Síndrome de Cushing 12-07 - UED-HAM
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Síndrome de Cushing 12-07 - UED-HAM
Síndrome de Cushing Patrícia Mesquita MR1, UED -HAM Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE Coordenador SÍNDROME DE CUSHING INTRODUÇÃO • Diagnóstico e diagnóstico diferencial desafio para endocrinologia • Tto só deve ser realizado quando correto diagnóstico estabelecido ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING DEFINIÇÃO • Estado clínico que resulta da exposição prolongada e inapropriada ao excesso de glicocorticóide (GC) livre circulante • Diagnóstico difícil – nenhum sinal/sintoma patognomônico ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING INTRODUÇÃO • Incidência: - Imprecisa na SC - Subestimada na SC iatrogênica, no hipercotisolismo leve e na Sd ACTH ectópico - DC: 1,2 a 2,4/milhão/ano • Incidência relacionada ao sexo: - Homens tinham 3x maior incidência de Sd ACTH ectópico 30a atrás, mas ↑ CA de pulmão em mulheres fumantes tem ↓ essa ≠ - Mulheres: 3-8x mais prováveis de ter DC que homens (razão ?) ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING INTRODUÇÃO • Incidência relacionada à idade: • Sd ACTH ectópico: - Paralela à incidência de carcinoma de pulmão (>50a) - Tu carcinóide: idade mais precoce, mas raro em crianças • DC: - Pp mulheres de 25-45a • Tu adrenal: - Distribuição bimodal: pequenos picos na primeira década de vida e com 40-50a ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING ETIOLOGIA • Uso de quantidades suprafisiológicas de GC exógenos • Síndrome de Cushing endógena: ACTH-dependente (80%): - Doença de Cushing (adenomas pituitários) 70% - Síndrome de ACTH ectópica 10% - Fonte desconhecida de ACTH 5% ACTH-independente (20%): - Adenoma adrenal 10% - Carcinoma adrenal 5% ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING ETIOLOGIA ACTH-independente causas raras: - Hiperplasia micronodular pigmentosa primária (PPNAD) - Hiperplasia macronodular adrenal (AIMAH) - Sd de McCune-Albright - Complexo de Carney ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING PATOGÊNESE • Doença de Cushing: - Incerta - ↓ expressão do inibidor ciclina-dependente p27 - ↑ expressão ciclina E e Ki-67 → ↑ atividade proliferativa - Estrógeno (?)→ predomina em mulheres na idade reprodutiva e em homens na fase pré-puberal - Maioria tu corticotrófico <1cm → expressam gene pró-ópiomelanocortina (POMC) → peptídeo formado é clivado para ACTH - Macroadenomas esse processo é deficiente → secretam POMC não processada → “silenciosos”, só com efeito de massa tumoral - Tumores relativamente resistentes aos efeitos dos GC, por alteração na expressão do receptor de ACTH nos corticotróficos ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING PATOGÊNESE • Sd ACTH ectópica: - CA pulmão peq cél: POMC é ativada por diferentes fatores de transcrição (ex: E2F) - Tumores carcinóides: fenótipo molecular semelhante ao dos tumores corticotróficos hipofisários • AIMAH: - Expressão aberrante nas adrenais de receptores não presentes normalmente ou ↑ expressão receptores presentes usualmente - Secreção de cortisol mediada por receptores de membrana funcionais para o GIP, vasopressina, catecolaminas, IL1, leptinas, LH, serotonina e outros ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING PATOGÊNESE • PPNAD: - Peq nódulos adrenais não visualizadas em imagem - Pode ocorrer isolada ou como parte do complexo de Carney - Pp em adolescentes ou adultos jovens - Presentes mutações em linhagens germinativas da subunidade reguladora R1A do PKA (PRKAR1A) ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING PATOGÊNESE • Sd McCune-Albright: - Mutação ativadora pós zigótica do gene GNAS1 - Fenótipo diverso, podendo ocorrer nas primeiras semanas de vida • Tu adrenais corticais: -↑ prevalência de mutações de beta-catenina, pp nos adenomas e tb no PRKAR1A raramente - Carcinomas: - Comum perda de alelos no locus 11p15, com ↑expressão de IGF-2 e ↓ p57/kip2, desequilíbrio que favorece o crescimento celular - Mutação específica na linhagem celular do p53 associada com índice ↑ de carcinoma adrenocortical no Brasil ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Podem ser discretas • Apresentação de modo cíclico • Sd Cushing X obesidade sinais de perda protéica: - pele fina - fácil contusão - fraqueza muscular • Crianças: obesidade generalizada + ↓ VC • Homens: + comuns → estrias violáceas, atrofia muscular, osteoporose e litíase renal(45%) ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • ↑ gordura central: pp face, pescoço, tronco e abdome, extremidades usualmente poupadas • Disfunção gonadal: comum em ambos os sexos • Qualidade de vida: prejuízo • ↑ risco cardiovascular • Hiper-homocisteinemia e ↓ folato • Esteatose hepática: 20% dos pte ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Sintomais mais sugestivos de hipercortisolismo: - Ferimento fácil - Pletora facial - Estrias purpúreas largas (>1cm) - Fraqueza muscular proximal ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Sinais de excesso androgênico de adrenais: - Pp mulheres com carcinoma adrenal, secreção de grandes quantidades de precursores androgênicos (tumores de secreção mista) - Hirsutismo: normalmente leve e limitado ao rosto - Cabelo: muitas vezes fino - Pele oleosa e acne na face, pescoço e ombros - Aumento da libido - Virilização, incluindo calvice temporal, agravamento da voz e hipertrofia do clitóris - Homens podem desenvolver puberdade precoce ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Fraqueza e atrofia muscular proximal: - Comuns - Induzidas pelo efeito catabólico dos GC em excesso na musculatura esquelética - Dificuldade para se levantar de uma posição de cócoras ou da cadeira, sem assistência, incapaz de subir escadas - Raros no pseudo-Cushing • Hipocalemia: ↑ da atividade mineralocorticóide, pode ↑ a fraqueza em pacientes com HC grave, pp Sd ACTH ectópico ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Metabolismo ósseo: -↓ DMO: tende a normalizar com o tto - Osteoporose: comum na SC. Pela ↓ da absorção intestinal de cálcio, ↓ da formação óssea, ↑ da reabsorção óssea e ↓ da reabsorção renal de cálcio - Fraturas patológicas → dor óssea grave -↑ da reabsorção óssea → hipercalciúria e cálculos renais • Irregularidade menstrual: - ↑ do CS e ↓ das concentrações séricas de estradiol - Supressão da secreção do GnRH pela hipercortisolemia ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Intolerância à glicose: - Comum - Pp por estimulação da gliconeogênese pelo cortisol, RI periférica pela obesidade, e supressão direta da liberação de insulina - Hiperglicemia franca: 10-15% dos pte, pp com história familiar de DM2 - Hiperglicemia mal controlada em um pte obeso pode ser um indício da presença de SC - Não se recomenda a triagem rotineira dos diabéticos para SC - SC com hiperglicemia → tto igual ao de qualquer outro paciente diabético ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • HAS: - Uma das principais causas de morbidade e mortalidade na SC - Patogênese é multifatorial e não totalmente compreendida • Eventos tromboembólicos: - ↑ do risco de TEV tem sido relatada na maioria dos estudos - ↑, induzido por GC, dos fatores de coagulação, pp fator VIII e complexo do fator de von Willebrand, e ↓ na atividade fibrinolítica - Obesidade e a cirurgia tb parecem contribuir ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Mortalidade: • Associada com ↑ morbidade e mortalidade Um estudo de base populacional da SC, a mortalidade foi maior no primeiro ano após o diagnóstico, algumas das mortes antes do início do tto - No entanto, a taxa de mortalidade em pte curados da DC não ↑ ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Alterações neuropsicológicas e cognição: - Sintomas de doença psiquiátrica ocorrem >1/2 dos pte com SC de qualquer etiologia, presumivelmente pelo excesso de cortisol - Alguns têm doenças psiquiátricas como sintoma de apresentação • Os sintomas psicológicos mais comuns são: - labilidade emocional - depressão agitada - irritabilidade - ansiedade - ataques de pânico - paranóia leve ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Alterações neuropsicológicas e cognição: - Insônia: freqüentemente um sintoma precoce, parece ser causado por altas concentrações séricas de cortisol durante o sono - Depressão: em 2/3 dos pte, geralmente atípica - Após correção do hipercortisolismo, a resolução dos sintomas psiquiátricos é variável - Aprendizagem, cognição e memória (pp memória a curto prazo) são prejudicados pelo hipercortisolismo ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Infecção e função imune: - GC inibem a função imune, aumentando frequência de infecções - O mecanismo é mal compreendido: - queda na circulação de células CD4 - diminuição da atividade das células natural-killer - GC inibem a síntese de quase todas as citocinas - Inibição da liberação de citocinas → ↓ nas respostas inflamatórias e febris → infecção bacteriana pode ser de difícil suspeita - O aumento da susceptibilidade à infecção ocorre apesar do aumento na contagem de neutrófilos circulantes induzida pelos GC ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Achados oftalmológicos: - Aumento da pressão intra-ocular raramente ocorre na SC endógena, é mais comum com a administração de GC exógenos, pp os tópicos ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Hiperpigmentação induzida pelo ACTH aumentado - Mais freqüente na Sd ACTH ectópico, menos freqüente na doença hipofisária - Pode ser generalizada, mas é mais visível em áreas expostas à luz (face, pescoço e dorso das mãos) ou à trauma leve crônico, fricção ou pressão (cotovelos, joelhos, coluna, articulações, cintura, diafragma e ombros) ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sequence of pictures in a boy with Cushing's disease. Panel A: Age six years, before apparent onset of Cushing's syndrome. Panel B: Age seven years, still with little evidence of cushingoid appearance. Panel C: Age eight years, with early facial rounding. Panel D: Age nine years, with "moon" facies. Panel E: Age 11 years, with florid Cushing's disease. Reproduced with permission from Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed, Foster, DW, Wilson, JD (Eds), WB Saunders, Philadelphia, 1996. ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING ________________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING • História cuidadosa para excluir uso de GC exógeno: - orais, injetáveis, tópico e inalatório, e acetato de megestrol, um progestogênio com certa atividade intrínseca de GC • Chave: - Desenvolvimento simultâneo e aumento da severidade de vários sintomas, mas não deve ser condição necessária para o diagnóstico, pp se sintomas mais específicos presentes - Pte com características atípicas, pela severidade, ex: HAS resistente, osteoporose importante sem explicação de uma causa secundária, depressão resistente à drogas ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING ________________________________________________________________________________________________________________________ European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING • SC factícia: - Doença rara - <1% dos pte com SC - Ingestão escondida de um GC, pp pte próximos a profissionais de saúde - Mesmo uma história cuidadosa pode falhar na detecção desse transtorno e pode ser difícil excluir com testes laboratoriais - Pistas para o diagnóstico: valores baixos de UFC - Teste laboratorial mais importante: detecção de GC sintéticos na urina por cromatografia líquida de alta pressão ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING • Síndrome pseudo-Cushing (Hipercortisolismo na falta de SC verdadeira): - Para complicar ainda mais o diagnóstico: o hipercortisolismo poder ocorrer em várias doenças que não a SC, ex: Pacientes sob estresse físico, ex: uma infecção bacteriana grave Pacientes com obesidade grave, pp visceral Pacientes com estresse psicológico, pp transtorno depressivo maior e graves sintomas melancólicos Pacientes com alcoolismo crônico - Dados sugerem que até 80% dos pacientes com transtorno depressivo maior têm aumento da secreção de cortisol, mas usualmente mínima, raramente desenvolvem SC clínica ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING • Síndrome pseudo-Cushing (Hipercortisolismo na falta de SC verdadeira): - Alcoolismo crônico é uma causa ainda mais rara - Alterações hormonais desaparecem rapidamente durante a abstinência - Clinicamente, os pacientes raramente têm sinais cutâneos da SC (friabilidade, o ferimento fácil) ou muscular (atrofia muscular proximal e fraqueza) ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING ________________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING • Incidentalomas adrenal e SC subclínica: - Hipercortisolismo leve, sem manifestações clínicas da SC, é a anomalia hormonal mais freqüentemente encontrada nos incidentalomas adrenais - Geralmente sem os estigmas habituais da SC franca, mas podem ter um ou mais dos efeitos, como obesidade, HAS, IG ou DM , DLP, osteoporose - O espectro de anormalidades bioquímicas pode variar: Casos mais leves: UFC de 24h normal, CSa à meia-noite pouco ↑ e CS incompletamente suprimido pós 1 mg de dexa e níveis plasmáticos do ACTH parcialmente suprimidos Casos mais graves: UFC, CSa à meia-noite, e CS pós 1 mg de dexa elevados, e ACTH plasmático pode ser indetectável ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING •HS: 0,2-2% pop adulta • 1-10% pte DM ou com osteoporose • Associado com algumas complicações crônicas (HAS, obesidade/sobrepeso, DM, osteoporose) • Cura do HS pode levar a melhora da HAS e DM • Grande estudo prospectivo, randomizado é necessário ________________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab, May 2011, 96(5):1223–1236 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING • Testes primeira linha: altamente sensíveis, simples de realizar, pp ambulatorialmente, e não é caro: - UFC (≥2 testes) - CSa (2 medidas) - 1mg dexa - baixa dose dexa (2mg/d por 48h) • 2 testes anormais: diagnóstico de SC é confirmado • Se resultados dos testes discordantes ou apenas ligeiramente anormal: pte deve passar por avaliação adicional • Se resultados dos testes normais: o pte não tem SC, a menos que seja extremamente leve ou cíclico • Avaliação adicional: se SC cíclica é suspeita (UFC ou CSa) ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19,1 European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING • Para todos os testes: - Imunoensaios baseado em anticorpos (RIA e ELISA) podem ser afetados por reação cruzada com metabólitos do cortisol e GC sintéticos - HPLC e espectrometria de massa não têm esse problema, usados atualmente com mais freqüência - Mas algumas drogas (carbamazepina e fenofibrato) tb podem interferir com alguns destes métodos de cromatografia, causando valores falsamente ↑ - HPLC e LC-MS/MS: os limites superiores de normalidade são um pouco menores que para os métodos com anticorpos ________________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 SÍNDROME DE CUSHING ________________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING ________________________________________________________________________________________________________________________ European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Teste de supressão com baixa dose de dexametasona: • SC: perda do feedback normal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal • Pessoa normal: dexametasona, que não é mensurada nos ensaios do cortisol, causa supressão do ACTH e do cortisol 1mg às 23h → medida do cortisol sérico às 8-9h 48h (0,5mg 6/6h por 2 dias) → primeira dose às12h, medida do cortisol 2h após última dose (8h) - Se cortisol < 1,8µg/dL(50nmol/L), após ambos os testes: exclui SC (S: 95% e E: 70-80%) - Avaliar risco de má absorção ou uso de fármacos q alteram metabolismo da dexa • Falso +: terapia estrogênica, gestante (↑ CBG), pte hospitalizados ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Cortisol plasmático da meia-noite (CS): • Ritmo normal: ↑ ACTH 3-4h, pico 6-8h → ↓ decorrer do dia • Cortisol reflete esse ritmo, maiores níveis entre 8-9h e ↓ à meianoite para <1,8µg/dL • SC: ritmo alterado • Concentrações de CS ou CSa de manhã não têm valor diagnóstico, exceto se extremamente ↑ • À noite, o nadir normal do CS é preservado em pacientes obesos e deprimidos, mas não naqueles com SC ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Cortisol plasmático da meia-noite (CS): • Necessário: admissão por 48h para restabelecer ritmo circadiano normal nas pessoas não afetadas e evitar falso + • Não avisar da coleta, orientar pte dormir até no máximo 22:30h, coletar com 5min do pte acordado • Especificidade mt baixa qd dç aguda, por ritmo circadiano alterado: CS da meia-noite ↑ • SC: - >7,5µg/dL (207nmol/L), pte acordado - >1,8µg/dL, pte dormindo ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Cortisol salivar noturno (CSa): • Reflete cortisol livre circulante • Não é afetado pela qtd de saliva circulante • Fácil coleta, estável à temperatura ambiente por vários dias, pode ser feito pelo próprio pte em casa • S: 95% / E: 98% • Pessoa normal:<4nmol/L(145ng/dL) entre 23 e 00:00h (ELISA ou LC-MS/MS) • Especialmente útil para pte com suspeita de SC cíclica, SC leve e em crianças, pq pode coletar muitas amostras durante um período prolongado de tempo e entrega das amostras de uma única vez ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Cortisol salivar noturno: • Os critérios utilizados para interpretar os resultados do CSa diferem entre os estudos, devido ao ensaio ou diferenças na coleta • Influência de gênero, idade e condição médica coexistente na concentração do CSa tarde da noite não está bem caracterizada • A dosagem do CSa tarde da noite é um teste útil para o diagnóstico de SC, mas ensaios apropriados devem ser utilizados para sua interpretação ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING • Medida do CSa é um método simples, reprodutível e confiável para avaliar o eixo HHA • S e E >90% no diag SC endógena • Tb útil para monitorar pte em remissão/recorrência da DC pós cirurgia hipofisária ________________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab, October 2009, 94(10):3647–3655 SÍNDROME DE CUSHING • Avaliação da acurácia do CSa, UFC, CS da meia-noite na SC • UFC da meia-noite promove pouco informação para diag SC • CSa e CS meia-noite têm correlação positiva e útil para diag SC • CSa da meia-noite >0,4mcg/dL teve S 86% e E 100% (eletroquimioiluminescência) • CSa é um método primário de escolha no screening de pte com suspeita de SC ________________________________________________________________________________________________________________________ Endocrine Journal 2010, 57 (4), 331-337 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING • LC-MS/MS elimina reatividade cruzada dos imunoensaios usados para medida do cortisol salivar • Esse estudo demonstrou uma excelente S e E diagnóstica do CSa com LC-MS/MS na avaliação do eixo HHA e superioridade sobre o CS qd a CBG está alterada ________________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Endocrinology (2010) 72, 17–21 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Cortisol livre urinário (UFC): • Avaliação direta do cortisol livre circulante (biologicamente ativo) • Excesso de cortisol circulante satura as proteínas ligadoras (CBG) e é excretado na urina como cortisol livre • Valor > LSN para o método: teste + com alta sensibilidade • 1 só medida tem baixa S para hipercortisolemia intermitente • E: prejudicada nas análises baseadas em anticorpos (imunoensaios), pq podem ocorrer reações cruzadas. Melhor por outras técnicas (cromatografia líquida de alta eficiência e espectrometria de massa) • Falso ↓: IR com TFG<30mL/min ou coleta incompleta • Falso ↑: digoxina, carbamazepina, depressão grave, SOP ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Populações especiais: • Grávidas: recomedado uso do UFC e contra teste com dexametasona inicialmente • Epilepsia: recomendação contra teste de dexa em pte recebendo drogas antiepilepticas que aumentam sabidamente o clerance de dexa e recomendado medida do cortisol não suprimido no sangue, saliva ou urina • Insuficiência renal: sugerido usar teste de dexa 1m overnight mais do que UFC em pte com IR severa • SC cíclica: sugerido medida do UFC ou CSa mais do que teste com dexa • Incidentaloma adrenal: sugerido teste dexa 1mg ou CS da meianoite, mais do que UFC na suspeita de SC leve ________________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING • Algoritmo para teste de pte com suspeita de SC • Critérios diagnósticos que sugerem SC: -UFC > LSN para o método (≥2testes) -CS >1.8µg/dl (50 nmol/L) pós 1mg dexa -CSa da meia-noite >145 ng/dl (4nmol/L) ________________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING • Confirmado a SC e hipercortisolismo → identificar a causa, saber se é ACTH dependente ou não ACTH Plasmático: • Bom manuseio da amostra é essencial, pq ACTH é rapidamente degradado • Necessário centrifugação a frio imediatamente após coleta, congelamento a -40°C • Coleta: qq hora do dia, pela perda do ritmo circadiano • Melhor desempenhado com radioimunoensaio em dois sítios • Níveis de ACTH são menores na DC que na secreção ectópica de ACTH, mas pode haver sobreposição de valores entre as etiologias ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING ACTH Plasmático: • ACTH <5pg/mL : SC origem adrenal → TC adrenais • ACTH >20pg/mL: SC ACTH dependente → investigar a causa • ACTH entre 5-20pg/mL → menos definitivo, mas usualmente indica ACTH dependente → pode ser útil teste de estímulo com CRH • Cuidado: DC pode ter níveis de ACTH <10pg/mL • Recomenda-se 2-3 dosagens do ACTH, em pelo menos dois dias separados, para ↓ erro, pois secreção de ACTH é episódica na SC de qualquer causa ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING ACTH Plasmático: • Existe uma correlação positiva entre os valores plasmáticos basais de ACTH e o tamanho do adenoma hipofisário na DC • Em uma série de 18 macroadenomas e 183 microadenomas, as concentrações séricas basais de ACTH foram 135,8 ± 32,5 ng/L (29,9 ± 7,2 pmol/L) e 45,0 ± 4,3 ng/L (9,9 ± 0,95 pmol/L), respectivamente ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING SC ACTH independente: • Adenoma, carcinoma e AIMAG: visíveis na TC • IRM não usar como exame inicial, pq maior custo • PET scan com fluorodesoxiglicose pode ser útil na identificação de carcinoma adrenal • Adenoma adrenal: - <3cm, arredondado, margens regulares, homogênea na TC, isossinal em T1 e T2 em relação ao fígado, 77% unilaterais e únicos - Menor valor de atenuação na TC (<10UH) ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Hiperplasia adrenal bilateral SC ACTH independente: • Carcinoma adrenal: - >6cm, lobulado, margens irregulares, heterogêna na TC, áreas de hemorragia, necrose e calcificação, isossinal em T1 e hipersinal discreto em T2 na IRM, invasão local ou sinal de metástases - ↑ andrógenos adrenais • AIMAG: - Histologia: aumento marcante do tamanho glandular ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING SC ACTH independente: • PPNAD: - Adrenais podem estar normais no ex de imagem - Testes genéticos para mutações PRKAR1A - Investigar características do complexo de Carney (lesões pigmentadas mucocutâneas, mixomas cardíaco ou cutâneo, fibroadenomas mamários, tumores testiculares, adenoma hipofisário secretor de GH) - Histologia adrenal: normal ou pouco hiperplásica, com múltiplos nódulos pequenos e pigmentados ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING SC ACTH independente: • Síndrome de McCune-Albright: - Tríade clássica: fibrodisplasia óssea, manchas café com leite, puberdade precoce e múltiplas endocrinopatias (adenoma hipofisário produtor de GH e hipertireoidismo) - Manifestações clássicas do hipercortisolismo de origem adrenal é rara, pp logo após o nascimento ou primeiros meses de vida - Histologia: glândulas adrenais hiperplasiadas ou com formação nodular ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING SC ACTH dependente: • Determinar a fonte de secreção • Diferenciar causas hipofisárias de não-hipofisárias, • Muitas vezes difícil: tumores ectópicos podem ser <1cm e pode ter alterações radiológicas que são não funcionantes • Maioria desses pte têm um adenoma pituitário corticotrofo (DC), em vez de secreção ectópica de ACTH, e a secreção de CRH ectópico é mais rara ainda ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING SC ACTH dependente: • Não existe um teste com 100% de acurácia, logo vários testes são necessários para melhor evidenciar o local de secreção do ACTH • DC é encontrada em 9 de 10 mulheres com SC ACTH dependente • Sd ACTH ectópico clássica: maior grau de hipersecreção de ACTH e do UFC e hipocalemia é mais comum do que na DC • Pacientes com SC ACTH-dependente devem ser submetidos a testes não-invasivos ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes basais: • Potássio plasmático: - Sd ACTH ectópico cursa com níveis mais altos de C do que na DC - Ação do cortisol como mineralocorticóide no rim →hipopotassemia, mais frequente na Sd ACTH ectópico - Mas 10% dos pte com DC têm hipopotassemia na apresentação ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Teste de supressão com dose alta de dexametasona: - 2mg de 6/6h por 48h ou 8mg dose única, VO, das 23h à meianoite, com medida do CS pela manhã às 8h - Relativa sensibilidade dos adenomas corticotróficos aos GC, diferente da resistência dos tumores não hipofisários, com exceção de alguns tumores carcinóides, geralmente carcinóides brônquicos - Não tem vantagens adicional em relação ao teste com baixa dose de dexa por 48h (que suprime >30% do cortisol sérico) - Usado pp qd cateterismo de seios petrosos não disponível - Supressão ≥50% do CS da manhã após a administração de dexametasona: indica DC ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Teste de supressão com dose alta de dexametasona: - Nenhum dos testes de alta dose de dexametasona categoriza corretamente todos os pacientes com SC ACTH-dependente - É prudente executar pelo menos mais um teste, além do teste de supressão com dexametasona, mesmo em pacientes que preencham critérios atuais para a supressão - Outras abordagens omitem o teste de dexametasona em altas doses para pacientes com SC ACTH-dependente - Em vez disso, fazem a combinação de um teste de estimulação do CRH com uma IRM da hipófise, e/ou amostragem seio petroso venoso inferior ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Teste do hormônio liberador de corticotrofina (CRH): - CRH recombinante humano ou ovino, 1µg/Kg EV, em bolus ou 100µg, dose única - Estimula corticotrofinomas: ↑ ACTH (15 e 30min) e C (30 e 45min) - Aumento incomum na Sd ACTH ectópico -CRH ovino: S 93% pra DC com resposta do ACTH em 15 e 30min - ↑ ACTH ≥35% em relação ao basal e ↑ cortisol ≥20% indica DC - Uma resposta ao CRH deve diferenciar a DC de outras causas. Mas, critérios de interpretação têm variado em diferentes centros ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Teste combinado de CRH + dexametasona: - 48h de dexa 2mg/d + CRH 1mcg/Kg IV 2h pós última dose de dexa, com medida do C pós 15min, para ↑ sensibilidade do teste de dexa - sobreposição de respostas em pte com DC e Sd ACTH ectópico - Desde 2006, vários estudos têm mostrado menor E deste teste para diferenciar SC verdadeira de pseudo-Cushing, sugerindo não dar melhor resultado que a avaliação repetida do outro teste de rastreio • O ponto de corte atualmente aplicado ao teste Dex-CRH, com CRH ovino, não pode ser automaticamente sobreposto para o CRHh • CRHh estimula menos o ACTH e a secreção de C do que CRHo ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13 UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Teste de estímulo com desmopressina: - Medição de ACTH plasmático imediatamente antes e 10, 20 e 30 min após a administração IV de 10 mg DDAVP - DC terá ↑ no ACTH, diferente das outras causas de SC ou sem SC - A diretriz da Endocrine Society restringe o teste desmopressina apenas para pesquisas - Mas, em várias publicações, pp da Itália, esse teste teve uma melhor precisão diagnóstica do que o Dex-CRH, mesmo no HC leve - Além da desmopressina ser mais barata do que o CRH, e o procedimento do teste ser mais simples do que o do Dex-CRH ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Corticotropin-releasing hormone and desmopressin tests in the differential diagnosis between Cushing's disease and PseudoCushing state: a comparative study. Tirabassi G, Papa R, Faloia E, Boscaro M, Arnaldi G. • Objetivo: comparar desempenho diagnóstico dos 2 teste e determinar se realizar os 2 testes é melhor do que apenas 1 • O teste hCRH e o teste de DDAVP mostrou um desempenho idêntico e excelente diagnóstico (S 96,6% e E100% para ambos os testes) • Os testes hCRH e DDAVP mostraram quase perfeita concordância diagnóstica (κ = 0,93, p <0,05) • Conclusão: que os testes hCRH e DDAVP tem desempenho diagnóstico semelhante e apresentam excelente concordância - Uso de ambos os testes → ferramenta valiosa para casos de hipercortisolismo difíceis de interpretar ________________________________________________________________________________________________________________________ Clin Endocrinol (Oxf) 2011 May 7 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - Se SC ACTH dependente, sugerindo dç hipofisária, e IRM com lesão ≥6mm: diag de DC - Mas 40% dos pte com DC têm IRM de hipófise normal - Nestes casos, método mais seguro para diferenciar causas hipofisárias de não hipofisárias de secreção do ACTH é o gradiente centro-periferia de ACTH - O efluente hipofisário drena para os seios petrosos via seios cavernosos e jugulares, um gradiente entre o ACTH plasmático deste local e o da periferia indica uma fonte central de ACTH ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - Pte com dç ectópica: os corticotrofos hipofisários normais deveriam estar adequadamente suprimidos pelo cortisol sérico circulante; logo, sem gradiente - É essencial que o pte esteja com dç ativa (com hipercortisolismo), para correta interpretação do teste - Introdução de cateteres em ambos os seios petrosos inferiores, via veia femoral ou jugular→ confirmação da posição dos cateteres ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - ACTH: medido em plasma venoso petroso e periférico antes e após 10 minutos da administração de CRH - CRH é dado para superar a pulsatilidade da secreção de ACTH em alguns pacientes com DC - Ambos os seios petrosos inferiores podem ser cateterizados com sucesso em até 90% dos pacientes, quando realizado por médicos experientes - Venografia do seio petroso cavernoso inferior deve ser realizada ao final do procedimento para documentar a colocação do cateter adequado e anatomia venosa normal ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - ↑ acurácia diag: associação do teste de estímulo do CRH - Gradiente ACTH basal/periférico >2:1 ou estimulado >3:1 → DC - S 95% e E 93% - Falso negativo: provavelmente resultado de cateterização pobre ou drenagem venosa anômala ou assimétrica ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - Falso +: raro na Sd ACTH ectópico ou tumor adrenal. Presumivelmente por não supressão completa da secreção hipofisária de ACTH - Se CRH não disponível: opção desmopressina - Em uma grande série retrospectiva de 56 pacientes com SC ACTH-dependente, desmopressina sozinha demonstrou ampliar o gradiente central de ACTH periférico e forneceu S e E semelhantes às séries que usaram CRH ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - Complicações graves: - Incidência 0,2% qd radiologista experiente - AVC - Paralisia de nervos cranianos - TVP e TEP - Complicações menos graves: - Hematoma inguinal ou jugular ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - Alguns recomendam para todos os pte com SC ACTH-dependente - Tem a melhor precisão diagnóstica geral, mas é mais caro e menos disponível do que testes não-invasivos - Uma ou mais respostas negativas aos testes não invasivos ainda é estatisticamente mais provável de ter DC do que secreção ectópica de ACTH, tornando ASPBI uma alternativa razoável - Entretanto, a escolha de testes diagnósticos será influenciada pela sua disponibilidade, custo e outras características como UFC e concentrações plasmáticas de ACTH extremamente elevadas, hipocalemia e rápido início de hipercortisolismo, os quais favorecem a diagnóstico da secreção do ACTH ectópico ________________________________________________________________________________________________________________________ UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: • Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - Outros candidatos: pte com estudos de diagnóstico não invasivo de DC e que foram submetidos a hipofisectomia subtotal ou total sem melhora clínica ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING • Padrão ouro no diagnóstico de tu hipofisário secretor na DC • Testes não invasivos utilizados no diagnóstico da SC são muitas vezes enganosos ou duvidosos • Cateterismo de seio petroso é altamente preciso e seguro, qd realizado em centros experientes ________________________________________________________________________________________________________________________ Turkish Society of Radiology 2011 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Radiologia: para localizar o tumor • Pituitária: - IRM mais sensível que TC na detecção de adenomas corticotrofos - Corticotrofinomas que causam DC: 40% não são visíveis à IRM - Maioria dos corticotrofinomas tem sinal hipointenso à RM que não se intensificam geralmente após gadolíneo em T1 - IRM de alta resolução com gadolíneo da sela túrcica deve ser obtida antes da amostragem de seio petroso para excluir um tumor >6mm de tamanho, o que pode evitar a necessidade do cateterismo - O procedimento também é indicado antes da exploração transesfenoidal para documentar a anatomia da sela túrcica ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Radiologia: para localizar o tumor • Pituitária: - Imagem hipofisária não é necessária em pacientes nos quais testes endócrinos sugerem secreção de ACTH ectópico -10% da população normal tem incidentaloma hipofisário - Na ausência de macroadenoma hipofisário uma RM anormal não é evidência conclusiva de DC ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Radiologia: Adenoma adrenal • Adrenal: -TC melhor método, mas não diferencia adenomas de carcinomas - Malignas: >6cm, lesões menores mas com invasão vascular - Tu funcionante secretor de cortisol causará supressão do ACTH e atrofia da adrenal contralateral Carcinoma adrenal - SC ACTH dependente: hiperplasia bilateral das glândulas adrenais, tb pode ser vista hiperplasia nodular sem atrofia da glandula contralateral ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Radiologia: • Imagem na secreção ectópica de ACTH: -TC cortes finos de tórax e abdome e/ou RM de tórax: alta taxa de detecção de Sd ACTH ectópico - Se nenhuma lesão no pulmão→ imagem de abdome - Alguns tumores podem ser detectados por cintilografia com 111-Inoctreotide ou um análogo de octreotide (pentetreotide), pq suas células possuem receptores para a somatostatina - Sensibilidade da cintilografia com octreotide varia de 30 a 53%, pq os tumores podem ser muito pequenos ou ter expressão inadequada de receptores de somatostatina ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Radiologia: • Imagem na secreção ectópica de ACTH: - TC com emissão de pósitrons com 18-fluorodesoxiglicose é pouco benéfica, pq os tumores costumam ter baixa atividade metabólica - Mesmo com investigação, a causa pode permanecer oculta em 515% e exigir acompanhamento continuado ________________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING ________________________________________________________________________________________________________________________ Protocolo do serviço SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • Metas: - Reverter quadro clínico - Normalizar bioquímica -↓ morbidade -↓ recorrência • Tto de escolha: cirurgia transesfenoidal por cirurgião experiente • Tto 2°linha: cirurgia mais radical; radioterapia; drogas; adrenalectomia bilateral ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • Cirurgia transesfenoidal: -Microadenoma: tx remissão 65-90% tx recorrência 10-20% em 10 anos -Macroadenoma: tx remissão <65% tx recorrência + precoce -Se adenoma não visualizado→ hipofisectomia parcial/total, mas com < indução de remissão -Fatores prognósticos favoráveis: detecção do microadenoma na RM; tu bem definido, sem invasão de seio cavernoso ou basal; histologia tu secretor de ACTH; cortisol sérico ↓ no pós-op → IA ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • Cirurgia transesfenoidal: -Complicações: DI, fístula liquórica, vascular (oclusão/sangramento), hipopituitarismo -Hipofisectomia complica mais que ressecção tumoral ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • Radioterapia: - Dç persistente ou recidivante - RTx externa fracionada convencional (RTx f) ou radiocirurgia esterotáxica (SR) - 50-60% controla hipercortisolismo em 3-5a - seguimento a longo prazo para detectar recidiva, mesmo após resposta inicial - SR: tumores peq e bem delimitados, após 96m eficácia antisecretória ↓; ↓ risco EA; risco de recorrência tardia > ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • Radioterapia (dois tipos): - Efeito benéfico de início lento - Risco de hipopituitarismo - Risco de dano cerebral, óptico e de nervo craniano - Risco de tumor secundário ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • Adrenalectomia bilateral: - Tto definitivo com controle imediato do hipercortisolismo - Tto endoscópico: ↓ morbidade - Riscos: hipoadrenalismo; necessidade de tto com GC e mineralocorticóide continuamente; Sd Nelson (Hiperpigmentação cutânea + Níveis elevados de ACTH + Aumento do Tu pre-existente) - Acompanhar regularmente com IRM e ACTH - Indicações: ↑C persistente após droga ou intolerância a estas ou alternativa ao tto com drogas qd uso da RTx ou mulheres que querem engravidar ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • DROGAS: - Antes da cirurgia para ↓ risco anestésico, controlando efeitos metabólicos do ↑C - Qd cirurgia falhou - Aguarda efeito da RTx - Tto paliativo qd dç metastática (carcinoma adrenal secretor de C) ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES ADRENALÍTICOS: • Cetoconazol -Inibe produção de cortisol e esteróide sexual por ação na 11betahidroxilase e na C17-20liase respectivamente - Rápida reversão de HAS, hipocalemia, DM - Tx de remissão de 70% (25-93%) - início 400mg (2x/d) → ↑ 1200mg (4x/d) - EA: ↑ reversível de transaminases, injúria hepática severa (1:15000), rash pele, alt GI, IA, ginecomastia, ↓ libido em homem ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES ADRENALÍTICOS: • Metirapona -Inibe 11betahidroxilase→ ↓ produção de cortisol → estimula secreção de ACTH → andrógenos adrenais e precursores da aldosterona com ↓ atividade mineralocorticóide - 750mg a 6000mg/d - Controle do C em curto prazo de 75% X 83% a longo prazo - EA: hirsutismo, acne, tontura, alt GI, hipoadrenalismo, hipocalemia, edema, HAS ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES ADRENALÍTICOS: • Aminoglutetimida - Inibe produção de cortisol, estrógeno e aldosterona - 250mg de 2-3x/d - Menos eficiente na DC - Mais usada em conjunto com metirapona para ↓ dose e toxicidade da droga - EA: prurido auto-limitado, náusea, sonolência, tontura, visão turva, hipotireoidismo, colestase, supressão de MO ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES ADRENALÍTICOS: • Mitotano - Inibe 11alfahidroxilase, 18hidroxilase, 3alfahidroxilase, hidroxiesteróide desidrogenase - 250-500mg/d → 4-12g/d (>4g/d: destruição e necrose celular) - Uso primário para carcinoma adrenal - Estudo: remissão de 83% em 8m - Início de ação lento, mas efeito pode persistir mesmo após retirada - EA: IA, GI, risco Sd Nelson, ataxia, vertigem, confusão, alt linguagem, ↑ enz hepáticas, ↑ colesterol, ↑ ac úrico, ginecomastia ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES ADRENALÍTICOS: • Etomidato - Inibidor potente da 11alfahidroxilase, inibe tb 17alfahidroxilase -Controle com sucesso do hipercortisolismo em pte severamente doentes, mesmo crianças - dose: 1,3-2,5g/h → ↓ C para níveis indetectáveis ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES NEUROMADULADORES: • Análogos de Somatostatina -Pasireotide: ligante universal com ↑ afinidade pelo sst1, sst2, sst3 e, pp sst5 - 2 estudos com análogos SS em adenomas corticotrófos: pasireotide superior ao octreotide na inibição da secreção de ACTH - Octreotide e Lanreotide: sem efetividade na DC, na maioria dos estudos clínicos ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES NEUROMADULADORES: • Análgos de Somatostatina - Pasireotide: estudo multicêntrico, aberto, fase II - Pasireotide 600mcg 2x/d SC por 15d - dose ajustada para pte intolerantes: 150mcg 2x/d - UFC ↓ em 76% dos 29 pte, normalizou em 17% em 15d de tto - Média de redução do UFC em relação ao basal foi de 44,5% - Redução no CS e ACTH plasmático tb foi observado com tto - EA: GI (54%), pp diarreia(44%), nausea(23%) e dor abdominal(18%), Hiperglicemia 14pte (36%), ↓GH e IGF-I ________________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab, January 2009, 94(1):115–122 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES NEUROMADULADORES: • Análgos de Somatostatina - Pasireotide for the treatment of Cushing's disease. Arnaldi G, Boscaro M Pasireotide (SOM230) - Dados preliminares sugerem que Pasireotide é promissor no tto médico da DC. - Sua eficácia é confirmada por grandes estudos e pode ser útil não apenas na DC severa, mas tb em pte com hipercotisolismo leve, onde sua eficácia pode ser mais evidente. ________________________________________________________________________________________________________________________ Expert Opin Investig Drugs 2010 Jul;19(7):889-98 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES NEUROMADULADORES: • Análgos de Somatostatina • Estudo prospectivo multicêntrico , aberto, tto inicial com pasireotide e sequencialmente cabergolina e baixa dose cetoconazol • 17 pte com DC (média idade: 45,7a); duração 80d • Objetivo primário: normalização UFC • Tto inicial pasireotide SC 100mcg 3x ao dia • Dia 15: dose 250mcg 3 x ao dia, se o UFC alterado • Dia 28: cabergolina dose inicial: 0,5mg/dia → 1,5mg/dia, se o UFC alterado • Dia 60: cetoconazol 200mg 3 x ao dia, se o UFC alterado ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med May 13, 2010 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES NEUROMADULADORES: • Análgos de Somatostatina • Pasireotide monoterapia: normalização sustentada do UFC em 5 dos 17 (29%) • Adição de cabergolina: normalização adicional em 4 dos 17 (24%) • Adição cetoconazol: normalização UFC 88% • Em pacientes com hipercortisolismo severo e discreto, ↓ do UFC de até 67% em relação ao basal foram observados • Melhora no peso, CA, PAS e PAD ________________________________________________________________________________________________________________________ N Engl J Med May 13, 2010 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES NEUROMADULADORES: • Agonistas dopaminérgicos - Pivonello em 2004 mostrou que a maioria (80%) dos adenomas corticotrofos humanos expressam receptores D2 - Pivonello: 20pte com DC tratados com cabergolina 1-3mg/sem por 3m: - ↓ UFC em 60% dos pte e normalizou em 40% - Vários outros estudos: pelo menos em alguns pte, a cabergolina pode controlar a hipersecreção excessiva de cortisol ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES NEUROMADULADORES: • Agonistas dopaminérgicos - Pivonello: cabergolina em uso crônico na DC - 24m de tto (cabergolina, 1-7mg/sem) induziu ou manteve o controle da secreção de cortisol em 40% - induziu ↓ do tumor em 20% dos 20pte com DC, melhorando HAS e IG na maioria dos pte, independente da normalização da secreção do cortisol - EA severo com cabergolina não foi encontrado - EA: hipotensão, astenia, tontura, náusea, sem alteração valvar cardíaca significante ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES NEUROMADULADORES: • Combinação DA e Análogo SS - Tratamento associado ou droga quimérica (pasireotide+cabergolina – BIM-23A760) parece ser razoável pela expressão de receptores de somatostanina e dopamina nos adenomas corticotrofos ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES NEUROMADULADORES: • Agonistas PPAR gama - Embora os tumores corticotrofos humanos expressem PPAR-gama, estudos clínicos mostram resultados desapontadores • Ácido retinóico - Precisa de estudos clínicos para testar eficácia em pte com DC ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: • AGENTES NEUROMADULADORES: • Antagonistas dos receptores de glicocorticóides (Mifepristone) - DC severa, pp qd tratada com radioterapia após insucesso cirúrgico - Parece ser efetiva, embora ↑ em cerca de 2x a secreção de cortisol - Tb bloqueia a ação de GC exógenos, dificultando a avaliação e tto da deficiência de GC induzida - Dose: 400-2000mg/d ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING ________________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab 93: 2454–2462, 2008 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 SÍNDROME DE CUSHING TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING ________________________________________________________________________________________________________________________ Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 SÍNDROME DE CUSHING CRITÉRIO DE CURA • Cortisol sérico: mais utilizado • Persistência de níveis pós-operatórios de CS<2mcg/dL nas primeiras 48h: É altamente preditivo de remissão a longo prazo e baixa taxa de recorrência ________________________________________________________________________________________________________________________ Cushing disease: use of perioperative serum cortisol measurements in early determination of success following pituitary surgery Neurosurg Focus 2007 SÍNDROME DE CUSHING • Mortalidade na DC é 2x da população geral • DC em remissão não parece ↑ mortalidade • Seguimento mais prolongado desses pte tratados é necessário, antes de afirmar q mortalidade é igual a da pop geral após remissão, principalmente pq o risco CV pode persistir ________________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab, March 2011, 96(3):632–642 SÍNDROME DE CUSHING SC suspeita CS/CSa/1mg dexa 2 alterados= SC confirmada ACTH plasmático <5pg/mL ACTH independente 5-20pg/mL >20pg/mL ? ACTH dependente ________________________________________________________________________________________________________________________ SÍNDROME DE CUSHING ACTH independente ACTH 5-20pd/mL ACTH dependente TC abdome Teste DDAVP DC ou ACTH ectópico Adenoma / Carcinoma / AIMAG Normal ACTH<35%/ C<20% ACTH≥35%/ C≥20% Tu >6mm PPNAD Adrenalectomia G >2 basal / >3 estimulo DC DC ASPBI Sem G ACTH ectópico IRM hipófise Sem Tu ou Tu<6mm DC / ACTH ectópico TC tórax/ abdome ________________________________________________________________________________________________________________________