Tratamento da Cirrose Biliar Primária

Tratamento da Cirrose Biliar Primária
Cláudio G. de Figueiredo Mendes
Serviço de Hepatologia
Santa Casa do Rio de Janeiro
Doenças hepáticas auto-imunes
HAI
CBP
CEP
Overlap Syndromes (ano: 2001)
HAI
CBP
CEP
Overlap Syndromes (conceito atual)
HAI
CEP
CBP
Case : female patient, 54 years
ALT 44 U/l; AST 40 U/l; AP 240 U/l; gGT 195 U/l;
Bili 34 µmol/l (<17); INR 1.1
AMA pos, ANA neg, SMA neg, SLA neg
IgG 15.5 g/l; IgM 10.2 g/l
However…..
Histology: Portal inflammation, … plasma cells, bile ducts
normal, Summary: „features would support the diagnosis of
autoimmune hepatitis“
corticosteroids?
Ursodeoxycholic acid?
Cirrose biliar primária (CBP)
Definição
 Doença auto-imune colestática que resulta da destruição
apoptótica das células epiteliais dos ductos biliares intrahepáticos mediada por linfócitos T citotóxicos, levando a
ductopenia, colestase progressiva, hepatite de interface,
fibrose septal e cirrose
 Associação de fator genético + “trigger”
CARACTERÍSTICAS DA APRESENTAÇÃO E EVOLUÇÃO DE 63 CASOS DE CIRROSE
BILIAR PRIMÁRIA (CBP)
 84% fem, 53± 13 anos , acompanhados por 4 anos (1- 16)
 AMA (+) 96%
 74% sintomáticos: prurido (64%), icterícia (47%) e fadiga (45%)
 Hepatite auto-imune (11%) e Esclerodermia (6%)
 44% doença histológica avançada, estágio 3 e 4
 86% obtiveram melhora bioquímica com UDCA
 Óbito: 15% e Tx: 13%
Manhães F, Villela-Nogueira CA e cols, GED, 2007
Cirrose Biliar Primária
CBP
Lindor et al., Hepatology 2009
Cirrose Biliar Primária
Objetivos do Tratamento:
Melhorar a sobrevida
Redução dos Sintomas
- Fadiga
- Prurido
Ácido Ursodesoxicólico

Agente terapêutico mais utilizado nas doenças colestáticas

CBP – 13 a 16 mg/kg/dia

Múltiplos mecanismos de ação
Estimula a secreção hepatobiliar
Estabiliza a membrana plasmática
Protege os colangiócitos contra a citotoxicidade dos
ácidos biliares hidrofóbicos
Evita apoptose
Efeito anti-inflamatório e anti-fibrótico

2/3 dos pacientes tratados nas fases iniciais da doença, podem
ter expectativa de vida normal sem necessitar de outras
medicações
Resposta Bioquímica ao UDCA está associada com
expectativa de vida normal
Respondedor Bioquímico
Não respondedor Bioquímico
Pares et al., Gastroenterology 2006; 130: 715
Receptores Nucleares
Proteínas que regulam o metabolismo, a inflamação e a
proliferação através da interação com os genes
Alvos terapêuticos
nas Doenças Colestáticas do Fígado?
Receptor Farnesoide X (FXR) – receptor nuclear de ácidos
biliares envolvido na homeostase dos ácidos biliares, na
inflamação hepática e intestinal, na fibrose hepática e nas
doenças cardiovasculares
FXR (Receptor Farnesoide X) - Atividade do Ácido
Obeticólico (INT-747 ou OCA), Ácido Queno- (CDCA)
e Ursodesoxicólico (UDCA)
INT-747
6a-Ethyl-Chenodeoxylic Acid
(Ácido Obeticólico)
FXR EC50
0.099 mM
CDCA
Ácido Quenodesoxicólico
8.66 mM
~ 100x  FXR Agonismus
UDCA
Ácido Ursodesoxicólico
No / very weak
activity
Modified from: L. Aldorini (Intercept Pharmaceuticals Inc.)
Data: Pellicciari et al., J Med Chem 2002
11 estudos em andamento
POISE - Estudo de Fase 3, Duplo-cego, Placebo
– Ácido Obeticólico em Pacientes com CBP
Alteração da FA durante o acompanhamento (%)
Marcador de progressão da doença, Transplante ou óbito
P la c e b o (n = 7 3 )
T itra tio n O C A (n = 7 0 )
1 0 m g O C A (n = 7 3 )
0
*
%  A LP
-2 0
*
*
Data are LS
Mean(SE)
0
*
*
*
-4 0
*
*
6
T im e (m o n th s )
*p<0.0001 vs. placebo
*
*
12
The market for the drug was estimated at $2 billion annually by 2020
Nevens et al., Late Breaking Oral, EASL 2014
Bezafibrato

Agente redutor de lipídeos

Mecanismos anticolestáticos não estão completamente esclarecidos

PPAR alfa – Receptor Peroxisoma – Estímulo ao gene MDR3 – estímulo a
secreção biliar de fosfolipídeos ??

Efeitos anti-inflamatórios
Efeitos anticolestáticos do Bezafibrato em pacientes
com CBP e resposta incompleta ao UDCA
PPARs = Peroxisome Proliferator-activated Receptor Alpha; PXR = Pregnane X Receptor
Honda et al., Hepatology 2013; 57: 1931-1941
Bezafibrato
em pacientes com CBP e resposta incompleta ao UDCA
UDCA
UDCA + Bezafibrato
UDCA
UDCA + Bezafibrato
Nakai et al. Am J Gastroenterol 2000; 95: 326
Iwasaki et al., Hepatol Res 2008; 38: 557
Levy et al., Aliment Pharmacol Ther 2011; 33:235
Efeitos do Bezafibrato em pacientes com CBP e
resposta incompleta ao UDCA (Estudo II)
AP
GGT
Lens S et al., Liver Int. 2014: 34: 197–203
B cell depletion
(anti-CD20 therapies)
Rituximabe (anti-CD20) em pacientes com CBP e
resposta incompleta ao UDCA
Seguro, mas com eficácia bioquímica limitada
Redução significante do prurido (mas não da fadiga), do Anti
mitocondrial e dos níveis de IgM
Tsuda et al., Hepatology 2012; 55: 512-521
Myers et al., Am J Gastroenterol 2013; 108: 933–941
Cirrose Biliar Primária
Objetivos do Tratamento:
Melhorar a sobrevida
Redução dos Sintomas
- Fadiga
- Prurido
Cirrose Biliar Primária
Tratamento do Prurido
• Hidratação da pele, manter unhas aparadas
• Excluir lesões obstrutivas
• UDCA
• Colestiramina – Sequestra ácidos biliares no lúmen intestinal – circ.
Entero-hepática / Dose: 12-18g /dia
• Rifampicina - Indutor do CP 450 / Promove a hidroxilação dos ácidos
biliares e sua eliminação por via renal (atenção: hepatotoxicidade!)
• Naltrexona - antagonista de receptores opióides
• Transplante de fígado
Conclusões
 Diagnóstico: colestase + AMA
 Presença de outras doenças auto-imunes
 UDCA é a única medicação aprovada para tratamento da CBP
 UDCA aumenta a sobrevida em pacientes com CBP quando tratados
precocemente (estágio 1 e 2)
 Não há indicação de UDCA com objetivo de aumentar sobrevida ou retardar
tempo para o TX em pacientes com doença avançada
 Estudos em andamento com novas drogas diante da falha ao tratamento
com UDCA
 Ácido Obeticólico pode se tornar a primeira droga aprovada para o
tratamento para CPB após mais de 20 anos