Mielotoxicidade em cadela causada por estrógeno

Relato de Caso
Trabalho científico aprovado em primeiro lugar no Congresso Medvep de Especialidades
Veterinárias 2011, realizado de 27 a 30 de Julho de 2011, no ExpoUnimed, Curitiba - PR.
Mielotoxicidade em cadela
estrógeno – Relato de caso
causada
por
Estrogen induced myelotoxicity in bitch – Case report
Amanda de Ascenção Rocha – Doutoranda em Ciência Animal – UENF - UENF - Universidade Estadual do Norte Fluminense - email:[email protected]
André Luiz Lago Gimenes – Graduando em Medicina Veterinária - UENF.
Rocha AA, Gimenes ALL. Medvep - Revista Científica de Medicina Veterinária - Pequenos Animais e Animais de Estimação; 2011; 9(31); 706-710.
Resumo
O uso de estrógenos em animais de companhia são adotados rotineiramente para tratamento principalmente de coberturas e gestações indesejadas. O estrógeno é sabidamente indutor de mielotoxicidade, devido a ativação de fatores que inibem a hematopoiese. Este estudo objetivou relatar o caso de
uma cadela, onde foi utilizado sobredose de estrógeno sintético, induzindo quadro severo de pancitopenia, seguido de alterações hepáticas e renais. Foi proposto tratamento baseado em fluidoterapia,
transfusão sanguínea e terapia com corticóides, visando estímulo de medula óssea. O tratamento com
corticóides justifica-se no fato de que em relação aos componentes do sistema hematopoiético, essa
classe de drogas tende a aumentar os níveis de hemoglobina e o número de hemácias circulantes. Na
série branca, observa-se uma neutrofilia através da liberação da medula óssea para a corrente sanguínea, diminuição da renovação da circulação e aumento da liberação de células da parede do endotélio
vascular para a circulação não periférica. A terapia de suporte e o resultado do tratamento não foi
satisfatório culminando com o óbito do animal.
Palavras-chave: estrógeno, mielotoxicidade, aplasia medular, cão
Abstract
Estrogens in female dogs are adopted for the management of unwanted pregnancies. Estrogen myelotoxicity is induced by activation of factors that inhibit hematopoiesis. The aim of this study was report the case of a bitch,which received overdose of synthetic estrogen, inducing severe pancytopenia,
followed byliver and kidney damage. The treatment has been proposed based on fluid therapy, blood
transfusions and therapy with corticosteroids in order to stimulate bone marrow. Treatment with corticosteroids is explained by the fact that in relation to components of the hematopoietic system, these
drugs end to increase hemoglobin levels and the number of circulating blood cells. In white blood
cells, there is aneutrophilia through the release of the bone marrow into the bloodstream. Therapy and
treatment was not satisfactory culminating in death of the animal.
Keywords: estrogen, myelotocixity, bone marrow aplastic, bitch
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Medvep - Revista Científica de Medicina Veterinária - Pequenos Animais e Animais de Estimação 2011;9(31); 706-710.
Mielotoxicidade em cadela causada por estrógeno – Relato de caso
Introdução e Revisão de Literatura
Na clinica médica de pequenos animais é comum a necessidade de interrupção de gestações indesejáveis em cadelas.
Algumas vezes, o veterinário depara-se com situações de fêmeas em período reprodutivo que foram acidentalmente cobertas por machos de raças diferentes ou sem raça definida.
Outro fator a ser considerado diz respeito a fêmeas com risco
gestacional e que não devem levar tal período de gestação a
termo. Em situações como estas, o proprietário deve ser informado a respeito dos efeitos colaterais e riscos do uso de
contraceptivos em cadelas.
Diversas classes de fármacos podem ser utilizados para
interrupção da gestação, o principal a ser considerado é o
tempo de gestação que a cadela apresenta. Cada período gestacional apresenta características diferentes, e por este motivo
deve sofrer intervenções com fármacos adequados. Dentro as
classes hormonais mais utilizadas, encontram-se os estrógenos sintéticos. O uso clínico do estrógeno como contraceptivo apresenta eficácia apenas se utilizado antes do período de
fixação embrionária, elevando o sucesso se aplicado o mais
próximo possível do momento da cobertura (1). Seu mecanismo de ação inclui a constrição da região do oviduto, que
dependendo do período do ciclo estral, não permite a passagem do oócito para região uterina e consequente fertilização
pelo espermatozoide. Caso o contato oócito-espermatozoide
ocorra com consequente fertilização, a ação estrogênica age
impedindo a fixação embrionária devido a alterações ocasionadas na região endometrial (1).
Sabe-se que os estrógenos induzem mielotoxicidade devido a inibição de fatores envolvidos no processo de mielopoiese (2) porém sua toxidade e a gravidade da hipoplasia medular variam significantemente entre indivíduos e de acordo
com a dosagem utilizada(3,4).
A hipoplasia e a aplasia da medula óssea são caracterizadas pela diminuição de todas as linhagens celulares da
medula óssea ou de seus precursores eritróides. Em geral,
causam anemia ou citopenias combinadas, a ocorrência pode
ser oriunda da produção diminuída, destruição ou sequestrocelular aumentados (5). A mielotoxicidade direta é um
efeito tóxico dose-limitante que, geralmente, afeta todas as
linhagens sanguíneas, podendo apresentar algum grau de toxidez preferencial, dependendo do agente envolvido (6). A sequência de declínio na contagem das células sanguíneas está
relacionada ao tempo de permanência das células no sangue.
Devido à curta meia-vida do neutrófilo, a neutropenia é a
primeira a ser observada, seguindo a uma severa leucopenia,
anemia não regenerativa e trombocitopenia, seguindo para
pancitopenia (7,8).
Uso de estrógenos em cães deve ser cauteloso devido as
respostas individuais serem bastante variadas, lesões hepáticas já foram descritas associadas aos quadros hematológicos, porém o tempo em que ocorre a instalação do quadro
hiploplásico pode variar. Alguns autores relatam aplicações
de 0,15 mg/animal de estrógeno sintético que ocasionaram
lesões de medula óssea tão severas quanto dosagens de até
5.0 mg/kg por animal. No referido estudo verificou-se quadro de leucocitose seguido de severa leucopenia, e quadro de
aplasia medular ao estudo de biópsia da medula óssea femoral (9).
O cipionato de estradiol (ECP®) é o estrógeno sintético e
ativo mais comumente utilizado em pequenos animais, porém sua ação é potencialmente maior e sua meia vida mais
longa na corrente sanguínea se comparado com o estrógeno
endógeno. Devido ao baixo custo e ao fácil acesso ao medicamento, por vezes seu uso torna-se indiscriminado entre
veterinários e até mesmo funcionários da área agropecuária.
Situações como a falta de acompanhamento clínico da fêmea
posterior a aplicação da droga, bem como uso de doses elevadas para tratamento de gestações indesejadas já foram relatadas, em sua maioria os quadros de depressão hematológica
são tão severos que podem culminar com o óbito ou eutanásia no animal (9,10).
O sucesso do tratamento para os quadros de hipoplasia
ou aplasia medular estão diretamente relacionados com a
gravidade de cada situação e a resposta individual de cada
paciente. O prognóstico para estes quadros de intoxicação
são reservados devido ao risco do óbito em decorrência da
depressão celular severa (11). Para correto diagnóstico exames seriados são necessários e a biópsia de medula óssea
indispensável. A terapia de suporte visa principalmente restabelecer os parâmetros hematológicos da fêmea, incluindo
transfusão sanguínea total ou de células especificas, seguido
de fármacos que colaborem com a hematopoiese.
A respeito desses fármacos, um caso de sucesso foi descrito especificamente para uma cadela que utilizou estrógenos
sintéticos com intuito contraceptivo, o tratamento foi realizado com carbonato de lítiun na dose de 10 mg/kg a cada 12
horas por via oral, ao longo de 88 dias, entre outros fármacos
associados a terapia de suporte. Neste caso a fêmea apresentou resposta satisfatória ao tratamento com regeneração da
medula óssea para um tecido funcional (11). Tratamentos
com andrógenos sintéticos de ação anabolizante, como a nadrolona, também são relatados buscando o estímulo ao crescimento e resistência celular (6,12). Outros possíveis medicamentos estimulantes da medula óssea utilizados são o ácido
trans-retinóico (13), a oximetolona e a timomodulina, cuja
eficácia para os animais domésticos é pouco estudada (14).
Quadros de doenças hematológicas de origem imunológica, como a trombocitopenia imunomediada (TIM) e anemia
hemolítica autoimune, são responsivas ao tratamento com
glicocorticóide, em geral a depressão medular é controlada
e elevação nos níveis séricos de hemácias, leucócitos e plaquetas é verificada. Em um estudo com quadros de trombocitoenia imunomediada em cães, relata-se o tratamento com
terapia imunossupressora de prednisona (1mg/Kg/BID)
constatando-se, em duas semanas, o aumento do número de
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plaquetas (15). Após a realização do mielograma e contagem
de reticulócitos que confirmaram o diagnóstico de TIM, elevou-se a dose de prednisona para 2mg/kg BID, uma vez que
o aumento do número de plaquetas ainda não era satisfatório. Após um mês de terapia e remissão da trombocitopenia,
reduziu-se 25% da dose de corticóide a cada mês, com manutenção do sucesso terapêutico.
Os glicocorticóides pertencem à classe dos hormônios
esteróides, com um núcleo básico derivado do colesterol–ciclopentano perhidrofenantreno. O representante natural é o
cortisol ou hidrocortisona, estas moléculas apresentam como
característica atravessarem a membrana lipoprotéica das células, ligando-se a receptores citosólicos e exercendo sua ação
no interior do núcleo,onde interagem com o DNA ou com
outras proteínas implicadas no processo de transcrição. Um
terceiro mecanismo envolvido é de ação não dependente de
um mecanismo intranuclear, e principalmente este tem importância clínica pois pode explicar a ação rápida de alguns
glicocorticóides (6).
A tentativa de tratamento de patologias hematológicas de
caráter não imunológico, justifica-se no fato de que em relação
aos componentes do sistema hematopoiético, os corticóides
tendem a aumentar os níveis de hemoglobina e o número de
hemácias circulantes. Na série branca, observa-se uma neutrofilia através da liberação da medula óssea para a corrente
sanguínea, diminuição da renovação da circulação e aumento
da liberação da parede do endotélio (‘pool” marginal) para a
circulação (“pool” circulante) (16,17,18).
O objetivo deste estudo foi relatar o caso de uma cadela
em quadro de pancitopenia devido a aplasia medular causada pelo uso de cipionato de estrógeno.
Relato de Caso
Foi atendida uma cadela, SRD, 6kg, 4 anos, somente com
episódio de vômito ao longo do dia. Durante a anamnese proprietário relatou que na manhã do mesmo dia a fêmea havia
sido coberta por uma macho de porte bem maior e 40 minutos
após foi aplicado 1ml de ECP (cipionato de estradiol). A exame clínico apresentava mucosa normocoradas, temperatura
37,60C, aspecto saudável. Foi recomendado acompanhamento clínico e hematológico devido ao uso de terapia hormonal.
No atendimento inicial foi realizado hemograma e pesquisa
para hemocitozoários, além de perfil bioquímico renal (uréia
e creatinina) e hepático (fosfatase alcalina).
Os resultados hematológicos mostraram-se dentro dos
padrões de normalidade para espécie,com exceção dos valores de plaqueta que apresentavam-se abaixo do normal. O
resultado da pesquisa de hemocitozoário foi negativo, bem
como normalidade foi verificada também nos padrões renal
e hepático (tabela 1).
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Tabela 1 - Parâmetros hematológicos e perfil bioquímico renal e hepático,
obtidos durante o acompanhamento do animal. Verifica-se redução dos
valores de células sanguíneas ao longo do acompanhamento.
Ao sétimo dia após o atendimento inicial a cadela apresentava-se prostrada, anoréxica, temperatura 40,30C, mucosas hipocoradas, havia apresentado 2 episódios de epstaxe
leve. O hemograma foi repetido indicando redução generalizada da série vermelha e de plaquetas. O resultado do leucograma indicou elevação nos valores de leucometria global,
neutrófilos e linfócitos. A cadela foi hospitalizada para acompanhamento dos perfis hematológicos e realização de ultrassonografia abdominal. O exame ultrassonográfico indicou
hepato e esplenomegalia severas, com áreas hipoecogênicas
em parênquima hepático, lesão renal com desorganização de
relação cortiço-medular, além de presença de liquido livre
em cavidade (figura 1).
A
B
C
D
Figura 1 - Alterações ultrassonográficas verificado ao exame do animal em
acompanhamento. Observa-se lesão renal com desorganização de relação
córtico-medular (quadrante A), hepatomegalia seguida de congestão
hepática (quadrante B), presença de liquido livre excessivo em cavidade
abdominal (quadrantes C e D).
Medvep - Revista Científica de Medicina Veterinária - Pequenos Animais e Animais de Estimação 2011;9(31); 706-710.
Mielotoxicidade em cadela causada por estrógeno – Relato de caso
Após 2 dias o exame hematológico e perfil bioquímico
foi repetido apresentando valores muito baixos para todas
as linhagens celulares, quadro de pancitopenia severo. Perfil bioquímico renal apresentava-se ligeiramente aumentado,
enquanto o hepático indicava elevação severa se comparado
com valores anteriormente verificados.Neste momento adotou-se procedimento de fluidoterapia, transfusão sanguínea e
iniciou-se o uso de corticoterapia buscando estímulo de medula óssea. Devido a dificuldade de obtenção de um cão de
porte grande como doador da bolsa de sangue completa, a
coleta do material para transfusão foi feita em seringa de 20
ml heparinizada, e foram transfundidos um total de 80ml de
sangue total, a corticoterapia instaurada foi com prednisona
1mg/kg a cada 12 horas.
Um dia após o procedimento animal apresentava-se em
perda de consciência e novamente o hemograma foi repetido (24 horas após o último exame). Neste último resultado
verificou-se agravamento do quadro pancitopênico (gráfico
1). Nova transfusão sanguínea foi realizada, sem sucesso. O
animal veio a óbito 4 horas depois.
Gráfico 1 - Curva do perfil hematológico (hemácias, hematócrito,
leucograma global e plaquetas) verificada ao longo do acompanhamento
do animal.
Após o óbito foi realizado o encaminhamento para necropsia. Ao exame verificou-se hepato e esplenomegalia severas, áreas hemorrágicas difusas em cavidade abdominal.
Material medular foi coletado por aspiração e encaminhado
para análise histopatológica. O resultado do estudo indicou
aplasia de medula com depressão severa de todas as linhagens celulares.
Resultados e Discussão
O uso de estrógenos sintéticos em animais de companhia
são adotados rotineiramente para tratamento de coberturas e
gestações indesejadas, tratamento de incontinência urinária
hormonal, tentativa de indução de estro e pseudociese entre
outras causas (20). A mielotoxicidade seguida em algumas
vezes pelo complexo hiperplasia cística endometrial (HCE)
/ piometra devem ser alterações esperadas em cadelas que
fazem uso desta terapia hormonal.
A fisiopatologia do mecanismo de mielotoxicidade produzida pelo estrógeno ainda não está bem elucidada, mas
sabe-se que em cães o uso de estrógenos eleva a produção
de fatores de inibição da mielopoiese, produzidos por células de origem tímica (21 e 22). Segundo Chiu, 1974 (23) os
efeitos estrogênicos no sistema hematopoiético dividem-se
em 3 estágios: de 0 a 13 dias- associado a elevação rápida no
número plaquetário seguido de trombocitopenia (estágio 1).
De 13 a 20 dias- caracterização da hiperplasia granulocítica
da medula óssea associada a neutrofilia (estágio 2) e de 21 a
45 dias, associado a recuperação da medula ou aplasia total
dependendo da dose utilizada (estágio 3). Estas etapas não
foram classicamente vistas no caso da cadela relatada anteriormente. Apesar da sequência de fatos ter sido verificada,
o período de ocorrência foi bastante curto em relação ao relatado na literatura (23). Sabe-se que as alterações verificadas
variam de acordo com cada animal, a sensibilidade individual aparentemente não tem relação com estado nutricional
ou raça, porém encontra-se diretamente relacionada com a
idade, a condição física do animal e principalmente com a
dose utilizada do medicamento (10).
No animal relatado houve utilização de sobredose do hormônio citado. De acordo com a literatura a posologia recomendada varia de 0,022 a 0,044 mg/kg, sendo que o fármaco
aplicado possui a concentração de 2mg/ml. Na situação esta
fêmea a dose máxima a ser utilizada deveria ser de 0,27 mg
(o que representaria 0,1ml do produto aplicado). A sobredose
de quase 10 vezes a mais que o preconizado sugere que este
animal tenha apresentado quadro clinico mais severo e rápido que o relatado na literatura.
Quadro semelhante, de sobredose de estrógeno, já foi descrito em uma cadela que apresentou-se clinicamente semelhante a do presente estudo. Segundo Echeverri, 2007 (10) a
fêmea apresentou quadro de leucocitose inicialmente, seguida de pancitopenia severa. Mesmo após transfusão sanguínea total e de plasma rico em plaquetas, o quadro apresentou
piora e optou-se pela eutanásia do animal após 12 dias do
atendimento inicial. Semelhante ao quadro relatado neste
estudo, à necropsia a fêmea apresentou múltiplas áreas hemorrágicas em fígado, baço, rim e pulmão, além de conteúdo
purulento em útero (piometra), hemoperitôneo, hemotórax e
edema pulmonar (10).
No presente estudo os sinais clínicos apresentados, são
semelhantes aos relatados na literatura, indicando apatia,
anorexia, febre e áreas de hemorragia espontânea e principalmente quadro de pancitopenia (10). Porém experimentalmente, alterações medulares não foram vistas em roedores
até 30 dias após o tratamento com estrógeno (24).
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Mielotoxicidade em cadela causada por estrógeno – Relato de caso
A terapia de suporte do paciente em quadro de mielotoxicidade inclui fluidoterapia, transfusão de sangue total ou
plasma plaquetário (10) além de terapias de estímulo a função medular (6), porém não costumam ser efetivas na situação de aplasia medular. A tentativa de tratamento do quadro
instalado segui procedimentos descritos na literatura como
indicado em patologias hematológicas de caráter não imunológico, visando uso de corticóides com intuito de elevação
dos níveis de hemoglobina e hemácias circulantes, além de
correção plaquetária (17,18). Porém não obteve-se sucesso
na terapia medicamentosa proposta, possivelmente devido a
gravidade do quadro instalado na fêmea relatada, não houve
sucesso.
Considerações Finais
A terapia hormonal como contraceptivo deve ser cautelosa quando utilizada em cães, podendo acarretar alterações
clínicas severas. Neste caso conclui-se que as doses de estrógeno devem ser cuidadosamente ajustadas, bem como o paciente monitorado, correndo o risco de desenvolvimento de
mielotoxicidade severa e irreversível.
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Recebido para publicação em: 15/06/2011.
Enviado para análise em: 15/06/2011.
Aceito para publicação em: 11/07/2011.
Medvep - Revista Científica de Medicina Veterinária - Pequenos Animais e Animais de Estimação 2011;9(31); 706-710.