Neue Therapiemodalitäten

MEDIZIN FORUM
Multiple Sklerose
Neue Therapiemodalitäten
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische entzündliche
Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, bei der
die Schutzschicht der im Gehirn und Rückenmark verlaufenden Nervenfasern zerstört wird. In den letzten Jahren wurden
einige wichtige Fortschritte bei der Therapie der MS gemacht.
Therapiebeginn bereits beim ersten Schub
Da zunehmend Hinweise vorliegen, dass ein früher Therapiebeginn
bereits nach dem ersten Schub sich günstig auf den weiteren Verlauf der Krankheit auswirken kann (5), wird heute dem Anfangsstadium der Erkrankung, dem sogenannten CIS, mehr Bedeutung
geschenkt als früher, wo jeweils noch auf einen weiteren Schub gewartet wurde, bevor Medikamente eingesetzt wurden. Unter CIS
inne
versteht man die erste klinische Manifestation, die innerhalb
der
nächsten Jahre mit grosser Wahrscheinlichkeit in eine definitive MS
h
ko
übergeht. Multifokale MRI Läsionen wurden als ein erhöhtes
Risiko
eseines raschen Übergangs zur MS angesehen und gemäss den neuesoch
ten Diagnosekriterien (6) genügt der Nachweis von frischen, jedoch
ne
klinisch asymptomatischen Gadolinium aufnehmenden Läsionen,
um das Vorliegen einer MS zu erhärten, was einer früheren und
spezifischeren Diagnosestellung entspricht. Da unsere bisherigen
Therapien wenig bis keinen direkten Einfluss auf die Neurodegene
Neurodegeneration nehmen, ist eine frühe Einflussnahme auf die entzündlichen
Aspekte wichtig, um einer Neurodegeneration vorzubeugen. Eine
n indizie
Frühtherapie ist deshalb in den meisten Fällen
indiziert
D med.
d. Claude Vaney
V
Dr.
Crans-Montana
ontana
f. Dr. med. Tobias De
Prof.
Derfuss
Basel
Therapiemöglichkeiten
erapiemöglichkeiten bei schubförmiger
schub
MS
Aktuell
ktuell sind bei schubförmiger MS Theerapien mit Interferon beta
aferon), Interferon beta 1a s.c. (Rebif) und i.m. (Avo1b s.c. (Betaferon),
nmodulator Glatirameracetat
Glatira
nex), der Immunmodulator
(Copaxone) und das
neu
ent Fingolimod
Fingoli
neue orale Medikament
(Gilenya) zugelassen. Während di
die Interferone und Glati
Glatirameracetat nebst einer verminderten Krankhe
m MRI
M auch eine ca. 30% Reduktion der
Krankheitsaktivität im
rlichen Schubrate bewirken,
bew
jährlichen
weist Fingolimod eine ca. 50% Reduktion der jährlichen Schubrate auf (7). Durch Hemmung des
Auswandernss von Lym
Lymphozyten aus den Lymphknoten führt Finggolimod zu einerr Re
Reduktion der Lymphozyten im Blut.
ass die wichtigsten Punkte, welche bei der VerabTabelle 1 fasst
reichu
reichung von Fingolimod beachtet werden müssen, kurz zusammen. Trotz diesem erheblichen
guten Effizienznachweis empNebenwirkungen und Vorsichtsmassnahmen
assnahmen bei und vor der Einnahm
Einnahme
fiehlt der ärztliche Beirat der
TAB. 1 von Fingolimod (Gilenya)
SMSG weiterhin auch einen
Problembereich Massnahmen
Therapiebeginn mit Interferonen oder Glatirameracetat als
ronotrope Effe
HerzrhythmusBei der ersten Verabreichung ist der n
negativ chronotrope
Effekt (Brady kardie, AV-Block,
störungen
QTc- Zeit) zu beachten. Dieser Effekt kli
klingt mit den weitere
weiteren Gaben rasch ab. Entsprechend
sinnvolle Option, insbesondere
er Erstabgabe ein kardiova
ist nur bei der
kardiovaskuläres Monitoring vorgeschrieben (Kontinuierliches
wenn Hinweise auf einen beniMonitoring mitt EKG über 6 Stunden
Stunden).
gnen Verlauf (niedrige SchubInfektionsgefahr Von infektiologischerr Seite zeigten sich Infekte der u
unteren Atemwege etwas gehäuft unter
frequenz, afferente Symptome,
limod ; opportunistische
ische Infektionen oder ein
Fingolimod
eine allgemein erhöhte Infektrate traten unter
monofokale Schübe, schneleser Therapie bisher
bi
dieser
aber nicht auf.
le und vollständige Remission)
Wegen der seltenen Kom
Makulaoedem
Komplikation eines Maku
Makulaödems wird vor sowie nach vier Monaten
vorliegen, zumal die Sicherheit
ophthalmologi
suc
Therapie eine ophthalmologische
Untersuchung
empfohlen.
dieser Therapien durch Langu
Lymphopenie
Bei einem Abfall der Lymphozyten unter
200/ml kann eine Therapiepause oder eine Gabe
zeitdaten gut belegt ist (8). Bei
erw
von Fingolimod jeden zweiten Tag erwogen
werden. In den klinischen Studien waren erniedaktivem
Krankheitsverlauf
ni
rigte Lymphozytenwerte allerdings nicht
mit einer erhöhten Infektrate assoziiert.
(hohe
Schubfrequenz,
efferente
LeberBei einem A
Anstieg der Leberwerte über das Fünffache der oberen Norm sollte Fingolimod pauSymptome,
multifokale
Schubenzymanstieg
manstieg
siert werden und eine entsprechende Diagnostik zur Klärung der Ätiologie eingeleitet werden.
symptomatik oder schlechte
Schwangerschaft
wanger
Frauen
en im gebärfähige
gebärfähigen Alter sind auf eine wirksame Empfängnisverhütung aufmerksam zu
Remission) ist aber auch schon
machen. Da die Eliminatio
Elimination von Fingolimod nach Absetzen des Medikaments etwa 2 Monate
dauert, sollte Fingolimod mindestens 3 Monate vor einer gewünschten Konzeption abgesetzt
initial eine Therapie mit Fingowerden. Eine unerwartete
wart
Schwangerschaft unter Fingolimod ist aber keine zwingende Indikatilimod gerechtfertigt. Auch Paon für einen Schwangerschaftsabbruch. Fingolimod soll in diesem Fall sofort abgesetzt werden.
tienten, die kategorisch eine
Blutdruckanstieg
uckanstieg Der B
Blutdruck geht insgesamt etwas hoch unter Gilenya.
Injektionstherapie ablehnen,
der informierte arzt _ 03 _ 2013
25
MEDIZIN FORUM
TAB. 2
Stufentherapie der Multiplen Sklerose
(gemäss Empfehlungen des ärztlichen Beirates des SMSG)
MS-Stadium
CIS
Eskalationstherapie
Basistherapie
• Interferon beta 1a i.m. (Avonex)
• Interferon beta 1b s.c. (Betaferon)
• Glatirameracetat s.c. (Copaxone)
• Interferon beta 1a s.c. (Rebif)
(alle gleichwertig-alphabetisch geordnet)
Schubbehandlung
Schubförmige MS
Sekundär progrediente
diente MS
(mit aufgelagerten
ten Sc
Schüben)
Natalizumab (Tysabri)
2. Wahl : Mitoxantron
• Interferon beta
1a s.c.
eta 1
• Interferon beta
eta 1b s.c.
• Mitoxantron
• Interferon beta 1a i.m.
• Interferon beta 1b s.c.
• Glatirameracetat s.c.
• Interferon beta 1a s.c.
• Fingolimod (Gilenya)
Natalizumab (Tysabri)*
1. Wahl: Pulstherapie mit Methylprednisolon i.v. 0,5–1g/d während 3 oder 5 Tagen; Oder oral 500 mg
mg/d. während 5 Tagen mit
jeweils optionalem Ausschleichen der Steroide.
2. Wahl: Plasmapherese
* Natalizumab ist auch als initiale Therapie bei Auftreten von mindestens zwei Schüben mit Behinderungscharakter
innerhalb eines
hinderungs
nes Jahres und
un
zusätzlichen para-klinischen Zeichen der Krankheitsaktivität im MRI zugelassen.
aber aus klinischer Sicht eine prophylaktische Therapie benötigen,
sind Kandidaten für eine Therapie mit Fingolimod.
Umsteigen auf andere Therapie
Die Basistherapien sowie die Eskalationsmöglichkeiten sind in der
Tabelle 1 vereinfacht dargestellt. Tysabri, ein monoklonaler Antirt
körper, der alle vier Wochen als Infusion verabreicht wird, blockiert
en
die Migration von Lymphozyten in das ZNS. In klinischen Studien
konnte Natalizumab die Schubrate um über 60% vermindern (9).
Natalizumab ist auch als initiale Therapie bei Auftreten von minrhalb eines
destens zwei Schüben mit Behinderungscharakter innerhalb
Jahres und zusätzlichen para- klinischen Zeichen der Krankheitsrapie kann Nataliaktivität im MRT zugelassen. Als Eskalationstherapie
tz Basistherapie
Basisth
zumab bei Patienten eingesetzt werden, die trotz
mit
eiterhin Erkrankungseinem IFN-Präparat oder Glatirameracetat weiterhin
schübe aufweisen.
oher Wirksamk
Bei sonst sehr guter Verträglichkeit und hoher
Wirksamkeit ist
ränkt w
der Einsatz von Natalizumab eingeschränkt
wegen des Risikos, eine
alopathi (PML) durch
rch das JCprogressive multifokale Leukenzephalopathie
Virus zu entwickeln (10).
ägt über alle mit Natalizumab
Natal
Das Risiko einer PML beträgt
be:1000 und kann bei vorausgegangevorausgegang
handelten Patienten etwa 2,13:1000
ner immunsuppressiver Therapie, positivem JCV-Antikörperstatus
mab-Therapie ein Risiko von
und ab dem dritten Jahr der Natalizumab-Th
en negativ für JCV-AnJCV-A
bis zu 1:100 erreichen. Wenn jedoc
jedoch Patienten
n sie ein sehr niedri
o für die Ent
tikörper sind, haben
niedriges Risiko
Entwicka. 1:10 000).
lung einer PML (ca.
genannten «Basistherapien» (Interferone,
(Int
Wirken die sogenannten
Glatiraenügend oder müssen diese wegen NebenwirkunN
meracetat) nicht genügend
ochen werden, ist auch die Umstellung aauf Fingolimod
gen abgebrochen
alationsmöglichkeit, zumal sich Fingolimod
Fingolim in einer Vereine Eskalationsmöglichkeit,
tudie gegenüber IFN-β1a i.m. überlegen gezeigt hat.
gleichsstudie
Möglichkeiten
öglichkeiten der Behandlung de
der progredienten
MS Formen
Bei
ei sekundär progredientem Verlauf kann
k
eine Behandlung mit
1b oder IFN-β1a s.c., bei aggressiverem Verlauf oder VersaIFN-β1b
N-Behandlung eine
e
gen der IFN-Behandlung
Mitoxantron-Therapie sinnvoll sein
26
(11). Allerdings gilt es bei der Mitoxantron-Therapie das Nutzeno-Verhältnis sorgfältig abzuwägen, zumal
zu
Risiko-Verhältnis
diese Behandlung
das Risiko einer Kardiomyopathie oder eeiner Leukämie birgt. Beint die Wirksamkeit einer Mitoxantron-Therapie,
grenzt erscheint
nen rein progredienten
progredien Verlauf ohne überlagerte
wenn es sich um einen
Schü
Schübe und ohne neue Krankheitsa
Krankheitsaktivität im MRI handelt.
Bei primär
pri
erlau
progredient verlaufenden
MS Formen hingegen verfügen wir aktuell
aktue über keine wi
wirksame Behandlung. Es laufen aktuer Studien zur primär progredienten MS mit Fingolimod und
ell aber
ab. Zur Behand
Ocrelizumab.
Behandlung der sekundär progredienten MS
bri getestet.
getest
wird auch Tysabri
Zukunft der Behandlung
Zuku
Beh
der multiplen Sklerose
Vielvers
Vielversprechend,
aber wegen den potentiellen NW auf das Immunystem (erhöhte
(e
system
Rate von Infekten, sekundäre Autoimmunerkranngen w
kungen
wie z.B. Thrombozytopenien, Schilddrüsenerkrankung).
icht ganz
ga ungefährlich, ist die Behandlung mit dem monoklonaNicht
en Antikörper
Anti
len
Alemtuzumab. In zwei eben erschienenen Studien
reduzi
reduzierte Alemtuzumab die Schubrate um 49–55% mehr als IFN-β
(12)
(12). Es wird mit Spannung erwartet, ob die Substanz, welche bere
reits bei anderen immunologischen onkologischen Krankheiten angewendet wird, im Verlauf des nächsten dieses Jahres auch in der
Schweiz auch für die MS zugelassen wird. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils wird es aber wahrscheinlich eher als Eskalationstherapie zum Einsatz kommen. Ebenfalls möglicherweise 2013 erhältlich
sollte BG 12, ein Abkömmling der Fumarsäure, sein. In einer Studie mit 1237 Patienten wiesen nur 17% der BG 12 einnehmenden
Patienten Schübe auf, wogegen 36% der Placebo Patienten Schübe
erlitten ; auch hier ein Wirksamkeitsgewinn um 50% (13). Ähnlich
erfreuliche Unterschiede fanden sich bezüglich der Krankheitsprogression gemäss dem EDSS. In einer weiteren grossen Phase III
Studie konnten die Ergebnisse – bis auf den Einfluss auf die Krankheitsprogression – reproduziert werden.
Als weiteres orales Präparat ist Teriflunomide, ein Abkömmling von Arava, als Medikament für die schubförmige MS kommendes Jahr zu erwarten. In zwei grossen Phase III Studien konnte
die höhere Dosierung von 14 mg eine signifikante Reduktion der
Schubrate um 31–36% und der Behinderungsprogression zeigen.
03 _ 2013 _ der informierte arzt
MEDIZIN FORUM
Teriflunomide wurde inzwischen schon in den USA und in Australien für die schubförmige MS zugelassen (14).
Nebst den erwähnten Medikamenten könnte künftig die prophylaktische Abgabe von Vitamin D an therapeutischer Bedeutung
gewinnen. Hierzu läuft aktuell die SOLAR Studie, die die Kombination aus hochdosiertem Vitamin D und Rebif testet. Epidemiologische Studien deuten auch daraufhin, dass Lifestyle Faktoren wie
Rauchen und Übergewicht einen Einfluss auf MS haben könnten.
Die Hypothese einer italienischen Forschergruppe (1), dass ein gestörter venöser Abfluss im Gehirn und Rückenmark die Ursache für
MS sein könnte, hat sich allerdings in mehreren Studien als nicht
richtig erwiesen (2–4). Vor einer entsprechenden Therapie durch
Ballondilatation wird wegen der schwerwiegenden Nebenwirkungen deshalb dringend abgeraten.
Dr. med. Claude Vaney
Berner Klinik Montana
Chefarzt Neurologie
Zentrum für medizinische und neurologische Rehabilitation
Impasse Bellevue 1, 3963 Crans-Montana
[email protected]
Prof. Dr. med. Tobias Derfuss
Facharzt Neurologie FMH, Oberarzt
Neurologische Klinik, Universitätsspital Basel
Petersgraben 4, 4031 Basel
Literatur:
1. Zamboni P, et al. Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients
atients with
2–9
multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:392–9
cular treatment
treatm
2. Zamboni P, et al. A prospective open-label study of endovascular
of
009;50:134
chronic cerebrospinal venous insufficiency. J Vasc Surg 2009;50:1348–58
he European
Europe Society of
3. Baracchini C, et al. CCSVI and MS : A statement from the
2012;259:
Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. J Neuroll 2012;259:2585–9
n in patients with multiple
4. Doepp F, et al. No cerebrocervical venous conges¬tion
sclerosis. Ann Neurol 2010;68:173–83
man
5. Gold R, et al. Evolving expectations around earlyy management
of multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord 2010;3:351–67
ultiple sclerosis
scle
ns to the
6. Polman CH, et al. Diagnostic criteria for multiple
: 2010 revisions
292–302
McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292–302
amuscular interferon for relap
7. Cohen JA, et al. Oral fingolimod or intramuscular
relapsing multiple
02–15
sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402–15
nmodulierende und immunsuppressive
8. Derfuss T, Bischof A, Kappos L. Immunmodulierende
enfassung der aktualisierten EmpfehlunTherapie der Multiplen Sklerose Zusammenfassung
gen 2012. Wissenschaftlicher Beirat der MS Gesellschaft. Schweiz Med Forum
2012;12: 750–2
omized, placebo-controlled
placeboal of natalizumab for relapre
9. Polman CH, et al. A randomized,
trial
2006;35
sing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899–910
isk of natalizumab-associated progressive multifocal leuko10. Bloomgren G, et al. Risk
ngl J Med 2012;366:1870–80
encephalopathy. N Engl
itoxantrone in progressive multiple sclerosis
scler
11. Hartung, HP, et al. Mitoxantrone
: A placebo-con2002;
trolled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018–25
12. Coles AJ, et al.. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis af-modifying therapy: A randomised controlled phase 3 trial. Lancet
ter disease-modifying
0:1829–39
2012;380:1829–39
phas 3 study of oral BG-12 for relapsing multip13. Gold R, et al. Placebo-controlled phase
rosis. N Engl J Med 2012;367:1098-110
2012;367:1098
le sclerosis.
nor P, et al. Randomized trial of oral teriflu
14. O’Connor
unomide for relapsing multiple
clerosis. N Engl J Med 2011;365:1293-1303
sclerosis.
B Literatur
am Online-Beitrag unter: www.medinfo-verlag.ch
Take-Home Message
sage
beginn, bereits nach dem ersten
rsten Schu
Schub wirkt sich
◆ Früher Therapiebeginn,
günstig auf den Krankheitsverlauf aus
Interferone oder Glatirameracetat
atirameracetat weiter◆ Bei schubförmigerr MS stellen Interf
hin eine sinnvolle Option
ption zum Ther
Therapiebeginn dar, insbesondere
sbesondere wenn
Hinweise auf einen benignen
ignen Verlauf vo
vorliegen
verlauf (hohe Schubfre
Schubfrequenz, efferente Symp◆ Bei aktivem Krankheitsverlauf
tome, multifokale Schubsymptomatik
bsymptomatik oder schlech
schlechte Remission) ist
schon initial eine Therapie mit Fingolimod
od gerechtfertig
gerechtfertigt
erferone, Glatiram
Glatiramerace◆ Wirken die sogenannten «Basistherapien» (Interferone,
tat) nicht genügend
ügend oder mü
müssen diese wegen Nebenwirkungen
enwirkung abgebrochen werden,
rden, ist die Umstellu
Umstellung auf Fingolimod oder
er N
Natalizumab
(bei ungenügender
ügender Wirksamkeit) Eska
Eskalationsmöglichkeiten
keite