Modo de ação e impacto Maxiban

Frangos
de Corte
Revisão de Pesquisas
Modo de Ação de Maxiban®
e Impacto sobre o Controle da Coccidiose.
Robert Evans, PhD, DVM, ACPV, Elanco Animal Health
Matrizes
Introdução
Maxiban® é um premix anticoccidiano feed-grade grau II que contém 80 gramas de narasina e
80 gramas de nicarbazina por quilograma. Este produto é uma combinação única e aprovada de
ionóforo e químico. Esta combinação maximiza os benefícios de cada componente e minimiza os
potenciais efeitos negativos. Ensaios experimentais comprovaram que o efeito de Maxiban®
sobre as coccídias é maior que o observado com cada componente individualmente e supera o
valor aditivo esperado em termos de benefício de controle de coccídias. Esta relação de sinergia
entre os dois ingredientes ativos da formulação permite que o Maxiban® seja considerado um
Perus
produto potenciado.
Modo de Ação em Base Molecular
Poedeiras
O ionóforo (narasina) e o químico
(nicarbazina) que compõem o Maxiban®
afetam o sistema de produção de energia
das células coccidianas através de diferentes
vias. O controle e a morte do parasita é
resultante desta alteração e interrupção do
mecanismo de fornecimento de energia
à célula. Em nível celular, as coccídias
dependem de dois ciclos para a obtenção
de energia, conhecidos como glicólise e
sistema de transporte de elétrons.
A glicólise é predominantemente nos
estágios extracelulares do ciclo vital dos
parasitas, enquanto as coccídias ainda estão
na luz do trato intestinal da ave.
Após a invasão das células da parede
intestinal, há dominância do sistema de
transporte de elétrons (electron transport
system - ETS). A glicólise, atuando na
ausência de oxigênio, gera duas unidades de
energia a partir de cada molécula de glicose,
assegurando a energia de manutenção para
o parasita. O ETS fornece 15 vezes mais
unidades de energia por molécula de glicose,
que são utilizadas para multiplicação e
reprodução, mas opera somente na presença
de oxigênio molecular.
À medida que as coccídias invadem o trato
digestivo da ave, a narasina atua sobre
as membranas da célula coccidiana (15),
promovendo a entrada de sódio (Figura 1).
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Esta reação atrai água para o interior
das células do parasita (10,11). Ocorre
uma depleção das reservas de energia
de manutenção do organismo pela
ativação do mecanismo da bomba de
sódio-potássio para remover o excesso
de sódio do interior das células (11).
Quando ocorre a depleção da energia,
cessa o funcionamento do mecanismo
das bombas. A lise das células coccidianas
ocorre quando a pressão osmótica no
interior do parasita passa a ser excessiva
e as membranas celulares não mais a
suportam (Figura 2). Os organismos
sobreviventes à ação da narasina penetram
nas células do epitélio intestinal da
ave, mas já estão enfraquecidos e se
reproduzem com menor eficiência (14,15).
Quando o esporozoito coccidiano penetra
no enterócito do hospedeiro, tem imediato
acesso ao oxigênio molecular e o ETS —
localizado nas mitocôndrias do parasita
— é ativado. O componente nicarbazina
do Maxiban® causa um curto-circuito
do processo de fosforilação oxidativa
(oxidative-phosphorylation - O-P),
fundamental para as vias ETS do parasita
(8). A coccídia invasora é privada da fonte
de obtenção de energia necessária para
manter um ambiente estável, o que leva à
morte do parasita.
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Mecanismos de Resistência
A verdadeira resistência é definida como uma condição
em que níveis crescentes de anticoccidiano não têm mais
efeito sobre o parasita e raramente ocorre com ionóforos.
Em cultura de células, entretanto, pode-se demonstrar que
muitas das ditas cepas “resistentes” na verdade retêm a
sensibilidade a níveis mais elevados do ionóforo.
O termo resistência é muitas vezes erradamente atribuído a
organismos que demonstram sensibilidade reduzida a um
anticoccidiano em particular (7). Isto cria confusão quando
se discute a eficácia de programas e o uso do termo deve ser
desestimulado.
A rigidez da membrana celular é o mecanismo mais provável
através do qual o parasita reduz seu nível de sensibilidade
aos ionóforos. Alterações fisiológicas da membrana celular
de alta complexidade exigem múltiplas mutações genéticas.
Desta forma, a probabilidade de ocorrência de mutações é
muito menor quando se utilizam as combinações corretas.
À medida que a membrana celular se torna mais rígida,
exige concentrações cada vez maiores de ionóforo para que
haja afluxo de sódio para o interior da célula. Membranas
mais rígidas, entretanto, dificultam a replicação do
parasita, que passa a ser menos eficaz que na presença de
membranas normais (menos rígidas). Esta é uma importante
desvantagem para o parasita mais resistente e quando
o ionóforo não está presente ou está presente em níveis
reduzidos, as cepas de coccídia com membranas menos
rígidas rapidamente passam a predominar.
Além disso, como os ionóforos não impedem em 100% o
desenvolvimento dos parasitas, o sistema imunológico do
hospedeiro é estimulado e contribui para o controle, pois
não reconhece a diferença nos níveis de sensibilidade e
responde a qualquer tipo de parasita (4,5,6,7).
Esta dupla abordagem do controle de coccidiose, aliada à
necessidade de múltiplas mutações genéticas para o real
desenvolvimento de resistência é responsável pelo sucesso
de longo prazo dos ionóforos como anticoccidianos.
A resistência à nicarbazina requer o desenvolvimento
de uma via bioquímica alternativa para superar o passo
de O-P do sistema ETS. Alguns cientistas acreditam que
uma única mutação genética é necessária quando existem
vias alternativas de transporte de elétrons. As evidências
indicam que o uso criterioso de nicarbazina em condições
comerciais por muitos anos levou a mínima resistência
ao produto. O uso imprudente de nicarbazina por longos
períodos em um mesmo ambiente poderia teoricamente
levar ao estabelecimento de populações com resistência
significativa ao químico. Estudos demonstraram que quando
se interrompe a exposição à nicarbazina, a população
coccidiana tipicamente reverte a cepas predominantemente
sensíveis à nicarbazina (10). Isto sugere que a ineficiência da
via alternativa constitui uma desvantagem para o parasita e
que estes organismos não competem bem com a população
sensível. A atividade da nicarbazina é mais evidente durante
os estágios intracelulares do ciclo vital da coccídia. Essa fase
coincide com a ativação do sistema imunológico da ave pela
entrada do parasita nas células do hospedeiro. Assim como
com os ionóforos, a resposta imune da ave ajuda a controlar
o parasita.
A atividade combinada da narasina e da nicarbazina
representa uma grande desvantagem para o parasita.
Estes esporozoitos que não foram inativados pelo ionóforo
conseguem penetrar nas células do hospedeiro em estado
de significativa depleção de energia e redução do potencial
reprodutivo. A nicarbazina bloqueia imediatamente o ETS
após a absorção pelo parasita, levando à morte do organismo
ou tentativa de desenvolvimento de um sistema alternativo
de obtenção de energia.
O nível reduzido de exposição a anticoccidianos nesta
combinação pode contribuir para o lento desenvolvimento
de populações resistentes de coccídias. Dados de pesquisa
sugerem que a resistência ocorre através da seleção de cepas
mutantes e não através de adaptação às drogas (2,3,4,7,16).
Estudos adicionais indicam que a resistência à combinação
de ionóforo e nicarbazina foi maximizada quando se
utilizaram níveis mais elevados e menos econômicos das
drogas (1).
Impacto de Maxiban® sobre as
populações coccidianas
No intestino de aves tratadas com Maxiban®, a população
coccidiana afetada pelo componente narasina pode ser
dividida em três grupos (Figura 2). O primeiro compreende
os parasitas mortos pela narasina através de alteração
do equilíbrio osmótico que resulta em lise da célula.
O Segundo grupo consiste de parasitas que a narasina
“danifica”, através da depleção das reservas de energia
celular. Este grupo, enquanto ainda vive, continua seu
ciclo vital porém em estado gravemente comprometido.
O terceiro grupo é formado por parasitas que escapam ao
efeito do ionóforo e continuam o processo de maturação.
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Existem diversas fases do ciclo vital das coccídias que
exigem que o parasita invada as células da parede
intestinal da ave, que é o local de atividade da nicarbazina.
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A nicarbazina elimina rapidamente os parasitas
enfraquecidos pela ação da narasina e cujas reservas de
energia foram exauridas e a maioria dos organismos
coccidianos sobreviventes. A imunidade é estimulada à
medida que uns poucos sobreviventes completam as fases
celulares do ciclo, mas a maioria não o completa devido
ao efeito da nicarbazina. Maxiban® é recomendado para
ser usado durante as duas ou três primeiras semanas
da vida do frango de corte. Outros ionóforos tais como
Coban® ou Monteban® são freqüentemente usados depois
do Maxiban®. Programas anticoccidianos bem planejados
incorporam os benefícios do Maxiban® e preservam a
eficácia de produtos e programas, enquanto maximizam o
desempenho das aves.
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Figura 1
Ciclo vital das coccídias (7) e momentos de atividade dos anticoccidianos aprovados.
Ciclo Vital Geral das Coccídias
Ciclo Vital Energético
1° ciclo assexuado
Esporocisto
Esporozolto
2° ciclo assexuado
Ativação de Imunidade
Esquisonte I
Merozolto I
Esquizonte II
Ciclo sexuado
Ativação de Imunidade
Gameta Masculino
Gametócito
Merozolto II
Feminino
Gametócito
Oocisto
Masculino
Ciclo Vital no
Meio Ambiente
Extracelular
Intracelular
Esporulação do Oocisto
Monensina
Narasina
Lasalocida
Salinomicina
Senduramicina
Diclazuril
Nicarbazina
Sulfonamida
Amprólio
E. maxima
E. tenella
E. acervulina
Clopidol
Zoalene
Robenidina
Halofuginona
Figura 2
Efeito de Maxiban® sobre as populações coccidianas.
Narasina
Nicabarzina
Intracelular
Extracelular
Coccídias
Saudáveis
Danificadas
Mortas
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Potenciação ou Sinergia (1+1 = 3)
O desenvolvimento da resposta imunológica reduz o
estabelecimento de resistência e complementa a atividade
dos anticoccidianos. Entretanto, este aspecto não espelha o
pleno benefício da combinação de drogas.
A imunidade também é ativada com a utilização individual
das moléculas, mas o impacto efetivo da combinação é
superior ao que poderia ser esperado em relação ao efeito
aditivo.
Isto pode ser explicado pelos seguintes fatores:
•Narasina e nicarbazina atuam em diferentes estágios do
ciclo vital.
•Narasina e nicarbazina atuam em diferentes sistemas de
obtenção de energia da célula.
•Narasina e nicarbazina afetam tanto componentes físicos
quanto bioquímicos da célula.
•São necessárias diferentes mutações genéticas para o
desenvolvimento de resistência à narasina e à nicarbazina.
Os organismos que conseguem manter o processo de
maturação apesar dos efeitos do ionóforo estão sujeitos aos
efeitos da nicarbazina. Em seguida, a resposta imunológica
do hospedeiro garante proteção contra os poucos organismos
que eventualmente tenham sobrevivido.
Resposta em Frangos de Corte
O objetivo do controle da coccidiose frangos de corte é
chegar ao delicado ponto de equilíbrio entre controle
excessivo e deficiente. Anticoccidianos usados em níveis
excessivos têm um impacto negativo sobre o desempenho
de frangos de corte, além de serem antieconômicos.
Entretanto, como os galpões de frangos de corte
comerciais freqüentemente são infectados por
populações coccidianas residentes, a alternativa de não
utilizar anticoccidianos afeta o bem estar das aves, seu
desempenho e o retorno econômico (12).
A fórmula única de Maxiban® permite o controle de
coccídias através de um mecanismo de sinergia entre dois
compostos.
O uso da combinação permite máximo desempenho com
controle ideal da doença e reduz o nível de exposição das
aves às drogas, tanto ao ionóforo quanto ao químico.
Este uso prudente de anticoccidianos minimiza os efeitos
negativos dose-dependentes, tais como intolerância ao
calor e supressão do ganho de peso.
Resumo
Maxiban® é uma combinação única de narasina e
nicarbazina. Cada uma das moléculas afeta uma via
diferente de obtenção de energia da coccídia em diferentes
estágios do ciclo vital do parasita.
Esta combinação reduz a possibilidade de desenvolvimento
de resistência e otimiza o efeito de cada uma das moléculas,
permitindo o uso de níveis reduzidos o que, por sua vez,
maximiza o desempenho das aves.
Pontos-Chave
•Maxiban® é um químico potenciado — uma combinação única de narasina e nicarbazina.
•Maxiban® elimina as coccídias ao levar à depleção da energia do parasita através de duas vias diferentes.
•O efeito sinérgico promove melhor controle de coccídias e reduz simultaneamente o potencial de seleção de
resistência.
•O efeito sinérgico deste duplo modo de ação também permite que haja menor exposição a drogas, promovendo
melhor desempenho e bem estar das aves.
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Instruções de uso e registros podem variar de acordo com o país. Siga sempre as
instruções do rótulo.
12
Instruções de uso e registros podem variar de acordo com o país. Siga sempre as instruções do rótulo.
Maxiban® é a marca registrada da Elanco para a combinação de narasina e nicarbazina.
Coban® é marca registrada da monensina sódica Elanco.
Monteban® é marca registrada da narasina Elanco.
Elanco®, Maxiban® e a barra diagonal colorida são marcas registradas da Eli Lilly and Company.
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