Clinical Chemistry

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Q&A
Diretrizes da NHLBI na Redução do Risco da Doença Cardiovascular: clarificar a controvérsia
sobre exame de colesterol e Tratamento na Infância?
12
34
5
Sarah D. de Ferranti, Moderator , ,*, Stephen R. Daniels, Expert , , Matthew Gillman, Expert , Louis Vernacchio,
67
89
10
Expert , , Jorge Plutzky, Expert , and Annette L. Baker, Expert
Afiliação dos Autores
1
Assistant Professor of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, MA;
2
Director, Preventive Cardiology, Department of Cardiology, Boston Children's Hospital, Boston, MA;
3
Professor and Chairman, Department of Pediatrics, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO;
4
Pediatrician-in-Chief and L. Joseph Butterfield Chair of Pediatrics, Children's Hospital Colorado, Aurora, CO;
5
Professor, Department of Population Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA;
6
Primary Care Pediatrician, Longwood Pediatrics, LLP, Boston, MA;
7
Assistant Clinical Professor of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, MA;
8
Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA;
9
Director of the Vascular Disease Prevention Program, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA;
10
Cardiovascular Program, Preventive Cardiology, Boston Children's Hospital, Boston, MA.
* endereço para correspondência para o autor: Department of Cardiology, Boston Children's Hospital, 300
Longwood Ave., Boston, MA 02115. Fax 617-730-0600; e-mail [email protected].
Em 15 de novembro de 2011, o Instituto Nacional de
Coração, Pulmão , e sangue (NHLBI) 12 divulgou o
relatório do seu Painel de Peritos sobre as
Orientações Integradas para a Redução do Risco
Cardiovascular. As provas foram revistos e
classificadas no documento completo (> 400
páginas), e recomendações foram feitas em uma
ampla gama de tópicos relevantes. O aspecto mais
controverso deste relatório, de longe, parece ser as
diretrizes para triagem lipídica e tratamento em
crianças e adolescentes. Este tópico foi abordado em
declarações anteriores que remontam três décadas,
e mais recentemente pela Academia Americana de
Pediatria, em 2008, a Associação Nacional de
lipídeos em 2011, e o relatório do Serviço Americano
de Força e Prevenção e comentários em 2007. A
controvérsia, tanto na literatura científica e na
imprensa leiga parece girar em torno se essas novas
diretrizes aumentaria a farmacoterapia de crianças e
sugere que muitos estão preocupados com a
conveniência de medicar as crianças que adquiriram
risco relacionado com problemas de obesidade e
estilo de vida. Para entender melhor as questões que
envolvem este importante tema, pedimos vários
especialistas nesta áreas e afins para tratar de
algumas questões sobre o tema. Os especialistas
incluem um cardiologista pediátrico preventivo e
membro do comitê de orientação, epidemiologista e
também um membro do comitê de orientação, um
pediatra dos cuidados primários, um especialista em
lipídeos adulto, e uma enfermeira avançada para a
prática pediátrica.
A recomendação para adicionar rastreio universal
para análise selectiva é, provavelmente, a parte
mais controversa das novas diretrizes NHLBI sobre
os lipídios em crianças. O que você acha que é o
benefício potencial mais importante?
Qual é o dano potencial mais importante?
Stephen R. Daniels: O
benefício mais
importante da triagem
universal é melhor
identificação das
crianças com
dislipidemia genética,
como a
hipercolesterolemia
familiar. Esta condição é
comum (1/500) e está
associada com doença cardiovascular prematura.
Esta abordagem universal também levaria à
identificação dos membros da família adultos com
dislipidemia genética que correm um risco mais
imediato de doença cardiovascular. Um benefício
secundário é a identificação de crianças com
dislipidemia com base no estilo de vida. Estas
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crianças irão se beneficiar de uma dieta mais
intensiva e de atividade física. Não há evidência de
que haja qualquer dano relacionado ao exame de
colesterol.
Matthew Gillman: O
benefício potencial mais
importante é a
identificação de crianças
que realmente precisam
de estatinas, porque o
seu colesterol LDL é
extremamente alto, mas
a sua história familiar é
desconhecida. No
entanto, a diretriz exige
triagem ampliada (seletiva vs universal), com
relativamente baixos pontos de corte para a ação.
Portanto, os danos potenciais mais importantes
dizem respeito à realização de identificação e
intervenção (principalmente estilo de vida, alguns
remédios) em um grande número de crianças, com
benefício muito incerto e de alto custo.
Louis Vernacchio: No
meu entendimento, o
benefício mais
comprovado do rastreio
universal será na
identificação da criança
ocasionalmente que
sofre de
hipercolesterolemia
familiar; para essas
crianças evidência,
identificação precoce e o tratamento são eficazes na
redução da morbidade da doença cardiovascular e
que nem todas essas crianças seriam identificados
através de uma abordagem de triagem seletiva. É
possível que haja benefício adicional na identificação
de crianças com hipercolesterolemia leve a
moderada, embora a pesquisa em qualquer
benefício para essas crianças é inconclusivo e as
recomendações para eles (ou seja, dieta e atividade
física) são essencialmente idênticas às
recomendações que pediátrica que prestadores de
cuidados de saúde primários deve fornecer a todas
as famílias.
Eu vejo os potenciais danos da triagem universal em
três áreas: (1) Os custos econômicos da triagem
universal (que, tanto quanto eu posso dizer, não
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foram considerados pelo painel de especialistas do
NHLBI) podem superar os benefícios e contribuir
para o já crescente custo de saúde; (2) a
identificação de alterações bioquímicas, como a
hipercolesterolemia leve, que nunca pode progredir
para doença clinicamente significativa pode produzir
ansiedade dos pais e de outras formas de dano sutil
que são difíceis de medir (por exemplo, “síndrome
da criança vulnerável”, distúrbios alimentares); (3)
triagem lipídica universal vai competir com outras
prioridades para o tempo limitado que os
prestadores de cuidados primários têm com seus
pacientes. Uma vez que é atualmente quase
impossível para um prestador de cuidados de saúde
primário dar todos os cuidados recomendados para
uma visita bem-sucedida da criança, a adição de
novas recomendações significa necessariamente que
menos atenção será dada a outras áreas
recomendadas de cuidados (por exemplo, vacinas,
triagem de desenvolvimento, triagem de saúde
mental, prevenção de lesões, triagem violência
familiar, etc).
Gostaria de acrescentar que a triagem quase sempre
parece ser uma ideia maravilhosa a primeira vista,
mas como os exemplos de triagem para câncer de
próstata, câncer de mama, e alterações metabólicas
de recém-nascidos têm mostrado, os benefícios do
rastreio são fáceis de imaginar, mas os custos e os
danos são muitas vezes escondidos e só se
manifestam depois de longa experiência.
Annette L. Baker: Eu
acho que o benefício
potencial mais
importante da adição de
triagem universal será o
de aumentar a
consciência sobre a
presença de
dislipidemias em
crianças e esperamos
aumentar a nossa
atenção para as práticas preventivas em geral. As
diretrizes "velhas" faziam recomendar uma
abordagem universal / de base populacional para um
estilo de vida saudável para o coração para todas as
crianças norte-americanas, mas, obviamente, essa
abordagem não foi eficaz, conforme demonstrado
pela crescente epidemia de obesidade no país. Por
triagem de todas as crianças de forma intermitente,
que seria de esperar para fornecer aconselhamento
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de estilo de vida voltado para crianças e remessa dos
mais afetados para tratamento afetadas. O benefício
de triagem de todas as crianças seria encontrar as
crianças com perfis anormais de lipídios, que podem
não ter sido selecionados apenas com base na
história da família, uma vez que a história familiar é
muitas vezes incompleta ou desconhecida.
O dano mais importante que eu posso ver é que
temos de ter cuidado para não causar “nondisease
cardíaca” em crianças que são saudáveis. Descobrir
que uma criança tem colesterol alto pode aumentar
a ansiedade nas famílias e rotular uma criança como
“doente”. Doença coronariana é muito distante para
a maioria das crianças, e embora não seja,
obviamente, uma grande quantidade de
documentação sobre os benefícios de um saudável
estilo de vida no coração, existem poucos dados a
longo prazo quanto ao benefício individual de iniciar
o tratamento em qualquer um filho. Além disso, os
pais precisam entender que não temos dados a
longo prazo sobre o benefício do uso da estatina em
8 vs 10 vs 12 anos.
Jorge Plutzky: Enquanto
a triagem universal é
acoplada com a
educação eo cuidado
adequado, ele pode ser
uma forma muito
poderosa para
identificar problemas
logo no início. Essa
identificação, não está
ligado à terapia
farmacológica, mas ajuda a definir risco precoce e
permitir que a atenção seja dirigida para
intervenções de estilo de vida importantes. Na
ausência de educação e cuidado, a triagem universal
pode levar à ansiedade desnecessária, testes
desnecessários e tratamento excessivo.
Pela primeira vez na história das orientações
pediátricas de colesterol, o conceito de risco
residual está incluído na gestão. As diretrizes
dizem: “Crianças com idade ≥10 anos com
colesterol não-HDL ≥145 mg / dL após o objetivo de
colesterol LDL ser alcançado pode ser considerado
para tratamento adicional com estatinas, fibratos
ou niacina, em conjunto com uma consulta com um
especialista em lipídeos.” Em sua prática,
intensificaria o tratamento farmacológico em
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paciente com risco residual, representada pelo nãoHDL?
Stephen R. Daniels: Da minha perspectiva, esse
conceito ainda é muito especulativo e necessita de
mais pesquisas. A evidência para esta recebeu uma
nota D, indicando que esta deriva de opinião. Isto
leva a uma recomendação que é opcional. Colesterol
não-HDL é uma medida de partículas aterogênicas e
pode vir a ser um marcador de risco importante, mas
a evidência atual não suporta um ponto de corte que
possa indicar a terapia mais intensiva em crianças e
adolescentes. Eu uso o colesterol não-HDL na minha
prática apenas como uma ferramenta de triagem.
Matthew Gillman: Em geral, eu não intensificar o
tratamento baseado em não-HDL. Os benefícios a
longo prazo, muito menos riscos, de intensificar o
tratamento farmacológico não são totalmente
compreendidos. Os fibratos e niacina não são
comprovados para reduzir risco de doença /
mortalidade cardiovascular em adultos, e as
estatinas podem de fato ser diabetogênico.
Annette L. Baker: Na nossa prática clínica, olhamos
para cada um dos parâmetros do perfil lipídico em
separado, mas esses parâmetros definitivamente
tem um efeito aditivo ao determinar a preocupação
geral ... ou seja, se uma criança tem um HDL de 16
mg / dL, gostaríamos de ser mais agressivos em
termos de redução de LDL, se o LDL for alto, mas que
não iniciaria uma estatina se os triglicérides fossem
altos e o LDL não fosse maior que o ponto de corte
para a terapia. Tomamos decisões em relação a
medicamentos com base em triglicerídeos
separadamente do LDL, em vez de “não-HDL
colesterol.” Nós levamos em consideração o risco
residual em pacientes que têm múltiplos fatores de
risco.
Jorge Plutzky: No tratamento de adultos, nós
consideramos metas não-HDL e os fundamentos que
eles fornecem para a intensificação da terapêutica
com estatinas, bem como, em alguns cenários, a
adição de outras intervenções, como a niacina e
fibratos. O entusiasmo com a adição de fibratos e
niacina foi temperada por resultados um tanto
decepcionantes em desfechos cardiovasculares em
ensaios clínicos com estes agentes. Mas com
fibratos, nós vemos algum sinal para o benefício em
subgrupos onde eles são mais propensos a ser
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utilizado por especialistas de lipídios, ou seja,
aqueles com um aumento significativo de
triglicérides e HDL baixo. Com a niacina, a sugestão
antes de benefício tem sido compensada por dados
negativos no estudo AIM-HIGH (Intervenção Atero
trombose na Síndrome Metabólica com Baixo HDL
colesterol /elevados de triglicérides e Impacto no
Global Health Outcomes). Mas houve problemas
potenciais com esse estudo, e outros grandes
ensaios clínicos estão em andamento. Empurrando
para intensificar a terapêutica é mais fácil
racionalizar em indivíduos em que o risco é mais
elevado, tais como aqueles que conheceram a
doença cardiovascular.
Quanto a avaliação lipídica pediátrica e gestão
deve ser feito no contexto dos cuidados primários,
em comparação ao consultório do subespecialista?
Stephen R. Daniels: Mais identificação e manejo de
distúrbios lipídicos deve ser feito no ambiente
pediátrico de cuidados primários. Pediatras e
médicos de família devem estar preparados para
assumir rotina de estilo de vida e tratamento
farmacológico inicial com base nas diretrizes.
Encaminhamento a especialistas de lipídios devem
ser reservados para pacientes pediátricos, que são
mais complexos e difíceis de gerenciar.
Matthew Gillman: Como o treinamento fica melhor,
mais e mais poderia ser feito na atenção básica,
incluindo o rastreio (quando / se justifica) e
prognóstico de risco. Por enquanto, eu estou
supondo que a maioria dos médicos de cuidados
primários pediátricos serão desconfortáveis em
prescrever medicamentos, mas isso pode mudar ao
longo do tempo. As grandes incertezas estão prestes
a mudança de comportamento. Se LDL é o principal
objetivo, então a mudança da dieta tem efeito
limitado. Se triglicérides são o objetivo, então a dieta
pode ter um efeito grande, mas sua relação com a
doença cardiovascular é incerto. Mudança de
comportamento no consultório pediátrico é difícil de
conseguir sem recursos que muitos consultórios não
têm ou não podem pagar. Coloque tudo isto junto e
o papel das práticas de atenção primária é
atualmente incerto. Esta poderia ser uma área de
investigação.
Louis Vernacchio: Eu não vejo por que quase toda a
gestão de lipídios pediátrica não possa ser tratada
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no contexto dos cuidados primários, com exceção de
casos extremos, como a hipercolesterolemia familiar
homozigótica e crianças com próprias condições de
alto risco, tais como transplantes cardíacos ou renais
ou doença de Kawasaki . Desde a gestão de
alterações lipídicas, invariavelmente, envolvem
mudanças de estilo de vida a longo prazo, os
prestadores de cuidados de saúde primários estão
melhor situados para trabalhar com a família
longitudinalmente e contar com a ajuda de
nutricionistas, programas de exercícios e outros
recursos da comunidade, conforme necessário. Para
fazê-lo com sucesso, no entanto, os prestadores de
cuidados de saúde primários pediátricos exigirão
educação profissional adequada nas porcas e
parafusos de avaliação e gestão de lipídios e
também terão que adotar o conceito de gestão de
doença crônica.
Annette L. Baker: Eu acho que, idealmente, a
maioria de avaliação e gestão de lipídios seria feito
no contexto dos cuidados primários, reservando
referências do subespecialista para as mais afetadas.
Quase todos os pacientes com distúrbios lipídicos
(exceto pacientes homozigotos) são inicialmente
gerenciados com aconselhamento de estilo de vida
por pelo menos 6 meses. Parece, portanto, que esse
tipo de aconselhamento seria mais rentável se feito
no contexto dos cuidados primários. Eu acredito que
essa abordagem seria menos estressante e mais
conveniente para as famílias, em vez de se referir a
um ajuste superior. Dito isso, eu entendo os desafios
e o custo da prestação individualizada de
aconselhamento de modificação de estilo de vida,
juntamente com o acompanhamento que seria
necessário, e que poderia ser irrealista esperar que
as práticas de cuidados primários para fornecer este
nível de cuidados quando são esticados como ele é
por tempo / recursos. Estou mais preocupado com a
incapacidade do nosso sistema atual para apoiar
este tipo de cuidados de saúde preventiva. Não
precisaria ter um grande apoio, tanto em termos de
economia e educação, para se certificar de que as
pessoas envolvidas neste tipo de aconselhamento
teriam os recursos disponíveis, bem como uma boa
compreensão sobre os vários tipos de distúrbios
lipídicos e recomendações nutricionais, etc. A
realidade é que mesmo os centros de cuidados
terciários, não serão capazes de lidar com o volume
de pacientes encaminhados com valores limítrofes,
como seria de esperar de 25% da população a ter
valores que caem acima do percentil 75 e, como a
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maioria dos estados tem poucos programas de
cardiologia preventiva designados.
Nenhuma diretriz clínica publicada é deixada sem
revisão. O que você acha que vai ser o próximo em
termos de triagem pediátrica para o risco da
aterosclerose?
cardiovascular, principalmente a obesidade,
hipertensão arterial, resistência à insulina, etc, além
de desordens de lipídios como estes são problemas
muito mais comuns do que o pequeno número de
crianças com hiperlipidemia familiar que vamos
pegar com triagem ampliada.
Stephen R. Daniels: É importante salientar que as
orientações deverão ser documentos "vivos". Elas
devem ser implementadas, mas elas também
precisam ser atualizados e revisados conforme novas
evidências se tornarem disponíveis. Um avanço
importante para o desenvolvimento de diretrizes
viria de uma melhor capacidade de imagem e
acompanhamento no desenvolvimento precoce de
placas ateroscleróticas nas artérias coronárias.
Jorge Plutzky: Em cardiologia preventiva entre os
adultos, estamos lutando com vários problemas e
esperando para ver como eles serão abordados na
próxima iteração de diretrizes esperadas
relativamente breve. Uma questão é se de proteína
C-reativa será incluído ou não como uma ferramenta
para a estratificação de risco. Outra questão é se
devemos mudar para não-HDL como alvo principal
para o tratamento de questões de lipídios. Dada a
crescente incidência de obesidade e diabetes tipo 2
em populações pediátricas, qual é a relevância da
determinação da hemoglobina A1c para identificar
pré-diabetes, e que mudanças na terapia deve ser
instituída uma vez encontrado pré-diabetes?
Matthew Gillman: A triagem pediátrica para o risco
aterosclerótico envolverá mais integração com as
diretrizes de adultos, talvez uma abordagem
múltipla mais integrada ao fator de risco na infância,
e (espero) à espera de melhor prova antes de ser
agressivo com abordagens rastreio e tratamento.
Louis Vernacchio: Eu acho que a controvérsia sobre
a triagem universal permanecerá até que haja mais
evidências clínicas sobre se a identificação precoce e
tratamento de leve a moderada hipercolesterolemia
na infância modifica ao longo da vida a morbidade
da doença cardiovascular. Infelizmente, essa prova
vai ser assustadora para obter, dado o longo período
de latência de detecção de anormalidades
bioquímicas para a doença. Tenho esperança de que
a investigação sobre a prevenção (em oposição ao
tratamento) de obesidade e síndrome metabólica
em crianças continuará a progredir, como eu
acredito que uma abordagem preventiva tem uma
chance maior de conseguir uma redução de custobenefício na doença cardiovascular ao longo da vida.
Annette L. Baker: Precisamos de evidências clínicas
sobre os benefícios da intervenção precoce, mas,
infelizmente, estes tipos de estudos longitudinais
são improváveis de acontecer, tendo em vista o
período de tempo necessário de intervenção ao
evento clínico. Eu também gostaria de ver os dados a
longo prazo sobre o uso de terapia com estatina em
crianças pequenas (idade 8 e acima), como a maioria
dos estudos tem sido bastante a curtos prazo. Eu
acho que o foco das futuras orientações continuarão
a ser orientadas para a diminuição global de risco
Que tipos de dados são necessários para avançar
nossa compreensão no papel das anormalidades
lipídicas pediátricas e farmacoterapia para o
mesmo? Se você estivesse no comando do
orçamento do NHLBI sobre este tema, que tipos de
projetos que você olharia para financiar?
Stephen R. Daniels: Precisamos de mais dados sobre
a segurança a longo prazo e eficácia das estatinas.
Precisamos de mais estudos sobre o processo de
seleção em si, e nós precisamos aprender mais sobre
como implementar as diretrizes em prática.
Precisamos principalmente a pesquisa sobre os
métodos ideais para melhorar o estilo de vida na
prática clínica. Precisamos de mais dados sobre o
custo da triagem e tratamento em relação aos
benefícios da prevenção da doença. Também
precisamos de mais pesquisas sobre abordagens
melhoradas de de imagens do processo
aterosclerótico de forma não invasiva.
Matthew Gillman:Eu gostaria de ver: (1) abordagens
mais abrangentes para a avaliação de longo prazo do
benefício / risco / custo (por exemplo, análise de
decisão); (2) a inclusão de múltiplos fatores de risco
em tais avaliações; (3) ensaios clínicos randomizados
de curto prazo de triagem de si mesmo; (4) mais
sobre os benefícios e riscos de medicamentos; (5)
para itens 1-4 acima, examinando de pontos de
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corte mais altos para a ação (ou seja, a identificação
de um pequeno grupo de muito alto risco) e
examinar a medida em que a história familiar
positiva aumenta os valores preditivos; e (6)
informações sobre a viabilidade de implementar
essas diretrizes e aceitação das orientações por
parte dos pais e provedores.
Louis Vernacchio: Eu adoraria ver um estudo
controlado randomizado de longo prazo de triagem
lipídica universal vs triagem lipídica alvo em crianças
com um desfecho clínico principal de morbidade da
doença cardiovascular, mas imagino que um estudo
como esse é quase impossível de fazer. Talvez um
julgamento das duas abordagens que utilizam os
resultados bioquímicos intermediários, como o
desenvolvimento da placa, seria mais realista.
Também seria útil para quantificar os benefícios e
riscos da terapia com estatinas em crianças com
hipercolesterolemia moderada que deixam as
intervenções no estilo de vida, especialmente
porque tenho medo de que os riscos da terapia com
estatina a longo prazo em crianças são pouco
conhecidos.
Além disso, eu gostaria de ver mais pesquisas sobre
a eficácia das abordagens preventivas para
transtornos de obesidade infantil e de lipídios,
começando na infância e jovem infância. Tais
abordagens podem ser mais rentáveis a longo prazo
do que o tratamento de crianças com terapia
farmacológica depois que eles desenvolvem
distúrbios obesidade e dislipidemia.
Annette L. Baker: Gostaria de colocar a maior parte
do financiamento para a educação relacionada à
dieta e exercício para os clínicos / escolas. Também
gostaria de financiar as escolas para que eles
pudessem ter um requisito obrigatório de exercício
diário, com almoços saudáveis nos sistemas
escolares. Alguns financiamentos também precisam
ser alocados para prestar aconselhamento com base
em programas direcionados para pacientes com
fatores de risco conhecidos e educação de
prestadores de serviços médicos que estão
interpretando os resultados e esperamos fornecer
aconselhamento de primeira linha.
Você tem algum comentário adicional?
Q&A
Stephen R. Daniels: As diretrizes são o resultado de
uma revisão extensa e sistemática da evidência com
base em regras que foram desenvolvidas de forma
prospectiva. Aqueles que são críticos das
orientações deverão vir para a discussão com os
dados. Por exemplo, alguns têm discutido a dano
potencial relacionado à triagem, mas são incapazes
de mostrar qualquer evidência de dano. Outros
estão preocupados com custos, mas não temos
dados para indicar que os custos superam os
benefícios.
Matthew Gillman: O padrão ético para a seleção é
maior do que para o diagnóstico, pois estamos
oferecendo um teste (e todo o gerenciamento de
acompanhamento) a indivíduos assintomáticos. Até
prove o mais certo, muitas vezes é melhor não para
o rastreamento.
Louis Vernacchio: Em áreas de controvérsia entre os
especialistas, como temos com a triagem lipídica
universal, acredito que é uma oportunidade para a
tomada de decisão compartilhada pelo médico e
paciente / família. Acho que a maioria das famílias
capazes de engajar-se em uma breve discussão
pensativa quando um resumo das provas são
apresentadas e a discussão é enquadrada no
contexto da tolerância da família para o risco ou
abordagem aos cuidados de saúde do paciente.
Algumas famílias são fortemente pró-ativas e
preferem uma abordagem mais intervencionista,
enquanto outros temem as desvantagens potenciais
de testes desnecessários. Quando os especialistas
discordam, devemos honrar o paciente informado as
decisões da família.
Notas de Rodapé
12
Abreviaturas não padronizadas:
NHLBI,
Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue
AIM-HIGH,
Intervenção de Aterotrombose na Síndrome Metabólica com
Baixo Colesterol HDL /Altos triglicerídeos e Impacto no
acompanhamento da saúde global (estudo).
Contribuições Autor: Todos os autores confirmaram que têm
contribuído para o conteúdo intelectual deste trabalho e que
tenham cumprido os três requisitos seguintes: (a) contribuições
significativas para a concepção e design, aquisição de dados, ou
análise e interpretação dos dados; (b) elaboração ou revisão do
artigo de conteúdo intelectual; e (c) a aprovação final do artigo
publicado.
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Divulgação dos autores ou potenciais conflitos de interesse:
Após o envio do manuscrito, todos os autores de preencher o
formulário de divulgação autor. Divulgações e / ou potenciais
conflitos de interesse:
Emprego ou Liderança: Nenhum declarado.
Consultor ou Função consultiva: S.R. Daniels, Merck / ScheringPlough; J. Plutzky, Novo Nordisk, Merck, Pfizer, amilina, e pela
Bristol-Myers Squibb.
Composição Acionária: Nenhum declarado.
Honorários: Nenhum declarado.
Financiamento da investigação: Nenhum declarado.
Prova Pericial: Nenhum declarado.
Recebido para publicação 14 de maio, 2012.
Accepted for publication June 1, 2012.
© 2012 The American Association for Clinical Chemistry
Q&A