Julho/Agosto 2012

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Julho/Agosto 2012

ISSN 0047-2077
Julho/Agosto 2012
Volume 100
Número 3
Tratamento da
fibrilação atrial
A razão do uso do rtPA na
trombólise do AVE
isquêmico
Microbiota intestinal
Diarreia aguda
Tuberculose
Doença do refluxo
gastroesofágico
Endometriose da
bexiga
Prof. Ismar Chaves da Silveira
Editor: José Maria de Sousa e Melo
In memoriam
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C.V. - México
editorial
issn 0047-2077
P
rofessor Ismar Chaves da Silveira era filho de farmacêutico de uma
ex-pequena e pacata cidade do interior paulista, Jaboticabal, hoje
centro avançado de pesquisas médicas. As farmácias naquela
época, em plena década de 20, congregavam o que havia de mais culto
nas cidades do interior.
Aluno brilhante, bacharelou-se em 1938 e, no ginásio da mesma cidade,
ainda menino, já dava aulas particulares de química aos colegas.
Nos idos da década de 40, transferiu-se para o Rio de Janeiro, onde,
na saudosa Faculdade Nacional de Medicina, diplomou-se em Medicina
em 1949. Nossa amizade se inicia quando de sua chegada ao Serviço de
Pneumologia da Policlínica Geral do Rio de Janeiro, então chefiado pelo
nosso mestre maior, Professor Aloysio de Paula.
No JBM — Jornal Brasileiro de Medicina ocupou a presidência do
Conselho Científico durante décadas, tendo, a cada edição, emitido
opiniões e conhecimentos, através de seus memoráveis editoriais.
Enquanto seus neurônios o permitiram, vítima de doença crônica,
publicou centenas de verbetes nesta tradicional revista e lançou O Pulmão
na Prática Médica, livro mais difundido no ensino da especialidade,
publicado pela EPUC, editora responsável pelo JBM.
Tornou-se professor titular de Pneumologia da UERJ, sucedendo ao
nosso mestre comum, Professor Aloysio de Paula, sendo candidato único.
Seu brilho potencial e já com numerosos títulos criaram tal situação. Otávio
Ribeiro Ratto, fundador da Escola Paulista de Medicina e seu primeiro titular
de Pneumologia, como membro de sua banca examinadora, após assistir
a sua prova prática, disse para que os presentes todos ouvissem: “Foi o
mais perfeito exame clínico que assisti como professor em toda a minha
carreira”.
Num painel de astros que compunham o corpo clínico da Policlínica Geral
do Rio de Janeiro, como Professor Aloysio de Paula, Fernando Carneiro,
Fernando Paulino, Walter Benevides, Nelson Libanio, Paulo Pernambuco,
Eudorico Rocha Junior, Domingos Junqueira de Moraes, Nelson Vidal,
Raul Scheidelmantel, Julio Mário Guimarães, Amado Pedro Caminha, Ismar
Chaves da Silveira ainda aparecia como professor de primeira grandeza.
Certamente, caso alguma revista se disponha a publicar esta
manifestação de saudade, alguns leitores hão de dizer: necrológico curto,
omisso e meio desordenado. A esses eu direi: Qual de vocês, num concurso
de docência, aplaudiu sua aprovação, deixando o segundo lugar para mim?
Qual de vocês o amou mais que eu?
JBM reserva-se todos os direitos, inclusive os de
tradução, em todos os países signatários da Convenção Pan-Americana e da Convenção Internacional sobre Direitos Autorais.
Os trabalhos publicados terão seus direitos autorais
resguardados pela EPUC que, em qualquer situação, agirá como detentora dos mesmos.
Professor Affonso Berardinelli Tarantino
Membro titular da Academia Nacional de Medicina.
Publicações do Grupo:
JBM
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3
sumário
3
Prof. Ismar Chaves da Silveira
Prof. Affonso Berardinelli Tarantino
editorial
Conselho Científico
Presidente
José Galvão-Alves
7
Tratamento da fibrilação atrial —
O estado da arte
artigos
Membros Honorários
Drs. Eduardo B. Saad, Luiz Antônio Inácio Jr.,
Charles Slater e Luiz Eduardo Camanho
19
A razão do uso do rtPA na trombólise do AVE isquêmico
30
Microbiota intestinal — Sua importância e função
41
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39
51
53
Amaury Coutinho (PE)
Affonso Berardinelli Tarantino (RJ)
Clementino Fraga Filho (RJ)
Mário Barreto Corrêa Lima (RJ)
Renato Dani (MG)
Dr. Victor Massena
Membros Titulares
Drs. Claudio Fiocchi e Heitor Siffert Pereira de Souza
Bahia
Zilton A. Andrade
Luis Guilherme Lyra
Diarreia aguda
Brasília
Columbano Junqueira Neto
Drs. Antônio Carlos Moraes e Fernando M. M. Castro
Espírito Santo
Carlos Sandoval
Doença do refluxo gastroesofágico
Goiás
Celmo Celeno Porto
Dr. José Galvão-Alves
Atualidades médicas
seções
Minas Gerais
Julio Chebli
Dra. Andréa F. Mendes
Paraná
Miguel Riella
Sergio Bizinelli
Panorama internacional
Pernambuco
José Roberto de Almeida
Dra. Andréa F. Mendes
Rio de Janeiro
Aderbal Sabrá
Azor José de Lima
Evandro Tinoco
Fábio Cuiabano
Gilberto Perez Cardoso
Jorge Alberto Costa e Silva
José Manoel Jansen
Marta C. Galvão
Mauro Geller
Henrique Sergio Moraes Coelho
Glaciomar Machado
Diagnóstico laboratorial
Tuberculose
Dr. Helio Magarinos Torres Filho
Relato de caso
59
Tumor secretor de catecolamina negativo para
cintilografia com 123Iodo-MIBG
Drs. Alan Yazaldy Chambi Cotrado, Maria Fernanda Rezende, Bernardo Sanches L. Vianna,
Rodrigo Rodrigues Batista, Marcos F. H. Cavalcanti, Marcelo César G. Carneiro, Jader
Cunha de Azevedo, Renata Christian Martins Felix, Nilton Lavatori Correa, Evandro Tinoco
Mesquita, Marcus Vinicius J. Santos, Claudio Tinoco Mesquita e José Galvão-Alves
São Paulo
Capital
Adib Jatene
Flair José Carrilho
José Eduardo Souza
José Osmar Medina Pestana
Nestor Schor
Sender Miszputen
Imagem e diagnóstico
72
74
4
Coordenação: Dra. Marta Carvalho Galvão
Endometriose da bexiga
Drs. Marta Carvalho Galvão, Carolina Souza Nogueira,
Edson Balieiro Junior e Guilherme Tabet
Noticiário
Botucatu
Oswaldo Melo da Rocha
JBM
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VOL. 100  No 3
O estado da arte
Tratamento da fibrilação atrial
O estado da arte
cardiologia
Eduardo B. Saad
Luiz Antônio Inácio Jr.
Charles Slater
Luiz Eduardo Camanho
Do Serviço de Eletrofisiologia e Estimulação Cardíaca Artificial — Centro de Fibrilação Atrial do
Hospital Pró-Cardíaco — Rio de Janeiro.
Resumo
Summary
A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardía
ca mais comumente encontrada na prática
clínica, por vezes associada a cardiopatias
estruturais, porém muitas vezes ocorrendo
em corações estruturalmente normais. Nos
últimos 10 anos, avanços significativos no
entendimento de sua fisiopatologia levaram à
possibilidade de tratamentos intervencionistas
visando à eliminação da arritmia, redução dos
sintomas e, principalmente, do risco tromboembólico associado. Destes, destacam-se o
uso de novos anticoagulantes de mais fácil
manejo clínico, a ablação por cateter e a oclusão percutânea do apêndice atrial esquerdo.
Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia in clinical practice,
commonly associated with structural heart
disease but many times occurring in completely normal hearts. In the past 10 years,
significant advances in the understanding of
its pathophysiology lead to new interventional treatment options aimed at arrhythmia
elimination, symptom reduction and, mostly,
reduction on the associated thromboembolic
risk. Among them, use of new anticoagulants
that are easier to manage, catheter ablation
and percutaneous occlusion of the left atrial
appendage are the most relevant.
Introdução
rísticas eletrofisiológicas do NAV podemos
encontrar FA com baixa resposta ventricular
(FC média abaixo de 60bpm), FA com resposta
ventricular controlada (FC entre 60 e 100bpm) e
FA com elevada resposta ventricular (FC acima
de 100bpm). Quando encontramos FA com RR
regular, o principal diagnóstico eletrocardiográfico é bloqueio atrioventricular (BAV) total
associado, devendo-se lembrar também da
possibilidade de taquicardia juncional.
Vale ressaltar que não raramente o flutter
atrial e a taquicardia atrial podem ocorrer no
mesmo paciente. O diagnóstico eletrocardiográfico destas condições deve ser confirmado
nas derivações do plano inferior (D2, D3 e aVF).
A fibrilação atrial (FA) é a arritmia mais
comum na prática clínica. Portanto, o seu
conhecimento e manejo adequados são
fundamentais, pelo importante impacto que
esta arritmia pode acarretar. Neste artigo serão apresentados aspectos epidemiológicos,
propedêuticos e terapêuticos desta entidade.
Definição
A FA é uma arritmia supraventricular que
se caracteriza pela perda da capacidade de
contração atrial (perda da sístole atrial). Ao
eletrocardiograma manifesta-se pela ausência
de onda P, irregularidade do intervalo RR e
ondulação da linha de base. O nódulo atrioventricular (NAV) não participa do circuito e, desta
forma, serve apenas como um modulador da
resposta ventricular. Em função das caracteJBM
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Unitermos: Fibrilação
atrial; tratamento;
anticoagulantes; ablação;
tromboembolismo.
Keywords: Atrial
fibrillation; treatment;
anticoagulation;
catheter ablation;
thromboembolism.
Classificação
A classificação atual da FA é: inicial, paroxística, persistente e permanente (ou crônica).
7
O estado da arte
Fibrilação atrial é uma
arritmia supraventricular
que se caracteriza pela
perda da capacidade
de contração atrial.
Ao eletrocardiograma
manifesta-se pela ausência
de onda P, irregularidade
do intervalo RR e
ondulação da linha de
base.
A forma inicial refere-se à documentação do
primeiro episódio de FA ou ao diagnóstico
de novos episódios. A forma paroxística é
definida como episódios recorrentes (≥ 2) com
duração inferior a sete dias e reversão espontânea. Surtos de FA com duração ≤ 48 horas
que são revertidos com cardioversão química
ou elétrica também devem ser classificados
como paroxísticos. A forma persistente é
aquela que dura mais de sete dias, ou quando se decide realizar cardioversão (química
ou elétrica) da FA com duração ≥ 48 horas,
porém ainda dentro dos sete dias iniciais. A
FA com duração superior a um ano é denominada persistente de longa duração. A forma
permanente refere-se à FA em que as tentativas de reversão falharam ou quando se opta
apenas por controlar a resposta ventricular.
Esta definição baseia-se fundamentalmente
na decisão médica (1, 2).
Epidemiologia
Pontos-chave:
> A incidência da FA
aumenta significativamente
com o avançar da idade,
tornando-se mais evidente
com o envelhecimento;
> Está presente em 1% da
população geral, atingindo
10% dos octogenários.
8
A incidência da FA aumenta significativamente com o avançar da idade, tornando-se
mais evidente com o envelhecimento. Presente em 1% da população geral, atinge 10% dos
octogenários (3).
Apesar de frequentemente associada a
outras doenças cardíacas, como a doença
arterial coronária, as valvulopatias e outras cardiopatias em sentido amplo, a FA comumente
acomete corações estruturalmente normais,
podendo esta forma de “FA idiopática” representar 20%-30% dos pacientes.
A simples presença de FA, como fator
independente, aumenta a mortalidade em até
duas vezes. Além disto, o risco de fenômenos
tromboembólicos é um dos fatores mais importantes quando se considera o tratamento
desta arritmia. Um a cada seis AVCs ocorre
em pacientes com FA, gerando um risco anual
em torno de 7% por ano, o que representa
um aumento de até sete vezes em relação ao
risco da população em geral. Em pacientes
com doença valvar reumática o risco aumenta
em até 17 vezes.
Cerca de 2,5 milhões de americanos apresentam o problema, responsável por um terço
das hospitalizações por distúrbios do ritmo
cardíaco. Estima-se, porém, que em 2050 a
prevalência dobre, atingindo 5 milhões de
pessoas nos EUA, caracterizando uma “nova
epidemia”. Estudos recentes mostram que,
em pessoas acima dos 40 anos, uma a cada
quatro irá desenvolver a arritmia ao longo da
vida. A FA é a quinta maior causa de internação no sistema único de saúde (SUS).
Apresentação clínica
A FA manifesta-se clinicamente de várias
maneiras. Os principais sintomas relacionados seriam crises de palpitação com graus
variáveis de repercussão hemodinâmica, fenômenos tromboembólicos e pode até mesmo
ser assintomática. Não raramente, o paciente
apresenta episódios sintomáticos e assintomáticos, e a primeira manifestação clínica pode
ser um evento embólico ou a exacerbação de
uma IC. Outros sintomas relacionados seriam
dispneia, precordialgia, cansaço aos esforços,
pré-síncope ou síncope. Em portadores de
estenose mitral ou cardiomiopatia hipertrófica,
o surgimento de uma FA pode apresentar-se
como edema agudo de pulmão. Vale a pena
ressaltar que a FA pode levar a um quadro
de taquicardiomiopatia (disfunção ventricular
reversível e induzida pela resposta ventricular
cronicamente elevada).
Estratificação de risco
O escore mais simples e amplamente
utilizado na estratificação de risco de eventos
tromboembólicos (4) é o CHADS2, desenvolvido pelos investigadores do estudo Stroke
Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) (5), no
qual os pacientes são classificados como de
alto, moderado ou baixo risco. Os seguintes
fatores de risco recebem um ponto: idade
> 75 anos, hipertensão arterial sistêmica, diabetes e insuficiência cardíaca. A história de AVC
ou ataque isquêmico transitório (fenômeno
tromboembólico) recebe dois pontos. Há uma
relação progressiva e linear entre o aumento
da pontuação do escore e o aumento do risco
tromboembólico. O CHADS2 é amplamente
utilizado, tanto pela sua importância quanto
pela sua simplicidade. Com base neste escore,
a diretriz brasileira de fibrilação atrial define os
pacientes que devem receber terapia anticoagulante ou antiplaquetária.
Duas importantes revisões sistemáticas
identificaram novos critérios de risco para tromboembolismo. Embora seja claro que pacientes
com FA e idade ≥ 75 anos apresentem aumento
significativo do risco de AVC, sabe-se que este
risco já começa a se elevar a partir dos 65 anos
JBM
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O estado da arte
e, da mesma forma, a eficácia dos antiagregantes plaquetários nesta faixa etária é reduzida.
Assim, o benefício absoluto com o uso da
warfarina aumenta com o avançar da idade.
Com base nestes achados, originou-se
uma nova abordagem para a estratificação
(6), que prevê com maior exatidão o risco
de fenômeno tromboembólico, definido
como CHA2DS2-VASc, reclassificando, desta
forma, os critérios previamente reconhecidos. Vale ressaltar que alguns critérios que
anteriormente apresentavam menor validação
passaram a ser incluídos nos fatores de risco
clinicamente relevantes não maiores. São
eles: sexo feminino, idade entre 65-74 anos e
doença vascular (especificamente, infarto do
miocárdio, placa ateromatosa aórtica complexa e doença arterial periférica). Pode-se
notar que o risco é cumulativo, e a presença
de dois pontos já é suficiente para se requerer
anticoagulação com warfarina. A existência
de apenas um ponto permite a utilização de
AAS ou warfarina, porém com favorecimento
à utilização de antagonistas da vitamina K.
A decisão de anticoagulação nesta população independe do tipo de apresentação da
arritmia. Em presença de fatores de risco, os
pacientes com FA paroxística devem ser conduzidos da mesma forma que aqueles com as
formas persistente ou permanente.
O escore CHADS2 deve ser sempre utilizado
como uma forma inicial de avaliação de risco
tromboembólico, particularmente adequado
para a atenção primária de médicos não especialistas. Em pacientes com pontuação de CHADS2
≥ 2 é inquestionável a terapia crônica com
warfarina, recomendada para se alcançar um
INR entre 2 e 3. No entanto, em pacientes com
pontuação CHADS2 de 0 a 1 está indicada uma
avaliação de risco mais detalhada, devendo-se
incorporar outros fatores de risco à abordagem.
A avaliação de risco de sangramento, por
sua vez, deve fazer parte da abordagem inicial,
antes de se começar a anticoagulação. Apesar de a anticoagulação de pacientes idosos
com FA ser cada vez mais frequente, houve
uma redução da incidência de hemorragia
intracerebral, com taxas de aproximadamente
0,1% e 0,6% nos relatos mais recentes. Este
achado pode refletir um maior cuidado na
regulação da dose do anticoagulante ou um
melhor controle da hipertensão arterial. A taxa
de hemorragia cerebral tem sua incidência
aumentada com valores de INR entre 3,5 e 4.
Por outro lado, não há qualquer incremento
do risco de sangramento com INR entre 2 e 3,
em comparação com valores mais baixos.
Vários escores foram validados para a avaliação do risco de sangramento em pacientes
anticoagulados. O mais utilizado atualmente
é o escore HAS-BLED (7) (Tabela 1), que inclui
nove fatores de risco para sangramento em
pacientes utilizando warfarina. Cada fator
soma um ponto e, na soma final, um escore
maior ou igual a 3 indica aumento do risco de
sangramento em um ano sob anticoagulação.
Tais pacientes não apresentam contraindicação
formal à anticoagulação. Entretanto, se forem
submetidos a esta terapêutica deve haver
maior precaução e uma avaliação mais frequente. Considera-se que o risco aumentado de
sangramento com anticoagulante é semelhante
TABELA 1: HAS-BLED — escore de pontos para avaliação do risco de sangramento
em pacientes sob anticoagulação
Fatores de risco
H
A
Hipertensão [Hypertension]: PA sistólica > 160mmHg
S
AVC [Stroke]1
B
História de sangramento [Bleeding] significativo
1
L
E
INR lábeis [Labile] na faixa terapêutica < 60%
1
Idade avançada [Elderly], > 65 anos
1
D
Fármacos [Drugs] antiplaquetários ou consumo de álcool
JBM
Função renal ou hepática anormal [Abnormal]

Ponto(s)
1
1 cada um
1 cada um
9
O estado da arte
ao com uso de aspirina, especialmente em idosos. Este escore, entretanto, não foi validado
para o uso dos novos anticoagulantes.
Prevenção de fenômenos
tromboembólicos
Pontos-chave:
> O objetivo da anticoagulação
é prevenir fenômenos
embólicos sem aumentar
significativamente as taxas de
complicações hemorrágicas;
> A dabigatrana é um inibidor
direto da trombina com
meia-vida de até 17 horas e
mais de 80% de excreção renal;
> A rivaroxabana é um inibidor
direto do fator Xa, com
meia-vida de cinco a nove
horas em pacientes jovens e de
11 a 13 horas em idosos.
10
Como exposto anteriormente, o principal
temor nesta população é a possibilidade de
um fenômeno tromboembólico. Inúmeros
ensaios clínicos têm demonstrado de forma
contundente a importância da terapia antitrombótica nesta população.
No início desta década, Hart et al. (8)
publicaram uma meta-análise de 29 ensaios
clínicos randomizados, que testaram a eficácia
e a segurança de agentes antitrombóticos
(incluindo a warfarina) em pacientes com FA
não valvar. Entre seis ensaios que compararam
exclusivamente a warfarina com placebo ou
controle, o uso do anticoagulante reduziu
o risco relativo de AVC em 64%. Quando
analisado o AVC isquêmico isoladamente, a
redução do risco relativo foi de 67% e a da
mortalidade total, de 26%. Desta forma, fica
clara a importância da terapia anticoagulante
nesta população.
O AAS era amplamente utilizado no passado como profilaxia de tromboembolismo.
No entanto, as diretrizes atuais indicam o AAS
apenas para pacientes com FA não valvar, de
baixo risco e/ou com contraindicação formal
ao uso de anticoagulantes. A utilização de
dupla antiagregação já foi testada no estudo
ACTIVE W (9), que comparou dois grupos:
warfarina e AAS associado ao clopidogrel.
Esse estudo foi interrompido precocemente,
pela clara superioridade da warfarina em relação ao outro grupo (dupla antiagregação).
O objetivo da anticoagulação é prevenir
fenômenos embólicos sem aumentar significativamente as taxas de complicações hemorrágicas. Para tal, considera-se que o INR deve
se manter entre 2 e 3. Os principais preditores
de hemorragia maior seriam idade avançada
e intensidade da anticoagulação.
Recentemente foram aprovados novos
anticoagulantes, basicamente com dois principais mecanismos de ação: inibidores diretos
da trombina e inibidores diretos do fator Xa
(Gráfico).
A dabigatrana é um inibidor direto da
trombina com meia-vida de até 17 horas e
mais de 80% de excreção renal. O estudo
RE-LY (10) foi um ensaio de não inferioridade
em que pacientes com FA não valvar foram
randomizados em três grupos: dabigatrana
110mg (duas vezes ao dia), dabigatrana
150mg (duas vezes ao dia) e warfarina (INR:
2 e 3). A dosagem de 150mg demonstrou
superioridade em relação à warfarina quanto
à ocorrência de AVC ou embolismo sistêmico.
A dosagem de 110mg foi similar à da warfarina na prevenção de tromboembolismo.
Observou-se maior ocorrência de infarto do
miocárdio no grupo da dabigatrana em relação ao da warfarina, porém sem significância
estatística. A ocorrência de sangramento
maior foi significativamente mais baixa no grupo da dabigatrana 110mg, em comparação à
warfarina, e similar no grupo da dosagem de
150mg. Dentre os efeitos colaterais da droga,
o mais prevalente é a dispepsia. Os resultados
do estudo RE-LY foram o que levou a FDA a
aprovar as dosagens de 150mg duas vezes
ao dia para prevenção de tromboembolismo
(como opção à warfarina) e de 75mg duas vezes ao dia em pacientes com disfunção renal.
A droga não deve ser utilizada em pacientes
com clearance de creatinina < 30ml/min.
A rivaroxabana é um inibidor direto do
fator Xa, com meia-vida de cinco a nove horas
em pacientes jovens e de 11 a 13 horas em
idosos. Aproximadamente dois terços da droga têm eliminação hepática e o restante, renal.
O estudo ROCKET AF (11) comparou 20mg/
dia com warfarina (INR: 2-3) e demonstrou a
não inferioridade da rivaroxabana em relação
a ela. Análises subsequentes quanto à segurança indicaram que a rivaroxabana é superior
à warfarina. Com base nos achados desse
estudo, a droga foi aprovada para prevenção
de tromboembolismo em portadores de FA,
na dosagem de 20mg/dia. Em função de seu
perfil, ela pode ser utilizada na dosagem de
15mg/dia em pacientes com disfunção renal
(clearance de creatinina: 15-29ml/min). É
contraindicação absoluta em pacientes com
clearance de creatinina < 15ml/min.
A apixabana também é um inibidor direto
do fator Xa. Aproximadamente 75% da droga
são excretados via fecal e 25%, via renal. O
ensaio ARISTOTLE (12) foi um estudo duplo-cego de não inferioridade, que comparou
5mg de apixabana (ou 2,5mg em pacientes
selecionados) com warfarina (INR 2-3) em
18.201 pacientes. A droga foi similar à warJBM
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JULHO/AGOSTO
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VOL. 100  No 3
O estado da arte
Contato de superfície
XII
Warfarina
Fatores
dependentes
de vitamina K
(II, VII, IX e X)
XIIa
XI
XIa
VIIa
VII
VI
A
SEC
EX
RÍN
IXa
TR
ÍN
INT
SE
CA
VIA
IX
A
VIIIa
Fator
tecidual
X
Xa
A abordagem do paciente na
sala de emergência depende
da forma de apresentação
clínica, sintomatologia,
duração e risco de eventos
tromboembólicos. Em
pacientes que se apresentam
com instabilidade
hemodinâmica, a
cardioversão elétrica (CVE)
imediata é mandatória para
restabelecer o ritmo sinusal
e estabilizar as condições
clínicas, sendo que heparina
intravenosa ou subcutânea
deve ser administrada antes
da CVE.
X
Rivaroxabana
Apixabana
HBPM
Va
Dabigatrana
Protrombina (II)
Trombina (IIa)
Fibrinogênio (I)
Fibrina (Ia)
XIIIa
COÁGULO
Gráfico: Cascata de coagulação — mecanismo de ação dos anticoagulantes disponíveis para uso clínico.
farina em relação à ocorrência de fenômenos
tromboembólicos.
Abordagem terapêutica
Na sala de emergência
A abordagem do paciente na sala de
emergência depende da forma de apresentação clínica, da sintomatologia, duração e risco
de eventos tromboembólicos. Em pacientes
que se apresentam com instabilidade hemodinâmica (angina, infarto do miocárdio, choque
ou edema agudo), a cardioversão elétrica
(CVE) imediata é mandatória para restabelecer o ritmo sinusal e estabilizar as condições
clínicas, sendo que heparina intravenosa ou
JBM

subcutânea deve ser administrada antes da
CVE. Após a cardioversão deve ser iniciado
anticoagulante oral (warfarina), e a heparina
deve ser mantida até o INR alcançar nível
terapêutico (de 2-3). A duração da terapia
anticoagulante (quatro semanas ou ao longo
da vida) irá depender da presença de fatores
de risco para fenômenos embólicos.
Nos pacientes que apresentam FA com
alta resposta ventricular, mas sem repercussão
hemodinâmica, devem ser utilizadas drogas
intravenosas que diminuam rapidamente a
frequência ventricular, como betabloqueadores ou antagonistas dos canais de cálcio.
Os pacientes com FA paroxística apresentam
11
O estado da arte
Pontos-chave:
> Os portadores de FA
de duração ≥ 48 horas ou
de tempo indeterminado
devem obrigatoriamente ser
submetidos à anticoagulação
com heparina intravenosa ou
subcutânea;
> Os pacientes submetidos
à CVE sem anticoagulação
profilática apresentam risco
entre 1% e 7% de sofrerem
eventos embólicos;
> A CVE eletiva pode ser
realizada após três a quatro
semanas de anticoagulação
plena com INR terapêutico.
12
grande possibilidade de ter a arritmia revertida espontaneamente, podendo a conduta
expectante ser suficiente em alguns casos.
A grande dificuldade está nos pacientes
com a forma permanente. Os portadores
de FA de duração ≥ 48 horas ou de tempo
indeterminado devem obrigatoriamente ser
submetidos à anticoagulação com heparina
intravenosa ou subcutânea, associada a anticoagulante oral. Os pacientes submetidos à
CVE sem anticoagulação profilática apresentam risco entre 1% e 7% de sofrerem eventos
embólicos.
A CVE eletiva pode ser realizada após três
a quatro semanas de anticoagulação plena
com INR terapêutico (de 2-3). Outra estratégia
utilizada (13) que visa reduzir o tempo para a
realização da CVE é a utilização do ecocardiograma transesofágico (ETE). Esta estratégia
tem como principal benefício a redução do
tempo de internação e a realização da CVE
após heparinização plena e dosagem de PTT
terapêutico (1,5 a 2x em relação ao controle).
Desta forma não é necessário o uso de warfarina por três semanas antes da CVE. Outra
vantagem desta técnica é a identificação de
variáveis relacionadas à ocorrência de AVC,
como contraste espontâneo no átrio esquerdo, velocidade de fluxo reduzida no apêndice
atrial esquerdo e placa ateromatosa na aorta
torácica.
Após a CVE deve-se manter anticoagulação
por no mínimo quatro semanas (INR: 2-3), devido ao risco de tromboembolismo, resultante
da disfunção atrial esquerda pós-cardioversão
(átrio “atordoado”) (14). Em pacientes com
escore CHADS2 elevado ou fatores de risco
para recorrência de FA, o tratamento com
anticoagulante deve ser continuado ao longo
da vida, independentemente da manutenção
ou não do ritmo sinusal após a CVE.
A CVE envolve a liberação de um choque
elétrico sincronizado com a atividade intrínseca do coração, de maneira a evitar a indução
de fibrilação ventricular. Cateter de estimulação ou marcapasso transcutâneo devem estar
disponíveis para eventuais casos de assistolia
ou bradicardia significativa. As diretrizes sustentam a preferência pelo uso de desfibrilador
bifásico, devido à menor quantidade de energia requerida e maior eficácia, em comparação
com desfibriladores monofásicos. Estudos publicados demonstraram aumento significativo
da taxa de sucesso da reversão de FA com
o primeiro choque utilizando onda bifásica.
Atualmente, duas posições são comumente
utilizadas para colocação dos eletrodos, sendo que vários estudos têm mostrado que o
posicionamento ântero-posterior é mais eficaz
que o ântero-lateral.
A CV elétrica deve ser realizada com o
paciente em jejum e sob anestesia ou sedação
adequada. A carga monofásica inicial para
reversão de FA é de 200J. Para choques bifásicos é recomendado iniciar-se com a aplicação
de 120 a 200J.
A cardioversão (CV) farmacológica é mais
simples que a abordagem através de CVE,
porém menos eficaz. Está associada a maior
risco de pró-arritmia, devido à toxicidade das
drogas antiarrítmicas. A CV farmacológica
apresenta maior efetividade quando realizada
nos sete primeiros dias do início da FA e é
menos efetiva em portadores de FA persistente. Aproximadamente 50% dos pacientes
com FA de início recente apresentam reversão
espontânea para ritmo sinusal dentro de 24 a
48 horas. As drogas disponíveis no Brasil para
reversão aguda de FA são a propafenona e a
amiodarona.
Vários estudos randomizados controlados
demonstraram a eficácia da propafenona na
reversão para ritmo sinusal de FA de início
recente. Dentro de algumas horas, a taxa de
reversão com a propafenona foi de 41% a 91%
após administração endovenosa, contra uma
taxa de 10% a 29% com o placebo. Pode ser
administrada tanto por via endovenosa como
por via oral (600mg/dose única), com taxas
semelhantes de sucesso.
Este agente não deve ser utilizado em
pacientes com doença arterial coronariana,
hipertrofia ventricular esquerda, disfunção
ventricular, DPOC ou IC. Além disso, possui eficácia muito reduzida na reversão de
flutter atrial e de FA persistente, podendo
inclusive levar à organização da FA em flutter
atrial com alta resposta ventricular. Por esse
motivo, deve-se administrar betabloqueador ou antagonista dos canais de cálcio não
diidropiridínico, a fim de prevenir a condução
atrioventricular rápida.
Fora do ambiente hospitalar, a propafenona pode ser utilizada com eficácia e
segurança em pacientes com FA aguda, com
menos de 24 horas de duração, em pacientes
JBM

JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
O estado da arte
sem cardiopatia estrutural e com estabilidade
hemodinâmica (15). Deve-se utilizar a propafenona por via oral, com uma dose de 450 a
600mg (pill-in-the pocket). Entretanto, para
utilização desta abordagem é necessário que
sua segurança tenha sido previamente testada
em ambiente hospitalar.
A CV farmacológica utilizando amiodarona
tende a ocorrer mais tardiamente, quando
comparada à propafenona. Pode ser utilizada
com segurança em pacientes com cardiopatia
estrutural. Quando administrada previamente
à CVE em pacientes com FA crônica refratária
à reversão química ou elétrica, a amiodarona
aumenta a eficácia do choque no restabelecimento do ritmo sinusal.
Manutenção do ritmo sinusal: drogas
antiarrítmicas
A utilização de drogas antiarrítmicas
(DAAs) para prevenção de novos surtos de FA
é uma medida válida e amplamente difundida.
Na maioria das diretrizes sobre FA as DAAs
permanecem ainda como primeira opção
após o primeiro surto da arritmia. No entanto,
algumas considerações devem ficar claras: a
eficácia das DAAs é modesta; sua utilização
reduz, porém não elimina as recorrências da
FA; a probabilidade de uma pró-arritmia ou
outros efeitos colaterais é frequente; quanto
à escolha da droga, a segurança, mais do que
a eficácia, deve ser o principal motivo.
Os betabloqueadores apresentam eficácia
bastante reduzida na prevenção de novos surtos de FA, exceto nos casos de tireotoxicose
e FA induzida por esforço físico.
A quinidina, droga amplamente utilizada
no passado, demonstrou elevar a mortalidade
(16), pelo aumento do intervalo QTc e indução
de torsade de pointes. Seu principal efeito
colateral é a diarreia (cerca de 30% dos casos).
Hoje a droga está praticamente abandonada
no arsenal terapêutico da FA.
A propafenona também é um bloqueador
dos canais de sódio e a única DAA do grupo
IC disponível no Brasil. Apresenta eficácia
similar à do sotalol e inferior à da amiodarona.
As contraindicações formais a sua utilização
seriam a presença de IC e cardiopatia isquêmica, devido aos riscos de efeitos pró-arrítmicos.
Outra complicação associada ao uso desta
droga é a possibilidade de transformar uma
FA em flutter atrial mal tolerado hemodinamicamente e com condução AV acelerada.
JBM

O sotalol é um betabloqueador com
propriedades do grupo III (prolongamento
do período refratário atrial) e com eficácia
inferior à da amiodarona, especialmente em
pacientes com cardiomiopatia dilatada não
isquêmica. Similarmente à propafenona, é
contraindicado nos portadores de disfunção
ventricular, asma brônquica e insuficiência
renal. Alguns fatores se associam a maior risco
de pró-arritmia relacionada ao sotalol, como
sexo feminino, hipertrofia ventricular esquerda
significativa, bradicardia sinusal, disfunção
renal e distúrbios eletrolíticos (hipocalemia/
hipomagnesemia).
A amiodarona é indiscutivelmente a
droga de melhor eficácia na prevenção da
FA, por apresentar efeitos eletrofisiológicos
mais amplos, tais como antagonista de
cálcio, betabloqueador, discreto efeito bloqueador dos canais de sódio e prolongamento do período refratário atrial. Aumenta
a taxa de sucesso da CVE. Diferentemente
dos outros agentes antiarrítmicos, pode ser
utilizada com segurança em portadores de
disfunção ventricular. Nos pacientes com
cardiomiopatia isquêmica sem disfunção
significativa apresenta eficácia similar à
do sotalol.
O grande fator limitante da utilização
deste fármaco é a taxa relativamente elevada
de efeitos colaterais (cerca de 20% a 40%).
Recomenda-se a dosagem de manutenção
de 200mg ou menos, visando minimizar a
ocorrência de paraefeitos clinicamente significativos.
A dronedarona, não disponível no Brasil, é uma droga bloqueadora de canais de
sódio, cálcio e potássio, além de possuir
atividade antiadrenérgica. De forma similar
a outras DAAs, apresenta eficácia inferior à
da amiodarona. O estudo DIONYSOS (17),
que comparou a dronedarona e a amiodarona, demonstrou que a eficácia da droga foi
inferior, porém com menos efeitos colaterais
que a amiodarona. A droga parece apresentar
menor taxa de pró-arritmia.
Esta droga também não deve ser utilizada
em portadores de disfunção ventricular avançada. O estudo ANDROMEDA (18), que recrutou pacientes com FA e IC classe funcional
(NYHA) II-IV, foi interrompido precocemente,
devido ao aumento da mortalidade nesta
população.
A utilização de drogas
antiarrítmicas (DAAs)
para prevenção de
novos surtos de FA é
uma medida válida e
amplamente difundida.
Na maioria das diretrizes
sobre FA as DAAs
permanecem ainda como
primeira opção após o
primeiro surto da arritmia.
13
O estado da arte
As drogas disponíveis para prevenção da
FA no Brasil são a propafenona, o sotalol e a
amiodarona. Vale ressaltar que nos últimos
anos o arsenal terapêutico farmacológico para
FA praticamente não evoluiu, e a eficácia das
DAAs é limitada, independente do cenário
clínico (Tabela 2).
Manutenção do ritmo sinusal: ablação
por cateter
Com as observações pioneiras feitas por
Haissaguerre et al. (19), demonstrou-se o papel fundamental de focos arritmogênicos nas
veias pulmonares (VPs) na fisiopatologia da
iniciação e manutenção dos episódios de FA.
Neste foi estabelecido o conceito de FA focal,
no qual uma arritmia atrial que acomete difusamente ambos os átrios possui origem bem
determinada, logo passível de intervenções
terapêuticas. Técnicas utilizando a ablação por
cateter foram desenvolvidas e aperfeiçoadas,
visando à eliminação dos focos geradores da
FA através da ablação circunferencial ao redor
das VPs (Figura 1), com índices de sucesso
superiores, quando comparados à melhor
terapêutica farmacológica.
Estratégias de ablação
Ao longo dos últimos 15 anos, diversas
estratégias de ablação foram utilizadas para
controle da FA. Em comum, é consenso atual
que o isolamento de todas as VPs é fundamental em todos os grupos de pacientes (FA
paroxística, persistente ou permanente). Este
isolamento deve ser comprovado eletricamente por mapeamento circular no interior das VPs
(Figura 1), pois esta etapa é primordial para o
sucesso do procedimento.
Em pacientes com FA paroxística, apenas
o isolamento das VPs é necessário, realizan
do-se lesões adicionais em situações específicas (p. ex., focos deflagradores mapeados
fora das VPs). É prática rotineira dos autores
realizar também o isolamento da veia cava superior, visto que esta estrutura, apesar de rara,
pode ser fonte de iniciação da FA. A maioria
das publicações demonstra resultados favoráveis, com taxas de sucesso superiores a 80%.
Já nas formas persistente e permanente
se estabeleceu que apenas o isolamento das
VPs é insuficiente, associando-se a altas taxas
de recorrência. Os melhores resultados são
obtidos com a realização de lesões adicionais: lesões lineares no átrio esquerdo (AE) e
extensas aplicações de radiofrequência (RF),
guiadas pelos chamados “potenciais elétricos
fracionados” (CFAEs) registrados durante a
FA em diversas regiões do átrio esquerdo
(parede posterior, septo, teto, anel mitral,
base da auriculeta esquerda e no interior do
seio coronário). Nestes locais está descrita
inclusive reversão a ritmo sinusal durante as
aplicações de RF (20).
Portanto, fica claro que em formas mais
persistentes de FA, com significativo remodelamento atrial, há necessidade de mudança do
substrato atrial, implicando em maior número
e extensão das aplicaçõs de RF. Estas técnicas
apresentam resultados mais favoráveis, obtendo em torno de 60%-70% de controle da FA
com um único procedimento, mesmo em condições desfavoráveis de remodelamento atrial.
Tabela 2: DAA — droga antiarrítmica
DAA
14
Dose de
manutenção
Taxa de recorrência Principais efeitos adversos de FA Necessidade de suspensão Incidência de
da droga
efeitos
Propafenona 450 a 900mg/dia
63%
IC, TV, flutter atrial com
alta resposta ventricular
15%-20%
25%-30%
Sotalol
160 a 320mg/dia
60%
Torsades de pointes, IC,
bradicardia, broncoespasmo
15%
25%-30%
Amiodarona 200 a 400mg/dia
40%
QT, fotossensibilidade, toxicidade
pulmonar e hepática, bradicardia,
polineuropatia, disfunção tireoidiana
18%-35%
50%
Dronedarona 800mg/dia
64%
Descompensação IC, insuficiência
renal, toxicidade hepática, distúrbio
gastrointestinal
11%-30%
39%
JBM

JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
O estado da arte
Tecnologias para auxiliar a ablação
Independente da estratégia utilizada, métodos de mapeamento por imagem frequentemente são utilizados em adição ao tradicional
mapeamento eletrofisiológico. Dois tipos de
tecnologia são apropriados nesta circunstância:
Mapeamento eletroanatômico — Esta forma de
mapeamento em 3D permite definir com precisão a anatomia da cavidade atrial esquerda e das
VPs, marcar as lesões de RF no mapa formado e
traduzir em cores a informação elétrica obtida. É
possível também navegar em imagens da anatomia real originadas em tomografia computadorizada ou ressonância magnética (Figura 2). Esta
metodologia é especialmente útil para reduzir o
tempo de exposição à fluoroscopia, tornando de
fácil apreciação o circuito ou o foco da arritmia e
as lesões realizadas para tratá-la. Dois sistemas
atualmente estão disponíveis: CARTO — Biosense Webster e NavX — St. Jude Medical.
Ecocardiograma intracardíaco — Através
de um cateter posicionado no átrio direito
é possível obter imagens ultrassonográficas
detalhadas da anatomia cardíaca em tempo
real (Figura 3), permitindo uma manipulação
precisa e segura dos cateteres através das
diversas estruturas visualizadas. Sua utilização permite também a realização segura das
punções transeptais sob visualização direta e
a detecção precoce de complicações agudas
(derrame pericárdico, trombos).
Seleção de pacientes e resultados
A seleção de pacientes para ablação por
cateter da FA baseia-se atualmente na falência
do tratamento clínico.
Esta técnica pode ser utilizada em pacientes com diversos tipos de cardiopatia (doença
arterial coronária, hipertrofia ventricular esquerda, insuficiência cardíaca), porém os melhores
resultados são obtidos nos pacientes com
coração estruturalmente normal. Em estudos
randomizados comparativos, a sobrevida livre
de FA é significativamente melhor nos pacientes submetidos à ablação (85%), quando
comparados aos que permanecem em uso de
múltiplas drogas antiarrítmicas (30%).
A seleção de pacientes com as formas persistente e permanente de FA segue o mesmo
raciocínio, porém a decisão deve ser individualizada de acordo com o tamanho do AE (que é
JBM

Figura 1: Ablação por cateter da FA. Através de acesso transeptal ao átrio esquerdo,
um cateter de mapeamento circular (no interior da veia pulmonar superior esquerda) e o
cateter de ablação são utilizados para produzir lesões de RF ao redor das veias pulmonares.
Um cateter de eco intracardíaco (ICE) é posicionado no átrio direito, para detalhamento
anatômico em tempo real.
um importante fator preditor de recorrência) e a
duração da FA. É importante notar que, mesmo
com a estratégia de extensas aplicações de RF
aqui descritas, o índice de recidivas e a necessidade de novos procedimentos são maiores
nestes grupos, chegando a 40% dos casos.
Na experiência de Natale et al. (21), 60% dos
pacientes mantiveram ritmo sinusal sem drogas
após o primeiro procedimento. Nos que foram
submetidos a uma segunda intervenção, 80%
mantiveram ritmo sinusal.
O acompanhamento em longo prazo de
pacientes submetidos à ablação por cateter
mostra que existe a possibilidade de recidivas
tardias, na ordem de 7% ao ano nos primeiros
cinco anos (71% livres de FA aos cinco anos).
Portanto, é importante manter a vigilância,
com monitorização periódica dos pacientes,
sendo prudente manter a terapia anticoagulante naqueles com mais alto risco que não
apresentem contraindicações.
Não há limite de idade para a indicação
de procedimentos de ablação; evidências
demonstram resultados semelhantes em
pacientes octogenários, porém há maior taxa
de complicações tromboembólicas nesta
faixa etária.
De acordo com o último consenso de
especialistas HRS/EHRA/ECAS de 2012 (2),
a indicação primária para ablação de FA por
15
O estado da arte
Lesões de RF ao
redor das VPs
Veias Pulmonares
Esquerdas
Veias Pulmonares
Direitas
Figura 2: Mapeamento eletroanatômico com sistema NAVx. Neste, a anatomia importada
de uma ressonância magnética é utilizada para guiar o procedimento no átrio esquerdo.
As lesões de RF são dispostas (pontos em vermelho) no antro das veias pulmonares, em
formato circular.
cateter é a presença de fibrilação atrial paroxística ou persistente sintomática, refratária ou
intolerante a pelo menos uma droga antiarrítmica de classe I ou III. A segurança e a eficácia
crescentes do procedimento fizeram com que,
em algumas situações especiais (atletas, jovens,
corações normais), a ablação de FA possa ser
considerada terapia de primeira linha.
Complicações
O procedimento está associado a pequenas taxas de complicações em centros de
excelência com grande volume e experiência
(Tabela 3). Entretanto, recente pesquisa mundial envolvendo mais de 16 mil pacientes
submetidos à ablação de FA, em 85 centros
ao redor do mundo, mostrou que estas taxas
podem ser maiores em centros com menor
experiência. Apesar disso, as principais complicações são individualmente menores que
0,5%, totalizando aproximadamente 4%.
É importante estar atento a uma complicação tardia (nas primeiras semanas) relacionada
à lesão esofagiana, devido à proximidade
deste órgão com a parede posterior do AE
(22). Há relatos de fístulas átrio-esofágicas,
frequentemente fatais. Felizmente, esta complicação ocorre em apenas 0,04%, mas seu reconhecimento precoce pode ser fundamental
para evitar um desfecho fatal.
Ablação da junção AV
Muito utilizada no passado (23), a ablação
da junção atrioventricular com implante de
marcapasso definitivo vem perdendo espaço,
em função dos resultados progressivamente melhores da ablação por cateter. Hoje,
basicamente dois grupos de pacientes se
beneficiam desta terapia: FA gerando terapias
inapropriadas em portadores de CDI (cardioversor-desfibrilador implantável), em que outras
modalidades terapêuticas foram incapazes de
manter o ritmo sinusal, e portadores de FA sintomática, nos quais falharam todas as tentativas
de restauração/manutenção do ritmo sinusal.
↑
Septo
↑
AE
VPs
esquerdo
Cateter
Circular
Figura 3: Ablação de FA guiada por ecocardiografia intracardíaca. Demonstra-se a posição correta do
cateter de mapeamento circular ao redor das veias pulmonares (VPs) esquerdas, assim como a passagem
de uma bainha pelo septo interatrial. AE — átrio esquerdo.
16
JBM

JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
O estado da arte
Ao se indicar esta terapia deve-se ter em
mente os seguintes aspectos: necessidade
de anticoagulação mantida, possíveis efeitos
deletérios da estimulação ventricular direita
persistente e o fato de que o paciente se torna
dependente do marcapasso.
Novas estratégias
Oclusão do apêndice atrial esquerdo
Há significativas limitações relativas ao
uso de anticoagulantes, incluindo o risco de
hemorragias cerebrais, níveis subterapêuticos
de anticoagulação, janela terapêutica pequena, necessidade de monitorização periódica
e diversas interações com outros fármacos e
alimentos. Hylek et al. reportaram uma taxa de
eventos hemorrágicos excessivamente alta em
pacientes acima de 80 anos e naqueles com
maior risco segundo o escore CHADS2, justamente os que mais se beneficiam da terapia
para prevenção de fenômenos embólicos (24).
Nesta série, 26% dos pacientes interromperam
a warfarina no primeiro ano de uso.
Esta percepção de risco se reflete na subutilização da anticoagulação na prática clínica,
especialmente em pacientes idosos e quando
uma droga antiarrítmica é também utilizada.
Aproximadamente 50% dos pacientes considerados “candidatos ideais” não recebem a
terapia. Estima-se que, na comunidade, o INR
médio esteja na faixa terapêutica em cerca
de 50% do tempo; no restante, em 35% está
abaixo da faixa (logo, com risco embólico)
e em 15% acima da faixa (logo, com risco
hemorrágico aumentado). Em nosso meio é
Tabela 3: Principais complicações maiores
em procedimentos de ablação de FA
• Complicações vasculares (trombose venosa,
pseudoaneurisma, fístula AV)
• Derrame pericáridico e tamponamento
• Estenose de veias pulmonares
• Tromboembolismo (isquemia cerebral
transitória, AVE)
• Paralisia frênica
• Fístula átrio-esofágica
AV — arteriovenosa.
AVE — acidente vascular encefálico.
JBM

possível que ocorram índices ainda piores,
devido à dificuldade de realização de exames
frequentes e aos baixos níveis de adesão ao
tratamento.
Importância da auriculeta esquerda na
fisiopatologia do tromboembolismo
Os fenômenos tromboembólicos em pacientes com FA ocorrem devido à formação
de trombo no átrio esquerdo. A auriculeta é
a origem de trombos em até 90% dos casos,
devido ao baixo fluxo de esvaziamento causado pela ausência de contração durante a
FA. Em vista disso, espera-se que estratégias
que têm como alvo a auriculeta esquerda
reduzam significativamente os acidentes
embólicos, apesar de outras possíveis causas, como aterosclerose do arco aórtico e
das carótidas — presente especialmente em
pacientes com fatores de risco, como hipertensão e diabetes. Porém, a anticoagulação
também não tem efeito significativo sobre
o risco de aterotrombose. Por isso, apesar
de qualquer terapia direcionada à auriculeta
esquerda não ser capaz de prevenir todas as
formas de embolia, é esperado que reduza
as embolias, para as quais a anticoagulação
também é eficaz.
Evidências de benefícios na redução de
fenômenos embólicos
Apesar de sua anatomia variável, a auriculeta esquerda é uma estrutura cardíaca
distinta, o que torna viável sua exclusão da
circulação. Foram desenvolvidos dispositivos
para oclusão percutânea, representando a
estratégia menos invasiva para exclusão da
auriculeta. Esta é uma área em evolução,
sendo a literatura ainda carente de trabalhos
controlados e com pequenas séries reportando acompanhamento em curto prazo.
O WATCHMAN é um dispositivo aprovado na Europa e nos EUA. O primeiro
estudo controlado com este dispositivo
(25) (PROTECT-AF) envolveu 707 pacientes
com FA não valvar e sem contraindicações
para o uso de anticoagulantes orais que
foram randomizados para uso do dispositivo
(e suspensão da anticoagulação) ou para uso
crônico da warfarina, com INR-alvo entre 2-3.
Nesse estudo demonstrou-se a não inferioridade da intervenção percutânea, com redução
de risco relativo de 38%, sugerindo que este
17
O estado da arte
radores e indicada mais frequentemente na
prática clínica.
Conclusões
AE
AAE
ACP no óstio do AAE
Figura 4: Oclusão percutânea do apêndice atrial esquerdo (AAE) com o dispositivo
Amplatzer Cardiac Plug (ACP). Através de acesso transeptal ao átrio esquerdo (AE), o
dispositivo é posicionado e liberado de forma a ocluir completamente o apêndice.
Endereço para
correspondência:
Eduardo B. Saad
Rua Visconde de Pirajá 351,
sala 623 — Ipanema
22410-003
Rio de Janeiro-RJ
[email protected]
18
tratamento pode ser uma alternativa à anticoagulação crônica. O risco de hemorragias
foi significativamente menor no grupo que
recebeu o dispositivo.
O Amplatzer Cardiac Plug (Figura 4) atual
mente é o único dispositivo disponível no
Brasil com registro da Anvisa. A experiência
com este dispositivo é maior na Europa, com
mais de 400 casos.
É importante salientar que significativas
complicações foram reportadas com ambos
os dispositivos, sendo a principal a ocorrência
de derrame pericárdico. Outras complicações
possíveis incluem embolias aéreas e migrações do dispositivo. Uma redução expressiva
foi, porém, observada com o aumento do
número de casos, demonstrando a importância da curva de aprendizado. Desta forma,
a seleção dos candidatos deve ser rigorosa.
Recentemente realizamos a oclusão do
apêndice atrial esquerdo em sete pacientes,
no Hospital Pró-Cardíaco. Todos eram idosos
(79 a 91 anos) e apresentavam contraindicação
para anticoagulação e FA de difícil controle
clínico e por ablação por cateter. Em todos
os casos o procedimento foi bem-sucedido,
com oclusão completa do apêndice atrial (sem
shunt residual) e sem complicações. Todos
receberam alta hospitalar após 24 horas de
internação com dupla antiagregação plaquetária. Nenhum evento embólico foi observado
ao acompanhamento.
É provável que, com a crescente indicação de anticoagulação em pacientes com
FA, principalmente em idosos com maior
risco de sangramento, esta técnica venha a
ser adotada por um número maior de ope-
A FA é a arritmia mais frequente na prática clínica. Pela sua elevada prevalência,
apresenta-se em diversos cenários clínicos,
sempre desafiadores. As medidas de prevenção de fenômenos tromboembólicos devem
ser o principal objetivo terapêutico. O arsenal
terapêutico farmacológico pouco evoluiu
nos últimos anos, e novas tecnologias estão
surgindo a cada dia, na tentativa de agregar
esforços visando controlar a doença e oferecer
soluções para esta população de pacientes.
Referências
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Obs.: As 15 referências restantes que compõem este artigo se
encontram na Redação à disposição dos interessados.
JBM

JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
A razão do uso do rtPA na trombólise
do AVE isquêmico
neurologia
Victor Massena
Neurologista e neurointensivista. Médico graduado pela Escola de Medicina Souza Marques.
Especialista em Neurologia pela UNIRIO. Especialista em Medicina Intensiva pelo Hospital
Israelita Albert Einstein, São Paulo. Título de Especialista em Medicina Intensiva pela
AMB/AMIB. Especialista em Neurointensivismo pelo Hospital Sírio-Libanês, São Paulo.
Especialista em Neurologia Vascular pelo Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS.
Membro da Associação de Medicina Intensiva Brasileira, Academia Brasileira de Neurologia,
Sociedade Brasileira de Doenças Cerebrovasculares, World Stroke Organization e da Neurocritical
Care Society. Professor de Clínica Médica da UFRJ. Neurologista do Hospital Pró-Cardíaco, do
Centro Médico Adventista Silvestre e da Clínica Carlos Bacelar.
Resumo
Summary
As doenças cerebrovasculares são atualmente a maior causa de morte no Brasil e
uma das três maiores causas de incapacidade permanente. A reabertura de uma artéria
ocluída com rtPa em 4,5h mostrou-se extremamente eficaz no tratamento. Muitas outras
substâncias ainda prometem estudos mais
consistentes, e outras já foram descartadas
através de trabalhos anteriores. O presente
trabalho disserta sobre todos os mais relevantes estudos que acabaram levando ao
uso do rtPa como medicação de eleição para
o tratamento, em detrimento de outras substâncias que não vingaram porque não eram
factíveis ou porque os trabalhos deixaram a
desejar.
Cerebrovascular diseases are currently
the leading cause of death in Brazil and one
of the three major causes of permanent disability. The reopening of an occluded artery
with rtPA in 4.5 hours has shown to be an
extremely effective treatment. Many other
substances are also showing promise, and
others have been dismissed by previous
papers. This paper discusses the most relevant studies that eventually led to the use of
rtPA as the treatment of choice to the detriment of substances which have either proven
ineffective or impractical, or because of inconsistent or superficial research.
Introdução
porém representam, atualmente, a maior causa de morte no Brasil. Os AVCs de etiologia
isquêmica (AVCIs) abrangem 70% a 80% dos
casos e, portanto, são os principais alvos para o
desenvolvimento de terapêuticas que visem à
redução da mortalidade e da incapacidade física decorrentes das doenças cerebrovasculares.
A medida de maior impacto com redução
de risco absoluto populacional na mortalidade
e incapacidade por AVC são as unidades de
AVC, já que o rtPA só é administrado em torno
de 5% dos pacientes em serviços capacitados.
No mundo ocidental, as doenças cerebrovasculares são responsáveis pelo comprometimento de boa parte da população economicamente ativa. Estima-se que, nos países
industrializados, 300 a 500 pessoas para cada
100 mil habitantes sejam vítimas deste grupo
de doenças. Isto concorre para o fato de que
as doenças cerebrovasculares, especialmente
o acidente vascular cerebral (AVC), sejam a segunda maior causa de morte e a primeira causa
de incapacidade física permanente no mundo,
Unitermos: Acidente
vascular cerebral; isquemia
cerebral; trombólise; rtPA.
Keywords: Stroke;
cerebral ischemia;
thrombolysis; rtPA.
Trabalho de conclusão do Curso de Especialização em Neurointensivismo para Adultos — Instituto Sírio-Libanês de Ensino e Pesquisa, Hospital Sírio-Libanês. Orientador: Prof. Dr. Fábio Santana Machado. Colaborador: Dr. Daniel Bezerra.
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Mesmo assim, faz-se necessário implementar a difusão do conhecimento já estabelecido sobre o assunto, para que mais e mais
serviços e profissionais estejam capacitados.
Objetivos
Não está na essência deste trabalho revisar os mecanismos básicos e nem os fatores de
risco associados ao AVCI, uma vez que é fácil
encontrar revisões sólidas sobre tais assuntos
na literatura médica. Nosso intuito é discutir o
tratamento hiperagudo do mesmo, com ênfase no tratamento trombolítico com rtPA.
Considerar-se-á também o porquê de o
rtPA ser a medicação de eleição atual para a
trombólise, em detrimento de outras possibilidades vigentes na literatura, além da análise
crítica da razão pela qual outros trombolíticos
não merecem ser usados.
Material e métodos
Pontos-chave:
> Estudos sugerem que a
síntese proteica celular começa
a diminuir com valores de FSC
próximos ao normal;
> Os valores de FSC entre 12 e
22ml/100g/min são de extrema
importância na trombólise;
> O tecido neuronal irrigado
através do FSC neste intervalo
constitui a preciosa penumbra
isquêmica.
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Uma revisão bibliográfica dos maiores e
mais relevantes estudos randomizados, controlados por placebo, do uso do rtPA (alteplase) no tratamento do AVCI hiperagudo, bem
como dos estudos com a estreptoquinase,
uroquinase, ancrod, desmoteplase, tenecteplase e outras alternativas à trombólise, foi
realizada com base na última revisão sistemática da Cochrane. Esses estudos foram o
National Institute of Neurological Disorders
and Stroke, Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Study (NINDS), partes
1 e 2, o Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke
(ATLANTIS), o European Cooperative Acute
Stroke Study (ECASS) 1, 2 e 3, o Echoplanar Imaging Thrombolysis Evaluation Trial
(EPITHET), o Multicenter Acute Stroke Trial
Europe (MAST-E) e o Multicenter Acute Stroke
Trial Italy (MAST-I), o Australia Streptokinase
(ASK), o Intra-arterial Prourokinase for Acute Ischemic Stroke (PROACT) 1 e 2, o Stroke
Treatment with Ancrod Trial (STAT), o Dose
Escalation Study of Desmoteplase in Acute
Ischemic Stroke (DEDAS) e o The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS).
Fisiopatologia breve do AVCI
hiperagudo
Trombólise, como o próprio nome já define, diz respeito à lise de um trombo. Como
o AVC isquêmico decorre da obstrução de
um vaso arterial cerebral, seja por um êmbolo proveniente de um sítio proximal, seja por
um trombo formado in situ, a ideia fundamental desta terapia é a desobstrução desta
artéria antes que haja um grau de lesão tecidual irreversível.
Considerando-se que o fluxo sanguíneo cerebral (FSC) normal é no mínimo de
55ml/100g/min, o tecido neuronal começa
a apresentar variados graus de disfunção
quando este valor se reduz. Vários estudos
em animais, corroborados atualmente por
estudos de neuroimagem funcional, sugerem
que a síntese proteica celular normal começa a diminuir com valores de FSC próximos
ao normal (40 a 50ml/100g/min), seguindo-se a glicólise anaeróbica (35ml/100g/min), a
perda de transmissão sináptica (20ml/100g/
min) e, finalmente, a despolarização anóxica
das membranas celulares, com cessação de
atividade elétrica (15 a 17ml/100g/min). Valores de FSC regional abaixo de 12ml/100g/
min resultam em necrose e morte celular, enquanto déficits transitórios ocorrem quando
o FSC se mantém acima de 22ml/100g/min.
Os valores de FSC entre 12 e 22ml/100g/
min são de extrema importância na trombólise, já que o tecido neuronal irrigado através
do FSC neste intervalo constitui a preciosa
penumbra isquêmica. A penumbra isquêmica representa uma área de tecido neuronal
comprometido disfuncional, mas com grande capacidade de recuperação, desde que o
FSC seja restaurado rapidamente. Atualmente, a terapêutica mais eficaz na restauração
do FSC normal é a trombólise (Jones et al.
— J. Neurosurg., 54: 773-82, 1981; e Baron,
em Cerebrovascular diseases).
Visto que o mecanismo patogênico do
AVCI é a obstrução tromboembólica de uma
artéria cerebral, o uso de um agente com
propriedades de lise deste trombo seria a
escolha lógica. Foi ainda na década de 50
que ocorreram os primeiros casos de AVCI
em que um agente trombolítico foi usado,
mas sem sucesso. A ausência de tomografia
computadorizada (TC) foi uma das causas
deste insucesso, pois alguns pacientes com
hemorragia intracraniana foram tratados com
trombólise, piorando sobremaneira a evolução natural destes casos. Em 1985, Zivin
et al. demonstraram que o ativador tissular
de plasminogênio recombinante (rtPA) foi
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eficaz em promover recanalização arterial em
modelos de ratos. Desde então, a comunidade médica foi tomada por um entusiasmo
coletivo, no intuito de se estabelecer um
tratamento eficaz e seguro, uma droga que
promovesse a recanalização arterial com mínimos efeitos colaterais.
Racional do uso de trombolíticos
— mecanismo de ação
O restabelecimento do FSC em uma artéria obstruída é fundamental para o salvamento do tecido neuronal em risco. Logo após a
obstrução do vaso, mecanismos fibrinolíticos
endógenos entram em ação, culminando com
a ativação do plasminogênio em plasmina
que, de uma forma geral, quebra a malha de
fibrina, dissolvendo o trombo. Os ativadores
fisiológicos do plasminogênio são encontrados no soro em quantidades muito baixas,
em concentração 100 mil vezes menor que a
concentração do plasminogênio, e incluem o
ativador do plasminogênio tissular e o ativador uroquinase do plasminogênio. Entretanto,
este mecanismo fibrinolítico endógeno não é
tão eficaz. Recanalização espontânea ocorre
em uma minoria de pacientes com AVCI, e
as drogas trombolíticas passam a ser grandes
aliadas para a restauração do fluxo sanguíneo.
O rtPA humano, uma glicoproteína de
65kDA, é uma cadeia simples de 527 aminoácidos organizados em cinco diferentes
módulos ou domínios — mais carboidratos.
Como ocorre naturalmente como ativador
plasminogênico tecidual humano, ele é uma
enzima que converte plasminogênio em plasmina, que decompõe a fibrina dos coágulos
em produtos de decomposição solúveis
(PDFs). Esta conversão ocorre mais eficientemente na superfície do coágulo, já que a
fibrina oferece locais de ligação específicos
para lisina que proporcionam excelente contato entre o plasminogênio e o ativador.
Com base em dados in vitro, os agentes
trombolíticos podem ser divididos em duas
categorias gerais: agentes seletivos e não seletivos para coágulos. Alternativamente, os
termos “específico para fibrina” e “inespecífico para fibrina” ou “seletivo” e “não seletivo
para fibrina” também são bastante usados.
Embora se suponha que todos os agentes trombolíticos atuem segundo o mesmo
mecanismo básico, eles são diferentes em
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alguns aspectos importantes. Já ficou claramente estabelecido que alguns agentes possuem alta afinidade de ligação para fibrina e
ativam primária e seletivamente o plasminogênio na superfície dos coágulos (isto é, são
seletivos para coágulos), enquanto outros
agentes não fazem esta seleção e ativam tanto plasminogênio em coágulos quanto em
circulação. A plasmina em circulação é rapidamente desativada pela antiplasmina alfa 2,
enquanto a plasmina ligada por fibrina é parcialmente protegida da desativação e está
disponível para lise do coágulo.
O uso de agentes não seletivos para coágulos também pode resultar em níveis anormais de plasmina circulante. Isto pode provocar depleção das concentrações de fibrinogênio, plasminogênio, proteínas pró-coagulantes e alfa 2 antiplasmina circulante, promovendo altas concentrações de PDFs. Esta
série de eventos aparentemente está implicada em complicações hemorrágicas sistêmicas.
In vitro, o rtPA tem alta afinidade de ligação para fibrina, o que permite que atue rapidamente na superfície e nos interstícios do
coágulo. É um agente trombolítico altamente
seletivo para coágulos e específico para fibrina. É o único ativador plasminogênico tecidual recombinante com a mesma sequência
primária de aminoácidos que o tPA humano.
Ao contrário disto, a reteplase (rPA), um ativador plasminogênico mutante de deleção, não
possui os domínios finger, epidermal growth
factor e kringle-1, existentes no tPA humano.
Assim, a afinidade de ligação da reteplase é
bem mais baixa que a do rtPA, sendo também
menos seletiva para coágulos.
O desenvolvimento de trombolíticos
seletivos para coágulos baseou-se na suposição de que a seletividade para os mesmos forneceria rápida lise sem causar um
estado lítico sistêmico, comprometimento
hemostático ou reoclusão prematura. Além
disto, acredita-se que agentes específicos
para fibrina evitem o fenômeno do “roubo
de plasminogênio”, o processo pelo qual o
plasminogênio sofre depleção do trombo
enquanto tenta manter um equilíbrio com o
plasminogênio circulante decomposto por
agentes não seletivos para fibrina. A perda
de plasminogênio no coágulo deixa menos
material para ser convertido em plasmina
pelo agente trombolítico dentro do coágulo,
In vitro, o rtPA tem alta
afinidade de ligação para
fibrina, o que permite
que atue rapidamente
na superfície e nos
interstícios do coágulo.
É um agente trombolítico
altamente seletivo para
coágulos e específico
para fibrina.
Pontos-chave:
> O restabelecimento do FSC
em uma artéria obstruída é
fundamental para o salvamento
do tecido neuronal em risco;
> Logo após a obstrução do
vaso, mecanismos fibrinolíticos
endógenos entram em ação;
> A ativação do plasminogênio
em plasmina, de uma forma
geral, quebra a malha de
fibrina, dissolvendo o trombo.
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teoricamente diminuindo a atividade lítica do
agente trombolítico.
Estudos com rtPA
Pontos-chave:
> Com base no sucesso do rtPA
em promover recanalização em
modelos experimentais, estudos
pilotos com esta droga foram
iniciados na década de 80;
> O primeiro grande estudo
randomizado demonstrou
benefício do uso de um agente
trombolítico no AVCI na fase
hiperaguda;
> Foi desenhado com o
objetivo de se evidenciar a
proporção de pacientes com
melhora ou resolução completa
e precoce dos sintomas
neurológicos.
22
Com base no sucesso do rtPA em promover recanalização em modelos experimentais,
estudos pilotos com esta droga foram iniciados na década de 80, a fim de se estabelecer
o tempo ideal e a dose segura no AVCI. Os
resultados dos estudos pilotos foram fundamentais para o planejamento do NINDS tPA
Stroke Study, o primeiro grande estudo randomizado que demonstrou benefício do uso
de um agente trombolítico no AVCI na fase
hiperaguda. Foram basicamente os resultados
desse estudo que fundamentaram a aprovação do uso do rtPA pela Food and Drug Administration (FDA), para o tratamento do AVCI,
desde que usado numa janela de até três horas do início da instalação do quadro.
O estudo NINDS foi executado em duas
partes, e foi o primeiro estudo randomizado
a demonstrar o benefício do uso do rtPA em
até três horas de instalação do quadro. A primeira parte do estudo foi desenhada com o
objetivo de se evidenciar a proporção de pacientes com melhora ou resolução completa
e precoce dos sintomas neurológicos, o que
era definido como uma redução de quatro
pontos ou mais na escala NIHSS (escala de
déficit neurológico), dentro de um período
de 24 horas. Pacientes foram randomizados
para receberem placebo ou rtPA na dose de
0,9mg/kg, sendo 10% da dose administrados em bolus e o restante através de infusão
contínua em uma hora, sem exceder a dose
máxima de 90mg. Tais valores foram determinados a partir dos estudos pilotos que
precederam o estudo NINDS. Pacientes com
todos os tipos de AVC isquêmico foram incluídos, desde que a duração dos sintomas não
ultrapassasse 180 minutos. Foram incluídos
291 pacientes, 139 (48%) com até 90 minutos de início dos sintomas. Dos 144 pacientes
randomizados para o tratamento com rtPA,
67 (46%) apresentaram melhora precoce,
enquanto 57 (39%) dos 147 que receberam
placebo apresentaram o mesmo grau de melhora (risco relativo: 1,2; p = 0,21). Hemorragia intracraniana sintomática aconteceu em
6% dos pacientes que receberam rtPA e não
foi observada em nenhum paciente randomizado para o placebo.
Embora o desfecho já estivesse definido
desde o protocolo do estudo, os resultados
da primeira parte do estudo não foram suficientes para se estabelecer um benefício
claro, tendo sido necessária a extensão do
mesmo, utilizando a mesma droga na mesma dose, mas com objetivos um pouco diferentes. Desta vez, a variável testada foi
uma boa recuperação funcional dos pacientes três meses após o tratamento, definida
como: escala NIHSS (que mensura o déficit
neurológico), índice de Barthel (que mensura a independência para as atividades cotidianas), Rankin modificada (que mensura a
incapacidade física) e a escala de evolução
de Glasgow, ou outcome scale (que mensura o estado funcional).
Nesta segunda parte do estudo, 333 pacientes foram randomizados para receberem
rtPA ou placebo, e 163 (49%) pacientes foram
tratados com até 90 minutos da instalação do
quadro. Os pacientes que foram randomizados para receberem rtPA apresentaram resultados melhores que os pacientes submetidos
ao tratamento com placebo. A razão de probabilidade para um resultado favorável no
grupo tratado com rtPA foi de 1,7 (IC: 1,2-2,6;
p = 0,008). Ao se analisar a diferença absoluta das proporções de bons resultados nos
dois grupos, seriam necessários oito pacientes tratados com rtPA para que um paciente
adicional apresentasse resolução completa
ou recuperação com déficits mínimos. Numa
análise combinada das partes 1 e 2 do estudo NINDS, os benefícios do rtPA em três
meses foram comprovados em cada escala
de avaliação funcional utilizada.
Hemorragia intracraniana sintomática
em até 36 horas após o início do quadro foi
observada em 7% dos pacientes do grupo
tratado com rtPA, comparado a apenas 1%
dos pacientes que fizeram uso do placebo
na parte 2 do estudo. A análise combinada
das duas partes do estudo evidenciou uma
incidência de hemorragia intracraniana sintomática em 6,4% dos pacientes que fizeram
uso de rtPA, em comparação com 0,6% dos
pacientes tratados com placebo (p < 0,001).
Em uma análise multivariada, os únicos fatores que contribuíram independentemente
para um risco maior de sangramento foram
a gravidade do déficit clínico medido pela
escala do NIHSS (> 20), com uma razão de
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probabilidade de 1,8 (IC: 1,2-2,9), e a presença de edema cerebral, evidenciado por
hipodensidade hiperaguda ou efeito de massa — razão de probabilidade: 7,8 (IC: 2,2-27,1). Entretanto, os benefícios do tratamento se mantiveram nesse grupo de pacientes
que apresentavam estes achados clínicos
ou radiológicos de, em tese, maior risco de
sangramento, com melhor recuperação funcional em três meses e semelhante probabilidade de óbito ou incapacidade física grave,
quando comparado ao grupo placebo.
Ainda no NINDS, numa análise diferenciada de subtipos de AVCI, os benefícios do
uso do rtPA no estudo foram observados
em pacientes representativos de diferentes
graus de comprometimento neurológico assim como em todos os tipos de AVCI, segundo a escala TOAST (elaborada em 1990,
e que pode ser subdividida em evidente,
provável ou possível), em cinco modalidades de AVC: aterotrombótico de grandes
vasos, de pequenos vasos lacunar, cardioembólico, outras etiologias e criptogênico.
A probabilidade do uso do rtPA resultar em
recuperação completa ou quase completa
no grupo tratado em até 90 minutos da instalação do quadro (razão de probabilidade:
2,11; IC: 1,33-3,35) foi maior que a do grupo tratado entre 90 e 180 minutos (razão de
probabilidade: 1,69; IC: 1,09-2,62), quando
comparados ao grupo placebo. Os benefícios do tratamento com rtPA mantiveram-se
por um período mínimo de um ano.
Outros estudos com rtPA foram realizados no intuito de se analisar a possibilidade
do uso dessa droga em uma janela de tempo
superior a três horas — como o ECASS III.
Antes deste, dois grandes estudos randomizados foram realizados na Europa com este
objetivo. O ECASS I foi publicado dois meses antes da publicação do estudo NINDS
e sete meses antes da aprovação do uso do
rtPA pela FDA. O ECASS foi o primeiro grande estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, que comparou o uso do rtPA com
placebo.
O ECASS incluiu pacientes maiores de
18 anos, com diagnóstico clínico de AVCI
moderado a grave e com até seis horas de
instalação do quadro clínico. Um total de 620
pacientes foram randomizados para receberem rtPA ou placebo. A dose recomendada
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para ser administrada no grupo que receberia rtPA foi de 1,1mg/kg. Foram excluídos pacientes que apresentassem coma, hemiplegia associada a desvio conjugado do olhar,
afasia global, AVC do sistema vertebrobasilar
ou TC inicial evidenciando hipodensidade
em mais de um terço do território da artéria
cerebral média. Os objetivos primários foram
a análise da melhora funcional, definida por
índice de Barthel em 15 pontos e escala de
Rankin modificada em 1 ponto, com avaliação tendo sido realizada 90 dias depois do
tratamento. O objetivo secundário foi a análise da mortalidade em 30 dias.
Os resultados do ECASS não foram empolgantes, pois não houve diferença significativa na análise dos resultados dos objetivos primários entre os grupos rtPA e placebo.
A mortalidade em 90 dias foi de 22,4% no
grupo tratado com rtPA e de 16% no grupo
placebo (p = 0,04). Entretanto, houve inúmeras violações de protocolo nesse estudo. Dos
pacientes incluídos, 18% apresentavam algum critério de exclusão. A violação de protocolo mais comum foi a inclusão de pacientes com hipodensidade maior que 30% da
área da artéria cerebral média. Em uma análise diferenciada excluindo os pacientes com
violação do protocolo, observou-se uma diferença significativa nos resultados da escala
Rankin modificada, favorecendo o grupo que
recebeu rtPA. A mortalidade não foi diferente
entre os dois grupos. Infartos hemorrágicos
aconteceram com maior frequência no grupo placebo (30,3% versus 23%; p < 0,001).
Entretanto, hematomas intracranianos foram
mais comuns no grupo que recebeu rtPA
(19,8% versus 6,5%; p < 0,005).
Com o objetivo de excluir o excesso de
violações de protocolo e responder outras
questões, foi planejado o ECASS II. O estudo foi também duplo-cego, randomizado,
multicêntrico, e testou a eficácia e segurança
do rtPA em até seis horas da instalação do
quadro clínico. Diferente do ECASS I, a dose
de rtPA utilizada foi de 0,9mg/kg, e antes do
início do estudo os centros envolvidos foram
instruídos a cumprir rigorosamente os critérios de inclusão e exclusão, tendo sido inclusive treinados para uma avaliação mais precisa da TC de crânio. Mesmo com todos estes
cuidados, houve 72 violações de protocolo
no universo de 800 pacientes randomizados.
Outros estudos com
rtPA foram realizados
no intuito de se analisar
a possibilidade do uso
dessa droga em uma
janela de tempo superior
a três horas — como o
ECASS III.
23
Pontos-chave:
> Duas grandes meta-análises
foram realizadas para avaliar
o benefício do tratamento
trombolítico no AVCI;
> Os pacientes tratados com
trombolítico apresentaram
leve tendência de redução da
mortalidade quando tratados
até três horas do início dos
sintomas;
> A hemorragia intracraniana
foi mais comum entre os
pacientes que receberam
o tratamento do que entre
aqueles que receberam
placebo.
24
O objetivo principal desse estudo era avaliar a escala de Rankin modificada em 90 dias,
sendo os resultados dicotomizados em favoráveis (escores 0-1) ou desfavoráveis (escores
2-6). Nesta análise não houve diferença significativa na proporção de resultados favoráveis
ou desfavoráveis entre os dois grupos ( 40,3%
versus 36,6%). Entretanto, numa análise post-hoc, foram redefinidos dois grupos fisicamente independentes (mRS 0-2) e dependentes
(mRS 3-6). Esta análise revelou um maior número de pacientes independentes entre aqueles que foram tratados com rtPA, quando comparados com o grupo que recebeu placebo
(54,3% versus 46%; p = 0,024). A incidência de
hemorragia intracraniana sintomática foi significativamente maior no grupo tratado com rtPA
(8,8% versus 3,4%), mas não houve diferença
significativa na mortalidade em 30 ou 90 dias
entre os dois grupos.
Em setembro de 2008 (The New England
Journal of Medicine) foi publicado o ECASS III,
que alargou o tempo para 4,5 horas. Foram 821 pacientes, dentre os quais 418 utilizaram alteplase e 403, placebo. O tempo
médio do uso de alteplase (rtPA) foi de 3
horas de 59 minutos. Mais pacientes tiveram
desfecho favorável com rtPA do que com placebo (52,4% versus 45,2%; razão de probabilidade: 1,34; IC 95%: 1,02-1,76; p = 0,04).
Esse ensaio clínico foi de 3 a 4,5h apenas,
tendo como desfecho mRS ≤ 1, da mesma
forma que os estudos anteriores. Numa análise geral, a melhora com rtPA foi maior do
que com placebo (razão de probabilidade:
1,28; IC 95%: 1 a 1,65; p < 0,05). A incidência
de hemorragia intracraniana foi maior com
rtPA do que com placebo (para qualquer hemorragia intracraniana, 27% versus 17,6%;
p = 0,001; hemorragia intracraniana sintomática,
2,4% versus 0,2%; p = 0,008). A mortalidade
não foi estatisticamente diferente entre rtPA
e placebo (7,7% e 8,4%, respectivamente;
p = 0,68). Com isto, uma janela maior para
o tratamento foi estabelecida, propiciando
maior oportunidade de combate à doença.
O ECASS III foi realizado porque, na
meta-análise dos estudos com rtPA em
Hacke (Lancet, 2004), o intervalo de confiança para mRS ≤ 1 tocava a unidade até 4,5h da
instalação dos sintomas, mas isto não tinha
sido desfecho primário de nenhum estudo
até então.
Outro estudo que avaliou a eficácia do
rtPA foi o ATLANTIS. Tal estudo foi duplo-cego, randomizado e inicialmente tentou estudar o uso do rtPA em pacientes com AVCI
até seis horas de instalação do quadro. Após
randomização de 142 pacientes, o comitê de
segurança do estudo mudou os critérios de
inclusão para até cinco horas, pois havia uma
grande preocupação com o grupo de pacientes com 5-6 horas de instalação do quadro.
Após a aprovação do uso do rtPA em 1996
dentro da janela de até três horas, o protocolo desse estudo foi mais uma vez alterado
e focalizou a análise de um eventual benefício em pacientes tratados com 3-5 horas
do ictus. Em 1998 esse estudo foi prematuramente interrompido, com base no parecer
do comitê de segurança, que concluiu pela
improbabilidade do estudo em demonstrar
benefício com o tratamento trombolítico.
Duas grandes meta-análises foram realizadas para avaliar o benefício do tratamento
trombolítico no AVCI. A primeira delas, publicada em 1999, incluiu 2.044 pacientes dos
estudos NINDS e ECASS I e II (1.034 pacientes submetidos à trombólise). Os pacientes
tratados com trombolítico apresentaram leve
tendência de redução da mortalidade quando tratados até três horas do início dos sintomas (razão de probabilidade: 0,91; IC: 0,63-1,32). Já a variável morte ou dependência
foi reduzida em 37% entre aqueles tratados
com trombolítico, independente da janela temporal (razão de probabilidade: 0,63;
IC: 0,53-0,76). A hemorragia intracraniana foi
mais comum entre os pacientes que receberam o tratamento (144/1.034) do que entre
aqueles que receberam placebo (43/1.010).
A outra meta-análise é do banco de dados
da Cochrane e avaliou 17 estudos, incluindo
aqueles que usaram estreptoquinase, além
dos estudos intra-arteriais randomizados
(PROACT I e II). Apesar dos pacientes submetidos à trombólise demonstrarem aumento do número de hemorragias intracranianas
sintomáticas (razão de probabilidade: 3,53;
IC: 2,79-4,45) e fatais (razão de probabilidade: 4,15; IC: 2,96-5,84), menos pacientes
apresentaram morte ou dependência ao final de 3-6 meses (razão de probabilidade:
0,83; IC: 0,73-0,94). Quando o tratamento
foi realizado nas primeiras três horas após o
início dos sintomas, a redução de morte ou
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dependência foi ainda maior (razão de probabilidade: 0,58; IC: 0,46-0,74) — Warlaw,
Neurology 1999; Hacke, Lancet 2004; e Lees,
Lancet 2010.
Avaliando-se somente os pacientes tratados com rtPA, evita-se morte ou dependência em 57/1.000 pacientes tratados dentro das seis horas do início dos sintomas, e
em 140/1.000 se antes das três horas, um
resultado de alto impacto clínico. Assim,
fica comprovado mais uma vez que se torna
má prática médica a negligência do uso do
rtPA intravenoso nas primeiras 4,5 horas do
AVCI quando se estabelecem os critérios de
inclusão.
Estudos com outros trombolíticos
A estreptoquinase e a uroquinase são os
agentes fibrinolíticos de primeira geração e,
apesar de serem efetivos, não têm especificidade para fibrina, criando um estado trombolítico sistêmico.
Os agentes trombolíticos de segunda
geração (alteplase e pró-uroquinase) já são
seletivos à fibrina, e apesar de terem sido
desenvolvidos para reduzir os efeitos sistêmicos, as doses necessárias para recanalização
com estas drogas podem levar a uma redução do plasminogênio e fibrina sistêmicos.
Tentando extrapolar os resultados obtidos no tratamento do infarto agudo do miocárdio (IAM), vários estudos com estreptoquinase foram planejados e executados. Entretanto, tais estudos evidenciaram altos níveis
de hemorragia intracraniana, hipotensão e
desfechos desfavoráveis. Os estudos MAST-E,
ASK e MAS-I avaliaram o uso de estreptoquinase intravenosa na dose de 1,5MUI em
pacientes com AVCI na fase hiperaguda. Tiveram que ser prematuramente encerrados,
em razão da excessiva mortalidade e das hemorragias intracranianas sintomáticas nos pacientes tratados, quando comparados com o
grupo que fez uso de placebo.
A estreptoquinase foi a primeira droga
trombolítica utilizada em seres humanos, mas
sua eficácia no AVCI não pôde ser comprovada. Vários fatores contribuíram para o insucesso da estreptoquinase. Os pacientes foram tratados em média 4,2 horas após a instalação dos sintomas, janela temporal maior
que a utilizada nos estudos posteriores com
rtPA. Os critérios de inclusão também não
JBM

foram tão rigorosos quanto os estudos com
rtPA, e pacientes com sinais precoces de infarto maior à TC não foram excluídos. É bom
lembrar que também não houve exclusão de
pacientes com base em área extensa (> 1/3
da artéria cerebral média) de hipodensidade
nos estudos de rtPA com o NINDS, ECASS I e II
e ATLANTIS. Este critério somente veio a
ser adotado no ECASS III e nos estudos de
janela mais tardia como DEDAS e DIAS. Outro aspecto negativo na metodologia desses
estudos foi que a dose da estreptoquinase
utilizada foi a mesma usada nos estudos de
IAM, e não houve escalonamento prévio
da dose a fim de se estabelecer qual seria
a menor dose eficaz. Tais críticas suscitam a
possibilidade de uma eventual eficácia da
estreptoquinase no AVCI, caso a mesma seja
utilizada em doses menores e numa janela de
tempo mais curta. Esta hipótese ainda não
foi testada.
O ancrod, por exemplo, é uma droga derivada do veneno de uma cobra existente na
Malásia. Seu comportamento biológico é o
de uma serase com propriedades de retirar o
fibrinogênio do sangue. O STAT é um grande estudo duplo-cego, randomizado e multicêntrico, que avaliou a eficácia do ancrod
no AVCI hiperagudo. Nesse estudo foram
randomizados 500 pacientes para receber
ancrod ou placebo, sendo o início do tratamento com até três horas da instalação do
quadro. Os pacientes que receberam ancrod
apresentaram menor incapacidade física
após três meses do tratamento, comparados
ao grupo que recebeu placebo. Houve também maior tendência a sangramento intracraniano no grupo que recebeu a droga do
que no grupo placebo. Em recente revisão
do banco de dados da Cochrane, concluiu-se
que apesar de o ancrod ser promissor, ainda
não existem dados suficientes para garantir o
seu uso em AVCI na fase hiperaguda.
Uma quinase com altíssima seletividade
para fibrina, promissora, pois seu mecanismo
de ação é voltado para o plasminogênio ligado à fibrina parcialmente degradada e à plasmina, facilitando sua ação sobre o trombo
em lise, é a estafiloquinase. Até o momento,
porém, esta droga só foi utilizada em estudos
experimentais.
A tenecteplase é uma droga ativadora do
plasminogênio, 14 vezes mais seletiva para a
Pontos-chave:
> A estreptoquinase e a
uroquinase são os agentes
fibrinolíticos de primeira
geração;
> Apesar de serem efetivos,
não têm especificidade para
fibrina, criando um estado
trombolítico sistêmico;
> Os agentes trombolíticos de
segunda geração (alteplase e
pró-uroquinase) já são seletivos
à fibrina.
25
O abciximab é um
bloqueador dos
receptores IIb/IIIa
(GPIIb/IIIa), que são os
mediadores finais da
agregação plaquetária
intermediada pelo
fibrinogênio. É um
fármaco amplamente
usado em Cardiologia.
26
fibrina que o alteplase, e também apresenta relativa resistência ao inibidor do ativador
de plasminogênio (PAI). Apresenta também
meia-vida maior, sendo possível o seu uso
em bolus. Esta droga já foi utilizada em alguns estudos de IAM e parece não estar
associada com maior chance de hemorragia
intracraniana. Para o tratamento do AVCI,
esta droga ainda não foi testada em humanos, mas estudos com ratos já demonstram
alguns benefícios. Um estudo experimental
testou a associação tenecteplase-alteplase,
com bons resultados.
A desmoteplase é outro ativador do plasminogênio gerado por biotecnologia, a partir
de células de ovários de hamsters chineses.
O composto original foi isolado na saliva de
um morcego chamado Desmodus rotundus.
É provável que esta droga tenha uma afinidade seletiva pela fibrina maior que o alteplase, e, portanto, com menor probabilidade
de transformação hemorrágica do AVCI. Já
foi realizado um estudo de fase IIA com esta
droga em IAM, e um estudo em AVC, denominado Dose Escalation Study of Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke (DEDAS), já
foi publicado — Furlan, Stroke, 2006.
O DIAS-4 é um estudo randomizado,
duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo e fase III, para avaliação de
segurança da desmoteplase em indivíduos
com AVCI hiperagudo. Com aproximadamente 80 centros participantes, com planejamento de aproximadamente 160 indivídos
por grupo, tem como objetivo avaliar a
desmoteplase na dose de 90mcg/kg versus
placebo em relação ao resultado favorável
em três meses. Estudo em andamento, tem
ainda uma alíquota pequena de pacientes
selecionados, devido aos rígidos critérios de
inclusão e exclusão.
Esforços da bioengenharia para a criação de mutantes moleculares do rtPA mais
eficazes levaram ao desenvolvimento do reteplase obtido através da Escherichia coli.
Tem menor afinidade de ligação às células
endoteliais e monócitos, e maior meia-vida,
comparado ao alteplase. Estudos realizados
com pacientes com IAM revelaram maior potência trombolítica que o alteplase. Também
apresenta menor especificidade pela fibrina
e nenhum grande estudo em AVC usou a
droga como trombolítico de escolha.
O abciximab é um bloqueador dos receptores IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), que são os mediadores finais da agregação plaquetária intermediada pelo fibrinogênio. É um fármaco
amplamente usado em Cardiologia para redução da incidência de complicações isquêmicas periprocedurais em angioplastia/stent
coronarianos. Apesar de ser considerado um
agente antitrombótico, há um corpo crescente de evidências demonstrando seu efeito
trombolítico.
O estudo AbESTT fase II (Stroke, 2005)
avaliou o abciximab no AVCI e demonstrou
que ele é uma droga segura, mas com eficácia muito discreta. Nenhum dos pacientes
que recebeu a droga apresentou hemorragia
intracraniana sintomática e ainda houve tendência a um melhor prognóstico entre estes
pacientes, comparados ao grupo que recebeu placebo. Na fase III o estudo foi interrompido, devido a um aumento na frequência de hemorragia intracraniana sintomática e
fatal (Adams AbESTT II, Stroke, 2008).
A combinação da trombólise intravenosa
e intra-arterial parte do princípio do potencial aproveitamento do que há de melhor em
cada uma destas modalidades, a rapidez de
início do tratamento intravenoso associada à
melhor definição diagnóstica e efetividade
do tratamento intra-arterial. Após exclusão
inicial de hemorragia intracraniana, inicia-se
a trombólise intravenosa enquanto se aprimora o diagnóstico (angiografia precedida
ou não por outros exames de neuroimagem),
e na presença de oclusão arterial que sabidamente responde melhor à trombólise arterial
(oclusão de tronco da artéria cerebral média), interrompe-se a trombólise intravenosa
e inicia-se a intra-arterial. Alguns estudos já
mostraram resultados bastante encorajadores com esta estratégia, mas estudos controlados com maior número de pacientes precisam ser realizados, para melhor apreciação.
Já existe um grande corpo de evidências
sobre o efeito trombolítico do ultrassom, sobretudo em baixas frequências (< 300kHz). O
mecanismo de ação mais provável é a facilitação da quebra de ligações moleculares dos
polímeros de fibrina, aumentando assim a
superfície de exposição do trombo aos trombolíticos endógenos ou exógenos.
Algumas séries de pacientes com AVCI
hiperagudo submetidos à insonação proJBM

JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
longada da artéria obstruída sugerem que o
Doppler transcraniano (DTC) exerce efeito
potencializador na recanalização arterial,
com ou sem o uso concomitante de trombolíticos. Esta é uma estratégia terapêutica
bastante interessante, devido ao baixo custo
e fácil disponibilização do DTC.
A simples manipulação do trombo com
um microcateter pode promover recanalização do vaso ocluído. A técnica aparentemente é mais eficaz quando associada à trombólise química, já que a fragmentação do trombo
permite maior superfície de contato do trombo com a droga trombolítica. Nestes casos o
trombolítico pode ser usado em doses menores e é de grande utilidade, devido à potencial embolização distal pós-manipulação
do trombo.
Vários dispositivos têm sido desenvolvidos com o objetivo de quebrar ou até mesmo
retirar o trombo com a maior rapidez e menores riscos de complicações possíveis. Entre
estes dispositivos destacam-se microbalões e
microcateteres com alças de sucção ou captura de trombos, além de dispositivos para
ablação do trombo através de ultrassom ou
laser. Uma das razões mais importantes para
eventual ineficácia do tratamento trombolítico
é a resistência à trombólise de um êmbolo de
maiores dimensões ou de uma oclusão aterotrombótica, não permitindo uma recanalização adequada e, quando permite, apresenta
grandes chances de reoclusão.
Embora o uso de stents intracranianos
não caracterize boa estratégia, a restauração
do fluxo sanguíneo por meio de trombectomia mecânica e o rtPA intravenoso ainda
constituem as únicas opções autorizadas
pela FDA nos Estados Unidos.
O manejo clínico do paciente com suspeita de AVCI na fase hiperaguda requer
inicialmente a pronta confirmação do evento
isquêmico, além da definição do tipo de AVC
(lacunar, embólico, etc.), do território arterial
acometido (grandes vasos, pequenos vasos)
e, se possível, também do mecanismo etiológico envolvido (tromboembólico, cardioembólico, lacunar, hipotensão, etc.).
Devido à grande heterogeneidade dos
pacientes com AVCI, é absolutamente necessária a definição de critérios cada vez
mais refinados para seleção dos pacientes
nos quais o tratamento trombolítico é eficaz.
JBM

Evitar-se-ia assim o aumento do risco de sangramento intra e extracraniano em pacientes
nos quais a trombólise não tem utilidade. A
neuroimagem tem sido uma das ferramentas
que mais têm proporcionado progressos na
precisão da seleção de pacientes, ajudando
a predizer quais deles se beneficiarão com o
tratamento trombolítico.
O objetivo principal do tratamento trombolítico é a recanalização precoce de uma artéria intracraniana ocluída. O candidato ideal
à trombólise é aquele com um grave déficit
neurológico em que se identifica oclusão de
grande vaso sem sinais precoces de infarto
no parênquima cerebral. Apesar de não ser
indispensável, a identificação de oclusão arterial é altamente recomendável.
Um dos métodos mais disponíveis para
o acesso não invasivo do status neurovascular intra e extracraniano é o eco-Doppler,
que permite não só a identificação da oclusão arterial pré-tratamento, mas possibilita
também a monitorização do processo de
recanalização. O grupo de pesquisadores da
Universidade do Texas-Houston, liderado por
Andrei Alexandrov, realizou vários estudos
demonstrando excelente acurácia do DTC na
identificação de oclusão arterial e acompanhamento da recanalização após trombólise,
além de ótima correlação com os achados da
angiografia digital. O DTC tem a vantagem
do baixo custo e de ser portátil, podendo
ser realizado à beira do leito do paciente
quantas vezes for necessário, mas apresenta
potenciais desvantagens em relação a outros
métodos de neuroimagem: depende muito
da experiência do examinador e em até 10%
dos indivíduos a janela de insonação não é
adequada.
Da mesma forma que o DTC, a angiografia por TC ou por ressonância magnética
(RM) é método reconhecidamente sensível
para a detecção de oclusão intra-arterial nos
segmentos proximais dos principais vasos
intracranianos, mas pouco sensível na detecção de oclusões em ramos mais distais.
A angiografia é outra ferramenta de grande
valor, mas seu uso deve ser habitualmente
reservado aos pacientes candidatos à trombólise intra-arterial, após análise não invasiva
do status neurovascular.
O estudo NINDS usou como único critério de neuroimagem para exclusão de pa-
Pontos-chave:
> Vários dispositivos têm sido
desenvolvidos com o objetivo
de quebrar ou até mesmo retirar
o trombo com a maior rapidez e
menores riscos de complicações
possíveis;
> Entre estes dispositivos
destacam-se microbalões e
microcateteres com alças de
sucção ou captura de trombos;
> Uma das razões mais
importantes para eventual
ineficácia do tratamento
trombolítico é a resistência à
trombólise de um êmbolo de
maiores dimensões ou de uma
oclusão aterotrombótica.
27
Pontos-chave:
> Um dos conceitos mais
relevantes no tratamento do
AVC na fase hiperaguda é o de
penumbra isquêmica;
> Este tecido potencialmente
viável deve ser distinguido do
tecido já com morte irreversível
(centro do infarto);
> E também do tecido que não
está em risco de desenvolver
lesão, apesar de apresentar
leve hipoperfusão.
28
cientes a presença de hemorragia na TC. O
estudo ECASS analisou a presença de sinais
precoces de infarto na TC e o impacto sobre o prognóstico. Os sinais de infarto precoce mais comuns são hipodensidade do
parênquima cerebral, desaparecimento da
fita insular (borramento da interface entre o
córtex, substância branca e núcleos da base),
apagamento de sulcos por edema e o sinal hiperdenso da artéria cerebral média. O
tratamento trombolítico não se mostrou eficaz na presença de hipodensidade precoce
maior que um terço da extensão do território
da artéria cerebral média, e ainda aumentou
o risco de hemorragia intracraniana. Quanto aos sinais precoces mais sutis de infarto,
ainda não se pode definir com segurança se
estes têm real impacto no resultado do tratamento trombolítico. Além disso, a detecção
destes sinais por neurologistas e radiologistas tem baixa uniformidade e sensibilidade,
o que os torna ferramentas pouco acuradas
na seleção de pacientes. Um bom sistema de
pontuação, em que o território da artéria cerebral média é dividido em 10 regiões, para
melhor definir a extensão de sinais de infarto
precoce, é o ASPECTS, na TC. Tem sido utilizado em vários centros de AVC, como mais
um instrumento para o neurologista no AVC
hiperagudo.
Um dos conceitos mais relevantes no tratamento do AVC na fase hiperaguda é o de penumbra isquêmica. Este tecido potencialmente
viável deve ser distinguido do tecido já com
morte irreversível (centro do infarto) e do tecido que não está em risco de desenvolver lesão,
apesar de apresentar leve hipoperfusão.
A RM, particularmente as técnicas ponderadas em difusão e perfusão, revolucionou o papel da neuroimagem na avaliação
dos pacientes com doença cerebrovascular
aguda. As imagens ponderadas em difusão
refletem o status bioenergético do cérebro,
enquanto as imagens ponderadas em perfusão refletem o status hemodinâmico. A análise conjunta destas duas técnicas propicia um
modelo bastante atraente para a delimitação
da área de penumbra isquêmica: a anormalidade de difusão representaria o tecido com
lesão irreversível, enquanto a margem externa da anormalidade perfusional representaria
a periferia da região de penumbra isquêmica.
A região de mismatch é aquela com perfusão
alterada, mas sem alteração de difusão, e representaria a região de penumbra isquêmica.
Há um robusto corpo de evidências que
apoiam o modelo de mismatch para a identificação da penumbra isquêmica. Em pacientes não tratados, anormalidades de difusão
precocemente discordantes das de perfusão
evoluem rapidamente para as dimensões da
anormalidade perfusional inicial. Por outro
lado, em pacientes em que a reperfusão foi
possível, há inibição do crescimento da anormalidade de difusão. A duração do mismatch
depende de inúmeros fatores; entre eles
talvez o mais importante seja a competência
da circulação colateral. Bastante relevante é
o fato de ainda se poder observar mismatch
mesmo após 24h do início do processo
isquêmico, o que sugere que, em pacientes
selecionados, a janela temporal para se atuar
na preservação da região de penumbra isquêmica poderia ser maior que as tradicionais 4,5 horas.
O modelo de penumbra isquêmica pelo
mismatch, entretanto, não é exato. Há dados
suficientes demonstrando que a extensão
da anormalidade de perfusão superestima a
região de penumbra isquêmica ao incluir regiões de oligoperfusão benigna. Além disto,
as anormalidades de difusão precoces são
parcialmente reversíveis, sugerindo que as
mesmas refletem uma combinação de tecido
com infarto irreversível e penumbra isquêmica. Vários grupos de pesquisa têm investido
no aperfeiçoamento deste modelo, através
de análises envolvendo múltiplas variáveis
obtidas de diferentes aquisições de imagens
de RM, no sentido de obter uma delimitação
mais exata da penumbra isquêmica.
Caplan e colaboradores chegam a considerar a decisão de trombólise guiada pela
TC sem contraste como uma estratégia do
tipo “roleta russa”. A simples exclusão de
hemorragia ou sinais precoces de edema extenso pela TC não é suficiente para prevenir
a indicação de trombólise em pacientes com
grave déficit neurológico, mas com quadros
que sabidamente não respondem bem ao
tratamento trombolítico.
Apesar da menor disponibilidade da RM
em comparação à TC, a RM na avaliação do
AVC hiperagudo já é uma rotina em vários
centros, e é crescente o número de hospitais
que vêm disponibilizando serviço de RM em
JBM
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JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
regime de 24h. Além disto, já há evidências
de que a RM é capaz de detectar hemorragia intraparenquimatosa hiperaguda de forma
acurada, sugerindo que a TC possa vir a ser
dispensada para exclusão de hemorragia. Talvez o maior impacto do modelo do mismatch
no AVC seja a possibilidade de otimizar a seleção de candidatos à trombólise, mesmo numa
janela temporal maior que três horas.
Apesar de o PET (tomografia por emissão
de pósitrons) e o SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fótons únicos)
permitirem valiosas análises da hemodinâmica cerebral, são modalidades de neuroimagem que têm aplicabilidade limitada no
paciente com AVC, na fase hiperaguda, além
da baixa disponibilidade.
Conclusões
O paradigma no tratamento do AVCI
hiperagudo mudou completamente nos últimos anos, colocando o neurologista na ponta do atendimento, e o neurointensivismo
como foco horizontal na gestão intra-hospitalar destes pacientes. Apesar do ganho de
4,5h para a introdução do rtPA nos pacientes
elegíveis, ainda se observa grande necessiReferências
11. HACKE, W.; KASTE, M. et al. — Intravenous thrombolysis
with recombinant tissue plasminogen activator for acute
hemispheric stroke. The European Cooperative Acute
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placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet, 352: 1245-51, 1998.
JBM

dade de informação e educação continuada
na abordagem da doença.
As doenças cerebrovasculares andam em
disparada como causa mais comum de óbito
no Brasil. Com o envelhecimento da população e a modificação de nossa pirâmide etária, o AVC ganha proporções de peso como
um fato real de saúde pública, aquilatando
a gravidade e impondo uma necessidade de
tratamento mais integrado.
Como vimos anteriormente, fica claro que
o uso do rtPA, hoje, se assemelha ao uso de
ceftriaxona nas meningites ou de corticoide
no herpes temporal. Seu impacto muda a história natural da doença, e o não uso, quando
indicado, constitui má prática médica.
A estreptoquinase, por exemplo, causou
hipotensão e hemorragia, ficando atrás do
rtPA nos AVCIs hiperagudos. A tenecteplase, a desmoteplase e outras substâncias que
possam vir ficam na fila de horizontes claros
de uma mudança que pode ser próxima e
que nos ajude a combater a doença.
As abordagens arteriais têm em si próprias
tanto facilidades como alto poder iatrogênico
intrínseco, deixando-nos uma impressão de
que ensaios clínicos ainda precisam acontecer.
10. CLARK, W.M.; WISSMAN, S. et al. — Recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) for ischemic stroke
3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study:
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Stroke, 31: 601-9, 2000.
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ischaemic stroke. Present status. Stroke, 34: 575-83, 2003.
16. Estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo e fase III para avaliação da eficácia e
segurança de desmoteplase em indivíduos que apresentam acidente vascular cerebral isquêmico agudo. DIAS 4 —
International Clinical Research H. Lundbeck A/S 2500 Valby
Copenhagen/Denmark 2008.
Obs.: As quatro referências restantes que compõem este artigo
se encontram na Redação à disposição dos interessados.
Endereço para
correspondência:
Victor Massena
Rua São Francisco Xavier,
150 — Tijuca
20550-012
Rio de Janeiro-RJ
[email protected]
29
gastroenterologia
Sua importância e função
Claudio Fiocchi
Do Departamento de Patobiologia, Instituto de Pesquisa Lerner. Do Departamento de
Gastroenterologia e Hepatologia, Instituto de Doenças Digestivas — Cleveland Clinic.
Heitor Siffert Pereira de Souza
Da Universidade Federal do Rio de Janeiro — Hospital Universitário Clementino Fraga Filho,
Serviço de Gastroenterologia e Laboratório Multidisciplinar de Pesquisa.
Unitermos: Microbiota
intestinal; dieta; imunidade;
homeostase.
Keywords: Intestinal
microbiota; diet; immunity;
homeostasis.
30
Resumo
Summary
O corpo humano alberga mais microrganismos do que as próprias células constituintes do corpo. O trato gastrointestinal é o local
de maior densidade e diversidade de comunidades bacterianas, e a microbiota intestinal
exerce enorme impacto sobre a função e a
saúde do sistema digestivo e sobre a saúde
do organismo humano como um todo. Evidências indicam que a dieta pode determinar
a quantidade e o tipo de microrganismos da
microbiota gastrointestinal, mesmo quando
há enterótipos estabelecidos por padrões dietéticos de longo prazo. A microbiota intestinal
também constitui fator ambiental capaz de
aumentar o rendimento energético a partir da
dieta, e de regular o metabolismo periférico,
podendo resultar em ganho de peso. Nesta
revisão abordaremos o desenvolvimento, a
composição e a função da microbiota intestinal, oferecendo uma visão geral de como suas
anormalidades podem relacionar-se com enfermidade, incluindo doenças intestinais.
The human body hosts more microbial
cells than our own body cells. The gastrointestinal tract is the site where bacterial
communities reach the greatest density and
diversity within the body, and the intestinal
microbiota plays a crucial role on the function and health of the digestive system, and
the health of the whole human organism.
Recent evidence indicates that the diet can
affect the gut microbiome composition even
when there are enterotypes established by
long-term dietary patterns. The intestinal
microbiota also constitutes an environmental
factor capable of increasing the energy yield
from diet, regulating peripheral metabolism
and increasing body weight. In this review,
we discuss the development, composition,
and function of the intestinal microbiota presenting an overview of how its derangements
may relate to diseases in general, including
intestinal diseases.
Introdução
de alcançar e manter um equilíbrio (homeostase) que beneficie tanto micróbios quanto seres humanos de maneira mutualística e
simbiótica. Diferentes componentes do corpo humano são povoados por comunidades
bacterianas que, embora relativamente restritas e personalizadas para cada indivíduo,
variam constantemente ao longo do espaço
e do tempo. Por conseguinte, se o microbioma humano é dinâmico, isso implica que interações ativas e variáveis entre bactérias e
Os micróbios, infinitamente mais numerosos, diversos e complexos que os seres
humanos, são representados por várias comunidades que, em conjunto, formam o que
atualmente se intitula microbioma, constituído por três grupos principais: Archaea, Bacteria e Eucarya.
Humanos e micróbios têm coexistido e
evoluído juntamente por milhares e milhares
de anos. O propósito desta coevolução é o
JBM

JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
Atualmente a microbiota
intestinal é reconhecida
como tendo não somente
enorme impacto sobre
a função e a saúde
do sistema digestivo,
mas também sobre a
saúde do organismo
humano como um todo.
hospedeiro estejam ocorrendo continuamente. Não há nenhum outro local onde a diversidade do microbioma seja mais pronunciada
do que no trato gastrointestinal, e em particular no cólon, com significante variabilidade
interindividual e notáveis diferenças entre a
composição de comunidades bacterianas no
lúmen e na mucosa.
Atualmente a microbiota intestinal é reconhecida como tendo não somente enorme
impacto sobre a função e a saúde do sistema
digestivo, mas também sobre a saúde do organismo humano como um todo. De fato, a
análise comparativa da composição celular e
genética do hospedeiro e de sua microbiota
intestinal revela o seguinte: o corpo humano
contém aproximadamente 1012 células e 104
genes, constituindo o metaboloma mamífero; enquanto a microbiota intestinal contém
1014 bactérias e 106 genes, constituindo o
metaboloma microbiano; a combinação dos
dois metabolomas forma o “superorganismo” que depende da função e de interações
apropriadas entre eles para alcançar e manter a saúde (ver figura).
testinal. Este capítulo introdutório destina-se
principalmente à abordagem do desenvolvimento, da composição e da função da microbiota intestinal e pretende oferecer uma visão
geral de como suas anormalidades podem
relacionar-se com enfermidade, incluindo
doenças intestinais. Capítulos subsequentes
irão abordar o papel da microbiota intestinal
em relação a anormalidades gastrointestinais
específicas, tais como constipação e diarreia,
doenças inflamatórias intestinais, infecções,
bem como outras condições clínicas.
Aquisição e desenvolvimento
da microbiota intestinal
Durante a vida intrauterina o trato gastrointestinal é completamente estéril, mas
torna-se colonizado imediatamente após
o parto. O tipo de parto influencia a colonização, conforme resultados de estudos
demonstrando que bebês nascidos através
de parto vaginal e aqueles nascidos por
parto cesáreo apresentam diferenças significantes na composição do microbioma
gastrointestinal.
1012 células
104 genes
Metaboloma mamífero
1014 bactérias
106 genes
Metaboloma microbiano
Hospedeiro
Pontos-chave:
> Durante a vida intrauterina
o trato gastrointestinal é
completamente estéril,
mas torna-se colonizado
imediatamente após o parto;
> O tipo de parto influencia
a colonização;
> Bebês nascidos através
de parto vaginal e cesáreo
apresentam diferenças na
composição do microbioma
gastrointestinal.
34
Superorganismo
Microbiota
intestinal
Saúde
Adaptado de: Eberl G. Mucosal Immunol 2010; 3:450-460.
Figura: Saúde: a homeóstase do “superorganismo”, a combinação do metaboloma mamífero e
microbiano.
Recentemente o inesperado papel dominante da microbiota comensal intestinal sobre a saúde em geral e as consequências de
alterações da microbiota na patogênese de
doenças têm despertado grande interesse na
pesquisa, rendendo um número crescente de
informações relacionadas à saúde gastroin-
Após o nascimento, a exposição ao leite,
alimentos e outros fatores ambientais também têm poderoso impacto no desenvolvimento da microbiota intestinal. Por sua vez, a
microbiota também afeta o desenvolvimento
do sistema imunitário precocemente na vida,
e tanto os ramos inato quanto o adaptativo
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da imunidade são afetados pela composição
microbiana e sua variação com alimentos e
outros agentes ambientais. O desenvolvimento e a adaptação da microbiota gastrointestinal, de fato, continuam através da vida.
Cedo na infância, novas cepas suplantam as
anteriores, a diversidade microbiana aumenta e a composição bacteriana torna-se mais
suscetível a modificações causadas pela dieta e doenças; na vida adulta, a microbiota
torna-se mais estável e comunidades microbianas podem ainda se modificar, todavia em
ritmo mais lento do que na infância; posteriormente, em fases mais avançadas da vida,
as comunidades bacterianas são substancialmente diferentes daquelas observadas em
adultos jovens.
Composição da microbiota
intestinal
Conforme mencionado anteriormente, o
corpo humano pode ser visto como um superorganismo composto por 10 vezes mais
células microbianas do que as próprias células constituintes do corpo. A microbiota comensal é distribuída por toda a extensão do
trato gastrointestinal, e sua densidade e diversidade aumentam progressivamente dos
segmentos superiores aos inferiores, atingindo as mais altas concentrações no cólon e no
reto. Estudos metagenômicos do microbioma humano têm demonstrado que existem
3,3 milhões de genes no trato gastrointestinal, 150 vezes mais do que o nosso próprio
genoma, e a análise da diversidade bacteriana revela que cerca de 1.000 espécies bacterianas vivem no trato gastrointestinal, sendo
a maioria pertencente às divisões Firmicutes
e Bacteroidetes. Isto mostra que um enorme
grau de diversidade está presente no intestino e principalmente no cólon, que contém
um número de bactérias muito maior do que
qualquer outro órgão do corpo humano, incluindo a pele, a boca, o trato respiratório e
a vagina.
A classificação da composição da microbiota intestinal humana com as mais modernas técnicas moleculares tem sido pesquisada por diversos grupos, em várias partes
do mundo, como, por exemplo, o Projeto
Microbioma Humano, nos EUA. Contudo,
trata-se de um empreendimento altamente
complexo e dispendioso, tamanha a compleJBM

xidade da microbiota. Entretanto, registros
recentes, baseados em análise metagenômica de amostras de fezes, identificaram agrupamentos bacterianos robustos — ou enterótipos — estáveis e independentes da origem
das amostras. Esses enterótipos baseiam-se
na composição de espécies bacterianas e
apoiam a hipótese da existência de um número relativamente limitado de estados de
simbiose hospedeiro-micróbio bem estabelecidos que, todavia, podem comportar-se
diferentemente em resposta a alimentos,
medicamentos e xenobióticos.
Para aumentar ainda mais a complexidade do estudo em questão, há que se considerar a organização espacial e a variabilidade
dos microrganismos ao longo da luz intestinal. Diferentes bactérias vivem em diferentes
segmentos do cólon (ascendente, transverso,
descendente, reto), e até mesmo a amostragem de bactérias pode representar um grande desafio, uma vez que comunidades bacterianas diferem, em amostras de fezes obtidas
do lúmen, daquelas obtidas junto à mucosa
ou embebidas na camada de muco. Tais
achados têm sido interpretados como uma
indicação de que a microbiota autóctone
provavelmente vem sofrendo modificações
significativas para promover uma especialização funcional, de tal forma que cada nicho
do intestino abrigue os microrganismos que
sejam mais úteis para manter a homeostase
tecidual local e, consequentemente, um mutualismo benéfico global com o hospedeiro
como um todo. Um componente importante da homeostase intestinal é a secreção de
peptídeos antimicrobianos naturais, que eliminam seletivamente certas bactérias a fim
de manter controle quantitativo e qualitativo,
de forma que a composição da microbiota
intestinal permaneça relativamente constante. Um exemplo de tais peptídeos antimicrobianos são as defensinas, tipicamente
secretadas de grânulos contidos nas células
de Paneth, células epiteliais específicas do
intestino delgado.
Impacto da dieta sobre a
microbiota intestinal
A importância da nutrição logo no início
da vida, moldando a microbiota intestinal, já
é bem reconhecida. Entretanto, esta importância parece ser muito maior do que a pre-
Pontos-chave:
> Estudos têm demonstrado
que existem 3,3 milhões de
genes no trato gastrointestinal,
150 vezes mais do que o nosso
próprio genoma;
> Um enorme grau de
diversidade está presente no
intestino e principalmente no
cólon;
> O cólon contém um número
de bactérias maior do que
qualquer outro órgão.
35
Pontos-chave:
> A homeostase energética
é regulada por dois fatores
básicos, a entrada e a saída
de energia;
> Estudos apontam a
microbiota intestinal como
um fator capaz de aumentar
o rendimento energético;
> A microbiota também
desempenha um papel no
metabolismo, através da
influência e modulação da
expressão gênica em vários
tecidos do hospedeiro.
36
sumida, com efeitos de longa duração sobre
o risco futuro de desenvolvimento de doenças, como consequência direta ou indireta do
impacto inicial causado pela dieta e de como
ela continua a modular a composição microbiana intestinal. Todavia, a ideia de que o
alimento ingerido pode afetar a quantidade
e o tipo de microrganismos no trato gastrointestinal é há muito aceita com base no senso
comum, mas carecendo de evidências experimentais. Recentemente, contudo, surgiram
dados científicos mais consistentes que dão
suporte a tais conjecturas.
A dieta influencia a diversidade bacteriana, que aumenta do carnívoro para o onívoro
e para o herbívoro, e as comunidades bacterianas sofrem uma codiversificação com seus
hospedeiros. A microbiota gastrointestinal de
pessoas levando um estilo moderno de vida
é a mesma típica dos primatas onívoros, fato
não observado em pessoas vivendo estilo mais
primitivo de vida. Um estudo comparando a
microbiota intestinal de crianças residentes na
Europa com aquelas vivendo em remotas comunidades rurais africanas revelou diferenças
dramáticas: o intestino das crianças africanas é
rico em Bacteroidetes, mas significantemente
deficiente em Firmicutes e Enterobacteriaceae.
Evidência adicional de que a dieta afeta fortemente a composição do microbioma intestinal
foi publicada recentemente, mostrando que
dietas baseadas em carboidratos e em gordura animal resultam, respectivamente, em um
enriquecimento de Bacteroides e Prevotella
em indivíduos adultos.
É interessante notar que quando os indivíduos eram submetidos a uma dieta rica
em gorduras e pobre em fibras, ou pobre em
gorduras e rica em fibras, a composição do
microbioma intestinal mudava em 24 horas,
sugerindo a possibilidade de que manipulações dietéticas poderiam ainda modificar a
microbiota intestinal, mesmo quando há enterótipos estabelecidos por padrões dietéticos de longo prazo.
Efeitos da microbiota intestinal
sobre metabolismo e energia
Um aspecto fundamental da simbiose entre o hospedeiro humano e seu microbioma é
a dependência da microbiota intestinal para a
geração de produtos essenciais para a nutrição
e, portanto, para a saúde. Os humanos não são
naturalmente dotados de todos os produtos
gênicos necessários para a otimização da utilização de nutrientes, dependendo do auxílio de
produtos do genoma bacteriano para alcançar
tal êxito. Consequentemente, tanto um metabolismo normal quanto a disponibilidade de
energia suficiente para as tarefas diárias estão
intimamente relacionados com a composição e
a função de bactérias intestinais.
A homeostase energética é regulada por
dois fatores básicos, a entrada e a saída de
energia. Vários estudos têm se dirigido à microbiota intestinal como um fator ambiental
capaz de aumentar o rendimento energético
a partir da dieta, e de regular o metabolismo
periférico, podendo resultar em ganho de
peso. Esses eventos críticos ocorrem como
resultado das interações entre a composição
da microbiota intestinal, a extração de energia dos alimentos, a síntese de hormônios
gastrointestinais envolvidos na homeostase
energética, a produção de butirato e a regulação do acúmulo de gordura.
Diversos metabólitos humanos estão associados ao metabolismo microbiano ou ao
cometabolismo micróbio-hospedeiro; alguns
exemplos incluem os ácidos graxos de cadeia curta, poliaminas, metilaminas, bozoatos,
ácidos clorogênicos, produtos da putrefação
proteica, tirosina, triptofano, fenilalanina e ácidos biliares, todos podendo estar associados
com estados de doença. Além disso, a microbiota também desempenha um papel no
metabolismo, através da influência e modulação da expressão gênica em vários tecidos do
hospedeiro.
Moldando a imunidade local e
sistêmica pela microbiota intestinal
Uma das funções essenciais da microbiota intestinal, não relacionada com a nutrição,
o metabolismo e a produção energética, é a
educação do sistema imunitário. Tal processo
educacional pode ser demonstrado em animais criados em condições livres de germes,
resultando no desenvolvimento precário e
esparso do tecido linfoide associado à mucosa e na suscetibilidade a várias imunodeficiências, tanto locais quanto sistêmicas. Em
condições fisiológicas, bactérias intestinais
são reconhecidas pelo sistema imunitário inato, principalmente por receptores Toll-like e
NOD-like, predominantemente encontrados
JBM
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em células epiteliais e imunitárias, em um
processo de reconhecimento que induz a ativação da resposta imunitária, sendo também
essencial para a homeostase intestinal.
A colonização bacteriana molda a resposta imunitária não somente no trato gastrointestinal como também no nível sistêmico, e já
existe um considerável acúmulo de evidências
mostrando que a microbiota intestinal modula
amplamente a imunidade em estados de saúde e de doença. Complementando a resposta
moldada pela microbiota e executada pelo
sistema imunitário, aparece a dieta, criando
uma combinação poderosa de três elementos
biológicos capazes de controlar a saúde e induzir doença, em interações que serão mais
detalhadas a seguir.
Interações da microbiota
intestinal com o hospedeiro no
desenvolvimento de doenças
O interesse em investigar o papel da microbiota intestinal como um determinante de
saúde e doença ganhou maior impulso na última década. De fato, a melhor compreensão
das interações hospedeiro-microbiota intestinal certamente auxiliará no entendimento de
como essa relação pode desvirtuar e contribuir para uma gama de transtornos imunológicos, inflamatórios e metabólicos, além de
poder revelar os mecanismos patogênicos
subjacentes aos respectivos transtornos.
A microbiota gastrointestinal tem agora
um reconhecido papel na regulação da imunidade, e alterações de sua composição podem constituir a base para explicar o aumento
recente na incidência de doenças autoimunes
e inflamatórias. Uma das linhas de evidência
mais consistentes, demonstrando a poderosa
influência da microbiota intestinal na patogênese de doenças, está relacionada às doenças
inflamatórias intestinais. A hipótese de que
anormalidades da microbiota intestinal estejam presentes na doença de Crohn, em que
ocorre uma alteração da composição da microbiota ou uma resposta imunitária anormal
contra a microbiota comensal, ou ambas, tem
sido amplamente aceita. Na retocolite ulcerativa idiopática, por outro lado, evidências de
uma importante participação da microbiota
na patogênese da doença são muito limitadas, mas não podem ser descartadas ainda.
A investigação continuada de outras doenças
JBM
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intestinais também vem gerando novas evidências que sugerem a participação da microbiota em condições comuns, tais como a síndrome do intestino irritável e a diarreia crônica
idiopática. A influência da microbiota intestinal na patogênese de doenças vai muito além
das doenças gastrointestinais, incluindo uma
variedade de condições mediadas imunologicamente, como o diabetes mellitus tipo 1,
doenças cardiovasculares, doenças desmielinizantes autoimunes, alergia e asma.
Outro exemplo drástico de como as bactérias, em associação com a dieta, podem causar impacto sobre a saúde do hospedeiro está
no desenvolvimento da obesidade. Pesquisas
mostram que a microbiota do intestino distal
de camundongos obesos, assim como a microbiota de pacientes obesos, está associada com
alterações na abundância relativa das duas divisões dominantes de bactérias, Bacteroidetes e
Firmicutes. Essas alterações afetam o potencial
metabólico da microbiota gastrointestinal, indicando que o microbioma do paciente obeso
tem uma capacidade aumentada de extrair
energia da dieta. Evidências mostram que a microbiota intestinal pode afetar a resistência à insulina, inflamação e acúmulo de adiposidade,
através de interações com células epiteliais e
endócrinas. Tomados em conjunto, esses resultados consolidam a microbiota intestinal como
um fator de importante contribuição para a fisiopatologia da obesidade.
Finalmente, a importância da microbiota
intestinal talvez alcance áreas da fisiopatologia
humana previamente impensáveis, tais como
a função cerebral e possivelmente até mesmo
o comportamento. Alguns achados recentes
apontam para uma localização fora do cérebro
como a origem de transtornos da alimentação,
bem como de alguns outros transtornos neuropsiquiátricos, sugerindo a existência de associação dessas condições com uma possível
disfunção do eixo intestino-cérebro.
A microbiota
gastrointestinal tem
agora um reconhecido
papel na regulação da
imunidade, e alterações
de sua composição
podem constituir a base
para explicar o aumento
recente na incidência de
doenças autoimunes e
inflamatórias.
Implicações terapêuticas da
microbiota intestinal
A melhor compreensão de ambos os
parceiros na interação intestino-microbiota
poderá esclarecer como defeitos dessa relação contribuem para o desenvolvimento de
doenças imunitárias, inflamatórias e metabólicas, mas também ajudará a revelar mecanismos pelos quais essa interação pode
37
Endereço para
correspondência:
Heitor Siffert Pereira de
Souza
Rua Prof. Rodolpho Paulo
Rocco, 255/subsolo
21941-913
Rio de Janeiro-RJ
[email protected]
38
ser manipulada com finalidade terapêutica.
Portanto, é chegada a hora de explorar por
completo o potencial terapêutico da microbiota intestinal. Uma abordagem lógica seria
tentar modular a microbiota através do uso
de antibióticos, prebióticos, probióticos e
simbióticos para condições clínicas comuns
comprometendo o trato gastrointestinal,
tema que será discutido posteriormente.
Contudo, já é tempo também de considerar
mesmo novas e mais ousadas abordagens
terapêuticas, tais como o transplante da mi-
crobiota intestinal, um processo em que a
microbiota patológica putativa é eliminada,
para ser então substituída por outra saudável. Tal procedimento pode parecer uma forma muito radical de terapia; no entanto, já
se demonstrou sua efetividade em pacientes
com infecções recorrentes por Clostridium
difficile, por exemplo. Talvez esses resultados
favoráveis constituam apenas um prelúdio
para benefícios terapêuticos ainda mais amplos e abrangentes para doenças intestinais
e não intestinais no futuro.
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Obs.: As sete referências restantes que compõem este artigo se
JBM
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VOL. 100  No 3
atualidades médicas
Diretrizes da Sociedade
Americana de Doenças Infecciosas
para o manejo de pacientes com
pé diabético
Clin. Infect. Dis.
Entre as diversas complicações que
podem acometer o portador de diabetes
mellitus (DM), contribuindo para a morbidade e mortalidade relacionadas à doença, estão as complicações infecciosas dos
pés — o chamado pé diabético. Constitui
um problema clínico frequente na prática médica que, quando bem conduzido,
pode ser curado. Entretanto, não é incomum que pacientes venham a necessitar
amputação, especialmente quando o
diagnóstico e o tratamento não são realizados de modo rápido e eficaz. O periódico Clinical Infectious Diseases traz o artigo “2012 Infectious Diseases Society of
America Clinical Practice Guideline for the
Diagnosis and Treatment of Diabetic Foot
Infections” (Lipsky, B.A. et al. Clin. Infect.
Dis. (2012) 54(12): 1679-1684), que resume diretrizes recentemente elaboradas
por membros da Sociedade Americana de
Doenças Infecciosas a respeito do manejo
das infecções do pé diabético.
Os autores lembram que as lesões nos
pés de pacientes com DM geralmente têm
início como pequenas feridas ulceradas,
relacionadas à existência de vasculopatia
e neuropatia diabéticas. A presença de
dois ou mais dos clássicos sinais inflamatórios (calor, rubor, eritema, edema), em associação à secreção purulenta, indica que
a ulceração está infectada. Nesses casos,
as lesões podem ser classificadas, conforme a gravidade, em leves (superficiais
e limitadas em tamanho e profundidade),
moderadas (profundas e extensas) ou graves (acompanhadas por manifestações
sistêmicas e distúrbios metabólicos). Tal
classificação é fundamental para a decisão
sobre a necessidade ou não de internação
hospitalar e de procedimento cirúrgico associado às medidas farmacológicas.
JBM
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Em geral, as infecções do pé diabético são polimicrobianas, sendo os cocos
Gram-positivos os principais agentes etiológicos, em especial o Staphylococcus.
Em situações específicas, as lesões podem
estar coinfectadas, seja por bacilos aeróbios Gram-negativos (quadros crônicos,
nos quais já se tentou uma ou mais opções antimicrobianas) ou por anaeróbios
(úlceras necróticas ou isquêmicas). Assim,
uma vez indicada a terapia antimicrobiana, pode-se realizá-la empiricamente, mas
sempre que possível deve-se preferir a realização de cultura (tecido necrótico, pós-desbridamento). A avaliação por imagem
— radiografia simples, ressonância nuclear
magnética — é útil ao permitir a identificação de acometimento ósseo. Se houver
osteomielite, o tratamento é ainda mais
desafiador, pois frequentemente requer
terapia antimicrobiana prolongada, desbridamento, ressecção ou mesmo amputação. A documentação de lesões de caráter isquêmico é fundamental, pois exigem
revascularização. Os autores destacam
que o sucesso do tratamento depende
diretamente de um rigoroso acompanhamento desses pacientes, preferencialmente por uma equipe multidisciplinar.
Estudos reforçam a importância
da colonoscopia no rastreamento
do câncer colorretal
N. Engl. J. Med.
Em todo o mundo, o câncer colorretal
(CCR) é a terceira neoplasia mais comum,
representando a segunda maior causa de
óbito por câncer. As manifestações clínicas podem desenvolver-se tardiamente no
curso da doença, sendo fundamental detectar lesões precursoras (adenomas), por
serem essas facilmente removidas à colonoscopia. Diversos estudos comprovam
que o rastreamento da população de risco
— realizado por colonoscopia e pesquisa
de sangue oculto nas fezes — é eficaz no
sentido de promover a detecção precoce
Profa. Dra. Andréa F. Mendes
da doença, favorecendo o prognóstico.
Dois artigos publicados recentemente no
periódico The New England Journal of
Medicine reforçam o valor da colonoscopia e demonstram seu real impacto no
sentido de reduzir a mortalidade por CCR.
Os resultados do primeiro estudo (National Polyp Study — NPS) foram descritos
por Zauber, A.G. et al. no artigo intitulado
“Colonoscopic Polypectomy and Long-Term Prevention of Colorectal-Cancer
Death” (N. Engl. J. Med. 2012; 366:687-96). O NPS teve como objetivo avaliar a
eficácia da polipectomia colonoscópica
no sentido de reduzir a mortalidade por
CCR. Para isso, foram analisados prospectivamente 2.602 pacientes que tiveram
pólipos adenomatosos removidos à colonoscopia. A mortalidade por CCR nesse
grupo foi comparada à de um grupo-controle e àquela de pacientes com pólipos
não adenomatosos (este último denominado grupo-controle interno). Após um
período médio de acompanhamento de
aproximadamente 16 anos, verificou-se
que a polipectomia colonoscópica foi capaz de reduzir a mortalidade por CCR em
53%. No segundo estudo — randomizado
e controlado, envolvendo mais de 50 mil
pacientes assintomáticos, com idades entre 50 e 69 anos — buscou-se comparar a
eficácia dos dois principais métodos atualmente disponíveis para rastreamento do
CCR em populações de risco: a colonoscopia e a pesquisa de sangue oculto nas
fezes, através de teste imunoquímico fecal
(TIF). A colonoscopia foi realizada em uma
única ocasião e o TIF a cada dois anos. O
desfecho primário avaliado foi o índice de
mortalidade por CCR, após 10 anos. Os
resultados são descritos no artigo “Colonoscopy versus Fecal Immunochemical
Testing in Colorectal-Cancer Screening”
(N. Engl. J. Med. 2012; 366:697-706).
Quintero et al. verificaram que o diagnóstico de CCR foi semelhante em ambos os
grupos, mas a colonoscopia foi superior
ao primeiro TIF na detecção de adenomas avançados (1,9% versus 0,9%) ou não
(4,2% versus 0,4%). Cabe ressaltar que os
pacientes aderiram melhor ao rastreamento quando esse foi realizado através de
TIF.
Finalmente, os editorialistas da edição
de 23 de fevereiro de 2012 do The New
England Journal of Medicine (N. Engl. J.
Med. 2012; 366:759-760) concluem que
a colonoscopia é um teste eficaz para
o rastreamento do CCR e, apesar de os
pacientes aderirem melhor ao TIF, a colonoscopia deve ser o método preferido,
por ser superior na detecção de lesões
adenomatosas.
39
Diarreia aguda
Antônio Carlos Moraes
Gastroenterologista. Membro da Federação Brasileira de Gastroenterologia. Chefe do Serviço de
Clínica Médica do Hospital Copa D’Or — Rio de Janeiro.
clínica médica
Diarreia aguda
Fernando M. M. Castro
Membro do Serviço de Clínica Médica do Hospital Copa D’Or.
Resumo
Summary
Introdução
microrganismos levam à diarreia através de
interações variadas com a mucosa intestinal.
Por exemplo, a E. coli enterotóxica e o Vibrio
cholerae não se disseminam além da mucosa
intestinal e causam o quadro sem qualquer
invasão do epitélio intestinal, através da
produção de enterotoxinas, que induzem à
secreção de fluidos. Apesar de menos comuns, alguns casos são por microrganismos
invasivos. Estes penetram o epitélio intestinal, resultando em distúrbio inflamatório. O
melhor exemplo é o da infecção por Shigella.
Segundo a mais recente edição do
livro-texto Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease (2), o diagnóstico
diferencial nos casos de diarreia aguda deve
ter como enfoque cinco fatores principais
(Quadro 1): infecções (Quadro 2), alergias
alimentares, intoxicação alimentar, uso de
medicações (Quadro 3) e apresentação inicial
de diarreia crônica.
Diarreia aguda é a passagem de quantidade acima do normal de fezes amolecidas
associada ao aumento do número de evacuações. No diagnóstico diferencial das diarreias
agudas devem ser enfocados as infecções, as
alergias alimentares, a intoxicação alimentar,
o uso de medicações e a apresentação inicial
de diarreia crônica. Dentre estas possíveis
etiologias, especialmente em nosso meio, as
causas infecciosas devem sempre vir à mente
e constituir uma das primeiras opções na investigação diagnóstica. As infecções intestinais associadas a quadros diarreicos são a segunda causa de mortes de origem infecciosa
em todo o mundo, com prevalência estimada
de 3 a 5 bilhões de casos/ano. Os autores
atualizam as novidades e peculiaridades a
respeito do diagnóstico e dos tratamentos —
geral e/ou específico — dos diferentes agentes associados à diarreia aguda infecciosa.
Segundo a Organização Mundial de Gastroenterologia (WGO), diarreia aguda é a
passagem de uma quantidade maior do que
o normal de fezes amolecidas, além do aumento do número de evacuações, que durem
menos de 14 dias (1). Pode ser interpretada
como um aumento na quantidade de água
e eletrólitos nas fezes, levando à produção
frequente de fezes malformadas. É esse comprometimento no equilíbrio entre reabsorção
e secreção pela mucosa intestinal que leva à
liquidificação das fezes.
As causas da diarreia aguda podem ser
agrupadas em quatro categorias principais: bacterianas, virais, parasitárias e não
infecciosas. Frequentemente, nos quadros
infecciosos, estão envolvidos microrganismos
não invasivos, que são especialmente ativos
no intestino, causando diarreia aquosa. Esses
JBM

Acute diarrhea is the passage of above
normal quantities of soft faeces also associated with increased bowel movements. Differential diagnosis of acute diarrhea should be
focused on infections, food allergies, food
poisoning, use of medications and the initial presentation of chronic diarrhea. Among
these possible etiologies, given the environment we live in, infectious causes should
always be taken into account and be one of
the first options in diagnostic investigation.
Intestinal infections associated with diarrheal
frames are the second leading cause of infectious deaths worldwide, with an estimated
to 3-5 billion cases/per year. In this review,
the authors intend to review the new features
and aspects concerning diagnosis and treatment — general and/or specific — of the
different agents associated with acute infectious diarrhea.
Unitermos: Diarreia;
etiologia; abordagem
diagnóstica; terapêutica
geral; terapêutica
específica.
Keywords: Diarrhea;
etiology; diagnostic
approach; treatment
generally; specific therapy.
41
Diarreia aguda
QUADRO 1: Diagnóstico
diferencial da diarreia
aguda
Infecção
Bactérias
Parasitas
Protozoários
Viroses
Alergia alimentar
Intoxicação alimentar
Medicamentos
Quadro inicial de diarreia crônica
Fonte: Sleisenger and Fordtran’s
gastrointestinal and liver disease. 9. ed.,
p. 217.
QUADRO 2: Infecções que causam
diarreia
QUADRO 3: Medicamentos e toxinas
associadas à diarreia
Bacterianas
Aeromonas spp.
Campylobacter spp.
Clostridium difficile
Escherichia coli (êntero-hemorrágica, enterotoxigênica, êntero-invasiva)
Plesiomonas spp.
Salmonella spp.
Shigella spp.
Redutores da secreção ácida (p. ex.:
antagonistas H2, IBPs)
Virais
Adenovírus
Norovírus
Rotavírus
Anti-hipertensivos
Parasitas ou protozoários
Criptosporidia
Cyclospora
Entamoeba histolytica
Giardia lamblia
Microsporidia
Colchicina
Fonte: Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and
liver disease. 9. ed., p. 217.
Fatores de risco para diarreias
Pontos-chave:
> As gastroenterites apresentam
grande gama de etiologias
possíveis;
> Comportamentos e/ou
circunstâncias são considerados
fatores de risco para a doença;
> Dados epidemiológicos
também contribuem para o
raciocínio diagnóstico.
42
Conforme exposto, as gastroenterites
apresentam grande gama de etiologias
possíveis. No contexto das gastroenterites
infecciosas, determinados comportamentos
e/ou circunstâncias às quais os pacientes se
expõem, bem como algumas comorbidades
que apresentam, são considerados fatores
de risco para a doença. São eles: viagem
recente (especialmente para países em desenvolvimento — áreas tropicais); alimentos
ou circunstâncias alimentares incomuns (frutos do mar, especialmente crus; refeições em
restaurantes ou lanchonetes); homossexualidade, atividade sexual remunerada, uso de
drogas intravenosas (pessoas em risco de
infecção por HIV e de desenvolvimento de
SIDA); uso recente de antibióticos.
Convém ressaltar também que diversos
dados epidemiológicos contribuem para
o raciocínio diagnóstico. Tendo em vista a
epidemiologia de cada caso, é possível identificar maior suspeição sobre determinados
agentes etiológicos. As associações mais
clássicas entre veículo de contaminação e
patógeno estão dispostas no Quadro 4 (1).
Diarreias agudas infecciosas
Nos últimos anos, estudos, pesquisas e
revisões — especialmente na área de Gas-
Antiácidos
Antiarrítmicos
Antibióticos
Anti-inflamatórios (AINEs)
Antineoplásicos
Antirretrovirais
Metais pesados
Análogos da prostaglandina (p. ex.:
misoprostol)
Suplementos vitamínicos e minerais
Fonte: Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and
liver disease. 9. ed., p. 217.
troenterologia — têm sido direcionados
para doenças neoplásicas e autoimunes.
Com isso, as doenças infecciosas estão recebendo menor investimento. Há autores que
chegam a afirmar que vivemos uma “verdadeira epidemia de doenças neoplásicas
e imunológicas”. Tal afirmação é baseada
na simples observação de que, nos rounds
e discussões de casos clínicos, nas escolas de Medicina, é frequente a dificuldade
dos estudantes em pensar em causas infecciosas, em detrimento das mais diversas e
raras doenças inflamatórias, neoplásicas e
até genéticas, como possíveis diagnósticos
diferenciais. Contudo, em virtude de sua importância e prevalência, especialmente em
nosso meio, as causas infecciosas devem
sempre vir à mente e figurar como uma das
primeiras opções dentre os possíveis diagnósticos diferenciais.
Segundo dados da Organização Mundial
da Saúde, as infecções intestinais associadas
a quadros diarreicos são a segunda causa
de morte de origem infecciosa em todo o
mundo (3). A prevalência estimada é de 3 a
5 bilhões de casos por ano. Nos países em
desenvolvimento estima-se a ocorrência de
quatro a 10 episódios por habitante/ano.
JBM

JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
Diarreia aguda
QUADRO 4
Veículo Patógeno clássico
Água Vibrio cholerae, agente Norwalk, Giardia sp. e Cryptosporidium sp.
Alimentos Aves domésticas Carne bovina Carne suína Frutos do mar Queijo Ovos Alimentos contendo maionese Tortas Salmonella, Campylobacter e Shigella sp.
E. coli êntero-hemorrágica, Taenia saginata
Tênia
Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus e Vibrio vulnificus; Salmonella sp.; tênia e anisaquíase
Listeria sp.
Salmonella sp.
Intoxicações alimentares por Staphylococcus e Clostridium; Salmonella
Salmonella, Campylobacter, Cryptosporidium e Giardia sp.
Zoonoses (animais de estimação e gado) Maioria das bactérias, vírus e parasitas entéricos
Interpessoal (incluindo contato sexual) Creches Hospital, antibióticos ou quimioterapia
Piscina Viagem internacional Shigella, Campylobacter, Cryptosporidium e Giardia sp.; vírus; Clostridium difficile
Clostridium difficile
Giardia e Cryptosporidium sp.
E. coli de vários tipos; Salmonella, Shigella, Campylobacter, Giardia e Cryptosporidium sp.;
Entamoeba histolytica
Fonte: WGO practice guidelines — Diarreia aguda em adultos, p. 3.
Diarreia aguda de etiologia viral
A gastroenterite viral é muito frequente,
com distribuição mundial. Estudos epidemiológicos mostram que é a segunda doença
mais frequente entre as famílias norte-americanas (4). Afeta as diversas faixas etárias em
todos os períodos do ano, embora eventualmente apresente picos sazonais.
A gastroenterite viral causa um significativo número de mortes nos países em
desenvolvimento. Estima-se que apenas o
rotavírus seja responsável pela morte de
aproximadamente 500 mil indivíduos/ano (5).
Nos EUA ocorrem algumas centenas de mortes por gastroenterite, especialmente devido
ao rotavírus e ao norovírus. No entanto, o
número de hospitalizações causadas por
rotavirose e norovirose é significativo, ultrapassando a marca de 65 mil/ano.
Durante o furacão Katrina, o norovírus
foi responsável por um grande número de
gastroenterites agudas nos desabrigados,
rapidamente acometendo profissionais de
saúde, policiais, bombeiros e equipes de resgate, que tinham contato direto com estes
pacientes (6).
Agentes etiológicos
A maioria dos casos de gastroenterite
é causada por vírus, como observado em
JBM

estudos que avaliaram coproculturas de pacientes com diarreia aguda. Apenas 1,5% a
5,6% das coproculturas foram positivas (7).
No entanto, os casos mais graves em adultos
geralmente se devem a agentes bacterianos.
Há quatro agentes virais causadores de
gastroenterite aguda: norovírus, rotavírus,
adenovírus entérico e astrovírus.
Mais de 90% dos surtos de gastroenterite viral nos EUA são causados por norovírus.
Os cenários são os mais variados possíveis,
tais como cruzeiros, asilos e quartéis. Dentre os métodos diagnósticos, a microscopia
eletrônica é considerada o padrão ouro, porém é um exame caro, sendo mais indicado
para pesquisa. Outro exame caro, apesar de
sua boa sensibilidade e especificidade, é a
análise por PCR. Assim sendo, os métodos
imunológicos de diagnóstico são os mais valorizados na prática clínica. São capazes de
diagnosticar infecções pelos três principais
agentes com sensibilidade entre 80% e 90%
e especificidade de 98% (8). Em publicação recente (9), um novo teste de PCR com
transcriptase reversa — o Seeplex Diarrhea-V
ACE (Seeplex DV) — demonstrou resultados
promissores no diagnóstico de cinco agentes virais comumente causadores de diarreia:
adenovírus, rotavírus, norovírus genogrupos I
(GI) e II (GII) e astrovírus.
Pontos-chave:
> A maioria dos casos de
gastroenterite é causada por
vírus;
> Os casos mais graves em
adultos geralmente se devem
a agentes bacterianos;
> Os métodos imunológicos
de diagnóstico são os mais
valorizados na prática clínica.
43
Diarreia aguda
A diarreia é o principal
problema de saúde
durante viagens,
afetando 10% a 50% dos
viajantes. Anualmente,
um número estimado de
10 milhões de pessoas
— 20% a 50% dos
viajantes internacionais —
desenvolve a doença.
44
Diarreia aguda de etiologia
bacteriana
As gastroenterites bacterianas apresentam prevalência de aproximadamente
2 bilhões de casos/ano e são a segunda causa de morte em menores de cinco anos (3).
O diagnóstico laboratorial é feito através de
coprocultura, nos casos em que este exame
está indicado (ver adiante). Uma vez solicitado, é importante que a coleta do material seja
apropriada, bem como a entrega, que deve
ser feita em até duas horas, para análise. Além
disso, é de grande valia o conhecimento de
uma possível deficiência do método, mesmo que sejam respeitadas todas as medidas
i
deais de coleta. Os germes pesquisados
va
riam entre os diferentes laboratórios e,
em muitos casos, o Campylobacter jejuni e a
E. coli O157 H7 não são pesquisados.
O Campylobacter jejuni apresenta frequência duas e sete vezes maior do que a
Salmonella sp. e a Shigella sp., respectivamente, como agente etiológico de diarreia
aguda. A apresentação clínica pode cursar
com diarreia sanguinolenta, associada ou
não a dores intensas do tipo cólica. Geralmente o quadro é autolimitado, com
duração de três a sete dias, apesar de o
agente continuar sendo eliminado por até
um mês. Uma importante complicação desta
infecção é o desenvolvimento da síndrome
de Guillain-Barré. Um em cada mil pacientes
irá desenvolver esta síndrome uma a três semanas após o quadro diarreico inicial.
Em relação às diarreias nosocomiais
e institucionais, o Clostridium difficile é
o agente bacteriano que merece maior
destaque. A transmissão deste bacilo Gram-positivo é feita por mãos contaminadas, e a
infecção está fortemente relacionada ao uso
de antibióticos. Os esporos sobrevivem por
longos períodos no ambiente e são extremamente resistentes, inclusive à higienização
com álcool gel. O controle ambiental deve
ser feito com solução de hipoclorito. Um
novo ribotipo foi detectado no Canadá e nos
EUA a partir de 2003, o Clostridium difficile
ribotipo-PCR 027 (10). Em diversos estudos, conduzidos entre 2001 e 2009, não foi
evidenciada a presença deste sorotipo em
países da América do Sul (11). Contudo, em
pesquisa conduzida entre junho e novembro de 2011, em um hospital chileno, foram
realizadas as primeiras identificações deste
agente em um país sul-americano (12). Está
associado a uma produção 16 vezes maior de
toxina A e 23 vezes maior de toxina B, gerando com isso maior risco de complicações,
como o megacólon tóxico. O diagnóstico
para esta infecção é geralmente feito através
da pesquisa das toxinas. Apesar de ter sensibilidade variável, este é o teste mais usado,
por ser mais rápido e mais disponível do que
a cultura.
Ainda no contexto das diarreias hospitalares, cabe ressaltar que estudos recentes
(13) vêm demonstrando uma etiologia polimicrobiana para estes casos. Em reanálises
de amostras fecais pelo método de SYBR-Green-based real-time PCR comprovou-se
maior prevalência de infecções polimicrobianas nos casos de diarreia em Kolkata, Índia.
Aguardemos novos estudos que corroborem
ou não esta informação.
Dados epidemiológicos do CDC, de junho deste ano, revelam um surto recente de
diarreia por Escherichia coli O145 produtora
da toxina de Shiga, nos EUA (14). Esta é a
E. coli produtora de toxina de Shiga (sorogrupo STEC) mais prevalente naquele país.
Em abril e maio de 2012 foram diagnosticadas 14 pessoas com gastroenterite por esse
agente. Os casos ocorreram em seis estados:
Alabama (dois), Georgia (cinco), Louisiana
(quatro), Califórnia, Flórida e Tennessee (um
em cada). O intervalo entre a contaminação e
o início dos sintomas foi, em média, de duas
a três semanas. A gravidade variou, ocorrendo uma morte e três hospitalizações.
Diarreia dos viajantes
A diarreia é o principal problema de saúde durante viagens, afetando 10% a 50% dos
viajantes. Anualmente, um número estimado
de 10 milhões de pessoas — 20% a 50% dos
viajantes internacionais — desenvolve a doença (15). O termo “diarreia dos viajantes”
define um grupo de doenças resultante da
ingestão de água e alimentos contaminados
por agentes infecciosos e que tem a diarreia como manifestação principal. O início
dos sintomas se dá, geralmente, na primeira
semana de viagem. Contudo, eles podem
surgir em qualquer momento, e até após o
retorno.
JBM

JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
Diarreia aguda
Pontos-chave:
> Infecções parasitárias são
responsáveis por grande parte
dos casos de diarreia aguda;
> O exame parasitológico de
fezes (EPF) é um bom método
para o diagnóstico destes
agentes causais;
> É importante o conhecimento
não só de algumas de suas
limitações, mas também da
forma correta de coleta.
46
O maior fator de risco para o desenvolvimento da patologia é o local de destino.
Os países da América Latina, da África, do
Oriente Médio e da Ásia são destinos com
maior risco associado. Dentre os fatores
de risco populacionais específicos, adultos
jovens, pessoas imunocomprometidas, portadores de doenças inflamatórias intestinais,
diabetes e indivíduos em uso de inibidores
da bomba de prótons e/ou antiácidos representam grupos de maior risco (15).
As bactérias são responsáveis por cerca
de 80% dos casos. Dentre elas, o agente
causal mais isolado tem sido a Escherichia
coli enterotoxigênica (ETEC). Esta cepa
chega a ser responsável por 25%-50% dos
casos, seguida em frequência por espécies
de Shigella, Salmonella e Campylobacter.
Os vírus (adenovírus, astrovírus, rotavírus e
calicivírus) podem ser causa significativa de
diarreia em viajantes, e surtos em navios causados pelo norovírus (um dos calicivírus) são
relativamente comuns. Os parasitas intestinais (Giardia lamblia, Entamoeba histolytica,
Cryptosporidium parvum e Cyclospora cayetanensis) geralmente são os responsáveis
pelas diarreias mais prolongadas, com duração superior 14 dias. As principais causas
de intoxicações alimentares são as enterotoxinas produzidas por Staphylococcus aureus
e Bacillus cereus (toxina emética e toxina
diarreica), bactérias que podem contaminar
os alimentos antes, durante ou depois da
preparação. A influência do consumo de bebidas alcoólicas, do estresse e da mudança
na dieta como causas de diarreia ainda não
está claramente definida e, provavelmente,
estes fatores são responsáveis por uma parcela dos casos leves que evoluem sem febre
ou comprometimento significativo da saúde
do viajante (16).
O risco de infecção pode ser significativamente reduzido com a adoção sistemática de
medidas de proteção contra doenças transmitidas por água e alimentos. A seleção de
alimentos seguros e o consumo de água
tratada são essenciais, ainda que não sejam
tarefas simples, por envolverem mudanças
individuais de percepção de riscos, atitudes
e hábitos (16).
Diarreia aguda de etiologia
parasitária
As diversas formas de infecções parasitárias são responsáveis por grande parte
dos casos de diarreia aguda, especialmente
em regiões com más condições higiênico-sanitárias. Devido à imensa diversidade
epidemiológica e aos diferentes ciclos de
vida apresentados pelos parasitas intestinais,
o principal enfoque do presente texto será
em medidas diagnósticas, bem como nas
suas características.
O exame parasitológico de fezes (EPF)
é um bom método para o diagnóstico destes agentes causais. Contudo, é importante
o conhecimento não só de algumas de suas
limitações, mas também da forma correta de
coleta. O exame deve ser feito com múltiplas
coletas, para que haja boa sensibilidade e,
com isso, maior valor diagnóstico. Idealmente, devem ser colhidas três a seis amostras,
consecutivas ou não, em até 10 dias (17).
De acordo com a OMS (3), anualmente
ocorrem 50 milhões de casos e 10 mil mortes por conta da amebíase. O EPF não é
mais considerado o teste de primeira escolha para o diagnóstico desta enfermidade.
Apesar de mais caros, os métodos de PCR
(sensibilidade entre 98% e 100% e especificidade de 100%) e os testes imunológicos de
pesquisa de antígenos fecais (sensibilidade
de 95% a 100% e especificidade de 100%)
têm maior valor, já que são capazes de fazer a diferenciação entre a E. histolytica e a
E. dispar. Outra disenteria causada por protozoários é a giardíase. Para seu diagnóstico
por EPF geralmente são necessárias cinco a
seis amostras. Existem dois fatores associados a essa dificuldade: são expelidos nas
fezes em ciclos e são organismos aderidos
à mucosa através do “disco sugador”. O
diagnóstico com testes imunológicos é mais
simples, rápido e menos dependente do observador. Apresenta sensibilidade entre 95%
e 100% e especificidade de 98%. Convém
ressaltar que, nos casos de elevada suspeição, pode ser necessário mais de um teste
para a confirmação diagnóstica (17).
A estrongiloidíase também merece destaque. Esta parasitose intestinal é causada
pelo nemátode Strongyloides stercoralis. Ao
contrário de outros parasitas, estes nemátodes podem viver indefinidamente no solo
JBM

JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
Diarreia aguda
como formas livres e, com isso, apresentam
alta prevalência de infecção. Segundo a OMS
(3), existem cerca de 100 milhões de pessoas
infectadas em todo o mundo. O contágio
se dá pela penetração das larvas na pele. A
localização preferencial deste nemátode no
trato gastrointestinal é no duodeno e jejuno
proximal. Isto confere enorme importância à
doença, quer pela multiplicidade de sintomas, quer pela dificuldade no diagnóstico
diferencial. Com relação ao diagnóstico, solicitar o método de Baermann-Moraes é
fundamental. Idealmente, deve-se solicitar,
pelo menos, três amostras (18).
• Abordagem diagnóstica
Na abordagem do paciente com quadro
de diarreia aguda, a anamnese e o exame físico são fundamentais. Não só pela
contribuição para a suspeição quanto a
determinados agentes etiológicos, mas também na orientação das próximas medidas
diagnósticas a serem instituídas. A solicitação
de exames laboratoriais não é custo-efetiva;
assim, a maioria dos pacientes não necessita
dos mesmos (19). A presença de pelo menos
um dos “sinais de alarme” expostos a seguir
justifica a solicitação de exames laboratoriais:
11.Desidratação grave e/ou repercussões
sistêmicas (taquicardia, hipotensão ortostática, redução da diurese, letargia).
12.Idade maior ou igual a 70 anos.
13.Diarreia por mais de três ou sete dias
(apesar de adequadamente tratada).
14.Sangue/muco nas fezes.
15.Imunossupressão (por droga/HIV).
16.Dor abdominal em paciente com mais
de 50 anos.
17.Temperatura axilar maior ou igual a
38,5°C.
18.Mais de seis a 10 evacuações/dia.
19.Diarreia do viajante (se cursar com disenteria).
10.Diarreias nosocomiais e/ou institucionais.
Uma vez que a solicitação de exames é
necessária, devem ser priorizadas as pesquisas de coprocultura, pesquisa de leucócitos
fecais, testes imunológicos (ELISA) e a pesquisa de sangue oculto nas fezes. Conforme
previamente exposto, a solicitação de coprocultura de rotina não se justifica, já que
JBM

apresentaria diversos fatores negativos,
como positividade menor do que 10%. Vale
ressaltar também que, de acordo com dados
norte-americanos (20), em relação a valores
financeiros o custo do exame de rotina ficaria entre 950 e 1.200 dólares (1.920 e 2.420
reais) por caso positivo.
A solicitação do exame parasitológico
de fezes também não deve ser feita rotineiramente, sendo sua indicação reservada a
casos especiais, como diarreia persistente
ou diarreia do viajante (Giardia, Cryptosporidium, Entamoeba histolytica, Cyclospora);
cuidadores de crianças em escolas ou creches
(Giardia, Cryptosporidium); surto diarreico
associado à água contaminada; diarreia hemorrágica com pouco ou nenhum leucócito
nas fezes (amebíase).
• Abordagem terapêutica
Na abordagem terapêutica, a principal
medida a ser instituída é a terapia de reidratação. Independentemente de sua etiologia
e forma de apresentação clínica, as medidas
de suporte são fundamentais para o manejo
adequado da doença. De acordo com orientação da OMS, a terapia de reidratação deve
ser por via oral, sempre que possível.
Convém ressaltar que é de fundamental importância que os antidiarreicos (por
exemplo, a loperamida) não sejam administrados nos casos de diarreia com sangue
ou na suspeita de infecção por E. coli, sob
risco de desenvolvimento de complicações,
como o megacólon tóxico e a síndrome
hemolítico-urêmica. Além da loperamida,
outro antidiarreico que pode ser utilizado
atualmente é o racecadotril. Este é um fármaco que age como inibidor da encefalinase
e se mostrou eficaz na redução do tempo
da terapia de reposição hídrica em adultos
e crianças com diarreia aguda (21). Estudos posteriores (22) demonstraram que ele
apresenta ação tão efetiva quanto a da loperamida na resolução da diarreia aguda, mas
proporciona maior redução da dor e distensão abdominais.
Os probióticos têm sido cada vez mais
valorizados em diversas áreas da Gastroenterologia, mas nos casos de diarreia aguda
sua indicação permanece controversa. Em
revisão sistemática publicada em 2010 (23),
o S. boulardii foi fortemente recomendado
Na abordagem do
paciente com quadro
de diarreia aguda, a
anamnese e o exame
físico são fundamentais. A solicitação de exames
laboratoriais não é
custo-efetiva; assim, a
maioria dos pacientes não
necessita dos mesmos.
Pontos-chave:
> A anamnese e o exame físico
são fundamentais;
> Devem ser priorizadas as
pesquisas de coprocultura,
pesquisa de leucócitos fecais,
testes imunológicos (ELISA) e a
pesquisa de sangue oculto nas
fezes;
> Exame parasitológico tem
indicação reservada a casos
especiais.
47
Diarreia aguda
QUADRO 5: Terapia antimicrobiana em adultos (via oral)
Causa Terapia
Shigelose grave S. (para)typhi Ciprofloxacino 500mg 2x/d, 3 dias
Ciprofloxacino 500mg 2x/d, 10 dias (primeira escolha); amoxicilina 750mg 4dd, 14 dias (alternativa 1);
cotrimoxazol 960mg 2x/d, 14 dias (alternativa 2)
Outras salmoneloses Ciprofloxacino 500mg 2x/d, 10 dias (primeira escolha); amoxicilina 750mg 4dd, 14 dias (alternativa 1);
cotrimoxazol 960mg 2x/d, 14 dias (alternativa 2)
Campylobacter (queixas graves e persistentes) Eritromicina 250mg 4x/d, 5 dias; claritromicina 250mg 4x/d, 5 dias
Yersinia Doxiciclina 200mg no primeiro dia, depois 100mg 1x/d, 4 dias; cotrimoxazol 960mg 2x/d, 5 dias
(alternativa 1); ciprofloxacino 500mg 2x/d, 5 dias (alternativa 2)
Disenteria amebiana Tinidazol 2g 1x/d, 3 dias (primeira escolha); metronidazol 750mg 3dd, 5 dias (alternativa 1) (seguida de
furoato de diloxanida 500mg 3x/d, 10 dias)
Vibrio cholerae Ciprofloxacino 1g dose única; doxiciclina 300mg dose única
Giardia lamblia Tinidazol 2g dose única
Schistosoma spp. Praziquantel 40mg/kg dose única
Strongyloides stercoralis Albendazol 400mg 1x/d, 3 dias; ivermectina 150-200mcg/kg dose única; tiabendazol 25mg/kg 2x/d, 2 dias
(máximo 1.500mg por dose)
Trichuris trichiura Mebendazol 100mg 2x/d, 3 dias
Criptosporidiose; recuperação espontânea em imunocompetentes;
se imunocomprometido com
diarreia persistente
Paromomicina 500-1.000mg 3x/d, 14 dias; azitromicina 500 mg 1x/d, 3 dias
Cyclospora Sulfametoxazol + trimetoprima 960mg 3x/d, 14 dias
Isospora belli Sulfametoxazol + trimetoprima 960mg 3x/d, 14 dias
Clostridium difficile — geralmente há recuperação espontânea após suspensão dos antibióticos
Metronidazol 500mg 3x/d, 7-10 dias (se necessário);
vancomicina 125mg 4x/d, 7-10 dias (alternativa)
Fonte: WGO practice guidelines — diarreia aguda em adultos, p. 6.
para prevenção dos casos de diarreia associada ao uso de antibiótico e diarreia
dos viajantes.
Além das medidas de suporte,
pode ou não haver necessidade de antibioticoterapia. Em média, apenas 1%
a 5% dos casos necessitarão de antibióticos. A imensa maioria dos pacientes
responde à terapia de reposição hidroeletrolítica adequada em três a sete
dias, com melhora evidente nas primeiras 48 horas. Com isso, os antibióticos
devem ser indicados para pacientes que
cursem com: seis a 10 evacuações
diárias; diarreia com sangue, muco ou pus;
48
pesquisa de polimorfonucleares positiva
nas fezes; presença de dor abdominal
significativa; repercussões sistêmicas
e/ou instabilidade hemodinâmica; sintomas
há mais de 48 horas; diarreia dos viajantes
em casos moderados a graves; presença
de focos metastáticos extraintestinais; necessidade de internação hospitalar e/ou
pacientes imunocomprometidos.
Para a maioria dos pacientes com
18 anos ou mais está indicada a terapia
com ciprofloxacino (500mg, de 12/12h)
ou azitromicina (500mg, de 24/24h), por
três a cinco dias. O esquema com sulfametoxazol 800mg-trimetoprima 160mg a
JBM

JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
Diarreia aguda
cada 12h não deve ser recomendado empiricamente, principalmente nos casos graves,
em função da crescente resistência bacteriana. Convém ressaltar que nos últimos anos
o padrão de resistência às fluoroquinolonas
vem aumentando e, por isso, é importante
observar o padrão local antes de decidir a
medicação a ser prescrita.
O Quadro 5 relaciona alguns dos principais agentes etiológicos e a orientação
terapêutica específica.
• Terapia com nitazoxanida
Atualmente não é possível falar em
terapia para casos de diarreia sem conside-
Referências
Endereço para
correspondência:
Antônio Carlos Moraes
Rua Dona Mariana 143,
sala A-29 — Botafogo
22280-020
Rio de Janeiro-RJ,
[email protected]
50
11. WGO Practice Guidelines — Diarreia aguda em adultos.
12. FELDMAN — Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and
liver disease. 9. ed., p. 211-32.
13. http://apps.who.int/ghodata/?vid=2250-global_burden_disease_death_estimates_sex_age_2008.
14. BLACKLOW, N.R. & GREENBERG, H.B. — Viral gastroenteritis. N. Engl. J. Med., 325(4): 252, 1991.
15. PARASHAR, U.D.; BURTON, A. et al. — Global mortality associated with rotavirus disease among children in 2004.
N. Engl. J. Med., 360(11): 1063, 2009.
16. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION
— Norovirus outbreak among evacuees from hurricane
Katrina — Houston, Texas, September 2005. MMWR
Morb. Mortal. Wkly. Rep., 54(40): 1016, 2005.
rar a nitazoxanida (NTZ). Este fármaco, da
classe de drogas das tiazolidas (nitro-drug
family), possui amplo espectro de ação documentado contra parasitas (especialmente
protozoários e helmintos) e bactérias aeróbicas (25). Diferentemente da maioria das
drogas de sua classe (26-28), a NTZ é metabolicamente estável e não é reduzida como
parte do mecanismo de ação (MoA) (29, 30).
Assim, este fármaco representa um avanço
significativo no tratamento das infecções parasitárias intestinais em todo o mundo (31).
17. GUERRANT, R.L.; VAN GILDER, T. et al. — Practice guidelines
for the management of infectious diarrhea. Clin. Infect.
Dis., 32(3): 331, 2001.
18. KONEMAN’S — Color atlas and textbook of diagnostic microbiology. 6. ed., 2005.
19. HIGGINS, R.R.; BENIPRASHAD, M. et al. — Evaluation and
verification of the Seeplex Diarrhea-V ACE assay for
simultaneous detection of adenovirus, rotavirus, and norovirus genogroups I and II in clinical stool specimens. J.
Clin. Microbiol., 49(9): 3154-62, 2011.
10. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=COM
:2009:0228:FIN:PT:PDF.
Obs.: As 21 referências restantes que compõem este artigo se
JBM

JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
panorama internacional
Síndrome de Guillain-Barré
N. Engl. J. Med.
A síndrome de Guillain-Barré (SGB)
representa a causa mais frequente de paralisia muscular flácida em todo o mundo.
Apesar de, felizmente, o prognóstico ser
bom na maior parte dos casos, até 20%
dos pacientes acometidos podem evoluir
com incapacidade física, e a mortalidade
chega a 5%. O periódico The New England
Journal of Medicine traz o artigo “Guillain-Barré Syndrome”, no qual Yuki, N. e Hartung, H.P. revisam aspectos relacionados à
fisiopatologia, diagnóstico e manejo dos
pacientes acometidos pela doença, com
foco em novos conhecimentos científicos
(NEJM 2012; 366:2294-304).
Em dois terços dos casos, a SGB —
que tem etiologia de base autoimune
— é precedida por sintomas infecciosos
do trato respiratório superior ou gastroenterite aguda (diarreia). Os principais
agentes etiológicos identificados como
desencadeantes são Campylobacter jejuni
(cerca de 30% dos casos) e citomegalovírus (cerca de 10%), apesar de já terem
sido descritos casos relacionados ao vírus
Epstein-Barr, varicela-zoster e ao Mycoplasma
pneumoniae. O mimetismo molecular entre esses agentes etiológicos e estruturas
neurais parece ser o mecanismo principal
que desencadeia o desenvolvimento de
autoanticorpos. Desse modo, os pacientes
referem que, cerca de três dias até seis semanas após o quadro infeccioso intestinal
ou respiratório, surge o cortejo sintomático típico da SGB: fraqueza muscular dos
membros (bilateral, simétrica, progressiva
e ascendente), parestesia e dor neurogênica. Hipo ou arreflexia generalizada estão
presentes em praticamente todos os pacientes e constituem um forte indicativo
da doença. Com a evolução do quadro
podem ocorrer incapacidade de deambulação e insuficiência respiratória. Os óbitos, quando ocorrem, correlacionam-se a
complicações como infecção respiratória
grave e sepse, embolia pulmonar, sangramento gastrointestinal ou instabilidade
hemodinâmica por distúrbios autonômiJBM
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JULHO/AGOSTO
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VOL. 100  No 3
cos. Entende-se atualmente que as manifestações neurológicas decorrem de polineuropatia desmielinizante inflamatória
aguda e degeneração axonal, esta última
detectada tanto nas raízes neurais quanto
nos pequenos e grandes nervos sensoriais
e motores.
Em relação à confirmação do diagnóstico da SGB, os autores destacam que
cerca de 50% dos pacientes apresentam a
dissociação albuminocitológica, ou seja,
alto teor proteico com celularidade normal à análise do fluido cerebroespinhal
(por punção lombar). Sobre o tratamento, descrevem que os pacientes devem
ser mantidos em ambiente hospitalar, sob
monitoramento cardiorrespiratório, até que
se defina a progressão clínica do quadro
neurológico. A terapia de suporte visa
medidas como controle da dor (opioides,
gabapentina ou carbamazepina), profilaxia
de fenômenos tromboembólicos e programas individualizados de reabilitação
física. Finalmente, destacam que a pedra
angular do tratamento da SGB é a imunoterapia, através de plasmaférese ou de
imunoglobulinas por via intravenosa. Deve
ser iniciada preferencialmente nas primeiras duas semanas após o início do quadro,
em especial nos casos em que há comprometimento da capacidade de deambular.
Seu uso é capaz de melhorar o prognóstico, por resultar em menor índice de lesão
neural e recuperação clínica mais rápida.
Nefrite lúpica
Arthritis Care Res.
O lúpus eritematoso sistêmico (LES)
é um distúrbio sistêmico de etiologia autoimune, no qual ocorre acometimento
de órgãos e sistemas diversos, com evolução clínica caracterizada por períodos
de remissão espontânea e recorrências,
variando em gravidade desde formas leves até quadros rapidamente progressivos
e que põem em risco a vida dos pacientes. Acomete principalmente mulheres em
fase reprodutiva, da raça negra e com his-
Profa. Dra. Andréa F. Mendes
tórico familial positivo. As manifestações
clínicas são heterogêneas, mas a maioria
dos pacientes descreve sintomas sistêmicos (febre, astenia, anorexia, perda ponderal), além de exibir a típica lesão eritematosa cutânea em região malar, descrita
como “em asa de borboleta”. Pode haver
acometimento articular (artrite, sinovite),
alopecia, serosites (pleurite, pericardite) e
manifestações oftalmológicas (conjuntivite, fotofobia, perda de visão transitória ou
permanente), além de lesão em sistemas
vitais, como sangue (citopenias), sistema
nervoso central (psicose, comprometimento de pares cranianos, convulsões) e rins
(glomerulonefrite — GMN).
O American College of Rheumatology
(ACR) publicou recentemente novas diretrizes sobre o manejo da nefrite lúpica
(Hahn, B.H. et al. — American College of
Rheumatology guidelines for screening,
treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res., 2012; 64:797-808), que, de acordo com os autores, acomete cerca de 35% dos portadores de LES
à época do diagnóstico e está presente
em até 50%-60% dos casos, após 10 anos
de doença. O acometimento renal é considerado o principal fator capaz de predizer
a morbidade e a mortalidade entre os portadores de LES. Entre as principais recomendações do ACR estão: 1. todos os pacientes com evidências clínicas de nefrite
lúpica devem ser submetidos à biopsia renal, exceto se houver contraindicação formal; 2. a base do tratamento de todos os
pacientes deve ser com hidroxicloroquina,
exceto se contraindicada; 3. aqueles com
proteinúria ≥ 0,5g/24h devem usar inibidores da ECA, os que tiverem colesterol
LDL > 100mg/dl devem receber estatinas
e a pressão arterial não deve ultrapassar
130/80mmHg; 4. as nefrites lúpicas classes I (GMN lúpica mesangial mínima) e II
(GMN lúpica mesangial proliferativa) — de
acordo com os critérios da Sociedade Internacional de Nefrologia/Sociedade de
Patologia Renal, ISN/RPS — não necessitam terapia imunossupressora, devendo-se reservar o micofenolato mofetil e a
ciclofosfamida intravenosa, em associação
aos glicocorticoides, para os casos classe
III (GMN lúpica focal) ou IV (GMN lúpica
difusa segmentar ou global); 5. tanto a
azatioprina quanto o micofenolato mofetil
podem ser usados como terapia de manutenção naqueles que responderam à terapia inicial; e, finalmente, 6. os autores fornecem instruções sobre as doses ideais de
glicocorticoides (inclusive pulsoterapia),
além de instruções sobre como alterar o
esquema medicamentoso naqueles que
não respondem inicialmente (incluindo a
possibilidade de usar rituximabe).
51
Helio Magarinos Torres Filho
Patologista clínico, diretor médico do
Laboratório Richet (RJ). Presidente
regional RJ da Sociedade Brasileira
de Patologia Clínica (SBPC).
Tuberculose
Introdução
Resumo
O diagnóstico laboratorial da tuberculose é de fundamental importância
para o correto tratamento e controle
da disseminação da doença. Dentre
os principais métodos diagnósticos, os
testes baseados em biologia molecular
vêm ocupando cada vez mais um papel de destaque; entretanto, ainda não
substituem por completo os métodos
tradicionais, como a cultura e a pesquisa
direta. A dosagem da adenosina deaminase (ADA) tem utilidade no diagnóstico
de doença extrapulmonar e o teste de
liberação de interferon gama linfocitário
(IGRA) é de utilidade no diagnóstico de
tuberculose latente. A utilização conjunta dos diferentes métodos disponíveis
tem trazido grandes vantagens clínicas.
Unitermos: Tuberculose; PCR MTB;
IGRA; GeneXpert MTB.
Summary
The laboratory diagnosis of tuberculosis is of fundamental importance
for the correct treatment and control
the spread of the disease. Among the
main diagnostic methods, the tests based on molecular biology are occupying
an increasingly prominent role, however,
has not yet completely replace traditional methods such as culture and direct
search. The determination of adenosine
deaminase (ADA) has useful in diagnosis of extrapulmonary disease and the
interferon gamma release assay (IGRA)
is useful in the diagnosis of latent tuberculosis. The combination use of different
methods available has brought great
clinical advantages.
Keywords: Tuberculosis; MTB PCR;
IGRA; MTB GeneXpert.
JBM

JULHO/AGOSTO
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VOL. 100  No 3
De todas as doenças que afetam a
humanidade, a tuberculose (Tb) é uma
das mais antigas e também uma das que
mais desafiam médicos e pesquisadores. A proximidade do M. tuberculosis
com o M. bovis leva à estimativa de que
a doença circule entre a humanidade
desde que os humanos começaram a
conviver com animais domesticados, há
aproximadamente 15 mil anos. Diversos
achados arqueológicos evidenciam a
sua presença nas antigas civilizações,
como Antigo Egito, Grécia Antiga e
Império Inca. Uma das primeiras descrições foi registrada por Hipócrates, entre
400 e 350 a.C.
Calcula-se que um terço de toda a
população mundial se encontre infectada pelo bacilo da tuberculose, e que
a cada segundo ocorra um novo caso.
Em 2009, a Organização Mundial da
Saúde (OMS) registrou 9,4 milhões de
novos casos de doença em atividade,
sendo 1,1 milhão em pacientes HIV+, e
1,7 milhão de mortes, o que corresponde a 4.700 mortes/dia. Em regiões mais
pobres, a tuberculose pediátrica avança,
correspondendo a 15%-20% dos casos.
O Brasil, apesar de ter apresentado progressos em relação à diminuição de novos casos, ainda figura entre
os 22 países detentores de 80% de
todos os casos do mundo, ocupando
a 19a posição. O Ministério da Saúde
anunciou que houve redução na taxa
de novos casos entre os anos de 2008
e 2010, que representa cerca de 3 mil
novos casos a menos no período; entretanto, na quantidade de casos totais,
a doença ainda representa um grave
problema de saúde pública, atingindo
cerca de 38 a cada 100 mil pessoas. A
tuberculose é a terceira maior causa
de morte por doenças infecciosas e a
primeira entre pacientes com AIDS. O
Estado do Rio de Janeiro ocupa a primeira posição do Brasil em número de
casos, com cerca de 70 a cada 100 mil
habitantes.
Durante muitos anos a tuberculose
permaneceu de certa forma controlada
e decrescente; entretanto, nos últimos
anos não apenas a quantidade de casos aumentou, como também ocorreu
o aumento dos casos de resistência antimicrobiana. Em algumas regiões da
Europa Oriental e da Ásia já se registram até 20% de casos de resistência a
pelo menos duas das drogas primárias,
caracterizada como multirresistência
(MDR-TB). Em 2009 foram registrados
cerca de 250 mil casos de MDR-TB,
correspondendo a 3,3% de todos os
novos casos. Metade de todos os casos
de MDR-TB está concentrada na China
e Índia. A OMS estima que apenas 2%
de todos os casos de MDR-TB sejam
corretamente diagnosticados e tratados. A emergência de casos de super-resistência, também conhecidos como
XDR-TB, nos quais existe resistência
não apenas às drogas primárias, como
também às drogas secundárias, se tornou mais acentuada nos últimos anos.
Em julho de 2010, casos de XDR-TB já
haviam sido reportados em 58 países. A
mortalidade nestes casos atinge 65% a
100% dos pacientes.
Uma das dificuldades no combate à
tuberculose está no caráter fastidioso do
M. tuberculosis, que faz com que o seu
isolamento seja difícil e demorado. A
história dos métodos laboratoriais para
o auxílio no diagnóstico da tuberculose
começou junto com a descoberta do
agente etiológico, pelo próprio Robert
Koch, em 1882, há 130 anos.
diagnóstico laboratorial
Tuberculose
53
Tuberculose
Amostras
Uma das etapas mais importantes
no diagnóstico é a seleção da amostra
correta. Principalmente nas fases iniciais,
nas quais as lesões produzem pouca
quantidade de bacilos (paucibacilares),
a escolha da amostra correta é de fundamental importância.
As amostras de escarro, apesar de
serem de fácil obtenção, com coleta não invasiva, devem ser avaliadas
quanto à sua qualidade. A presença de
leucócitos e macrófagos pulmonares e
a sua relação com a quantidade de células epiteliais (presentes somente em
saliva) devem ser maiores que 2:1. Esta
relação pode ser facilmente obtida,
mesmo durante o exame para a pesquisa de BAAR, e alguns serviços optam
por incluí-la nos seus laudos. Quando a
suspeita é de Tb pulmonar, as amostras
de escarro são preferenciais. O paciente deve ser orientado a coletar amostras matinais, sem secreção nasal ou
saliva. O acréscimo de mais amostras
aumenta a sensibilidade do teste (ideal:
três amostras matinais, coletadas em
dias consecutivos, usando-se frascos
distintos, encaminhadas ao laboratório
no mesmo dia). O volume mínimo de
escarro é de 10 a 15ml e as amostras,
quando não entregues no laboratório
em até duas horas, devem ser mantidas
sob refrigeração (2°C-8°C). Em pacientes que não produzem expectoração, a
indução com solução de salina hipertônica (5%-15%), com inalador ultrassônico, pode ser considerada — entretanto, este procedimento requer ambiente
especial para coleta, o que dificulta a
disponibilidade do teste na maioria dos
serviços. No caso de negatividade da
amostra de escarro e necessidade de
definição diagnóstica em curto prazo,
a broncoscopia com coleta de lavado
broncoalveolar deve ser o próximo
passo. Neste caso será necessário um
mínimo de 100ml, coletados em frasco
de Lukens.
Amostras de líquido pleural devem
ser coletadas em frascos e seringas
que não contenham heparina, pois a
reação enzimática de PCR pode ser
inibida. Como neste tipo de amostra
a sensibilidade de todos os testes é
bastante limitada, quanto maior o volume enviado ao laboratório melhor,
limitando-o entre 10 e 100ml. Vale
lembrar que se for solicitada citometria, a coleta de um frasco com anticoagulante, preferencialmente EDTA,
será necessária. Outros tipos de amostra, como liquor, líquidos pericárdico,
sinovial e peritoneal, devem seguir as
mesmas recomendações, com exceção
do volume.
Linfonodos, fragmentos pulmonares e outros tecidos obtidos por biopsia
devem ser coletados em frascos contendo soro fisiológico (solução de NaCl
a 9%), com o cuidado de que o tecido
fique totalmente submerso na solução,
para evitar o seu dessecamento. As secreções, purulentas ou não, devem preferentemente ser coletadas com uma
seringa, que deve ser encaminhada ao
laboratório sem a agulha. Amostras coletadas em zaragatoas (swabs) não são
apropriadas, porque os bacilos podem
ficar aderidos.
A coleta de aspirados gástricos, utilizados para a pesquisa de Tb em crianças, não apresenta bons resultados, e
requer processamento rápido. As amostras de fezes, utilizadas para a pesquisa
de Tb intestinal, apresentam elevado
grau de contaminação, tendo suas indicações limitadas ao diagnóstico de
M. avium em pacientes com AIDS.
O diagnóstico de tuberculose renal
pode ser feito através de amostras de
urina, três a cinco amostras matinais,
jato médio, em frascos distintos, em dias
consecutivos. Amostras de urina de 24
horas são inapropriadas.
Testes
Basicamente, dispomos atualmente
de cinco tipos de testes diagnósticos
laboratoriais para a tuberculose: pesquisas diretas, cultura, testes moleculares,
diagnóstico de tuberculose latente (PPD
e IGRA) e adenosina deaminase.
Pesquisas diretas
Figura: Frasco de Lukens, utilizado para a coleta de lavado broncoalveolar.
54
As pesquisas diretas se baseiam na
coloração dos bacilos. O componente
lipídico do Mycobacterium torna o corante fucsina resistente à descoloração
pelo álcool e pelo ácido (bacilo álcool-ácido resistente, ou BAAR). Trata-se de
um método já com mais de 130 anos,
introduzido pelo próprio Robert Koch,
ainda muito utilizado em todo o mundo. A realização do teste é muito simples, rápida e barata; entretanto, a sua
eficácia é bastante limitada. A sensibilidade é bastante variável e dependente
JBM
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
VOL. 100  No 3
Tuberculose
TABELA 1: Tipo de amostra e forma de coleta para cultura de micobactérias
AmostraColeta
Acondicionamento
Conservação
Escarro
3 amostras matinais — dias
consecutivos
Frascos estéreis separados
2ºC-8ºC
Líquido pleural
10-100ml
Frasco estéril sem heparina
2ºC-8ºC
Liquor
1-100ml
Frasco estéril
2ºC-8ºC
Lavado broncoalveolar
100-500ml
Frasco de Lukens
2ºC-8ºC
Líquido peritoneal
100-500ml
Frasco estéril
2ºC-8ºC
Líquido sinovial
1-100ml
Frasco estéril
2ºC-8ºC
Fragmentos de tecido
Mínimo de 1cm
Frasco estéril com soro fisiológico
2ºC-8ºC
Secreções
Mínimo de 0,5ml
Seringa ou frasco estéril (não usar swab)2ºC-8ºC
Medula óssea
Mínimo 1ml
Seringa sem anticoagulantes
2ºC-8ºC
Urina
3 amostras matinais (jato médio)
— dias consecutivos
Frascos estéreis separados
2ºC-8ºC
da quantidade de bacilos na amostra.
Enquanto amostras com 106 bacilos/ml
apresentam sensibilidade de 100%, este
índice cai para 60% se a quantidade de
bacilos for de 104 por ml. Estudos mostram uma variação de 22% a 80% na
sensibilidade da pesquisa de BAAR. A
composição lipídica da parede celular
do Mycobacterium contribui para que
ele não se sedimente facilmente em
amostras aquosas, como aquelas preparadas no laboratório, o que faz com que
o processo de centrifugação e de liquefação seja fundamental para a sensibilidade de todos os testes diagnósticos
para Tb. Existem algumas variações das
pesquisas diretas. A pesquisa utilizando
um corante que se torna fluorescente
(auramina-rodamina) é bastante popular
nos EUA, pois permite a visualização de
maior quantidade de campos em menor
tempo, diferente da coloração de Ziehl-Neelsen, em que os bacilos só podem
ser visualizados com grande aumento.
A falta de sensibilidade da pesquisa
de BAAR causa um grande impacto no
controle da disseminação da tuberculose. Estima-se que 30% das amostras
podem ser BAAR-negativas e culturaJBM

JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
-positivas, e que estes casos correspondem a 20% das transmissões da doença.
Cultura
A primeira descrição de um meio
de cultura específico para micobactérias data de 1902 (Dorset), aperfeiçoado em 1915 por Löwenstein. O meio de
Löwenstein-Jensen, até hoje utilizado,
é um dos mais eficazes; entretanto, o
tempo para o surgimento de colônias
em geral é superior a 20 dias, devido à
reprodução demorada do M. tuberculosis in vitro. Outros meios de base líquida
foram desenvolvidos e se mostraram um
pouco mais eficazes. Quando associados a equipamentos capazes de detectar componentes do metabolismo bacteriano, como o CO2, antes da formação de colônias visíveis, o tempo para
a detecção se reduz consideravelmente
para 12-14 dias. Existem diversos equipamentos automatizados para a cultura
de micobactérias, sendo os mais utilizados em nosso meio o MGIT (Becton
Dickinson) e o MB/BACT (Biomerieux).
O MGIT tem a vantagem de também
possibilitar a realização do teste de sensibilidade para drogas primárias.
Assim como acontece com a pesquisa direta, a eficácia da cultura depende essencialmente da amostra e de
como ela é processada. Amostras contaminadas por outras bactérias, como
escarro, necessitam ser submetidas
a um processo de descontaminação,
geralmente utilizando uma solução de
agentes antimicrobianos aos quais as
micobactérias são resistentes. O processo de concentração da amostra através da liquefação do escarro utilizando
enzimas e a centrifugação também são
de extrema importância. A sensibilidade em amostras centrifugadas é aproximadamente o dobro da que ocorre
em amostras sem centrifugação. Outro
dado importante é o agrupamento dos
organismos em grumos coesos, que
acontece com maior frequência em
amostras de pacientes paucibacilares.
O processo de digestão e centrifugação
ajuda a desfazer os grumos, tornando o
teste mais sensível. Existem espécies
de micobactérias que crescem melhor
em meios líquidos, como os utilizados
nos equipamentos automatizados, e
outras que crescem melhor em meios
sólidos, como o meio de Löwenstein55
Tuberculose
-Jensen. Portanto, é importante que o
laboratório utilize sempre mais de uma
metodologia de cultivo.
Testes moleculares
Os testes moleculares surgiram nos
laboratórios clínicos nos meados da década de 90, e o teste para detecção de
DNA de M. tuberculosis foi um dos primeiros a ser lançado pela indústria diagnóstica. Na época, havia a perspectiva
de que o teste viria para resolver todas
as dificuldades que tínhamos com o
diagnóstico de Tb; entretanto, os estudos clínicos ainda não eram inteiramente conclusivos e havia certa confusão em
relação à interpretação dos resultados.
Havia os que acreditavam que o teste
fornecesse resultados falso-positivos,
por ser capaz de detectar fragmentos
de DNA bacteriano em casos de tuberculose latente, ou até mesmo de simples
contato com o bacilo, sem o desenvolvimento de qualquer tipo de processo infeccioso. Chegamos a presenciar relatos
em apresentações que afirmavam que
se o teste fosse feito em todos os que
estavam na sala, o resultado seria positivo na maioria, pelo simples fato de já
terem lidado com pacientes portadores
de bacilo. Entretanto, com o tempo, os
estudos mais robustos mostraram que a
limitação do teste era justamente o contrário. O resultado não se mostrava suficientemente sensível para a detecção
de todos os casos, deixando ainda uma
parcela de cerca de 10% a 15% de Tb
sem o diagnóstico definitivo até a obtenção do resultado da cultura.
Atualmente sabemos que os testes
moleculares de Tb evoluíram consideravelmente e se tornaram uma ferramenta de fundamental importância para o
diagnóstico rápido. No entanto, apesar
de mais sensíveis, os testes ainda deixam de diagnosticar cerca de 5% a 10%
dos casos. Em amostras BAAR-positivas,
a sensibilidade é próxima a 100%, mas
nas amostras BAAR-negativas, que são
justamente os casos de maior dificuldade diagnóstica, a sensibilidade ainda
é menor do que a da cultura. Algumas
explicações foram postuladas, sendo
56
uma das principais o fato de que em
alguns casos os bacilos são expelidos
em grupamentos coesos e de difícil dissociação. Portanto, como a quantidade
de amostra utilizada na realização do
teste é bastante reduzida, se não houver
um grupo coeso de bacilos o resultado
acaba sendo falso-negativo. E este fenômeno ocorre com maior frequência
justamente nos casos paucibacilares.
Por este motivo, o processo de concentração da amostra é de fundamental
importância. Outro detalhe que aumenta consideravelmente a sensibilidade é
a realização em mais de uma amostra.
Estudos mostram que ao realizarmos o
teste em pelo menos três amostras de
escarro temos um aumento da sensibilidade em cerca de 10%.
A evolução dos testes moleculares
para Tb atingiu grande importância com
o lançamento de um novo equipamento, no qual o teste, que anteriormente
demandava um grau considerável de
complexidade técnica, passou a ser feito de forma muito mais simples e rápida. O teste chamado GeneXpert MTB
(Cepheid, EUA) é capaz de fornecer resultados em menos de duas horas, pode
ser realizado em ambientes laboratoriais
menos complexos e dispensa mão-de-obra especializada. Na verdade, continua sendo um teste de biologia molecular, utilizando técnica de PCR em tempo
real como os outros, entretanto, feito de
uma forma bastante simples e prática.
Outro importante ponto a ser destacado é que o resultado é semiquantitativo,
dando uma ideia da quantidade de DNA
de M. tuberculosis presente na amostra.
Além disso, ele também fornece informação sobre a presença de mutações
que conferem resistência à rifampicina,
quando a pesquisa se encontra positiva.
A codificação para a resistência à rifampicina se localiza no gene rpoB, e 95%
a 98% de todos os casos de resistência
à rifampicina também apresentam resistência à isoniazida, caracterizando multirresistência.
O estudo que consagrou a utilização clínica deste teste foi publicado
em 2010 (Boheme C. et al., NEJM, 363:
105, 2010) e utilizou 4.386 amostras, de
1.462 pacientes. Além de apresentar
graus de sensibilidade e especificidade
bastante semelhantes e até um pouco
superiores ao descrito com as técnicas
de PCR em tempo real tradicionais, foi
assinalado pelos autores um ponto extremamente importante: em amostras
BAAR-negativas, a sensibilidade, tal
como acontece com os outros testes de
PCR, não era boa quando o teste era
rea
lizado com amostra única (72,5%),
mas passou para 85,1% acrescentando-se uma segunda amostra do mesmo
paciente e para 90,2% com o acréscimo
da terceira amostra, aumentando o grau
de sensibilidade em 17,7% e atingindo
um índice bastante razoável para amostras BAAR-negativas.
Alguns estudos mostram que o teste
pode também ser aplicado com razoável êxito em amostras extrapulmonares;
entretanto, a configuração do kit é apenas para amostras pulmonares.
Diagnóstico de tuberculose latente
— teste de estímulo à produção de
interferon gama linfocitário
Estima-se que cerca de 2 bilhões de
pessoas em todo o mundo possam ser
portadoras da forma latente da tuberculose, na qual tiveram contato com o
bacilo, que foi inativado pelo sistema de
TABELA 2: Sensibilidade e especificidade do teste GeneXpert MTB
Cultura+Cultura+ Resistência
BAAR+
BAAR–
rifampicina
2 amostras
3 amostras
Sensibilidade (%)
98,20
72,5099,10 85,1090,20
Especificidade (%)
99,20
99,20100 98,6098,10
Adaptado de Boheme, C. et al., NEJM, 363: 105, 2010.
JBM
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Tuberculose
defesa, mas não completamente destruí
do, podendo se reativar e gerar doença
em ocasiões de fragilidades imunológicas, como estados de imunossupressão,
má nutrição e doenças crônicas.
A resposta à infecção pelo bacilo
da tuberculose começa cerca de duas
semanas após a infecção. A imunorrea
ção acontece após a fagocitose dos
bacilos pelos macrófagos pulmonares,
que enviam a mensagem antigênica
aos linfócitos T, que produzem citocinas
que mediam todos os mecanismos de
defesa, sendo as principais do grupo
Th1 (interleucina 2, interleucina 12 e interferon gama). Com base neste princípio, foi desenvolvido um teste em que
o sangue do paciente é coletado em
tubos impregnados com antígenos do
bacilo da tuberculose sinteticamente
produzidos (ESAT-6, CFP-10 e TB 7.7/p4).
Após um período de incubação, é medida a quantidade de interferon gama
produzida pelos linfócitos do paciente.
Em alguns estudos, o teste denominado IGRA (interferon gama release assay),
mais conhecido e disponível em nosso meio como QuantiFERON-Tb Gold
Referências
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microscopy for acid-fast bacilli. Rev. Infect. Dis., 6:
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assay for Mycobacterium tuberculosis detection
JBM

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
VOL. 100  No 3
(Cellestis/Quiagen, EUA), se mostra —
quando comparado com o teste tradicionalmente utilizado para detecção de
tuberculose latente, o PPD ou o teste
de Mantoux — com sensibilidade semelhante (91% versus 95%), mas significativamente mais específico (99% versus
85%). Esta diferença acontece pelo fato
de o PPD poder apresentar reatividade
cruzada com a BCG e também com outras espécies de micobactérias diferentes do M. tuberculosis. Em um estudo
conduzido nos EUA, em profissionais de
saúde, Baha, A. et al., utilizando o teste PPD como rastreamento e o Tb Gold
como confirmatório nos casos de PPD+,
detectaram significativa redução de 50%
nos custos com a prevenção terapêutica
de Tb latente. A limitação do teste recai
sobre o diagnóstico de doença ativa, já
que não é possível fazer distinção entre
Tb ativa e latente.
Adenosina deaminase
A adenosina deaminase (ADA) é
uma enzima produzida pelos linfócitos
durante a resposta do tipo celular em alguns processos, incluindo a tuberculose.
and rifampicin resistence identification in patients
with substantial clinical indications of tuberculosis
and smear-negative microscopy results. J. Clin.
Microbiol., 49: 8, 2011.
5. BAHA, A. et al. — Utilization of the QuantiFERON-TB
Gold Test in a two-step process with the tuberculin
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tuberculosis. J. Clin. Microbiol., 48: 8, 2010.
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7. SCHLOSSBERG, D. — Tuberculosis and nontuberculous
mycobacteria infection. 6. ed., ASM Press, 2012.
Tem utilidade no diagnóstico de tuberculose extrapulmonar, principalmente
em amostras de líquido pleural e li
quor, apresentando sensibilidade maior
que 90% e especificidade em torno de
88% (Morrison, P. et al., J. Bras. Pneum.,
2008). Suas limitações consistem nos casos de doenças linfoproliferativas e imunodeficiências.
Conclusão
A tuberculose é uma doença que,
apesar de ter etiologia e tratamento bem
conhecidos e definidos, vem desafiando
a Medicina há milhares de anos. Com o
avanço dos métodos diagnósticos, temos mais condições de combatê-la de
forma mais eficaz, com o diagnóstico e
instituição de tratamento precoces, evitando a disseminação de novos casos.
Agradecimento
À equipe de médicos, biólogos, biomédicos, farmacêuticos, analistas e demais profissionais do Laboratório Richet,
que com muito afinco nos ajuda na implementação e estudo de novos testes
diagnósticos.
Endereço para correspondência:
Helio Magarinos Torres Filho
Av. das Américas, 4801/Loja D
22631-004
Rio de Janeiro-RJ
[email protected]
57
Alan Yazaldy Chambi Cotrado
Maria Fernanda Rezende
Bernardo Sanches L. Vianna
Rodrigo Rodrigues Batista
Marcos F. H. Cavalcanti
Marcelo César G. Carneiro
Jader Cunha de Azevedo
Renata Christian Martins Felix
Nilton Lavatori Correa
Evandro Tinoco Mesquita
Marcus Vinicius J. Santos
Claudio Tinoco Mesquita
José Galvão-Alves
Do Hospital Pró-Cardíaco, da
Universidade Federal Fluminense e
da Santa Casa da Misericórdia do Rio
de Janeiro.
Relato do caso
F.C.B., sexo feminino, 35 anos de
idade, casada, natural do Rio de Janeiro,
com queixa de palpitações, cefaleia occipital, calor na face e picos hipertensivos com três meses de evolução. Há
um mês apresentou episódio de angina
pectoris, associado a pico hipertensivo
e taquicardia. Foi submetida a cineangiocoronariografia, que não evidenciou
lesão coronariana obstrutiva, apenas
ponte intramiocárdica na artéria descendente anterior. À época a paciente
estava em uso regular de atenolol, besilato de anlodipino, ácido acetilsalicílico
e alprazolam.
A investigação através de exames
laboratoriais evidenciou: ácido vanilmandélico duas vezes acima do valor
de referência; níveis séricos de adrenalina (94pg/ml; valor de referência: até
85pg/ml), noradrenalina (681pg/ml; valor de referência: 420pg/ml) e dopamina
(90pg/ml; valor de referência: 64pg/ml)
aumentados.
Com a suspeição de tumor produtor
de catecolaminas, foi iniciada a investigação por métodos de imagem, sendo realizada cintilografia com 123Iodo-MIBG, que foi normal. Após, foi solicitada cintilografia com 99mTc-octreotida,
um peptídeo análogo à somatostatina,
que demonstrou a presença de captaJBM
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Tumor secretor de catecolamina
negativo para cintilografia com
123
Iodo-MIBG
ção anormal focal na região abdominal
superior. O corregistro das imagens
cintilográficas com tomografia computadorizada de baixa dose, realizada no
aparelho híbrido de SPECT-CT (do inglês single photon emission computed
tomography-computed tomography),
demonstrou projeção da anormalidade
em uma lesão expansiva na área para-aórtica à direita, após a origem do tronco celíaco, sugerindo a presença de tecido com expressão de receptores com
afinidade por somatostatina.
A paciente foi encaminhada para a
realização de tomografia computadorizada de alta resolução e contrastada,
de abdome e pelve, a qual evidenciou
formação ovalada, sólida, medindo 2,7
x 0,8cm, na região para-aórtica celíaca,
entre a cabeça do pâncreas e a veia cava
inferior, relacionada à captação anômala
descrita no exame SPECT-CT.
Foi submetida à cirurgia para retirada da lesão, sendo que a histopatologia por congelação intraoperatória
confirmou o tumor neuroendócrino. O
ato operatório transcorreu sem complicações e a paciente evoluiu bem após
o procedimento, com normalização dos
níveis tensionais, sem necessidade de
manutenção do esquema anti-hipertensivo.
Introdução
A hipertensão arterial é uma das doenças mais prevalentes em nossa sociedade. No Brasil, segundo as estatísticas,
até um terço da população apresenta
esta condição. Entretanto, na maioria
das vezes sua causa é desconhecida,
sendo o diagnóstico de hipertensão
secundária uma exceção. Entre as apresentações que levam à suspeição de
relato de caso
Tumor secretor de catecolamina negativo para cintilografia com 123Iodo-MIBG
hipertensão secundária encontramos o
início da HAS em extremos de idade, a
presença de hipertensão grave, a presença de distúrbios eletrolíticos secundários ou sintomas associados. A suspeição de um tumor produtor de catecolaminas frequentemente ocorre frente ao
quadro de HAS associada a outras manifestações adrenérgicas, como taquicardia, piloereção e sintomas paroxísticos.
Os tumores secretores de catecolaminas derivados das células cromafins
da medula adrenal e gânglios simpáticos são denominados feocromocitomas (85%) e paragangliomas (15%),
respectivamente (1). Os sítios de localização extra-adrenal destes tumores
podem ser tão diversos como o órgão
de Zuckerkandl (na bifurcação da aorta)
e a bexiga. Os tumores localizados nos
nervos simpáticos se encontram mais
frequentemente no abdome e na pelve
e com menor frequência no tórax (< 2%)
e pescoço (< 0,1%), sendo estes últimos
derivados parassimpáticos com rara produção de catecolaminas (2).
A distinção entre feocromocitoma e
paraganglioma é importante, devido às
associações com outras neoplasias, risco
de malignidade e necessidade de testes
genéticos específicos, embora tenham
apresentação clínica e tratamento semelhantes. Estes tumores ocorrem em menos de 0,05% dos pacientes com hipertensão arterial, são mais comuns entre a
quarta e a quinta década da vida e sua
distribuição é semelhante entre homens
e mulheres (3).
Etiologia
A grande maioria destes tumores
é esporádica; entretanto, 15% a 20%
dos pacientes possuem história familiar,
59
sendo estes mais suscetíveis a desenvolverem comprometimento bilateral de
adrenais ou paragangliomas. Os tumores familiares se apresentam numa idade
menor em relação à doença esporádica
(4). A síndrome de von Hippel-Lindau
(VHL), a síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2) e, menos
comum, a neurofibromatose tipo 1 estão relacionadas ao feocromocitoma familiar, o qual tem herança autossômica
dominante. As manifestações das síndromes genéticas incluem feocromocitoma (bilateral), paraganglioma, hemangioblastoma (sistema nervoso central),
angioma de retina, carcinoma de células
renais e tumores neuroendócrinos do
pâncreas, entre outros (5).
O gene supressor de tumor VHL, localizado no cromossomo 3p25-26, codifica uma proteína que regula a hipoxia
induzida por proteínas. Foram identificadas mais de 500 mutações que levam à
perda da função da proteína de VHL (6).
Os pacientes com VHL são divididos em
dois tipos, e somente os do grupo VHL
II desenvolvem feocromocitoma. Estes,
por sua vez, são subdivididos em tipos
IIA (baixo risco para carcinoma de células renais), IIB (alto risco para carcinoma
de células renais) e IIC (apenas feocromocitoma) (7).
A síndrome de NEM 2 subdivide-se em NEM 2A e NEM 2B. A NEM 2A
abrange carcinoma medular da tireoide,
feocromocitoma (50%), hiperparatireoidismo, amiloidose e líquen cutâneo, a
maioria com mutações envolvendo um
dos seis resíduos de cisteína na região
rica em cisteína no domínio extracelular
da proteína RET. A NEM 2B representa
somente 5% de todos os casos de NEM
2. Caracteriza-se por carcinoma medular de tireoide em todos os pacientes,
feocromocitoma (50%), neuromas mucocutâneos, deformidades ósseas, instabilidade articular e ganglioneuromas
intestinais (8).
Existem ainda outras mutações descobertas e em fase de estudo, como as
do gene FP/TMEM127, encontradas nos
pacientes com feocromocitomas familiar
e esporádicos, mas não nos paragan60
gliomas (9); mutações do gene MAX
(componente dos fatores MYC-MAX-MXD1 de transcrição, que regulam a
proliferação, diferenciação e apoptose)
foram identificadas em pacientes com
feocromocitoma familiar (10).
O paraganglioma familiar é uma doença autossômica dominante de localização mais frequente na cabeça e pescoço, mas também em abdome, pelve e
bexiga; 50% dos abdominais produzem
catecolaminas, ao contrário de 5% dos
cervicais (11). A maioria dos paragangliomas familiares é causada por mutações na succinato desidrogenase, nas
subunidades (SDHC, SDHD, SDHAF2 e
SDHA) que compõem o complexo mitocondrial II. Este complexo é um gene
supressor de tumor envolvido na cadeia
de transporte de elétrons e ácido tricarboxílico. Os portadores da mutação
SDHB desenvolvem doença mais precoce (idade média: 34 anos) e possuem
maior tendência a malignidade e a neoplasia adicional, como carcinoma renal (12).
Em relação ao feocromocitoma esporádico, os resultados são conflitantes.
Em mutações estudadas nos genes de
populações da Alemanha e Polônia, 66
(24%) dos pacientes apresentavam uma
mutação, sendo 30 (11%) no gene VHL,
13 (4,8%) no gene RET, 11 (4,4%) no
gene SDHB e 12 pacientes (4%) no gene
SDHD; todos tinham história familiar
negativa, porém tornou-se positiva no
acompanhamento em 12 de 30 pacientes com mutação no VHL, em seis de 13
no RET e em nenhum no SDHD (4).
Apresentação clínica
Geralmente é suspeitado pela história de um paciente sintomático, pela
descoberta de massa adrenal incidental
ou através da história familiar. A apresentação clínica pode manifestar a tríade clássica, que consiste em cefaleia
episódica, sudorese e taquicardia. A
maioria dos pacientes não apresenta
a tríade clássica. Metade deles parece
ter hipertensão arterial paroxística e a
grande maioria hipertensão essencial
ou pressão arterial normal (5% a 15%).
Alguns com hipertensão arterial podem
apresentar sintomas paroxísticos (13)
(Tabela 1).
Sinais e sintomas como disúria,
poliúria e hematúria sugerem comprometimento vesical. Alguns são pouco
frequentes, como constipação, hiperglicemia devido à resistência insulínica,
distúrbios psiquiátricos, cardiomiopatia
por excesso de catecolaminas estresse-induzida (Takotsubo), hipertensão paradoxal em procedimentos diagnósticos (p. ex., colonoscopia), indução de
anestesia, cirurgia, alimentos contendo
tiramina ou drogas (p. ex., inibidores da
monoaminoxidase).
Quando suspeitar de
feocromocitoma
Deve ser suspeitado em pacientes
que apresentam uma ou mais das seguintes condições:
— Crises hiperadrenérgicas (p. ex., episódios autolimitados de palpitações
não relacionadas ao exercício, diaforese, cefaleia ou palidez).
— Hipertensão arterial resistente.
— Síndrome familiar de tumor secretor
de catecolaminas.
— História familiar de feocromocitoma.
— Descoberta de massa adrenal incidental.
— Hipertensão e diabetes mellitus de
início recente ou atípicos.
— Resposta hipertensiva durante anestesia, cirurgia ou angiografia.
— Hipertensão de início recente em jovens (menos de 20 anos de idade).
— Cardiomiopatia idiopática dilatada.
— História de tumor gástrico estromal
ou condromas pulmonares (tríade de
Carney).
Testes diagnósticos
Muitos pacientes com suspeita de
feocromocitoma não têm o diagnóstico
confirmado. Numa série, por exemplo,
somente um diagnóstico foi estabelecido
em 300 casos suspeitos investigados (14).
JBM
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TABELA 1: Manifestações clínicas mais frequentes nos pacientes hipertensos com
suspeita de tumor produtor de catecolamina
Sintomas
Cefaleia
Sudorese excessiva
Palpitações com ou sem taquicardia
Ansiedade
Tremores
Dor torácica ou abdominal
Náuseas com ou sem vômitos
Fraqueza, fadiga, prostração
Perda de peso
Dispneia
Calor ou intolerância ao calor
Paroxística
(%)
Persistente
(%)
92
65
73
60
51
48
43
38
14
11
13
72
69
51
28
26
28
26
15
15
18
15
Sinais
Modificado de Clinical and experimental pheochromocytoma (13).
— Norepinefrina > 170µg/24 horas.
— Epinefrina > 35µg/24 horas.
— Dopamina > 700µg/24 horas.
—Normetanefrina > 900µg/24 horas
ou metanefrina > 400µg/24 horas.
A dosagem urinária é o teste de primeira escolha nos pacientes com suspeita clínica baixa de feocromocitoma
(Tabela 2).
Metanefrinas fracionadas plasmáticas —
Preferidas por alguns devido à facilidaJBM
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VOL. 100  No 3
Embora seja preferível que o paciente não receba medicações durante a
avaliação diagnóstica, anti-hipertensivos
podem ser continuados. Os inibidores
da monoaminoxidase interferem na interpretação de catecolaminas urinárias.
Entre outras drogas que aumentam os
níveis de catecolaminas e metanefrinas
se encontram: antidepressivos tricíclicos, levodopa (principalmente da dopamina), drogas contendo agonistas adrenérgicos (p. ex., descongestionantes),
anfetaminas, buspirona, procloroperazina, reserpina, retirada de clonidina e
similares, etanol e acetaminofeno.
Outros testes
Hipertensão associada ou não com flutuações
Hipertensão induzida por atividade física
Hipotensão ortostática
Resposta paradoxal a anti-hipertensivos, indução
anestésica
Taquicardia
Palidez em face ou tórax (raramente flushing)
Catecolaminas e metanefrinas fracionadas em urina de 24 horas — A maior
parte do metabolismo de catecolaminas é intratumoral, com formação de
catecolaminas fracionadas (dopamina,
norepinefrina e epinefrina) e metanefrinas (metanefrina e normetanefrina). Este
método tem sensibilidade e especificidade de 98% (15). Sempre deve incluir
a medida de creatinina urinária, para garantir colheita adequada.
Um caso positivo de feocromocitoma inclui um dos seguintes achados:
Interferência medicamentosa
de na colheita da amostra e ao seu valor
preditivo negativo elevado, um valor
normal exclui feocromocitoma, exceto
em pacientes com doença precoce pré-clínica ou tumor estritamente secretor
de dopamina. Possuem sensibilidade de
96% a 100% e especificidade de 85% a
89%. Esta última cai para 77% em pacientes maiores de 60 anos de idade.
Apresentam elevado índice de falso-positivos, e por isto sua medida é reservada para casos com suspeita clínica
elevada (Tabela 3) e para crianças, nas
quais a colheita de urina de 24 horas é
mais difícil (15, 16).
TABELA 2: Cenários de baixa
suspeição de tumor secretor de
catecolaminas
Hipertensão resistente
Crises hiperadrenérgicas
Descoberta incidental de massa adrenal
que não contempla as características de
feocromocitoma
Supressão de clonidina — Tem por
objetivo diferenciar o feocromocitoma
de falsas elevações das catecolaminas
plasmáticas e metanefrinas fracionadas. É realizada com a ingestão oral
de 0,3mg de clonidina, que tem efeito
central (alfa-2) que suprime a retroalimentação de catecolaminas na hipertensão essencial, provocando queda na
concentração plasmática de catecolaminas (queda > 50%) e de normetanefrina
(queda > 40%) — ao contrário do feocromocitoma, no qual os valores permanecem elevados.
Cromogranina A — Não é específica
para feocromocitoma. O neuropeptídeo Y plasmático é menos acurado que
a dosagem de catecolaminas urinárias.
O ácido vanilmandélico em urina de 24
horas apresenta sensibilidade insuficiente, em comparação com catecolaminas
e metanefrinas urinárias.
Métodos de imagem
Uma das regras da investigação do
feocromocitoma é que a confirmação
bioquímica deve preceder a investigação radiológica, não devendo acontecer
o contrário.
A tomografia computadorizada (TC)
e a ressonância magnética (RM) são capazes de detectar tumores > 3cm com
61
TABELA 3: Cenários de alta suspeição de tumor secretor de catecolaminas
História familiar de feocromocitoma
Síndrome genética que predispõe a feocromocitoma (p. ex., NEM 2)
Histórico de feocromocitoma ressecado
Descoberta incidental de massa adrenal com características de feocromocitoma (TC sem
contraste com alta densidade, marcado realce na TC com contraste com clareamento tardio
do contraste < 50% em 10 minutos, sinal alto em T2 na RMN)
Alterações císticas ou hemorrágicas nas adrenais
Presença de lesões bilaterais ou tamanho > 4cm
sensibilidade de 98% a 100%, porém
com especificidade de 70%. Um dos
riscos inerentes à tomografia é a exacerbação dos sintomas com contraste
venoso, porém o uso de contraste de
baixa osmolaridade é seguro para pacientes com feocromocitoma sem pré-tratamento com alfa ou betabloqueadores (17).
A ressonância magnética apresenta
a vantagem de não expor o paciente
à radiação e distingue outras massas
adrenais de feocromocitomas, aparecendo nestas como áreas hiperintensas
em T2.
Cintilografia com
metaiodobenzilguanidina
(MIBG)
Quando a TC ou RM são negativas
e existe evidência bioquímica de feocromocitoma, a cintilografia com I-123
MIBG (metaiodobenzilguanidina) pode
ser realizada. Esta se baseia na captação do radiotraçador nos tecidos que
possuem inervação adrenérgica ou que
excretam catecolaminas.
A MIBG é análoga da noradrenalina,
sendo captada ativamente nas terminações pré-sinápticas por mecanismos de
captação de aminas precursoras adrenérgicas e de receptação de noradrenalina, com posterior armazenamento
nas vesículas pré-sinápticas dos nervos
adrenérgicos e medula adrenal. É liberada nas vias excretórias comuns da noradrenalina, porém sem ser metabolizada.
Pode ser marcada com I-123 ou I-131,
sendo preferível o primeiro, pela meia62
-vida curta (13 horas), melhor resolução
espacial e pela possibilidade de realizar
imagens tomográficas; o I-131 também
é útil para o tratamento, porém com baixa resolução espacial (18).
Para a correta interpretação do exame é preciso preparo, já que algumas
drogas interferem na captação da MIBG,
como mostra a Tabela 4.
A cintilografia com MIBG frequentemente não beneficia os pacientes
com feocromocitoma com identificação
radiológica da massa adrenal, exceto aqueles com tumor > 10cm, já que
apresentam maior risco de malignidade
e também de paragangliomas, pelo risco de múltiplos tumores e malignidade
(19). O tratamento cirúrgico não deve
ser guiado apenas pela captação da
MIBG; deve ser associado à imagem
da tomografia. Eventualmente a cintilografia da adrenal normal pode captar a
MIBG, e esta pode ser assimétrica (20).
Figura 1: Cintilografia com 99mTc-octreotida nos cortes coronal e tranversal do abdome
demonstrando captação anômala para-aórtica (setas).
Figura 2: SPECT-CT com 99mTc-octreotida. Demonstra fusão de imagens nos cortes coronal e
tranversal do abdome, indicando que a captação anômala para-aórtica se projeta em massa
ganglionar (setas).
JBM

JULHO/AGOSTO
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VOL. 100  No 3
TABELA 4: Medicamentos que interferem na captação de MIBG
Classe de droga
Suspender antes
de MIBG
Mecanismo
Labetalol
72 horas
Inibição da captação
Reserpina
21 dias
Depleção de grânulos
Bloq. dos canais de cálcio
72 horas
Captação aumentada e retenção
Antidepressivos tricíclicos
21 dias
Fenilefrina
48 horas
Pseudoefedrina
48 horas
Fenilpropanolamina
48 horas
Efedrina
48 horas
Antidepressivos atípicos
21 dias
Cocaína
14 dias
7-14 dias
Terbutalina, salbutamol, fenoterol
Extraído de Solankiet et al. — Pharmacological guide to medicines which interfere with the biodistribution of radiolabeled
meta-iodo-benzylguanidine. Nucl. Med. Commun., 13: 513-30, 1992.
Extraído do algoritmo de investigação proposto por Young Jr., W.F. — Trends in Endocrinology and metabolism, 1993. p.
122.
64
A interpretação da cintilografia obedece ao critério da intensidade de captação. Captações mais intensas serão
mais sugestivas de lesões verdadeiras. A
avaliação obedece ao seguinte escore:
1. captação ausente ou inferior ao fígado; 2. captação equivalente ao fígado;
3. captação moderadamente intensa em
relação ao fígado; 4. captação intensa.
Um resultado positivo corresponde à
captação maior ou igual a 3 neste escore. Pode haver resultados subótimos,
devido a tumores neuroendócrinos com
baixa afinidade por MIBG, interferência
de algumas medicações (Tabela 4) e
tamanho do tumor gerando resultados
falso-negativos. Tem sido descrita sensibilidade reduzida à MIBG na síndrome
de paraganglioma familiar e doença
maligna, com redução da sensibilidade
(58%) na localização extra-adrenal (21).
A cintilografia com análogos da somatostatina (111In ou 99mTc-octreotida)
pode ser usada para localizações incomuns (p. ex., coração) ou quando os
outros métodos não foram conclusivos
(22). Em geral é empregada para detecção de tumores neuroendócrinos, como
os carcinoides e gastrinoma; entretanto, tumores simpático-adrenais podem
expressar receptores de somatostatina
na superfície da membrana celular. A
sensibilidade desta técnica é menor do
que a da MIBG para feocromocitomas,
porém no caso de paragangliomas, especialmente os de cabeça e pescoço,
a cintilografia com octreotida pode ser
mais sensível do que a MIBG. Outra limitação para a cintilografia com MIBG é
o adequado preparo, com a suspensão
dos medicamentos que podem interferir
na captação do traçador, o que pode explicar a MIBG negativa neste caso (23).
Em resumo, este caso demonstra
que a investigação de etiologia secundária de HAS deve ser realizada dentro
do contexto de suspeição adequada.
Esta investigação pode requerer múltiplos testes laboratoriais e de imagem,
com o objetivo de descobrir uma condição passível de tratamento.
JBM
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JULHO/AGOSTO
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VOL. 100  No 3
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Endereço para correspondência:
José Galvão-Alves
Rua Real Grandeza, 108/Sala 123
— Botafogo
22281-034
Rio de Janeiro-RJ
[email protected]
65
José Galvão-Alves
Chefe da 18a Enfermaria do Hospital Geral da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro
— Serviço de Clínica Médica. Professor titular de Clínica Médica da Faculdade de Medicina
da Fundação Técnico-Educacional Souza Marques. Professor titular de Pós-graduação em
Gastroenterologia da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro. Membro titular da
Academia Nacional de Medicina. Presidente da Federação Brasileira de Gastroenterologia
(2010-2012). Professor de Clínica Médica da UniFOA — Universidade da Fundação Osvaldo Aranha.
Resumo
A doença do refluxo gastroesofágico
(DRGE) é uma afecção crônica frequente na
prática médica, interferindo negativamente
na qualidade de vida dos pacientes. Apresenta um amplo espectro de sintomas, classificados como típicos e atípicos, sendo a pirose a principal manifestação. O tratamento
inclui medidas comportamentais farmacológicas e eventualmente cirúrgicas.
Introdução
A doença do refluxo gastroesofágico representa uma frequente afecção crônica na prática
médica, que, por vezes, interfere na qualidade
de vida do paciente. Estima-se que 20% a 44%
da população ocidental apresentem sintomas
mensais e 20%, sintomas semanais (1). Em nosso meio, o problema também atinge números
consideráveis, conforme estudos citados por
Moraes-Filho e Pereira Lima (2, 3).
Definição
Afecção crônica decorrente do fluxo retrógrado de parte do conteúdo gastroduodenal
para o esôfago ou órgãos adjacentes a ele,
acarretando um espectro variável de sintomas
e/ou sinais esofagianos e/ou extraesofagianos, associados ou não a lesões teciduais (4).
Fisiopatologia
O refluxo do conteúdo gástrico ocorre de
forma fisiológica após as refeições, quando
se acompanha frequentemente de eructação, e, em pequena quantidade, nos períodos interprandiais.
JBM

gastroenterologia
Summary
Gastroesophageal reflux disease (GERD)
is a common chronic condition that affects
negatively the patient’s quality of life. Patients with GERD can exhibit a wide variety of
symptoms, both typical and atypical. Heartburn is the main clinical presentation. Treatment consists of supportive and pharmacological measures; surgery may eventually be
required.
Quando a ocorrência deste refluxo adquire uma frequência mais elevada, torna-se patológico, devido à intensa exposição
da mucosa esofagiana ao conteúdo ácido
do estômago. Advém, portanto, a DRGE,
manifestando-se de formas as mais variadas,
porém classicamente por azia (pirose).
A DRGE apresenta uma variedade de
mecanismos patogênicos (Quadro 1), sendo considerada uma doença multifatorial.
Porém, a incompetência do esfíncter esofagiano inferior (EEI) é a mais significativa alteração funcional, e está presente em mais de
50% das esofagites pépticas graves (5).
Unitermos: Refluxo
gastroesofágico;
fisiopatologia; tratamento;
medidas comportamentais.
Keywords:
Gastroesophageal
reflux; pathophysiology;
treatment; behavioral
measures.
QUADRO 1: DRGE — fisiopatologia
EEI incompetente
Hérnia hiatal
Clearance esofagiano anormal
Esvaziamento gástrico diminuído
Efeito lesivo do ácido na mucosa esofagiana
67
A principal e mais comum
manifestação da DRGE
é a pirose, referida
pelos pacientes como
azia, que é a sensação
de queimação que se
inicia no epigástrio e
ascende para a região
retroesternal, podendo
atingir a hipofaringe.
Pontos-chave:
> A principal e mais comum
manifestação da DRGE é a
pirose;
> É a sensação de queimação
que se inicia no epigástrio
e ascende para a região
retroesternal, podendo atingir
a hipofaringe;
> Outra manifestação comum
é a regurgitação do conteúdo
esofagiano até a cavidade oral.
68
O EEI perde sua capacidade de válvula
antirrefluxo quando sua pressão de repouso
(normal: 10-30mmHg) torna-se anormalmente baixa, ou seja, inferior a 10mmHg (esfíncter hipotenso); quando seu comprimento é
pequeno (esfíncter curto), menor que 2cm;
ou quando sua localização na junção toracoabdominal é inadequada (esfíncter intratorácico).
A hérnia de hiato — definida como mais
de 2cm de mucosa gástrica acima do pinçamento diafragmático — isoladamente não é
causa de refluxo; no entanto, sua presença
em vigência de DRGE agrava o quadro, tornando-o mais sintomático e mais grave.
O clearance esofagiano, ou seja, a limpeza do esôfago do conteúdo gástrico re
fluído, dá-se através dos movimentos peristálticos e do efeito antiácido da saliva.
Quando este clearance se encontra anormal, o fluido ácido do estômago (pH < 4)
permanece em contato com a mucosa esofagiana por mais tempo, sendo um grande
agente lesivo na DRGE. Condições como a
síndrome de Sjögren, que cursa com débito
baixo de saliva, bem como as doenças que
diminuem a motilidade esofagiana (esclerose
sistêmica progressiva), são causas de clea
rance esofagiano diminuído (6).
Por fim, estados de comprometimento
do esvaziamento gástrico — gastroparesia
ou obstrução — potencializam o refluxo gastroesofágico.
cebidas pelos especialistas, já que podem
simular condições cardíacas, pulmonares ou
mesmo otorrinolaringológicas, atrasando o
diagnóstico da DRGE (7, 8).
Manifestações clínicas
Diagnóstico
A principal e mais comum manifestação
da DRGE é a pirose, referida pelos pacientes
como azia, que é a sensação de queimação
que se inicia no epigástrio e ascende para a
região retroesternal, podendo atingir a hipofaringe (1, 5).
Outra manifestação muito comum é a
regurgitação do conteúdo esofagiano até a
cavidade oral, podendo ser ácida ou não. Na
DRGE, a regurgitação ácida é a mais frequente. Neste caso, o paciente refere a percepção
de um líquido azedo na boca, podendo estar
associado a tosse, sensação de asfixia, disfonia e mesmo dor nos ouvidos.
Consideração importante deve ser feita
em relação às manifestações atípicas (Quadro 2), cuja incidência parece estar aumentando e, por muitas vezes, passam desper-
QUADRO 2: DRGE — manifestações
atípicas
Vias aéreas superiores
Erosões dentárias
Sensação de globus
Síndrome de queimação da boca
Dor de garganta crônica
Laringoespasmo (sensação de asfixia)
Apneia central reflexa
Laringite posterior
Estenose subglótica
Vias aéreas inferiores
Asma
Pneumonite por aspiração
Abscesso pulmonar
Displasia broncopulmonar
Bronquiectasia
Fibrose pulmonar
Bronquite crônica
Outras
Dor torácica atípica
Bradicardia
O diagnóstico da DRGE deve ser baseado inicialmente na história clínica do paciente, valorizando os sintomas típicos de pirose
e regurgitação, avaliando sua intensidade,
duração e frequência, bem como seus fatores desencadeantes. Algumas vezes, tais
sintomas podem estar ausentes ou mesmo
acrescidos dos sintomas atípicos, citados
anteriormente, podendo dificultar um pouco
mais o diagnóstico (1).
Além da anamnese, o exame físico deve
ser feito de forma detalhada, principalmente para excluir outras patologias cardíacas e
pulmonares que podem simular os sintomas
de DRGE ou mesmo com eles coexistir.
Diante de um paciente com sintomas
típicos, na ausência dos sinais de alarme
(anemia, disfagia, sangramento ou perda de
JBM
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JULHO/AGOSTO

VOL. 100  No 3
peso), a conduta inicial é o tratamento empírico com inibidores de bombas de prótons,
em dose única, por seis a oito semanas. Se
não houver melhora dos sintomas, deve-se
avaliar a adesão ou aderência ao uso da medicação. Se mesmo com o tratamento correto não há resposta adequada, está indicada a
endoscopia digestiva alta (EDA).
É importante salientar que a EDA deve
ser a primeira conduta complementar diante
de um paciente com os sinais de alarme.
A EDA é o método mais utilizado na
avaliação do paciente com suspeita de
DRGE. No entanto, este exame não se
presta para diagnóstico da doença, e sim
para avaliar a presença de doença erosiva
ou não erosiva. Nesta última, o paciente
pode ser portador de DRGE “endoscopicamente negativa”, mesmo quando de
“alterações mínimas”, como eritema, espessamento de mucosa, etc. (8).
Se a EDA demonstra doença erosiva no
paciente com sintomas do tipo pirose, está
confirmada a hipótese de DRGE. Já a EDA
normal não exclui este diagnóstico, devendo haver progressão na investigação. Neste
caso, a realização de pHmetria ambulatorial
de 24 horas deve ser considerada, para identificar a presença de refluxo. Considera-se o
refluxo ácido quando o pH do esôfago se encontra abaixo de 4.
Para identificarmos o paciente como refluidor, o refluxo ácido deve ocorrer em mais
de 4% das 24 horas. Outros parâmetros que
devem ser avaliados são o número de episódios de refluxo e o episódio de maior duração.
Além disso, a pHmetria pode correlacionar o momento do refluxo com a manifestação clínica e, quando coincidentes, reforça
nossa hipótese de DRGE.
Logo, uma pHmetria positiva em paciente
sintomático, mesmo com EDA normal, confirma o diagnóstico de DRGE (não erosiva),
enquanto que uma pHmetria normal praticamente não o faz, e este paciente deve ser enquadrado no grupo de doença funcional, ou
seja, indivíduos que são hipersensíveis a quantidades mínimas de refluxo ou portadores de
refluxo não ácido. Este diagnóstico deve ser
confirmado por impedanciometria (9).
Portanto, diante de um paciente com sintomas de pirose, a orientação é responder a
duas questões:
JBM

1. Há DRGE?
2. Há esofagite?
Com isso, obtemos três situações (Quadro 3):
1. Não há DRGE. Neste grupo deve-se prosseguir a avaliação com outros exames
(esofagomanometria, esofagografia baritada, impedanciometria).
2. Há DRGE não erosiva.
3. Há DRGE erosiva.
A DRGE com manifestações atípicas comumente é “endoscopicamente negativa” e
a pHmetria tem papel relevante na investigação desta condição (7, 8). A dor torácica não
cardíaca (DTNC) e os sintomas otorrinolaringológicos e respiratórios, sem sinais endoscópicos de esofagite, têm nos métodos complementares, como pHmetria prolongada e
impedanciopHmetria prolongada, um grande aliado para a confirmação diagnóstica.
QUADRO 3: Sintomas de DRGE
EDA normal
EDA normal
EDA com esofagite
+
+
+
pHmetria negativa
pHmetria positiva
pHmetria não necessária
↓
↓
DRGE não erosiva
DRGE erosiva
↓
↓
↓
Não DRGE/funcional
↓
5%-10%
50%-60%
30%-40%
Complicações
A DRGE pode evoluir de forma grave,
com complicações que elevam a morbidade
dos pacientes, principalmente quando seu
tratamento é negligenciado.
Dentre as complicações mais graves,
encontra-se a estenose péptica do esôfago,
que ocorre em aproximadamente 10% dos
casos, sendo mais frequente naqueles com
esofagite grave. Inicialmente, manifesta-se
apenas no terço inferior do esôfago, com
progressão ascendente, cursando com disfagia por obstrução mecânica.
Úlceras esofagianas também podem advir de quadros arrastados de esofagite, manifestando-se com dor e sangramentos.
69
O tratamento da DRGE
baseia-se em medidas
não farmacológicas
e farmacológicas,
com o objetivo de
aliviar os sintomas e
cicatrizar a mucosa
esofágica, prevenindo
o desenvolvimento das
complicações.
Alguns sintomas respiratórios podem decorrer da evolução da doença, como asma,
faringite (o paciente refere pigarro frequente), laringite (rouquidão) ou tosse seca, principalmente noturna.
Entretanto, uma das complicações mais importantes é o esôfago de Barrett, encontrado
em 4% a 10% das EDAs, que consiste na substituição do epitélio escamoso do esôfago pelo
epitélio colunar intestinal (10). Tal condição
decorre de refluxo extenso e persistente, especialmente em pacientes com predisposição
genética, que desencadeia metaplasia, podendo progredir para displasia e adenocarcinoma.
Tratamento
Pontos-chave:
> A DRGE com manifestações
atípicas comumente é
“endoscopicamente
negativa”;
> A pHmetria tem papel
relevante na investigação
desta condição;
> A dor torácica não
cardíaca tem nos métodos
complementares um grande
aliado para a confirmação
diagnóstica.
70
Os inibidores de bombas de prótons
(IBPs) são as drogas de primeira escolha neste tratamento, proporcionando rápido alívio
dos sintomas e cura das lesões da mucosa
esofágica em cerca de 80%-90% dos pacientes. Quando estes não estão disponíveis,
podem ser utilizados os bloqueadores H2, o
sucralfato e o alginato (11). Porém, estes são
comprovadamente menos eficazes (Quadros
4 e 5). O sucralfato e o alginato têm a vantagem de não apresentarem teratogenicidade,
podendo ser usados durante a gravidez.
QUADRO 4: Inibidores de bombas
de prótons
O tratamento da DRGE baseia-se em
medidas não farmacológicas e farmacológicas, com o objetivo de aliviar os sintomas e
cicatrizar a mucosa esofágica, prevenindo o
desenvolvimento das complicações.
Sal
Medidas não farmacológicas
Embora haja uma controvérsia atual em relação às restrições alimentares, hábitos como
repouso pós-prandial e outros, esses recursos
são considerados úteis, por serem medidas
comportamentais e consagradas pelo tempo.
As principais recomendações são:
Rabeprazol20mg/dia
1.Elevar a cabeceira da cama (30° a 45°).
2.Evitar alimentações copiosas.
3.Evitar a ingestão de alimentos gordurosos, frutas ácidas, condimentos, cafeína,
chocolate e álcool.
4.Não se deitar imediatamente após as refeições (menos de duas horas).
5.Suspender o fumo.
6.Redução de peso em pacientes acima do
peso ideal.
7.Uso cuidadoso de drogas que relaxem o
esfíncter esofagiano inferior, como os bloqueadores do canal de cálcio.
Cimetidina
200 a 800mg/dia
Ranitidina
150 a 600mg/dia
Nizatidina
300 a 600mg/dia
Famotidina
20 a 40mg/dia
Além destas recomendações, deve-se
individualizar a dieta dos pacientes, levando
em consideração as queixas individuais com
relação a cada alimento. Tais medidas melhoram a relação médico-paciente e aumentam
a adesão ao tratamento.
Medidas farmacológicas
O princípio básico da terapia farmacológica da DRGE é a supressão ácida.
Dose convencional
Omeprazol20mg/dia
Lansoprazol30mg/dia
Pantoprazol40mg/dia
Esomeprazol40mg/dia
QUADRO 5: Bloqueadores H2 de
histamina
Sal
Dose convencional
Outras classes de medicamentos também
podem ser usadas no tratamento da DRGE:
Antiácidos — Proporcionam alívio imediato
dos sintomas; não devem ser utilizados regularmente. Mais recentemente temos recomendado a associação de alginato de sódio, bicarbonato de sódio e carbonato de cálcio, que
provoca um rápido alívio da azia, através da
formação de uma camada protetora, quando
em contato com o ácido gástrico. É utilizado
especialmente no alívio dos sintomas (11).
Procinéticos — Os disponíveis têm ação apenas como aceleradores do esvaziamento gástrico e estariam bem indicados quando o componente de gastroparesia estivesse presente.
JBM

JULHO/AGOSTO
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VOL. 100  No 3
Os representantes desta classe são: metoclopramida, domperidona e bromoprida, todos
na dose de 10mg via oral, três vezes ao dia.
DRGE não erosiva (12, 13, 14)
Além das medidas não farmacológicas,
deve-se utilizar IBPs em dose convencional
diária por seis a oito semanas, quando o paciente deve retornar para reavaliação.
Estudos demonstram que o uso de bloqueadores H2 acarreta uma resposta inferior,
quando comparados aos IBPs.
O alívio completo dos sintomas é esperado em 80% dos casos, devendo-se suspender ou reduzir à metade a droga, mantendo
apenas as medidas gerais.
Naquele que permanecer com sintomas
ou que apresentar recidiva com esta conduta, deve-se manter o tratamento anterior por
período mais prolongado.
Este tipo de paciente pode ainda se beneficiar do uso on demand, que consiste na
utilização irregular do medicamento, conforme a necessidade.
A associação de bloqueadores H2 antes
de dormir com a terapia de IBPs foi amplamente difundida a partir da década de 90.
Porém, estudos recentes demonstram que,
devido à tolerância desenvolvida ao uso regular de bloqueadores H2, não há benefício
desta associação na melhora dos sintomas.
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JBM

DRGE erosiva (12, 13, 14)
Da mesma forma que o anterior, este grupo de pacientes se beneficia com as medidas
gerais, devendo associá-las ao uso de IBPs em
dose dupla (em jejum e antes do jantar) por
oito a 12 semanas. O alívio dos sintomas é
esperado em uma a duas semanas, sendo importante alertar o paciente quanto a esta demora na resposta. Ao final deste período (três
meses), repete-se a EDA, para decidir quanto
à manutenção ou modificação do tratamento.
Se há cicatrização completa, reduz-se a
dose para uma vez ao dia por mais três meses, quando se deve reavaliar o quadro. Se,
na tentativa de retirada da droga, há recidiva
do quadro, deve-se tentar a terapia de manutenção com IBPs em baixa dose, por período indeterminado. Se não é evidenciada
qualquer melhora com o tratamento, deve-se
considerar cirurgia antirrefluxo.
Cirurgia antirrefluxo
O tratamento cirúrgico visa restabelecer
a competência do EEI. Está indicado quando
há recidiva frequente da esofagite ou quando não é verificada melhora do quadro com
seis meses de tratamento adequado (15).
A cirurgia antirrefluxo deve ser precedida
de um estudo manométrico do esôfago e seus
esfíncteres, para que possamos avaliar, em especial, a força contrátil do corpo esofágico (16).
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Endereço para
correspondência:
José Galvão-Alves
Rua Real Grandeza,
108/Sala 123 — Botafogo
22281-034
Rio de Janeiro-RJ
[email protected]
71
imagem e diagnóstico
Coordenação:
Marta Carvalho Galvão
Marta Carvalho Galvão
Professora de Radiologia da Fundação
Técnico-Educacional Souza Marques
— FTESM. Radiologista do Hospital
Federal da Lagoa, RJ. Professora
mestre responsável do Curso de
Radiologia da UniFOA — Universidade
da Fundação Osvaldo Aranha.
Carolina Souza Nogueira
Edson Balieiro Junior
Guilherme Tabet
Residentes (R2) do Hospital Federal da
Lagoa, RJ.
Introdução
Endometriose é a presença de tecido endometrial funcionante fora de sua
localização normal na cavidade uterina.
Endometrioma refere-se ao aspecto
tumoral ou invasivo em determinado
órgão. A doença afeta cerca de 3% a
10% das mulheres em idade reprodutiva,
sobretudo na segunda e terceira décadas
da vida. Estima-se que seja a segunda
condição patológica mais comum da
pelve feminina.
Embora seja condição benigna, pode
exibir um comportamento agressivo e
afetar a qualidade de vida das mulheres
em sua fase reprodutiva.
O crescimento dos endometriomas
é estrogênio-dependente; portanto,
fatores hormonais influenciam no seu
desenvolvimento. Esta entidade nunca
acontece antes da menarca e é rara
na pós-menopausa e em homens, nos
quais pode raramente ocorrer naqueles
pacientes em terapia estrogênica para
tumores prostáticos.
Estas lesões ectópicas contêm glândulas endometriais e/ou estroma e
podem causar distúrbios funcionais ou
anatômicos, por sua natureza infiltrativa
e propensão à formação de aderências.
72
Sua capacidade de crescer, de se infiltrar
e disseminar-se demonstra comportamento semelhante a tecido neoplásico.
Os locais mais comuns de acometimento são os ovários (55%), ligamento
uterossacral, fundo de saco, peritônio
pélvico, trompa e cérvix. Sítios distantes de acometimento (pulmão, pleura,
extremidades e linfonodos) podem
derivar de disseminação metastática
linfovascular.
A tríade clássica inclui infertilidade,
dispareunia e dismenorreia, que estão
presentes em 40% das pacientes. A
dor resulta de crescimento cíclico do
tecido endometrial ectópico, seguido
por necrose hemorrágica e extravasamento de sangue e debris para os
tecidos vizinhos.
A patogênese da doença ainda é
controversa, sendo aceitas três principais categorias (isoladamente ou em
combinação) que buscam explicar sua
ocorrência: embriogênica (crescimento
através de restos embriônicos), migratória (regurgitação tubária ou extensão direta) e imunológica (eliminação deficiente
ou sobrecarga de debris de menstruação
retrógrada). A teoria migratória parece
ser hoje a mais difundida e aceita.
As pacientes propensas são aquelas
com condições que aumentam a quantidade de debris menstruais, como obstruções anatômicas ao fluxo menstrual,
menarca precoce ou ciclos curtos com
longos períodos de fluxo, e as obesas
com níveis aumentados de estrogênio.
O envolvimento do trato urinário
(bexiga, ureter, rim ou uretra) é incomum,
ocorrendo em cerca de 1% a 2% dos
casos. Quando acometido, a bexiga é
o sítio mais comum, seguida pelo ureter
e rins, numa razão estimada de 40:5:1.
Há envolvimento do músculo detrusor, frequentemente afetando a
parede vesical de forma transmural,
sendo a mucosa envolvida com menos
frequência.
Clinicamente os sintomas variam em
função da localização e tamanho da lesão
e da fase do ciclo menstrual. O local mais
acometido na bexiga é o trígono vesical, obrigando-nos, portanto, a afastar
o diagnóstico de neoplasia através de
material biopsiado.
A dor resulta de crescimento cíclico
do tecido endometrial ectópico, seguido
por necrose hemorrágica e extravasamento de sangue e debris para os tecidos
vizinhos. É mais intensa durante o período pré-menstrual.
O diagnóstico é usualmente baseado
na apresentação clínica e no exame físico.
A laparoscopia e a biopsia do tecido suspeito são os métodos mais úteis.
Tem sido relatado aumento do CA-125
nestas pacientes, um antígeno presente,
mas não específico de neoplasias do epitélio derivado do ducto mülleriano. Este
antígeno tem sido usado para monitorar
o tratamento.
Figura 1: Ultrassonografia da
pelve — observa-se massa
ecogênica de contornos
lobulados, medindo
aproximadamente 2,4cm, junto
à parede póstero-lateral direita
da bexiga. Não se observou
mobilidade com mudança de
decúbito.
JBM
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O diagnóstico por imagem é usual
mente iniciado com ultrassonografia,
que poderá demonstrar a massa junto
à parede vesical. A técnica endovaginal
pode ser mais acurada que a suprapúbica. Usualmente é complementada com
tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética, para melhor definição
e delimitação do grau de invasibilidade
da lesão, mas nenhuma delas tem especificidade diagnóstica, obrigando-nos a
colher material para estudo histopatológico. A ressonância magnética é mais
útil para diferenciar o endometrioma de
teratomas, cistos hemorrágicos e cistoadenomas. O método de melhor custo-efetividade é a cistoscopia, com biopsia.
O diagnóstico diferencial da imagem
inclui cistite intersticial, carcinoma in situ,
tuberculose, angioma e leiomioma.
O tratamento deve ser individualizado
(médico-hormonal e/ou cirúrgico), variando de acordo com a idade da paciente,
seu desejo de engravidar, a gravidade dos
sintomas e os órgãos afetados. Esterilização cirúrgica pode ser necessária.
A endometriose raramente torna-se
maligna, o que pode acontecer em 0,3%-0,8% dos casos de localização ovariana.
A ultrassonografia é usualmente o
primeiro método de investigação, baseado nos sintomas urinários. É capaz
de distinguir entre uma lesão cística ou
sólida, e avaliar o envolvimento do trato
urinário, como infiltração do óstio ureteral com dilatação a montante do ureter
e dos sistemas pielocalicinais. A técnica
transvaginal também pode complemen-
Figura 3: Tomografia computadorizada com
contraste venoso, em fase tardia — pelve.
Massa de contornos lobulados condicionando
falha de enchimento no interior da bexiga em
seu aspecto póstero-lateral direito.
Figura 4: Tomografia computadorizada sem
contraste — corte coronal. Nota-se dilatação
dos sistemas pielocalicinais à direita.
Figura 5: Tomografia computadorizada
com contraste — moderada dilatação do
ureter direito em sua porção mediana,
que apresentava retardo na eliminação do
contraste.
tar os achados, pela proximidade com a
parede vesical.
A tomografia corrobora os achados
da ultrassonografia, e a ressonância
magnética é o método mais útil para diferenciar o endometrioma de teratomas,
cistos hemorrágicos e cistoadenomas.
Relato do caso
Paciente com 38 anos de idade,
parda, doméstica. Queixava-se de dor
pélvica, infecções urinárias de repetição,
urgência urinária, hematúrias ocasionais
e irregularidade nos ciclos menstruais.
Negava história pregressa de cirurgia.
Foi encaminhada à ultrassonografia
e posteriormente à tomografia computadorizada, que demonstraram massa
envolvendo a parede póstero-lateral
direita da bexiga e o óstio ureteral, que
condicionava dilatação a montante do
ureter e sistemas pielocalicinais ipsilaterais. Foi investigada com cistoscopia e
biopsia, que confirmou o diagnóstico de
endometriose vesical. Como em nosso
serviço não dispomos de ressonância
magnética, a paciente foi encaminhada
para sua realização.
Resultado histopatológico: endometriose vesical.
Foi tratada clinicamente com te
rapia hormonal, apresentando recidivas
do quadro. Posteriormente realizou-se
cirurgia para ressecção parcial da bexiga.
Referências
1. COMITER, C.V. — Endometriosis of the urinary tract.
Urol. Clin. N. Am., 29: 625-35, 2002.
2. BERLANDA, N.; VERCELLINI, P. et al. — Ureteral and
vesical endometriosis. Two different clinical entities
sharing the same pathogenesis. Obstet. Gynec.
Survey, 64(12): 830-42, 2009.
3. PASTOR-NAVARRO, H.; GIMÉNEZ-BACHS, J.M. et al. —
Update on the diagnosis and treatment of bladder
endometriosis. Int. Urogynecol. J., 18: 949-54, 2007.
Endereço para
correspondência:
sem contraste venoso — pelve: massa
hiperdensa condicionando falha de
enchimento vesical junto à parede póstero-lateral direita da bexiga, em topografia do
óstio ureteral deste lado.
JBM
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com contraste — pelve. Dilatação do ureter
distal próximo a sua implantação vesical,
com retardo na eliminação do contraste.
Marta Galvão
Santa Casa da Misericórdia do RJ
Enfermaria 18
Rua Santa Luzia, 206 — Centro
20030-041
Rio de Janeiro-RJ
73
noticiário
prorroga o uso da levodopa, e isso traz
um benefício ao paciente”, diz Nancy
Huang, gerente-médica de sistema nervoso central do Aché.
Toxina botulínica contra o
bruxismo
FDA aprova stent vascular da Abbott
A FDA aprovou um novo stent para tratamento da doença
arterial ilíaca nos membros inferiores. Trata-se do Sistema de
Stent Vascular Expansível por Balão Omnilink Elite, que deve
estar disponível também no Brasil no próximo ano.
A aprovação se baseou em dados clínicos positivos do estudo
MOBILITY, que demonstrou que o Omnilink Elite é seguro e eficaz, inclusive quando
usado em pacientes difíceis de tratar devido à complexidade da doença, resultante
de lesões bastante calcificadas.
O Omnilink Elite tem como base o design do stent MULTI-LINK, e é produzido
com uma liga de cromo-cobalto de última geração. O cromo-cobalto é mais flexível
e mais radiopaco do que o aço inoxidável, permitindo que o stent seja facilmente
visualizado em exames de raios-X, ao mesmo tempo em que mantém sua flexibilidade e navegabilidade. Estas características facilitam o transporte do stent por uma
anatomia complexa e permitem a colocação precisa do dispositivo — importante
para resultados em longo prazo.
“O estudo MOBILITY demonstrou que o tratamento com o Omnilink Elite resultou
em maior qualidade de vida para os pacientes difíceis de tratar, como acontece na
prática clínica real. Em nove meses, os pacientes apresentaram melhoras significativas em caminhadas de curta distância e foram capazes de subir mais degraus do
que podiam antes do tratamento”, disse o médico Tony S. Das, diretor da Divisão
de Intervenções Periféricas Vasculares em Cardiologia do Instituto Presbiteriano do
Coração, em Dallas, Texas, e um dos principais pesquisadores do estudo. Tony S. Das
afirma que “melhorar a qualidade de vida dos pacientes continua a ser um objetivo
fundamental no tratamento da doença arterial periférica. Com o MOBILITY temos
novas evidências de que podemos tratar com sucesso pacientes com lesões graves
com o stent Omnilink Elite e alcançar resultados clínicos significativos”.
Aché lança Stabil
O laboratório
Aché está lançando
o primeiro medicamento de seu portfólio para o tratamento
da doença de Parkinson. Stabil (dicloridrato de pramipexol)
é uma molécula de perfil único que age
como agonista de receptores de dopa74
mina, oferecendo certa proteção aos
neurônios.
Stabil, que promove estabilidade
motora desde o início dos sintomas
da doença, chega ao mercado em três
apresentações: 0,125mg, 0,250mg e
1mg. Pode ser usado como monoterapia ou em associação com a levodopa,
o tratamento mais tradicional para a
doença de Parkinson. “O uso de Stabil
no início do aparecimento dos sintomas
A utilização da toxina botulínica agora
extrapola o tratamento
estético. Ultimamente
ela tem sido usada
com muita frequência para o controle dos
quadros de bruxismo, uma disfunção que
atinge pelo menos 30% dos brasileiros
durante o sono e que pode ter diversas
causas, variando de distúrbios neurológicos, como o mal de Parkinson, a distúrbios do sono, como a apneia e o ronco.
No combate ao bruxismo, a toxina botulínica é aplicada em pontos localizados
nos músculos temporal anterior e masseter, na mandíbula. Ela “age no neurônio
motor, impedindo a liberação de acetilcolina, que é a substância que promove
a contração da musculatura. Quando
aplicada nos músculos mastigatórios, a
toxina botulínica impede a contração, que
ocasiona o ranger dos dentes”, explica a
dentista Juliana Stuginski-Barbosa, membro da Sociedade Brasileira de Disfunção
Temporomandibular e Dor Orofacial.
Não obstante os resultados satisfatórios, a aplicação da toxina botulínica
não garante a cura, mas controla o
quadro, devendo ser aliada às placas de
mordida e à correção da mordida. Ainda
são necessários estudos científicos que
comprovem a real eficácia do tratamento.
Osteoban: prevenção e
tratamento da osteoporose
Osteoban (ibandronato
de sódio) é o novo medicamento da classe dos bifosfonatos de terceira geração
do laboratório Aché para o
tratamento da osteoporose.
Indicado para mulheres na pós-menopausa, auxilia na prevenção da osteoporose e
das fraturas vertebrais (coluna). A adesão
ao tratamento é facilitada através de uma
posologia cômoda de uma única dose
mensal, aliada a um custo mais acessível,
quando comparado às outras opções
disponíveis com a mesma posologia.
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Transcrição

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