Complexo de Carney
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Complexo de Carney
Joana Ribeiro Marta Rodrigues Síndrome que apresenta múltiplas neoplasias, herdadas de modo dominante É inicialmente descrito em 1985 – associação de PPNAD (Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease) com lentiginose (vulgares “sardas”), hiperactividade endócrina, mixomas (especialmente cardíacos) e schwanomas Causa mutações na proteína PKA com ganho de função Cínase de Serina/Treonina Principal mediador da sinalização pelo cAMP pelos mamíferos É uma via de fosforilação com interesse para a regulação do metabolismo, proliferação celular, diferenciação e apoptose Constituída por quatro subunidades: Duas reguladoras – que inclui a PRKAR1A (Protein Kinase AType 1 regulatory subunit) Duas catalíticas Encontra-se nos organismos como uma holoenzima tetramétrica Existência de dímeros R2(AMP) ! " # PKA (R2C2) Presença de cAMP Dímero R2(cAMP)4 Duas subunidades catalíticas livres activas C Várias isoformas RI , RII C $ " Duas isoenzimas: Tipo I – contém quer subunidades reguladoras RI , RI • Mais sensível ao cAMP, mediando a maior parte da sinalização por cAMP na maioria das células humanas Tipo II – contém quer subunidades reguladoras RII , RII O gene da PRKR1 codifica a subunidade reguladora 1-alpha (R1 A activação dos receptores das proteínas Gsa provoca um aumento nos níveis de cAMP cAMP activa a PKA occorrendo dissociação das subunidades reguladoras e catalíticas, acontecendo estas depois de alterações nas conformações das unidades reguladoras % & As subunidades catalíticas: fosforilam alvos citoplasmáticos no núcleo, fosforilam as CREB, resultando em alterações genéticas (na activação da transcrição do DNA dos genes) Insuficiência/Ausência da subunidade há um excesso das reguladora RI outras subunidades reguladoras, ou formação de PKA1 mutantes Pode conduzir a um aumento das subunidades catalíticas $ Efeito em rede envolvido no CNC: Aumento na transcrição do DNA E/OU Activação de outras vias (pe MAPK) Crescimento e proliferação anormal das células Mutação na PRKA1 unidade subreguladora não funciona ou é deficitária PKA sempre activa ' ( ()* Constituída por 11 exões Mutações foram encontradas, até agora, em praticamente todos os exões excepto 1, 3, 9, 10, 11, implicando perda de heterogenia Consideram-se dois tipos de mutações: Frameshift Non-sense Estas conduzem a um codão STOP com produção de uma proteína truncada – sem o domínio de ligação cAMP ( + ,+ Demonstra-se que que não há um nível baixo do mRNA responsável pela subunidade PRKA1 Em oposição, imunohistoquimicamente ocorrem níveis baixos ou ausência de R1 em todos os tumores As anormalidades acontecem na tradução e não na transcrição Os níveis baixos de R1 são, pelo menos em parte, devido a uma degradação mediada por proteossomas Estará a PRKA1 e a sua subunidade reguladora correspondente envolvidas na proliferação tumoral? É óbvio que o CNC é associado a anomalias (insuficiência ou ausência) da subunidade R1 Indivíduos com CNC apresentam vários mixomas (tumores benignos) Tem um papel na génese tumoral actuando provavelmente como um supressor . ' # Dois loci foram implicados no CNC: Cromossoma 2p16 Cromossoma 17q22-24: Contém o gene que codifica a subunidade reguladora PRKA1 Manifestações Percentagem (n = 338) Lentiginose 77% Mixomas cardíacos 53% Mixomas Cutâneos 33% PPNAD 26% Tumores nas células de Sertoli 23% Acromegalia 10% Schwanoma Melanótico 10% Nódulos tireóideios 5% Adenoma Mamário Ductal 1% % Pigmentação cutânea - lentiginose Também ocorre nas córneas e na mucosa urogenital % Mixomas cardíacos Tumores benignos que conduzem à obstrução e a embolias responsáveis pela elevada taxa de mortalidade % Manifestações endócrinas: PPNAD Nódulos na tiróide Nódulos pigmentados na Supra-Renal (SR) / I Fase Diagnóstico do Síndrome de Cushing II Fase Outros sintomas associados ao CNC Não há aumento de ACTH (segregada pela hipófise) • Estas estimulam a formação de glicocorticóides, como o cortisol doentes com CNC não apresentam constantemente níveis elevados de cortisol # / Histologicamente Outros • Mixoma • Mixoma Cardíaco • Mixomas mamários • PPNAD • Acromegalia devido à produção de adenomas pelo GH • Tumores células de Sertoli • Schwanoma melanótico • Nervos Azuis (também múltiplos) • Adenoma mamário ductal • Osteocondromixoma • Pigmentação cutânea com distribuição típica • Carcinoma da tireóide • Resposta paradoxal a glicocorticóides urinários à administração de dexometasona durante o teste de Liddle . / Quando é que um paciente tem CNC? Estando presentes duas manifestações evidentes Se uma das manifestações está presente e um parente em primeiro grau possui CNC ou uma mutação que inactiva a PRKAR1 %0 12 $ 0 $ 3 MDPF, sexo feminino, 40 anos, doméstica, natural e residente em Santa Maria da Feira Internada em Maio de 1998 por recidiva de Síndrome de Cushing (internamentos prévios em 1991 – HTA, obesidade central, amenorreia - e 1992 – diagnóstico de Síndrome de Cushing e adrenalectomia da SR direita) Fenótipo cushingoide e HTA Ao exame objectivo: Peso = 67 Kg, IMC = 34,18 Kg/m2 Estatura = 1,40 m TA = 180/120 mmHg; Pulso = 70 /min, r.r.a. Auscultação cardíaca, palpação da tireóide e mamária: Normais % Apresentava múltiplos lentigos dispersos, assim como síndrome lentiginoso Historial familiar: mãe falecida aos 31 anos por neoplasia do recto, teria provavelmente síndrome lentiginoso 4 / Hipercortisolúria basal ACTH basal normal mas sem variação circadiana Ausência de frenação nas provas de supressão com dose baixa e alta de dexametasona Resposta paradoxal do cortisol (cortisolúria 343,5 357,7 µg/24 horas, cortisol sérico 16,83 23,0 µg/100 mL, cortisolúria 343,5 424,8 µg/24 horas) 4 TC das SR (“Ligeiro aumento de volume pelo espessamento nodular dos braços da SR esquerda, compatíveis com hiperplasia”) Cintilograma das SR com Iodocolesterol 131 I (“Foco de hiperfixação do radiofármaco localizado na projecção da SR esquerda, num aspecto compatível com adenoma da SR”) + 5 Adrenalectomia por via laparoscópica da SR (esquerda) Observação macroscópica: “SR de 7 g de peso, deformada pela presença de vários nódulos de pequenas dimensões pigmentados (cor castanhoescuro/preta)” 4 / Aspecto histológico da SR com PPNAD – micronódulo no seio de tecido cortical normal. As células do nódulo, de citoplasma eosinófilo apresentam pigmentação de intensidade variável. Maior ampliação da zona de transição entre um nódulo do córtex da SR e a zona fasciculada adjacente. A revisão da histologia de 1992 confirma que a formação nodular era parte integrante de uma HNPP. No entanto, a pigmentação ao corte era menos exuberante do que em 1998. ( 3 / Normalização dos valores tensionais sem terapêutica anti-hipertensiva Cortisolúria: 16,9 µg/24 horas (35 a 120 µg/24 horas) Cortisol plasmático às 9 h: 0,5 e às 16 h: 0,5 µg/100 mL (7 a 25 µg/100 mL). Ecocardiograma: Normal Ecografia tireoideia e pélvica: Normais RM Hipofisária: Normal Confirma-se que a resposta paradoxal nas provas de frenação sugere o diagnóstico de PPNAD PPNAD associado a Síndrome lentiginoso é suficiente para o diagnóstico de Complexo de Carney O início precoce do hipercortisolismo poderá explicar a baixa estatura (alteração em 29 % dos doentes com PPNAD) Perante este diagnóstico deve fazer-se pesquisa de lesões associadas quer no doente quer nos familiares
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