Patologia Sistêmica Sistema Digestório

Transcrição

Diogo Araujo – Med 92
Patologia Sistêmica
Sistema Digestório
Variações da Normalidade e Oncologia Bucal
Prof. Rivadávio
- São variações da normalidade que podem ser encontradas na cavidade oral:
- Linha alba na mucosa jugal: se origina em virtude de oclusão.
- Leucoedema: área esbranquiçada na mucosa jugal ou labial. Ao ser estirada, o tom
esbranquiçado diminui significativamente. Deve-se fazer diagnóstico diferencial com:
nevo branco esponjoso, líquen, leucoplasia, candidose.
- Grânulos de Fordyce: pontos amarelados em virtude de glândula sebácea ectópica.
- Fossetas palatinas: paralelamente à rafe palatina, podem ser encontradas as fossetas
palatinas.
- Rugosidades palatinas: anteriormente no palato.
- Tórus palatino: proeminência óssea benigna do palato duro.
- Tórus mandibular: região anterior do assoalho da boca.
- Amígdalas criptiformes: presença de fendas nas amígdalas, que retêm alimento,
formando estrutura amarelada: cáseo amigdaliano.
- Pigmentação melânica fisiológica dos dentes.
Ver também: http://www.lesoesbucais.com.br/ler_artigo.asp?codigo=76&cat=3
Oncologia
- Leucoplasia: consiste em mancha ou placa de aspecto esbranquiçado que acomete mucosas e
é potencialmente cancerizável. Hábitos como o tabaco e a ingestão de álcool, além do atrito
crônico, podem desencadear a formação dessa alteração. Segundo o professor, a cancerização
é de 1 em 10.
“Leucoplasia é um termo clínico utilizado para denominar uma placa predominantemente
branca da mucosa oral, não removível à raspagem, que não pode ser classificada clinicamente
em qualquer outra entidade. Sua superfície pode apresentar-se lisa, rugosa ou verrucosa,
sendo a lesão precursora mais frequente da boca. Acomete principalmente a mucosa jugal e as
comissuras labiais, seguidas por mucosa alveolar, língua, lábio, palato duro, palato mole,
assoalho de boca e gengiva. A taxa de transformação maligna de leucoplasia varia de 0% a
20%, sendo em média de 5%.”(http://www.scielo.br/pdf/jbpml/v45n3/a08v45n3.pdf)
- Eritroleucoplasia: “A eritroplasia é definida como uma placa ou mancha vermelha que não
pode ser classificada clinicamente como qualquer outra entidade. Essa pode associar-se a uma
leucoplasia adjacente, sendo denominada, nesse caso, eritroleucoplasia. Apesar de ser menos
comum que a leucoplasia, a eritroplasia apresenta maior potencial para transformação
maligna (14% a 50%), pois em cerca de 90% dos casos é uma displasia moderada ou severa.”
(http://www.scielo.br/pdf/jbpml/v45n3/a08v45n3.pdf) Diagnóstico diferencial: líquen atrófico
e pênfigo.
- Queilite actínica: “é uma condição de natureza inflamatória e potencialmente maligna, que
acomete o lábio inferior, causada pela exposição prolongada e crônica aos raios solares. As
lesões são geralmente assintomáticas, podendo ser brancas, vermelhas, brancas com áreas
vermelhas e também ulceradas. É relatado que a taxa de transformação maligna varia de 10%
a 20%.” (http://www.scielo.br/pdf/jbpml/v45n3/a08v45n3.pdf)
- O câncer de boca corresponde a 10 milhões de novos casos por ano, com 6 milhões de óbitos.
Há 20 milhões convivendo com a doença.
- O aumento no número absoluto de casos ocorre por maior envelhecimento populacional.
- Existe variação de 20 a 25 vezes no número de casos entre países.
- No Brasil, é a 5ª ou 6ª neoplasia mais frequente.
- Mais da metade dos indivíduos morre em até 1 ano.
- Epitélio de revestimento ou glandular, tecido mesenquimal e hematolinfóide são regiões em
que se podem formar tumores de boca. O tecido odontogênico também pode originá-los.
- A malignidade mais frequente é o carcinoma de células escamosas (também chamado de
carcinoma epidermóide ou espinocelular). Representa de 90 a 95% dos casos de CA de boca.
- O local mais frequente para acometimento no Brasil é língua e lábio.
- Entre os homens, o CA de boca é o 5º mais frequente. Entre as mulheres, o CA de boca não
configura entre os 10 mais frequentes. Portanto, os homens são muito mais acometidos do
que as mulheres. Exposição a fatores de risco?
- Os estágios para câncer de boca variam de 1 a 4.
- Pacientes em estágios avançados (3 e 4) possuem sobrevida curta. Apesar dos inúmeros
recursos diagnósticos e terapêuticos, não há alteração desse prognóstico.
- São fatores de risco:
- álcool (geralmente associado a tabaco);
- deficiências nutricionais;
- associação genética;
- vírus (como o HPV, especialmente em tumores de língua e de orofaringe);
- exposição ao sol (tumores de lábio).
- Alguns especialistas acreditam que não há carcinoma basocelular em boca.
- HPV pode gerar lesões genitais, condiloma acuminado em pênis e câncer de colo de útero. Na
boca, causa lesões verrucosas e papiloma.
- Qual é o melhor método de rastreamento e detecção do câncer bucal?
- O exame clínico convencional possui:
- sensibilidade de 85%
- especificidade de 95%
- Os sintomas costumam ser vagos e inespecíficos.
- Fatores sugestivos de malignidade mais importantes a serem analisados em lesão oral:
- área ulcerada que não cicatriza;
- regiões com bordos endurecidos e friáveis;
- crescimento da região.
- Câncer de lábio classicamente é visto como um apagamento da transição entre pele é lábio,
com áreas avermelhadas e crostosas. O diagnóstico geralmente é de queilite actínica. Mas, à
biópsia, pode-se encontrar malignização.
[Parênteses: paciente que não possui os dentes apresenta só o rebordo alveolar na região
onde os dentes se inseriam]
Introdução à Patologia do Sistema Digestório
Prof. Heinrich
[email protected]
- Cada segmento do tubo digestivo tem um revestimento epitelial que confere função ao
órgão.
- O comprometimento de uma região do tubo gera a falta de uma função. Ex: a perda de
células parietais no estômago leva à perda de secreção de ácido.
- No geral, o revestimento epitelial do tubo digestório pode ser dividido em 2 grupos:
- Aquele que permite o transporte de produtos através dele. Ex: epitélio de
revestimento intestinal, cuja estrutura é colunar simples, a fim de facilitar transporte.
- Aquele que é impermeável, mas é resistente a trauma físico. Ex: esôfago, cujo epitélio
é estratificado pavimentoso não queratinizado, conferindo proteção.
- Algumas doenças são causadas pela falta das tight junctions (junções apertadas) entre as
células epiteliais. Dessa forma, os nutrientes/alimentos são capazes de passar entre as células.
- A pressão dentro do estômago sempre é maior que dentro do esôfago. Assim, há sempre
uma tendência de refluxo do estômago para o esôfago. Para que isso não aconteça, existe um
esfíncter esofagiano inferior que está com o tônus sempre ativado, exceto durante a
deglutição.
- Resumindo: o estado de repouso do esfíncter é contraído. Ele tem função oposta à parede do
esôfago.
- Quando o esôfago se contrai, o esfíncter relaxa.
- Quando o esôfago está relaxado, o esfíncter se contrai.
- Se há uma lesão da inervação do esôfago, o esfíncter fica sempre contraído.
- Ex: paciente com Chagas pode ter perda do controle nervoso sobre o esôfago. Assim,
o esfíncter desses pacientes está sempre fechado.
- Sempre que o esfíncter se abre (mesmo durante a deglutição), devido às diferenças de
pressão entre esôfago-estômago, existe um refluxo fisiológico.
- Existem mecanismos que protegem a porção mais inferior do esôfago contra esse refluxo
fisiológico: a deglutição de saliva e a secreção de muco pelas glândulas mucosas do esôfago,
por exemplo, fazem a proteção dessa região ao diluir o ácido e proteger mecanicamente a
mucosa.
- Quando existe um refluxo e contato prolongado do conteúdo gástrico com a parede do
esôfago, causando manifestações clínicas de dor, dizemos que há a doença do refluxo
gastroesofágico.
- O refluxo também pode ter manifestações incomuns como tosse, gosto amargo ou ácido na
boca, etc.
- Deve-se necessariamente ter uma lesão de continuidade do esôfago para haver dor?
- Quando as células epiteliais esofágicas são submetidas a conteúdo ácido diferente do
seu habitual, há mudança de expressão genética que altera a adesão entre as células
epiteliais dessa região. Há aumento da quantidade de proteínas de adesão que,
paradoxalmente, aumentam a distância entre as células epiteliais e, então, permite a
passagem do ácido entre as células epiteliais para sensibilizar as terminações nervosas
no tecido subjacente.
- Através dessas aberturas, também podem passar antígenos da luz esofágica para o interior
da mucosa, gerando respostas inflamatórias (esofagite), que são complicações do refluxo.
Esses processos inflamatórios contam com a presença de neutrófilos, por exemplo, que
liberam enzimas e substâncias tóxicas de ação inespecífica. Assim, elas acabam atuando em
várias regiões e causando lesão da própria mucosa esofágica.
- O processo de reparo desse tecido vem como regeneração tecidual ou com fibrose.
- A camada que delimita a mucosa do tubo é a camada muscular da mucosa. Enquanto a lesão
é restrita à mucosa sem romper a muscular da mucosa (lesão chamada de erosão), por haver
células tronco no local, há a possibilidade de regenerar o tecido. Contudo, se a lesão se
estende além da muscular da mucosa (lesão chamada de úlcera), o reparo se baseia na
formação de fibras colágenas (fibrose).
- a erosão, portanto, não gera sequela. Contudo, a ulceração leva à formação de fibrose.
- todo tecido fibrótico tende a sofrer retração. Isso pode ser uma complicação do refluxo
gastroesofágico.
- Com isso, se essa fibrose for circular no tubo, pode haver estenose da luz devido à retração
da fibrose.
- A célula tronco é capaz de formar, teoricamente, qualquer célula do adulto (ou uma certa
variedade de células). Em pessoas que têm muito estímulo para formar novas células (como na
doença do refluxo), as novas células formadas podem não ser mais escamosas, mas colunares
(que lembram as células do epitélio intestinal). Essa mudança do tipo de células é chamada de
metaplasia.
- Um esôfago com essas células colunares é chamado de esôfago de Barret. Isso pode dar
margem para formação de neoplasia.
Parte das imagens
- Tubo digestório é formado por camadas concêntricas:
- serosa: camada de células mesoteliais que delimitam o órgão fisicamente. O esôfago
parece não ter essa serosa, mas uma camada adventícia.
- camada muscular: duas camadas para peristalse. Esse movimento é coordenado por
plexos mioentéricos.
- submucosa
- mucosa
- Epitélio classificado em 2 grandes grupos: estratificado pavimentoso e colunar simples.
- São situações que propiciam o refluxo gastroesofágico:
- redução dos mecanismos de limpeza (redução da saliva ou da produção de muco);
- relaxamento do músculo do esfíncter (tabaco, álcool);
- falha mecânica do esfíncter (como na hérnia de hiato, por afastamento das fibras do
hiato esofágico no diafragma). As fibras do diafragma se organizam ao redor do
esôfago em forma de crura.
- A hérnia de hiato contribui para o deslocamento das fibras esfincterianas, fazendo com que
elas não tenham mais um funcionamento ótimo.
- Gestação e obesidade aumentam a pressão intra-abdominal, resultado em elevação da
pressão dentro da câmara gástrica e, assim, aumento do refluxo GE. Ver quais são os tipos de
hérnia de hiato: por deslizamento e paraesofágica.
- Em um paciente que faz endoscopia, quando há biópsia, avalia-se através de microscopia
óptica a presença de espaço intracelular no epitélio (devido àquela história de passagem de
substâncias pelo epitélio, gerando dor e inflamação).
- Em um tecido normal, podem ser observados linfócitos no local.
- Em um tecido inflamado, inicialmente, observa-se a presença de neutrófilos.
- Complicações de DRGE:
- Estenose
- Ulceração
- Esôfago de Barret (metaplasia)
- Neoplasia
- A lesão, inicialmente, se caracteriza como uma erosão.
- Várias lesões presentes em um tubo podem apresentar trajeto retilíneo entre si (mas isso não
acontece em casos de infecção).
- O aumento do contingente de células (através das células tronco) para regeneração tecidual
é chamado de hiperplasia. É controlado por fatores de crescimento.
- Quando a erosão é limitada à mucosa, há erosão, que é regenerável. Quando a lesão vai além
da mucosa, há uma úlcera, que oferece risco imediato de perfuração e poderá ser reparada
por fibrose.
- O microambiente é o responsável pelo controle da proliferação e diferenciação celular.
- No caso do esôfago de Barret, as células passam de pavimentosas para colunares. É
metaplasia intestinal! Contudo, nessas regiões, a metaplasia pode gerar células pancreáticas,
gástricas, etc.
- O tipo de tecido a crescer depende da expressão das células tronco.
[falando um pouco de esofagite eosinofílica...]
- Os eosinófilos contêm grânulos com substâncias tóxicas que atuam de maneira inespecífica.
- É uma célula evolutivamente muito antiga.
- A liberação dos grânulos, entretanto, é feita de maneira seletiva, sendo que apenas alguns
grânulos são liberados. É uma desgranulação em parte. Isso indica que existem vários tipos de
grânulos dentro dos eosinófilos, conferindo diferentes funções para essa célula.
- Existe um sistema de controle sobre os eosinófilos e que determina a liberação de tipos de
grânulos. Esse controle se dá sobre receptores presentes na superfície da célula.
- Por isso, podemos dizer que a ação do eosinófilo se dá de maneira organizada. Contudo, é
importante lembrar que essa ação se dá não somente sobre os agentes invasores, mas
também sobre o tecido do hospedeiro.
- Há grânulos que são liberados rapidamente, outros, mais tardiamente.
- De maneira geral, os grânulos contêm:
- citocinas que fazem vasodilatação e aumento de permeabilidade;
- citocinas que regulam outros leucócitos;
- fatores de crescimento;
- quimiocinas que são capazes de informar às outras células do sistema imune a
natureza do antígeno;
- enzimas que causam lise (formação de poros de membrana);
- proteínas catiônicas de ação tóxica sobre agentes nocivos.
- É importante lembrar que o eosinófilo faz fagocitose também.
- Verifica-se que os eosinófilos estão presentes na mucosa intestinal normal e até mesmo prénatal (tecido estéril). Mas... Por quê?
- Esses eosinófilos estariam ali para ajudar a coordenar o processo de desenvolvimento
do órgão, uma vez que os seus grânulos contêm fatores de crescimento.
- Em algumas situações, se há muito eosinófilo, pode haver crescimento exagerado do tecido
por maior liberação de fatores de crescimento.
- Em doenças eosinofílicas, como esses fatores de crescimento estimulam a proliferação de
fibroblastos e a formação de fibrose, essa fibrose passa a existir como um processo intrínseco
da doença induzido pelo eosinófilo, e não como um processo de reparo. Assim, observa-se a
formação de fibroses até mesmo em crianças.
- A mucosa intestinal possui infiltrado linfoplasmocítico normal (fisiológico). Esse infiltrado é
determinado pela microbiota presente na luz intestinal.
- Mas como explicar a presença de eosinófilos na mucosa de fetos intraútero se essa mucosa é
estéril?
- esses eosinófilos podem ser levados para esse lugar por meio de quimiocinas:
eotaxina e interleucina 5. O tecido periférico libera essas duas quimiocinas. Elas caem
na circulação sanguínea. A Il-5 atinge a medula óssea e faz com que o eosinófilo vá
para a corrente sanguínea. Quando ele encontra o tecido periférico secretor de
eotaxina, ele migra para esse tecido.
- há situações em que o aumento dessas duas quimiocinas é proporcional. Assim, há
aumento do eosinófilo tecidual sem aumento na corrente sanguínea (porque, desse
modo, pra cada eosinófilo retirado da medula, há a entrada de um eosinófilo no
tecido). Contudo, se essa relação for desequilibrada, não há essa relação (com excesso
de eosinófilo no sangue ou no tecido).
- A eotaxina do tipo 3 é específica para o esôfago, fazendo com que haja mobilização
de eosinófilo para esse órgão. Por isso, nas doenças esofágicas eosinofílicas, há
aumento dessas células no esôfago sem haver aumento em outros locais do tubo. Essa
preferência por eotaxina do tipo 3 é polimorfismo genético do tecido.
- Essas esofagites eosinofílicas se apresentam in vivo (endoscopicamente) como placas
esbranquiçadas que se assemelham a infecções fúngicas do tecido.
- As esofagites também podem ter causa infecciosa. São três grupos:
- Fúngica
- Candida e Aspergillus: são os tipos mais frequentes de infecções esofágicas,
principalmente em casos de indivíduos imunodeficientes. O fungo leva a lesão
tecidual direta e gera inflamação que também pode lesionar o tecido.
- Viral
- As virais são bem mais difíceis de acontecerem em pacientes hígidos. Quando
ocorre, levanta suspeita para imunossupressão. Pode ser por:
- Herpes simplex vírus: é o tecido o responsável por atrair e englobar o
vírus, fazendo com que haja ‘especificidade’ (tropismo) do vírus pelo
tecido. O HSV tem tropismo para o tecido escamoso, além de fazer
infecção de células adjacentes. Logo, essa lesão se inicia puntiforme no
epitélio do esôfago e, depois, gera lesões bem delimitadas (sacabocado).
- Citomegalovírus: tem tropismo por tecido endotelial. Uma vez que
ele infecta a parede dos vasos, ele faz com que a célula aumente em
volume, o que se expande para dentro do vaso sanguíneo e bloqueia a
irrigação tecidual, levando à necrose. Portanto, formam-se lesões
extensas da mucosa.
- Parasitária (Chagas)
- O T. cruzi tem propensão a gerar infecção e inflamação da musculatura do
tubo digestório, promovendo também a perda de sua inervação. Assim,
desnervado, o esôfago se encontra relaxado. Exceto pela parte do esfíncter
esofágico inferior, que, sem estímulo nervoso, tende a estar contraído. Como o
alimento sofre dificuldade de passar do esôfago para o estômago (acalasia), há
retenção de alimento e forma-se o mega esôfago chagásico.
Doenças Não Neoplásicas do Estômago
Prof. Heinrich
- São basicamente 2 grupos:
- Gastrites (por H. pylori e autoimune)
- Gastropatia (por AINE)
- Existem regiões no mundo em que há maior prevalência de infecção pelo H. pylori, assim
como há regiões em que há maior consumo de AINEs.
- A descoberta do H. pylori representou mudança na forma de tratamento da gastrite. Até
pouco tempo, doença ulcerosa péptica era considerada incurável.
- Cerca de 60% da população de Brasília tem H. pylori.
- O H. pylori é uma bactéria que acomete especificamente o ser humano.
- O corpo e o fundo do estômago possuem o mesmo revestimento produtor de ácido. Já o
antro possui revestimento distinto, produtor de muco e pepsinogênio. Essa divisão do
estômago é mais funcional que anatômica.
- O revestimento epitelial como um todo é colunar simples, que propicia o transporte de
substâncias.
- Nesse revestimento, as células tronco responsáveis pela regeneração do epitélio ficam
justapostas às células epiteliais, bem expostas ao lúmen. Para proteção dessas células, a
natureza parece ter criado: muco (para cobertura das superfícies apicais das células) e o
posicionamento das células tronco na profundidade das glândulas gástricas.
- A cada 2 a 3 dias, o epitélio do estômago é completamente renovado.
- As glândulas gástricas são complexas: produzem ácido, fator intrínseco, pepsinogênio e
muco. Por isso, é dividida em 2 compartimentos: compartimento superficial composto por
células foveolares (produtoras de muco) e compartimento de corpo glandular (produtor de
ácido).
- Dentro das células parietais (produtoras de ácido), há a reação com água e dissociação do
CO2 em H+ e íons bicarbonato. O próton é jogado para o lúmen da glândula. Já o bicarbonato
cai no sangue, é transportado para as células produtoras de muco e ajuda na formação de
muco para proteção da mucosa.
- Na célula parietal, o íon de H+ formado pela dissociação do ácido carbônico é jogado para o
lúmen através de contratransporte com o K+. Essa é a bomba de hidrogênio.
- Já o cloreto consegue entrar na célula porque ele é transportado por contratransporte com o
bicarbonato, que cai no sangue.
- Se houver uma diminuição da produção de muco ou do transporte de bicarbonato para as
células epiteliais, há redução da proteção da mucosa, com formação de doença.
- Se o ácido está presente no lúmen, como o H. pylori é capaz de sobreviver a esse
microambiente?
- O H. pylori é capaz de produzir uma enzima denominada urease, que converte ureia
(produzida pela mucosa gástrica) em amônia (que é capaz de reagir com prótons,
formar NH4+ e diminuir a acidez do estômago). Portanto, o H. pylori tem mecanismo
de formação de microtamponamento do meio, conseguindo sobreviver e colonizar a
mucosa gástrica.
- Uréia + H+ + 2H2O  HCO3- + 2NH4+
- Além disso, o H. pylori possui flagelo que o permite nadar pelo muco até atingir a
superfície epitelial.
- Há também o fluxo de muco sobre a superfície epitelial, e, por possuir proteínas de
adesão à célula epitelial, consegue resistir a esse fluxo e ficar bem protegido.
- Todos esses são mecanismos de sobrevivência (ou virulência) da bactéria.
- Contudo, ter o H. pylori não indica doença.
- Se aproximadamente 70% da população hipotética tem H. pylori, porque só 10 a 7%
desenvolvem doença ulcerosa péptica?
- Isso depende de uma série de variáveis relacionadas com o perfil genético do
hospedeiro e do próprio agente patológico.
- Se a bactéria não tiver a proteína de adesão ao epitélio, por exemplo, ela não
conseguirá perpetuar a infecção e levar à doença.
- O H. pylori não patogênico flutua no muco e, no máximo, se ancora. Já o patogênico
tem comunicação com o interior da célula epitelial.
- A cepa do tipo 1 é a verdadeiramente considerada patogênica. O DNA da bactéria
patogênica é circular, apresentando um pequeno segmento (como uma ilha) que é
diferente e não está presente nas cepas não patogênicas. É a ilha de patogenicidade,
com 2 genes importantes: um que fornece informação para formação do A. S. IV
(aparelho de secreção IV, que funciona como um pili e favorece a formação de um
aparelho de comunicação com a célula epitelial) e outro que codifica a proteína CAG.
Dentre as coisas que são carreadas do H. pylori para a célula epitelial, há a proteína
CAG, que passa para as células epiteliais através do AS IV. O CAG se liga a fatores de
transcrição (como o NF kappa beta) que estimulam a secreção de proteínas de adesão
intercelular. O excesso dessas proteínas, paradoxalmente, culmina em afastamento
entre as células epiteliais.
- Ao afastar uma célula da outra, o H. pylori tem acesso à via paracelular, ficando entre
as células epiteliais do estômago. Contudo, nessa posição, as moléculas presentes na
superfície do patógeno conseguem ativar receptores do tipo toll like na superfície da
célula epitelial, o que culmina com a secreção de citocinas, quimiocinas e substâncias
pró-inflamatórias.
- A infecção do H. pylori é extracelular. Contudo, a interpretação do organismo é como
se ela fosse intracelular. Por quê? Substâncias do interior do H. pylori são transferidas
para a célula epitelial gástrica, com ativação intracelular de receptores toll, que geram
Il-8. A liberação da Il-8 pelo epitélio ativa os neutrófilos, que atacam e lesionam o
tecido.
- A polarização da resposta imune é para Th1, com ativação de TCD8 e lesão tecidual,
sem morte do microorganismo.
- Se identificamos neutrófilos presentes na mucosa gástrica, podemos dizer que essa
resposta inflamatória corresponde a um estímulo atual, já que o tempo de vida dos
neutrófilos é curto (de até 2 dias).
- Assim, a resposta imunológica contra o il-8 é paradoxal, uma vez que ele é
extracelular e o sistema imunológico atua com neutrófilos e células CD8, que matam o
tecido sem atingir a bactéria.
- Se o processo de lesão do tecido se dá em nível de glândulas gástricas, existe a depleção das
células das glândulas: é a chamada atrofia glandular. Contudo, esse processo só ocorre
cronicamente.
- No antro, há uma mucosa bem mais lisa, o que não acontece no corpo e no fundo (que são
mais rugosos).
- Um paciente com atrofia do estômago possui redução do número de rugosidades do
corpo/fundo.
- No corpo e no fundo, há as células principais secretoras de fator intrínseco.
- Importante lembrar:
- Células parietais: ácido clorídrico
- Células principais: pepsinogênio e fator intrínseco
- No estômago, as células tronco ficam numa porção intermediária dentro das glândulas
gástricas, ficando numa posição estratégica para a formação de células foveolares e
glandulares. Essa região é chamada de colo da glândula.
- foveolar
- colo
- glandular
- essa reparação total do epitélio em 2 a 3 dias acontece só na porção foveolar.
- então, a porção glandular é mais difícil de ser regenerada. Se há destruição da porção
glandular, é mais difícil reparar essa lesão, havendo a possibilidade de atrofia glandular.
- As prostaglandinas controlam a dilatação vascular. Quanto mais prostaglandina, mais
vasodilatação, maior a quantidade de bicarbonato no muco. Então, a prostaglandina:
- Estimula a produção de muco
- Aumenta o fluxo sanguíneo local
- Estimula a secreção de bicarbonato
- Rente à superfície do epitélio, o pH se aproxima de 7.
- No momento inicial do processo de infecção, existe uma hipercloridria por estímulo das
células produtoras de gastrina. Cronicamente, há hipocloridria por atrofia do epitélio.
- Presença de flagelo de formato em espiral permite perfuração.
- A ação do CAG dentro das células epiteliais bloqueia a ação dos linfócitos B, com menor
produção de anticorpos contra a bactéria.
- Da mesma forma que nem todos os pacientes que têm a bactéria desenvolvem úlcera
péptica, nem todos os que desenvolvem têm a bactéria.
- Provavelmente, a via de transmissão do H. pylori é feco-oral ou oral-oral, mas é difícil
comprovar.
- As crianças são mais facilmente infectadas.
- Populações mais idosas possuem maior prevalência de infecção, mesmo em países já
desenvolvidos. Isso porque, provavelmente, no passado, as condições sanitárias nesses países
não eram boas.
- Uma vez infectado quando criança, o indivíduo mantém o mesmo perfil genético da bactéria
até a terceira idade.
- Às vezes, um indivíduo contrai a bactéria na infância, mas só desenvolve doença aos 30 anos.
Por que isso acontece?
- A identidade genética da bactéria se modifica. Isso acontece por meio de mudanças
genéticas induzidas por infecção viral. O bacteriófago insere material genético no DNA
da bactéria, podendo fazer com que ela passe a ser patogênica.
- Se o infiltrado for predominantemente plasmocítico, há maior força de ataque humoral, o
que não lesiona de fato a mucosa.
- Dos indivíduos que desenvolvem doença, são poucas os que chegam a desenvolver a atrofia
glandular.
- Taxa de lesão maior que a taxa de reposição = atrofia glandular.
- Em um processo de atrofia, pode haver metaplasia tecidual. Ex: formação de células
caliciformes, que são encontradas no intestino.
- Para haver lesão:
- redução de processos de proteção;
- aumento dos estímulos de injúria.
- Mecanismos de injúria: anti-inflamatórios não esteroidais, tabaco, álcool, hiperacidez
gástrica, refluxo de conteúdo entérico para mucosa gástrica.
- Mecanismos de redução de proteção: isquemia, choque, esvaziamento gástrico lento.
- O maior risco da úlcera seria a perfuração. Mas, hoje em dia, é incomum.
- A mucosa duodenal pode ser lesionada por ácido proveniente do estômago em virtude de
hiperacidez causada por H. pylori.
- As principais causas de úlcera péptica são:
- H. pylori (principal)
- AINES (2ª maior)
- Síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma)
- Outras
Gastropatia
- A úlcera péptica é mais associada com lesão inflamatória do estômago. Já a úlcera duodenal é
mais associada com a hiperacidez gástrica.
- As prostaglandinas atuam sobre o calibre vascular. Os leucotrienos atuam sobre a
permeabilidade vascular.
- Com uso de AINEs, há menor produção de prostaglandina, mas maior produção de
leucotrienos. Assim, há manutenção do calibre vascular e aumento da permeabilidade.
- Se a permeabilidade é maior, o líquido sai do vaso e aumenta a celularidade do interstício.
Assim, há aumento da viscosidade, menor velocidade na circulação sanguínea, menor
distribuição de oxigênio para os tecidos.
- O AINE, então, gera isquemia do tecido.
- O principal mecanismo de lesão da mucosa gástrica pelo AINE se dá através de isquemia por
aumento de leucotrienos. E, em menor grau, por redução da produção de prostaglandinas.
- Na biópsia do paciente que usa AINE, observam-se congestão vascular, retenção de líquido na
mucosa (edema) e lesão (ou não) da mucosa, sem inflamação associada.
- Esse quando é chamado de gastropatia associada. É uma lesão sem inflamação.
- A lesão do epitélio e a exposição do estroma para o meio externo faz com que haja exposição
a antígenos diversos, com processo inflamatório do local.
Gastrite autoimune
- É considerada uma situação rara. Mas subdiagnóstico é grande.
- Na gastrite autoimune, há reconhecimento autoimune contra a bomba de hidrogêniopotássio da célula parietal ou do fator intrínseco da célula principal.
- Assim, há ataque imune contra as células do corpo das glândulas do estômago.
- Então, na histopatologia, vê-se que há preservação das células foveolares e maior destruição
da porção basal da glândula.
[Parênteses: isso é diferente da gastrite pela presença do H. pylori porque, nesse caso, a
destruição do infiltrado inflamatório tende a ocorrer nas porções mais superficiais das
glândulas, ou seja, na porção mais foveolar (ao menos no início)].
- Na clínica, verifica-se se o paciente possui anticorpos contra as estruturas do próprio.
- A destruição de glândulas gástricas faz com que esse paciente tenha:
- hipocloridria, que causa até mesmo a ida de bactérias intestinais para o estômago;
- redução da secreção de fator intrínseco, que é importante para a absorção de B12.
- A vitamina B12 é importante para a síntese de material genético. Na sua falta, tecidos que
têm altas taxas de multiplicação de suas células, como a medula óssea, apresentam alteração
desse processo.
- Normalmente, ao tentar se dividir, a célula mãe dobra de tamanho e, depois de duplicar o
DNA, gera duas células de tamanho igual. Contudo, na falta de B12, as células da medula óssea
aumentam de tamanho para se dividir, mas não conseguem fazê-lo, formando hemácias de
grande tamanho, mas em pequena quantidade. O resultado é a anemia megaloblástica.
- O processo de hipocloridria desencadeado pela atrofia glandular é percebido pelas células G
do antro, que passam a secretar grandes quantidades de gastrina. Contudo, por não haver
células parietais, forma-se uma hipocloridria com hipergastrinemia.
Doenças Inflamatórias do Intestino
Prof. Heinrich
- Mais comum é haver um processo de inflamação seguindo uma infecção. Geralmente, essas
infecções são autolimitadas e causam uma inflamação aguda.
- Doenças inflamatórias são aquelas em que há inflamação e lesão do tecido do hospedeiro.
- Essa inflamação pode assumir caráter crônico por:
- haver persistência do agente que promove a inflamação;
- por distúrbio da regulagem da resposta inflamatória. Ex: produção de quimiocinas em
excesso e exacerbação da resposta imune.
- As doenças que estudaremos hoje são aquelas relacionadas com a microbiota intestinal e a
sua permanência no tubo intestinal.
- No outro grupo, há a doença celíaca, que é promovida pela presença do antígeno alimentar e
a resposta imune contra ele.
[Falando sobre esse grupo de doenças que estão relacionadas com a microbiota...]
- A função primária do intestino é a absorção dos alimentos, que vêm do ambiente.
- Para isso, a camada epitelial do intestino tem de ter grande área de contato com o bolo
alimentar. Se esticarmos todo o epitélio intestinal, teremos área de 400m². Para isso, o tubo
intestinal é formado por dobraduras de sua mucosa para conseguir colocar essa superfície em
um tubo. São estruturas intestinais que amplificam a superfície:
- Anéis de Kerckring  formados pela dobra da mucosa dentro do intestino.
- Sistema de vilos (dobras para a luz) e criptas (dobras para dentro do tecido) e criptas.
- Microvilosidades no ápice das células epiteliais.
- A barreira epitelial tem espessura de 20 micrômetros (0,02mm). Isso é extremamente fino.
- Para proteger essa fina camada, há produção de muco pelas células caliciformes presentes no
epitélio.
- Esse muco é denso e aprisiona bactérias presentes na luz intestinal.
- A célula tronco fica retida em dobras da mucosa (as criptas; profundamente), juntamente
com as células de Paneth, as quais produzem defensinas (com propriedades antibióticas) que
preenchem o lúmen da cripta e tornando-a estéril.
- Por isso, os microorganismos ficam restritos à luz intestinal e não preenchem o lúmen da
cripta.
- Assim, as células tronco acabam ficando em um ambiente mais seguro.
- Outro mecanismo de defesa contra os microorganismos é a presença das junções apertadas
entre as células.
- junções apertadas
- defensinas nas criptas
- muco
- sistemas de alarme
- sistema de controle ativo envolvendo células imunes
- existem cerca de 100 trilhões de microorganismos na luz intestinal.
- Alguns desses microorganismos podem ter um comportamento de patogenia, como a
invasão, por exemplo.
- Por isso, há um mecanismo de vigilância para monitorar a presença/quantidade de bactérias
patogênicas na luz intestinal. Como é isso?
- Entre algumas células, há sensores que “pegam” amostras dessas bactérias e mostram para
grupamentos celulares imunológicos na mucosa intestinal.
- Dos 55 grupos de bactérias existentes na face da Terra (de acordo com a sua similaridade
genética de seus RNAs ribossômicos [80% de similaridade entre si]), apenas 3 deles são
capazes de colonizar e “conviver” dentro da luz intestinal. Por que isso acontece?
- Dos 50, entramos em contato com 20 deles no dia a dia.
- Para limitar esses três grupos e permitir que eles colonizem a luz intestinal, deve
haver mecanismo para seleção.
- As bactérias que nos colonizam atuam no sentido de complementar o nosso aparato
genético. Isso porque elas possuem 100 vezes mais genes do que nós. Assim,
conseguimos ter a ingestão e a degradação de diversos nutrientes. Ex: somente somos
capazes de degradar a celulose presente nos vegetais graças à existência de bactérias
na luz intestinal.
- Para selecionar esses microorganismos, há dois mecanismos básicos que atuam sem
romper a integridade do epitélio intestinal:
- Apresentação de antígenos por células dendríticas:
- Há dois grupos de células dendríticas na mucosa intestinal: um que
fica completamente embebido no estroma e outro que consegue
emitir projeções até a superfície entre uma célula epitelial e outra.
- Ambos os tipos de células dendríticas conseguem captar antígeno
presente na luz sem romper a integridade.
- Uma vez que capta antígeno, a célula dendrítica se desprende e migra
até o folículo linfoide que fica abaixo do epitélio.
- Lá, ela consegue apresentar esse antígeno (somente!) para células T.
- No momento da apresentação, ela, além de apresentar o antígeno,
libera substâncias para a célula T que informam qual é a natureza
desse antígeno. Se o antígeno, por exemplo, estivesse invadindo a
superfície luminal, a célula dendrítica liberaria substâncias que
informariam esse comportamento agressivo para as células T.
- Essa célula T (que é regulatória; aqui, não exibe função de inibição,
mas de regulação da resposta imune) ativa linfócitos B, que se
diferenciam em plasmócitos e liberam anticorpos.
- Esses anticorpos são do tipo IgA, sendo capazes de se ligar a
receptores específicos das células epiteliais e de serem, então,
mandados para luz intestinal.
- No lúmen, esse anticorpo se liga a proteínas da bactéria que fariam a
sua ligação com o epitélio, impedindo que ela possa entrar no epitélio.
- Mas como o linfócito B sabe qual tipo de anticorpo ele deveria produzir?
- Através das células M do epitélio, os linfócitos B conseguem
(sozinhos!) fagocitar e reconhecer antígenos provenientes da luz
intestinal. Assim, ele consegue ter uma amostragem do tipo de
antígeno presente na luz intestinal.
- Contudo, apesar de já ter reconhecido o antígeno, é somente quando
o linfócito T o ativa que ele passa a saber qual tipo de anticorpo
produzir para aquele antígeno.
- A presença de MALT (tecido linfoide associado à mucosa) no intestino não implica em
existência de doença inflamatória crônica. É normal ter esse infiltrado de células imunes
(linfoplasmocítico) na mucosa intestinal. Isso é fisiológico.
- A doença inflamatória intestinal crônica é uma doença poligenética, com mais de 100 genes
alterados envolvidos. Em um indivíduo com doença inflamatória intestinal crônica, há
mutações em alguns grupos de genes.
- Esses genes estão relacionados com o cuidado à integridade da mucosa. Ex: genes que estão
relacionados com a produção de muco pela mucosa; produção de defensina pelas células de
Paneth; produção de moléculas de adesão entre as células epiteliais.
- Assim, essa mutação leva a uma perturbação da relação entre o corpo e a microbiota, de
modo que o corpo passa a reconhecer essa microbiota como patogênica (mesmo sem ela ser).
- O corpo, então, modifica o controle sobre a microbiota, modificando-a. Esse processo é
chamado de desbiose.
- Quando há redução do muco ou abertura do espaço intercelular, a bactéria passa a ter
acesso à região lateral da célula epitelial. Com isso, aquelas células dendríticas que ficavam
embebidas no estroma da mucosa passam a ter contato com a microbiota. Assim, há:
- ativação de Toll Like Receptors nessas células dendríticas;
- essas células dentríticas estimulam o linfócito T para se diferenciar não mais em Treg,
mas em Th1 e Th17.
- Os linfócitos Th17 estimulam a resposta neutrofílica. Os linfócitos Th1 estimulam a
resposta de linfócitos TCD8.
- Assim, a resposta imune contra esse antígeno passa a ser citotóxica, que faz lesão
inespecífica do tecido. que mudam a cara do MALT, fazendo com que ele tenha
resposta celular citotóxica e neutrofílica, que geram lesão tecidual.
- A doença inflamatória é poligênica, podendo formar dois grupos distintos de doenças:
- doença de Crohn
- retocolite ulcerativa
DOENÇA DE CROHN
- trata-se de doença que tem potencial para acometer todo o trato digestivo, da boca até o
ânus.
- o mais comum é que acometa o intestino delgado (principalmente o íleo) e o intestino
grosso.
- o acometimento se dá de modo segmentar. Ou seja, há áreas acometidas intercaladas com
segmentos normais.
- a doença de Crohn tem picos de manifestação durante a vida. Em alguns casos, ela só se
manifesta tardiamente. O professor acredita que existam elementos externos (como o uso de
AINEs) que possam favorecer a agudização do quadro.
- a inflamação da doença de Crohn começa na mucosa, mas pode ter extensão transmural. Se
for transmural, causa lesão de todas as camadas da parede do tubo, chegando em tecidos que
são pobres em células tronco. Assim, uma das sequelas é a formação de tecidos fibróticos.
Tecidos fibróticos em estrutura cilíndrica podem causar retração e, consequentemente, a
formação de estenose do tubo.
- na região de estenose, a pressão intraluminal imediatamente antes da estenose se eleva
muito, sendo que esse tecido inflamatório pode se romper e até mesmo passar a inflamação
do lúmen da luz de um órgão para outro que esteja adjacente, estabelecendo uma
comunicação. Essa comunicação é uma fístula. Pode ser do intestino com a bexiga, vagina,
parede abdominal, outra alça do intestino, etc.
- A resposta inflamatória da doença de Crohn é do tipo granulomatosa, ou seja, há formação
de granulomas não caseosos.
- A doença de Crohn tem diagnóstico diferencial com a tuberculose, que também costuma
acometer a região distal do intestino delgado. Só que o granuloma da tuberculose é do tipo
caseoso.
- Outro diagnóstico diferencial é a retocolite ulcerativa indeterminada.
RETOCOLITE ULCERATIVA INDETERMINADA
- Processo inflamatório crônico que leva à lesão do tecido, mas que é mais restrito ao intestino
grosso.
- Além disso, o acometimento da mucosa é contínuo, começando no reto e se estendendo
proximalmente, chegando, no máximo, até o ceco.
- A inflamação é limitada à mucosa e, então, não destrói camadas profundas e não propicia a
formação de estenose nem fístula.
- Não há formação granulomatosa.
- O básico do diagnóstico diferencial entre RCUI e DC se dá pela colonoscopia e a visualização
da mucosa intestinal.
- A doença de Crohn se inicia no fundo das criptas, a partir da infiltração de neutrófilos nessa
região e a inflamação (criptite). Assim, forma-se uma ulceração aftoide (com cerca de 2mm
diâmetro).
- As ulcerações, juntas, podem ter aspecto longitudinal ou estrelar. Nesse último caso, as
estrelas unem-se umas as outras, formando um aspecto macroscópico de calceteamento. Por
ser profunda, ela também pode dar aspecto de fissura.
- Na RCUI, o infiltrado inflamatório se dá principalmente no fundo da cripta e, eventualmente,
ao lesar as células epiteliais, há perda de um segmento inteiro de mucosa, formando lesões
ulceradas, mais amplas. Contudo, esse acometimento não é contínuo, de modo que há ilhas de
mucosa remanescente intercaladas com áreas de ulceração.
- À colonoscopia, essa ilha se assemelha a um pólipo. Contudo, não é um pólipo. Portanto, é
um pseudo-pólipo.
- provavelmente, não é possível ter RCUI e DC ao mesmo tempo.
Doença de Crohn
Pode acometer da boca ao ânus
Acomete segmentos intercalados
Mucosa ou transmural
Pode haver fibrose e estenose
Pode formar fístula
Granuloma não caseoso
Mucosa em calceteamento
Retocolite Ulcerativa Indeterminada
Apenas intestino grosso
Acomete do reto até o ceco, contínuo
Apenas mucosa
Não causa fibrose ou estenose
Não forma fístula
Sem granuloma
Mucosa com pseudo-pólipos
Doenças Inflamatórias do Intestino
Prof. Heinrich
[Revisão da aula anterior com slides]
Absorção nos segmentos do intestino:
- Duodenal proximal: monossacarídeos
- Duodenal medial: dissacarídeos e vitaminas lipossolúveis
- Duodenal distal: Fe, Ca, Mg, proteínas
- Jejuno: água, gorduras
- Íleo: sais biliares e vitamina B12
- Doenças que acometem o duodeno podem levar a anemia por deficiência na absorção de Fe
(anemia ferropriva).
- Doenças que acometem o íleo podem levar a anemia por deficiência na absorção de B12
(anemia megaloblástica).
- Área muito ampla de absorção, mas extremamente delgada = maior susceptibilidade a
infecções.
- Para isso, há estratégias de cuidado contra os microorganismos:
- Sistema de barreira: produção de substâncias sobre a barreira epitelial, como o muco
e substâncias antibióticas (sendo a mais notável a defensina na base da cripta
produzida pelas células de Paneth), além da presença de junções apertadas entre as
células que inibem a passagem paracelular de bactérias pelo epitélio.
- Sistema de vigilância: identificação de bactérias patogênicas. Presença de receptores
que reconhecem padrões moleculares específicos de microorganismos (toll like
receptor), sendo que, dependendo da posição das células que têm esses receptores,
há sensibilização dos receptores e ativação da resposta de linfócitos.
- Sistema de controle: controle da microbiota. Há uma amostragem constante dos
antígenos presentes na luz intestinal, de modo a formar resposta imune contra esses
antígenos (controlando-os) sem danificar a integridade epitelial. Conforme o local de
amostragem dos antígenos pelas células dendríticas, os linfócitos Tregulatórios
secretam um conjunto de citocinas que informam para o linfócito B de onde veio esse
antígeno. A IgA chega ao lúmen por transcitose.
- Há maior formação:
- de células Th1 quando for bactéria intracelular.
- de células Th2 quando for parasita.
- de células Th17 quando forem bactérias extracelulares e fungos.
- Existe seleção e coevolução com a microbiota.
- Obesidade pode estar relacionada com desbiose, porque a microbiota fornece um panorama
genético que os humanos não têm, permitindo maior absorção de certos nutrientes.
- As doenças inflamatórias se dão quando há rompimento do equilíbrio de funcionamento da
mucosa intestinal com a microbiota que a habita. Ao todo, são aproximadamente 163 genes
envolvidos com a formação de doença inflamatória intestinal.
- Alguns genes são comuns entre as doenças, fazendo com que elas tenham características em
comum. Há também genes exclusivos de cada doença.
- Alteração da expressão de genes se dá por controle epigenético, envolvendo o controle
ambiental sobre esses genes.
- São situações em que podem crescer bactérias patogênicas na luz intestinal:
- Imunodeficiência comum variável: deficiência de IgA com déficit do controle da
microbiota e não seleção dos grupos que colonizam o lúmen. Assim, podem surgir
grupos de bactérias patogênicas na luz.
- Outro fator seria o uso de antibiótico, que desequilibra a relação entre os grupos de
bactérias e pode fazer surgir um grupo patogênico. Ex: colite pseudo-membranosa por
Clostridium difficile em virtude do uso de antibiótico.
- O desequilíbrio da microbiota pode fazer com que haja invasão do espaço paracelular ou
subepitelial e, mesmo que elas não sejam patogênicas, a interpretação do sistema imune é
descontrolada. Por se tratar de uma infecção constante do tubo, a inflamação do tubo se dá de
forma crônica. Ou seja, há formação de uma doença inflamatória intestinal crônica. 
- Se o infiltrado inflamatório se encontra de maneira difusa na mucosa, isso é indício de
doença inflamatória intestinal crônica. Mas se esse infiltrado for apenas subepitelial, há maior
indício de seja apenas um processo infeccioso.
- Na doença inflamatória intestinal há: infiltrado inflamatório difuso, com plasmocitose basal
(infiltrado entre a base da cripta e a muscular da mucosa) e perda do sentido de crescimento
da cripta (por lesão das células tronco), com desorientação no seu crescimento. As criptas
perdem o paralelismo e podem se ramificar.
- Características:
- Crohn: acometimento segmentar intercalado com segmentos normais em ID e IG;
pode acometer toda a espessura do tubo; aspecto de calceteamento. Pode
desencadear fibrose e estenose, sendo mais comum no intestino delgado pelo fato de
sua luz ser mais estreita. Também pode formar fístula. Formam-se granulomas não
caseosos na região acometida. Eles não são caseosos porque “não há” agente
infeccioso. O paciente vem clinicamente com dor abdominal.
- A RCUI possui na biópsia uma mucosa muito parecida com a da DC. Para diferenciá-las, é
necessário ter os outros dados clínicos.
[Parênteses: são 5 as causas principais de estenose da luz do tubo digestivo:
- Doença de Crohn (devido à fibrose);
- Isquemia do tubo digestivo (que, se for transmural, gera fibrose e estenose);
- Tuberculose intestinal (que costuma acometer a região ileal);
- Paracoccidioidomicose (que é rara);
- Neoplasia.]
- O tratamento da Doença de Crohn pode ser feito inicialmente por meio da administração de
AINE específico (que não piore o quadro; são aqueles que inibem a formação de leucotrienos)
ou imunomodulador para tentar diminuir um possível edema de mucosa que possa estar
associado à inflamação. Contudo, se não apresentar resposta, o tratamento deve ser cirúrgico.
[Fim da revisão]
DOENÇA CELÍACA
- Principalmente trigo e cevada contêm glúten.
- Glúten: complexo proteico composto principalmente pela gliadina e pela glutenina.
- Para entender a formação da doença celíaca, é preciso saber de 3 coisas básicas:
1) Existe no estroma do tecido conjuntivo da mucosa intestinal uma enzima, a
transglutaminase, que é “normal” e possui função de unir as estruturas proteicas do
estroma.
2) A mucosa intestinal normal possui um tipo de linfócito específico que fica localizado
entre as células epiteliais. São linfócitos NK ou TCD8 (ou seja, células com potencial de
ação tóxica) que ficam migrando entre as células epiteliais, procurando células com
comportamento maligno ou com infecção intracelular.
3) Os indivíduos que tem DCelíaca possuem história de infecção prévia por vírus
(Corona vírus, provavelmente). Esse vírus tem uma estrutura tridimensional que se
parece com a composição da gliadina (que forma o glúten) associada à
transglutaminase (enzima que serve para unir estruturas proteicas).
- Normalmente, a degradação do glúten na mucosa intestinal gera fragmentos que passam
pela barreira epitelial através das células e caem na corrente sanguínea.
- Contudo, nos indivíduos com Doença Celíaca, devido à perda da integridade da barreira
epitelial intestinal (por infecção viral prévia, por polimorfismo genético, por uso de AINEs), a
gliadina consegue passar inteira pela barreira epitelial. Desse modo, ela se associa com a
transglutaminase presente no estroma subjacente da mucosa.
- Forma-se, então, o complexo gliadina-transglutaminase. Ele é fagocitado pelas células
apresentadoras de antígeno, que ativam os linfócitos intraepiteliais.
- Esses linfócitos lesionam o revestimento epitelial intestinal, além de haver formação de
anticorpos anti-gliadina-transglutaminase. Trata-se, portanto, de uma ação citotóxica
autoimune que lesiona o revestimento.
- A lesão do revestimento epitelial intestinal gera atrofia da mucosa, com formação de uma
superfície plana. Dessa forma, reduz-se a superfície de absorção intestinal. Por isso, a DCelíaca
causa má absorção intestinal, gerando deficiência de nutrientes que são absorvidos nessa
região do tubo.
- O tratamento consiste, basicamente, em retirar o glúten da dieta.
DOENÇA ISQUÊMICA DO TUBO DIGESTIVO
- Basicamente, a isquemia da alça intestinal pode ser causada por:
- Hérnias;
- Aderências entre os tubos;
- Intussocepção: a alça entra dentro dela mesma;
- Volvolus: torção.
- Insuficiência do suprimento sanguíneo também pode ser ocasionada por:
- aterosclerose, trombose, embolismo, compressão da alça e hipotensão sistêmica (por
choque ou hemorragia).
- Os tecidos do tubo intestinal têm sensibilidade diferente à isquemia.
- O tecido epitelial é o mais sensível e o muscular, o menos sensível. Então, podemos classificar
o infarto segundo os níveis de acometimento da parede:
- Limitado à mucosa;
- Mural;
- Transmural: desencadeia processo de fibrose e estenose.
DIVERTÍCULO
- Processo de formação de saculações para a face serosa do tubo digestivo. Essa saculação
pode ser:
- Divertículo verdadeiro: formado por todas as camadas do tubo.
- Divertículo falso: somente a mucosa de projeta para fora.
- Isso acontece porque, dentro do lúmen, há uma pressão exercida sobre a mucosa
(intraluminal). Se essa pressão for exercida sobre uma área de escape de pressão, pode haver
a formação do divertículo. Esses locais de fragilidade podem ser observados quando da
entrada de vasos sanguíneos (devido à disposição das fibras ao redor de vasos sanguíneos).
- Pacientes constipados, por exemplo, podem aumentar muito a pressão intraluminal, com
formação de divertículos.
- Pacientes idosos podem ser mais constipados e terem maior incidência de doença
diverticular.
- A presença de vários divertículos é chamada de diverticulose.
- Complicações:
- acúmulo de material dentro do divertículo, com infecção (diverticulite);
- formação de abscesso;
- ruptura;
- fibrose e estenose;
- formação de fístulas.
Neoplasias do Tubo Digestório
Prof. Heinrich
- A neoplasia de estômago tem incidência que cai progressivamente, mas é a segunda
neoplasia com maior letalidade no mundo.
- Isso acontece porque as neoplasias do tubo digestório são muito silenciosas.
- Mas por que são silenciosas? Porque o tubo digestivo é elástico e capaz de suportar volumes,
sendo que o órgão se dilata para acomodar a neoplasia. Outro problema é o fato do paciente ir
(até mesmo inconscientemente) adaptando a dieta, de modo que os alimentos
progressivamente se tornam mais finos e mais pastosos para passar pelo tubo. E isso se dá de
maneira progressiva, sendo que a descoberta do tumor ocorre em estadio avançado,
complicando o prognóstico.
- Tumores com diâmetro maior que 2cm já recebem classificação de “avançado”.
- Analisando as diferenças de diagnóstico de câncer do tubo digestório entre as regiões,
percebe-se que possivelmente haja variação de acordo com fatores ambientais,
principalmente a alimentação.
- Toxinas produzidas por fungos, cronicamente, podem lesionar o epitélio do esôfago e levar a
câncer dessa região. Câncer de estômago também.
- O uso de geladeira e a conservação sem fungos trouxe queda na incidência de câncer de
esôfago e estômago.
- O tempo de trânsito por um segmento do tubo (entre esôfago e intestino, por exemplo) faz
com que haja diferença entre os fatores que levam a diferentes tipos de câncer.
- Alimentos ricos em gordura e pobres em fibras aumentam o tempo de trânsito do alimento e
favorecem o surgimento de câncer de intestino.
- Além da redução do uso de alimentos conservados e expostos a fungos, hoje em dia, há
maior saneamento básico e redução da exposição a agentes infecciosos que propiciam o
surgimento de câncer. Um exemplo é o H. pylori, que tem transmissão feco-oral.
- Como o trato digestório consiste em um tubo, é a camada epitelial que está exposta a fatores
ambientais presentes na luz intestinal e exposta à resposta inflamatória que vem do tecido
conjuntivo (citotóxica). Por isso, disparadamente, as neoplasias mais frequentes no tubo
digestório são as de origem epitelial (mais de 80%).
- Humanos têm cerca de 25000 genes, sendo que a diferença entre os tecidos se dá pela
expressão diferenciada de seu genoma.
- Na neoplasia, há alteração de alguns genes que levam à neoplasia, mas a manutenção dos
outros genes faz com que essa célula lembre o tecido de origem.
- O carcinoma pode ser de células escamosas (epidermóide; esôfago) ou adenomatoso
(epitélio colunar simples; estômago e intestino).
- Uma vez que haja lesão do epitélio do tubo digestório, como se dá o reparo normal?
- Em situação normal, quando há lesão epitelial e descontinuidade da barreira, as
células mesenquimais ficam expostas ao ambiente e secretam fatores de crescimento
(chamado WNT). Quando esse fator atua sobre as células tronco e estimula a
renovação do epitélio, termina o contato entre o mesênquima e o meio ambiente, com
término da produção de fatores de crescimento.
- A célula tronco da cripta tem um receptor em sua face lateral para o WNT. Ele atua
nesse receptor e estimula a proliferação. Contudo, como a reposição do epitélio tem
de ser rápida, a resposta celular para o WNT deve ser rápida. Para isso, a célula tronco
deixa algumas proteínas prontas no citoplasma. Duas dessas proteínas são:
- beta catenina: está presente no citossol e tem papel de estimular a autoproliferação.
- APC: proteína capaz de se ligar fisicamente à beta catenina e a leva para o
proteassomo, degradando-a.
- Assim, a APC controla (regula) a beta catenina e a proliferação. Em situações normais,
a APC degrada a beta catenina e não deixa haver proliferação. Contudo, quando o
WNT se liga ao receptor, há supressão da produção de APC, deixando a beta catenina
livre e permitindo que haja proliferação epitelial para reparo.
- Além desse gradiente de substância proliferadora (WNT), há também um gradiente de
substâncias que controlam finamente a migração das células ao longo das criptas e vilos.
- Como se dá a formação do tumor?
- São vários os mecanismos. Ex:
- A mutação do gene APC forma uma proteína com conformação diferente, de
modo que ela não consegue mais se encaixar na beta catenina. Assim, essa
proteína ativa de modo perpétuo a proliferação celular. E isso caracteriza a
ação neoplásica.
- Pode ser também que a beta catenina seja mutada e não consiga mais se ligar
ao APC, mas consiga ainda atuar em seu receptor. Desse modo, ela não é
inibida e fica sempre estimulando a proliferação celular.
- Pode ser que haja mutação com cópias genéticas aumentadas, de modo que
se formem muitos receptores de WNT. Assim, a resposta a essa substância se
torna exacerbada, com muita proliferação celular.
- Existe só o desequilíbrio no mecanismo WNT-APC-Beta catenina para formação do tumor?
- Não. Há também o mecanismo de proliferação epitelial que envolve os receptores
tipo tirosina-quinase.
- Cada uma das subunidades do receptor tem a capacidade de fosforilar, mas não autofosforilar. Para que elas consigam se fosforilar, é necessário que estejam juntas,
próximas. E o que faz isso é o ligante. Assim, há aproximação das subunidades e
fosforilação, com disparo da cascata.
- Se houver mutação do gene do receptor, é capaz de ocorrer hiperexpressão, com
formação de muitos receptores. Assim, são tantos receptores na membrana que eles
ficam sempre próximos uns dos outros por tempo suficiente e acabam se ativando
mesmo sem o ligante, gerando excesso de proliferação celular.
- O epitélio que possui formação de glândulas (como o intestinal e o gástrico) vai continuar
formando glândulas quando for um tumor.
- se esse tumor não tiver característica de tumor invasivo, chamamos de adenoma. O
adenoma pode:
- Formar novas criptas: adenoma tubular;
- Formar novos vilos: adenoma viloso.
- Formar criptas e vilos: adenoma túbulo-viloso.
- O adenoma viloso, por estar projetado para luz intestinal, fica mais exposto a fatores
ambientais, sendo mais susceptível a acúmulo de mutações. Por isso, é mais provável que
esteja mais próximo de comportamento maligno do que o tubular. Dizemos que maior é a
atipia ou o grau da neoplasia.
- Os tumores benignos não invadem o tecido além da membrana basal do epitélio.
- Contudo, se há aumento da movimentação celular e perda da adesão celular, é possível que
haja despreendimento de células e invasão da lâmina basal, podendo alcançar camadas mais
profundas da parede do tubo digestório, além de alcançar vasos sanguíneos e linfáticos, sendo
um tumor maligno. Pode também se disseminar pelo peritônio.
- Metástase pode ocorrer por via:
- sanguínea;
- linfática;
- peritoneal.
- Quando esse adenoma passa a ser maligno, ele se torna um adenocarcinoma.
- Quanto mais profundamente ocorrer a invasão desse tumor, maior é a chance de invasão de
vasos e, consequentemente, de metástase.
- A classificação (estadiamento) da neoplasia geramente é feito por:
- O quanto essa neoplasia cresceu localmente (T);
- se há metástase de linfonodos locais (N);
- se há metástase para órgãos à distância (M).
- O estadiamento fala sobre o melhor tratamento para o caso e o prognóstico do paciente.
- Maligno local: ainda não alcançou vaso sanguíneo ou linfático e nem acometeu
linfonodos ou órgãos à distância. A ressecção local é curativa.
- Se acomete linfonodos, há que removê-los também.
- Há neoplasias em que há mutação ocorre justamente no gene que expressa a proteína de
adesão das células epiteliais. Assim, esse tumor é formado por células isoladas, dando aspecto
indiferenciado ao tecido. Nesse caso, fica difícil determinar a origem do tecido mutado, tendo
que lançar mão de outros recursos para saber de onde o tumor vem. Isso se baseia na
identificação por imuno-histoquímica de proteínas características de determinado tecido. Esse
é o tumor indiferenciado, de pior prognóstico e tratamento mais difícil.
- São características que indicam que o tumor já seja avançado:
- Tumores maiores que 2cm;
- Lesões de aspecto macroscópico mais superficial, muito protrusas para a luz ou com
ulceração de seu topo.
- Quando há somente acometimento até a submucosa, dizemos que é tumor precoce. Quando
já acomete a muscular, dizemos que é tumor avançado, com relação provável de
acometimento à distância.
- Nos tumores diferenciados (como o adenoma e o adenocarcinoma), é preciso fazer uma
abordagem estritamente local. Nos indiferenciados, deve-se tirar o órgão como um todo ou
fazer uma grande margem de ressecção.
- Dúvidas do final da aula:
- NÃO TEM SARCOMA NO TUBO DIGESTÓRIO?
Tem. Qualquer camada do tubo pode originar um tumor. Mas os carcinomas
são mais incidentes.
- A BETA CATENINA PODE ESTAR AUSENTE?
Sim. Qualquer alteração no sistema WNT-APC-beta catenina pode acontecer.
Mas essas situações em que a proliferação celular hipoteticamente estaria
diminuída (como na falta da beta catenina) geralmente não se traduzem em
doenças porque há mais mecanismos de proliferação do tecido. O homem
evoluiu de tal maneira que se assegurassem os mecanismos de proliferação do
tecido.
- O SÓDIO ESTÁ LIGADO À CARCINOGÊNESE?
Possivelmente sim. Isso poderia justificar maior incidência de câncer de
estômago em países em que se consomem grandes quantidades de molho
shoyu. Especulação.
Revisão com slides da aula anterior
Prof. Heinrich
- Mecanismo de desenvolvimento da neoplasia: no geral, acúmulo de mutações.
- Câncer de cólon: mutação do gene APC, com capacidade de proliferar o tecido.
Possivelmente, o paciente pode adquirir novas mutações nesse tecido, podendo levar
a desenvolvimento de características de tecido maligno. Essas mutações conferem:
- independência de sinais de crescimento;
- potencial de replicação sem limite;
- escape de apoptose;
- insensibilidade a sinais anti-crescimento;
- invasão tecidual e metástase.
- As 4 primeiras características são relativas à formação do tumor. Até aí, podemos dizer que
se trata de neoplasia benigna. Mas se ele desenvolve as características do último tópico, passa
a ser maligno.
- quando há injúria do tecido epitelial do cólon, ocorre exposição do tecido subjacente, que
produz WNT, que estimula a proliferação das células tronco da cripta.
- Na célula tronco, quando não há WNT se ligando ao receptor da célula, há predomínio do
complexo formado pela APC, de modo que há destruição da beta-catenina. Contudo, se há
WNT ligado na superfície celular, há inativação da APC, com excesso de beta-catenina na
célula, o que estimula a proliferação celular.
- na célula tronco, há uma verdadeira rede de mecanismos que visam manter a atividade
proliferativa da célula, porque isso é evolutivamente interessante.
- um tecido que sofre uma mutação pode gerar diretamente o tumor maligno (formação “de
novo” do tumor) ou primeiramente formar um tumor benigno que se malignifica.
- importante lembrar que o tumor originado mantém as características do tecido de origem.
- os carcinomas são os tumores mais comuns no tubo digestivo porque estão sob a influência
de fatores ambientais que vêm da luz e de lesão inflamatória proveniente dos neutrófilos que
geram radicais livres.
- a neoplasia tem maior incidência entre os idosos porque essa faixa etária está “fora” dos
mecanismos de proteção celular. Ou melhor, já se expôs além do que os mecanismos
poderiam proteger.
- no tecido tumoral, as células se movimentam aleatoriamente. Esse é um dos fatores que
levam à desorganização do tecido.
- o tecido tumoral tem a tendência a se relacionar com tecidos mais profundos. À medida que
ele se aprofunda, ele ganha acesso a elementos (como vasos sanguíneos e linfáticos) que o
fazem ganhar perspectiva sistêmica.
- a drenagem linfática não ocorre de forma aleatória. Ela é organizada em setores, em que há
linfonodos locais, regionais e distantes. Quando há o desenvolvimento de um tumor, há
tendência de que a drenagem de células neoplásicas dele se dê para esses linfonodos que
formam a cadeia. Por isso, é necessário, além de retirar a área tumoral, retirar todos os
linfonodos da cadeia.
TUMORES
- Esôfago: papiloma de células escamosas (benigno), adenoma e carcinoma (classicamente de
células escamosas) e adenocarcinoma. Tumores não epiteliais também podem existir.
- Carcinoma de células escamosas (epidermóide ou escamocelular): começa nas células
epiteliais e, inicialmente, se espalha entre as camadas da epiderme pela
movimentação celular. Depois, invade o estroma subjacente. Pode crescer para o
lúmen também. Se o tumor se aprofunda e acomete toda a espessura do tubo, maior é
a chance de metástase nodal e pior é o prognóstico do paciente. Como o esôfago não é
revestido por serosa, pode haver fácil invasão de estruturas adjacentes. Como esse
tumor tende a crescer mais para a muscular do que para o lúmen, o diagnóstico acaba
sendo tardio. A administração de iodo (cromoscopia) consegue identificar o glicogênio
e marcá-lo, identificando o tecido neoplásico à endoscopia.
- adenocarcinoma: pode advir da manutenção do microambiente sobre o esôfago de
Barrett.
- Estômago: carcinoma, carcinóide (neuroendócrino), adenoma e não-epiteliais.
- Carcinoma: dividem-se os tumores em diferenciado (ou intestinal, com adesão
intercelular e formação de glândulas) e indiferenciado (difuso, sem adesão intercelular
e sem formação de novas glândulas). A abordagem cirúrgica dos tumores
indiferenciados é mais complicada pela falta de adesão entre as células. Os
diferenciados tendem a formar lesões elevadas e os indiferenciados, lesões deprimidas
ou escavadas (com ação péptica dobre a lesão). O carcinoma indiferenciado do
estômago conta com a presença de células em anel de sinete. Os carcinomas
diferenciados estão mais relacionados com a infecção pelo H. pylori. Com isso, hoje em
dia, verifica-se que há um declínio no número de carcinomas diferenciados e a
manutenção do número de carcinomas indiferenciados. No tipo deprimido de tumor o
tecido neoplásico está na base, mas no tipo escavado, ele está na borda. Se o paciente
tem ulceração na neoplasia, ele pode ter manifestação dispéptica. Eles geralmente são
pacientes refratários ao tratamento. Quando essa úlcera é tratada com medicamento,
pode haver a regeneração do epitélio sobre o tumor, com retorno posterior. Então,
vira um ciclo de malignização da úlcera gástrica. Resumindo:
Diferenciado
Adesão celular
Formação de glândulas
Abordagem cirúrgica local
Lesões elevadas
Infecção pelo H. pylori
-
Indiferenciado
Sem adesão celular
Sem formação de glândulas
Ampla margem de ressecção
Lesões deprimidas ou escavadas
Sem relação com H. pylori
Células em anel de sinete
- Para classificar um tumor em precoce ou avançado:
- Precoce: atinge só mucosa e/ou submucosa;
- Avançado: atinge até a muscular (externa).
- Uma forma prática de ver na peça anatomopatológica se o tumor é precoce ou
avançado consiste em verificar se o tecido ao redor está muito modificado (avançado)
ou não (precoce).
- Os tumores precoces são divididos em:
- I: protruso
- IIa: superficial elevado
- IIb: flat type
- IIc: superficial deprimido
- III: escavado
- Os tumores avançados são divididos de I a IV segundo a escala de Borrmann.
Obs: Disseminação peritoneal = carcinomatose peritoneal.
- Cólon e reto: adenoma (tubular, vilos0, tubuloviloso, serrilhado), carcinoma.
- No adenoma serrilhado a atividade proliferativa está espalhada pelo tecido.
- pólipo séssil ou pedicular.
- adenoma viloso ou tubuloviloso no intestino grosso indica que há maior número de
mutações, sendo um adenoma de alto grau. Isso porque o IG não tem vilos.
Patologias Hepáticas
Prof. Heinrich
- Fígado possui ampla capacidade de regeneração por exibir grande quantidade de células
tronco. Contudo, além da regeneração, pode também apresentar fibrose do órgão como
resposta uma injúria tecidual. O que determina que o fígado vá seguir um ou outro caminho?
- O fígado recebe a maior parte de seu fluxo sanguíneo a partir do sistema porta, que traz os
nutrientes brutos vindos do intestino para serem metabolizados. Fornece 70% de seu débito.
- Além do sistema porta, o fígado é também irrigado pela artéria hepática, que é ramo da aorta
e fornece 30% do débito sanguíneo do órgão. Esse sangue leva oxigênio para a manutenção
tecidual.
- O sangue sai do fígado pelas artérias hepáticas, que desembocam na veia cava inferior.
- A veia porta, ao passar no interior do fígado, dá origem a uma série de vasos (sinusóides) que
são rodeados por hepatócitos. Ao final, esse sangue é levado para as veias centrolobulares,
que, ao convergirem, formam as veias hepáticas.
- Os sinusóides são vasos que apresentam aberturas (fenestrações) em suas paredes. Isso
ocorre para que os nutrientes possam ir do interior do sinusóide para os hepatócitos. Mas o
que se observa é que esses hepatócitos são revestidos também por células endoteliais, de
modo que o sangue não entra em contato direto com o sangue (para evitar a coagulação).
- Na parede dos vasos da veia porta, há colágeno I e III.
- Na parede dos sinusóides, há colágeno IV e VI (para manter o sinusóide aberto), preenchendo
justamente o espaço que se forma entre o endotélio que recobre os hepatócitos e a superfície
basal dessas células. Tal espaço (preenchido por esse colágeno) é chamado de espaço de Disse.
- Nos espaços de Disse, são encontradas células estreladas que têm estrutura semelhante a
miofibroblastos: a Célula Estrelada (ou de Ito). É essa a célula responsável pela produção e
manutenção de colágeno IV e VI do espaço de Disse.
- É importante ressaltar que esse colágeno IV e VI forma uma estrutura delicada, frouxa, que
permite a passagem de substâncias através de sua trama. Isso é bem diferente do colágeno I e
III que reveste a parede da veia porta: esse colágeno forma estrutura densa, compacta, mais
impermeável.
- Com exceção do fator de Von Willebrand, todos os outros fatores da coagulação sanguínea
são produzidos pelo fígado.
- Entre os hepatócitos, há junções apertadas, impedindo a passagem de substâncias pela via
paracelular. Isso também é importante para isolar o sangue da bile.
- A face basal do hepatócito está voltada para o sinusóide. A lateral faz comunicação com a
célula adjacente. A apical está voltada para o interior dos canalículos biliar.
- Os canalículos biliares são formados entre as deformações das superfícies apicais de
hepatócitos adjacentes.
- À medida que os hepatócitos que formam o canalículo biliar se aproximam do ducto biliar,
esses hepatócitos vão se afinando (células tronco do fígado) e, ao se continuarem, formam as
células que delimitam o ducto biliar.
- Essa zona de células afiladas em que estão as células tronco é chamada de canal de Hering.
- Esse canal é o responsável pela formação de novos hepatócitos e de novas células do ducto
biliar.
- A presença dessas células tronco é a responsável pelo grande potencial de proliferação das
células hepáticas.
- No fígado, há uma grande população de macrófagos: as células de Kupffer.
- Esses macrófagos se comunicam com os hepatócitos e com as células de Ito.
- As células de Kupffer andam pelo fígado procurando por elementos para fagocitar.
- Alterações crônicas do fígado ativam as células de Kupffer que secretam citocinas. Essas
citocinas atuam sobre as células de Ito, gerando mudança em seu comportamento.
- As células de Ito, então, passam a não secretar mais colágeno IV e VI no espaço de Disse, mas
colágeno I e III (colágeno denso). Esse é o processo de capilarização do sinusóide.
- A presença de colágeno denso difuso no espaço de Disse caracteriza a cirrose, gerando
distúrbios no transporte de substâncias do sangue para o hepatócito e do hepatócito para o
sangue.
- Assim, na cirrose, o que determina a insuficiência hepática é a barreira formada entre o
sangue e o hepatócito. Mesmo que o hepatócito esteja funcionante, não há substrato para que
ele desempenhe o seu papel, nem via de passagem dos seus produtos para o sangue.
- Na cirrose, os elementos brutos que entram no sangue acabam saindo pelas veias hepáticas
contendo esses mesmos elementos brutos. Da mesma forma, nessa situação clínica, os fatores
produzidos pelo fígado não conseguem alcançar o sangue.
- Devido à cirrose, há também um estreitamento da luz do sinusóide. Fazendo um somatório
das pequenas pressões aumentadas em cada um dos sinusóides, observa-se um grande
aumento da pressão hidrostática dentro da veia porta. Essa é a hipertensão portal.
- Importante lembrar que artéria hepática, ducto biliar e veia porta se encontram juntos no
chamado espaço porta.
- Cerca de seis espaços porta drenam para uma mesma veia centrolobular (contribuinte da
veia hepática).
- Há alguns patógenos que apresentam tropismo pelo tecido hepático.
- Há processos infecciosos que causam inflamação crônica do fígado.
- Há vírus hepatotrópicos (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV):
- O vírus HAV infecta, mas não consegue manter a infecção por haver resposta imune
eficiente contra ele.
- O vírus HBV infecta o hepatócito e pode gerar infecção crônica ou não.
- O HCV apresenta envelope viral que parece se fusionar com o LDL. Ele gera lesão
crônica.
- O HDV aparece somente como coinfecção em pacientes que têm HBV, agravando o
quadro.
- O HEV é restrito a alguns países, como a Índia. Apresenta letalidade em pacientes
gestantes.
[Falando mais sobre o HCV...]
- Existem proteínas na superfície do hepatócito que reconhecem o LDL e promovem a
sua fagocitose, englobando o completo de LDL+vírus.
- Quando o vírus entra na célula, ele é desenvelopado e libera seu RNA no citoplasma.
- Esse RNA é linear e pequeno, tendo conjunto de informações para 2 principais tipos
de proteínas: estruturais e não estruturais. São cerca de 10 proteínas, sendo metade
delas estruturais. As estruturais formam a cápsula do vírus. As não estruturais são
enzimas basicamente.
- Essas 10 proteínas sozinhas não conseguem fazer todo o ciclo viral: é necessário ter
interação com as proteínas do hospedeiro para que isso aconteça.
- O RNA é lido pelo ribossoma da célula, formando uma poliproteína, com todas as 10
proteínas citadas (grudadas umas nas outras)
- Dentre as enzimas formadas nessa poliproteína, há as proteases e as transcriptases.
- Proteases: têm a função de clivar as poliproteínas. Para ela atuar, ela deve ser
destacada da poliproteína. Para isso, é utilizada uma protease do maquinário
celular humano. Essa protease viral é chamada de NS3/4. Essa protease é alvo
farmacológico na atualidade.
- Transcriptases: promovem a leitura do RNA para formar mais poliproteínas.
- As proteases virais acabam clivando proteínas humanas também.
- Dentro do hepatócito, há o receptor RIG i, que se liga ao RNA viral. Esse RIG i se liga
ao IPS-1, que, juntos, ativam o IRF. Essa substância atua no núcleo estimulando a
secreção de interferon.
- O interferon produzido tem ação autócrina e parácrina, fazendo com que as células
expressem mais MHC de classe I e inibam a expressão de proteases humanas
importantes para a replicação viral.
- Contudo, no caso do HCV, as proteases virais acabam inativando (clivando) a IPS-1,
inibindo a ação antiviral do interferon. Assim, o vírus acaba se replicando no interior da
célula.
- Dessa forma, podemos dizer que o vírus induz uma espécie de imunossupressão local.
- Depois de formar trilhões de cópias, no caso do HCV, essas cópias são liberadas da
célula por exocitose, porque a célula ainda “pensa” que se trata de um LDL.
- Como são liberadas por exocitose, não há ativação do sistema imune, nem lesão do
hepatócito. Assim, não há hepatite aguda com o HCV.
- Contudo, esse vírus de RNA sofre muitas mutações, e, justamente por ser de RNA,
não há mecanismos de reparo eficientes.
- Assim, eventualmente, são formadas algumas cópias virais que não possuem
protease eficiente. Nesse caso, ao infectar uma nova célula, esse vírus sem protease
eficiente não cliva a IPS-1 e, consequentemente, acaba permitindo a formação de
interferon, que, em última análise, gera de lesão celular por resposta imune citotóxica.
- Portanto, a resposta ao vírus HCV vem de maneira crônica.
- Contudo, o que se percebe é que essa resposta imune lesiona o tecido hepático sem
conseguir eliminar o vírus. Por quê?
- Porque do momento inicial de reconhecimento imune do vírus até a
formação de defesa específica contra ele, há um intervalo de cerca de 1
semana. Mas, nesse período, as cópias virais existentes no organismo já se
replicaram tanto e já sofreram tantas mutações que, ao final de 1 semana, já
não são mais semelhantes àquelas pras quais a resposta imune específica foi
formada. Assim, nunca há eliminação dos vírus, perpetuando a infecção
crônica.
[Parte das imagens...]
- Os hepatócitos próximos da veia centrolobular são os mais susceptíveis a lesão por hipóxia e
por substâncias metabólicas.
- As células de Kupffer ficam no interior do sinusóide.
- As células estreladas (de Ito) têm função também de armazenar lipídeos.
- Como a bile é viscosa, a superfície dos canalículos biliares possui microvilos que empurram a
bile adiante.
- A resposta imune (que não é efetiva) causa diminuição da viremia, mas não a sua eliminação.
- Nos pacientes com hepatite viral, há células inflamatórias no espaço portal e no parênquima
do órgão.
“- O vírus da hepatite C bloqueia o gene P53 (que avalia a integridade do DNA, logo é uma
proteção para o desenvolvimento de tumores) permitindo o desenvolvimento do carcinoma
hepatocelular. Também induz a proliferação celular independente do fator de crescimento, e
causa uma resposta inflamatória persistente que gera EROs (espécie reativa de oxigênio). Esses
três fatores são causas para o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular que é muito
agressivo.
- bloqueio da p53;
- proliferação independente de fator de crescimento;
- resposta inflamatória com produção de radicais livres de oxigênio.
- O outro tipo de câncer que pode ocorrer no fígado é o colangiocarcinoma, que é neoplasia nos
ductos biliares. Ele não tem relação com o vírus C. É reflexo provavelmente de inflamação
crônica.
- Se houver cirrose e tumor: mais provável que seja carcinoma, provocado principalmente por
vírus, e menos frequentemente por álcool e esteatose hepática.
*Se houver apenas o tumor, sem cirrose: mais provável que seja colangiocarcinoma.”
Doenças Pancreáticas
Dr. Columbano e Prof. Heinrich
- O pâncreas é um órgão retroperitoneal. Se houver lesão de seu parênquima, há digestão de
toda a região do peritônio.
- Pancreatites crônicas e agudas
- Patogênese
- Na pancreatite aguda, depois que cessa o fator agressor, o pâncreas volta ao
normal, a não ser que haja complicações do quadro agudo (como a estenose,
por exemplo).
- Na pancreatite crônica, não há reversão do quadro. Um exemplo de
pancreatite crônica é a pancreatite crônica alcoólica calcificante.
- Não podemos dizer que a pancreatite crônica seja causada por pancreatites
agudas repetidas. Isso porque a média de idade de ocorrência da crônica é
menor que a da aguda.
- No pâncreas, há enzimas que são produzidas como pró-enzimas (ou prófermentos). São pró-fosfolipases, tripsinogênio, quimiotripsinogênio, préelastase. Há somente duas enzimas que são produzidas na forma ativa: a lípase
e a elastase. Isso é possível porque essas enzimas, na ausência de substrato,
são mantidas inativas.
- Não se sabe ainda direito o que leva à ativação das enzimas pancreáticas
ainda dentro de seus grânulos.
- Indivíduos que são alcoólatras aumentam a liberação e ativação de enzimas
pancreáticas. Contudo, aquele indivíduo que não é alcoólatra e bebe, há
menor liberação de enzimas pancreáticas. O que faz isso acontecer? Ainda não
se sabe.
- Sabe-se que toxinas, isquemia, estresse oxidativo, cálculos biliares podem
contribuir para a ativação enzimática ectópica.
- Há:
- Pancreatite crônica: alterações irreversíveis no pâncreas
- Calcificante: cálculos de bicarbonato de cálcio, com vários
cistos de retenção no canal. Pode ser causada por alcoolismo
crônico e déficit alimentar de lipídeos e proteínas. Também
está ligado a fatores genéticos (como a falta de litostatina, uma
proteína que estabiliza e promove a eliminação do cristal).
- Obstrutiva: não se calcifica. Há dilatação das vias pancreáticas
por tumor. Também pode ser causada por estenose cicatricial
e formação de um cisto mucinoso que bloqueia a via
pancreática.
- Inflamatória
- do Idoso
- Auto-imune
- Nem todos os alcoólatras fazem pancreatite crônica alcoólica calcificante. Isso
porque existe um fator genético forte envolvido com essa doença.
- Mas é importante observar que todo alcoólatra fará hepatopatia alcoólica.
- Todos os indivíduos têm uma cristalorréia fisiológica salivar e pancreática.
Isso porque temos a litostatina, que se liga aos cristais ainda pequenos e
impede que eles cresçam. Contudo, em alguns pacientes com predisposição
genética (ou seja, falta da litostatina), há formação de grandes cálculos
intrapancreáticos que geram a lesão epitelial nos canalículos, com agudização
de um quadro de pancreatite crônica calcificante.
- Pancreatite crônica calcificante
- Dor classicamente presente após 40 minutos da refeição, quando o alimento chega
ao duodeno, há liberação de CCK e secretina e tentativa de liberação do suco
pancreático.
- Esses pacientes com pancreatite crônica calcificante apresentam períodos de
agudização do quadro.
- É importante lembrar que a pancreatite aguda pode ser causada por colecistite ou por
hipertrigliceridemia (acima de 700), vírus, giárdia, ascaris.
- A pancreatite aguda ou agudizada tem:
- Dor em abdome ou dorsal, mas habitualmente com dor em faixa no andar superior
do abdome;
- Valor de amilase 5 vezes acima do normal. Se a amilase ficar em 2 a 3 vezes maior,
deve-se suspeitar de outra causa de elevação da enzima (que não a pancreatite), como
caxumba, parotidite, etc.
- No tratamento da pancreatite aguda ou agudizada, deve ser feito:
- tratamento da dor;
- dieta zero;
- repouso pancreático (nutrição parenteral) e octreotida (somatostatina);
- ausência de ingestão de bebida alcoólica.
- O diagnóstico da pancreatite é clínico. Deve ser feito:
- Rx simples de abdome para ver calcificações pancreáticas;
- Ecografia para ver o parênquima pancreático.
- TC: para ver se há necrose da região retroperitoneal e pancreática. É importante para
aquele prognóstico/classificação de Baltazar.
Tumores Neuroendócrinos (Carcinóides)
Prof. Heinrich
Tumor carcinóide
- Carcinóide: esse termo foi cunhado ao se observar um tumor que tinha características de
adenocarcinoma, mas não tinha comunicação com o epitélio.
- Esse tipo de tumor, na maior parte das vezes, tem um comportamento mais indolente. Mas,
até que se prove o contrário, o tumor carcinóide tem de ser encarado como maligno.
- Tumor carcinóide = neuroendócrino. Isso porque ele pode secretar hormônios ou não.
- Pode acontecer ao longo de todo o trato digestório.
- No estômago, há as células enterocromafins-like que são resopnsáveis pela produção de
histamina.
- Essa CEL sofre influência da gastrina, liberando histamina para estimular as células parietais.
- Em situações de atrofia glandular, com redução das células parietais, há hipocloridria com
hipergastrinemia. Assim, esse excesso de gastrina pode induzir a proliferação das CEL.
- Essa hipergastrinemia pode acontecer também por gastrinomas presentes no duodeno ou n a
cabeça do pâncreas.
- Vemos, então, que esse tumor de células ECL podem acontecer:
- Indução: gastrinoma ou hipergastrinemia por hipergastrinemia com hipocloridria.
- Solitária.
- Na atrofia glandular, o ataque imune às glândulas gástricas não só destrói as células parietais
como modifica as glândulas, fazendo com que elas sofram metaplasia (pseudo-pilórica ou
intestinal).
- Eventualmente, essa neoplasia pode ter um comportamento maligno, com invasão da
submucosa e metástase.
- As células do tumor neuroendócrino têm capacidade de produção de hormônios e
neurotransmissores. Se há suspeita de que seja um tumor neuroendócrino, deve-se fazer
imuno-histoquímica para comprovar a produção dessas substâncias e o caráter dessa
neoplasia.
- Se o tumor for pequeno (menor que 1cm), ele é acompanhado.
- Se o tumor tiver entre 1 e 2cm, é feita a ressecção endoscópica.
- Se o tumor for maior que isso e tiver fatores predisponentes, deve-se fazer a remoção
cirúrgica.
- O marcador KI-67 serve como um marcador para indicar se a célula possui capacidade
proliferativa intensa.
GIST – Tumores Estromais Gastrointestinais
- No tubo digestório, há células de Cajal que ficam entremeadas nas fibras musculares.
- O GIST consiste em atividade proliferativa dessas células.
- Essas células são importantes para o peristaltismo.
- As células de Cajal, no tubo digestório, servem como conexão entre os neurônios e as fibras
musculares.
- Portanto, a proliferação das células de Cajal (que é o GIST) pode assumir características
neuronais ou musculares à miscroscopia.
- Como esses tumores surgem muito profundamente no tubo, surgem 2 problemas:
- À biópsia, não se consegue pegar a lesão (porque a biópsia só pega mucosa);
- Por ser profunda, não causa deformação na mucosa. Assim, esse tumor não é visto à
endoscopia. É preciso que esse tumor esteja muito grande para ser visto.
- Mas por que essas células de Cajal se proliferam?
- A proliferação dessas células é baseada na ação de fatores de crescimento, que
atuam em receptores tirosina-quinase.
- Contudo, pode haver mutação no gene que expressa esse receptor. Dessa forma, não
ocorre a repulsão elétrica natural entre os receptores que estão na membrana, de
modo que esses receptores podem se unir na membrana sem o fator de crescimento
para uni-los.
- Assim, há sempre ativação da proliferação celular.
- Nesse tipo de tumor, o parâmetro para definir se o tumor é ou não agressivo é:
- Tamanho da lesão;
- Atividade mitótica.
- Eventualmente, o tumor pode comprimir a mucosa e gerar isquemia do tecido. Assim, há
ulceração da mucosa, com sangramento.
- A quimioterapia específica para o GIST faz com que os receptores tirosina-quinase não se
juntem na membrana da célula neoplásica. Assim, há interrupção do crescimento do tumor.
Contudo, esse tumor não regride em tamanho. Ele simplesmente para de crescer.
- Esse tumor geralmente se dissemina por via hematogênica ou peritoneal.
- Geralmente, ela não causa metástase linfática (para linfonodo). Por isso, a ressecção desse
tipo de tumor é local.
Linfomas
- Linfomas de células B ou T podem acontecer, sendo o primeiro o mais comum.
- Linfócito B circulante  manto  centro germinativo  zona do manto  formação de
plasmócitos e linfócitos B de memória.
- O linfoma mantém a característica da célula B que o formou, no estágio em que estava.
- O H. pylori pode, diretamente, causar o surgimento do linfoma de MALT do estômago.
- Como isso acontece?
- Produtos proteicos do H. pylori fazem com que haja desregulação de proteínas de
proliferação das células do MALT. Assim, a presença do H. pylori pode levar a
neoplasia.
- Então, esse tipo de tumor cresce independente do fator de crescimento.
- O tratamento da infecção do H. pylori (com antibiótico) pode regredir o tumor em
estágios iniciais.
- Contudo, há também certos tipos de linfoma MALT que não estão associados com a infecção
pelo H. pylori. Isso geralmente acontece em situações de translocação gênica.
- Nesse caso, o tumor MALT tem tendência de invadir o epitélio sobrejacente. Essa é a maior
característica desse tipo de tumor à biópsia.
Síndromes Hereditárias
- São dois grandes grupos:
- Neoplásicas
- Não neoplásicas: proliferação de tecido não neoplásico
- Quando há uma mutação na linha germinativa dos pais (SPTZ ou ovócito), se essa mutação
for em proteínas que regulam o ciclo celular, podem se formar poliposes, que seriam tecidos
“extras”.
- Síndrome de Peutz Jeghers
- Síndrome rara autossômica dominante que pode evoluir para um quadro de polipose
hamartomatosa do trato gastrointestinal.
- Existe mutação do gene supressor da linha germinativa, com aceleração do ciclo
celular e crescimento.
- A característica desse paciente é o acúmulo de melanina em mucosa labial, jugal,
peniana.
- Nessa síndrome, há uma polipose ao longo do tubo digestivo: estômago, intestino
delgado, intestino grosso, etc. Pode haver pólipos em outros locais também, como
pulmões e bexiga.
- Esses pólipos podem gerar intussocepção da alça intestinal ou necrose do pólipo por
torção do pedículo do pólipo, com necrose, dor, sangramento, etc.
- Esse pólipo é dito hamartomatoso porque ele não tem atipia: ele é constituído por
tecido maduro (normal) da mucosa.
- No caso dessa síndrome, o pólipo adquire um aspecto de arborização das fibras
musculares.
- Há risco aumentado de malignidade nesses e em outros órgãos do corpo (que não
sejam acometidos pelos pólipos): câncer colorretal, câncer de intestino delgado...
- Por isso, esse paciente é acompanhado de modo bem próximo para tentar detectar
neoplasias em estágio inicial.
- Síndrome de Cowden
- Nessa síndrome, há também aumento da atividade proliferativa da célula, por via
paralela e semelhante à da síndrome de PJ.
- É uma polipose que tem preferência distal. São formadas até centenas de pólipos
nessa região.
- São pólipos de histologia variada.
- Há maior chance também de neoplasias fora do TGI.
- Há formação de tumores e alterações cutâneas, além de macrocefalia.
- Polipose juvenil
- Pólipo tem aspecto com lesões dilatadas em seu interior.
- Esse é um tipo de pólipo que surge em crianças mas em adultos também.
- Critério diagnóstico de 3 a 5 pólipos em tubo digestivo (intestinal).
- Esses pacientes têm maior chance de câncer.
- O câncer de colon esporádico, geralmente, está relacionado com mutações no gene da
proteína APC, que se trata de um gene supressor de tumor por maior quantidade de beta
catenina (um proto-oncogene).
- Alteração em gene supressor de tumor há perda de função.
- Alteração em proto-oncogene gera ganho de função.
- Nas alterações que envolvem ganho de função, basta ter alteração em 1 dos alelos para
haver aumento na atividade proliferativa.
- Contudo, para ter perda de função, deve haver perda dos dois alelos.
- Um indivíduo que seja heterozigoto para um gene supressor de tumor, se ele tiver
uma mutação no único alelo funcionante, ele tem uma perda da heterozigozidade.
- Em síndromes hereditárias, o indivíduo já nasce com os dois alelos mutados.
- Então, ele faz uma polipose adenomatosa familiar.
- Como o ciclo celular tem um ritmo aumentado, há um maior risco de
desenvolvimento de tumor.
- Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC) ou síndrome de Lynch
- Antes da replicação do DNA, há a metilação das fitas originais.
- Quando há erro no processo de replicação do DNA, a base colocada no local errado
na fita complementar.
- No local do erro, há ativação de um maquinário de proteínas que vai remover essa
base errada. Isso é feito por uma exonuclease.
- Nesses pacientes, há falta de uma das proteínas do maquinário.
- Assim, esses pacientes têm maior chance de manter uma mutação em seu DNA por
falha no mecanismo de reparo.
- Logo, eles têm mais chance de desenvolver neoplasias.

Patologia Sistêmica Sistema Digestório

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