Monografia Neurexan

MONOGRAFIA DO PRODUTO
MONOGRAFIA DO PRODUTO
Índice
Introdução......................................................................................................4
Estresse e suas Repercussões Clínicas..............................................................5
Abordagem Terapêutica dos Distúrbios Causados pelo Estresse.......................7
NEUREXAN®: Uma nova abordagem.............................................................10
Efeito Terapêutico.........................................................................................14
Estudo Pré Clínico: The ultra low dose combination medication ULDCM-310 (Neurexan®)
triggers electro-encephalographic patterns in the rat brain in a dose and time
dependent manner........................................................................................14
Estudo Clínico: Psychophysiological Effects of Neurexan on stress-induced
electropsychograms. A double blind, randomized, placebo-controlled study
in human volunteers......................................................................................15
The Homeopathic Preparation Neurexan® vs. Valerian for
the Treatment of Insomnia: An Observational Study..................................................17
Bula do Produto............................................................................................19
Referências...................................................................................................21
Introdução
Do ponto de vista evolutivo, o estresse é importante para o desenvolvimento de estratégias
bem-sucedidas para animais e seres humanos
atenderem as demandas da vida. Se uma pessoa puder superar os desafios da vida, então, o
estresse agudo parece não ser nocivo e o equilíbrio psicológico se mantêm.
tre excitação e inibição neuronal.3 , como por
exemplo:
Entretanto, se este estado de ‘desafio’ persiste por muito tempo, então, o estresse se torna
nocivo à saúde e aumenta a vulnerabilidade de
uma pessoa para distúrbios mentais e somáticos.
• Vasopressina,
Com base nessa premissa, o bom estresse é denominado eustresse e o mau estresse é denominado distresse.
• Polipeptídeos intestinais vasoativos,
• Fator de liberação da corticotropina,
• Corticosteróides,
• Oxitocina,
• Prolactina,
• Serotonina,
• Norepinefrina,
• Dopamina,
• Neuropeptídeo Y,
• Colecistocinina,
Na vida moderna, trabalhar pode se tornar uma
fonte de distresse por uma série de motivos.
• Substância P,
• Óxido nítrico,
Sensações de controle inadequado sobre o trabalho de alguém, esperanças e expectativas
frustradas e perda do sentido da vida parecem
ser causas independentes de exaustão crônica
e pode levar a chamada Síndrome de Burnout.
Aproximadamente 30% dos adultos em países
ocidentais são afetados por esta síndrome.1-2
• Mediadores pró-inflamatórios,
• Ácido gama aminobutírico (GABA) e
• Esteróides neuroativos
Devido à complexidade da patofisiologia do estresse, a resposta terapêutica de medicamentos
com ação sobre receptores mais ou menos seletivos (uso de benzodiazepinicos, p.ex. diazepam
e lorazepam) ou de inibidores de recaptação
neuronal seletiva de serotonina - SSRIs (p.ex., citalopram, fluoxetina e paroxetina) é muitas vezes abaixo do esperado com resultados heterogêneos,4-5 portanto, espera-se que uma abordagem bioregulatória multi setorial possa expandir
as possibilidades terapêuticas existentes.
Nos últimos anos, pesquisas sobre estresse tem
melhorado consideravelmente o entendimento
de sua patofisiologia.
Muitos mediadores e neurotransmissores que
estão diretamente associados com a resposta
ao estresse já foram identificados e que desempenham um papel chave no equilíbrio geral en-
4
Estresse e suas Repercussões Clínicas
Do ponto de vista científico, estresse é geralmente descrito como um estado de tensão corporal ou mental resultante de fatores que tendem a alterar um equilíbrio existente.6
trointestinal e dor de cabeça, são algumas
das manifestações clínicas encontradas.
3. O “estágio de exaustão”: No caso de estresse
crônico, os sinais e sintomas da fase de alerta
e resistência se tornam irreversíveis. Doenças
mentais e somáticas crônicas são as consequências. Sono prejudicado, distúrbios de
concentração e de memória e alterações do
humor se tornam cada vez mais proeminentes e são as características típicas de exaustão
e da Síndrome de Burnout.
Segundo Hans Selye, estresse é “a resposta não
específica do corpo para qualquer demanda”
levando a perturbações da homeostase fisiológica e psicológica.7,8
Selye observou que o corpo desenvolve uma
resposta não específica para estímulos que causam estresse quando suas ações são prolongadas. Isso foi denominado síndrome de adaptação geral e se caracteriza por 3 fases.7,8
De um ponto de vista evolutivo, situações estressantes devem adaptar o corpo a excessivas
demandas físicas (resposta “lutar-ou-lutar”) que
são necessárias para a sobrevivência. Entretanto, na vida moderna, tanto lutar e lutar normalmente não são opções e existe uma demanda
não adequada para tais adaptações fisiológicas
e metabólicas. Portanto, o estresse crônico se
torna prejudicial à saúde.
1. A “reação de alarme”: O estresse agudo é
caracterizado por uma ativação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenocortical (HPA)
e o sistema nervoso simpático, com níveis
elevados de Cortisol, adrenalina e noradrenalina. A adaptação fisiológica (p.ex. um aumento da pressão sanguínea, ritmo cardíaco
e respiratório, nível de glicose e consumo de
oxigênio) permite que o corpo aja de acordo
com o comportamento arquetípico “lutar-e-lutar”.
Um exemplo das sérias consequências de estresse crônico é a síndrome de Burnout. O termo
burnout foi cunhado em 1974 pelo psicoanalista Herbert Freudenberger e originalmente relacionado com pessoas trabalhando em serviços
sociais altamente engajados (p.ex. professores,
enfermeiras e médicos) com aumento do risco
de exaustão e doenças crônicas. Entretanto, a
Síndrome de Burnout pode afetar quase todos
os grupos sociais independente da ocupação.
Burnout é considerado principalmente como resultado de estresse crônico que não foi tratado
com sucesso.9 A síndrome completa é um estágio final do distresse crônico.
Depois de um evento estressante, o organismo passa por uma fase de recuperação fisiológica que restaura a homeostase.
2. O “estágio de resistência”: No caso de estresse crônico com recuperação fisiológica
insuficiente dos eventos estressantes, o organismo progressivamente perde a capacidade
natural de se regular fisiologicamente
Mudanças persistentes dos parâmetros fisiológicos afetados pelo estresse agudo causam
uma adaptação patológica na tentativa do
organismo de obter uma ótima adaptação
ao estresse crônico. Distúrbios, como hipertensão, síndrome metabólica, distúrbio gas-
Além da sensação subjetiva de demandas excessivas e exaustão, o estresse crônico induz muitas
co-morbilidades objetivas, como perda de memória e distúrbios de cognição e sono.10 Além
disso, distresse crônico é um considerável fator
5
Isso também significa que, mesmo sem a presença de um evento estressante agudo, o equilíbrio fisiológico (alostase) não é recuperado novamente. Portanto, distresse crônico e burnout
podem ser vistos como um sistema de estresse
superativo de longa duração com uma perda de
autoregulação.10
de risco para o desenvolvimento de ansiedade e
distúrbios depressivos.11
Eventos de estresse, muitas vezes, precedem o começo de depressão, como também tem sido associado com a gravidade da doença.12 Além disso,
sinais de depressão e ansiedade recentes sugerem
resposta ao estresse em seres humanos.13
Esta perda de adaptação adquirida provoca uma
carga alostática que pode acelerar os processos
de doença.
Assim, a conexão entre estresse crônico, insônia e distúrbios mentais cria um círculo vicioso e
pode explicar, pelo menos em parte, o desenvolvimento de síndrome de Burnout.
O termo carga alostática foi cunhado em 1993
por Bruce McEwen e Elliot Stellar como um indicador sumário multisistema que se refere ao risco fisiológico de resposta ao estresse crônico.16
Clinicamente, a síndrome de Burnout é caracterizada pela exaustão emocional, despersonalização, fadiga física e desgaste cognitivo. Isso é
acompanhado de uma reduzida capacidade de
cumprir tarefas e insatisfação pessoal, uma sensação de inadequação, problemas de memória,
perda de contatos sociais e humor deprimido.9
A carga alostática inclui os seguintes parâmetros
indicativos de serem mediadores de doenças:17
• Cortisol,
• Adrenalina e noradrenalina,
Há aumento do risco de dependência de drogas e álcool, e o corpo imuno comprometido é
suscetível de infecções e um estado pró-inflamatório. Também, a insônia prejudica a recuperação, levando a dramáticas consequências para a
saúde mental e somática. Pacientes são suscetíveis a depressão, doenças cardiovasculares ou
gastrointestinais, e mesmo câncer.14 O risco de
distúrbios depressivos é maior quando o burnout
é grave.1
• Sulfato de Dehidroepiandrosterona
(S-DHEA),
• Medida da circunferência abdominal,
• Hemoglobina glicosilada,
• Lipoproteína de alta densidade,
• Colesterol total e, LDL colesterol,
• Pressão arterial sistólica e diastólica,
• Fator de necrose tumoral,
• Proteína reativa C. fibrinogênio,
Estresse crônico e burnout estão ligados a saúde
precária. Embora praticamente todos os órgãos
sejam afetados pela exposição ao estresse crônico, os sistemas cardiovasculares, neuroendócrinos, imunológicos e gastrointestinais são os
primeiros a sofrerem alterações funcionais. No
Japão, mortes súbitas causadas por sobrecarga
ocupacional é chamada “Karoshi” e está relacionada com estresse crônico e burnout.15
• Dímero D (p.ex., produto de decomposição
de fibrina),
• Porcentagem de gordura corporal,
• Triglicérides e
• Glicose.
Além disso, distúrbios mentais, muitas vezes, associados com estresse crônico, como depressão,
estão relacionados com desequilíbrios químicos
no sistema nervoso central (CNS) que constitui
uma forma especial de carga alostática.18
Do ponto de vista fisiológico no caso de estresse
crônico, o organismo, pouco a pouco, perde a
capacidade de regular a resposta ao estresse.
6
A perda da alostase gera alterações da carga
alostática que por sua vez levam ao desenvolvimento de doenças, baseadas no desequilíbrio
do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenocortical
(HPA) fruto de um desarranjo da complexa rede
de mecanismos neurais, neuroendócrinos e
imuno-neuro-endocrino.
Em resumo,
a resposta não específica para estímulos que causam estresse
prolongado é denominada “Síndrome de Adaptação Geral” e
clinicamente se manifesta por sinais e sintomas sugestivos de uma
tentativa do organismo em tentar se adaptar a este novo estado,
como por exemplo, os citados abaixo:7,8
• Sono prejudicado,
• Distúrbios de concentração e de memória,
• Alterações do humor,
• Distúrbio gastrointestinal e
• Dor de cabeça
Abordagem Terapêutica
dos Distúrbios Causados pelo Estresse
Considerando o exposto, para regulação do estresse e o tratamento de alguns dos distúrbios
relacionados ao estresse, dois alvos são especialmente importantes:
GABA é sintetizado em neurônios pré-sinápticos e armazenados em vesículas sinápticas. Em
ativação neuronal, GABA é liberado na fenda
sináptica, onde ela ativa os receptores GABA
pós-sinápticos e reduz a excitabilidade dos neurônios. 20-21
• O sistema GABAérgico, agindo via GABA e
• A via do receptor benzodiazepínico periférico (PBR), gerando esteróides neuroativos
conhecidos como sendo moduladores alostáticos altamente potentes da via de sinalização GABA.1
Estímulos excessivos GABAérgicos promovem
sedação enquanto que estímulos diminuídos
provocam excitação, ansiedade, agitação e insônia, portanto, GABA está essencialmente envolvido no modulação do sono, como também
em distúrbios psiquiátricos, como ansiedade e
depressão.22
O neurotransmissor GABA, é o principal neurotransmissor inibitório no cérebro. Ele desempenha um papel chave no equilíbrio geral entre
excitação e inibição neuronal. No cérebro de
mamíferos, até um terço de todas as sinapses é
GABAérgicas.19
O sistema GABAérgico também é considerado
um dos principais mecanismos neuronais presentes no aprendizado e memória.23
7
tor foi descrito pela primeira vez em 1977 como
local de ligação para o diazepam (benzodiazepina) em tecidos fora do CNS.36 Sabe-se também que os PBRs também estão presentes no
cérebro e são encontrados em quase todos os
tecidos periféricos.
O sistema GABAérgico desempenha um papel
central na homeostase durante o estresse; a
função inibidora do GABA no eixo HPA é bem
estabelecida. 24
GABA é conhecido por inibir a liberação de hormônio liberador de corticotropina do hipotálamo, seguido de secreção reduzida de adrenocorticotropina (ACTH) da glândula pituitária e,
subsequentemente, glicocorticoides da glândula suprarrenal.25-26
Eles são expressivos em tecidos envolvidos na
síntese de esteróides, e esta expressividade em
tecidos normais se correlaciona à quantidade de
mitocôndrias na célula.32
Normalmente, o eixo HPA (hipotalâmico-pituitário-adrenocortical) está sob controle autoregulatório e um aumento do Cortisol irá afetar negativamente o feedback e refrear a atividade do
eixo HPA.6 A ruptura desse mecanismo homeostático pode desempenhar um papel etiopatogênico em distúrbios relacionados com estresse
e é, muitas vezes, associado com aumento do
hormônio glicocorticoide.27 Estresse continuo
e um aumento prolongado nos níveis de corticosterona alteram o sistema GABAérgico.28 Isso
prejudica a atividade inibidora de GABA na ativação do eixo HPA e pode exaurir este eixo.
Esteróides neuroativos se difundem facilmente
através da barreira hemato-cerebral modulando
a atividade neural.33 Entretanto, esta ação também afeta os tecidos periféricos. Os locais de
fixação do receptor de benzodiazepínicos periféricos são abundantes em órgãos periféricos,
e são ativados durante o estresse na glândula
suprarrenal e no coração.
Baseado no controle de síntese de esteróides,
um composto ou medicação de afinidade com
o PBR pode melhorar a regeneração e o suprimento de energia, e oferecer proteção para o
tecido.34
Benzodiazepínicos são largamente
usados no tratamento de estresse e
distúrbios relacionados com estresse.
Resultados experimentais sugerem que o PBR
desempenha um importante papel na adaptação fisiológica relacionada ao estresse, ansiedade, e depressão35 e que os PBRs podem evitar
especialmente distúrbios psiquiátricos que surgem de um desequilíbrio induzido pelo estresse
da função CNS.36
Essas medicações têm como alvo o receptor
benzodiazepínico central, que é um componente do receptor GABA(A) diferente do local de
vinculação GABA.29
Receptores agonistas como
benzodiazepínicos e algumas
substâncias oriundas da natureza
somente potencializam os efeitos do
GABA e não são capazes de ativar
diretamente o receptor. Eles melhoram
o efeito do GABA baixando sua
concentração e desta maneira abrindo
o canal GABA(A), aumentando assim
seus efeitos inibidores.22
Vários sistemas de estresse, como o eixo HPA, o
sistema nervoso simpático, o eixo renina-angiotensina e o eixo imunoneuroendócrino, parecem
ser regulados pelo PBRs.36 Os mecanismos de
ação que sugerem estar presentes são o controle da gênese de esteroides, a imuno modulação
e a modulação da respiração mitocondrial. 34-37
Além dos benzodiazepínicos, muitos compostos naturais endógenos (ex. colesterol) e exógenos (ex. alguns flavonóides) são conhecidos por
mostrar afinidade com os PBRs.38
Esteroides neuroativos podem ser sintetizados
pelas vias dependentes do PBR.30-31 Esse recep8
Os SSRIs são medicamentos mais
seguros e menos suscetíveis às
interações farmacodinâmicas, mas por
outro lado, quando são co-prescritas
com medicamentos que estimulam as
vias serotonérgicas, podem ocasionar
a chamada “síndrome serotonérgica”,
que é o desenvolvimento simultâneo
ou sequencial (às vezes abrupto) de
um conjunto de sintomas que podem
requerer hospitalização
ou mesmo levar à morte.45
Medicações agindo diretamente nos PBRs, como
os benzodiazepínicos, induzem a formação de
esteroides neuroativos, que são moduladores
potentes do receptor GABA(A).39
Por outro lado, de inibidores de recaptação neuronal seletiva de serotonina - SSRIs (p.ex., citalopram, fluoxetina e paroxetina) agem, como
parte de seu modo de ação, em uma enzima de
via neuroesteroidogênica.40
Consequentemente, ambos os tratamentos, recomendados para terapia de doenças relacionadas ao estresse, aumentam o nível de esteróides
neuroativos.41-42
Abaixo segue uma lista com os efeitos da estimulação serotonérgica acentuada por interações medicamentosas:45
Devido as suas características
farmacológicas, o uso clínico
de benzodiazepínicos para o
tratamento dos distúrbios relacionados
com o estresse pode gerar efeitos
colaterais indesejados como
os descritos abaixo:43-44
• Ansiedade, tremores, agitação
• Insônia, mioclonias noturnas, despertares
• Náuseas e vômitos
• Diminuição do apetite
• Acatisia e Sintomas extra-piramidais
• Sonolência excessiva diurna (“ressaca”);
• Diarréia
• Piora da coordenação motora fina;
Em linhas gerais os efeitos colaterais dos SSRIs
são:
• Piora da memória (amnésia anterógrada);
• Tontura, zumbidos;
• Agitação,
• Reação Paradoxal: Consiste de excitação,
agressividade e desinibição, ocorre mais frequentemente em crianças, idosos e em deficientes mentais (Dependência);
• Sudorese,
• Palpitação,
• Náuseas,
• “Anestesia emocional” – indiferença afetiva
a eventos da vida (Dependência)
• Perda da libido e
• Ganho de peso.
• Idosos: maior risco de interação medicamentosa, piora dos desempenho psicomotor e
cognitivo (reversível), quedas e risco de acidentes no trânsito;
O tratamento ideal para regular
o estresse e tratar alguns de seus
distúrbios, seria o uso de um composto
natural que agindo junto aos PBR
aumenta-se os níveis de esteroides
neuroativos com um perfil de segurança
superior aos dos medicamentos
convencionais.
• Risco de Dependência.
9
NEUREXAN®: Uma nova abordagem
O que é Neurexan®?
Há alguma interação de Neurexan®
com outros medicamentos?
Neurexan® é um complexo dinamizado antihomotóxico que contém uma combinação de
substâncias de origem vegetal e mineral em nanodoses, apresentados na forma de comprimido sublingual.46
Não são conhecidas interações medicamentosas
com outros medicamentos e alimentos.46
Neurexan® tem alguma
contraindicação?
Quais são as indicações
de Neurexan®?
Por conter lactose o uso de Neurexan® está contraindicado em pacientes hipersensíveis a esta
substância e a outros componentes da fórmula.46
Neurexan® está indicado como auxiliar no tratamento dos distúrbios do sono e estados de inquietação nervosa.46
Há alguma restrição de uso
de Neurexan®?
Qual a apresentação
de Neurexan®?
Não há restrições de uso de Neurexan® em pacientes adultos e idosos.46
Ele é comercializado no Brasil em frascos contendo 50 comprimidos sublinguais (301,5 mg
cada um).46
Neurexan® está na categoria C de risco na gravidez, portanto não deve ser utilizado durante a
gravidez, exceto sob orientação médica.46
Qual a composição de Neurexan®?
Neurexan® não deve ser utilizado durante a lactação sem acompanhamento médico.46
Seus componentes foram selecionados tendo
por base a patogenesia descrita nas Matérias
Médicas e sua indicação está embasada nas atividades dos componentes homeopáticos individuais, descritos em matérias médicas homeopáticas46, e na Farmacopéia Homeopática Alemã.47
Substância
Quantidade por
comprimido
Passiflora
incarnata D2
0,60 mg
Avena sativa D2
0,60 mg
Coffea arábica D12
0,60 mg
Zincum
isovalerianicum D4
0,60 mg
Neurexan® não está registrado junto a ANVISA
para uso em pediatria
Qual é o mecanismo de ação
de Neurexan®?
O modo de ação de medicamentos dinamizados compostos ainda não é muito claro mas à
semelhança do que ocorre com medicamentos
fitoterápicos que contenham mais de uma substância, os compostos dinamizados também são
entendidos como uma terapia multifocal.48
Estudos pré clínicos realizados com a substância
Passiflora na forma ultradiluída e na forma de
extrato sugerem que a nível de resposta celular (sinalização do receptor de benzodiazepínica
10
GABA[A]49-50) existem algumas semelhanças nos
dois tipos de medicamento, o que poderia ser
uma explicação para a similitude entre as indicações clínicas encontradas em preparados derivados de plantas tanto na fitoterapia como na
homeopatia.48
na fitoterapia tradicional, sendo sua eficácia em
relação a nicotina relatada em um estudo clínico
com seres humanos.58
Em estudos com animais, foi demonstrada ação
sedativa, anticonvulsivante e anti dependência
(álcool e nicotina).59
Portanto, o perfil dos constituintes únicos de
Neurexan® podem fornecer novos insights para
o possível modo de ação dessa medicação.48
Coffea arabica:
Em homeopatia, C. arabica (Coffea cruda) é
especialmente indicado para o tratamento de
nervosismo e hipersensibilidade.48 Isso inclui hiperatividade física e mental, insônia, agitação,
neuralgia difusa, intolerância à dor, palpitações
e convulsões. O sono é superficial e os pacientes
despertam facilmente com o menor ruído.52
Passiflora incarnata:
Em homeopatia e fitoterapia, Passiflora incarnata é tradicionalmente usada para indicações
semelhantes (p.ex. insônia, ansiedade, agitação, neuralgia, taquicardia nervosa e distúrbios
espasmódicos) e parece ser particularmente útil
para distúrbios nervosos.51-52
Resultados de estudos em animais realizados
com C cruda, 30 L, também sugerem que o
preparado diluído modifica o padrão do sono e
aumenta a intensidade do sono. No EEG, uma
melhora na onda de baixa frequência delta (d)
foi demonstrada pela tendência.60-61
Essas indicações confirmadas em estudos com
animais53-54 com extratos desta planta mostraram atividade ansiolítica, indutora do sono e
anticonvulsiva. Também foi observada uma diminuição do desejo por álcool e nicotina.55
Em um outro estudo de curto prazo56 foi observado redução da ansiedade sem ação sedante
adversa.
Extratos de Coffea não são usados em fitoterapia moderna. Entretanto, o modo de ação da
cafeína é bem entendido. Um alvo importante
da cafeína é o receptor de adenosina, onde age
como um antagonista não seletivo dos receptores de adenosina A(l) e A(2A) no cérebro.62
Em um estudo57 randomizado e duplo cego foi
constatada eficácia ansiolítica.
A crisina (flavonóide), encontrada no extrato de
Passiflora tem uma ação junto ao PBR tanto em
nível central (mecanismo competitivo) como periférico (mecanismo tipo misto).54
A insônia produzida pela cafeína é fruto da ação
antagônica da cafeína junto aos receptores de
adenosina no cérebro, que uma vez ocupados
por ela, estimulam as células cerebrais em vez
de diminuir sua função, levando a insônia. Receptores de adenosina no cérebro modulam a
liberação de acetilcolina e transmissão de dopamina. Eles afetam as funções do cérebro,
como excitação comportamental, onda d (delta)
e sono.63 A modulação da onda delta (d) pela
Coffea60 suporta a visão que os preparados de
Coffea homeopáticas podem agir via sinalização
de adenosina.
Avena sativa:
Em homeopatia, Avena sativa é tido como o
melhor tônico para o tratamento de debilidade
após doenças debilitantes.48 É indicado em insônia após preocupação e esforço mental e em
pacientes quando a esgotamento agrava a insônia. Além disso, é usado em casos de vícios para
ajudar pacientes a superarem abuso de droga e
álcool.52 Estas mesmas indicações são relatadas
11
Neurexan® contém Coffea arabica em uma diluição (D12) superior a dos outros constituintes.
Com base no princípio de homeopatia ‘similia
similibus curentur’, espera-se que esta substância ultradiluída exerça clinicamente um efeito
oposto ao observado em doses ponderais do
extrato de Coffea ou cafeína. Essa proposta está
de acordo com as indicações reivindicadas para
Coffea em homeopatia e a experiência da terapia com preparados de Coffea ultradiluida.48
para a fisiologia do cérebro e o equilíbrio neurotransmissor.65-66 No Sistema Nervoso Central o
zinco age como um neuromodulador inato da
transmissão excitatória (glutamatérgica) quanto
inibitória (GABAérgica) e parece ter um papel
considerável na resposta ao estresse.67
Estudos realizados em animais e seres humanos
demonstraram que a deficiência do zinco está
associada com depressão e que o tratamento
com zinco tem uma ação antidepressiva, especialmente em combinação com medicações antidepressivas.68
O modo de ação da Coffea ultradiluída se assemelha a adenosina ou agonistas de adenosina
juntos aos receptores de adenosina cerebrais,
com relação às propriedades indutoras de sono,
ansiolíticas e antidepressivas.48
Além disso, ansiedade, anedonia, e letargia são
distúrbios de humor característicos naqueles
com deficiência de zinco e são, muitas vezes,
associados com distúrbios depressivos.69
Zincum isovalerianicum:
Modelos animais sugerem que uma ativação
direta ou indireta de receptores de adenosina
podem contribuir para o efeito do zinco como
antidepressivos.70
Neurexan® contém Zincum isovalerianicum (D4).
Zincum valerianicum ou Z isovalerianicum é um
componente sintético composto de óxido de
zinco e ácido valérico que é um ácido carbônico curto derivado da planta Valeriana officinalis,
mas que não confere a ele nenhum efeito farmacológico da planta. Esta substância é usada
em baixas diluições, sendo as principais indicações os distúrbios do sono, síndrome da perna
irritável e neuralgia.48
Comparabilidade de Neurexan®
e Valeriana em Testes Clínicos.
Neurexan® mostrou eficácia comparável com
Valeriana71 e preparados baseados em Valeriana,72 em testes clínicos, embora pareça haver
uma tendência a favor de Neurexan® nas indicações investigadas.72
Em homeopatia, Z valerianicum é indicado para
tratar hipocondria sem temor infundado. Outros
sintomas como exaustão, fadiga e fraqueza associadas com excitação, agitação, também são
descritos em sua patogenesia.48
Valeriana é recomendada para o tratamento de
agitação e insônia. Entretanto em estudos experimentais e testes clínicos,73-74 as propriedades
sedativas de preparados de extrato de Valeriana
se mostraram inconsistentes. Várias observações indicam uma suposta eficácia do extrato
de Valeriana no tratamento da ansiedade e nos
sintomas relacionados com estresse, e uma menor resposta para o estresse mental sob condições laboratoriais.75
Os resultados de um estudo retrospectivo64 sugere um beneficio no uso do Z. Valerianicum em
pacientes com síndrome das pernas agitadas. O
Z. Valerianicum mostrou-se recomendado para
o tratamento de diferentes quadros dolorosos
como neuralgia52, o que ressalta sua afinidade
específica para o cérebro e nervos. Devido ao
seu efeito calmante, o zinco homeopático também é chamado de “ópio metálico”.48
Isso poderia também se aplicar à atividade indutora do sono de Neurexan®. Entretanto, estudos
pré-clínicos com ácido valerênico, um compo-
Ademais, o zinco é extremamente importante
12
nente do extrato de Valeriana, mostrou um efeito sedativo (aumento do tempo de sono induzido por pentobarbital em animais).76
Isso é comparável com uma reação de assistência “GABAérgica” porque o GABA endógeno é
necessário para sinalização.48
Isso poderia explicar porque no estudo comparativo entre Neurexan® e Valeriana71 foi relatado
o efeito “resaca” mais frequente no grupo Valeriana em comparação ao grupo Neurexan®.
A hipótese que Neurexan® se assemelha a um
agonista parcial não ocupando a subunidade α1
do receptor GABA(A), é suportada clinicamente pelos resultados observados aonde nenhum
declínio na concentração foi observado. Além
disso, também a partir dos resultados obtidos
por EEG, nenhum efeito sedativo foi identificado após a administração de Neurexan®.48
”Isso sugere que as propriedades
sedativas alegadas da Valeriana
podem estar relacionadas com os
efeitos ansiolíticos ou antidepressivos
dos extratos”.48
Alterações no EEG sugerem que, além do GABA,
outros neurotransmissores são relevantes para
o modo de ação de Neurexan® (p.ex. serotonina).79 Independente do exato conhecimento sobre os neurotransmissores envolvidos, as alterações nos registros EEG sugerem um humor mais
balanceado sob condições estressantes sem prejuízo da função mental após a administração de
Neurexan®.79
Neurexan,® um Agonista Agindo
Através de uma “Reação de
Assistência” GABAérgica.
Como Neurexan®, o extrato de Valeriana interage com o PBR GABA(A) de uma forma consistente com os conhecidos efeitos in vivo.77
Devido a sua eficácia clínica e perfil de segurança
convincente, Neurexan® parece ser uma extensão valiosa das oportunidades terapêuticas disponíveis como auxiliar no tratamento dos distúrbios do sono e estados de inquietação nervosa.48
Entretanto, Neurexan® parece ter mais características de um agonista parcial no receptor sem
uma afinidade relevante para a subunidade α1
que é a responsável pelos efeitos sedativos observada nos ação hipnótica da benzodiazepina
ou de outras substâncias que preferencialmente
se vinculam aos receptores α1 (p.ex. zaleplon
[Sonata]).48
A segurança medicamentosa é igualmente importante como a eficácia medicamentosa. Em
contraste com as medicações convencionais, o
tratamento com Neurexan® não está associado
a efeitos adversos.48
Agonistas parciais mostram somente eficácia
parcial em relação a um agonista total, portanto, eles podem potenciar a ação de GABA
para reduzir ansiedade, mas não suficiente para
causar sedação ou amnésia. Desta maneira eles
podem ser ansiolíticos, mas não sedativos, com
um notável risco reduzido de dependência e interação com álcool, que teria ter enormes vantagens clínicas em potencial.78
Neurexan® parece expandir as possibilidades de
tratamento em pacientes com estresse e distúrbios relacionados com estresse. Entretanto, a
prevenção é melhor que a cura. Portanto, em
sinais prematuros de sobrecarga, a terapia com
Neurexan® deve ser iniciada para evitar o desenvolvimento de burnout.48
Neurexan® parece atuar no receptor de benzodiazepina GABA(A), o que o torna um modulador alostático pois facilita a vinculação de GABA
em seu receptor.48
13
Estudo Pré Clínico
The ultra low dose combination medication ULDCM-310 (Neurexan®)
triggers electro-encephalographic patterns in the rat brain in a dose
and time dependent manner.80
Wilfried Dimpfel1, Kerstin Röska2, Bernd Seilheimer2.
1
Justus-Liebig-University Giessen c/o NeuroCode AG, Wetzlar, Germany,
2
Biologische Heilmittel Heel GmbH, Baden-Baden, Germany.
Introdução
Conclusão
Neste estudo foi utilizado a telemetria de potenciais de campo para investigar a dose e o efeito
potencial dependente do tempo, da combinação de substancias ultradiluídas denominada
ULDCM-310 (Neurexan®) sobre as mudanças de
padrões de atividade elétrica em 4 áreas diferentes do cérebro em ratos.
• ULDCM-310 (Neurexan®) estimula a atividade neuronal de várias áreas do cérebro do
rato de forma tempo e dose-dependente.
• Administração de ULDCM-310 (Neurexan®)
resultou predominantemente em um aumento da frequência delta e alfa2 sugerindo
efeitos sobre o sistema transmissor colinérgico e dopaminérgico, respectivamente.
Estes eletrofarmacogramas foram comparados
com a base de dados de medicamentos de referência (Passiflora e Valeriana) testados sob
condições semelhantes, a fim de posicionar os
efeitos da medicação estudada em comparação
a estes fármacos.
• Há um acercamento dos resultados observados com os encontrados nos resultados referente aos Extratos de Valeriana e Passiflora
sugerindo um mecanismo de ação e um
efeito farmacológico semelhante.
• ULDCM-310 (Neurexan®) apresenta ação
tranquilizante e se apresenta como um tratamento para os distúrbios relacionados
ao estresse.
Métodos e Estatística
Em oito ratos adultos, foram implantados quatro eletrodos de aço bipolar na córtex frontal,
hipocampo, estriado e formação reticular duas
semanas antes do início dos experimentos.
Três doses de ULDCM-310 (Neurexan®) e NaCl
0,9% eram administrados por via oral e os potenciais de campo foram transmitidos sem fio
a partir de cada área do cérebro dos ratos que
se movimentavam livremente a um computador
para a avaliação dos resultados. Ao dados foram avaliados estatisticamente. Os registros foram realizados por 300 minutos seguidos após a
ingestão e 45 minutos pré-ingestão.
14
Estudos Clínicos
Psychophysiological Effects of Neurexan® on stress-induced
electropsychograms.
A double blind, randomized, placebo-controlled study
in human volunteers.79
W. Dimpfel Justus-Liebig-University G iessen c/o NeuroCode AG Wetzlar, D
Dimpfel W. Abschlussbericht: Psychophysiologische Charakterisierung der Wirkung von Neurexan® Mittels
Quantitaliver Erfassung der Elektrischen Hirntatigkeil (Stromdichtemessung) an 30 Gesunden Probanden:
Eine Doppelblinde, Randomisierte. Placebokontrollierer Studie im Cross-over Design.
Baden-Baden. Germany: Heel GmbH; 2006. NeuroCode AG.
Objetivo
ondas delta, alpha e beta foram monitoradas.
Há evidências demonstrando a eficácia de medicamentos naturais no tratamento da ansiedade.
No entanto, há uma necessidade de mais estudos
clínicos, prospectivos, duplo cego, randomizado,
placebo controlado para demonstrar sua eficácia.
Foi oferecida uma recompensa (compensação
financeira) que dependia do resultado do teste,
o que aumentava a pressão psicológica.
Foi realizado um estudo duplo-cego, randomizado controlado por placebo para avaliar o efeito de Neurexan® (dose única de 4 comprimidos
via oral) durante o esforço mental, em voluntários saudáveis (N = 30) expostos a uma situação
estressante, através de EEG por até 4 horas após
ingestão do medicamento.
Resultados
Durante o estudo foi observado uma redução
significativa da potencia da onda beta no grupo
Neurexan® a partir da primeira hora, se intensificando até a terceira hora. (P< .05).
Além disso, o tratamento com Neurexan® causou uma significativa redução de ondas delta
em comparação com o placebo. Isso pode ser
indicativo de um efeito modulatório da medicação no sistema nervoso parassimpático.
Material e Método
30 voluntários com idade entre 30-60 anos foram avaliados em condições de relaxamento e
sob estresse experimental de indução (cálculo de
tarefas matemáticas com recompensa financeira
ou a punição de acordo com a performance).
Quanto aos subescores do Profile of Mood States [Perfis de Estados de Humor] (p.ex., “desprazer,” “motivação e “fatiga”) foram examinados, o desprazer foi mais reduzido no grupo
Neurexan®.
Durante o procedimento do teste, foi realizado
um eletrocardiograma (EEG) a cada hora até 4
horas após a ingestão dos comprimidos e o placebo. Os esforços psicológicos dos participantes
foram avaliados através do escore do Profile of
Mood States [Perfis de Estados de Humor]. As
Os resultados desta avaliação não mostrou diferença significativa entre ambos os tratamentos.
Portanto, o prejuízo de poder mental após a administração de Neurexan® foi excluída.
15
Comentários
Em conclusão, o poder reduzido de ondas beta
durante o teste de estresse pode ser interpretado como estabilização emocional como o resultado de tratamento com Neurexan®, indicando
melhora para lidar com estresse.66
16
The Homeopathic Preparation Neurexan® vs. Valerian for
the Treatment of Insomnia: An Observational Study.71
Rainer Waldschütz and Peter Klein
The ScientificWorldJOURNAL (2008) 8, 411-420 TSW Holistic Health & Medicine
Objetivo
Resultados
A insônia é prevalente e terapias complementares são comuns, mas faltam dados sobre a eficácia e tolerabilidade de preparações para além
da valeriana.
Os resultados encontrados foram:
Este estudo tem por objetivo comparar a resposta clínica de Neurexan® em comparado com Extrato de Valeriana no tratamento dos distúrbios
do sono.
• Houve uma melhora significativa na duração
do sono a favor de Neurexan® nas primeiras
2 semanas de estudo. O tempo para melhora na maior parte do grupo ocorreu entre 3
a 7 dias.
• Com base nos diários de sono dos pacientes, a latência de sono foi comparavelmente
reduzida da linha base nos dois grupos .
Material e Método
• No dia 28, a qualidade do sono foi comparavelmente melhorada em ambos os grupos.
Em um estudo cohort, observacional, foram
avaliados pacientes com distúrbios de sono selecionados de 89 centros médicos situados na
Alemanha.
• O grupo Neurexan® apresentou uma diferença significativa (p<0,5) no quesito “Ausência de fadiga durante o dia” em comparação ao grupo Valeriana.
• Uma ligeira redução na pressão sanguínea
média foi observada em ambos os grupos
durante a terapia.
Dois grupos foram selecionados, o primeiro foi
tratado com Neurexan® (n = 156) e o segundo
foi tratado com Valeriana (n = 164). Os grupos
eram semelhantes quanto a idade, sexo, peso e
distúrbios do sono. A duração do estudo foi de
28 dias.
• A eficácia geral foi classificada como “muito
alta” ou “alta” em mais de 80% dos pacientes.
• A tolerância geral foi excelente em ambos
os grupos.
A posologia do tratamento foi definida pelo médico assistente.
• Os dados sugerem que Neurexan® tem uma
eficácia similar a Valeriana.
Todos os pacientes no grupo de Neurexan® receberam a dose regular de um a três comprimidos
por dia. Em 22% da população, comprimidos
adicionais foram tomados na hora de dormir.
17
CONCLUSÕES
Portanto, estresse crônico virtualmente afeta
todo o corpo e é um fator de risco considerável
para doenças cardiovasculares, disfunção imune, diabetes mellitus e distúrbios sexuais.
Os resultados de estudos pré-clínicos e clínicos
feitos com Neurexan® oferecem um perfil convincente para a aplicação clínica dessa medicação em distúrbios relacionados com estresse,
como nervosismo, agitação e distúrbios do sono.
Clinicamente, Neurexan® parece funcionar
como um agonista parcial no receptor GABA(A)
porque ele não tem um efeito sedativo direto.
No cérebro, GABA é o principal neurotransmissor inibidor. Tendo como alvo o receptor benzodiazepina GABA(A), Neurexan® poderia atenuar
uma das vias mais importantes da resposta ao
estresse, que é o eixo HPA. Normalmente, o eixo
HPA é delicadamente controlado por um sistema de feedback autoregulatório.
Essa crença é suportada pelos resultados de testes de estresse aritméticos, nos quais nenhum declínio na concentração foi encontrada. Além disso, dos resultados de estudos com EEG, nenhum
efeito sedativo foi observado após a administração de Neurexan®. Agonistas parciais reduzem
a ansiedade, mas não causam sedação ou amnésia. Portanto, parece provável que os efeitos
calmantes e indutores do sono observados com
Neurexan®, podem principalmente ser remetidos a um efeito estabilizador do humor, ansiolítico ou possivelmente antidepressivo. Os registros de EEG suportam essa visão, sugerindo um
humor mais equilibrado sob condições estressantes sem prejuízo da função mental.
Entretanto, em casos de estresse crônico, o corpo, pouco a pouco, perde a capacidade de regular a resposta ao estresse. Isso significa que
mesmo em momentos sem um evento de estressante agudo, o nível normal não é recuperado novamente.
Portanto, estresse crônico e burnout podem ser
vistos como um sistema de estresse cronicamente superativo com uma perda de auto-regulação.
Em conclusão, todos os dados pré-clínicos e clínicos indicam que Neurexan® é uma valiosa medicação para auxiliar no tratamento dos distúrbios do sono e estados de inquietação nervosa.
Essa perda de adaptação provoca uma “carga
alostática” (p.ex. elevados níveis de Cortisol,
adrenalina, colesterol, glicose e mediadores pró-inflamatórios), todos conhecidos como sendo
mediadores de doença pertinentes.
18
Medicamento Antihomotóxico
mo como portadores de vida que são, ou como causas,
e não uma mescla confusa de humores: sangue, fleuma,
bilis amarela e negra), os conceitos da patologia celular
de Rudolf Virchow (1858) e os da patologia molecular
ligada aos nomes de H. Schade e P. Grawitz (1946).
APRESENTAÇÃO
Comprimidos sublinguais de 301,5 mg – Frasco com 50
comprimidos.
Este complexo foi elaborado de acordo com o Principio
do Efeito Inverso descrito por Arndt-Schultz, também
denominado Lei Biológica Básica, que estabelece que
“estímulos fracos provocam a atividade vital; estímulos
médios aumentam a atividade vital; estímulos fortes detêm a atividade vital e estímulos muito fortes destroem
a atividade vital”, e o Princípio de Bürgi que estabelece
que “Duas substâncias que provocam a mesma alteração funcional, respectivamente e que eliminam o mesmo
sintoma da doença, somam-se em suas atuações quando
possuem os mesmos pontos de atuação e se potencializam quanto estes são distintos”. Portanto as substâncias
que compõem este complexo foram selecionadas tendo
por base a patogenesia descrita nas Matérias Médicas e
sua indicação está embasada nas atividades dos componentes homeopáticos individuais, descritos em matérias
médicas homeopáticas.
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
1 comprimido contém: 0,60 mg de Passiflora incarnata
D2 trit.; 0,60 mg de Avena sativa D2 trit.; 0,60 mg de Coffea arabica D12 e 0,60 mg de Zincum isovalerianicum D4
trit.; Excipientes: estearato de magnésio e lactose.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE
SAÚDE
INDICAÇÕES
Neurexan® é indicado como auxiliar no tratamento dos
distúrbios do sono e estados de inquietação nervosa.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
O medicamento Neurexan® é preparado segundo a farmacotécnica homeopática, cujos métodos de diluição e
de dinamização estão descritos na Farmacopéia Homeopática Alemã. Sua aplicação atende aos princípios da Homotoxicologia. Esta terapêutica considera as enfermidades como a expressão de uma resposta defensiva do organismo contra as homotoxinas endógenas e as exógenas,
ou o resultado de danos tóxicos que o organismo tenta
compensar, com a finalidade de restabelecer dentro do
possível a homeostase. A Homotoxicologia está baseada
nos princípios da Homeopatia aplicados ao conhecimento
da cibernética e da imunologia e integrados ao conceito
médico da patologia humoral de Hipócrates, da patologia
solidária de Giorgio Baglivi, (os responsáveis pelas enfermidades devem ser os elementos integrantes do organis-
Passiflora incarnata: atua em casos de insônia, inquietação e distúrbios nervosos.
Avena sativa: atua nas condições de esgotamento nervoso, insônia e é recomendado para mania.
Coffea arabica: atua nos casos de distúrbios do sono e
doenças neurálgicas.
Zincum isovalerianicum: atua em casos de insônia nervosa, agitação e síndrome das pernas inquietas.
Considerando estes conceitos, o medicamento antihomotóxico, Neurexan® auxilia no tratamento dos distúrbios do
sono e nervosismo.
19
CONTRA-INDICAÇÕES
Este medicamento contém lactose, portanto é contra-indicado aos pacientes hipersensíveis a esta substância e
a outros componentes da fórmula.
Proteger da luz solar e de fontes de radiação eletromagnética, como por exemplo: forno de microondas, aparelho celular, televisão, etc.
Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
As orientações e recomendações previstas na bula estão
relacionadas à via de administração indicada. O uso por
outras vias pode envolver risco e são da responsabilidade
do prescritor.
O comprimido de Neurexan é redondo com superfícies
planas, de branco a levemente amarelado, inodoro e levemente adocicado.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Neurexan está na categoria C de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado durante a
gravidez, exceto sob orientação médica, ou do cirurgião dentista.
®
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Via oral.
Adultos: em geral 1 comprimido sublingual, de 1 a 3 vezes ao dia até a completa dissolução. Em condições agudas, 1 comprimido a cada 30-60 minutos, até no máximo
12 comprimidos por dia ou de acordo com a orientação
do médico.
Neurexan® não deve ser utilizado durante a lactação
sem acompanhamento médico.
Este medicamento contém LACTOSE.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não são conhecidas interações medicamentosas com outros medicamentos e alimentos.
Caso os sintomas persistam por mais de 5 dias ou se agravem o médico deve informar ao paciente para entrar em
contato.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Este medicamento deve ser armazenado, sempre na embalagem original, em local seco e à temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), longe de qualquer tipo de fonte de
calor e, ou umidade.
No caso do tratamento ser longo, acompanhar a evolução do paciente durante todo o período do tratamento.
REAÇÕES ADVERSAS
O médico deve informar ao paciente para entrar em contato, caso os sintomas persistam por mais de 2 dias, ou se
agravem. No caso do tratamento ser longo, acompanhar
a evolução do paciente durante todo o período do tratamento.
Este medicamento tem validade de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade:
vide embalagem.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, dispo-
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na
embalagem original.
20
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vide frasco e cartucho.
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Material destinado exclusivamente à profissionais da saúde.
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Nota: Na Europa, EUA e outros países, os medicamentos dinamizados
antihomotóxicos são classificados como medicamentos homeopáticos complexos.
HMMONX0001 – IMPRESSO EM FEV/2012.
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