrogate endpoints: a basis for a rational approach. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 235-244. 14. De Winter O, Van de Veire N, Gemmel F, Goethals I, De Sutter J. Myocardial perfusion imaging in the elderly: a review. Nucl Med Commun. 2006; 27: 529-534. 15. Sakuma H, Suzawa N, Ichikawa Y, Makino K, Hirano T, Kitagawa K, Takeda K. Diagnostic accuracy of stress first-pass contrast-enhanced myocardial perfusion MRI compared with stress myocardial perfusion scintigraphy. AJR Am J Roentgenol. 2005; 185: 95-102. 16. Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, Beller GA, Bierman FZ, Davis JL, Douglas PS, Faxon DP, Gillam LD, Kimball TR, Kussmaul WG, Pearlman AS, Philbrick JT, Rakowski H, Thys DM, Antman EM, Smith SC,Jr, Alpert JS, Gregoratos G, Anderson JL, Hiratzka LF, Hunt SA, Fuster V, Jacobs AK, Gibbons RJ, Russell RO, American College of Cardiology, American Heart Association, American Society of Echocardiography. ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for the clinical application of echocardiography: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE Committee to Update the 1997 Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography). Circulation. 2003; 108: 1146-1162. 17. Brown B, Zhao X, Sacco D, Albers J. Lipid lowering and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation. 1993; 87: 1781-1791. 18. Pundziute G, Schuijf JD, Jukema JW, Boersma E, de Roos A, van der Wall EE, Bax JJ. Prognostic value of multislice computed tomography coronary angiography in patients with known or suspected coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 62-70. 19. Chambless LE, Heiss G, Folsom AR, Rosamond W, Szklo M, Sharrett AR, Clegg LX. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, 1987-1993. Am J Epidemiol. 1997; 146: 483-494. 20. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, Hartigan PM, Maron DJ, Kostuk WJ, Knudtson M, Dada M, Casperson P, Harris CL, Chaitman BR, Shaw L, Gosselin G, Nawaz S, Title LM, Gau G, Blaustein AS, Booth DC, Bates ER, Spertus JA, Berman DS, Mancini GB, Weintraub WS, COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007; 356: 1503-1516. Tese Mestrado Gottlieb 67 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 21. Naghavi M, Falk E, Hecht HS, Jamieson MJ, Kaul S, Berman D, Fayad Z, Budoff MJ, Rumberger J, Naqvi TZ, Shaw LJ, Faergeman O, Cohn J, Bahr R, Koenig W, Demirovic J, Arking D, Herrera VL, Badimon J, Goldstein JA, Rudy Y, Airaksinen J, Schwartz RS, Riley WA, Mendes RA, Douglas P, Shah PK, SHAPE Task Force. From vulnerable plaque to vulnerable patient--Part III: Executive summary of the Screening for Heart Attack Prevention and Education (SHAPE) Task Force report. Am J Cardiol. 2006; 98: 2H-15H. 22. Brown BG, Stukovsky KH, Zhao XQ. Simultaneous low-density lipoprotein-C lowering and high-density lipoprotein-C elevation for optimum cardiovascular disease prevention with various drug classes, and their combinations: a meta-analysis of 23 randomized lipid trials. Curr Opin Lipidol. 2006; 17: 631-636. 23. Yuan C, Mitsumori LM, Ferguson MS, Polissar NL, Echelard D, Ortiz G, Small R, Davies JW, Kerwin WS, Hatsukami TS. In vivo accuracy of multispectral magnetic resonance imaging for identifying lipid-rich necrotic cores and intraplaque hemorrhage in advanced human carotid plaques. Circulation. 2001; 104: 2051-2056. 24. Chu B, Hatsukami TS, Polissar NL, Zhao XQ, Kraiss LW, Parker DL, Waterton JC, Raichlen JS, Hamar W, Yuan C. Determination of carotid artery atherosclerotic lesion type and distribution in hypercholesterolemic patients with moderate carotid stenosis using noninvasive magnetic resonance imaging. Stroke. 2004; 35: 2444-2448. 25. Desai MY, Lima JA. Imaging of atherosclerosis using magnetic resonance: state of the art and future directions. Curr Atheroscler Rep. 2006; 8: 131-139. 26. Lima JA, Desai MY, Steen H, Warren WP, Gautam S, Lai S. Statin-induced cholesterol lowering and plaque regression after 6 months of magnetic resonance imaging-monitored therapy. Circulation. 2004; 110: 2336-2341. 27. Larose E, Yeghiazarians Y, Libby P, Yucel EK, Aikawa M, Kacher DF, Aikawa E, Kinlay S, Schoen FJ, Selwyn AP, Ganz P. Characterization of human atherosclerotic plaques by intravascular magnetic resonance imaging. Circulation. 2005; 112: 2324-2331. 28. Fayad ZA, Fuster V. The human high-risk plaque and its detection by magnetic resonance imaging. Am J Cardiol. 2001; 88: 42E-45E. 29. Corti R, Fuster V, Fayad ZA, Worthley SG, Helft G, Chaplin WF, Muntwyler J, VilesGonzalez JF, Weinberger J, Smith DA, Mizsei G, Badimon JJ. Effects of aggressive versus conventional lipid-lowering therapy by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a prospective, randomized, double-blind trial with high-resolution magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 106-112. 30. Ayaori M, Momiyama Y, Fayad ZA, Yonemura A, Ohmori R, Kihara T, Tanaka N, Nakaya K, Ogura M, Sawada S, Taniguchi H, Kusuhara M, Nagata M, Nakamura H, Ohsuzu F. Effect of bezafibrate therapy on atherosclerotic aortic plaques detected by MRI in dyslipidemic patients with hypertriglyceridemia. Atherosclerosis. 2006; . Tese Mestrado Gottlieb 68 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 31. Virmani R, Burke AP, Farb A, Kolodgie FD. Pathology of the vulnerable plaque. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: C13-8. 32. Schmermund A, Schwartz RS, Adamzik M, Sangiorgi G, Pfeifer EA, Rumberger JA, Burke AP, Farb A, Virmani R. Coronary atherosclerosis in unheralded sudden coronary death under age 50: histo-pathologic comparison with 'healthy' subjects dying out of hospital. Atherosclerosis. 2001; 155: 499-508. 33. Kragel AH, Reddy SG, Wittes JT, Roberts WC. Morphometric analysis of the composition of atherosclerotic plaques in the four major epicardial coronary arteries in acute myocardial infarction and in sudden coronary death. Circulation. 1989; 80: 1747-1756. 34. Libby P. Vascular biology of atherosclerosis: overview and state of the art. Am J Cardiol. 2003; 91: 3A-6A. 35. Yuan C, Zhang SX, Polissar NL, Echelard D, Ortiz G, Davis JW, Ellington E, Ferguson MS, Hatsukami TS. Identification of fibrous cap rupture with magnetic resonance imaging is highly associated with recent transient ischemic attack or stroke. Circulation. 2002; 105: 181-185. 36. Chu B, Kampschulte A, Ferguson MS, Kerwin WS, Yarnykh VL, O'Brien KD, Polissar NL, Hatsukami TS, Yuan C. Hemorrhage in the atherosclerotic carotid plaque: a high-resolution MRI study. Stroke. 2004; 35: 1079-1084. 37. Fayad ZA, Fuster V. The human high-risk plaque and its detection by magnetic resonance imaging. Am J Cardiol. 2001; 88: 42E-45E. 38. Lipinski MJ, Amirbekian V, Frias JC, Aguinaldo JG, Mani V, Briley-Saebo KC, Fuster V, Fallon JT, Fisher EA, Fayad ZA. MRI to detect atherosclerosis with gadolinium-containing immunomicelles targeting the macrophage scavenger receptor. Magn Reson Med. 2006; 56: 601-610. 39. Amirbekian V, Lipinski MJ, Briley-Saebo KC, Amirbekian S, Aguinaldo JG, Weinreb DB, Vucic E, Frias JC, Hyafil F, Mani V, Fisher EA, Fayad ZA. Detecting and assessing macrophages in vivo to evaluate atherosclerosis noninvasively using molecular MRI. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104: 961-966. 40. Sakuma H, Takeda K, Higgins CB. Fast magnetic resonance imaging of the heart. Eur J Radiol. 1999; 29: 101-113. 41. Sakuma H, Ichikawa Y, Chino S, Hirano T, Makino K, Takeda K. Detection of coronary artery stenosis with whole-heart coronary magnetic resonance angiography. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 1946-1950. 42. Botnar RM, Kim WY, Bornert P, Stuber M, Spuentrup E, Manning WJ. 3D coronary vessel wall imaging utilizing a local inversion technique with spiral image acquisition. Magn Reson Med. 2001; 46: 848-854. Tese Mestrado Gottlieb 69 “Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 43. Kim WY, Stuber M, Bornert P, Kissinger KV, Manning WJ, Botnar RM. Three-dimensional black-blood cardiac magnetic resonance coronary vessel wall imaging detects positive arterial remodeling in patients with nonsignificant coronary artery disease. Circulation. 2002; 106: 296299. 44. Corti R, Fayad ZA, Fuster V, Worthley SG, Helft G, Chesebro J, Mercuri M, Badimon JJ. Effects of lipid-lowering by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a longitudinal study by high-resolution, noninvasive magnetic resonance imaging. Circulation. 2001; 104: 249-252. 45. Saam T, Kerwin WS, Chu B, Cai J, Kampschulte A, Hatsukami TS, Zhao XQ, Polissar NL, Neradilek B, Yarnykh VL, Flemming K, Huston J,3rd, Insull W,Jr, Morrisett JD, Rand SD, DeMarco KJ, Yuan C. Sample size calculation for clinical trials using magnetic resonance imaging for the quantitative assessment of carotid atherosclerosis. J Cardiovasc Magn Reson. 2005; 7: 799-808. 46. Berry C, L'Allier PL, Gregoire J, Lesperance J, Levesque S, Ibrahim R, Tardif JC. Comparison of intravascular ultrasound and quantitative coronary angiography for the assessment of coronary artery disease progression. Circulation. 2007; 115: 1851-1857. 47. Tall AR, Yvan-Charvet L, Wang N. The failure of torcetrapib: was it the molecule or the mechanism? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 257-260. 48. Lipinski MJ, Frias JC, Fayad ZA. Advances in detection and characterization of atherosclerosis using contrast agents targeting the macrophage. J Nucl Cardiol. 2006; 13: 699709. Tese Mestrado Gottlieb 70