Uma empresa brasileira de base científica

Uma empresa brasileira
de base científica
Jaime A. Rabi, Ph.D.
[email protected]
Agosto 2014
Microbiológica Química e Farmacêutica Ltda. (MB)
Breve história
Fundada em março de 1981 por pesquisadores da UFRJ.
A partir de finais da década de ‘80 objetivo é exclusivamente em química
sintética industrial. Competência essencial fundamentada em química de
nucleosídeos e análogos.
Inicialmente desenvolve sínteses de citocininas e imunossupressores.
Ao longo da década de ’90 estabelece pioneiramente procedimentos sintéticos
verticalizados para a produção em grande escala dos primeiros nucleosídeos
anti HIV: Zidovudina (AZT), estavudina (d4T) e lamivudina (3TC).
Em 1998 é convidada a formar alianças estratégicas com duas companhias
emergentes de biotecnologia: Pharmasset em Atlanta e Novirio (Idenix) em
Boston, USA.
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Microbiológica Química e Farmacêutica Ltda. (MB) –
Breve história, continuação
Forçada por práticas questionáveis de mercado, no ano 2000 é obrigada a
suspender a manufatura de agentes anti HIV. Tecnologias de
imunossupressores são requalificadas para atender novas demandas na
Europa.
Sistema de controle de qualidade evoluciona para um sistema de garantia
de qualidade para atender exigências de mercados altamente regulados.
CMC (FDA) e EDMFs (EMEA). A MB é auditada sistematicamente passando a
fornecer continuamente novos clientes no mercado europeu.
Desenvolve e patenteia métodos sintéticos inéditos para a obtenção em grande
escala de 2’-deoxy-L-nucleosideos. Específicos contra o vírus da HepB (Idenix)
Pesquisa e desenvolvimento evolucionam para INOVAÇÃO.
O Foco agora e P&D e manufatura qualificada em menor escala.
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História de sucessos na criação de processos
sintéticos inéditos para novos nucleosídeos antivirais.
Microbiológica, especialista em nucleosideos, participou nas discussões que
levaram a formação da Pharmasset e logo depois da sua incorporação (1998) foi
sua primeira aliada estratégica. Jaime Rabi foi membro do Conselho Diretor da
Pharmasset até finais de 2003.
A MB colaborou estreitamente no programa de descobrimento de novas drogas
antivirais sendo desenvolvidas em Atlanta. Participamos ativamente do
desenvolvimento do D-d4FC (HIV) - Racivir, que é uma mistura racêmica de
emtricitabina (-3FTC) e seu enantiomero dextrorotatorio (+BCH189) e PSI 6130
que deu origem a mericitabina, PSI 7128, licenciada para Roche e,
eventualmente evoluída para o nucleotídeo PSI 7977 (sofosbuvir, GS 7977, anti
HepC). Neste último caso, nossa contribuição consistiu no fornecimento de
fluoro-açúcares de estereoquímica bem estabelecida e nas discussões para
produzir os nucleosídeos correspondentes.
Pharmasset foi comprada pela Gilead Sciences no final de 2011 por 11 bilhões
de USD. O sofosbuvir foi aprovado pelo FDA em dezembro de 2013.
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Participação na descoberta e desenvolvimento de
novos nucleosídeos antivirais. 2.
Como parte da aliança estratégica com a Pharmasset, e junto com a Novirio
(Idenix) iniciamos o desenvolvimento clínico do CS 87, um análogo do AZT.
A MB criou a tecnologia de síntese e a Novirio iniciou os ensaios clínicos.
Os estudos foram abandonados diante a constatação da inativação in vivo
do CS 87.
De interesse relacionado foi a nossa contribuição para o desenvolvimento
do CS 92 (3’-azido-5-metil-2’-deoxicitidina, também análogo do AZT e anti
HIV), que, na época estava sendo desenvolvido pela Triangle
Phamaceuticals.
Em 1999 criamos um processo para a síntese do LK1, análogo da
lamivudina e muito ativo contra o virus HIV, descoberto pela Laphal na
França.
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Participação na descoberta e desenvolvimento de
novos nucleosídeos antivirais. 3.
Em 1999 a MB iniciou uma aliança estratégica com a Novirio (agora Idenix
(IDIX) que resultou no desenvolvimento da Telbivudine (LdT) e da
Valtorcitabine (3’-O-valyl-2’-deoxy-L-cytidine), ambas específicas contra o
vírus da HepB. A MB inventou e obteve a patente para a síntese em escala
industrial de ambos nucleosídeos (IFAs). (Jaime A. Rabi, Methods of Manufacture
of 2’-deoxy-Beta-L-nucleosides, US # 7.582.748, 2009)
LdT está no mercado desde 2006 e está sendo comercializada com o nome
de Tizeka pela Novartis.
No campo de HepC, a MB deu apoio sintético para o desenvolvimento de
procedimentos robustos para a obtenção de 2’-metil ribonucleosídeos. Estes
foram obtidos a partir de D-fructose via 2-methylribonolactone. MB criou a
síntese da 2’-methylcytidina e seu correspondente ester 3’-O-valil. NM 283,
valopicitabine).
A Merck comprou IDIX, julho de 2014, por 3.85 bilhões de USD.
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Retrospecto resumido das contribuições da
Microbiológica
API Development (1985-2013+)
Entecavir (2010+)
Structural Complexity
2-Methylribonolactone (2003-2010+)
Valopicitabine
Valopicitabine (2004-2006)
(2004-2006)
Valtorcitabine(2001)
(2001)
Valtorcitabine
Racivir(2002)
(2002)
Racivir
Emtricitabine (2002)
Zidovudine (1989)
Stavudine(1995)
(1995)
Stavudine
Cytokinins
2006)
Cytokinines(1988
(1988 -- 2006)
Thalidomide
Thalidomide
(1985)
(1985)
Azathoprine
Azathioprine
(1985)
Mercaptopurine
(1985)
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Telbivudine (2000)
Telbivudine
(2000)
Lamivudine (1998)
Lamivudine(1998)
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New Synthesis of Mercaptopurine (2008)
Thioguanine (2010)
Valgancyclovir (2011)
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Process Complexity – Number of Synthetic Steps
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A competência essencial da Microbiológica está
criando novas oportunidades.
A descoberta de novos produtos bioativos é uma tarefa multidisciplinar. Como tem
sido demonstrado, a competência essencial da MB na área de nucleosídeos tem
favorecido sua atuação em vários exemplos relevantes.
Nos últimos vinte e cinco anos uma e outra vez nucleosídeos tem se demonstrado
fundamentais para o desenvolvimento de novas terapias eficazes para o tratamento
de doenças causadas por vírus. Nucleosídeos/nucleotídeos permanecem como a
espinha dorsal em combinações contra o vírus da AIDS, HepB e mais recentemente
contra o vírus da HepC .
Alguns exemplos importantes:
HIV/AIDS: AZT, D4T, DDI, 3TC, 3 FTC, ABC, TDF
HBV: 3TC, Adefovir, LdT, ETV
HCV: Sofosbuvir
Herpes: Acyclovir, valacyclovir
CMV: Gancyclovir, valgancyclovir
DENV: 2’-Methyl ribonucleosides (?) e nucleotideos (Programa em desenvolvimento)
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Inovação com qualidade...
Todo o esforço da MB no desenvolvimento de novos processos e produtos inclui
conceitos de qualidade que asseguram robustez e reprodutibilidade:

Procedimentos sintéticos validados;

Métodos analíticos validados;

Síntese de substâncias relacionadas;

Prescrições de manufatura;

Qualificação de fornecedores;

Equipamentos qualificados;

Auditorias internas;

Corpo técnico treinado e qualificado.
O sistema da garantia implantado é reconhecido por sua integridade e solidez,
conforme apontado em uma auditoria recente da Sandoz
“The GMP-level and the GMP awareness of plant managers and QA can be rated as high”
and that, “In summary, the company Microbiológica Química and Farmacêutica Ltda.
remains a reliable partner for the Novartis and Sandoz Sites for the supply of APIs.”
(Sandoz)
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A indústria inovadora como fator de modernização
permanente
A sociedade e seus indivíduos devem continuamente enfrentar o dilema da
mudança permanente: Autor? Ator? Espectador?
O espectador (organização ou indivíduo) que não assume o risco de ser autorator de sua existência paga o preço de sua submissão ao paradigma
estabelecido por outro.
São as indústrias de base científica as de maior agregação de valor e as que
promovem a maior alavancagem socioeconômica estimulando a demanda
constante de novos recursos humanos de alto nível.
A indústria é um fator fundamental de desenvolvimento. Através de sua eficácia,
transforma em realidade tangível aquilo que a ciência disponibiliza como
potencial.
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A indústria inovadora como fator de modernização
permanente, continuação
O desenvolvimento tecnológico, quando exercitado sistemicamente, moderniza
a sociedade de forma orgânica.
O exercício “do novo”, transitando as várias instâncias da sociedade, a
compromete num processo de re-invenção permanente (modernização) e com
uma perspectiva de futuro continuamente renovada.
A visão de futuro (estratégia revelada pelos líderes) organiza as instituições e a
sociedade.
A sociedade se desenvolve se o dinamismo de suas ações conduzem à
solução de necessidades insatisfeitas de seus indivíduos.
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Concluindo…
Inovação é para a industria o que a pesquisa é para a universidade: um
processo de aprendizado que torna as organizações mais harmônicas e
eficientes através da criação de conhecimentos. Em ambos os casos formam-se
pessoas que aprendem a aprender
habituadas a enfrentar o risco do
desconhecido.
Inovação é a forma mais eficaz de ganhar vantagem competitiva. É uma ação
que resulta em diferenciação desde que reconhecida pela sociedade
Inovação de valor muda o paradigma de uma determinada condição, as regras
do jogo e faz surgir uma nova liderança com todos os benefícios decorrentes.
Por fim, e em geral, ao político, ao empresário, ao trabalhador, a pessoa comum,
a inovação não interessa!!! A maioria da população está interessada NOS
FRUTOS da inovação!!!
Quem produz e vende (inovadoramente) tem mais poder de quem apenas vende:
industrialização inteligente. Isto envolve respaldo de grandes cientistas, bons
empresários, bons técnicos e bons “marqueteiros”. É uma nova ERA.
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