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INDICAÇÕES CLÍNICAS - Departamento de Farmacologia ICB-USP
QUIMIOTERAPIA DAS DOENÇAS NEOPLÁSICAS Prof. Belizário [email protected] QUIMIOTERAPIA DAS DOENÇAS NEOPLÁSICAS Todas as substâncias são venenosas, não existe nenhuma que não seja um veneno, a dose correta diferencia um veneno de um remédio. Paracelsus, 1538. Médicos são homens que prescrevem medicamentos dos quais eles sabem pouco, para curar doenças das quais eles sabem menos, em seres humanos de quem eles não sabem nada. Voltaire, 1760. PROGRESSÃO TUMORAL CÂNCER Benigno Maligno CINÉTICA DE CRESCIMENTO DE MELANOMA MALIGNO MURINO 1 A DIA 15 C C DIAS B D D 10 DIAS 30 DIAS Tumores podem ser tanto benignos (não-invasivos) como malignos (invasivos e metastáticos) DIAGNÓSTICO DO CÂNCER ORAL : 8 LOCAIS 1 2 5 6 3 7 4 8 Dental Article: Giant Pindborg Tumor (Calcifying Epithelial Odontogenic Tumor): An Unusual Case Report with RadiologicPathologic Correlation J Clin Imaging Sci 2013, 3:11 (31 December 2013) Radiologic-Pathologic Correlation: Lymphangioma Circumscriptum in an Adult: An Unusual Oral Presentation J Clin Imaging Sci 2013, 3:44 (29 October 2013) CÂNCER É uma doença genética ( genoma ) provocada por mutações, deleções ou amplificações em genes que controlam diversos processos celulares, em especial: PROLIFERAÇÃO DIFERENCIAÇÃO REPARO DE DNA MORTE CELULAR 1- MUTAÇÃO INATIVA GENES DE ENZIMAS DE REPARO GENES DE FATORES SUPRESSESSORES DE TUMORES 2- MUTAÇÃO ATIVA ONCOGENES Virus e Oncogenes celulares Receita para fazer um tumor de galinha Sarcoma de Rous - 1909 Galinha com sarcoma no músculo peitoral Remover o sarcoma e fragmentar em pedaços Moer o Sarcoma Com areia Coletar o filtrado que Passou pelos poros Injetar o filtrado em galinhas jovens Observar a formação de tumores Peyton Rous, 1966, Premio Nobel Teoria: Virus e Oncogenes celulares Virus do sarcoma de Rous DNA cromossomal da célula hospedeira Howard Temin, Dacid Baltimore - Transcriptase reversa – Premio Nobel 1975 Varmus e Bishop – Teoria dos Oncogenes - Premio Nobel 1989 SONDAS DE DNA MOSTRANDO HOMOLOGIA DO ONCOGENE H-ras VIRAL PRESENTE EM 11 LINHAGENS CELULARES TRANSFORMADAS Controle Clonagem de Oncogenes Celulares Robert Weinberg – 1979; Agentes químicos e oncogenese Varmus e Bishop – Identificação do gene SRC (TK receptor) ONCOGENES TRANSPORTADOS POR RETROVIRUS RAIO X DENTAL x CÂNCER DA TIREÓIDE CÂNCER : ACÚMULO DE MUTAÇÕES NO DNA GENÔMICO 1- alterações de base 2- Deleções 3- Inserções 4- Amplificações 5- Translocações ALVOS DE MODIFICAÇÕES GENÉTICAS 1- Proto-oncogenes 2- Fatores Supressores de Tumor 3- Genes de reparo de lesões no DNA Mutação pontual e ativação do oncogene H-Ras Mutação pontual e inativação da P53 MUTAÇÕES CAUSAM ALTERAÇÕES NA ESTRUTURA DAS PROTEÍNAS Primária Secundária Terciária Quaternária DNA : P53 P53 : DNA DNA QUIMIOTERÁPICOS RESISTÊNCIA A DROGAS APOPTOSE Resposta de timócitos à irradiação MODALIDADES DE MORTE CELULAR Apoptose Necrose QUIMIOTERÁPICOS P53 : INDUÇÃO DE APOPTOSE Necrose NECROPTOSE QUIMIOTERÁPICOS MLKL NECROSOMA TNF Necroptose Lesão tecidual PORO Inflamação PROGRESSÃO TUMORAL • Ao longo de alterações genéticas que programam o fenótipo neoplásico, as células perdem e adquirirem novas habilidades e capacidades, até alcançarem à imensa autonomia e versatibilidade biológica que lhes são próprias • Muitos dos fenótipos das células cancerosas são conseguidos por meio da colaboração da ação de vários genes ou alterações genéticas; em especial a ativação de oncogenes e inativação de genes supressores de tumor Vias e Processos celulares : Controle Positivo e Negativo Redução da dependência de fatores de crescimento Susceptibilidade reduzida à apoptose Resistência aos sinais inibitórios de crescimento Características funcionais da célula neoplásica Habilidade para gerar novos vasos sanguíneos - angiogênese Aquisição da habilidade invasiva e metastática Habilidade de multiplicar indefinitivamente – imortalização Hanahan & Weinberg, 2000 Novas habilidades Desregulação do metabolismo energético Evasão à destruição imunológica Características funcionais da célula neoplásica Inflamação e Indução de tumores Instabilidade genômica e mutação Novas capacidades Redução da dependência de fatores mitogênicos Susceptibilidade reduzida à apoptose Resistência aos sinais inibitórios de crescimento Produção de IGF fator de sobrevivência Inativação de Rb Supressor tumoral Produção de VEGF Inativação da caderina E Habilidade para gerar novos vasos sanguíneos - angiogênese Ativação da telomerase Ativação do oncogene H-Ras Aquisição da habilidade invasiva e metastática Habilidade de multiplicar indefinitivamente – imortalização Hanahan & Weinberg, 2000 ATIVAÇÃO DE CIRCUITOS DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR E COLABORAÇÃO ENTRE OS GENES ASSOCIADOS AO CÂNCER CIRCUITO MITOGÊNICO INVASÃO INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO SOBREVIVÊNCIA CELULAR CIRCUITO MITOGÊNICO INVASÃO INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO SOBREVIVÊNCIA CELULAR Growth Factors Receptor Tyrosine Kinase Plasma Membrane GDP Ras Grb2 GAP Sos Ras Mutations in k-Ras occur in 19% of small cell lung carcinomas and 60% of all pancreatic carcinomas GTP HER2 Tyrosine Kinase Receptor is overexpressed in 30% of breast cancers Constituitive expression of transcription factors involved in proliferation occurs in a wide array of human tumors Raf Family Kinases MEK Family Kinases c-jun ERKs ERKs Cyclin D c-fos Genetic amplification of Cyclin D1 occurs in breast, 45 colon and hepatocellular carcinomas as well as gliomas DIAGNÓSTICO MOLECULAR DOS CÂNCERES Osteossarcoma Lipossarcoma CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DOS CÂNCERES Tumor T1 T2 T3 T4 Nódulos No N1 N2 N3 Tumor < 2 cm de tamanho Tumor > 2 cm e < 5cm Tumor > 5 cm Tumor com extensão na parede toráxica e pele Estadiamento Ausência de gânglios axilares Gânglios palpáveis Gânglios filhos e ausência metástases Metástases nos gânglios Metástases MX Não se pode avaliar metástases M0 Não há metástases à distância M1 Metástases à distância Estadios Clínicos I T1, N0, M0 ou T2, N0, M0 IIA T1, N1, M0 ou T2, N0, M0 IIIB T2, N1, M0 ou T2, M0 ou T3, N1-2,M0 IIIC T, N3, M0 IV T, N, M1 EVOLUÇÃO DO TUMOR COLORRETAL BENIGNO PARA MALIGNO Vogeslstein B, Kinzler KW (2004). Cancer genes and the pathways they control. Nature Med 10(8): 789-799. EVOLUÇÃO DO CARCINOMA DE MAMA BENIGNO PARA MALIGNO ALTERAÇÕES GENÉTICAS CÉLULAS EPITELIAIS DA MAMA DURANTE A PROGRESSÃO TUMORAL Predisposing genetic risk Hyperplasia Mutations affecting DNA repair and apoptosis in Overstimulation of cell cycle and suppression of apoptosis by Estrogen Progesterone Growth Factors BRCA-1 BRCA-2 TP53 PTEN Immortalization of cells by expression of Telomerase Carcinoma in Situ Mutations in Growth Factor and Sex Steroid pathways governing the cell cycle C-ERBB2 C-MYC CCDN1 CDKN2 RB-1 Mutations in Cell Death Pathways TP53 Overall Chromosomal Instability Metastatic Cancer Further phenotypic alterations in cell cycle Further phenotypic alterations in cell death and response to therapy Phenotypic changes in growth factor secretion governing angiogenesis and metastatic spread Mutations in pathways governing invasion CDH1 Defects in mismatch repair of DNA EXPRESSÃO GÊNICA EM CÂNCERS DA MAMA chip de microarranjo de DNA Affymetrix microarray 17q21.2/ERBB2 DIAGNÓSTICO MOLECULAR DO CÂNCER 1800 Genes Expressos chip de microarranjo de DNA Affymetrix microarray MAMAPRINT - 70 genes PAM50 - 50 genes ONCOTYPE - 21 genes TRATAMENTO DO CÂNCER DA MAMA BASEADO NA ASSINATURA GÊNICA PAM50 - 50 genes Cariótipo Normal Normal Tumor Tumor DIAGNÓSTICO MOLECULAR SEQUENCIAMENTO DE DNA DE ÚLTIMA GERAÇÃO TUMOR PRIMÁRIO TUMOR METASTÁTICO Paciente: Melanoma metastático – idade 48 anos Primeiro Tratamento: cirurgia Resultado do Sequenciamento: HRAS mutation Tratamento ideal: BRAF and MEK inhibitors 1 Exemplos: PLX4032, GSK2118436, AZD6244 Resultado do Sequenciamento: CDKN2C rearrangement Tratamento ideal: PI3K inhibitors Exemplos: BEZ235, GDC-0941, XL147 Tratamento Ideal: CDK inhibitors Exemplos: Flavopiridol, PD0332991 Personalized Oncology Through Integrative High- throughput Sequencing: A Pilot Study. Sameek Roychowdhury et al. Sci Transl Med 3, 111ra121 (2011); 2 Tumor: populações heterogêneas de células cancerosas População A - células em divisão que, possivelmente, estão continuamente no ciclo celular; População B - consiste em células em repouso (na fase Go) – trata-se de células que apesar de não estarem se dividindo, são potencialmente capazes de fazê-lo; População C - constituída por células que não têm mais a capacidade de sofrer divisão, mas contribuem para o volume do tumor. CÉLULAS EM PROLIFERAÇÃO ANTICORPO KI-67 CÉLULAS-TRONCO CANCERÍGENAS CD44+ CÉLULAS-TRONCO CANCERÍGENAS CD24- Antígenos de superfície marcadores de diferenciação: CD44+ e CD24-. Tumores formam tecidos organizados INFLUÊNCIA DO SISTEMA IMUNE Microambiente tumoral TRANSIÇÃO EPITÉLIO – MESENQUIMAL Terapia Dirigida a alvo-único Redundância Sinalização intraceluar Populalações Heterogêneas de Células tumorais Plasticidade Celular (EMT) Ativação de diferentes vias oncogênicas Tumor com Resposta heterogênea Adaptação a diferentes microambientes Resistência à terapia QUESTÕES 1- Dada a coleção ampla e heterogênea de moléculas de sinalização que desempenham papéis-chaves na patogênese de vários cânceres quais classes voce acha que poderiam ser os alvos de novas terapias? 2- Na oncologia clínica do futuro, quais tipos de informação poderiam ser incluídas na montagem de terapias anticâncer que são feitas sob Medida especificamente para responder a um determinado tumor de um Paciente? 3- De que forma poderia ser possível fazer com que células tumorais se tornassem mais imunogênicas? 4- Como você avaliaria a importância relativa da imunidade inata versus a imunidade adaptativa na supressão do aparecimento de tumores Clinicamente aparentes? 5- Tendo concluído que produtos naturais representam uma fonte rica de drogas anticâncer em potencial, quais obstâculos poderiam limitar a procura e os testes de tais drogas? TRATAMENTO RACIONAL DO CÂNCER • Existem mais de 100 tipos de cânceres, cada paciente pode ter um subtipo específico de célula neoplásica em cada estágio da doença • HOJE • É possível a cura de cerca de 30-85% dos pacientes com os fármacos disponíveis • FUTURO • 1- Perfil de genes alterados no câncer pelo uso de genômica funcional, isto é, sequenciamento do DNA expressão global de genes por microarranjo de DNA • 2- O uso de terapias com drogas feitas sob medida para eliminação e indução de diferenciação celular de populações de células tumorais em cada paciente. PRINCÍPIOS GERAIS DE AÇÃO DOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS CITOTÓXICOS CINÉTICA DE CRESCIMENTO TUMORAL Um câncer disseminado pode ter até 1012 células tumorais A administração de um dose tolerável de um fármaco é capaz de matar 99.99% (isto é, 104 células) Entretanto, restará ainda 108 células no corpo, incluindo as resistentes ao fármaco RESPOSTA À QUIMIOTERAPIA Quimioterapia Paliativa Peso do tumor 1Kg 1g 1mg 1µg Nº de células tumorais no organismo Morte Ausência de resposta 1012 Recidiva Tumor detectável clinicamente 109 Remissão parcial Remissão completa 106 Quimioterapia Curativa 103 Remissão invisível de tumores Cura 1 Período de crescimento tumoral Diagnóstico Tempo de tratamento MODALIDADES DE TERAPIAS Quimioterapia adjuvante Usada com outra modalidade de tratamento (cirurgia ou radioterapia) e com a finalidade de prevenir micrometástases Quimioterapia neoadjuvante Quimioterapia iniciada antes da remoção cirúrgica ou da radioterapia, tem por objetivo diminuir o tamanho do tumor Quimioterapia primária Tratamento de pacientes com câncer localizado, para os quais há uma alternativa de controle completo do tumor Quimioterapia paliativa Administração de quimioterápicos em pacientes com metástase diagnosticada ou recidiva do câncer ALVOS DA QUIMIOTERAPIA PRPP + Glutamina Ac. Aspártico + carbamil fosfato ureidossuccinato + glicina + glutamina Ácido orótico + ac. aspártico IMP UMP AMP ADP dADP UDP GMP GDP ATP UTP UTP GTP CTP CTP dGDP RNA CDP dCDP dATP dGTP Biosíntese de Purinas dCTP DNA dUMP dTMP dTTP Biosíntese de Pirimidinas ALVOS DA QUIMIOTERAPIA TOPOISOMERASES DNA POLIMERASES Fita contínua LIGASE Fita descontínua Purinas Pirimidinas Antimetabólitos Inibidores Topoisomerases Ribonucleotídeos Agentes Alquilantes Dexoribonucleotídeos Intercaladores DNA DNA Hormônios Agentes Epigenéticos RNA Agentes Imunoterápicos Microtúbulos Inibidores tubulinas Radiação Ionizante Proteínas Enzimas Inibidores Tirosinaquinases Purinas Pirimidinas RIBONUCLEOTÍDEOS DEXOSIRRIBONUCLEOTÍDEOS DNA RNA ribossomal RNA mensageiro RNA transferência PROTEÍNAS Enzimas Microtúbulos Purinas Pirimidinas 5-FLUROURACILA Inibe a síntes de Timidilato HIDROXIUREIA Inibe ribonucleotideo redutase RIBONUCLEOTÍDEOS 6-MERCAPTOPURINA 6-TIOGUANINA Inibem síntese de purinas inibem interconversões de nucleotídeos DEXOSIRRIBONUCLEOTÍDEOS METOTREXATO Inibe síntese de purinas inibe síntese de timidilato CITARABINA Inibe a DNA polimerase Inibe a função do RNA INIBIDORES DE TIROSINA QUINASE Inibe a atividade enzimática e sinalização intracelular ANTICORPOS MONOCLONAIS Bloqueio de receptores Inibe a sinalização DNA AGENTES ALQUILANTES CISPLATINA Ligação cruzada do DNA DOXORRUBICINA DACTINOMICINA Intercala-se no DNA Inibem a topoisomerase II Inibe síntese de RNA RNA ribossomal RNA mensageiro RNA transferência PROTEÍNAS Enzimas BLEOMICINAS Danificam o DNA e impedem o reparo Microtúbulos ETOPOSIDEOS IRINOTECANA Inibem a topoisomerase I Inibe síntese de RNA VICRISTINA TAXANOS Inibem a função dos microtúbulos TERAPIAS DIRIGIDAS ALVO-ESPECÍFICAS FÁRMACOS CICLO-ESPECÍFICOS E NÃO CICLO ESPECÍFICOS Drogas que atuam na Mitose Taxanos Vinblastina Vincristina Drogas que atuam na Diferenciação Ácido retinóico Hormônios Esteróides Antagonistas Hormonais Drogas que atuam na fase G1 Hidrocortisona Actinomicina D L-Asparaginase Drogas que atuam na fase G2 Bleomicina Etoposídeo Irinotecana Drogas que atuam na fase S Antagonistas de purinas, pirimidinas e folato: Metotrexato, 5-FdU Inibidores de topo I e II Etoposídeo, Irinotecan Doxorrubicina Drogas não ciclo específicas (todas fases) Agentes alquilantes Carboplatina Bissulfan Ciclofosfamida Clorambucil Nitrosouréias Anticorpos monoclonais QUIMIOTERAPIA COMBINADA Supressão de resistência às drogas Reduzida toxicicidade sistêmica Critérios de Seleção • Efeito indívidual da droga para aquele tipo de câncer • Diferença no mecânismo de ação • Mínimo de toxicidade da combinação Aumento da taxa de morte celular COQUETEL DE QUIMIOTERÁPICOS MOPP: mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina PVB: cisplatina, vimblastina e bleomicina CMF: ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracil OBSTÁCLOS À QUIMIOTERAPIA 1- Afeta tecidos e células com alta taxa de proliferação Pele Folículos piloso (cabelos) Medula óssea (sangue) Espermatogênese foliculogênese 2- Toxicicidade é dose Limitante Seletividade das drogas Células saudáveis e cancerosas são afetadas EFEITOS COLATERAIS MAIS COMUNS Necrose Local Raio X Reação cutânea PÉ E MÃO estomatite Alopecia FOTOSENSIBILIDADE ESTOMATITE CARDIOMIOPATIA TOXIDADE PULMONAR HEPATOTOXICIDAE ÚLCERA EMESE SEVERA TOXICIDADE RENAL NEUROTOXIDADE CISTITE HEMORRÁGICA MIELOSSUPRESSÃO CONTROLE DA MIELOSSUPRESSÃO FATORES ESTIMULADORES DE COLÔNIAS E CRESCIMENTO DE CÉLULAS HEMATOPOÉTICAS G-CSF filgrastima GM-CSF Lenograstima Transplante de CélulasTronco Hematopoéticas do próprio paciente Eritropoetina EPO IL-3 de doador compatível CONTROLE DA MIELOSSUPRESSÃO EFEITOS ADVERSOS DOS QUIMIOTERÁPICOS Antraciclinas Insuficiência cardíaca Paclitaxel Neurotoxicidade Busulfan Doença hepática veno oclusiva Cisplatina Nefrotoxicidade Metotrexato Docetaxel 5-FU Tiopurinas Irinatecan Tamoxifeno Etoposídeo Ciclofosfamida Citarabina Vincristina Agentes alquilantes Bleomicina Mucosite, insuficiência renal, neurotoxicidade Edema Neurotoxicidade Mielotoxicidade Diarréia Câncer cervical secundário LMA secundária Cistite hemorrágica, esterilidade Toxicidade pulmonar Neurotoxicidade, íleo paralítico LMA secundária Fibrose pulmonar RESISTÊNCIA AOS QUIMIOTERÁPICOS Superexpressão da transportadores ATP dependente de resistência à múltiplos fármacos (MRP) •Alguns fármacos bloqueadores dos canais de Ca2+ podem reverter este efeito: exemplos •Antraciclinas (ex. doxorubicina), •Alcalóides da vinca (ex. vinblastina) •Epidofilotoxinas (ex. etoposídeo) •Verapamil •Quinidina •Ciclosporina Perguntas: Agentes Alquilantes Mustardas Nitrogenadas Aziridinas Alquilsulfonatos Nitrosouréias Ciclofosfamida Tiotepa Busulfano Carmustina (BCNU) AGENTES ALQUILANTES MECLORETAMINA MELFALANA CICLOFOSFAMIDA IFOSFAMIDA CLORAMBUCILA Agentes químicos bifuncionais doadores de grupo alquil. Eles são capazes de formar ligações covalentes com substâncias nucleofílicas doadoras de elétrons (grupos amino, hidroxila, carboxila, sulfidrila e fosfatos) AGENTES ALQUILANTES Mecanismo de ação . íon etilenoimonio íon carbônico AGENTES ALQUILANTES Modificações Químicas metilização de bases Quebra do anel imidazólico Enfraquecimento da ligação fosfato-açucar Ligação cruzada de fitas Inibição da replicação DNA Pareamento anormal de bases Quebra do DNA G-T no lugar de G-C Gene mutado Proteínas Defeituosas MOSTARDAS NITROGENADAS MECLORETAMINA CICLOFOSFAMIDA IFOSFAMIDA MELFALAN CLORAMBUCIL Onco-cloramin Enduxan Holoxane Alkeran Leukeran Zambon Abbott Astra Wellcome Wellcome CICLOFOSFAMIDA Farmacocinética Bem absorvida via oral Atravessa parcialmente a barreira hematoencefálica e a placenta É biotransformada pelo citocromo P-450 a metabólitos ativos que atuam como agentes alquilantes É excretada pelo leite materno Menos de 10% excretados na forma íntegra e 85% a 90%, na forma de metabólitos (urina) Efeitos adversos Alopecia, náusea e vômito, diarréia, mielossupressão c i s t i t e h e m o r r á g i c a (Provoca fibrose da bexiga) CICLOFOSFAMIDA + MESNA (2-mercaptoetano sulfonato de sódio) METABOLISMO HEPÁTICO Bexiga: CISTITE HEMORRÁGICA CICLOFOSFAMIDA Indicações Clínicas Câncer de mama e ovário Câncer colorretal Câncer de cérvice uterina Adenocarcinoma pulmonar Doença de Hodgkin Linfoma não-Hodgkin Leucemia linfóide aguda Leucemia mielocítica e monocítica Mieloma múltiplo Neuroblastoma Retinoblastoma Carcinoma de testículo e próstata Câncer de rim e bexiga Tumor de Wilms ANÁLOGOS DA PLATINA CISPLATINA CISPLATINUM PLASTISTINE PLATINIL PLATIRAN CARBOPLATINO PARAPLATIN Günther Cyanamid Farmitália Quiral Bristol-Myers Squibb Günther Bristol-Myers Squibb Farmacocinética - Infusão em solução fisiológica (nefrotoxidade) Indicações Clínicas - Tumores sólidos: pulmão, esofágico e gástrico, cabeça e pescoço, testículo, ovário e bexiga. Efeitos Colaterais - Neuropatia sensorial periférica, mutagênica, teratogênica e leucemia secundária MECANISMO DE AÇÃO CISPLATINA Mono-aductos Ligações cruzadas intercadeias Ligações cruzadas DNA-proteínas Ligações cruzadas intracadeias NITROSOURÉIAS • Carmustina • Lomustina • Semustina • Estreptozocina BCNU Bristol-Myers Squibb CCNU Bristol-Myers Squibb CCNU Bristol-Myers Squibb ZANOZAR Upjohn Farmacocinética - Fármacos altamente solúveis, atravessam a barreira hematoencefálica. Indicações clínicas - Tumores cerebrais Efeitos Colaterais - Leucopenia e trombocitopenia CARCINOGENESE INDUZIDA POR AGENTES ALQUILANTES Agentes Alquilantes Metilização de bases Agentes Oxidantes Remoção de bases Luz UV Dimerização de Timina ENZIMAS DE REPARO DESALQUILADORAS Quebra de fita simples Quebra de dupla fita Formação de aductos Troca de bases, deleções inserções Alquilação de bases DNA damage response (DDR) NER : sistema de reparo por excisão de nucleotídeos BER : sistema de reparo por excisão de bases MMR: sistema de reparo de pareamentos errados HR: sistema de reparo por recombinação homóloga NHEJ : sistema de reparo não homóloga por união terminais MGMT : metil-guanina metil-transferase • Question 14 • Which of the following will INCREASE the effectiveness of cyclophosphamide in treating solid cancers? Answer A. administration of MESNA B. induction of CYP 2B6 C. extravasation (escape from an IV line) D. adequate hydration (decreased activation upon contact with water) E. inherited mutation of dihydropyrimidine dehydrogenase • MESNA is used to eliminate acrolein, the toxic byproduct of cyclophosphamide activation that causes hemorrhagic cystitis. Use of MESNA doesn’t affect the actions of phosphoramide mustard (the active ingredient). Cyclophosphamide must be activated by CYP 2B6, so induction of this specific isozyme would increase its effectiveness (B is the correct answer). Extravasation will decrease delivery of the drug to the target, decreasing effectiveness. Unlike mechlorethamine which spontaneously activates upon contact with water, cyclophosphamide must be enzymatically activated, so the purpose of adequate hydration is to prevent hemorrhagic cystitis. An inherited mutation of dihydropyrimidine dehydrogenase increases sensitivity to 5-FU, not cyclophosphamide. ANTIMETABÓLITOS Análogos do ácido Fólico Análogos da Purina Análogos da Pirimidina Metotrexato 6-Mercaptopurina 5-Fluorouracila ÁCIDO FÓLICO O folato da dieta é um cofator essencial para a síntese de aminoácidos e nucleotídeos. ÁCIDO FÓLICO Funções: o folato é convertido em poliglutamatos de folato formando os N-5/N-10 metileno-tetraidrofolatos (metil-TFH) que atuam como coenzima doadoras de carbono na síntese de desoxitimidilato (DTMP) e síntese da metil-cobalamina (vitamina B12). DIHIDROFOLATO REDUTASE - DHFR DHFR DHFR FH2 A enzima DHFR adiciona 2 hidrogênios ao folato produzindo FH2 e FH4 FH4 (forma ativa) FH4 reduzida é doadora de unidades de carbonos (N10-formil) para síntese de purinas e pirimidinas (Timidilato) aminoácidos (serina e metionina). ÁCIDO FOLICO E CONGÊNERES O ácido peteroilglutâmico e seus congêneres atuam como doadores de um átomo de carbono em muitas reações bioquímicas ANÁLOGOS DO ÁCIDO FÓLICO • Metotrexato • Pemetrexede H H2N C N N C H N C C C C N H C N C O H OH H H CH2 H C C C C H H O H N C C H C H2N N C C C C C N H CH2 COO H N N C CH2 N10-formil H4 folato H2N COO H C CH2 H Metotrexato N CH3 H C C C C H C H O H COO- C C N H CH2 CH2 COO- Molécula da diidrofolato redutase Centro ativo CH3 DIIDROFOLATO NH2 METOTREXATO Ligação irreversível com inibição da diidrofolato redutase RESGATE: LEUCOVORINA ANÁLOGO DO ÁCIDO FOLÍNICO METOTREXATO Mecanismo de Ação Inibe a enzima DHFR, tendo afinidade 3.000 a 100.000 vezes maior pela enzima em relação ao dihidrofolato Previne a formação de THF Causa deficiência de folato Acúmulo de poliglumatos de MTX citotóxicos dentro das células Inibe etapas da síntese de purinas e timidilato, interropendo a síntese de RNA e DNA. METOTREXATO • Absorção – Vias venosa, intratecal e oral. É rapidamente absorvido pelo TGI em doses menores que 25 mg/m2; • Distribuição – Concentrações elevadas são encontradas no epitélio intestinal, no fígado e nos rins bem como na efusão ascite e pleural. Também se distribui para a pele; • Metabolização – Os poliglutamatos de metotrexato são retidos no interior da célula e nibem a DHFR. O efeito pode ser revertido com administração de leucovorina (5-metiltetraidrofolato, ácido folínico) • Excreção – Excretada quase que exclusivamente pelos rins in natura (90%) em 12 horas. • Resistência – Diminuição no transporte, redução de poliglutamatos de DHFR e amplificação gênica da enzima METOTREXATO • Indicações Clínicas – Carcinoma colorretal, cânceres hematológicos (leucemias e linfomas), câncer de mama, pulmão, cabeça e pescoço e ovário. • Efeitos Adversos – Hepatotoxicidade aguda e crônica, fibrose hepática, nefrotoxicidade, toxicidade neurológica, efeito teratogênico e abortivo – (reversão por ácido folínico - leucovorina) PRPP + Glutamina Ac. Aspártico + carbamil fosfato ureidossuccinato + glicina + glutamina Ácido orótico + ac. aspártico IMP UMP AMP ADP dADP UDP GMP GDP ATP UTP UTP GTP CTP CTP dGDP RNA CDP dCDP dATP dGTP Biosíntese de Purinas dCTP DNA dUMP dTMP dTTP Biosíntese de Pirimidinas ANÁLOGOS FLUOROPIRIMIDINAS ANÁLOGOS CITIDINAS ANÁLOGOS DAS PIRIMIDINAS 5-FLUOROURACIL FLOXURIDINA CITARABINA CAPECITABINA FLUOROURACIL Roche FUDR Roche ARACYTIN Upjohn • Indicações clínicas – Amplamente utilizados isolados e em associações para o tratamento de tumores sólidos, incluídos do câncer colorretal, mama, estômago, fígado e pâncreas. – Citarabina usado no tratamento de Leucemias e linfomas. Efeitos Colaterais - Mielossupressão, náuseas, vômitos, mucosite alopecia, Síndrome palmo-plantar ( lesão de pé e mão ) 5-FLUOROURACILA MECANISMO DE AÇÃO • 5-FU inibe a timidilato sintetase • causa a depleção de timidilato • 5-FU é incorporada ao DNA • 5-FU inibe o processamento de RNA SÍNTESE DE TIMIDILATO 5-fluoridina-5Trifosfato (FUTP) Deoxi-Timidilato monofosfato MECANISMO DE AÇÃO 5-FLUOROURACILA INDICAÇÕES CLÍNICAS • • • • Carcinomas da mama Câncer gastrointestinal metastáticos Hepatoma Carcinomas de ovário, cérvix, bexiga, próstata, pancreas, farínge • Combinado com levamisole para o câncer de cólon uterino ANÁLOGOS DAS PURINAS 6-MP XANTINA OXIDASE 6-TG 1 Via de síntese PURINE NUCLEOSÍDEO FOSFORILASE PRPP glutamyl amidotransferase 2 Hipoxantina-guanina Fosforibosil transferase 3 Pseudo Inibição Via de recuperação Síntese de novo GUANILIL QUINASE Síntese de novo ANÁLOGOS DAS PURINAS 6-MERCAPTOPURINA PENTOSTATINA 6-TIOGUANINA FLUDARABINA MECANISMO DE AÇÃO Tanto a 6-Mercaptopurina como a 6-Tioguanina são compostos inativos e requerem ativação pela enzima HGPRT (hipoxantina guanina fosforribosil transferase) em 6-tiol- gluanosina monofosfato e 6-tiol-inosina monofosfato (6-TIOL-GMP e 6-T-IMP). Esses análogos se acumulam na célula e inibem a Guanilil Quinase (GK) e assim a síntese “de novo” das purinas. FARMACOCINÉTICA Via oral; 6-MP e 6-TG são oxidadas à ácido tioúrico pela xantina oxidase. Alopurinol é um potente inibidor da xantina oxidase e evita a hiperuricemia por lise de células tumorais que causa a liberação de ácido úrico. Ácido úrico causa nefrotoxicidade e gota. INDICAÇÕES CLÍNICAS Leucemia linfática aguda, linfomas e leucemia linfocítica crônica 1 Via de síntese PURINE NUCLEOSÍDEO FOSFORILASE PRPP glutamyl amidotransferase 2 6- TG 6- MG Hipoxantina-guanina Fosforibosil transferase 3 Pseudo Inibição Via de recuperação Síntese de novo GUANILIL QUINASE 6- T-IMP 6- TGMP Síntese de novo PRODUTOS NATURAIS Alcalóides da vinca Podofilotoxinas Camptotecinas Taxanos Vinblastina Etoposideo Topotecana Paclitaxel Centríolo Centríolo MITOSE Formação de fusos mitóticos a partir dos pares de centríolos POLIMERIZAÇÃO - DESPOLIMERIZAÇÃO DE MICROTÚBULOS (TUBULINA ALFA E BETA ) DÍMEROS DE TUBULINA- ALFA E -BETA FORMAM MICROTÚBULOS Vincristina Montagem Taxanos Desmontagem Vincristina Montagem Taxanos Desmontagem ALCALÓIDES DA VINCA • VIMBLASTINA • VINCRISTINA VELBAN Lilly VINCRISTIN Bristol-Myers Squibb • • VINCRISTINA ONCOVIN Farmitália Lilly • INDICAÇÕES CLÍNICAS – – – – – – Vinca rosea Vincristina: Leucemia aguda, doença de Hodgkin, linfomas, mieloma múltiplo, neuroblastoma, tumores de Wilms e sarcoma de Kaposi Vimblastina: Câncer testicular e carcinoma de célula renal Vinorelbina: Câncer pulmonar de células não-pequenas avançado e câncer de mama inoperáveis. EFEITOS COLATERAIS - neurite sensorial periférica (parestesias), fraqueza muscular e paralisia. VINCRISTINA MECANISMO DE AÇÃO Liga-se as tubulinas e impede a montagem dos microtúbulos e a formação do fuso mitótico, promovendo parada da mitose na metáfase. Fuso mitótico Não se forma TAXANOS Casca do Teixo TAXANOS MECANISMO DE AÇÃO Ligam-se com alta afinidade aos microtúbulos, aumentando a polimerização da tubulina-beta Microtúbulos formam-se mas não se dissociam Não ocorre a segregação dos Cromossomos (congelamento) TAXANOS MECANISMO DE AÇÃO Ligam-se e aumentam a velocidade de polimerização da tubulina (oposto a vincristina) Complexos formados por tubulina-taxanos são irreversíveis, impedindo a dissociação das tubulinas (desmontagem). Causam o bloqueio na metáfase devido a interferência na segregação dos cromossomos (congelamento). Indução de mitose aberrante e apoptose. TAXANOS • Paclitaxel (formulação com albumina) – Neutropenia, trombocitopenia – Neuropatia Periférica • Docetaxel (semi-sintético) – Supressão medula óssea – Neurotoxicidade – Retenção de fluídos ALVOS DA QUIMIOTERAPIA TOPOISOMERASES DNA POLIMERASES Fita contínua LIGASE Fita descontínua DNA TOPOISOMERASE I MECANISMO DE AÇÃO Promove o corte em apenas um filamento de DNA, permitindo passagem do filamento intacto que serve de molde para replicação do DNA Objetivo: relaxar a superhelicoidização do DNA DNA TOPOISOMERASE II MECANISMO DE AÇÃO Promove o corte nos dois filamentos, permitindo que o filamento dupla hélice passe pela abertura Objetivo: relaxar a super-helicoidização do DNA DNA TOPOISOMERASE II Atividades bioquímicas 1. Relaxamento e quebra transitória e ligação da dupla fita de DNA 2. Atua na separação das cromátides irmãs durante a mitose TOPOISOMERASE I CAMPTOTECINA TOPOTECANA IRINOTECANA TOPOISOMERASE II ETOPOSÍDEO TENIPOSÍDEO CAMPTOTECINAS Alcalóides derivados da planta chinesa Camptothecca acuminata TOPO I CAMPTOTECINA TOPOTECANA IRINOTECANA CAMPTOTECINAS MECANISMO DE AÇÃO Inibição da Topoisomerase I enzima responsável pela quebra e religação dos filamentos simples de DNA, resultando em lesão do DNA e acúmulo de células na fase S CAMPTOTECINAS Indicações Clínicas • Topotecana • Câncer ovário metastático (cisplatina-resistente) • Irinotecana • Câncer cólon e reto Efeitos Adversos • Topotecana Neutropenia, trombocitopenia, anemia • Irinotecana Diarréia severa, mielosupressão PODOFILOTOXINAS TOPO II • ETOPOSÍDEO • TENIPOSÍDEO VP-16 VM-26 Alcalóides natural e semi-sintético da podofilotoxina que é extraída da raiz do podófilo (Podophyllum peltatum) ETOPOSÍDEO MECANISMO DE AÇÃO Inibição da topoisomerase II resultando na quebra do DNA e bloqueio das células na fase S-G2 do ciclo celular Lesão e quebra da fita de DNA é induzida pela formação de um complexo de etoposídeo, DNA e topoisomerase II ETOPOSÍDEO INDICAÇÕES CLÍNICAS • Leucemia monocítica • Câncer do testículo • Carcinoma de pulmão • EFEITOS COLATERAIS • • • • Náusea Vômitos Alopécia Depressão da medula óssea ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS Derivados de Fungos Streptomyces DOXORRUBICINAS DACTINOMICINA MITOMICINA BLEOMICINA Fungo Streptomyces verticillus ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS MECANISMO DE AÇÃO 1- Inibição da topoisomerase II 2- Intercalação à fita de DNA e bloqueio da síntese de RNA e DNA 3- Ligação as membranas celulares alterando a sua fluidez e transporte de íons 4- Produção de radicais livres de oxigênio por ação redutora de enzimas dependentes de ferro 5- Quebra das fitas de DNA DOXORRUBICINAS MECANISMO DE AÇÃO 1- A doxorrubicina interage com DNA através de intercalação 2- Provoca a inibição da síntese de DNA e RNA 3- formação de complexo DNA e topoisomerase I I DOXORRUBICINA Regimes terapêuticos contendo a DOXORRUBICINA (ADRIAMICINA) CA - Cyclophosphamide, Adriamycin TAC - Taxotere, cyclophosphamide, adriamycin ABVD - Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine BEACOPP, CHOP - Cyclophosphamide, Adriamycin, Vincristine, Prednisone FAC - 5-Fluorouracil, Adriamycin, Cyclophosphamide DOXORRUBICINA • INDICAÇÕES CLÍNICAS - Cânceres de mama, endométrio, ovário, testículo, tireóide, bexiga e pulmão Neoplasias malignas hematopoéticas (Linfomas, leucemias) - EFEITOS COLATERAIS - Cardiotoxicidade crônica devido produção de radicais livre. - ICRF-187 – um quelante de Fe2+ é usado para prevenir os efeitos colaterais (cardiotoxicidade). DOXORRUBICINA RADICAIS LIVRES BLEOMICINA • BLENOXANE BLEOMICINA Bristol-Myers Günther MECANISMO DE AÇÃO É uma família de glicopeptídeos que contém um peptídeo que se liga ao DNA e um outro que forma complexos com Fe2+ e Cu2+ Após a ativação (O2) causa a lesão oxidativa e ruptura de filamentos únicos e duplos das hélices de DNA devido produção de radicais livres. Causa acúmulo de células na fase G2 do ciclo celular BLEOMICINA Fe2+ Cu2+ DNA BLEOMICINA Indicações Clínicas Câncer de testículo linfoma de Hodgkin, e não-Hodgkin, Melanomas, sarcomas Cânceres de cabeça e pescoço Derrames pleurais malignos e ascite Efeitos Colaterais • Reação anafiláxia letal • Eritema palmo-plantar • Fibrose pulmonar ERITEMA PALMO-PLANTAR induzido pela quimioterapia DOXORUBICINA, 5-fluorouracil, capecitabina, citarabina Reação cutânea mão-pé, eritema palmo-plantar • Reação inflamatória que envolve as enzimas ciclooxigenases COX-1 e COX-2. • SINTOMAS ENTORPECIMENTO, FORMIGAMENTO, INCHAÇO, ERITEMA, DORES, BOLHAS, DESCAMAÇÃO DA PELE • TRATAMENTO – uso emolientes tópicos ou de outras preparações contendo ureia ou lanolina. QUESTIONS ? • Question 23 • 1) A cancer becomes resistant to vinblastine. Which of the following would be a good alternative treatment, based solely on the decision to switch to a drug that does NOT exhibit the same pattern of resistance? • A) Doxorubicin • B) Etoposide • C) Cisplatin • D) Paclitaxel Answer • Multidrug resistance is commonly due to increased expression of P-glycoprotein, and this is a characteristic of treatment with many natural products. Alkylating agents (such as cisplatin) are a good alternative choice, since their resistance mechanisms are completely different. The correct answer is C. Drogas que atuam na Mitose Taxanos Vinblastina Vincristina RESUMO Drogas que atuam na Diferenciação Ácido retinóico Hormônios Esteróides Antagonistas Hormonais Drogas que atuam na fase G1 Hidrocortisona Actinomicina D L-Asparaginase Drogas que atuam na fase G2 Bleomicina Etoposídeo Irinotecana Drogas que atuam na fase S Antagonistas de purinas Hidroxiuréia Metotrexato 5-Fluoro Uracil Inibidores de topoisomerases Etoposídeo Irinotecana Drogas não ciclo específicas (todas fases) Agentes alquilantes Carboplatina Bissulfan Ciclofosfamida Clorambucil Nitrosouréias Anticorpos monoclonais Agentes hormonais Inibidores de Estrógenos & Andrógenos Agonistas de hormônios de liberação gonadotropinas Inibidores da Aromatase Tamoxifeno Leuprolida Letrozol Hipotálamo Controle por retroalimentação negativa Controle da liberação de GnRH e gonadotrofinas Adeno hipófise Células da Granulosa Gonadotrofinas Gonadotrofinas FSH and LH FSH and LH Cortisol inibe o ACTH Cortisol inibe o ACTH ACTH Ovário ACTH Testículo Colesterol Células da teca Cortex da supra-renal Células de Leydig pregnenolona Cortex da suprarenal Progesterona Desidroepiandrosterona O Androstenediona Estriol Precursores e progestinas Andrógenos Testosterona Estrona Estrógenos Estradiol Controle por retroalimentação negativa Controle de liberação da GnRH e gonadotrofinas Aromatase 5-alfa redutase MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS ESTERÓIDES CORTICOSTERÓIDES HIDROCORTISONA PREDNISONA DEXAMETASONA MECANISMO DE AÇÃO - Exercem efeitos inibitórios sobre a proliferação de linfócitos. que expressam o receptor GR - Induzem a morte celular por apoptose CORTICOSTERÓIDES • INDICAÇÕES CLÍNICAS • Leucemias (LLA, LLC) • e linfomas • EFEITOS COLATERAIS Supressão da resposta imune às infeções Síndrome de Cushing (face de lua cheia) GLICOCORTICÓIDES PROGESTINAS TRATAMENTO DO CÂNCER DO ENDOMÉTRIO MECANISMO DE AÇÃO: bloqueio da síntese LH/FSH na pituitária e efeitos na proliferação e diferenciação de células do endométrio. INDICAÇÕES CLÍNICAS: tratamento paliativo de carcinoma de mama e endométrio. EFEITOS COLATERAIS: ganho de peso, tromboembolismo H H 3 C H 3 3 C H H C O O O C H 3 H O C H 3 M e g e s te ro l a c e ta te - M e g a c e ® PROGESTINAS TRATAMENTO DO CÂNCER DO ENDOMÉTRIO MECANISMO DE AÇÃO: inibe a secreção de LH/FSH na pituitária que previne a maturação folicular e ovulação, promove a transição de endométrio proliferativo em secretório INDICAÇÕES CLÍNICAS: tratamento paliativo de câncer do endométrio mestastático e recorrente, câncer de mama e carcinoma renal. EFEITOS COLATERAIS: alterações hepáticas e tromboembolismo. H3C H3C H3C H H O O O C H3 H O C H3 M e d ro x y p ro g e s te ro n e a c e ta te - D e p o -P ro v e ra ® ANTIANDROGÊNIOS TRATAMENTO DO CÂNCER PRÓSTATA Flutamida, Nilutamida, Bicalutamina O HN N H3C C H3 O N O2 C F3 N ilu ta m id e - N ila n d ro n ® HO F SO2 CN O CH3 N H CF3 NO2 O H3C CH3 N H CF3 Bicalutamide - Casodex® Flutamide - Eulexin® Mecanismo de Ação - Bloqueio do receptor de androgênios (AR) Indicações Clínicas - Câncer de próstata ANTIESTROGÊNIOS TRATAMENTO DO CÂNCER DE MAMA TAMOXIFENO, TOREMIFENO, RALOXIFENO, FULVESTRANO H3C N C H3 O H3C C H T a m o x ife n c it r a te - N o lv a d e x ® 3 HO OH H Fulvestrant - Faslodex® O S F Mecanismo de Ação Tamoxifeno: primeiro modulador seletivo dos receptores de estrogênio (MSRE, SERM), atua como agonista parcial competitivo do estradiol Fulvestrano: antagonista puro, mais efetivo que agonistas parciais, uso em pacientes resistentes ao tamoxifeno F CF3 TRATAMENTO DE CÂNCERES DA MAMA Receptor de Estrógeno Positivo Sobrevida maior RE+ Bom prognóstico 70% dos tumores com RE positivo regridem após tratamento com Tamoxifeno Receptor de Estrógeno Negativo HER2 negativo Baixa diferenciação tumoral Alta taxa de proliferação celular Sobrevida menor São beneficiados pelo tratamento com quimioterápicos RE- INIBIDORES DA AROMATASE INIBIDORES DA AROMATASE NC N N N N N NC Letrozole - Fem ara ® N H3C H3C CN H3C O CH3 CH3 H3C CN Anastrozole - Arimidex® INIBIDORES NÃO ESTEROIDAIS H H H O CH2 Exemestane - Aromasin® MECANISMO DE AÇÃO: inibição da enzima aromatase e assim a conversão de adrostenidiona em estradiol nos tecidos e órgãos. Não afeta a síntese de aldosterona. •Letrozole e Anastrozole são inibidores competitivos reversíveis. •Exemestrane é um inibidor irreversível (suicide substrate) INDICAÇÕES CLÍNICAS: câncer de mama avançado que responde ao tamoxifeno. Exemestrano na prevenção de câncer da próstata e anastrozole no câncer de mama. EFEITO COLATERAL: Anastrozole inibe a CYP 1A2, 2C8/9 and 3A4 Breast Cancer Chemotherapy Regimens: •FAC: •5-Fluorouracil •Adriamycin = doxorubicin •Cyclophosphamide •CMF: •Cyclophosphamide •Methotrexate •5-Fluorouracil •Note: If the patient reaches her doxorubicin dose limit, or develops cardiomyopathy, the typical approach is to switch to METHOTREXATE, which may be combined with these agents: •Paclitaxel •Trastuzumab •Tamoxifen •Aromatase inhibitors Question • • A 32 year old woman underwent segmental mastectomy for a breast tumor, followed by postoperative treatment with the FAC-V regimen (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide plus vincristine). Tamoxifen was also included because the tumour cells were hormone receptor positive. Which of the following general drug categories is NOT represented among the drugs being used to treat this patient? Answer A. Alkylating agents B. Antimetabolites C. Antimitotics D. Aromatase inhibitors E. Hormone receptor antagonists F. Intercalating agents Answer • 5-fluorouracil is an antimetabolite. Doxorubicin is an intercalating agent. Cyclophosphamide is an alkylating agent. Vincristine is an antimitotic. Tamoxifen is an ER antagonist. The only class of drugs that is not included in this list is aromatase inhibitors (answer D). Drogas Alvo Molecular Específico FATORES DE CRESCIMENTO TIROSINOQUINASES Growth Factors Receptor Tyrosine Kinase Plasma Membrane GDP Ras Grb2 GAP Sos Ras GTP Raf Family Kinases Nuclear Membrane MEK Family Kinases c-jun ERKs ERKs Cyclin D c-fos (Other Targets: Elk-1, C/EBP b, c-Myc) 195 Growth Factors Receptor Tyrosine Kinase Plasma Membrane GDP Ras Grb2 GAP Sos Ras Mutations in k-Ras occur in 19% of small cell lung carcinomas and 60% of all pancreatic carcinomas GTP HER2 Tyrosine Kinase Receptor is overexpressed in 30% of breast cancers Constituitive expression of transcription factors involved in proliferation occurs in a wide array of human tumors Raf Family Kinases MEK Family Kinases c-jun ERKs ERKs Cyclin D c-fos Genetic amplification of Cyclin D1 occurs in breast, colon and hepatocellular carcinomas as well 196 as gliomas RECEPTORES TIROSINOQUINASES CIRCUITO MITOGÊNICO INVASÃO INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO SOBREVIVÊNCIA CELULAR INIBIDORES RECEPTOR TIROSINOQUINASE MECANISMO DE AÇÃO COMPETIÇÃO ENTRE FÁRMACO INIBIDOR E ATP PELO MESMO SÍTIO DE LIGAÇÃO RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDERMAL EGFR ESTRUTURA DO INIBIDOR É ANÁLOGO A MOLÉCULA DE ATP ATP EGFR INIBIDORES DA TIROSINOQUINASE • ERLOTINIBE • GEFITINIBE Tacerva Iressa • MECANISMO DE AÇÃO – bloqueio do sítio de ligação do ATP • FARMACOCINÉTICA – Boa biodisponibilidade oral, liga-se a albumina, meia-vida 36 hs. – Metabolização hepática INDICAÇÕES CLÍNICAS - carcinoma de ovário, pulmão (não pequenas SCLCs), colo, cabeça e pescoço, mama EFEITOS COLATERAIS - Diarréia, fadiga e erupção cutânea acneiforme ERLOTINIBE tarceva Erupção cutânea acneiforme LEUCEMIAS Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): 1. Usually occurs in childhood (8090% of all childhood cases) 2. Most common type is pre-B-cell (85%) rather than T-cell (15%). The prognosis of T-cell ALL is worse. Chronic Lymphoblastic Leukemia (CLL) 1. Occurs predominantly in elderly (~30% of adult patients) 2. Generally has a slow course with survivals of untreated disease of 10yrs ONCOPROTEINAS FUSIONADAS BCR-ABL, EVT-ABL, EVT-PDGFR E KIT LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA TIROSINA QUINASES GLEEVEC imatinibe Mecanismo de ação Se liga e estabiliza a forma inativa da enzima BCR-ABL ATP INIBIDORES TIROSINOQUINASE • IMATINIBE Gleevec • Mecanismo de ação - Inibidor seletivo tirosinoquinase do receptor da oncoproteína fusionada BCR-ABL - Também atua nos receptores c-Kit e PDGFR ESQUEMA TERAPÊUTICO - Agente único ou em combinação com quimioterápicos INDICAÇÕES CLÍNICAS - Leucemia Mielóide Crônica (LMC), resposta positiva 85% ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS PRODUÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS CITOTOXICIDADE MEDIADA POR CÉLULAS DEPENDENTE DE ANTICORPOS ADCC CITOTOXICIDADE MEDIADA PELO COMPLEMENTO CDC ADCC x CDC RECEPTORES EGFR / ErbB / HER ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS Figure 15.38b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS • CETUXIMABE ERBITUX Anticorpo Monoclonal quimérico que se liga ao receptor EGFR e impede a ligação do EGF Complexo EGFR-ERbitux é internalizado mas não desencadeia a sinalização intracelular EFEITOS COLATERAIS Arritimia cardíaca, erupção cutânea acneiforme, reação à infusão, síndrome da lise tumoral INDICAÇÕES CLÍNICAS - Tumores cabeça e pescoço, câncer de cólon e câncer de pulmão não pequenas células Erupção cutânea acneiforme Efeito colateral do tratamento com ERBITUX CARCINOMAS DA MAMA a. Breast Cancer accounts for 31% of the cancer incidence and 15% of the cancer mortality, in the US. b. Most common cancer among women and 1 in every 9 women will develop breast cancer at some point in life. c. 90% percent of the breast cancer arise in the ducts and 10% in the lobules. d. Breast cancers frequently involve RB and p53 tumor suppressor genes, as well as c-Myc and erb2 oncogenes. e. Mutation in the genes Breast Cancer-1 (BRCA-1) located on chromosome #17, and BRCA-2 located on chromosome #13 is associated with hereditary cancer. f. Early detection is of major importance in reducing breast cancer mortality. SUBTIPOS DE CÂNCERES DA MAMA H&E ER PR HER2 EGFR CK5/6 Subtype Luminal A Luminal B HER2 Basal Painel de anticorpos ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS • TRASTUZUMABE HERCEPTINA - Primeiro anticorpo monoclonal aprovado - Apenas indicado para mulheres que apresentam superexpressão do receptor HER2 EFEITOS COLATERAIS - Miocardiopatia, mielossupressão, toxicidade pulmonar INDICAÇÕES CLÍNICAS • Adenocarcinoma de mama HER2+ ANTÍGENOS DE MEMBRANA DE LINFÓCITOS (CD) E DIFERENCIAÇÃO CELULAR LEUCEMIAS AGUDAS E CRÔNICA LINFOMA DE BURKIT, LINFOMA FOLICULAR ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS • RITUXIMABE Rituxan Anticorpo quimérico específico contra CD20 - receptor de Linfócitos B MECANISMO DE AÇÃO • Citotoxicidade direta e lise celular via sistema complemento • Associação: Fludarabina, CHOP INDICAÇÕES CLÍNICAS • Linfoma não-Hodgkin indolente, linfomas agressivos, linfomas da zona do manto e linfomas difusos de grandes células (resistentes a quimioterapia). ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS ALENTUZUMABE Campath Anticorpo monoclonal humanizado contra a CD52 expressa em linfócitos B e T maduros e monócitos MECANISMO DE AÇÃO • Induz lise celular via sistema complemento INDICAÇÕES CLÍNICAS • Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) que não responderam aos agentes alquilantes VASOS SANGUÍNEOS NO TECIDO TUMORAL Organização caótica Vaso normal Vaso tumoral ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS BEVACIZUMABE Avastin Anticorpo monoclonal humanizado específico impede a ligação do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ao seu receptor - Reconhece todas as isoformas de VEGF - Normalização da vascularização do tumor FARMACOCINÉTICA - Meia-vida circulante estimada em 20 dias EFEITOS COLATERAIS - Hipertensão arterial de grau 3 que é tratada com anti-hipertensivos orais. - Perfurações gastrointestinais; inibição de cicatrizações INDICAÇÕES CLÍNICAS Câncer colorretal metastático Célula tumoral Célula T citotóxica Apoptose Necrose TRAIL Equilíbrio pró-apoptótico e anti-apoptótico: BAX/BCL-2 MORTE CELULAR IMUNOGÊNICA Presença de TIL (linfócitos infiltrantes de tumores, cor violeta) em carcinoma de pulmão. A = não tratado, B = tratado com paclitaxel QUAL A CONTRIBUIÇÃO DO SISTEMA IMUNE PARA O SUCESSO DA TERAPIA ANTITUMORAL ? Radioterapia PDT =Terapia fotodinâmica via produção de ROS Apetoh L et al. Cancer Res 2008;68:4026-4030 DAMPs Doxorrubicina Cisplatina Tamoxifeno Irradiação • www.nccn.org/professional/physician_gls/ default.asp
