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Dissertação de Mestrado
Proteína C Reativa prediz mortalidade em pacientes com
Infarto Agudo do Miocárdio com supradesnivelamento do
segmento ST
Daniel Rios Pinto Ribeiro
INSTITTUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL
FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA
Programa de Pós-Graduação em Medicina:
Área de Concentração: Cardiologia e
Ciências da Saúde
Dissertação de Mestrado
PROTEÍNA C REATIVA PREDIZ MORTALIDADE EM
PACIENTES COM INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO COM
SUPRADESNIVELAMENTO DO SEGMENTO ST
Autor: Daniel Rios Pinto Ribeiro
Orientador (a): Dra. Vera Lúcia Portal
Dissertação submetida como requisito para
obtenção do grau de Mestre ao Programa de
Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Área
de Concentração: Cardiologia, da Fundação
Universitária de Cardiologia / Instituto de
Cardiologia do Rio Grande do Sul.
Porto Alegre
2011
AGRADECIMENTOS
Em primeiro lugar, gostaria de agradecer aos meus pais, Fernanda e
Paulo, pela sólida base de valores e afeto que me proporcionaram, sem a
qual este objetivo não teria sido cumprido. À minha mãe, pela paciência e por
ser incansável. Ao meu pai, pelo exemplo de caráter e por ter me despertado
para a cardiologia.
Ao meu irmão Eduardo, pelo companheirismo de sempre.
A minha irmã Paula e meu cunhado Aníbal, pelo apoio incondicional e pelos
vários momentos felizes compartilhados.
À Patrícia, por tudo o que vivemos e pela ajuda em momentos decisivos.
Aos queridos amigos Leonardo e Lisiane, por todo o auxílio e presença
constante.
Às minhas colegas Agda Mezzomo e Silvia Garoffalo, pela amizade e
conhecimentos compartilhados.
Aos colegas Dr. Antonio Pureza Duarte e Dra. Berenice Knuth, pelo incentivo.
Ao Dr. Marco Beltrão, pelas inúmeras trocas de plantão.
A todos aqueles que, de uma forma ou de outra, foram muito importantes no
andamento deste trabalho: bolsistas Pedro Vieira e Odemir Junior; Dra.
Adriane Ramos; aos colegas Marcio Bosco, Delcio Rodrigues, Marciane
Rover, Jordana Schmalz, Aníbal Abelin e Felipe Fuchs; a todos os
funcionários do SAME. Agradeço, também, às intervenções pertinentes do
Dr. Hermes Aquino, bem como a todos os funcionários e professores do
PPG, em especial ao Sérgio Kato.
Ao Dr. Alexandre Schaan de Quadros, meu co-orientador, que de forma
objetiva e perspicaz, muito enriqueceu esta dissertação.
Por fim, gostaria de fazer um agradecimento especial à Dra. Vera Lúcia
Portal, minha orientadora. Muito obrigado pela paciência, pelos inúmeros
ensinamentos e por toda a confiança depositada. Saiba que sua amizade,
competência e simplicidade representam um verdadeiro referencial para
minha formação pessoal e profissional.
SUMÁRIO
BASE TEÓRICA
1
1
INTRODUÇÃO
2
2
REFERENCIAL TEÓRICO
5
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
3
Epidemiologia
Fisiopatologia da Aterogênese
Evolução até a placa vulnerável: aspectos inflamatórios
Mecanismos de ruptura da placa vulnerável
Síndromes Coronarianas Agudas: definições
Manejo do Infarto Agudo do Miocárdio com supradesnivelamento
do segmento ST
2.7 Estratificação de risco
2.8 Marcadores inflamatórios e doença arterial coronariana
2.9 Proteína C reativa e doença cardiovascular: prevenção primária
2.10 O papel da proteína C reativa na doença arterial coronariana
estabelecida
2.11 Proteína C reativa e infarto agudo do miocárdio com
supradesnivelamento do segmento ST
5
7
11
14
17
OBJETIVOS
39
19
23
27
29
31
32
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
40
ARTIGO
61
PROTEÍNA C REATIVA PREDIZ MORTALIDADE EM PACIENTES COM INFARTO
AGUDO DO MIOCÁRDIO COM SUPRADESNIVELAMENTO
DO SEGMENTO ST
62
RESUMO
ABSTRACT
INTRODUÇÃO
POPULAÇÃO E MÉTODOS
ANÁLISE ESTATÍSTICA
RESULTADOS
DISCUSSÃO
TABELAS
FIGURAS
63
64
65
66
68
68
70
75
81
86
ANEXOS
87
1
2
88
92
PROTOCOLO DE PESQUISA
CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
LISTA DE ABREVIATURAS
DAC
Doença Arterial Coronariana
EUA
Estados Unidos da América
IAM
Infarto Agudo do Miocárdio
IAM c/SSST
Infarto Agudo do Miocárdio com
ICP
Intervenção Coronariana Percutânea
p
Primária
In TIME II
Intravenous nPA for Treatment of Infarcting
Myocardium Early II
TIMI
Thrombolysis in Myocardial Infarction
ROC
Receiver Operating Curve
c
Estatística C
GRACE
Global Registry of Acute Coronary Events
PCR
Proteína C Reativa
LDL
Lipoproteína de baixa densidade
DALY
Disability-adjusted life year
SCA
Síndromes Coronarianas Agudas
AHA
American Heart Association
ACS
Acute Coronary Syndromes
TF
Fator tecidual
PAI-1
Inibidor do ativador de plasminogênio 1
HAS
Hipertensão Arterial Sistêmica
VCAM-1
Moléculas de adesão de células vasculares do tipo
1
DNA
Ácido Desoxirribonucleico
CD4
Grupamento de diferenciação 4
CD8
Grupamento de diferenciação 8
Th1
T helper tipo 1
Th2
T helper tipo 2
TNF-
Fator de necrose tumoral alfa
MMP
Metaloproteinases da matriz
AI
Angina Instável
IAM s/SSST
Infarto Agudo do Miocárdio sem
AVC
Acidente Vascular Cerebral
CK-MB
Creatininofosfoquinase fração MB
ECG
Eletrocardiograma
GUSTO
Global Utilization of Streptokinase and Tissue
Plasminogen Activactor for Occluded Coronary
Arteries
tPA
Ativador do plasminogênio tecidual
CRM
Cirurgia de Revascularização do Miocárdio
PCRus
Proteína C Reativa ultrassensível
AFCAPS/TexCAPS
Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis
Prevention Study
HDL
Lipoproteína de alta densidade
CI
Intervalo de confiança
HR
Hazard ratio
RR
Risco relativo
OR
Odds ratio
ENTIRE
Enoxaparin and TNK-tPA with or without GP IIb/IIIa
Inhibitor as Reperfusion strategy
MACE
Major Adverse Cardiovascular Events
T
Tempo
AINES
Anti-inflamatórios não esteroidais
BNP
Peptídeo natriurético cerebral
ECVM
Eventos cardiovasculares maiores
AMI
Acute Myocardial Infarction
pPCI
Primary Percutaneous Coronary Intervention
hsCRP
High-sensitivity C reactive protein
HIV
Vírus da imunodeficiência humana
CT
Colesterol total
TG
Triglicerídeos
CPK
Creatininofosfoquinase total
TSH
Hormônio tireoestimulante
T4 livre
Tetraiodotironina livre
SPSS
Statistical Package for the Social Sciences
1
BASE TEÓRICA
______________________________________________________________
2
1 INTRODUÇÃO
Apesar dos inúmeros avanços terapêuticos obtidos na última década e do
declínio nas taxas de incidência, a Doença Arterial Coronariana (DAC) permanece
sendo a principal causa de morbidade e mortalidade nos Estados Unidos e em
outros países ocidentais1. Nos EUA, em 2007, a mortalidade por DAC foi de 406.351
casos, sendo a causa de 1 a cada 6 óbitos ocorridos no mesmo ano2. No referido
país, o infarto agudo do miocárdio (IAM), perfazendo cerca de 30% das síndromes
isquêmicas agudas, tem uma incidência estimada em 610.000 eventos novos e
325.000 eventos recorrentes por ano2. No Brasil, estima-se que ocorram de 300 a
400 mil casos anuais, dos quais cerca de 60.000 acabam evoluindo de forma letal 3.
Em 2007,
segundo dados do Ministério da Saúde,
houve 48,9
óbitos/100.000 habitantes devido a doenças isquêmicas do coração. No Rio Grande
do Sul, este número se elevou para 71,8 óbitos/ 100.000 habitantes4.
Dentro do espectro das síndromes isquêmicas agudas, o IAM representa a
via final do processo fisiopatológico, constituindo-se de graus variáveis de necrose
miocárdica secundária à cessação do aporte sanguíneo local. Quando o fluxo
coronariano é interrompido de forma total, ocorre elevação do segmento ST no
eletrocardiograma, configurando o quadro de infarto agudo do miocárdio com
supradesnivelamento do segmento ST (IAM c/ SSST)5.
Sendo
a
oclusão coronariana
por trombo
o principal mecanismo
fisiopatológico do IAM c/ SSST, a terapia de reperfusão torna-se mandatória, na
medida em que limita a necrose miocárdica e reduz a mortalidade nesse grupo de
pacientes6,7. Assim, a intervenção coronariana percutânea (ICP) primária (p),
bastante difundida em nosso meio, constitui-se na melhor opção para reperfusão, se
iniciada até 90 minutos após o diagnóstico do IAM8. O implante adjunto de stents,
3
sempre que tecnicamente viável, foi consagrado no referido cenário, pois reduz
significativamente a necessidade de uma nova revascularização do vaso-alvo9.
No que se refere à abordagem dos pacientes com síndromes isquêmicas
agudas, a efetiva estratificação de risco é parte integrante e fundamental do
manejo10. Tal prática tem impacto direto no processo decisório médico, seja em
curto ou longo prazo. Mesmo no cenário do IAM c/ SSST, no qual as opções
terapêuticas iniciais já estão bem definidas, a estratificação de risco precoce tem
sua utilidade. Com este intuito, a partir do estudo In TIME II, foi elaborado o escore
de risco TIMI, sendo um preditor de mortalidade geral até o trigésimo dia da
ocorrência de um IAM c/ SSST. Analisado pela área sob a curva ROC, o método
demonstrou forte capacidade prognóstica (c=0,78), mantendo-se estável até o
momento da alta11. Entretanto, algumas limitações foram verificadas. Na concepção
do escore, foram excluídos pacientes em choque cardiogênico ou com contraindicação ao uso de trombolíticos. Além disso, importantes fatores prognósticos
como função ventricular esquerda, resolução do segmento ST e biomarcadores
cardíacos, entre outros, não são incorporados na análise. O registro GRACE, a partir
do qual foram desenvolvidos escores um pouco mais recentes e com amostras mais
representativas da prática clínica, também peca pela ausência dos biomarcadores 12.
Com relação à fisiopatologia da DAC, um modelo de inflamação dinâmica
suplantou o conceito antigo da aterosclerose como uma simples deposição de debris
na parede arterial13. De tal forma, a lesão tem início através da expressão de
moléculas de adesão na superfície das células endoteliais e do recrutamento e
migração direta de células inflamatórias da corrente circulatória para o interior da
parede arterial. Numerosos mediadores contribuem para a aterogênese, incluindo
quimiocinas, citocinas, fatores de crescimento, proteases, moléculas de adesão,
reguladores da hemostasia e receptores. A interação desses elementos irá regular a
progressão e instabilidade da placa aterosclerótica14. Acredita-se que a inflamação
4
possa contribuir em diferentes estágios da patogênese da DAC, incluindo o
processo evolutivo aterosclerótico, o evento aterotrombótico agudo e o dano
miocárdico que se segue à isquemia15-19.
Durante as últimas décadas, muitos marcadores de DAC têm sido descritos
como
ferramentas
auxiliares
na
predição
de
risco
futuro
de
eventos
cardiovasculares1. Dentre os marcadores inflamatórios, a proteína C reativa (PCR),
uma proteína plasmática circulante não glicosilada, é o mais extensivamente
estudado20. Sabe-se que a mesma se liga à lipoproteína de baixa densidade (LDL),
já tendo sido detectada em placas ateroscleróticas 21. Devido a estas observações,
alguns autores advogam a possibilidade de a PCR ter papel causal direto na DAC,
tópico este que permanece controverso22-24. Por outro lado, admitindo-se a PCR
apenas como um sinalizador, há evidências de que uma resposta inflamatória
exagerada desencadeada pela lesão miocárdica no IAM poderia resultar em mais
dano tecidual, favorecendo a ocorrência de eventos 25.
Em termos de prognóstico, alguns estudos mostraram que a PCR prediz
maior risco de eventos após o IAM c/ SSST. Outros, no entanto, são contrários a
esta associação. Afora a controvérsia dos achados, algumas das evidências
disponíveis apresentam falhas metodológicas importantes, além de serem mais
escassas nos pacientes submetidos à intervenção coronariana primária.
Portanto,
pretendemos
testar
o
valor
prognóstico
de
marcadores
inflamatórios, aqui representados pela proteína C reativa, no IAM c/ SSST tratado
percutaneamente e com implante de stent.
5
2 REFERENCIAL TEÓRICO
2.1 - Epidemiologia
As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte no mundo. Tais
doenças causaram quase 32% das mortes em mulheres e 27% entre os homens em
200426. Em 2008, a DAC ocupou o primeiro lugar entre as causas de óbito dentre
todas as faixas etárias em nível global, sendo responsável por 7,25 milhões de
casos (12,8%), à frente, inclusive, dos 6,15 milhões de óbitos decorrentes da doença
cerebrovascular27. Embora as taxas de mortalidade por DAC tenham declinado nas
últimas quatro décadas nos EUA e nos demais países, a doença mantém-se
responsável por cerca de um terço de todas as mortes em pacientes acima dos 35
anos de idade28,29. Ainda na esfera mundial, se avaliada quanto ao impacto na
sociedade, usando-se medida equivalente à perda de um ano de vida saudável e útil
(DALY), a DAC ocasionou 62,6 milhões de anos perdidos, perdendo apenas para as
infecções respiratórias baixas, diarréia e transtornos depressivos unipolares 26.
Se a mortalidade por doenças cardíacas tem declinado nos EUA e em
regiões onde economias e sistemas de saúde são relativamente avançados, esta
observação é, com frequência, diferente em outros locais do mundo30. Os
incrementos mais dramáticos em eventos isquêmicos coronarianos são previstos
para o Oriente Médio e América Latina. Na última, declínios nas taxas de doenças
vasculares têm sido menos favoráveis do que nos Estados Unidos; tendências
adversas quanto à prática de atividade física, obesidade e tabagismo contribuem
para essas diferenças31.
Nos Estados Unidos da América, de 2005 a 2008, foi quantificada
prevalência de 16.300.000 portadores de DAC acima dos 20 anos de idade. Já em
2007, foram atribuídas 406.351 mortes à doença arterial coronariana, sendo esta a
6
causa de 1 a cada 6 óbitos ocorridos no referido ano. Em 2011, foi estimado que
785.000 norte americanos terão um primeiro evento coronariano, enquanto 470.000
indivíduos apresentarão eventos recorrentes. Aproximadamente a cada 25
segundos, um americano terá uma síndrome isquêmica aguda e, a cada minuto,
alguém falecerá devido a esta causa2.
As síndromes coronarianas agudas,
compostas por suas diversas
manifestações clínicas, apresentam altas taxas de ocorrência. Dados do National
Heart, Lung, and Blood Institute e do National Hospital Discharge Survey, em 2007,
demonstraram 1.172.000 altas hospitalares por SCA, das quais 7301.000 foram por
IAM e 431.000 por angina instável2. Nos EUA, a angina instável é a causa
cardiovascular mais comum de internação hospitalar, sendo também a responsável
pela maioria das internações em unidades coronarianas 32.
A percentagem de casos de IAM c/SSST entre as SCA difere um pouco ao
analisarem-se os vários registros: 29% de acordo com o National Registry of
Myocardial Infarction 4; 32% segundo o AHA Get With the Guidelines Project; 38%
conforme dados do estudo GRACE e, cerca de 47% referentes ao Euro Heart
Survey on ACS II2. Nos Estados Unidos, mais de 1 milhão de pessoas, a cada ano,
desenvolvem um infarto agudo do miocárdio. Estima-se que um número adicional de
cerca de 300.000 indivíduos morram desta causa em ambiente pré-hospitalar5.
No Brasil, as doenças cardiovasculares têm sido a principal causa de morte.
Em 2007, ocorreram 308.466 óbitos por doenças do aparelho circulatório, sendo
31,4% secundários ao acidente vascular encefálico e 30% decorrentes de doença
arterial coronariana33. No mesmo ano, segundo dados do Ministério da Saúde,
houve 48,9 óbitos/100.000 habitantes devido a doenças isquêmicas do coração. Em
âmbito nacional, registros apontam para a ocorrência de 300 a 400 mil casos anuais
7
de infarto agudo do miocárdio, dos quais cerca de 60.000 acabam evoluindo de
forma letal3.
As doenças cardiovasculares são ainda responsáveis por grande número de
internações, acarretando elevados custos médicos e socioeconômicos 34,35. Esse
número, em 2007, totalizou um montante de 1.157.509 admissões pelo sistema
único de saúde. Com relação ao ônus, em novembro de 2009, houve 91.970
internações por doenças cardiovasculares, resultando em um custo de R$
165.461.644,33 (DATASUS)36.
De 1990 a 2006, observou-se uma tendência lenta e constante de redução
das taxas de mortalidade cardiovascular, particularmente nas regiões sudeste e sul.
Mesmo com este declínio, as referidas regiões ocupam, respectivamente, os
patamares mais altos em números absolutos, se comparadas ao restante da nação
brasileira36.
No Rio Grande do Sul, segundo indicadores sociais do ano de 2007, as
doenças do aparelho circulatório estão em primeiro lugar como causa de
mortalidade, com 32,16% dos casos37. Se avaliados os grupos específicos, em
2006, as doenças cerebrovasculares ocupavam a liderança com percentual de
10,65%. Seguiam-nas as doenças isquêmicas do coração e o infarto agudo do
miocárdio, que somados eram responsáveis por 17,76% do total dos óbitos38.
Em 2007, também no Rio Grande do Sul, ocorreram 71,8 mortes/ 100.000
habitantes secundárias a coronariopatias, índice superior ao nacional no mesmo
período4.
2.2 - Fisiopatologia da Aterogênese
Havia, até o início do século XX, duas fortes correntes em torno da etiologia
da aterosclerose. Rokitansky atribuía a doença aterosclerótica à trombose e à
8
organização de trombos aderentes à parede vascular. Virchow, por sua vez,
defendia que a aterosclerose decorria da degeneração da íntima39. Outros autores
provaram que o conteúdo lipídico da dieta era o fator determinante da doença em
coelhos39. Entretanto, não havia, até meados do século passado, unanimidade sobre
a fisiopatologia da doença.
Após o início do novo milênio, vêm-se constatando que a inflamação é fator
presente em todas as fases do desenvolvimento de uma lesão aterosclerótica 40. A
aterosclerose, do ponto de vista contemporâneo, é fruto da coexistência de
elementos das teorias anteriores, sendo estes unidos por um elo: a inflamação.
Dessa forma, o envolvimento da última na aterogênese é, atualmente, consensual 40.
No que diz respeito à origem da aterosclerose, tem sido proposto que a
disfunção endotelial tem papel de causalidade fundamental 41. O endotélio, outrora
considerado como barreira inerte, é hoje, sabidamente, uma superfície de
propriedades biológicas únicas, tendo importante atuação como órgão endócrino42.
Diversas entidades patológicas podem perturbar a função endotelial, com destaque
para dislipidemia, diabetes, tabagismo e hipertensão arterial sistêmica. Através de
mecanismos comuns, como o estresse oxidativo, os chamados fatores de risco
acabam por promover um endotélio disfuncional, caracterizado por alteração de
suas propriedades hemostáticas normais. Ao invés de caracterizar-se por ser uma
superfície predominantemente antiadesiva, antiproliferativa e anticoagulante, o
endotélio passa a apresentar monopólio de forças contrárias, tornando-se propício
para o recrutamento de células inflamatórias circulantes e para a formação de
trombos. Faz parte do cenário da disfunção endotelial uma significativa redução de
vasodilatadores, principalmente o óxido nítrico, acompanhada de elevação de
vasoconstritores43.
9
O óxido nítrico é o mais importante fator relaxante derivado do endotélio.
Difundindo-se da íntima até as fibras musculares lisas, é capaz de promover
relaxamento. Propagando-se em direção ao lúmen do vaso, inibe tanto a adesão
quanto a agregação plaquetárias 44. Em nível transcricional, tem capacidade de inibir
a expressão de P-selectina e da molécula de adesão celular vascular nas células
endoteliais e da proteína quimiotática de monócitos, importante na migração de
leucócitos para a íntima do vaso44. Por outro lado, também é sintetizada pelo
endotélio a endotelina-1, o mais poderoso vasoconstritor já identificado, sendo
formada após estimulação por hipóxia, estresse de cisalhamento (shear stress) e
isquemia45. Em um contexto de disfunção endotelial, como na aterosclerose, no qual
as concentrações de óxido nítrico estão reduzidas, as ações da endotelina-1, sem o
antagonismo fisiológico, culminam com vasoconstrição e proliferação das células
musculares lisas46.
No que tange à coagulação, a transformação do endotélio em superfície prótrombótica, em um cenário disfuncional, está associada à expressão de diversos
fatores, reprimidos no contexto de equilíbrio homeostático. Dentre estes, o fator
tecidual (TF) tem papel crucial, acelerando a ativação dos fatores X e IX através do
fator VII, sendo rapidamente expresso após lesão vascular. O TF tem sido
largamente encontrado nas células endoteliais de placas ateroscleróticas 47,48. Outro
elemento importante envolvido na cadeia disfuncional, com ação anti-fibrinolítica, é o
chamado inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI-1). Este agente, após
exposição a estímulos inflamatórios, é sintetizado por células endoteliais em quase
todo o leito vascular49.
Alguns fatores de risco merecem destaque na fisiopatologia do processo
aterogênico. A hipercolesterolemia, representada principalmente pelo colesterol
contido na lipoproteína de baixa densidade (LDL) elevado, fornece matéria-prima
fundamental na formação da placa aterosclerótica. Uma vez oxidadas, as partículas
10
de LDL são incorporadas por macrófagos na íntima arterial por receptores
denominados scavengers, formando, então, as células espumosas (macrófagos
repletos de partículas lipídicas)50.
O diabetes melittus, sabidamente, é fator de risco importante e independente
para doença arterial coronariana. A via de maior impacto na aterosclerose acelerada
do diabetes parece ser a formação e deposição irreversíveis de produtos finais de
glicolisação avançada. Tais elementos promovem oxidação da LDL (contribuindo
para a formação de células espumosas) e alteram o colágeno da íntima vascular.
Quando ligados aos seus receptores de superfície, podem, ainda, mediar a liberação
de citocinas inflamatórias e fatores de crescimento e promover a migração de
monócitos e a proliferação de fibras musculares lisas 51,52.
A hipertensão arterial sistêmica (HAS), por sua vez, é entidade altamente
prevalente, sendo um fator de risco bastante relevante para a aterosclerose.
Diferentes estudos clínicos apontaram nítida relação entre a terapêutica antihipertensiva efetiva e a redução de eventos coronarianos e acidentes vasculares
encefálicos53. A HAS apresenta-se frequentemente associada a concentrações
aumentadas de angiotensina II. Esta substância não só induz vasoconstrição,
produção de aldosterona e hipertrofia cardíaca, como também leva à expressão de
moléculas pró-inflamatórias na parede vascular, à formação de radicais livres de
oxigênio e à hipertrofia e proliferação de células musculares lisas54.
Importante fator de risco na doença aterosclerótica, particularmente a não
coronariana, o tabagismo prejudica diretamente a função endotelial. Ademais, é
capaz de induzir inflamação e, nesse contexto, promover a liberação de proteases
pelos macrófagos55.
11
O quanto cada fator de risco, isoladamente ou de forma combinada, contribui
para a aterogênese, é algo bastante variável de indivíduo para indivíduo, reforçando
a importância de outros aspectos como idade, gênero e predisposição genética.
O processo de evolução da placa aterosclerótica, de uma parede normal até
a placa vulnerável, será descrito a seguir.
2.3 - Evolução até a placa vulnerável: aspectos inflamatórios
Estudos em animais e humanos mostraram que a hipercolesterolemia causa
ativação focal do endotélio em artérias de médio e grande calibre. A infiltração e
retenção de partículas de LDL na camada íntima, particularmente em sítios de
deformidade hemodinâmica,
iniciam uma resposta inflamatória na parede
arterial56,57. A partícula de LDL retida sofre modificações oxidativas e enzimáticas,
levando à liberação de fosfolipídios inflamatórios, os quais induzem as células
endoteliais a expressarem moléculas de adesão leucocitária57,58.
Na medida em que moléculas de adesão de células vasculares do tipo I
(VCAM-1) estão tipicamente supra-reguladas em resposta à hipercolesterolemia,
monócitos e linfócitos carregando contra-receptores para VCAM-1 preferencialmente
aderem a estes locais59. Uma vez estabelecida esta conexão, quimiocinas
produzidas na camada íntima estimulam as referidas linhagens celulares a migrarem
através das junções interendoteliais em direção ao espaço subendotelial 60.
O fator estimulador da colônia de macrófagos, produzido ao nível da parede
íntima e com resposta inflamatória no vaso, induz monócitos a adentrarem na placa
e se diferenciarem em macrófagos. Este passo é crítico para o desenvolvimento da
aterosclerose e está associado com a supra-regulação de receptores padrão ligados
à imunidade inata, incluindo aqueles do tipo “catadores” e os do tipo
ferramenta61,62,63.
12
Os receptores do tipo “catadores ou lixeiros” internalizam um amplo espectro
de moléculas e partículas, estruturas estas com padrão patogênico62. Endotoxinas
bacterianas, fragmentos celulares apoptóticos e partículas de LDL oxidadas são
todos capturados e destruídos através dessa via. Se o colesterol derivado da
captação da LDL oxidada não puder ser mobilizado da célula em extensão
suficiente, o mesmo se acumula na forma de gotículas citosólicas. Finalmente, o
macrófago é transformado em uma célula espumosa, que é considerado o elemento
protótipo da aterosclerose60.
Receptores
tipo
ferramenta
também
se
ligam
a
moléculas
com
características patogênicas, mas ao contrário dos “lixeiros”, eles podem iniciar um
sinal em cascata que leva à ativação celular63. Os macrófagos ativados produzem
citocinas inflamatórias, proteases e moléculas citotóxicas de radicais de oxigênio e
nitrogênio. Efeitos similares são observados nas células dendríticas, mastócitos e
células endoteliais, as quais também apresentam esse tipo de receptor. Toxinas
bacterianas, proteínas de estresse e fragmentos de DNA são todos reconhecidos
pelos vários receptores tipo ferramenta. Estes receptores podem, ainda, ser ativados
pela heat-shock protein 60 humana e pela LDL oxidada64,65. As células presentes
nas lesões ateroscleróticas humanas mostram um espectro de receptores tipo
ferramenta. A inflamação da placa pode, em parte, depender dessa via. 66.
Infiltrados de células T estão sempre presentes em lesões ateroscleróticas.
Predominam as do tipo CD4, as quais reconhecem antígenos protéicos a elas
apresentados na forma de fragmentos ligados a moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade classe II. Células T CD4 reativas à LDL oxidada, heat-shock
protein 60 e proteínas da clamídia foram clonadas de lesões humanas 64,67,68. Outra
subpopulação menor de linfócitos T, do grupo natural killer, é prevalente em lesões
precoces. Também estão presentes linhagens CD8. Os 2 últimos tipos celulares
13
foram associados à aceleração do processo aterosclerótico em cobaias; a ativação
de linfócitos T CD8 pode causar a morte de células arteriais 69,70,71.
Quando o receptor do linfócito T se liga a um antígeno, duas espécies de
respostas podem ser observadas72. A resposta T helper tipo 1 (Th1) ativa
macrófagos, inicia uma reação inflamatória similar à hipersensibilidade retardada e,
caracteristicamente, age na defesa contra patógenos intracelulares. A T helper tipo 2
(Th2) provoca uma inflamação alérgica72.
No contexto da placa aterosclerótica, há citocinas que promovem a resposta
Th173,74.
Antígenos
apresentados
pelos macrófagos
e
células dendríticas
desencadeiam a ativação de linfócitos T específicos na parede arterial, os quais se
diferenciam em efetores Th1 e começam a produzir interferon- . Esta citocina
aprimora a eficiência da apresentação dos antígenos e aumenta a síntese de fator
de necrose tumoral (TNF-α) e interleucina -172. De forma sinérgica, tais substâncias
instigam a produção de muitas moléculas inflamatórias e citotóxicas nos macrófagos
e células vasculares69. A combinação dessas ações tende a promover aterosclerose.
Por sua vez, os mediadores químicos da via Th2 podem desencadear tanto reações
imunes anti-ateroscleróticas quanto contribuir para a formação de aneurismas, por
meio da indução de enzimas elastolíticas75,76.
A liberação de citocinas por parte das células imunes ativadas na placa
aterosclerótica induz a produção de quantidades substanciais de interleucina 6. Tais
citocinas são também produzidas em vários tecidos em resposta a quadros
infecciosos e no tecido adiposo de pacientes portadores de síndrome metabólica. A
interleucina-6 e a interleucina-1 estão associadas à propagação do estímulo
inflamatório e à ação pró-coagulante, aumentando as concentrações plasmáticas de
fibrinogênio, PAI-1, TNF-α, moléculas de adesão vascular e proteína C reativa77. A
PCR também induz monócitos a expressarem fator tecidual, o qual desempenha
14
papel fundamental na trombose vascular78. Portanto, a ativação de um número
limitado de células imunes pode iniciar uma cascata inflamatória potente, seja na
lesão original ou de forma sistêmica60.
Na contramão dessa cascata aterogênica, substâncias como a interleucina10 e o fator transformador do crescimento-β possuem efeito protetor, havendo
evidências de aceleração do processo aterosclerótico com a remoção das
mesmas79-82. Também anticorpos secretados por linfócitos B contribuem com a
atividade anti-aterosclerótica83.
Um balanço entre atividade inflamatória e anti-inflamatória controla a
progressão da aterosclerose. Fatores metabólicos podem afetar esse processo de
algumas maneiras. Obviamente, tais fatores contribuem para a deposição lipídica no
vaso, iniciando novas ondas de recrutamento de células imunes. Adicionalmente, o
tecido adiposo de pacientes portadores de síndrome metabólica e obesidade produz
citocinas inflamatórias, particularmente fator de necrose tumoral e interleucina-684,85
2.4 - Mecanismos de ruptura da placa vulnerável
Macrófagos ativados, linfócitos T e mastócitos, localizados nos sítios de
ruptura da placa, produzem alguns tipos de moléculas (citocinas inflamatórias,
proteases, fatores de coagulação, radicais livres e moléculas vasoativas) que podem
desestabilizar as lesões86-88. Elas inibem a formação de uma capa fibrosa espessa,
atacam o colágeno formador da capa e iniciam a formação do trombo. Todas essas
reações podem induzir a ativação e ruptura da placa, trombose e isquemia.
Dois tipos de proteases foram implicados como pontos chave na ativação da
placa aterosclerótica: metaloproteinases da matriz (MMP) e proteases da cisteína.
Citocinas inflamatórias induzem a expressão de genes de MMP, enquanto a
plasmina ativa pró-formas destas enzimas; por outro lado, uma proteína inibidora
15
suprime sua ação. Similarmente, as proteases da cisteína são estimuladas por
certas citocinas e bloqueadas por inibidores chamados “cistatinas”89.
A presença, na placa aterosclerótica, de um núcleo rico em lipídios coberto
por uma fina capa fibrosa é pré-requisito para ruptura90. Em artérias coronárias
humanas, evidenciou-se que os núcleos ricos em lipídeos das placas rotas são
maiores se comparados às placas íntegras, cobrindo cerca de 29-34% da área total
da placa91-93. O papel do referido núcleo no processo de ruptura da lesão
aterosclerótica se dá na medida em que, ao expandir-se, ele provoca erosão da
capa fibrosa adjacente. Tal núcleo, por não possuir fibras colágenas em sua
arquitetura, confere tensão aumentada à capa que o circunda.
Alguns autores sugeriram que a formação do núcleo lipídico começa com
pequenos extratos de lipídios acumulados na parte basal da íntima, os quais
coalescem para constituir um conjunto maior. Este, por sua vez, se torna acelular
devido à apoptose e necrose de células espumosas e musculares lisas 91,94-96. Além
das lipoproteínas provenientes das células necróticas,
o crescimento do
compartimento nuclear ocorre devido à hemorragia de “neovasos” no interior da
placa, às custas de membranas de eritrócitos com altas concentrações de
colesterol97. Desta forma, fica facilitada a deposição de cristais de colesterol, os
quais estão associados com a ruptura da placa aterosclerótica91.
A capa fibrosa, em sua composição, consiste de células musculares lisas,
colágeno
e
proteoglicanos91,94-96.
Também
contém
células
inflamatórias,
principalmente do tipo “espumosas”. A ruptura só ocorre quando a estrutura é
extremamente fina. O afinamento da capa fibrosa é resultado de uma degradação
aumentada da matriz promovida pelos macrófagos infiltrantes, bem como de uma
síntese reduzida da mesma matriz decorrente do decréscimo de fibras musculares
lisas. Placas rotas têm densidade de macrófagos superior e densidade de células
16
musculares lisas inferior à das intactas 98. A linhagem de organismos celulares
musculares, por outro lado, é responsável pela produção da matriz que estabiliza a
placa, antagonizando a ruptura99. A diminuição das fibras musculares lisas parece
acontecer por mecanismos apoptóticos100,101.
A placa vulnerável é caracterizada por neovascularização oriunda da vasa
vasorum da adventícia, sendo o processo de duas a quatro vezes mais frequente
neste tipo de lesão do que nas estáveis. A extensão da neovascularização se
correlaciona positivamente com o tamanho da placa, conteúdo lipídico e grau de
inflamação102-106.
Após a ruptura da placa, a resposta imediata consiste de agregação
plaquetária. Caso haja persistência do processo, o trombo rico em plaquetas é
estabilizado pela fibrina90.
O núcleo necrótico rico em lipídeos exposto à circulação após a ruptura da
placa aterosclerótica tem características bastante trombogênicas, provavelmente
devido às micropartículas apoptóticas nele contidas, as quais expressam fator
tecidual. Quanto maior a ruptura, maior a trombogenicidade90.
Sistemicamente, o estado de ativação das plaquetas, coagulação e fibrinólise
são críticos para a resposta trombótica face à solução de continuidade da lesão
ateromatosa.
Tal
interação é
ratificada pelo
efeito protetor
de agentes
antiplaquetários e anticoagulantes em pacientes sob risco de trombose coronariana.
Como foi visto até o momento, a aterosclerose é considerada uma doença
inflamatória sistêmica na qual o grau de inflamação junto à placa determina seu
risco de ruptura. Capas fibrosas rotas, mas não a lesão como um todo, estão
sempre intensamente inflamadas91. Portanto, do ponto de vista inflamatório, o
rompimento da placa aterosclerótica representa um processo localizado dentro de
uma doença generalizada.
17
2.5 - Síndromes Coronarianas Agudas: Definições
O termo síndrome coronariana aguda (SCA) tem sido cada vez mais utilizado
para descrever um continuum de estados isquêmicos que engloba a angina instável
(AI), o infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (IAM s/
SSST) e o infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAM c/
SSST). Tal espectro de síndromes clínicas é usualmente causado pela doença
aterosclerótica das artérias coronárias, geralmente com trombose coronariana
superposta. A ruptura de uma placa aterosclerótica é a causa mais frequente de
trombose arterial, sendo responsável por cerca de 75% dos trombos coronarianos
que levam ao IAM ou morte e por cerca de 90% das placas carotídeas trombosadas
que causam o AVC isquêmico90.
A AI é um quadro clínico intermediário entre angina crônica estável e IAM.
Estudos angiográficos e angioscópicos mostram que AI e IAM s/ SSST resultam da
ruptura de uma placa aterosclerótica seguida de trombose, que leva à redução do
fluxo sanguíneo coronário e isquemia miocárdica107. A angina instável e o infarto
agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST têm apresentações
clínicas semelhantes, às vezes indistinguíveis e diferenciam-se pela intensidade da
isquemia que produzem. No caso do IAM s/ SSST, esta é importante e compromete
a integridade do cardiomiócito, levando à liberação de marcadores de necrose
miocárdica, como a CK-MB, troponina I e troponina T107. Em linhas gerais, o IAM
sem supradesnivelamento do segmento ST ocorre pela oclusão parcial ao fluxo
coronariano.
Por outro lado, um vaso completamente ocluído por um trombo
caracteristicamente evolui para uma maior zona de necrose envolvendo a totalidade
ou quase totalidade da parede ventricular suprida pelo ramo coronariano afetado.
18
Esse processo tipicamente produz elevação do segmento ST no ECG,
caracterizando o IAM c/ SSST108.
As placas ateroscleróticas são espessamentos focais da camada íntima da
parede arterial, compostos de células, elementos do tecido conjuntivo, lipídeos e
debris. Células sanguíneas imunes e inflamatórias, como já foi visto, constituem
parte importante do ateroma, sendo as demais do tipo endoteliais e musculares
lisas60. A placa de ateroma é precedida por uma camada gordurosa, formada por um
acúmulo de células repletas de lipídios abaixo do endotélio. A maior parte destas se
constitui em macrófagos, junto com algumas células T60. Tais camadas gordurosas
são
prevalentes
em
indivíduos
jovens,
podendo
progredir
para
lesões
ateroscleróticas ou eventualmente desaparecer.
Lesões de caráter mais estenótico, com crescimento em direção ao lúmen,
pequenos núcleos ricos em lipídeos e capas fibrosas espessas, tipicamente ocorrem
em pacientes com angina de esforço, sendo identificadas por testes de estresse
positivos. Placas muito estenóticas como as já mencionadas, desencadeando
sintomas, respondem positivamente à terapia local e métodos de revascularização.
Por outro lado, é frequente as lesões assintomáticas e de grau de estenose discreto
serem aquelas potencialmente fatais109.
O infarto agudo do miocárdio ocorre quando o processo ateromatoso
interrompe o fluxo sanguíneo através do vaso coronariano. Acreditava-se que um
estreitamento progressivo do lúmen, decorrente do crescimento das células
musculares lisas na placa, era a principal causa de IAM. No entanto, estudos
angiográficos identificaram lesões culpadas que não cursavam com estenose
marcada, sendo agora evidente que a ativação da placa, ao invés da estenose, é
que precipita isquemia e infarto. Falk e cols evidenciaram que a maioria dos casos
de IAM advêm de lesões com estenose inferior a 50%. Somente 16% dos infartos
19
ocorrem com obstruções acima de 70%110. Além disso, um estudo de Kolodgie
mostrou que 76% das mortes súbitas foram atribuídas à ruptura da placa e que
somente 24% dos infartos agudos do miocárdio foram associados com
estreitamento luminal coronariano severo92. Embora o mecanismo de espasmo
coronariano possa estar envolvido, a maioria dos casos de IAM se deve à formação
de um trombo oclusivo junto à superfície de uma placa60.
Há duas causas principais de trombose coronariana: a ruptura da placa e a
erosão endotelial. A primeira, detectada em 60 a 70% dos casos, é perigosa porque
expõe material pró-trombótico do núcleo (fosfolipídeos, fator tissular e moléculas da
matriz aderentes às plaquetas) à corrente circulatória. As rupturas ocorrem,
preferencialmente, onde a capa fibrosa é fina e parcialmente destruída. Nestes
sítios, células ativadas imunes são abundantes, produzindo numerosas moléculas
inflamatórias e enzimas proteolíticas que podem enfraquecer a capa e ativar
linhagens celulares no núcleo. Esse processo culminará com a transformação de
uma placa estável em uma estrutura vulnerável e instável, a qual pode romper, gerar
um trombo e desencadear uma síndrome coronariana aguda60.
2.6 - Manejo do Infarto Agudo do Miocárdio com supradesnivelamento do
segmento ST
O primeiro passo no manejo do paciente com IAM c/ SSST é o pronto
reconhecimento da condição, uma vez que os benefícios da terapia de reperfusão
são maiores quanto mais rápida for a instituição da mesma111.
A recanalização precoce da coronária responsável pelo infarto limita a
necrose miocárdica e reduz mortalidade nesses indivíduos 112. Quando analisamos a
mortalidade, em curto prazo por IAM, ao longo da história, percebemos a
importância do advento de ações terapêuticas como as unidades coronarianas, o
ácido acetilsalicílico e as técnicas de reperfusão, como ilustrado pela figura abaixo:
20
Adaptada de: Acute Myocardial Infarction. Antman EM, Braunwald E. In: Heart Disease: A
Textbook of Cardiovascular Medicine – 5th edition, 1997; Pg 1184-1288.
A reperfusão pode ser química (através do uso de agentes fibrinolíticos) ou
percutânea (por meio de angioplastia com balão acompanhada ou não de stent).
Cada uma das modalidades citadas, dependendo do cenário, tem suas vantagens e
limitações. Vejamos, agora, alguns aspectos de cada uma das estratégias de
reperfusão.
- Fibrinolíticos
Indicados nos pacientes com quadro clínico compatível com IAM associado à
elevação do segmento ST no eletrocardiograma em duas ou mais derivações
contíguas ou bloqueio de ramo esquerdo novo ou presumivelmente novo, salvo se
contraindicações112.
Quanto mais precocemente for instituído o tratamento com trombolítico,
maior o benefício no que diz respeito à preservação da função ventricular e redução
da mortalidade. Prova disso é que, na primeira hora, são salvas cerca de 65 vidas
por mil pacientes tratados, enquanto que, naqueles submetidos à fibrinólise entre 6 e
21
12 horas de evolução, este número cai para 10 vidas salvas por mil tratados 113. Além
das 12 horas, não há evidências inequívocas de benefício114.
Com relação aos tipos de fibrinolíticos, de acordo com achados do estudo
GUSTO, o tPA foi mais eficiente na redução de mortalidade do que a
estreptoquinase115. A tenecteplase, por sua vez, tem como vantagem o uso em
bolus em dose única, sendo equivalente em termos de mortalidade ao tPA 116.
- Intervenção coronariana percutânea
A intervenção coronariana transluminal percutânea (ICP) foi realizada pela
primeira vez por Andreas Gruentzig, em 1977, usando um dispositivo com guia e
balão. O procedimento foi inicialmente limitado a menos de 10% dos pacientes com
DAC sintomática que tinham uma lesão isolada, focal e não calcificada, em vaso
proximal. Com a evolução dos equipamentos e da experiência dos operadores, na
década seguinte, o uso da ICP se expandiu, incluindo um espectro crescente de
lesões: doença de mais de um vaso, oclusões totais, enxertos de veia safena e
pacientes com IAM c/ SSST, entre outros117, 8.
Duas limitações, em um primeiro momento, evitaram a disseminação do uso
da angioplastia com balão no manejo da DAC: a oclusão abrupta do vaso tratado
ocorria em 5 a 8% dos casos; também, a CRM de emergência era requerida em 3 a
5% dos pacientes. Além disso, a re-estenose resultava em recorrência de sintomas
em 30% dos pacientes em até 6 a 9 meses da intervenção118.
Novos dispositivos coronarianos foram desenvolvidos no final dos anos 80
para suprir as limitações associadas à angioplastia com balão. Stents coronarianos
foram desenhados para revestir o interior da parede arterial a fim de prevenir o
remodelamento vascular tardio e precoce. Marcada evolução tecnológica e técnica
se fizeram nos últimos anos, de forma a promover, definitivamente, a intervenção
percutânea como um dos pilares da terapêutica cardiológica contemporânea118.
22
A ICP primária consiste no uso do cateter balão (com ou sem implante de
stent) para fins de re-estabelecimento do fluxo coronariano anterógrado, sem que
tenha sido usado trombolítico previamente. Tal técnica constitui-se na melhor opção
de reperfusão, se iniciada até 90 minutos após o diagnóstico do IAM. Vários estudos
randomizados comparando a ICP à fibrinólise mostraram melhora da sobrevida com
taxas menores de hemorragia intracraniana e infarto recorrente em favor do
procedimento hemodinâmico. Revisão sistemática que incluiu 7.739 indivíduos com
IAM c/ SSST tratados com angioplastia coronariana primária ou fibrinolítico mostrou
que, ao final de 30 dias, naqueles tratados por reperfusão mecânica, houve redução
de mortalidade (7% x 9%; p = 0,0002), reinfarto (2,5% x 6,8%; p < 0,0001) e AVC
(1% x 2%; p = 0,0004)8.
Para pacientes que estejam em choque cardiogênico ou com contraindicação
para fibrinólise, a angioplastia é a alternativa preferencial 112.
O advento dos stents no contexto da intervenção coronariana primária,
quando tecnicamente viável, veio agregar benefícios. Quando comparado ao cateter
balão, apesar de não reduzir mortalidade e reinfarto, acrescentou diminuição
significativa das taxas tardias de nova revascularização do vaso-alvo9.
Dilema frequente na prática clínica envolve a escolha da melhor estratégia
de reperfusão em centros sem laboratório de hemodinâmica. São candidatos
preferenciais à transferência visando a ICP primária, de uma forma geral 112:
a) Pacientes com início dos sintomas de IAM > 3 horas e < 12 horas;
b) Contraindicação para fibrinólise;
c) Expectativa de transferência, do diagnóstico até a insuflação do balão,
inferior a 90 minutos;
23
d) Transporte rodoviário ou aéreo em ambiente de terapia intensiva com
monitoramento e médico treinado;
Em estudo que recrutou 1.527 pacientes, a estratégia de transferência foi
avaliada, sendo que os indivíduos foram classificados como de baixo risco (escore
TIMI entre 0 a 4) e de alto risco (escore TIMI maior do que 5). Como resultado, foi
observada redução significativa da mortalidade no grupo de alto risco (25,1% x
36,2%; p = 0,0002). Naqueles de baixo risco, a redução de mortalidade foi marginal
(5,6% x 8%; p = 0,11)119.
2.7 - Estratificação de risco
No que se refere à abordagem dos pacientes com síndromes isquêmicas
agudas, a efetiva estratificação de risco é parte integrante e fundamental do
manejo10. Tal prática tem impacto direto no processo decisório médico, seja em
curto ou longo prazo. Mesmo no cenário do IAM c/ SSST, no qual as opções
terapêuticas iniciais já estão bem definidas, a estratificação de risco precoce tem
sua utilidade. Esta serve como triagem para níveis alternativos de cuidado hospitalar
(incluindo a decisão de transferir ou não o paciente para centros terciários que
disponham de modalidades de tratamento mais complexas) e identificação de
pacientes de menor risco que poderiam ter alta hospitalar mais precoce. Como
ferramenta epidemiológica, através do uso de escores de risco, pode identificar
diferenças de base em grupos diversos de uma população, bem como auxiliar na
construção de estudos clínicos efetivos com amostras menores (selecionando para
estes grupos indivíduos com maiores taxas de eventos)11. As aplicações
mencionadas implicam, diretamente, na adequação dos recursos financeiros. Por
outro lado, é de extrema necessidade a estratificação de risco no sentido de acessar
o prognóstico do paciente, a fim de poder prestar informações precisas para o
mesmo e para seus familiares.
24
Modelos sofisticados de análise multivariada, desenvolvidos no estudo
GUSTO-I, permitiram identificar preditores clínicos independentes e sua contribuição
relativa quanto ao risco de mortalidade no contexto de IAM c/ SSST120. Sua
aplicabilidade na prática diária contudo, era limitada pela complexidade na efetuação
dos cálculos e pelo grande número de variáveis. Outros escores de risco foram
lançados; no entanto, pecavam por terem sido concebidos antes do uso corrente da
trombólise, por serem baseados em opiniões de especialistas ou por não predizerem
desfechos em curto prazo121-125.
Com o intuito de criar uma ferramenta simples, acurada, e que pudesse ser
usada à beira do leito, foi proposto, a partir de 14.114 pacientes elegíveis para
trombólise, arrolados no estudo In TIME II (Intravenous nPA for Treatment of
Infarcting Myocardium Early ), o escore TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction)
para IAM c/SSST. O mesmo foi elaborado através da análise multivariada de
diversos fatores relacionados à mortalidade, em até 30 dias, sendo escolhidas as 8
variáveis com maior capacidade discriminatória, conforme mostra a figura abaixo:
Fonte: Morrow DA, Antman EM, Charlesworth A, et al. TIMI risk score for ST-elevation
myocardial infarction: a convenient, bedside, clinical score for risk assesment at presentation:
11
an In TIME trial substudy. Circulation 2000;102:2031-2037 .
25
Para cada indivíduo, o escore é calculado como a soma aritmética dos
pontos correspondentes aos fatores de risco presentes (conforme ilustrado abaixo):
Analisado pela área sob a curva ROC, o método demonstrou forte
capacidade prognóstica (c=0,78), mantendo-se estável até o momento da alta.
Posteriormente, o escore foi validado entre os pacientes do National Registry of
Myocardial Infarction 3, refletindo uma população similar à da prática clínica diária,
incluindo
também
indivíduos
reperfundidos
percutaneamente.
O
poder
discriminatório foi comparável ao estudo anterior126.
No entanto, algumas limitações do escore TIMI foram verificadas.
Objetividade e simplicidade de um modelo “à beira do leito” foram conseguidas às
custas de redução no número de variáveis e categorização daquelas do tipo
contínuas, resultando em perda de performance em relação a uma equação de
regressão completa. Por outro lado, tendo sido um instrumento concebido a partir de
pacientes elegíveis para fibrinólise em um ensaio clínico, fica claro imaginar que
aqueles com restrição ao uso de trombolíticos ou preenchendo critérios de exclusão
(p. ex.: choque cardiogênico) podem estar em maior risco para resultados
adversos127,128.
Finalmente,
importantes
fatores
prognósticos
como
função
26
ventricular esquerda, resolução do segmento ST e biomarcadores cardíacos, entre
outros, não são incorporados na análise.
De forma mais recente que o escore TIMI, foi desenvolvido um registro
prospectivo
e
contemporâneo
global
de
síndromes
coronarianas
agudas
denominado Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE), oriundo de 94
hospitais, em 14 países129. A partir deste registro, foram desenvolvidos 3 modelos
para estimar, respectivamente, o risco de mortalidade intra-hospitalar, de
mortalidade 6 meses após a alta hospitalar e de mortalidade ou de infarto agudo do
miocárdio cumulativos até o sexto mês, para todo o espectro das SCA12, 130, 131.
Os modelos concebidos a partir do registro GRACE diferem dos demais
escores, em particular do TIMI, em alguns pontos: são baseados em uma população
relativamente não selecionada, representando os pacientes vistos na prática clínica;
são aplicáveis a pacientes com todos os tipos de síndromes isquêmicas agudas e
incorporam novas variáveis que adicionam considerável informação preditiva, como
função renal e parada cárdio-respiratória na admissão12.
Em série composta por 21.688 pessoas utilizadas para derivação do escore
e 22.122 na etapa de validação, nove fatores foram preditores independentes de
morte e do desfecho composto de morte e infarto do miocárdio, do período da baixa
por evento isquêmico agudo até 6 meses sucedendo a alta. O modelo simplificado
foi considerado robusto, com estatística C de 0,81 para predição de óbito e 0,73
para morte ou IAM, no seguimento referido acima131.
Noutro estudo, que se propôs a averiguar o desfecho de mortalidade
hospitalar na vigência de uma SCA, foi desenvolvido um modelo de regressão
logística multivariável arrolando 11.389 pacientes com e sem elevação do ST
incluídos no registro GRACE de 1999 a 2001. Foram obtidos 2 grupos de validação,
sendo um proveniente do registro GRACE e outro do estudo GUSTO-IIb. Os 8
27
fatores seguintes foram responsáveis por 89,9% da informação prognóstica: idade,
classificação de Killip, pressão arterial sistólica, desvio do segmento ST, parada
cardíaca na admissão, creatinina sérica, elevação inicial dos marcadores de necrose
miocárdica e frequência cardíaca. A habilidade discriminatória do modelo foi
bastante satisfatória, com estatística C de 0,8312.
Os escores GRACE, em seus diferentes tipos, possuem algumas limitações.
Como em alguns centros participantes do registro há a necessidade de obter
consentimento informado do paciente antes de incluí-lo, mortes precoces e
indivíduos com complicações clínicas também precoces podem ser subrepresentados. Por fim, é possível que a ausência de variáveis como troponina e
marcadores inflamatórios, as quais têm mostrado serem fatores prognósticos
independentes específicos, tenha deixado de agregar acurácia aos modelos12.
2.8 Marcadores inflamatórios e doença arterial coronariana
Evidências clínicas e epidemiológicas acumuladas desde a década de 90
têm caracterizado os processos inflamatórios como fatores de importante papel na
aterogênese, assim como na vulnerabilidade de uma placa aterosclerótica à ruptura
ou erosão132. A compreensão do processo aterosclerótico passou de um modelo de
doença focal, em que os sintomas são causados por uma estenose severa, para o
de uma doença sistêmica caracterizada por disfunção endotelial e inflamação da
placa. Neste novo paradigma, a lesão ateromatosa com estenose subcrítica tem
maior potencial de ruptura e trombose109.
Com base em tais evidências, marcadores inflamatórios têm sido estudados
tanto no contexto de indicadores de aterosclerose oculta em indivíduos
aparentemente saudáveis, quanto na predição de risco de eventos recorrentes em
pacientes com doença estabelecida132.
28
Dentre os marcadores inflamatórios, a proteína C reativa (PCR), uma
proteína plasmática circulante não glicosilada, é aquele mais extensivamente
pesquisado20. Tal marcador consiste em uma proteína de fase aguda, a qual é
produzida predominantemente pelos hepatócitos, sob a influência de citocinas como
interleucina-6 e fator de necrose tumoral-α133.
Tradicionalmente, a PCR tem sido usada para medir a atividade de doenças
inflamatórias e infecciosas, com limite de detecção que fica em torno de 3 a 5 mg/l,
acima das concentrações normalmente observadas em indivíduos aparentemente
saudáveis. Métodos de alta sensibilidade para a quantificação da proteína C reativa
(proteína C reativa ultrassensível – PCRus) são capazes de detectar concentrações
abaixo de 0,3 mg/l. Kits com esta sensibilidade são necessários para a estratificação
de risco cardiovascular, a qual é baseada na discriminação de níveis que se situam
abaixo de 3 mg/l132.
Pontos de corte para valores de PCRus considerados elevados, no que
tange à estratificação de risco cardiovascular, ainda não são consensuais. Segundo
diretriz do Centro de Controle e Prevenção de Doenças e da American Heart
Association, sugere-se um valor maior do que 3 mg/l como indicativo de desfechos
em pacientes com coronariopatia estável. Na vigência de uma síndrome coronariana
aguda, por outro lado, níveis superiores a 10 mg/l parecem ser mais preditivos134.
Sabe-se que a PCR se liga à LDL, já tendo sido detectada em placas
ateroscleróticas21. Devido a estas observações, alguns autores advogam a
possibilidade de a PCR ter papel causal direto na DAC, tópico este que permanece
controverso22-24. Zacho e cols, em estudo de cerca de 50.000 indivíduos nos quais
os genótipos para 4 polimorfismos de PCR eram conhecidos, não verificaram
associação de qualquer das combinações dos genótipos com aumento de risco para
doença cardiovascular isquêmica135.
29
Mesmo que a proteína C reativa não exerça um papel de causalidade direta
na doença cardiovascular, há uma estreita relação do marcador com a doença
coronariana132. Tal força de associação talvez se deva à possibilidade da PCR ser
um sinalizador de outros fatores inflamatórios que promovem a doença
cardiovascular, ou de ter seus níveis elevados em resposta à referida doença 136.
Admitindo-se a PCR apenas como um sinalizador, há evidências de que uma
resposta inflamatória exagerada desencadeada pela lesão miocárdica no IAM
poderia resultar em mais dano tecidual, favorecendo a ocorrência de eventos 25.
2.9 - Proteína C Reativa e doença cardiovascular: prevenção primária
Segundo Khot e colaboradores, há quatro fatores de risco estabelecidos para
a doença arterial coronariana: hipertensão, tabagismo, hipercolesterolemia e
diabetes. A despeito desse dado, aproximadamente 62,4% dos pacientes já
diagnosticados como portadores de DAC apresentam no máximo um dos referidos
fatores. Cerca de 19% dos indivíduos não possuem qualquer dos fatores de risco
mencionados137. À luz dos mecanismos inflamatórios envolvidos no processo
aterosclerótico, torna-se possível admitir a participação da inflamação como
importante fator adicional causal.
Numerosos estudos demonstraram o papel da proteína C reativa em
identificar risco de complicações ateroscleróticas 14. Algumas publicações evidenciam
adição de predição da PCR no que se refere ao risco cardiovascular global. O
marcador foi, inclusive, incorporado ao escore de risco de Reynolds, o qual já foi
validado para uso clínico138,139.
No estudo AFCAPS/TexCAPS, foi constatada, às custas do uso de
lovastatina, uma significativa redução de eventos coronarianos tanto em pacientes
com razão colesterol total/HDL elevada, quanto naqueles com PCR aumentada e
razão lipídica normal140. Modelos desenvolvidos a partir deste ensaio clínico
30
sugeriram que indivíduos de meia idade de ambos os sexos, com LDL abaixo de
149 mg/dl, na ausência de dois ou mais fatores de risco e com proteína C reativa
maior ou igual a 1,6 mg/l, poderiam se beneficiar do uso de estatina141.
O ensaio clínico Jupiter, publicado em 2008, avaliou 17.802 pacientes
aparentemente saudáveis com níveis de LDL < 130 mg/dl e PCRus > 2mg/l,
randomizados para rosuvastatina 20 mg/dia ou placebo. Houve redução significativa
na incidência de eventos cardiovasculares maiores no grupo da intervenção 142.
Como consequência desses resultados, em particular do último estudo, a pesquisa
de biomarcadores para aprimorar algoritmos de risco tem atraído atenção crescente.
Por outro lado, estudo de coorte foi realizado por Melander e colaboradores,
arrolando 5.067 participantes em seguimento médio de 12,8 anos. Foram dosados a
proteína C reativa e outros marcadores, com o objetivo de avaliar a utilidade dos
mesmos em predizer o risco cardiovascular quando adicionados aos fatores de risco
convencionais. Tais marcadores, quando avaliados em uma reclassificação de risco,
não mostraram significância com relação a eventos cardiovasculares (0,0%; 95% CI,
-4,3% a 4,3%) e eventos coronarianos (4,7%; 95% CI, -0,76% a 10,1%). Embora
resultados melhores tenham sido verificados em análises restritas a pacientes de
risco intermediário, a adequada reclassificação foi quase completamente confinada
à diminuição da pontuação de indivíduos que não tiveram eventos, ao invés da
supraclassificação daqueles que atingiram os desfechos 143.
Definitivamente, há controvérsias quanto à recomendação de marcadores de
risco não tradicionais (como a PCRus) na predição de DAC em pacientes
assintomáticos. Órgãos como a American Heart Association e American College of
Cardiology são favoráveis a essa prática. A Força Tarefa de Serviços Preventivos
norte-americana, entretanto, tem a posição de não incentivar o uso rotineiro dos
31
marcadores não convencionais, por considerar, para tal conduta, a evidência
disponível apenas moderada144.
Ainda em termos de prevenção primária, importante metanálise avaliou
dados de 160.309 pacientes provenientes de 54 estudos prospectivos. As
concentrações de PCR tiveram associações contínuas com risco de DAC, AVC
isquêmico, mortalidade vascular e não vascular. Porém, tais associações foram
enfraquecidas por sucessivos ajustes por idade, sexo, fatores de risco tradicionais e
fibrinogênio - razão de risco de 1,23 (1,07-1,42) para doença arterial coronariana,
1,32 (1,18-1,49) para AVC isquêmico, 1,34 (1,18-1,52) para mortalidade vascular e
1,34 (1,20-1,50) para mortalidade não vascular. Dessa forma, a hipótese da
causalidade direta da proteína C reativa no processo aterosclerótico ficou
enfraquecida145.
2.10 - O papel da Proteína C Reativa na Doença Arterial Coronariana
estabelecida
Em se tratando de pacientes com doença cardiovascular conhecida, o valor
preditivo da proteína C reativa para severidade da doença e prognóstico tem sido
pesquisado em uma ampla variedade de cenários.
Considerando indivíduos portadores de DAC clinicamente estável, alguns
estudos demonstraram correlação robusta entre a PCR dosada no momento da
inclusão dos pacientes no estudo e eventos coronarianos agudos futuros132. Em
trabalho conduzido por Sabatine e colaboradores, foram acompanhados 3.771
pacientes com cardiopatia isquêmica estável durante período médio de 4,8 anos. A
PCRus foi medida no início do estudo; os desfechos considerados foram morte
cardiovascular, infarto do miocárdio e AVC. Em todos os subgrupos, níveis do
biomarcador maiores do que 1 mg/l se associaram a números significativamente
32
maiores de eventos cardiovasculares (PCRus de 1 a 3 mg/l: HR 1,39, 95% CI 1,061,81; >3 mg/l: HR 1,52; 95% CI 1,15-2,02)146.
No cenário das síndromes coronarianas agudas sem supradesnivelamento
do segmento ST, do ponto de vista prognóstico, níveis aumentados de proteína C
reativa na admissão e antes da alta hospitalar são marcadores de eventos adversos,
seja em curto ou longo prazo147-153.
Em trabalho de Liuzzo e colaboradores, considerando-se como elevada
PCRus acima de 3 mg/l, verificaram-se maiores concentrações do marcador nos
pacientes com angina instável do que naqueles com doença estável. No primeiro
grupo, houve ainda maior número de episódios isquêmicos e risco de óbito do que
nos pacientes com PCRus baixa147.
Em sub estudo do GUSTO IV, mais de 7.000 pacientes foram divididos em
quartis de PCR e troponina T. Do primeiro ao quarto quartil de PCR, a mortalidade
dos pacientes no trigésimo dia de evolução da síndrome isquêmica aguda subiu de
2 para 6,3%. Não houve, contudo, correlação entre os níveis de proteína C reativa e
a ocorrência de IAM em 30 dias153.
No Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul, foi conduzido estudo de
coorte em 199 pacientes portadores de síndromes coronarianas agudas, internados
na Unidade de Terapia Intensiva entre março e novembro de 2002. Neste estudo, a
PCRus e a glicemia alterada associaram-se, significativamente, com eventos intra
hospitalares (p=0,03 e p<0,01, respectivamente), nos quais os maiores valores do
marcador ocorreram em pacientes que apresentaram angina, insuficiência cardíaca
e óbito. Entretanto, em análise multivariada, a PCRus não se manteve como preditor
para mortalidade hospitalar. Além disso, também não houve associação com
eventos pós-hospitalares154.
33
2.11
-
Proteína
C
reativa
e
Infarto
Agudo
do
Miocárdio
com
O valor preditivo da proteína C reativa nas síndromes coronarianas agudas
tem sido atribuído a fatores como sua associação com um processo de
aterosclerose coronariana mais difusa, bem como com propriedades inflamatórias e
de instabilidade da placa. Adicionalmente, reações inflamatórias relacionadas à
necrose miocárdica podem ser responsáveis, pelo menos em parte, pela elevação
da PCR nesses pacientes. Acredita-se que a última não seja apenas um marcador
de necrose, mas sim que possa estar diretamente ligada aos processos
inflamatórios associados com a cicatrização ou expansão do infarto e com o
remodelamento ventricular pós evento155.
À luz dos conhecimentos supracitados, em termos de prognóstico, alguns
estudos têm mostrado dados conflitantes da proteína C reativa em relação ao risco
de eventos após o IAM.
Em trabalho arrolando 1.309 pacientes admitidos no Japão com quadro de
infarto agudo do miocárdio com elevação de ST, a PCR foi medida já na fase
estável, a fim de que a mesma não se relacionasse com o tamanho do IAM, com
média de 25 dias de evolução do quadro isquêmico. Noventa por cento dos
pacientes foram submetidos à terapia de reperfusão. Assim, os maiores valores do
marcador foram preditores independentes de mortalidade em longo prazo, num
seguimento médio de 522 dias156.
Sanchis e colaboradores evidenciaram que a PCR está associada à
mortalidade em adição à idade, classificação de Killip e fração de ejeção do
ventrículo esquerdo nos sobreviventes de um IAM. Entretanto, seu papel
prognóstico aditivo foi marginal (estatística C do modelo sem PCR: 0,77; com PCR:
0,78)157.
34
Suleiman e cols., em estudo abrangendo 1.044 pacientes sobreviventes de
IAM c/ SSST, em um seguimento médio de 23 meses, observaram associação entre
níveis crescentes de proteína C reativa e incremento da mortalidade geral e
insuficiência cardíaca, desfechos estes considerados somente após a alta
hospitalar158.
De forma bastante interessante, Foussas e cols encontraram que, em casos
de IAM c/ SSST, estratificados pelo escore TIMI, naqueles com níveis de PCR
maiores ou iguais a 5 mg/l, o risco de mortalidade no 30º dia foi significativamente
maior do que naqueles com valores menores do que 5 mg/l, ambos os grupos com
uma mesma graduação no escore ( 14,4 % x 6,1%; hazard ratio 2.6, CI 95% 1.6-4.4,
p<0,001). Uma das principais limitações desse estudo foi o fato de ele ter sido
iniciado antes da disseminação do uso de novos anti-agregantes plaquetários como
o clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIB/IIIA, podendo não refletir mais a prática
corrente159.
Em outro estudo de curto seguimento, níveis séricos no tercil mais alto de
PCRus, medidos 12 a 24 h após o início dos sintomas, em 448 pacientes com IAM
(76% com elevação de ST), se associaram independentemente com aumento na
mortalidade em 30 dias (RR=3; 95% CI: 1,3-7,2; p= 0,01) tamanho do infarto e
aumento na ocorrência de insuficiência cardíaca (OR=2,6; 95% CI: 1,5-4,6;
p=0,0006)155. Cabe salientar a heterogenicidade das modalidades de reperfusão,
sendo a maior parte dos pacientes tratados com trombolítico.
Por outro lado, estudo publicado em março de 2000, avaliando coorte
retrospectiva austríaca, não mostrou associação independente entre proteína C
reativa admissional e morte cardiovascular em 729 indivíduos com infarto agudo do
miocárdio e elevação do segmento ST. Nesta amostra, não há menção à reperfusão
mecânica; 48% receberam trombolítico. Falha metodológica importante foi o fato de
35
a PCR não ser ultrassensível (mais de 60% dos pacientes tiveram níveis do
marcador abaixo do limite de detecção). Além disso, o delineamento do estudo é
retrospectivo160.
Zebrack e cols., por sua vez, estudaram a relação da proteína C reativa
medida na internação por IAM, durante angiografia coronariana pré alta hospitalar,
com desfecho de morte e reinfarto em longo prazo (seguimento médio de 2,8 anos).
A PCR não se associou com tais desfechos (HR = 1,0; 95% CI: 0,5-1,7; p= 0,86)161.
Sub-estudo do ensaio clínico ENTIRE-TIMI-23, avaliando 438 indivíduos
tratados com diferentes regimes de tenecteplase, não revelou associação da PCRus com mortalidade e IAM recorrente em 30 dias (p= 0,32), utilizando ponto de corte
de 15 mg/l. É possível que o resultado seja devido, pelo menos em parte, à baixa
taxa de mortalidade encontrada no estudo. Cabe ressaltar que os achados se
restringem àqueles que fizeram uso de trombolíticos162.
Na França, foram recrutados de forma prospectiva 439 pacientes com
síndromes coronarianas agudas, sendo 60% com elevação de ST, dos quais 78%
fizeram ICP. A proteína C reativa foi dosada dentro das 24 h de evolução da SCA e
cerca de 48h antes da alta. Analisando os eventos cardiovasculares maiores
(MACE) em 1 ano (morte, IAM, AVC isquêmico, hospitalização urgente por angina
instável e revascularização urgente), não houve associação dos mesmos com o
marcador obtido antes da alta hospitalar (HR para as taxas de evento entre o tercil
mais alto e o mais baixo:1,09;95%CI:0,54-2,20; p=0,82). A PCR admissional
também não teve relação com os MACE em 1 ano, mesmo incluindo eventos intrahospitalares163.
Assim, como veremos a seguir, em se tratando de pacientes submetidos à
intervenção coronariana percutânea, há uma série de informações contraditórias em
relação ao prognóstico.
36
Tomoda e cols. mediram a proteína C reativa até a sexta hora de evolução
em 234 casos de IAM c/SSST tratados com ICP primária com stent, sendo
observadas maiores taxas intra-hospitalares de desfecho composto constituído por
re-oclusão coronariana, re-infarto, revascularização do vaso alvo e mortalidade nos
pacientes com valores do marcador maiores ou iguais a 0,3mg/dl (22,4% x 4,3%,
p<0,005). Ainda em relação ao desfecho acima, a PCR foi o único preditor
independente. Limitações do estudo foram o desenho retrospectivo, uma amostra
relativamente pequena e a ausência de tecnologias contemporâneas de intervenção
percutânea. Além disso, a proteína C reativa não foi dosada por método
ultrassensível e critérios importantes de seleção como uso de anti-inflamatórios e
doenças inflamatórias não foram mencionados 164.
Estudo de coorte conduzido por Yip, também englobando apenas pacientes
com intervenção primária percutânea, com delta T do quadro não superior a 6 horas,
mostrou que a incidência de MACE até o trigésimo dia (morte, isquemia recorrente e
reoclusão) foi maior no grupo com PCRus acima de 2,37 mg/l (p=0,0008). A proteína
C reativa mostrou predição independente dos desfechos compostos ao ser ajustada
para fração de ejeção, choque cardiogênico e contagem de leucócitos. Do total de
146 pacientes, 78% implantaram stents165.
Em outro estudo, foram avaliados de forma prospectiva 230 pacientes com
IAM c/ SSST submetidos à angioplastia primária e implante de stent. Eles foram
divididos em 2 grupos: 48 indivíduos (grupo 1) com PCRus pré ICP maior ou igual a
5 mg/l e 182 indivíduos (grupo 2) com níveis normais ou inferiores a 5 mg/l. A
incidência de eventos coronarianos adversos intra-hospitalares (re-infarto, reoclusão coronariana, revascularização de vaso alvo e morte), bem como de
disfunção ventricular esquerda severa foi significativamente maior no grupo 1 (18,3 x
6,1%, p<0,05 e 20,9 x 6,1%, p<0,05, respectivamente). Como no trabalho anterior, o
tamanho da amostra foi pequeno. Fatores confundidores como doenças
37
inflamatórias e uso de AINES não foram explicitados. Por fim, o tempo médio até a
intervenção percutânea, nos 2 grupos, foi superior a 30 horas, dado que discorda da
prática contemporânea166.
Paolo Ortolani e colegas, estudando 758 pacientes de uma coorte
retrospectiva italiana com diagnóstico de IAM c/ SSST e submetidos à angioplastia
primária, verificaram que a PCRus foi preditora independente de mortalidade geral
intra-hospitalar (OR: 1,06, 95% CI: 1,002-1,119, p=0,04). Ao analisar-se o objetivo
do estudo, que foi o de verificar associação da proteína C reativa com eventos
adversos em desfecho composto e em longo prazo, observou-se que o risco de
morte, morte e IAM, ou morte, IAM e revascularização de vaso-alvo foi 6 vezes
maior quando os níveis de PCRus na admissão excederam 3 mg/l. Tais achados se
deram em seguimento de até 2 anos167. Uma das limitações deste estudo é o fato de
terem sido excluídos 220 pacientes (22% do total da coorte) por ausência da PCRus
admissional.
Em outro trabalho conduzido no contexto de intervenção percutânea
primária, a proteína C reativa se relacionou com tamanho do infarto e mortalidade.
Não houve, contudo, manutenção da associação à análise multivariada. O número
amostral pequeno (87 pacientes) e o não uso de PCR por método ultrassensível são
os pontos fracos do estudo168.
Recente trabalho de Damman e colaboradores, envolvendo 1.034 pacientes
com IAM c/ SSST tratados com angioplastia primária, em seguimento com mediana
de 901 dias, mostrou que escore incorporando a glicose sérica, taxa de filtração
glomerular estimada e o N-terminal pró-BNP identificou um grupo de alto risco, cuja
mortalidade por todas as causas foi significativamente superior aos grupos de risco
intermediário e baixo (p<0,001). A proteína C reativa, quando ajustada pelas
variáveis do escore TIMI (como feito com os 3 marcadores referidos acima), não se
38
associou com aumento da mortalidade, sendo excluída do modelo final do escore
(HR 95% CI: 1,18 (0,80 – 1,73), p=0,41). Cabe ressaltar que foram excluídos
pacientes com choque cardiogênico; condições inflamatórias intercorrentes não
foram mencionadas no artigo169. Além disso, sabendo-se que a PCR se eleva a
partir de 12 horas do início dos sintomas e que a maioria dos indivíduos fez a coleta
até a quinta hora de evolução do IAM, pode tal fato ter-se constituído em falha
metodológica. Some-se a isso o fato de ter sido usado ponto de corte de 7 mg/l,
diferente do que é recomendado na literatura170
39
3 OBJETIVOS
3.1 – Objetivo Principal:
Verificar se a PCRus está associada a risco aumentado de ECVM - morte,
insuficiência cardíaca, re-infarto e nova revascularização - em pacientes com IAM
tratados com ICP primária.
3.2 – Objetivo Secundário:
Avaliar se a PCRus tem valor prognóstico independente, com relação aos
desfechos acima, quando comparada aos escores TIMI e GRACE.
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61
ARTIGO
______________________________________________________________
PROTEÍNA C REATIVA PREDIZ MORTALIDADE EM PACIENTES COM INFARTO
AGUDO DO MIOCÁRDIO COM SUPRADESNIVELAMENTO DO SEGMENTO ST
62
Artigo a ser submetido à revista “Arquivos Brasileiros de Cardiologia”
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia
INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL
FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA
Proteína C Reativa prediz mortalidade em pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio
com supradesnivelamento do segmento ST*
C-reactive protein as a predictor of mortality in patients with ST elevation acute
myocardial infarction
Autores: Daniel Rios Pinto Ribeiro, Alexandre Schaan de Quadros, Odemir Luiz
Bordin Junior, Vera Lucia Portal
Título resumido: PCR como preditor de mortalidade no IAM c/SSST
Autor Correspondente:
Daniel Rios Pinto Ribeiro. Unidade de Pesquisa do IC/FUC
Avenida Princesa Isabel, 370. Porto Alegre, RS. CEP: 90620-000
_____________________________
* Estudo realizado no Instituto de Cardiologia do RS/Fundação Universitária de
Cardiologia do Rio Grande do Sul – IC/FUC.
63
RESUMO
Introdução: A associação entre proteína C reativa ultrassensível (PCRus) e eventos
cardiovasculares maiores (ECVM) recorrentes em pacientes com infarto agudo do
miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAM) submetidos à
intervenção coronariana primária (ICPp) é controversa. Objetivo: Verificar se a
PCRus está associada a risco aumentado de ECVM - morte, insuficiência cardíaca,
re-infarto e nova revascularização - em pacientes com IAM tratados com ICPp.
Metodologia: Coorte prospectiva, incluindo 300 indivíduos maiores de 18 anos
admitidos em um centro terciário com diagnóstico de IAM submetidos à ICPp.
Utilizado instrumento contendo variáveis clínicas e escores de risco TIMI e GRACE,
além da PCR-us analisada por nefelometria. Os pacientes foram acompanhados na
internação e até 30 dias após a alta hospitalar para a ocorrência de ECVM. Na
análise estatística foram utilizados os testes t de Student, Mann-Whitney, Qui
quadrado e regressão logística. O valor de P≤0,05 foi considerado significativo.
Resultados: A média de idade foi de 59,76 anos, sendo 69,3% do gênero
masculino. Não houve associação estatisticamente significativa entre PCRus e
ECVM (p=0,11). No entanto, A PCRus foi associada a óbito em 30 dias, de forma
independente quando ajustada para o escore TIMI (RC= 1,27,IC95% 1,07-1,51;
p=0,005) e GRACE (RC=1,26, IC95% 1,06-1,49; p=0,007). Conclusão: A PCRus é
preditor independente de mortalidade em pacientes com IAM tratados com ICPp.
Palavras-chave: Proteína C reativa; infarto agudo do miocárdio; estratificação de
risco; mortalidade
64
ABSTRACT
Background: In patients with ST elevation acute myocardial infarction (AMI) treated
with primary percutaneous coronary intervention (pPCI), the association between
serum high-sensitivity C reactive protein (hsCRP) and recurrent major adverse
cardiovascular events (MACE) is controversial. Objective: To evaluate the
association between hsCRP and the incidence of MACE (death, heart failure, reinfarction and new revascularization) in patients with AMI undergoing pPCI.
Methods: Prospective cohort of 300 patients older than 18 years hospitalized at a
tertiary center who underwent pPCI . We assessed
clinical variables, TIMI and
GRACE risk scores, and hsCRP values measured by nephelometry. Follow-up
included in-hospital and 30-day after discharge evaluations. Student t, MannWhitney, chi-square and logistic regression tests were used for statistycal analisys. P
values ≤0.05 were considered statistically significant. Results: Mean age was 59.76
years and 69.3% of the patients were male. There was no association between
hsCRP and MACE (p=0.11). However, hsCRP was independently associated with
mortality when adjusted for TIMI (OR= 1,27,CI95% 1,07-1,51; p=0,005) and GRACE
(OR=1,26, CI95% 1,06-1,49; p=0,007) risk scores. Conclusion: hsCRP is an
independent predictor of mortality in patients with AMI treated with pPCI.
Keywords: C reactive protein; acute myocardial infarction; risk stratification;
mortality
65
INTRODUÇÃO
A doença arterial coronariana (DAC) é a principal causa de mortalidade entre
todas as faixas etárias em nível global, tendo sido responsável por 7,25 milhões de
óbitos no ano de 2008, correspondendo a 12,8% do total no referido período 1.
Dentro do espectro clínico da DAC, o infarto agudo do miocárdio com
supradesnivelamento do segmento ST (IAM c/SSST) representa 29 a 47% dos
casos de síndromes coronarianas agudas (SCA)2,3 e se deve, em cerca de 75% das
vezes, à ruptura de uma placa aterosclerótica com trombose coronariana
superposta4,5. No contexto da ruptura da placa, a resposta inflamatória tem um papel
decisivo6, 7.
Marcadores inflamatórios têm sido avaliados tanto como indicadores de
aterosclerose oculta e aprimoramento de algoritmos de risco8-12, quanto na predição
de risco de eventos recorrentes e óbito na vigência de SCA 13-20,. Destes marcadores,
a proteína c reativa ultrassensível (PCRus) tem sido um dos mais estudados 21.
No que tange ao prognóstico do IAM c/SSST, há uma série de resultados
conflitantes com relação à PCRus22-27. Viéses de seleção e heterogeneidade das
modalidades de reperfusão são algumas das falhas dos diferentes estudos. No
âmbito da intervenção coronariana percutânea primária (ICPp), os dados
disponíveis, além de controversos, são mais escassos, especialmente em termos de
eventos de curto prazo28. Também com a finalidade de estratificação de risco
precoce, escores de risco, em particular os modelos TIMI e GRACE, vêm sendo
largamente utilizados, ambos com forte capacidade prognóstica9,30. Entretanto, estes
escores não contemplam marcadores inflamatórios. O objetivo deste estudo é
avaliar a associação da PCR ultrassensível com o desfecho composto de morte, reinfarto, nova revascularização e insuficiência cardíaca, em pacientes com IAM
66
c/SSST tratados com ICP primária e implante de stent, em até 30 dias após o evento
índice.
POPULAÇÃO E MÉTODOS
POPULAÇÃO
A população deste estudo foi selecionada a partir de pacientes internados
em um centro terciário de cardiologia intervencionista entre os anos de 2002 e 2010,
com diagnóstico de IAM c/SSST, segundo os critérios da Organização Mundial de
Saúde.
Foram considerados como critérios de inclusão: idade ≥ 18 anos; ICP
primária com stent e jejum de pelo menos 12 horas.
Os critérios de exclusão utilizados foram: história de neoplasia; infecção pelo
HIV; doença inflamatória; evolução do infarto (do início do quadro clínico à admissão
hospitalar) superior a 24 horas; corticoterapia; uso de anti-inflamatórios não
esteroidais atual ou recente (há menos de 1 mês).
MÉTODOS
Coorte prospectiva em que a primeira abordagem do paciente se fazia tão
logo o mesmo fosse admitido no setor de emergência. Se o paciente preenchia os
critérios de inclusão e não apresentava critérios para exclusão, era convidado a
participar do estudo com posterior assinatura do Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido. Após, era realizada uma anamnese completa seguida de exame físico.
Na anamnese, os pacientes eram questionados quanto ao perfil demográfico,
fatores de risco para cardiopatia isquêmica e medicações em uso. Características
clínicas e eletrocardiográficas do infarto, pontuação nos escores de risco TIMI e
GRACE e tipo de tratamento hospitalar eram anotados. A seguir, procedia-se à
67
coleta de uma amostra sanguínea para posterior análise de PCRus, fibrinogênio,
glicemia, CT, HDL-C, TG, LDL-C, CPK, CK-MB, TSH e T4 livre e hemograma. A
coleta foi feita respeitando-se jejum de 12 horas, sem, no entanto, ultrapassar a 24ª
hora de evolução do infarto. A PCRus foi analisada pelo método de nefelometria
(aparelho da empresa Dade Boehring) e os outros exames por análises laboratoriais
convencionais utilizando kits comerciais. Desde a admissão até a alta, todos os
pacientes tiveram sua evolução acompanhada pela equipe de pesquisa, sendo
registrada a ocorrência de complicações clínicas: arritmias, insuficiência cardíaca,
re-infarto, re-intervenção percutânea, cirurgia de revascularização do miocárdio ou
óbito.
O
desfecho
primário
do
estudo
foi
a
combinação
de
eventos
cardiovasculares maiores (MACE) e que incluía morte, insuficiência cardíaca, reinfarto e nova revascularização (percutânea ou cirúrgica) em até 30 dias após o
evento índice. Considerou-se morte como óbito por todas as causas. O desfecho
insuficiência cardíaca foi averiguado a partir de parâmetros clínicos sugestivos de
congestão pulmonar e/ou sinais de baixo débito cardíaco. Re-infarto foi definido
como angina ou equivalente anginoso acompanhado de nova elevação do segmento
ST, em derivações compatíveis com o território da artéria acometida no evento
índice. Nova revascularização foi caracterizada como a necessidade de intervenção
percutânea
ou
cirúrgica
motivada
por
instabilização
do
quadro
clínico
(revascularizações eletivas não foram consideradas como desfechos).
Trinta dias após o infarto, os pacientes foram atendidos em consulta no
ambulatório do Instituto de Cardiologia, a fim de identificar a ocorrência de algum
desfecho de interesse.
Considerações Éticas
68
O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa e está
protocolado sob o n
4406.09. Todos os pacientes assinaram o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Cálculo do tamanho da Amostra: Assumindo uma taxa de prevalência de
MACE (verificada em análise preliminar do banco de dados) de 23%, com margem
de erro de 5% e intervalo de confiança de 95%, calculou-se um número amostral
necessário de pelo menos 273 pacientes. As variáveis categóricas são descritas na
forma de proporções e as quantitativas através de média e desvio-padrão ou
mediana e intervalo interquartil. Foram utilizados o teste T de Student ou MannWhitney para comparações entre grupos nas variáveis quantitativas e o teste do Qui
quadrado para comparações entre as variáveis categóricas. Análise multivariada por
regressão logística múltipla foi realizada com ECVM como variável dependente. O
nível de significância adotado foi um valor de P≤0,05 e as análises foram realizadas
através do software SPSS versão 19.
RESULTADOS
Foram avaliados 300 pacientes com média de idade de 59 ± 11 anos, em
sua maioria do gênero masculino (69,3%) e de cor branca (89,8%). Dentre os
fatores de risco para cardiopatia isquêmica, o mais prevalente foi hipertensão arterial
sistêmica, presente em 62,2% dos casos, seguida por tabagismo ativo (48%),
história familiar de doença cardiovascular (44,3%), dislipidemia (39,9%), diabete
mellitus (21,6%) e obesidade (18,2%). As patologias e procedimentos prévios, bem
como as medicações utilizadas antes da internação são apresentados na tabela 1.
69
Até o trigésimo dia de acompanhamento pós-infarto, foram verificados 16
óbitos, correspondendo uma mortalidade total de 5,3%. Constataram-se, ainda, 96
casos de insuficiência cardíaca (32,2%), um procedimento de intervenção
coronariana percutânea (0,4%), três cirurgias de revascularização do miocárdio
(1,1%) e 10 casos de novo IAM (3,3%). Eventos cardiovasculares maiores
recorrentes foram observados em 104 casos, constituindo um percentual de 34,7%
(Tabela 2).
Ao compararmos os pacientes quanto à ocorrência de ECVM em até 30 dias
do evento índice, observou-se que a mediana da PCRus foi igual a 8,0 mg/l (3,723,5 mg/l) no grupo que apresentou o desfecho versus 6,4 mg/l (3,1-17,2 mg/l) nos
demais indivíduos (p=0,11) (Tabela 3). Dentre aqueles que desenvolveram
insuficiência cardíaca, a mediana da proteína C reativa foi de 8,0 mg/l (3,7-26,0
mg/l), comparada ao valor de 6,4 mg/l (3,1-15,5 mg/l) no grupo sem IC, com
significância limítrofe (p=0,057). Quando a PCRus foi avaliada em relação ao óbito
houve associação significativa, com p=0,05 (Figura 1).
Fazendo-se uma análise multivariável da PCRus em relação ao óbito por
todas as causas e ajustando-se o marcador pelo escore de risco TIMI (vide tabela
4), foi verificada uma razão de chances de 1,28 (IC95%:1,08 - 1,52; p=0,005). A
razão de chances do escore TIMI em relação ao mesmo desfecho, extraída da
equação de regressão logística, foi de 1,32 (IC95%: 1,09-1,59; p=0,004). Quando
incluímos, por outro lado, a PCRus e o escore de risco GRACE em uma regressão
logística obtivemos, novamente, associação independente da PCRus com o
desfecho de mortalidade em 30 dias (RC=1,26; IC95%:1,07-1,50; p=0,007), sendo a
razão de chances correspondente ao escore GRACE obtida da mesma análise =
1,02 (IC 95%: 1,01–1,03; p=0,002).
70
DISCUSSÃO
O presente estudo avaliou o papel prognóstico da PCRus quanto a
ocorrência de ECVM recorrentes em 30 dias em pacientes com IAM tratados com
ICPp, sendo que não foi observada associação estatisticamente significativa entre
este marcador e o desfecho composto. Entretanto, a PCRus foi significativamente
maior nos casos com óbito em 30 dias, e esta associação foi mantida mesmo após
ajuste com os escores de risco TIMI e GRACE. Houve, ainda, uma tendência de
associação entre a PCRus e a ocorrência de insuficiência cardíaca.
Existe controvérsia sobre o papel prognóstico da proteína C reativa, em
pacientes com IAMc/SSST. Em uma análise de aproximadamente 1.000 pacientes
com seguimento médio de 23 meses, Suleiman e cols,verificaram associação entre
a proteína C reativa e maiores taxas de mortalidade geral e insuficiência cardíaca
após a alta hospitalar22. Foussas encontrou maiores índices de mortalidade em 30
dias pós IAM c/SSST naqueles em que a PCR era maior ou igual a 5 mg/l, sendo a
pontuação no escore TIMI igual nos 2 grupos de comparação. Este trabalho, no
entanto, iniciou antes da disseminação do uso do clopidogrel, além de não informar
a porcentagem de pacientes submetidos à reperfusão mecânica23.
Sejam os resultados dos trabalhos indicativos de associação da PCR com
desfechos clínicos relevantes24, ou contrários a esta hipótese25, 27, 31, grande parte da
evidência disponível se faz às custas de pacientes submetidos ao uso de
trombolítico. O delineamento retrospectivo e o não uso de método ultrassensível
para a mensuração da proteína C reativa também são limitações importantes25.
No cenário do IAM c/SSST tratado com ICPp, o papel da proteína C reativa
como marcador prognóstico também não é claro. Atribui-se tal fato à maior escassez
de evidências nesse terreno, bem como à divergência das informações e às falhas
metodológicas presentes nas diferentes publicações. Tomoda e cols., avaliando 234
71
pacientes c/ IAM c/SSST submetidos à ICP primária + stent, demonstraram que uma
PCR ≥0,3 mg/dl foi preditora independente de desfecho composto constituído por reoclusão coronariana, re-infarto, revascularização do vaso alvo e mortalidade intrahospitalares32. Limitações deste estudo foram desenho retrospectivo, não uso de
tecnologias contemporâneas de intervenção percutânea, PCR dosada por método
sem alta sensibilidade e não exclusão de indivíduos usuários de anti-inflamatórios e
portadores de doenças inflamatórias.
Já em uma coorte italiana composta por 758 pacientes, a PCRus foi
associada tanto à mortalidade em curto prazo, como à morte, IAM e
revascularização de vaso alvo em longo prazo33.
Este estudo também tem
delineamento retrospectivo, bem como alto índice de exclusão de pacientes da
coorte (22% da amostra inicial) por ausência de PCR admissional.
Outros dois trabalhos evidenciaram associação do marcador com MACE em
curto prazo, sendo comprometidos, entretanto, por número amostral reduzido,
respectivamente 230 e 146 pacientes, e por falta de explicitação de critérios de
exclusão em potencial, como uso de AINES e doenças inflamatórias34,
35
. Kruk e
colegas também demonstraram predição da PCRus com relação a óbitos
hospitalares28, sem que, no artigo, tenham sido mencionados os critérios de
exclusão.
Contrariando as associações acima, ainda no contexto de intervenção
coronariana percutânea, Ohlmann e cols não obtiveram relação prognóstica da
proteína C reativa com tamanho do infarto e mortalidade, na análise multivariada.
Amostra pequena, 87 pacientes, e o fato de a PCR não ser ultrassensível podem ter
influenciado os resultados36. Já Damman, em estudo bastante recente e com
número expressivo de pacientes (1034 pacientes), não incluiu a proteína C reativa
em escore para predição de mortalidade, pois o marcador não se associou à
72
mortalidade ao ser ajustado pelas variáveis do escore TIMI37. Note-se, mais uma
vez, que condições inflamatórias intercorrentes não foram consideradas; além disso,
indivíduos em choque cardiogênico foram excluídos.
Diante do exposto, tornam-se importantes algumas considerações: em
primeiro lugar, é inegável a alta prevalência e morbimortalidade da doença arterial
coronariana no mundo todo, aqui representada pelo IAM c/ SSST. Sabe-se também
da necessidade de uma adequada estratificação de risco intra-hospitalar na busca
do melhor manejo possível, seja para orientar a terapêutica em diferentes níveis de
cuidado hospitalar, seja para prestar esclarecimentos de risco ao paciente e seus
familiares.
Nosso estudo tem um lugar importante neste debate ao demonstrar a
associação independente da proteína C reativa ultrassensível com um desfecho
duro como mortalidade. Como dito anteriormente, a associação da PCR com
desfechos clinicamente relevantes, no cenário das síndromes isquêmicas agudas
com elevação do segmento ST, ainda não é consenso na literatura. Este é um
estudo prospectivo, excluiu situações clínicas que transcorrem com resposta
inflamatória e o uso de medicamentos que interferem com esta resposta e foi
realizado à luz de todo arsenal terapêutico contemporâneo
aos escores de risco TIMI e GRACE
38
. O ajuste da PCRus
29, 30
, confere ainda maior consistência aos
nossos resultados.
Por outro lado, o estudo apresenta algumas limitações: delineamento
observacional; não foi possível estabelecermos um ponto de corte para a proteína C
reativa com relação à mortalidade e nem o uso da estatística C (para avaliar a
acurácia prognóstica da PCR no contexto do IAM c/ SSST), devido à baixa
ocorrência deste desfecho. Isto pode explicar a não demonstração de associação
entre a proteína C reativa e o MACE. No entanto, ao contrário de indivíduos com
73
angina instável, nos quais a elevação do biomarcador está associada à
instabilização da placa e infartos recorrentes, no caso do IAM, a elevação da PCR é
mais atribuível à resposta inflamatória decorrente da lesão miocárdica do que à
inflamação vascular. Sendo assim, em SCA com supradesnivelamento de ST, a
PCR tem sido relacionada com mortalidade e insuficiência cardíaca, mas não com
infartos recorrentes24.
Os dados encontrados nos permitem concluir que a proteína C reativa
ultrassensível é um preditor independente de mortalidade por todas as causas até o
trigésimo dia de evolução de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento
ST, em pacientes submetidos à angioplastia primária e implante de stent.
74
POTENCIAL CONFLITO DE INTERESSES
Declaro não haver conflitos de interesses.
FONTES DE FINANCIAMENTO
Este estudo não apresentou financiamento de instituições externas.
VINCULAÇÃO ACADÊMICA
Este artigo é parte da Dissertação de Mestrado de Daniel Rios Pinto Ribeiro
no Programa de Pós-Graduação na área de Ciências da Saúde: Cardiologia do
Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul – Fundação Universitária em
Cardiologia.
75
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81
TABELAS
Tabela 1 – Características Basais da Amostra
Idade (média em anos)
59,76
Gênero masculino (%)
69,3
Raça branca (%)
89,8
Fatores de Risco (%)
HAS
62,2
Tabagismo
48,0
HF
44,3
Dislipidemia
39,9
Diabete Mellitus
21,6
Obesidade
18,2
Doenças e Procedimentos Prévios mais
frequentes (%)
IAM
14,5
Doença Vascular Periférica
7,4
Doença Gastrointestinal
6,8
AVC isquêmico
5,7
DPOC
3,4
ACTP
11,8
CRM
3,4
Medicamentos mais usados antes do IAM
índice (%)
IECA
27,0
Anti-plaquetários
25,0
Betabloqueadores
22,0
Diuréticos
16,0
Estatinas
11,0
HAS = hipertensão arterial sistêmica; HF = história familiar de doença cardiovascular; IAM =
infarto agudo do miocárdio; AVC = acidente vascular cerebral; DPOC = doença pulmonar
82
obstrutiva crônica; ACTP = angioplastia coronariana transluminal percutânea; CRM = cirurgia
de revascularização do miocárdio; IECA = inibidores da enzima conversora da angiotensina.
83
Tabela 2 – Incidência dos desfechos mais frequentes 30 dias após IAM c/SSST
Desfechos
n
Incidência (%)
Insuficiência cardíaca
96
32,2
Óbito
16
5,3
Novo IAM
10
3,3
CRM
3
1,1
Nova ACTP
1
0,4
104
34,7
MACE
IAM = infarto agudo do miocárdio; CRM = cirurgia de revascularização do miocárdio; ACTP =
angioplastia coronariana transluminal percutânea; MACE = eventos adversos
cardiovasculares maiores (óbitos + insuficiência cardíaca + nova ACTP + CRM + novo IAM);
84
Tabela 3 – Níveis de Proteína C Reativa Ultrassensível e MACE 30 dias após IAM
c/SSST
MACE
PCRus* (mg/l)
P
Sim
8,0 (3,7-23,5)
0,112
Não
6,4 (3,1-17,2)
0,112
* Valores expressos na forma de mediana e amplitude interquartil; PCRus = proteína C
reativa ultrassensível; MACE = eventos adversos cardiovasculares maiores (óbitos +
insuficiência cardíaca + nova ACTP + CRM + novo IAM)
85
Tabela 4 – Preditores de Óbito em 30 dias após IAM c/SSST (análise multivariável)
Razão de Chances (IC 95%)
p
PCRus e escore TIMI
1,28 (1,08-1,52)
0,005
PCRus e escore GRACE
1,26 (1,07-1,50)
0,007
PCRus = proteína C reativa ultrassensível; OR = odds ratio; IC = intervalo de confiança;
TIMI= Thrombolysis in Myocardial Infarction ; GRACE= Global Registry of Acute Coronary
Events ;
86
FIGURAS E GRÁFICOS
Figura 1 – Análise bivariada da proteína C reativa ultrassensível (PCRus) em relação a
óbito 30 dias após IAM c/SSST. P= 0,05
87
ANEXOS
______________________________________________________________
88
PROTOCOLO DE PESQUISA SCA
DATA:__________________
Dados de Identificação
1.Nome:________________________________________________________________________________
2. Idade: _______________
4.Sexo:
3.N Registro:_______________
a) ( ) Masc
5.Cor (segundo o pac.):
b) ( ) Fem
a) ( ) Branca
b)( ) Preta
c) ( ) Amarela
d) ( ) Mista
6.Profissão_____________________________________________________________________________
7. Escolaridade
a) ( ) 1 Grau incompleto
b) ( ) 1 Grau completo
c) ( ) 2 Grau incompleto
d) ( ) 2 Grau completo
e) ( ) 3 grau incompleto
f) ( ) 3 grau completo
8. Renda mensal familiar___________________________9. Nº dependentes________________________
10.Endereço Completo:____________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________
11.Telefone:________________________Telefone ou Endereço de familiar próximo:___________________
12. Fatores de Risco Coronariano
a) ( ) Atividade física (mais do que 3x/semana, >30 min/vez)
b) ( ) Fumo ( ) sim ( ) não 1. Se sim:Quantos cig/dia?__________ 2. Há quanto tempo fuma?__________
3. Se não: ( ) Nunca fumou
4. Há quanto tempo parou?_________________
c) ( ) História Familiar ( Pai, mãe, tios, avós, irmãos com alguma d. aterosclerótica antes dos 55 a para
mulher e antes dos 45 anos para homem)
d) ( ) HAS (PA maior ≥ 140/90 ou em uso de anti-hipertensivo)
e) ( ) Obesidade (IMC > 30 Kg/m2) (P/Alt2)
f) ( ) D.Mellitus (Glicemia jejum > 126 mg/dl ou uso de hipoglicemiante)
g) ( ) Dislipidemia (CT > 200 e/ou HDL<40 e/ou TG>150 ou uso de hipolipemiante)
h) ( ) Consumo Álcool (vinho, cerveja, destilados) Quantidade/sem:__________________________________
13. Doenças e Procedimentos Prévios
a) ( ) Angina Instável
b) ( ) IAM
c) ( ) IC
f) ( ) AVC Isquêmico
g) ( ) AVC hemorrágico
j) ( ) Vasculopatia Periférica
k) ( ) Doença Tireóide
n) ( ) Doença hepática (Transaminases > 3xx o normal)
d) ( ) CRM
e) ( ) ACTP
h) ( ) AIT
l) ( ) Neoplasia
i) ( ) Doença Carotídea
m) ( ) Do ença Renal (Cr>1,5)
o) ( ) Osteoartrose
p) ( ) D. Gastro-Intestinal
q) ( ) Outra (s) Qual (is)? Especificar________________________________________________________
14. Uso de Medicamentos Antes da SCA
a) ( ) B-Bloqueador
e)( ) Vastatinas
j)( ) Digital
o) ( )Hormônios
s) outro (s) ( )
b)( ) IECA
f) ( ) Bloq. Cálcio
c) ( ) ARA II
g) ( ) Nitratos
k) ( ) Hipoglicemiante Oral
p) ( ) Anti-Inflamatório
d)( ) Antiagregante Plaquetário
h) ( ) Diurético
l) ( ) Insulina
i)( ) Antihipert. Ação Central
m) ( ) Anti-ulcerosos
q)( ) Antidepressivos
n) ( ) Antibióticos
r) ( ) Benzodiazepínicos
Qual (is)? Especificar ________________________________________________________
Dados Relacionados ao Quadro de SCA
15.Tipo de SCA
a) ( )IAM com Supra de ST
b) ( ) IAM Sem Supra ST
c) ( )AI
89
16. Localização da SCA
a) ( ) IAM Inferior
b) ( ) IAM dorsal
c)( ) IAM Dorso-Diafragmático
d) ( ) IAM DD + VD
e) ( ) IAM Septal
f) ( ) IAM Antero-septal
g) ( ) IAM Anterior extenso
h) ( ) Outra localização
17. Tempo de Evolução da SCA
Qual?________________________
_________________________________________________________
18.Exame Físico Completo
a) Peso:__________
b) Altura:_______________c) IMC:_____________ d) Circ. ABD.____________
e) HGT:______________
f) PA:_____________
h) Ritmo:
1) ( ) regular
2) ( ) irregular
i) Sopros:
1 ( )Carotídeo
2) ( ) Aórtico
j) Pulmões:
1) ( ) Limpos
2) ( )KI
g) FC________
3) ( ) Mitral
3 ( ) KII
4) ( ) KIII
k) Atrito Pericárdico:
1) ( ) Sim
l) Pulsos Periféricos:
1) ( )Palpáveis
2) ( ) Não Palpáveis
m) Edema Periférico:
1) ( )Sim
2) ( ) Não
19. Escore TIMI
5) ( ) EAP
2) ( ) Não
a) IAM com Supra ST _______________
3) ( ) Diminuídos
b) IAM s/ Supra ST ou AI _____________
20. Tipo de Tratamento da SCA
a) ( ) Conservador
b) ( ) Fibrinolítico
21. CAT
b) ( ) Não
a) ( ) Sim
c) ( ) ACTP primária
d) Outro (s) Qual (is)? _____________
Descrever resultado: ________________________________
21. Participação em protocolo pesquisa
a) ( ) sim
b) ( ) não
c) Qual? ___________
22. Complicações Hospitalares
a) ( ) IC
b) ( ) Angina pós IAM ou refratária
c) ( ) Pericardite
d)Arritmia: 1) ( ) TSV com CH
2) ( ) TSV sem CH
4) ( ) TV sem CH
5) FV
6) ( ) BAV 2º grau
e) ( ) Choque cardiogênico
f) ( ) Óbito
3) ( ) TV com CH
7) ( ) BAV Total
g) Outra(s) Qual (is)?___________________
22. Procedimentos Realizados Durante Hospitalização
a) ( ) ACTP primária com Stent convencional
b) ( ) ACTP primária sem Stent
c) ( ) ACTP primária com Stent revestido
e) ( ) Marca-Passo
d) ( ) Fibrinolitico
f) ( ) CRM
Qual? _______________________
g) ( ) Balão Intra-Aórtico
h) ( ) Outro (s) Qual (is)? _______
23.Medicamentos Alta
a) ( ) IECA
b) ( ) Beta-Bloqueador
c) ( ) Estatina
d) ( ) AAS
e) ( ) AAS + clopidogrel
f) ( ) AAS + Ticlopidina
g) ( ) Outro (s) Qual (is)? ______________
24. Condições Clínicas na Primeira Revisão
a) ( ) Assintomático
b) ( ) Angina Instável
d) ARRITMIA: 1) ( ) TSV com CH
2) ( ) TSV sem CH
c) ( ) IC
3) ( ) TV com CH
4) ( ) TV sem CH
5) FV
6) ( ) BAV 2º grau
e) ( ) ACTP
1) ( ) s/ stent
2) ( ) c/ stent convencional
7) ( ) BAV
f) ( ) CRM
g) ( )ÓBITO
h) ( ) Outro (s) Qual (is)?___________________________________
3) ( ) c/ stent revestido
i) Procurou emergência ou necessitou internação após a alta? ________ Motivo?______________________
j) Medicações em uso atual?________________________________________________________________
90
25. Exames Laboratoriais
Exame
Data
Data
Data
Data
Data
Ht
Hb
Leucócitos
Glicemia jejum
CT
HDL-C
TG
LDL-C
CT/HDL
LDL/HDL
Col Ñ-HDL
Fibrinogênio
PCR us
VSG
Insulinemia
Uréia
Creatinina
Sódio
Potássio
Mg
TGO
TGP
CK total
CKMB
Troponina
T4
TSH
EQU
Outro (Qual?)
Data da Internação:
Data Alta CTI:
Leito no andar:
Data da Alta Hospitalar:
ENTREVISTADOR:_______________________________________________________________________________
91
CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Estudo: PROTEÍNA C REATIVA COMO PREDITOR DE EVENTOS EM PACIENTES COM INFARTO
AGUDO DO MIOCÁRDIO COM SUPRADESNIVELAMENTO DO SEGMENTO ST SUBMETIDOS À
ANGIOPLASTIA PRIMÁRIA E IMPLANTE DE STENT
Nome:_______________________________________________________________ Idade:____________
O (a) abaixo assinado (a) e especificado (a), sob a responsabilidade do médico que assina
este documento, declara ter recebido explicação clara e completa sobre a pesquisa acima
mencionada a que se submete de livre e espontânea vontade, reconhecendo que:
1 - Foi explicado que o objetivo do estudo é possibilitar à medicina compreender melhor o
comportamento da Doença Arterial Coronariana (infarto e angina);
2 - Foi explicado que ao participar do estudo responderei a um questionário adicional, serei
examinado clinicamente e com testes laboratoriais. O desconforto que poderei sentir é o da
picada da agulha e a formação de um pequeno hematoma;
3 - Foi dada garantia de receber resposta a qualquer pergunta ou qualquer dúvida acerca dos
riscos e benefícios do estudo e do meu tratamento;
4 - Foi dada a liberdade de retirar meu consentimento a qualquer momento e deixar de participar
do estudo, sem que isso traga prejuízo à continuação do meu tratamento;
5 - Foi dada garantia de não ser identificado e de ser mantido o caráter confidencial de
informação em relação à minha privacidade;
6 - Foi garantido que não terei gastos em participar do estudo.
Porto Alegre, _________ de ______________ de _______________
Assinatura do (a) paciente:__________________________________________________
Médico (a) responsável:____________________________________________________
Declaro que este formulário foi lido para o paciente ______________________________
______________, em _____/_____/______, pelo Dr. (a) __________________________
enquanto eu estava presente.
Nome da testemunha:______________________________________________________
Assinatura da testemunha:__________________________________________________
92
Exames Laboratoriais que devem ser solicitados
Hematócrito
Hemoglobina
Leucócitos
Glicemia jejum
Colesterol Total
HDL-C
Triglicerídeos
Fibrinogênio
PCR ultrassensível
CK total
CKMB
Critérios de inclusão
IAM com supradesnivelamento do segmento ST
Jejum 12 horas
Reperfusão percutânea primária com stent
Critérios de exclusão
Doença inflamatória sistêmica (colagenoses)
Neoplasia maligna diagnosticada com ou sem tratamento
HIV +
Corticoterapia e uso recente (menos de 1 mês) ou atual de AINE
Tempo de evolução da SCA maior do que 24 horas
Revisão no ambulatório: 1 mês.
93

do arquivo - Programas de Pós

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