13h40 aknar calabrich

Indicações de quimioterapia
intra-peritoneal com catéter
nas pacientes com câncer de
ovário avançado
Aknar Calabrich
A importância do peritôneo
• 70% das pacientes com câncer de ovário
avançado tem metástase para peritônio
• Podem ocorrer por via direta (circulação do fluxo
peritoneal) ou hematogênica
• Sintomas da carcinomatose peritoneal:
distensão abdominal, dispneia, inapetência, dor,
fadiga, vômitos, oclusão intestinal
Amadori D et al. Front. Biosci. 1997
Cannistra SA. N. Engl. J. Med. 2004
Racional para QT IP
• Atingir altas concentrações da droga no tumor
poupando os tecidos normais da toxicidade
• Modelo matemático dependente da
permeabilidade (P) e superfície (A) peritoneal
• Ideal para drogas com rápida eliminação e baixa
taxa de absorção
corporal total+ 1
(AUCt / AUCs) regional
____________________
R = ___________________
= Clearance
(AUCt / AUCs) sistêmico
R+ vantagem da terapia regional versus sistêmica
P XA
Quimioterapia intraperitoneal
Contextos Clínicos
• Intraoperatório no momento da cirurgia
primária ou secundária (+/- hipertermia)
• Adjuvante em doença inicial
• Pós operatório em doença avançada
– Ressecção ótima vs subótima
• Consolidação
• Após quimio + cirurgia neoadjuvante
3 estudos de fase III positivos avaliando o papel da QT IP em
pacientes com doença avançada submetidas a citorredução
Improved outcome in CP-treatedótima
patients
GOG 1041 when cisplatin administered IP
(relative risk, 0.76)
GOG 1142
Improved outcome in TP-treated patients
when cisplatin administered IP
(relative risk, 0.78)
GOG 1723
Improved outcome in TP-treated patients
when paclitaxel and cisplatin
administered IP
(relative risk, 0.73)
CP =Cyclophosphamide and cisplatin; IP = Intraperitoneal; TP = Paclitaxel and cisplatin.
1. Alberts DS, et al. N Engl J Med. 1996;335:1950-1955.
2. Markman M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1001-1007.
3. Armstrong DK et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43.
GOG 172
R
A
N
D
Câncer de ovário
O
Estágio III
M
Doença residual ≤ 1 cm
I
Z
A
Ç
Ã
O
Cisplatina 75 mg/m2 IV
Paclitaxel 135 mg/m2 IV 24h infusão
q21d x 6 ciclos
Paclitaxel 135 mg/m2 IV 24h infusão D1
Cisplatina 100 mg/m2 IP D2
Paclitaxel 60 mg/m2 IP D8
q21d x 6 ciclos
Armstrong et al. NEJM, 2006
GOG de
172: Ovarian
III)
Aumento
15,9(Optimal
meses
na SG
1.0
CDDP (IP) Paclitaxel (IP + IV)
(n = 206)
OS
0.8
0.6
CDDP (IV) Paclitaxel (IV)
(n = 210)
66 vs 5049,7
mosversus
survival
65,6 meses
P=0,03
0.4
0.2
0.0
0
12
Armstrong D, et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43.
24
36
Mos on Study
48
60
Armstrong et al. NEJM, 2006
Eventos adversos grau 3-4 (%)
IV
IP
P
Leukopenia
64
76
<0.001
Low Platelets
4
12
0.002
Gastrointestinal
24
46
<0.001
Renal/Genitourinary
2
7
0.03
Neurologic
9
19
0.001
Fever
4
9
0.02
Infection
6
0.001
Fatigue
4
Metabolic
7
Pain
1
16
18
27
11
Hepatic
<1
3
0.05
Other
<1
3
0.05
<0.001
<0.001
<0.001
Quimioterapia IP comparada a IV em estudos de
fase III
25
PFS: % aumento
OS: % aumento
20
15
10
5
0
Alberts
GOG 104[1]
Markman
GOG 114[2]
Armstrong
GOG 172[3]
1. Alberts DS, et al. N Engl J Med. 1996;335:1950-1955. 2. Markman M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:10011007. 3. Armstrong DK, et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43.
•
Ganho se sobrevida mantido após 10
anos
Análise
retrospectiva do
GOG 114 e 172
• 876 pacientes
• Seguimento: 10,7
anos
[HR], 0.77; IC de 95%, 0.65 a 0.90
SG : 61 m (IP) vs 51,4 m (IV)
Tewari D. et al. JCO 2015
Benefício da QT IP também em pacientes com doença residual até 1
cm
Tewari D. et al. JCO 2015
•
Empecilhos na disseminação da
QT IP
Complicações relacionadas
ao tratamento
• Falta de conhecimento médico da inserção do cateter
e administração das drogas
• Falta de regime padrão
• Tratamento logisticamente difícil para paciente
• Ausência de eficácia em pacientes com grande
volume de doença
• Críticas relacionados aos estudos sobre QT IP
• Novos esquemas e drogas em desenvolvimento
Na prática a QT IP é subutilizada
Apenas 41%
receberam essa
modalidade
Variação entre os centros
de 4 a 67%
Estudo prospectivo de 823
pacientes estadio III submetidas
a citorredução ótima em 6
centros do NCCN
Pacientes mais jovens e
sem comorbidades
foram mais
selecionadas
89% das pacientes
completaram o
tratamento planejado
Wright et al, JCO 2015
Proporção de pacientes tratadas com QT IP versus IV ao longo
de 2003-2012 em centros do NCCN
Wright et al, JCO 2015
10% de ganho de sobrevida global em 3
anos
[HR], 0.68; IC de 95%, 0.47 a 0.99
SG em 3 anos: 81% versus 71%
Wright et al, JCO 2015
• Fase III
• Objetivo primário: SLP
• Câncer de ovário
epitelial
• Estágio II/III com
redução ótima (≤ 1 cm)
• Sem terapia prévia
Aberto: 27 Jul 2009
Fechado: 30 Nov 2011
Recrutamento: 1560 pacientes
GOG 252
I
Carboplatina AUC=6 (IV)
Paclitaxel 80 mg/m2 (d1, 8, 15 3h)
Bevacizumabe (C2+ C22) x 21 dias
II
Carboplatina AUC=6 (IP)
Paclitaxel 80 mg/m2 (d1, 8, 15 3h)
Bevacizumab (C2+ C22) x 21 dias
III
Cisplatina 75 mg/m2 (IP d2)
Paclitaxel 135 mg/m2 (d1, 3h)
Paclitaxel 60 mg/m2 (d8, IP)
Bevacizumabe (C2+ C22) x 21 dias
Walker JL. Et al. SGO Annual Meeting Março, 2016
População
• Total 1560 pacientes
• Idade mediana: 58 anos
• 84% era pacientes estágio III
• 72% era grau 3
• 57% não tinham doença residual visível
• 88% das pacientes completaram mais de 6
ciclos de platina nos 3 braços
Toxicidade
Braço (todos com
bevacizumabe)
Trombocitope
nia grau 3
HAS grau Neuropatia
3
grau 2
Náusea/vô
mito G3
Carbo IV +Paclitaxel IV
6,3%
12%
24,1%
5,1%
Carbo IP + Paclitaxel IV
8,4%
14%
22,6%
4,7%
Cis IP + Paclitaxel IV e
IP
9%
20,5%
21,3%
11,2%
Resultados
Braço (todos com bevacizumabe)
SLP
Carbo IV AUC 6
Paclitaxel IV 80 mg/m2/sem
26,8 meses
Carbo IP AUC 6
Paclitaxel IV 80 mg/m2/sem
28,7 meses
Cis IP 75 mg/m2 D1
Paclitaxel IV 135 mg/m2 D1
Paclitaxel IP 60 mg/m2/sem D8
27,8 meses
Progression Free Survival Optimal Stage II-III
SLP por Tratamento
P
r
o
g
r
e
s
s
i
o
n
F
r
e
e
S
u
r
v
i
v
a
lb
y
T
r
e
a
t
m
e
n
tG
r
o
u
p
Stage II or III Optim ally Debulked
Proportion Surviving Progression-Free
1.0
Events Total Median(m os )
303 461
26.8
300 464
28.7
307 456
27.8
Treatm ent Group
1: Crb(IV)+T+Bev
2: Crb(IP)+T+Bev
3: Cis (IP)+T+Bev
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
12
24
36
Months on Study
48
60
72
GOG 252: negativo?
• Menor dose utilizada de paclitaxel (135
mg/m2 em 3h) e cisplatina (75 mg/m2)
• Cross over de IP para IV (16% Carbo e
28% Cis)
• Efeito do bevacizumabe
• Menor tolerância a linhas posteriores
Questionamentos
• Como melhorar a eficácia e diminuir a
toxicidade
• Como integrar o tratamento IP aos novos
agentes
• Como melhorar os cateteres
• Papel da QT IP em
– Doença estágio IV com citorredução ótima
– Neoadjuvânciana
iPocc Trial, dd & ip, open
IntraPeritoneal therapy for Ovarian Cancer with Carboplatin
(GOTIC-001 / JGOG3019)
A Randomized Phase II/III Trial of 3 Weekly Intraperitoneal versus Intravenous Carboplatin
in Combination with Intravenous Weekly Dose-Dense Paclitaxel
for Newly Diagnosed Epitherial Ovarian, Fallopian Tube and Primary Peritoneal Cancer
Epithelial ovarian, Fallopian tube or Primary peritoneal cancer
FIGO stage
Including Bulky Tumor
RANDOMIZATION
Paclitaxel 80 mg/ m2 IV Day1,8,15
Carboplatin AUC 6 IV
Q21, 6-8 Cycles
Paclitaxel 80 mg/ m2 IV Day1,8,15
Carboplatin AUC 6 IP
Q21, 6-8 Cycles
Primary Endpoint: PFS
Secondary Endpoint: OS, Toxicity, QOL
Accrual : 746 patents
© du Bois 2013
OV. 21: A PHASEII/ III STUDY OF INTRAPERITONEAL(IP) PLUS
INTRAVENOUS(IV) CHEMOTHERAPY VERSUSIV CARBOPLATIN
PLUSPACLITAXELIN PATIENTSWITH EPITHELIALOVARIAN
CANCER OPTIMALLY DEBULKED AT SURGERY FOLLOWING
NEOADJUVANT INTRAVENOUSCHEMOTHERAPY
A Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) Trial led by the NCICCTG
Patients with EOC
3-4 cycles neoadjuvant chemo
Interval surgery: < 1 cm residual
R
3 cycles IV
IV Taxol 135 mg/m2
IV Carboplatin AUC 5*
3 cycles IP/IV
IV Taxol 135 mg/m2
IP Carboplatin AUC 5*
Day 8th
IV Taxol 60 mg/m2
Day 8th
IP Taxol 60 mg/m2
3 cycles IP/IV
IV Taxol 135 mg/m2
IP Cisplatin 75 mg/m2
Day 8th
IP Taxol 60 mg/m2
© du Bois 2013
Conclusão
• A QT IP com cateter está indicada em pacientes com
câncer de ovário estadio III submetidas a citoredução
ótima/subótima (doença residual mínima)
• Dificuldade técnica e efeitos colaterais são os maiores
empecilhos da disseminação do QT IP
• QT IP (GOG172) demonstrou maior sobrevida de Ca de
ovário avançado com cito redução ótima (60 meses)
• Resultados não obtidos em outros estudos
Conclusão
• Paclitaxel dose densa demonstrou similar eficácia
(estudo GOG252)
• Esquema IP ideal ainda precisa ser definido
• A melhor seleção de paciente pode impactar no
resultado com redução da toxicidade
• O surgimento de terapias alvo droga e imunoterapia tem
diminuído o entusiasmo de esquemas agressivos com
drogas venosas ou intraperitoneais
OBRIGADA!