Apresentação do PowerPoint

Dra Lídia Moreira Lima
Professora Associada, LASSBio-UFRJ
Lima, L M
Lima, L M
Polifarmácia (ou Politerapia) & Medicamentos de múltiplo
princípio ativo
EUAPaciente hospitalizado recebe em média 14 medicamentos
ANVISA ca. 50.000 especialidades farmacêuticas
medicamentos de princípios ativos múltiplos, i.e. mais de um fármaco em sua
composição
Objetivos da Associação
Medicamentosa
•Potencializar os efeitos terapêuticos
•Diminuição de efeitos colaterais
•Diminuição de doses terapêuticas
•Prevenção de Resistência
Tipos de Interação
Medicamentosa
• Benéficas
•Insignificantes
•Deletérias
Classificação das Interações Medicamentosas
Interações Físico-Químicas; Farmacodinâmica; Farmacocinética
Lima, L M
Interações Físico-Químicas  onde duas ou mais substâncias reagem
entre si, por mecanismos puramente físicos ou químicos.
Exemplos:
1) Vitamina C na anemia Ferropriva  Manter o Ferro no estado ferroso
(Fe+2) ao nível intestinal;
2) Derivados Tetraciclínicos com Leite;
3) carvão ativo x alcalóides (adesão a superfície porosa). Carvão ativo
usado na desintoxicação por adm oral. (proc. de adsorção)
GROTTO, Helena Z. W.. Metabolismo do
ferro: uma revisão sobre os principais
mecanismos
envolvidos
em
sua
homeostase. Rev. Bras. Hematol. Hemoter.
[online]. 2008, vol.30, n.5, pp. 390-397
Lima, L M
Interação Medicamentosa Farmacodinâmica  Os efeitos finais são resultantes
das ações farmacodinâmicas próprias dos fármacos (ou compostos) associados.
Podem resultar em sinergismo [adição (mesmo mecanismo de ação), somação
(mec diferentes) e potencialização] ou antagonismo.
Exemplos:
1) canamicina (antibiótico da família dos aminoglicosídeos) com ácido etacrínico
(aumento de toxicidade) possibilidade de surdez irreversível);
2) Psicolépticos com Etanol (potencialização do efeito depressor do SNC)
Lima, L M
Controle da Pressão Arterial (PA)
Rendimento cardíaco
Fluxo sanguíneo=Pressão/Resistência
Frequência Cardíaca
Força de Contração
Débito cardíaco (5L/min)
(+)
(+)
Controle do Sistema
Simpático
Baroceptores
e.g. atenolol
Controle do
Sistema
Simpático
Baroceptores
e.g. indapamida
Controle Renal
Anti-hipertensivos
Controle Hormonal
Anti-hipertensivos
Anti-hipertensivos
Tipos de Hipertensão:
Endócrina ou hormonal
Neurogênica
Renal
Hipertensão essencial (>90%)
Sistema ReninaAngiotensina
e.g. enalapril
Classes de Agentes
Anti-Hipertensivos
 Antagonistas a1adrenérgicos (prazosin)
 Antagonistas b1adrenérgicos
(propranolol)
 Agonistas a2adrenérgicos
(clonidina)
 Bloqueadores de canais
de cálcio (verapamil)
 Inibidores da ECA
(captopril)
 Antagonistas de
receptores da
angiotensina II
(losartan)
 Diuréticos
(hidroclorotiazida)
Lima, L M
TERAPIA
ANTIRETROVIRAL
Efeitos Adversos
reações de hipersensibilidade
lipodistrofia
Efeitos Adversos
Fármacos
Zidovudine
Didanosine
náuseas, dor de cabeça, pigmentação das unhas
náuseas, diarréia
Zalcitabine
úlcera bucal
Efavirenz*
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
estimulação do SNC
náuseas e diarréia
náuseas, diarréia, “paraesthesiae perioral and flushing”
cálculo renal, hiperbilirubinemia, anemia hemolítica, etc.
náuseas e diarréia
hipersensibilidade, “paraesthesiae perioral “ DI
metabolizados pelo CYP3A4 e inibidores da CYP3A4
*Indutores de CYP3A4
Lima, L M
OH
OH
N
H
N
N
N
O
N
H
O
C(CH3)3
indinavir
(-)
(-)
AZT
indinavir
Potencializar os efeitos terapêuticos
Diminuição de efeitos colaterais
Diminuição de doses terapêuticas
Prevenção de Resistência
Lima, L M
Lima, L M
O
Anel b-lactâmico
H
OH
N H H Anel tiazolidínico
S
O
CH3
N
O
CH3
Penicilina G
OH
O
O
Ácido Clavulânico
(Streptomycis clavuligerus, 1975)
OH
O
NH 2
N
NH 2
H
H
H
N
S
N
CH 3
O
Ampicilina
H
H
N
OH
S
CH 3
CH 3
O
H
O
HO
N
CH 3
O
Amoxicilina
O
(e stáve l e m pH ácido)
(e stáve l e m pH ácido)
(se nsíve l àb-lactamase s)
(se nsíve l àb-lactamase s)
OH
O
Lima, L M
Inibidores da MAO e TCA (inibem recaptação de
noradrenalina) e.g. paroxetina com imipramina 
episódios hiperpiréticos, convulsões,
crises hipertensivas e morte
Lima, L M
Interação Medicamentosa Farmacocinética: Um dos agentes (e.g. fármacos) é capaz
de modificar a absorção, distribuição, biotransformação ou a excreção de outro
agente administrado concomitantemente.
Absorção
 1. reduzida por fármacos que
diminuem motilidade GI (e.g: atropina, opiáceos)
ou acelerada por drogas procinéticas (exemplos:
metoclopramida, aumenta vel. Esvaziamento
gástrico);
2. Fármacos que são ácidos fracos são absorvidas
em meio ácido, logo sua absorção será diminuída
por antiácidos (exemplos: bloqueador H2 e
barbitúricos), o contrário vale para os fármacos
que são bases;
Consequências: alteram a velocidade de absorção
ou a quantidade absorvida, interferindo com os
parâmetros tmax e Cmax, respectivamente.
Prop. físico-químicas importantes para a absorção: pH (GI) x pKa (fármaco)
ácidos fracos: Qdo pH = pka →50% ionização
pH 1unidade > pKa →90% ionizado
pH 2unidades > pKa → 99% ionizado
pH 1unidade < pKa →90% não-ionizado
pH 2unidades < pKa → 99% não-ionizado
bases fracas: Qdo pH = pka →50% ionização
pH 1unidade > pKa →90% não-ionizado
pH 2unidades > pKa → 99% não-ionizado
pH 1unidade < pKa →90% ionizado
pH 2unidades < pKa → 99% ionizado
Lima, L M
Interação Medicamentosa Farmacocinética: Absorção
Prop. físico-químicas importantes para
a absorção: pH (GI) x pKa (fármaco)
Didanosina (NRTI)
degrada em meio ácido, formulada
com agentes tamponantes que ↑pH
↓velocidade de absorção do indinavir;
↓ Cmax [indinavir]; ↑Tmax
→comprometimento
do efeito terapêutico
indinavir (HIV-protease-Inib)
Absorção ótima em pH ácido (normal)
Lima, L M
suco
gástrico
pH =1
 Antiácidos
 Antagonistas H2
 Inibidores da bomba
de protóns
suco
gástrico
pH =4
dasatinibe
sunitinibe
pKa = 8.5
Tratamento carcinoma renal e tumor stromal GI
Não interfere na
absorção
pKa = 6, 8 e 3,1
Tratamento da leucemia mielóide crônica
e leucemia linfoblástica aguda
 [forma não ionizada]
 solubilidade em H2O
 absorção
van Leeuwen, R W F et al., Lancet Oncol 2014, 15, e315–26
Lima, L M
Table 1: Effects of acid-suppressive compounds on the bioavailability of tyrosine-kinase inhibitors
van Leeuwen, R W F et al., Lancet Oncol 2014, 15, e315–26
Lima, L M
Figure 1: Major sites of pharmacokinetic drug–drug interactions in treatment with TKIs
van Leeuwen, R W F et al., Lancet Oncol 2014, 15, e315–26
Lima, L M
DISTRIBUIÇÃO
 Ocorre pela competição
dos fármacos associados ou combinados pelas
proteínas
plasmáticas
(e.g.
albumina);
influenciando diretamente a concentração de
fármaco livre e consequentemente o volume de
distribuição (Vd).
Lima, LM©
Vddistribuição tecidual; ↓ ligação a ptn
Lima, L M
DISTRIBUIÇÃO
 Ocorre pela competição dos fármacos associados ou
combinados pelas proteínas plasmáticas (e.g. albumina); influenciando
diretamente a concentração de fármaco livre e consequentemente o volume de
distribuição (Vd).
O
O
CH3
OH
O
varfarina
99,5% ligação a ptn plasmática
2,85 mg complexada a albumina (reservatório)
0,15 mg livre (efeito terapêutico)
Vddistribuição
tecidual
da varfarina.
Consequências:
↑ risco acidente
hemorragico;
hipocoagulabilidade
COOH
O
CH3
O
Ácido acetil salicílico
Agentes deslocadores:
AAS, fenilbutazona,
paracetamol, dicumarol
Lima, L M
DISTRIBUIÇÃO
 Ocorre pela competição dos fármacos associados ou combinados pelas
proteínas plasmáticas (e.g. albumina); influenciando diretamente a concentração de fármaco
livre e consequentemente o volume de distribuição (Vd).
Agentes deslocadores:
fenilbutazona, aspirina,
paracetamol, dicumarol
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
Lima, L M
 Quando um fármaco interfere com o metabolismo do outro fármaco
utilizado em associação ou concomitante. Este processo frequentemente decorre de
fenômenos de indução ou inibição das enzimas envolvidas com o metabolismo de Fase 1 e
Fase 2.
METABOLISMO
Indução Enzimática:
aumento da quantidade e/ou atividade de enzimas que
metabolizam xenobióticos (CYP450 principalmente). Resulta no diminuição do t1/2.
Classicamente a definição de indução se refere a síntese de novo de novas moléculas de
enzimas envolvidas no metabolismo de xenobióticos e resulta do aumento da transcripção de
genes que codificam estas enzimas, após um estímulo químico apropriado.
HISTÓRICO
O
H
N
H3 C
O
NH
1962
uso crônico: Efeitos anticonvulsivantes e sedativos
(autoindutor enzimático)
O
Indutor CYP1A2; 2C9 e 3A4/5
Fenobarbital
Lima, L M
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
Lima, L M
CH3
CH3
HO
O
N
CH3
OH
O
OH
OH
O
H3C
CH3
H3CO
O
N
H
N
O
isoniazida
O
O
N
CH
N
OH
O
CH3
O
NH
CH3
NH2
H
N
CH3
H
N
CH3
Rifampicina
O
O
NH
H 3C
NH
O
auto-indutores
fenitoína
fenobarbital
N
O
NH2
carbamazepina
Lima, L M
Inibição Enzimática:
Diminuição da atividade catalítica de enzimas que metabolizam
xenobióticos (CYP450 principalmente). Resulta no aumento do t1/2.
Mecanismos de inibição: 1. Reversível (competição e não competitiva); 2. Irreversíveis
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
Lima, L M
www.drug-interactions.eu/.../image006.jpg
Lima, L M
 INIBIDORES REVERSÍVEIS DE CYP450
N
CN
H 3C
N
H 3C
S
N
H
H
N
N
F
N
N
N
N
H
N
N
OH
cimetidina
F
fluconazol
N
pH gástrico 50% da absorção cetoconazol
(absorção ideal em pH<3,5)
N
H
H 2C
[quinidina]
da toxicidade
O
O
N
N
HO
H
N
H3C
O
O
H
cetoconazol
Cl
Cl
H3CO
Inibidores enzimático
N
Lima, L M
N
N
F
N
N
N
N
OH
F
fluconazol
"A representation of with bound camphor. The enlarged
active site region shows the camphor substrate, haem
moiety and cysteine residue which forms the distal haem
ligand. In the representation of the full enzyme the protein
backbone is shown in green, the haem moiety in blue and
the substrate is coloured according to atomic species.
Oxygen atoms are shown in red, carbon in grey,
nitrogen in light blue, sulphur in yellow and iron in
dark blue."www.pharmacology2000.com/
Lima, L M
 INIBIDORES REVERSÍVEIS DE CYP450
O
H 3C
CH3
OH
OH
H 3C
N
H3C
CH3
OH
N
H 3C
O
N
H 3C
HO
O
CH 3
2'
N
CH 3
O
Cl
CH3
O
O
CH3
CH 3
OH
O
CYP3A4
F
OCH 3
midazolam
CH 3
CYP3A4
Erythromycin A
Inibidores competitivos do sítio ativo da CYP3A4
OCH3
S
O
CH3
N
O
H 3C
O
N
CH3
dialtiazem
Lima, L M
 INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DE CYP450
OH
OH
CH3
CH3
O
CYP450
O
O
norethisterone
H3C
OH
Enz
OH
O
H3C
O
O
O
H3C
O
OH
O
O’Neal Johnston, J. et al., Steroids (1991) 56: 180-184
Lima, L M
OH
H
Cl
OH
Cl
OH
N
Cl
O
OH
O2N
H
cloranfenicol
N
CYP450
Cl
O
OH
O2N
a-cloridrina
OH
H
O
N
Cl
O2N
Rash macular e vesicular, urticária, hemorragia
em membranas mucosas e reação anafilactoíde.
Pode ocasionar depressão da medula óssea com
anemia aplástica, anemia hipoplástica,
trombocitopenia e granulocitopenia.
F
Pode ocorrer neurite óptica e periférica
N
N
N
O
H
N
H 3C
N
N
O
OH
N
OH
F
fluconazol
(inibidorCYP)
↓ eficácia clínica
do cloranfenicol
↑ toxicidade
do cloranfenicol
O
NH
O
fenobarbital
(indutor CYP)
Lima, L M
O
H 3C
CH3
OH
O
OH
H 3C
CH2
H3C
CH3
OH
N
H 3C
O
O
CH3
O
O
CH 3
H3C
Cl
2'
HO
CH 3
O
O
Edecrin®
LD50 = 175 mg/kg
CH 3
OH
O
CYP3A4 (substrato)
Cl ácido etacrínico
OCH 3
CH3
COOH
agranulocitose, neutropenia
CH 3
Mapa de densidade LUMO
Erythromycin A
CYP3A4 (inibidor)
risco de ototoxicidade
4
4
+
CH2
H3C
H3C
2
2
3
3
O
CH2
-
1
O1
Lima, L M
H
N
CH 3
induzida por:
overdose; álcool;
isoniazida; fenobarbital
O
HO
acetaminofeno
(TylenolR, 1949)
sulfatação
Glicuronidação
ca. 5-15%
CYP450 1A2
CYP450 2E1
b
H
4
N
CH 3
N
CH 3
H O
N
iminoquinona
metabólito ativo
N
2
a
b
O
GlicO
3
O
O
CH 3
ou
1
O
acelerada pelo álcool
HO 3 SO
a
4
3
1
N
2
Glic=glicuroníde o
ausê ncia/ou deficiê ncia
de Glutationa
metabólitos inativos
necrose celular
necrose hepática
H
N
O
b
a3
CH 3
4
N
2
O
HO
1
SG=glutationa
O
4
3
N
2
O
1
SG
metabólito inativo
N-acetilcisteína
Lima, L M
Álcool “agudo” inibidor
enzimático
Álcool “crônico”indutor
enzimático
Tratamento do alcoolismo
CH 3
CH 3
S
S
N
dissulfiram S
H3C
(Antabuse®) irreversível
ADH
H3C
etanol
OH
álcool
desidrogenase
H3C
O
acetaldeído
(-)
ALDH
aldeído
desidrogenase
N
S
CH 3
OH
H3C
O
ácido acético
“síndrome do acetaldeído” (nauseas, vômito, hipotensão, palpitação, dor de cabeça, etc)
Lima, L M
Inibidores da ALDH: dissulfiram, dimetilformamida (e seu metabólito a N-metilnormamida);
Isotretinoína (anti-acne) e antibacterianos como: cefamandol, isoniazida, sulfametazol, (inibem face
a
sua cadeia
lateral
N-metil-tretrazoiltiol)
etc;
antifúngicos:
cetoconazol
e
griseofulvina.
Antiparasitário: metronidazol  logo todos podem causar intolerância ao etanol em decorrência
de acúmulo de acetaldeído no organismo, provocando reação do tipo dissulfiram como: rubor
facial, taquicardia, náuseas, sudorese, cefaléia,dificuldade respiratória, hipotensão
 Uso Terapêutica dos Inibidores Enzimáticos
•Dissulfiran: Usado no tratamento do alcoolismo
•Ácido etacrínico (inibidor da glutationa transferase (GST)): auxílio da resistência a fármacos
citotóxicos (e.g. melfalam)
•Fomepizol (4-metilpirazol): Usado na intoxicação por metanol e etilenoglicol;
(-)
CH 3 OH
metanol
O
O
ADH
ALDH
H
H
formaldeído
H
OH
acido fórmico
responsável pelos distúrbios
Visuais e acidose metabólica
alterações oculares, danos nervo ótico (e.g. cegueira)
Lima, L M
 Uso Terapêutica dos Inibidores Enzimáticos
•Dissulfiran: Usado no tratamento do alcoolismo
•Ácido etacrínico (inibidor da glutationa transferase (GST)): auxílio da resistência a fármacos
citotóxicos (e.g. melfalam)
•Fomepizol (4-metilpirazol): Usado na intoxicação por metanol e etilenoglicol;
(-)
O
O
ADH
HO
OH
etilenoglicol
HO
ALDH
H
HO
glicoaldeído
O glicolato e o glicoxilato produzem uma perigosa
acidose metabólica e o oxalato remove cálcio da
corrente sanguínea, resultando na deposição de
oxalato de cálcio insolúvel no rim, fígado, vasos
HO
OH
glicolato
O
O
H
OH
oxalato
O
O
OH
glicoxilato
sanguíneos, cérebro e pericárdio, lesionando estes
tecidos.
Lima, L M
C(CH 3)3
FDA→Proscrito, USA?
N
OH
Rare, but serious
heart problems
Seldane®
Terfenadine
OH
anti-histamínico não-sedativo
O
O
H 3C
H3 C
CH3
N
N
N
OH
H 3C
OH
OH
antibiótico
O
HO
CH 3
O
2'
O
CH 3
N
H
O
Cl
O
OCH 3
CH3
CH 3
OH
O
CH 3
Inibidor CYP3A4
O
N
H 3C
O
CH3
O
H3C
CH3
Erythromycin A
cetoconazol
Cl
Inibidor CYP3A4
antimicótico
Liebler, D.C. et al (2005) Nature Reviews Drug Discovery 4: 410
Lima, L M
CH3
CH3
CH3
FDA→Proscrito, USA& Europa
N
OH
OH
Arritmia cardíaca &
Fibrilação ventricular
Terfenadine
Anti-histamínico não-sedativo
Seldane®
Alvo Molecular: canais de potássio (hERG)
CYP3A4
CH3
CH3
O
CH3
CH3
N
OH
OH
OH
OH
N
OH
CYP3A4
metabólito inativo
sobre ação cardiovascular
Badyal, D.K. & Dadhich (2001) Indian J. Pharmacol. 33: 248
OH
metabólito ativo
sobre rec. histamínicos
Fexofenadine
Anti-histamínico não cardiotóxico (↑IT)
Allegra®
metabólito inativo
sobre ação cardiovascular
Lima, L M
O
O
Inibidor da
CYP450 2D6
S
H 2N
N
(-)
N
CF3
OH
O
Metabolizado pela
CYP450 2C9
H3CO
H 3C
Inibidor da
CYP450 2C9
(-)
CH3
CH3
metoprolol
Metabolizado pela
CYP450 2D6
[conc] metoprolol
Bradicardia sintomática
N
N
F
N
N
N
H
N
N
OH
F
O acúmulo de metoprolol pode levar a profunda
hipotensão como resultado do output cardíaco devido a
efeitos cronotrópicos e inotrópicos resultantes do
bloqueio dos receptores b -adrenérgicos.
fluconazol
Lima, L M
H3C
O
CH3
OH
OH
COOH
N
H
N
substrato e inibidor da CYP 3A4
atorvastatina
H3C
O
O
antilipidêmico
(inibidor da HMGCoA-redutase)
O
Cl
S
S
H3C
CYP 3A4
O
Perda da propriedades
anti-plaquetárias
O
Cl
OCH3
N
CYP 3A4
N
O
F
Cl
clopidogrel (antiplaquetário)
tratamento da doença
arterial coronariana
N
HO2C
HS
Pravastatina, alternativa?
metabólito ativo
Neubauer, H. et al. (2003) Eur. Heart Journal 24: 1744
única estatina eliminada na forma
não modificada
Lima, L M
TERAPIA ANTINEOPLÁSICA
associações terapêuticas
↑eficácia clínica;
↓ efeitos adversos
O
N
N
H3 C
O H3 C
O
O
N
H
OH
CH3
CH3
O
OH
N
HO
O
O
O
O
CH3
OH
H
O
O
+
N
O
O
H
Cl
Cl
O
CH3
docetaxel
(antitumoral, próstata e mama)
cetoconazol
(antifúngico)
Inibidor CYP3A4
Substrato CYP3A4
↑[ ] plasmática:
↑ risco neutropenia
Harmsen, S. et al (2007) Cancer Treatment Reviews 33: 369
Lima, L M
H
N
O
P
O
carbinolamino
Cl
H
N
HO
CYP450
P
CYP2B6
O
N
Cl
Cyclophosphamide
Cl
O
N
H2N
N
O
4-hidroxi-ciclofosfamida Cl
(uso Oral/Parenteral)
P
O
H
Cl
O
Aldofosfamida
Vários carcinomas &
linfomas
Malignos & doenças
autoimunes
Citotoxicidade &
mutagenicidade
Cl
aldeído desidrogenase
H
CH2
O acroleína
H2N
+
Cl
O
via não enzimática
P
Cl
N
OH
HN
HN
Cl
Cl
mustarda fosforilada
Cl
H2N
Cl
P
O
HO
N Tecidos normais x tecidos cancerosos
O
HN
Cl
Cl
O
Cl
carboxi-fosfamida
Metabólitos tóxicos
Inibidores CYP 2B6  perda de eficácia terapêutica
Indutores CYP 2B6   citotoxicidade e toxicidade
Scripture, C.D. et al. (2005) Lancet Oncol. 6: 780
Lima, L M
HO
CH3
O
E
CH3
CYP450
H3 C
OH
H3C
dietilestilbestrol
O
METABÓLITO TÓXICO
anti-estrógeno
carcinogênico em animais e humanos
O
N
CYP3A4
CH3
CH3
O
O
Z
N
CH3
CH3
rápida clearance
(quando comparada ao
dietilestilbestrol)
H3C
metabólito não encontrado em humanos
N-demetilação (CYP3A4)
H3C tamoxifeno
CYP2C9
anti-estrogéno (câncer de mama)
induz genotoxicidade,
mutagenicidade e
carcinogenicidade em
modelos animais
(metabólito quinona-metídeo;
va deidrogenação
CYP catalisada
4-hidroxilação (CYP2C9) → metabólito 30 a 100 x mais ativo em
Suprimir a proliferação celular dependente de estrógenos
Inibidores do CYP2C9 (e.g. cetoconazol, cimetidina,
amiodarona) → Reduzem eficácia terapêutica do tamoxifeno
Indutores do CYP2C9 (e.g. fenobarbital) → aumentam efeito
muta e genotóxico
Jordan, V.C. (2003) Nature Reviews Drug Discovery 2: 205
Lima, L M
(+,-)
(+)-tramadol: seletivo reuptake serotonina
(-)-tramadol: seletivo reuptake noradrenalina
Risco de síndrome
serotoninérgica
(mudança estado mental,
funções motora e autonômas)
Redução do efeito
analgésico (via opióide)
inativo receptores opióides
CYP3A4
(-)
ativo receptores opióides
(inibidor da recaptação
de serotonina)
Depressão, ansiedade,
Síndrome do Pânico, etc.
Metabolizado pelo CYP2D6 & Inibidor CYP2D6
Laugesen, S. et al. Clin. Pharmacol. Ther. (2005) 77: 312-23
Lima, L M
O
OH
O
O
CH3
OH
O
CH3
O
R-varfarina
distômero (4 x menos ativo)
Taxa de complicações com
Tratamento crônico: 7.6 a 16.5
pacientes por cada 100.
O
S-varfarina
eutômero
Falência renal crônica;
Disfunção hepática;
Alto risco de sangramentos.
Interações Medicamentosas
Indutores CYP2C9
rifampicna,
carbamazepina,
barbituratos
aprepitanto
(anti-emético)
CH3
O
Interações Medicamentosas
N
I
N
O
↑ risco de embolia
pulmonar & complicações
cardiovasculares
F
N
O
Inibidores CYP2C9
N
I
amiodarona
(anti-arritmico)
N
CH3
CH3
N
N
↑ risco de falência renal
fluconazol (antifúngico) crônica;disfunção hepática e
sangramentos.
Muszkat, M. et al. (2007) Clinical Therapeutics 29: 427
OH
F
Lima, L M
Table 2: Most frequent contraindicated and major DDIs potentially contributing to ADRs and potential
adverse effect.
A. Marengoni et al. European Journal of Internal Medicine 25 (2014) 843–846
Lima, L M
CYP3A4
CYP2C8 (> 80%)
Cerivastatina
(inibidor da HMGCoA-redutase)
Tratamento da hipercolesterolemia e
prevenção de doenças cardiovasculares
Rabdomiólise
(quebra (lise) rápida de
músculo esquelético
(rabdomio) devido a
lesão no tecido
“Medicamentos anticolesterol matam quatro pessoas em Espanha”
muscular)
Não há tratamento
Gemfibrozil
(agonista PPARa)
Tratamento da hiperlipidemia,
hipertrigliceremia e prevenção de
doenças cardiovasculares
Inibidor da CYP2C8 (metabólito glicuronado)
WANG et al. DRUG METABOLISM AND DISPOSITION (2002) 30:1352
Lima, L M
CH3
CH3
CH3
N
OH
OH
Mibefradil (Posicor, Roche)
Proscrito em 1998
Terfenadine
Anti-histamínico não-sedativo
Seldane®
Inibidor CYP3A4
calcium channel blocking agent
that inhibits the influx of calcium
ions across both the T (lowvoltage) and L (high-voltage)
calcium channels of cardiac and
vascular smooth muscle, with a
greater selectivity for T channels
Metabolism
hydrolysis of
(producing an
cytochrome
oxidation
Alvo Molecular secundário:
canais de potássio (hERG)
Arritmia cardíaca &
Fibrilação ventricular
 morte

esterase-catalyzed
the ester side chain
alcohol metabolite) and
P450
3A4-catalyzed
Lima, L M
Mibefradil (Posicor, Roche)
Anti-hipertensivo
Proscrito em 1998
Inibidor CYP3A4
Rabdomiólise
lovastatina
(quebra (lise) rápida de
músculo esquelético
(rabdomio) devido a
lesão no tecido
muscular)
Não há tratamento
O mecanismo exato pelo qual as estatinas podem
causar a rabdomiólise não se encontra ainda completamente
esclarecido. Diversas hipóteses são possíveis: as
estatinas causam depleção de metabólitos intermediários
da síntese do colesterol; induzem a apoptose celular e
podem causar alterações nos canais de condutância ao
cloro dentro dos miócitos
simvastatina
Arquivos Brasileiros de Cardiologia - Volume 85, Suplemento V, Outubro 2005
Lima, L M
Taquicardia reflexa, hipotensão, palpitação,
cefaleia, náuseas e vômitos
ADH2
CYP2E1
CH3CH2OH
LAD
CH3COH
desidrogenases
hepáticas
associação
ALDH2
CYP2E1
LDD
aldeído
desidrogenase
CH3CO2H
MDMA Inibe ALDH2  [CH3COH] 
Efeitos tóxicos ligação a bionucleofílos 
carcinogenicidade, complicações hepáticas
e neurológicas
metilenodioximetanfetamina (MDMA, “ecstasy”)
diminuição
da
reabsorção
da
serotonina, dopamina e noradrenalina
no cérebro  a família das anfetaminas
 euforia  são neutóxicas
Upreti et al. Toxicology Letters 188 (2009) 167–172
Lima, L M
Fumaça cigarro/tabaco
(INDUÇÃO CYP1A2/CYP2E1)
(nicotina)
Polimorfismo CYP2A6
Br J Clin Pharmacol. 2011 November; 72(5): 836–838
Lima, L M
Fumaça cigarro
(INDUÇÃO CYP1A2)
(nicotina)
Polimorfismo CYP2A6
erlotinibe
Tratamento do câncer de
pulmão de células não pequenas
& pâncreas metastásico
↓ Cmax do erlotinibe
ciprofloxacino
Antimicrobiano
(gram -)
↑ Cmax do erlotinibe
(INIBIDOR CYP1A2)
S. Peters et al. Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 917–926
Lima, L M
Aumenta
concentração
plasmática da fexofenadina
 (Piperina) inibe P-gp (ptn
transportadora
e
de
excreção)
Piperina (alcaloide) Piper nigrum Linn
CH3
CH3
O
OH
N
OH
OH
Fexofenadine
Anti-histamínico não cardiotóxico (↑IT)
Allegra®
Biodisponibilidade oral = 33%
Baixa permeabilidade intestinal
Baixo metabolismo
Substrato da (P-glicoproteina) P-gp
MING-JI JIN AND HYO-KYUNG HAN. JOURNAL OF FOOD SCIENCE (2010) 75: H93
Lima, L M
Pode reduzir a eficácia de contraceptivos
orais e produz reações adversas quando
utilizado com inibidores da recaptação da
serotonina (por exemplo paraxetina). ?????
Erva de São João (Hypericum perforatum)
ou Hipericão
Inibidor da MAO e COMT
Em  dose: Fotossensibilização
Inibidor dopamina b-hibroxilase
Princípio ativo: Hipericina
Lima, L M
Inibidores da MAO e TCA (inibem recaptação de
noradrenalina) e.g. paroxetina com imipramina 
episódios hiperpiréticos, convulsões,
crises hipertensivas e morte
Lima, L M
Erva de São João (Hypericum perforatum)
ou Hipericão
Indutor CYP3A4
Indutor gp-P
gefitinibe
(EGFR, câncer NSCLC)
↓Cmax geftinibe
↓Cmax afatinibe
afatinibe
(EGFR, câncer NSCLC)
S. Peters et al. Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 917–926
Lima, L M
Pode desencadear crises de PA;  ação do álcool;
 Efeito anticoagulante de derivados cumarínicos
GINSENG (ginsenosídeo)
 Effects of ginseng on drug-metabolizing enzymes. Treatment of mice with a
ginseng extract caused a marked increase in total hepatic CYP content, and
the activities of NADPH-cytochrome c reductase and total carboxylesterase.
 Substantial variability in ginsenoside content has been reported among
commercial ginseng preparations, indicating that clinically significant effects on
the pharmacokinetics of anticancer drugs that are metabolized by CYP3A4
could be brand-specific
Sparreboom, A et al. Journal of Clinical Oncology 2004, 22, 2489
Lima, L M
Tabela 1. Possíveis interações entre medicamentos fitoterápicos à base de ginseng (Panax ginseng C. A. Mey.
e Panax quinquefolius L.) e fármacos.
Rev. Bras. Farmacogn. Braz J. Pharmacogn. 18(1): Jan./Mar. 2008
Lima, L M
Contraindicated associations and the most common major potential DDIs.
Contraindicated associations and the most
common major potential DDIs.
C. Bucşa et al. European Journal of Internal Medicine 24 (2013) 27–33
Lima, L M
Characterization of the ADRs that resulted from DDIs.
C. Bucşa et al. European Journal of Internal Medicine 24 (2013) 27–33
Lima, L M
Mensagem: “Descobrir consiste em olhar para o que todo mundo
está vendo e pensar uma coisa diferente.” (Roger Von Oech)
Lima, L M