Marilia Castro - Simpósio Up To Date

Avanços na patologia e biologia molecular
do Câncer Renal e suas implicações na
prática clínica
Marilia Germanos de Castro
Patologista da FCMSCSP e Laboratório Diagnóstika
Núcleo Avançado de Urologia - NAU - HSL
Classificação dos tumores epiteliais do rim
(OMS 2004 )
Tumores Benignos
Adenoma Papilífero
Oncocitoma
Tumores Malignos (origem em túbulos renais)
Carcinoma de Células Claras
Carcinoma Multilocular Cístico
Carcinoma Papilífero
Carcinoma Cromófobo
Carcinoma de Ductos Coletores (Bellini)
Carcinoma medular do rim
Carcinoma associado à translocação Xp11
Carcinoma associado ao neuroblastoma
Carcinoma tubular mucinoso e de células fusiformes
Carcinoma renal não classificado
Carcinomas renais descritos
recentemente
Carcinoma túbulo-cístico
Carcinomas associados à doença cística adquirida
Carcinoma de células claras papilífero
Carcinoma folicular (Tireóide-símile)
Carcinoma papilífero oncocítico
Carcinoma leiomiomatoso
Modern Pathology (2009) 22, S2–S23
Fatores prognósticos
•
•
•
•
•
•
•
Sub-tipo histológico
Grau nuclear
Estadiamento
Presença de áreas sarcomatóides
% necrose
Invasão vascular
Marcadores biológicos
Ficarra et al European Urology 58 (2010)
Carcinoma de Células Claras
70 a 75% CCR
• Origem
Túbulos proximais
• Alterações Citogenéticas
Deleção do cromossomo 3p (70 a 90%)
3p25-26 (VHL locus)
3p21
3p12-14
Carcinoma de Células Claras
• Esporádicos – maioria
– Solitários
• Hereditários – síndromes familiares (5%)
- Multicêntricos e/ou bilaterais
Síndrome de von Hippel-Lindau (VHL)
Translocação constitucional do cromossomo 3
Carcinoma de Células Claras
Grau nuclear - Fuhrman
4 GRAUS
• tamanho e forma
• Nucléolos
• distribuição da
cromatina
1
2
–Fator preditivo
independente de
sobrevida
4
Am J Surg Pathol 1982;6:655–63.
3
Carcinoma de Células Claras
biologia molecular
Inativação gene VHL – gene supressor tumoral
100% hereditários
60% esporádicos
Inativação de VHL : mutação (50-80%)
deleção (60 a 80%)
metilação do DNA (20 a 25%)
pVHL – controle do ciclo celular e angiogênese
L. Cheng et al Human Pathology (2009) 40, 10–29
HIF (hipoxia-inducible factor)
• HIF - fator de transcrição
• HIF α
•  HIF: estimula produção de
fatores de crescimento (GF)
• GFs atuam nos receptores de
TKs estimulando a
proliferação celular e
agiogênese
L. Cheng et al Human Pathology (2009) 40, 10–29
mTOR
• Proteina quinase
Reguladora
– Translação proteica
– Crescimento celular
– Angiogênese
– Apoptose
Regula HIF
Gary R. Hudes Cancer 2009; 115(10 suppl):2313–20
Bhanu K. Vakkalanka and Brian I. Rini Curr Opin Urol 2008, 18:481–487
Marcadores biológicos
EUROPEAN UROLOGY 60 (2011) 644–661
Marcadores Biológicos
CAIX
Anidrase Carbônica IX
Enzima transmembrana
• Ativação - via Hipóxia
(VHL-HIF)
• 70 a 95% + ccCCR
VEGF
Fator de crescimento vascular
•
30% + ccRCC
–
Estadio
–
Grau
–
Tamanho TU
–
Necrose
–
Invasão vascular
–
Progressão
–
Sobrevida
– Bom prognóstico CCR e
mCCR
EUROPEAN UROLOGY 60 (2011) 644–661
• 131 CCRs primários e 41 metastáticos
• Via mTOR e HIF ativadas em ambos
• perda PTEN evento primário
• Tamanho TU, expressão HIF 1α e pS6 são fatores preditivos
independentes de sobrevida doença-específica e progressão
tumoral nos CCRs primários
Am J Surg Pathol 2011;35:1549–1556
Carcinoma Papilífero
10% a 15% CCR
• Alterações Genéticas
-
Trissomia do cromossomo 7
Ganho 7q31/7q31.1
Trissomia do cromossomo 17
Perda do cromossomo Y
• Esporádicos ou hereditários
• Macroscopia
- Multifocal e bilateral
Carcinoma Papilífero
Tipo 1
J Urol. 2012 Jan;187(1):54-9
Tipo 2
Carcinoma Papilífero
Pigno et al Urology 69 (2), 2007
Síndrome do Carcinoma papilífero
hereditário
Múltiplos e bilaterais CCRp tipo1
Mutação de cMET (7q31)
p MET – receptor de TK
• HGF – ligante
• Ações: proliferação celular, migração, invasão e
sobrevivência
• Esporádicos: 13% mutação de cMET
Steven F. Bellon et al J Biol Chem. 2008 Feb 1;283(5):2675-83
Cancer. 2009 May 15; 115(10 Suppl): 2252–2261
Leiomiomatose Hereditária e
Carcinoma de células renais (HRLCC)
Leiomiomas uterinos e cutâneos (tronco), Carcinomas
papilíferos tipo 2 ou de ductos coletores sempre de alto
grau
Tumores Renais Únicos
gene HF (fumarate hydratase)
Codifica enzimas do ciclo de Krebs
?Gene supressor tumoral?
Cancer. 2009 May 15; 115(10 Suppl): 2252–2261
Carcinoma cromófobo
5% CCR
• Citogenética
perdas múltiplas e complexas de cromossomos
(Y, 1, 2, 6, 10, 13q, 17 e 21)
Carcinoma Cromófobo
DD Células claras
Imunoistoquímica
CD10 e Vimentina Ckit (CD117) +
Carcinoma cromófobo x Oncocitoma
-1 -14
t 11q13
3 GRAUS
• Anaplasia
• Aglomeração nuclear
Am J Surg Pathol . Volume 34, Number 9, September 2010
Síndrome de Birt-Hogg-Dubé
• gene FLCN (BHD) – 17p11.2
• Gene supressor tumoral
• Proteína foliculina – ? atua na via AMPK/mTOR ?
Carcinomas Cromófobos
Tumores Híbridos
Carcinomas de células claras
Oncocitose Renal
British Journal of Cancer (2007) 96, 336 – 340
Cancer. 2009 May 15; 115(10 Suppl): 2252–2261
Carcinoma de Ductos coletores (Bellini)
1% CCR
• Origem
ductos de Bellini
• Morfologia
– adenocarcinoma x ca urotelial
– Sempre alto grau
• Citogenética
Monossomias
1,6,14,15 e 22
Carcinoma Medular
• jovens
• Traço de anemia falciforme
• Origem: ductos coletores
Transformação sarcomatóide
•
•
•
•
•
BJU Int. 2012 Jan 5
via final dediferenciação
alto índice mitótico
 invasão local
 metástase
divergência genética
durante evolução clonal
Carcinomas renais não
classificados
4 - 5%
• Sarcomatóides puros
• Carcinomas produtores de mucina
• Tumores mistos estromais e epiteliais
• Histologia irreconhecível
Estadiamento
EUROPEAN UROLOGY 58 (2010) 655–668