Edição da América Latina Câncer de próstata

Transcrição

Diretrizes de Práticas Clínicas em Oncologia da NCCN (NCCN Guidelines®)
Edição da América Latina
Câncer de próstata
Versão 1.2015
NCCN.org
NCCN Guidelines para pacientes® disponível em www.nccn.org/patients
Continuar
Versão 1.2015 24/10/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014. Todos os direitos reservados. As NCCN Guidelines® e esta ilustração não podem ser reproduzidas de nenhuma forma sem a permissão expressa por escrito da NCCN®.
Printed by Jacqueline Strax on 5/19/2015 10:41:13 PM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved.
Diretrizes da NCCN Versão 1.2015
Edição da América Latina - Câncer de próstata
Membros da comissão da NCCN
* James L. Mohler, MD/Chair ω
Roswell Park Cancer Institute
* Andrew J. Armstrong, MD/Vice-Chair †
Duke Cancer Institute
Robert R. Bahnson, MD ω
The Ohio State University Comprehensive
Cancer Center - James Cancer Hospital
and Solove Research Institute
Michael Cohen, MD ¤
Huntsman Cancer Institute
at the University of Utah
Anthony Victor D’Amico, MD, PhD §
Dana-Farber/Brigham and Women’s
Cancer Center | Massachusetts General
Hospital Cancer Center
James A. Eastham, MD ω
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Charles A. Enke, MD §
Fred & Pamela Buffett Cancer Center at
The Nebraska Medical Center
Thomas A. Farrington ‡
Prostate Health Education Network (PHEN)
* Celestia S. Higano, MD ω †
Fred Hutchinson Cancer Research Center/
Seattle Cancer Care Alliance
Eric Mark Horwitz, MD §
Fox Chase Cancer Center
Christopher J. Kane, MD ω
UC San Diego Moores Cancer Center
NCCN
Dra. Maria Ho
Dorothy A. Shead, MS
Sarika Trikha, Dra. em Farmácia
Mark H. Kawachi, MD ω
City of Hope Comprehensive
Cancer Center
Michael Kuettel, MD, MBA, PhD §
Roswell Park Cancer Institute
Timothy M. Kuzel, MD †
Robert H. Laurie Comprehensive Cancer
Center of Northwestern University
Richard J. Lee, MD, PhD †
Dana-Farber/Brigham and Women’s
Cancer Center | Massachusetts General
Hospital Cancer Center
Arnold W. Malcolm, MD §
Vanderbilt-Ingram Cancer Center
Elizabeth R. Plimack, MD, MS †
Fox Chase Cancer Center
Julio M. Pow-Sang, MD ω
Moffitt Cancer Center
David Raben, MD §
University of Colorado Cancer Center
Sylvia Richey, MD †
St. Jude Children’s Research Hospital/
University of Tennessee Health Science Center
* Mack Roach, III, MD §
UCSF Helen Diller Family
Comprehensive Cancer Center
Eric Rohren, MD, PhD ¥
The University of Texas
MD Anderson Cancer Center
Continuar
Divulgações da comissão das NCCN Guidelines
Índice de Diretrizes NCCN
Índice sobre próstata
Discussão
Stan Rosenfeld ‡
University of California San Francisco
Patient Services Committee Chair
*Edward Schaeffer, MD, PhD ω
The Sidney Kimmel Comprehensive
Cancer Center at Johns Hopkins
Ted A. Skolarus, MD
University of Michigan
Eric J. Small, MD † ω
UCSF Helen Diller Family
Guru Sonpavde, MD †
University of Alabama at Birmingham
Sandy Srinivas, MD †
Stanford Cancer Institute
Cy Stein, MD, PhD †
City of Hope Comprehensive Cancer Center
Seth A. Strope, MD, MPH ω
Siteman Cancer Center at BarnesJewish Hospital and Washington
University School of Medicine
* Jonathan Tward, MD, PhD §
Huntsman Cancer Institute
at the University of Utah
¥ Radiologia invasiva diagnóstica
§ Radioterapia/Oncologia radioativa
ωUrologia
† Oncologia médica
£Tratamento de apoio, incluindo paliativo, controle da
dor, assistência pastoral e serviço social em oncologia
¤ Patologia
‡ Defensor do paciente
* Membro do comitê de redação
Diretrizes da NCCN Versão 1.2015
Membros do comitê LACOG
Gustavo Carvalhal - MD, PhD
Centro de Oncologia, Pontifícia Universidade Católica e Hospital
Moinhos de Vento
Porto Alegre - RS, Brazil
Robson Ferrigno, MD, PhD
Hospital Beneficência Portuguesa - Centro Oncologico Antonio
Ermírio de Moraes
Sao Paulo - SP, Brazil
Fernando C. Maluf, MD, PhD
Ermírio de Moraes
Igor Morbeck - MD, MSc
Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês - Unidade Brasília
Vinicius Carrera Souza, MD - Médico Oncologista da Clínica AMO e
do Hospital Aristides Maltez
Evanius Wiermann, MD - National President of Brazilian Society of
Clinical Oncology
Rodrigo Hanriot - MD, MBA, Hospital Alemao Oswaldo Cruz
Oren Smaletz, MD
Hospital Israelita Albert Einstein
Jose Zarba, MD PhD
Adjunct Profesor Facultad de Medicina - Universidad
Nacional de Tucumán, Argentina
Discussão
Dr Pamela Salman, MD, Professor
Clínica Oncológica (FALP) Fundación Arturo López Pérez
Dr Jorge Martínez Cedillo, MD
Hospital Ángeles Pedregal
Brasilia - DF, Brazil
Fabio A. B. Schutz, MD
Ermírio de Moraes
Daniel Herchenhorn, MD, PhD
Scientific Coordinator of the Oncology Department from Rede D’Or
Hospital. Medical Oncologist of the Instituto Nacional do Câncer
(INCA), Rio de Janeiro - RJ – Brazil
Fabio Peixoto, MD
Medical oncologist from Instituto Nacional do Cancer (INCA),
Rio de Janeiro - RJ - Brazil
Álvaro Sarkis, MD PhD
Urologist from Instituto Nacional do Cancer do Estado de Sao Paulo
(ICESP) - Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo - SP - Brazil
Gustavo Jankilevich, MD
Chief of Oncology Hospital Durand, Buenos Aires, Argentina
Miguel Ángel Jiménez, MD
Medical Oncologist Hospital Civil Guadalajara, México
Silvia Neciosup, MD
Medical Oncologist at Instituto de Enfermedades Neoplásicas
Índice de Diretrizes NCCN Versão 1.2015
Discussão
Membros da comissão sobre câncer de próstata da NCCN
Ensaios clínicos: A NCCN acredita
Atualizações do resumo de diretrizes
que a melhor gestão para qualquer
Diagnóstico inicial do câncer de próstata, exame diagnóstico de estadiamento
paciente com câncer está em um
para a avaliação clínica inicial, grupo de risco (PROS-1)
ensaio clínico.
Risco muito baixo: Terapia inicial, terapia adjuvante (PROS-2)
A participação em ensaios clínicos
é particularmente incentivada.
Baixo risco: Terapia inicial, terapia adjuvante (PROS-3)
Risco intermediário: Terapia inicial, terapia adjuvante (PROS-4)
Para encontrar ensaios clínicos
on-line em instituições membros
Risco alto, risco muito alto e doença metastática:
da NCCN, clique aqui:
Terapia inicial, terapia adjuvante (PROS-5)
nccn.org/clinical_trials/physician.html.
Monitoramento, recorrência (PROS-6)
Categorias de evidência e
Prostatectomia radical e falência bioquímica (PROS-7)
consenso da NCCN: Todas as
Recorrência da radioterapia (PROS-8)
recomendações são da categoria 2A.
Doença avançada: Terapia sistêmica (PROS-9)
salvo indicação em contrário.
Doença avançada: Terapia sistêmica de primeira linha para CRPC - Estudos negativos
Consulte Categorias de evidência
para metástases distantes (PROS-10)
e consenso da NCCN.
Doença avançada: Terapia sistêmica de primeira linha para CRPC: Estudos positivos
para metástases (PROS-11)
Doença avançada: Terapia sistêmica subsequente para CRPC (PROS-12)
Princípios de estimativa da expectativa de vida (PROS-A)
Princípios de tratamento de imagens (PROS-B)
Por favor, observe que, nesta diretriz, os conteúdos marcados pelo ※ são modificações
Princípios de vigilância ativa e observação (PROS-C)
regionais recomendados por especialistas em câncer de próstata da América Latina, em
Princípios de radioterapia (PROS-D)
consulta com as NCCN Guidelines para o Painel de Câncer de Próstata.
Princípios de cirurgia (PROS-E)
Princípios de terapia de privação de andrógenos (PROS-F)
Princípios de imunoterapia e quimioterapia (PROS-G)
Estadiamento (ST-1)
As NCCN Guidelines® são uma declaração de evidências e consenso dos autores com respeito a suas opiniões sobre as abordagens aceitas
atualmente para o tratamento. Qualquer médico que procura aplicar ou consultar as NCCN Guidelines deverá usar o julgamento médico independente
no contexto de circunstâncias clínicas individuais para determinar o cuidado ou tratamento de qualquer paciente. A National Comprehensive
Cancer Network® (NCCN®) não faz declarações ou garantias de qualquer tipo sobre o seu conteúdo, uso ou aplicação e se exime de qualquer
responsabilidade pela sua aplicação ou uso de qualquer forma. As NCCN Guidelines são protegidas por direitos autorais da National Comprehensive
Cancer Network®. Todos os direitos reservados. As NCCN Guidelines™ e as ilustrações deste documento não podem ser reproduzidas de qualquer
forma sem a expressa permissão por escrito da NCCN®. © 2014.
NCCN Diretrizes Versão 1.2015 Atualizações
Discussão
As atualizações na versão 1.2015 das NCCN Guidelines para câncer de próstata a partir da versão 2.2014 englobam:
PROS-1
• A nota de rodapé “b” é nova na página. “Homens portadores de uma doença clinicamente localizada podem considerar o uso de um ensaio
molecular baseado no tumor para estratificar melhor o risco de uma patologia adversa na prostatectomia radical ou a possibilidade de
recorrência bioquímica ou mortalidade específica para a doença após a prostatectomia radical”.
• Foi acrescentado o grupo localmente avançado, de risco muito alto: “Padrão de Gleason principal 5 ou > 4 núcleos com escore de Gleason 8-10.”
PROS-6
• Após recorrência pós-EBRT, “aumento do PSA” foi mudado para “falha bioquímica.”
• A nota de rodapé “q” foi modificada: “Consenso Phoenix RTOG-ASTRO (Radiation Therapy Oncology Group-American Society for Therapeutic
Radiology and Oncology) -1) O aumento do PSA em 2 ng/mL ou mais acima do PSA nadir é a definição padrão de falência bioquímica após
a EBRT com ou sem HT e 2) Deve-se considerar uma avaliação de recorrência quando se confirma que o PSA está aumentando após a radiação,
mesmo se o aumento acima do nadir ainda não de 2 ng/mL, principalmente em candidatos à terapia de resgate jovens e saudáveis. Manter uma
versão rigorosa da definição ASTRO permite a comparação com um grande corpo de literatura existente. O rápido aumento do PSA pode justificar
a avaliação (biópsia da próstata) antes de do enquadramento na definição Phoenix, principalmente em homens mais jovens ou mais saudáveis “.

PROS-9
• O caminho foi dividido em dois ramos: 1) Doença M0 ou M1 de baixo volume e 2) Doença M1 de baixo volume.
• Adicionada nota de rodapé “r”: “A doença de alto volume se diferencia da doença de baixo volume por metástases viscerais e/ou 4 ou mais
metástases ósseas com pelo menos uma metástase além da pelve e da coluna vertebral”.
• Adicionado “ADT contínuo e docetaxel 75 mg/m2 sem prednisona por 6 ciclos” como recomendação da terapia sistêmica para pacientes que
são sensíveis à castração e têm uma doença M1 de alto volume.
• Substituição de “recaída” por “progressão”.
PROS-11
• Depois de CRPC, estudos positivos para metástases, foram acrescentados os seguintes marcadores:
Considere a terapia antirreabsortiva óssea com denosumabe ou ácido zoledrônico (ambas de categoria 1) na presença de metástases ósseas
A imunoterapia com sipuleucel-T, caso seja assintomático ou minimamente sintomático, não haja metástases no fígado, expectativa de
vida > 6 meses, com status de desempenho no ECOG 0-1
RT paliativa para metástases ósseas dolorosas
Melhor tratamento de apoio
• Modificada a nota “v”, com o acréscimo da seguinte declaração: “O Sipuleucel-T não foi estudado em doentes com metástases viscerais”.
• Substituição de “sintomático” por “metástases viscerais.”
• Terapia de primeira linha, sem metástases viscerais:
Foi adicionada a enzalutamida “(categoria 1)”
Foi acrescentado “com prednisona (categoria 1)” ao acetato de abiraterona
Foi acrescentado “com prednisona (categoria 1)” ao docetaxel
Foi adicionado um novo marcador: “Rádio 223 para metástases ósseas sintomáticas (categoria 1)”
Continua na página seguinte
Observação: Todas as recomendações são da categoria 2A, salvo indicação em contrário.
Ensaios clínicos: A NCCN acredita que a melhor gestão de qualquer paciente com câncer está em um ensaio clínico. A participação em ensaios clínicos
ATUALIZAÇÕES-1
Discussão
PROS-11 (continuação)
• Terapia de primeira linha, sem metástases viscerais:
Foi adicionada a enzalutamida “(categoria 1)”
A mitoxantrona foi alterada para “quimioterapia alternativa (mitoxantrona)”
PROS-12
• Esta é uma página nova.
• As recomendações da terapia de segunda linha para pacientes sem metástases viscerais são estratificadas com base na terapia anterior:
Terapia anterior com enzalutamida/ abiraterona:
◊◊Docetaxel com prednisona (categoria 1)
◊◊Acetato de abiraterona ou enzalutamida
◊◊Rádio 223 (categoria 1) se a doença for predominantemente óssea
◊◊Ensaio clínico
◊◊Outra terapia hormonal secundária
––Antiandrógeno
––Retirada do antiandrógeno
––Cetoconazol
––Corticosteroide
––DES (dietilestilbestrol) ou outro estrógeno
◊◊Melhor tratamento de apoio
Terapia anterior com docetaxel:
◊◊Enzalutamida (categoria 1)
◊◊Acetato de abirateronal com prednisona (categoria 1)
◊◊Rádio 223 (categoria 1) se a doença for predominantemente óssea
◊◊Cabazitaxel com prednisona (categoria 1)
◊◊Reintrodução do docetaxel
◊◊Quimioterapia alternativa
––Cetoconazol
ATUALIZAÇÕES-2
Discussão
PROS-12 (continuação)
• As recomendações da terapia de segunda linha para pacientes sem metástases viscerais são estratificadas com base na terapia anterior:
◊◊Docetaxel com prednisona (categoria 1)
◊◊Acetato de abiraterona ou enzalutamida
––Cetoconazol
◊◊Enzalutamida (categoria 1)
◊◊Acetato de abirateronal com prednisona (categoria 1)
◊◊Cabazitaxel com prednisona (categoria 1)t
◊◊Reintrodução do docetaxelt
◊◊Quimioterapia alternativa (mitoxantrona)t
––Cetoconazol
PROS-B (1 de 3)
• Em “Objetivos de imagiologia”, o primeiro marcador foi modificado: “A imagiologia é realizada para a detecção e caracterização da doença
para selecionar o tratamento ou guiar a mudança na gestão.”
• Em “A eficácia da imagiologia”, o terceiro marcador foi modificado: “Cintilografias ósseas convencionais raramente são positivas
em homens assintomáticos com PSA < 10 ng / mL. O risco relativo de metástase óssea ou óbito aumenta à medida que o PSADT cai.
A imagiologia óssea deve ser realizada com mais freqüência aos ≤8 meses, quando parece haver um ponto de inflexão.”
ATUALIZAÇÕES-3
Discussão
PROS-B (1 de 3) (continuação)
• Em “Radiografia simples”, foi adicionado o segundo marcador: “A TC ou ressonância magnética pode ser mais útil para avaliar o risco de
fratura, já que essas modalidades permitem uma avaliação mais precisa do envolvimento cortical de radiografias simples em que as lesões
osteoblásticas podem obscurecer o envolvimento cortical.”
PROS-B (2 de 3)
• Em “Cintilografia óssea”, os dois primeiros marcadores foram substituídos pelo seguinte:
O uso do termo “cintilografia óssea” refere-se à cintilografia óssea convencional com tecnécio 99, em que tecnécio 99 é absorvido pelo
osso que está se remodelando e é captado com uma câmara gama usando imagens planares ou de imagem 3-D com TC por emissão de
fóton único (SPECT).
◊◊Locais com maior captação implicam aceleração da remodelação óssea e podem indicar doença metastática.
◊◊A doença metastática óssea pode ser diagnosticada com base no padrão geral de atividade ou em conjunto com imagiologia anatômica.
A tecnologia mais recente, que utiliza o 18F-NaF como marcador para uma tomografia por emissão de pósitrons pode ser utilizada como
um estudo de estadiamento diagnóstico. Este teste parece ter mais sensibilidade que a cintilografia óssea com tecnécio 99. No entanto,
há controvérsia sobre a forma de utilização dos resultados da tomografia óssea por PET com 18F-NaF, já que todos os estudos clínicos da
fase 3, até o momento, basearam os critérios de progressão das cintilografias ósseas com tecnécio 99.
A PET e as cintilografias ósseas híbridas parecem ser mais sensíveis que as cintilografias ósseas com tecnécio 99.
PROS-B (3 de 3)
• Em “Ressonância magnética”, foram acrescentados os seguintes marcadores:
A ressonância magnética multiparamétrica (RMmp) pode ser usada no estadiamento e caracterização do câncer da próstata. As imagens
de mpMRI são definidas como imagens adquiridas com pelo menos mais uma sequência, além das imagens anatômicas ponderadas em
T2, como DWI or ou imagens dinâmicas aprimoradas com contraste (DCE).
A RMmp pode ser usada para estratificar o risco de homens melhores que estão considerando a vigilância ativa. Além disso, a RMmp
pode detectar câncer de próstata de grande porte e mal diferenciado (ou seja, escore de Gleason >7) e detectar a extensão extracapsular
(estadiamento T). Provou-se que a RMmp é equivalente à tomografia computadorizada para avaliação de linfonodos pélvicos.
PROS-C (1 de 2)
• Os marcadores a seguir são novos na página:
A progressão do câncer pode ter ocorrido se:
◊◊É detectado um câncer com grau Gleason 4 ou 5 na repetição da biografia da próstata
◊◊É detectado câncer da próstata em um número maior de biópsias do órgão ou o câncer ocupa uma extensão maior da biópsia da próstata.
PROS-D (1 de 2)
• Em “Braquiterapia primária/de resgate”, o primeiro marcador foi modificado: “A braquiterapia com baixa taxa de dose (LDR) como
monoterapia é indicada para pacientes com câncer de baixo risco e pacientes selecionados que apresentam câncer de baixo volume e risco
imediato. Cânceres de risco intermediário podem ser tratados através da combinação de braquiterapia LDR com EBRT (40-50 Gy) ± 4 a 6
meses com ADT neoadjuvante / concomitante/adjuvante. Os pacientes com câncer de alto risco podem ser tratados com uma combinação
de EBRT (40–50 Gy) e braquiterapia LDR ± 2- a 3-y com ADT neoadjuvante/concomitante/adjuvante.”
ATUALIZAÇÕES-4
Discussão
PROS-D (2 de 2)
• Em “Radioterapia pós-prostatectomia”, foi acrescentado o seguinte marcador: “O painel recomenda o uso de nomogramas e a consideração
da idade e comorbidades, informações clínicas e patológicas, níveis de PSA e tempo de duplicação do PSA para individualizar a discussão
do tratamento discussão. O painel também recomenda consultar as diretrizes AUA da American Society for Therapeutic Radiology and
Oncology (ASTRO). Thompson IM, Valicenti RK, Albertsen P, et al. Radioterapia adjuvante e de resgate pós-prostatectomia: Diretrizes da
AUA/ASTRO. J Urol 2013; 190: 441-449 “.
• Foram alteradas as doses prescritas e recomendadas para a RT pós-prostatectomia adjuvante/de resgate, de “64–70 Gy” para “64–72 Gy” no
fracionamento padrão. Foi adicionada a seguinte declaração: “A recorrência bruta comprovada por biópsia pode exigir doses mais elevadas.”
• Em “Terapia com radiofármacos”, foi acrescentada a seguinte declaração no primeiro marcador: “Rádio-223 por si só não tem sido
mostrado para prolongar a sobrevivência em homens com metástases ou doenças viscerais nodal volumosos superior a 3 a 4 cm.”
PROS-E
• Em Prostatectomia radical”, foi modificado o último marcador: “PR de resgate é uma opção para pacientes altamente selecionados com
recorrência local após EBRT, braquiterapia ou crioterapia, na ausência de metástases, mas a morbidade (ou seja, incontinência, perda de
ereção, estenose da anastomose) é alta e a operação deve ser realizada por cirurgiões com experiência em PR de resgate.”
PROS-F (1 de 4)
• Foi alterado de “ADT para a doença localizada” para “ADT para doença clinicamente localizada.”
Foi adicionado o seguinte marcador: “A ADT não deve ser utilizada como monoterapia no câncer de próstata clinicamente localizado.”
• Foi alterado de “ADT para falha bioquímica” para “ADT para falha bioquímica sem metástases.”
O primeiro marcador foi modificado: “O momento correto da ADT para pacientes cuja única evidência de câncer é um aumento do PSA
é influenciada pela velocidade do PSA, a ansiedade do paciente, efeitos colaterais em curto e longo prazo da ADT e as comorbidades
subjacentes do paciente. “
Foi adicionada a seguinte declaração no último marcador: “Uma análise de subconjunto não planejada mostrou que homens portadores
de câncer de próstata com uma soma de Gleason 8–10 no braço contínuo tiveram uma sobrevivência geral média 14 meses mais longa
(8 anos) que os homens no braço intermitente (6,8 anos).”
PROS-F (2 de 4)
• “ADT ideal”, o modificador seguinte foi modificado de “não deve ser recomendada” para “não é recomendada”: “A monoterapia
antiandrogênica parece ser menos eficaz do que a castração médica ou cirúrgica e não é recomendada. Foi removida a seguinte declaração:
“Os efeitos colaterais são diferentes, mas, em geral, mais toleráveis.”
• O último marcador foi modificado: “O nível ideal de testosterona sérica para efetuar a castração ainda deve ser determinado.”
PROS-F (3 de 4)
• O marcador a seguir foi modificado: “Um estudo fase 3 com homens que nunca haviam tomado docetaxel mostrou que a enzalutamida 160 mg ao
dia) teve como resultado uma melhora significativa no PSA e na sobrevivida sem progressão radiográfica. O uso de enzalutamida neste cenário é a
categoria 1, embora o objetivo coprimário de sobrevida global não foi cumprido. Os efeitos colaterais da enzalutamida que requerem monitoramento
em longo prazo incluem fadiga, diarreia, ondas de calor, dor de cabeça e convulsões (relatadas em 0,9% dos homens que usam a enzalutamida).”
• A seguinte declaração foi alterada para incluir a enzalutamida: “Tanto a abiraterona quanto a enzalutamida são aprovadas neste cenário e têm
recomendações de categoria 1. Ambas as drogas são opções adequadas para homens que não são bons candidatos a receber docetaxel.”
ATUALIZAÇÕES-5
Discussão
PROS-G (1 de 2)
• Foi adicionado um novo marcador: Homens com doença metastática de alto volume, que não tomaram ADT, devem ser levados em conta
para o ADT e docetaxel com base nos resultados do ensaio ECOG 3805 (CHAARTED). Neste estudo, 790 homens foram randomizados
para 6 ciclos de docetaxel a 75 mg / m2 a cada 3 semanas sem prednisona com ADT vs. ADT isoladamente. No subconjunto da maioria
dos pacientes com doença de alto volume, definida como 4 metástases ósseas ou mais, incluindo uma lesão óssea extra-axial bone ou
metástases viscerais, observou-se uma melhora de 17 meses na sobrevida geral (HR 0,60; P = 0,0006). Foram observadas melhorias na
resposta do PSA, tempo para a progressão clínica e o tempo de recidiva com o uso do docetaxel. A toxicidade de 6 ciclos de docetaxel
sem prednisona incluiu fadiga, neuropatia, estomatite, diarreia e neutropenia, com ou sem febre. A utilização de fatores de crescimento de
células brancas deve seguir as NCCN Guidelines com base no risco de neutropenia febril. O docetaxel não deve ser oferecido aos homens
sem câncer de próstata metastático ou para homens com câncer de próstata metastático de baixo volume, já que não foi provado que este
subgrupo melhorou a sobrevivida, tanto no estudo ECOG quanto em um ensaio europeu similar (15 GETUG-AFU).
• O marcador a seguir foi modificado: “Docetaxel a cada 3 semanas, com ou sem prednisona é o tratamento quimioterápico preferencial
de primeira linha baseado em dados de ensaios clínicos fase 3 para os homens com mCRPC sintomático. O rádio 223 foi estudado em
pacientes sintomáticos que não são candidatos a regimes baseados em docetaxel e teve como resultado uma melhora da sobrevida global.
“Mostrou-se que a abiraterona e a enzalutamida prolongam a sobrevida em pacientes que progrediram em docetaxel. A mitoxantrona
e a prednisona podem ser paliativas, mas não foi provado que prolongam a sobrevivência.”
PROS-G (2 de 2)
• O primeiro marcador foi modificado: “A mitoxantrona não demonstrou uma melhora da sobrevida no cenário pós-docetaxel, mas continua
a ser uma opção terapêutica paliativa, principalmente em homens que não são candidatos à cabazitaxel ou terapia de rádio 223.”
ATUALIZAÇÕES-6
NCCN Diretrizes Versão 1.2015
DIAGNÓSTICO
INICIAL
DIAGNÓSTICO DE
CÂNCER
AVALIAÇÃO CLÍNICA
INICIAL
Expectativa de
vidaa ≤5 anos
e assintomático
GRUPO DE RISCOe
Clinicamente localizado:
EXAME CLÍNICO DE
ESTADIAMENTOc
Muito baixo:
• T1c
• Escore de Gleason ≤6
• PSA <10 ng / mL
• Menos de 3 núcleos
de biópsia de próstata
positivos, ≤50% de câncer
em cada núcleo
• Densidade de PSA
<0,15 ng / mL / g
Nenhuma outra propedêutica ou tratamento até que
esteja sintomático, exceto nos grupos de risco muito
alto ou altod
※ • Cintilografia óssea se qualquer um destes:
• PSA >10
• Escore de Gleason ≥8
• T3, T4
• Sintomático
• OPCIONAL: pacientes com risco intermediário※
• DRE
• PSA
• Grau Gleason
principal e
secundário
Expectativa de
vidaa
> 5 anos ou
sintomáticab
O tratamento preferencial para
qualquer terapia é o ensaio
clínico aprovado.
CT ou MRI pélvica se qualquer um
destes: ou MRI próstata (bobina
※ endocoil e/ou 3 Tesla)
• T3, T4
• T1-T2 e nomograma indicam
probabilidade de comprometimento
dos linfonodos> 10%
※ • Opcional: T1-T2a e candidato à
Vigilância Ativa
Todos os outros: nenhuma
imagem adicional
Nódulos
suspeitos
Discussão
Baixo:
• T1-T2a
• PSA <10 ng / mL
Intermediário:d
Considere
a biópsia
aConsulte Princípios de estimativa da expectativa de vida (PROS-A).
bHomens portadores de uma doença clinicamente localizada podem considerar o uso de um ensaio molecular baseado no
tumor para estratificar melhor o risco de uma patologia adversa na prostatectomia radical ou a possibilidade de recorrência
bioquímica ou mortalidade específica para a doença após a prostatectomia radical.
cConsulte Princípios de tratamento de imagens (PROS-B).
dEm pacientes selecionados nos quais complicações, como hidronefrose ou metástase, podem ser esperadas dentro de
cinco anos, a terapia de privação de andrógeno (ADT) ou radioterapia (RT) pode ser considerada.
Os fatores de risco elevado incluem doença de T3-T4 volumosa ou escore de Gleason 8-10.
ePacientes com vários fatores adversos podem ser transferidos para o grupo de risco mais alto seguinte.
• T2b-T2c ou
• Escore de Gleason 7 ou
• PSA 10-20 ng / mL
• Alta:e
Veja
Terapia
inicial
(PROS-2)
Veja
Terapia
inicial
(PROS-3)
Veja
Terapia
inicial
(PROS-4)
• T3a ou
• Escore de Gleason 8-10 ou
• PSA> 20 ng / mL
Localmente avançado:
Muito elevado:
• T3b-T4
• Padrão de Gleason
principal 5 ou
• > 4 núcleos com escore de
Gleason 8-10
Veja
Terapia
inicial
(PROS-5)
Metastático:
Qualquer T, N1
Qualquer T, Qualquer N, M1
PROS-1
GRUPO DE RISCO
SOBREVIDA
ESPERADA DO
PACIENTEa
≥20 yf
Muito baixo:
• T1c
• PSA <10 ng / mL
• Menos de 3 núcleos
de biópsia de próstata
positivos, ≤50% de
câncer em cada núcleo
• Densidade de PSA
<0,15 ng / mL / g
10-20
anosf
<10
anosf
TERAPIA INICIAL
Discussão
TERAPIA ADJUVANTE
Vigilância ativag
• PSA a cada 6 meses, no máximo, a menos que clinicamente indicado
• DRE a cada 12 meses, no máximo, a menos que clinicamente indicado
• Repita a biópsia da próstata a cada 12 meses, no máximo, a menos que
clinicamente indicado
EBRTh ou braquiterapia
Características adversas:j
EBRTh
i
Prostatectomia radical (RP)
ou
± dissecção de linfonodos pélvicos
Observaçãoj
(PLND) em caso de previsão de
Metástase do linfonodo:
probabilidade de metástase linfática ≥2%
ADTl (categoria 1) ±
Veja
Monitoramento
(PROS-6)
radioterapiah (categoria 2B)
ou
g
Observaçãok
Vigilância ativa
• PSA a cada 6 meses, no máximo, a menos que clinicamente
indicado
Doença progressivam
• DRE a cada 12 meses, no máximo, a menos que clinicamente
Ver a avaliação clínica
indicado
inicial (PROS-1)
• Repita a biópsia da próstata a cada 12 meses, no máximo,
a menos que clinicamente indicado
Observaçãok
fO painel permanece com preocupações sobre os problemas de excesso
de
tratamento relacionados com o aumento do diagnóstico de câncer de próstata
inicial do teste de PSA. Consulte NCCN
Guidelines para detecção precoce do câncer de próstata. A vigilância ativa é
recomendada para esses subconjuntos de pacientes.
gA vigilância ativa envolve controlar ativamente o curso da doença, com a
expectativa de intervenção com terapia potencialmente curativa caso o câncer
progrida. Consulte Princípios de vigilância ativa e observação (PROS-C).
hConsulte Princípios de Radioterapia (PROS-D).
iConsulte Princípios da Cirurgia (PROS-E).
jAs
características patológicas/laboratoriais adversas incluem: margens positivas,
invasão da vesícula seminal, extensão extracapsular ou PSA detectável.
kA observação envolve monitorar o curso da doença, com a expectativa de
administrar a terapia paliativa, observando o desenvolvimento de sintomas
ou uma mudança no exame ou PSA que sugira que os sintomas são iminentes.
Veja Princípios de Vigilância Ativa e Observação (PROS-C).
lVeja Princípios de terapia de privação de andrógenos (PROS-F).
mOs critérios de progressão não estão bem definidos e requerem o julgamento
médico; no entanto, uma alteração no grupo de risco implica é um forte indício
de progressão da doença.
PROS-2
GRUPO DE
RISCO
SOBREVIDA
ESPERADA DO
PACIENTEa
TERAPIA INICIAL
Discussão
TERAPIA ADJUVANTE
Vigilância ativag
• PSA a cada 6 meses, no máximo, a menos que clinicamente indicado
• DRE a cada 12 meses, no máximo, a menos que clinicamente indicado
• Repita a biópsia da próstata a cada 12 meses, no máximo, a menos que
clinicamente indicado
≥10
anosf
EBRTh ou braquiterapia
PRi ± PLND se houver previsão
de probabilidade de metástases
linfonodais ≥2%
Baixo:
• T1-T2a
• Escore de
Gleason ≤6
• PSA <10 ng / mL
<10 anosf
Características
adversas:j
EBRTh
ou
Observaçãok
ADTl (Categoria 1) ± RTh
(Categoria 2B)
ou
Observaçãok
Veja
Monitoramento
(PROS-6)
Observaçãok
fO painel permanece com preocupações sobre os problemas de excesso
de
tratamento relacionados com o aumento do diagnóstico de câncer de próstata
inicial do teste de PSA. Consulte NCCN Guidelines para detecção precoce do
câncer de próstata. A vigilância ativa é recomendada para esses subconjuntos
de pacientes.
gA vigilância ativa envolve controlar ativamente o curso da doença, com a
expectativa de intervenção com terapia potencialmente curativa caso o câncer
progrida. Consulte Princípios de vigilância ativa e observação (PROS-C).
jAs características patológicas/laboratoriais adversas
incluem: margens positivas,
kA observação envolve monitorar o curso da doença, com a expectativa de
PROS-3
GRUPO DE
RISCO
SOBREVIDA TERAPIA INICIAL
ESPERADA
DO PACIENTEa
TERAPIA ADJUVANTE
PRi ± PLND se houver previsão
de probabilidade de metástases
linfonodais ≥2%
≥10
anosn
Intermediário:e
• T2b-T2c ou
• Escore de Gleason
7 ou
• PSA 10-20 ng / mL
Discussão
Características
adversas:j
EBRTh
ou
Observaçãok
PSA
indetectável
ou nadir
ADTl (categoria 1) ± EBRTh
(categoria 2B)
ou
Observação (categoria 2B)k
Consulte
Monitoramento
(PROS-6)
Veja Falha
Bioquímica na
Prostatectomia
Radical
(PROS-7)
Falha de
PSA
※ RTh ± ADTl (4-6 meses)
Consulte
Recorrência
da radioterapia
(PROS-8)
<10
anos
Observaçãok
ePacientes com vários fatores adversos podem ser transferidos para o
de risco mais alto seguinte.
jAs características patológicas/laboratoriais adversas
grupo
incluem: margens
positivas, invasão da vesícula seminal, extensão extracapsular ou PSA
detectável.
kA observação
envolve monitorar o curso da doença, com a expectativa de
nA vigilância ativa de cânceres clinicamente localizados de risco intermediário e
elevado não é recomendada em pacientes com expectativa de vida > 10 anos
(categoria 1).
PROS-4
GRUPO DE
RISCO
TERAPIA INICIAL
※ RTh ± ADTl (2-3 anos)
Alta:e
• T3a ou
• Escore de
Gleason 8-10 ou
• PSA> 20 ng / mL
Muito elevado:
• T3b-T4
• Padrão de
Gleason
principal 5 ou
• > 4 núcleos
com escore de
Gleason 8-10
Metastático:
Qualquer
T, N1
Qualquer T,
Qualquer N, M1
ePacientes
TERAPIA ADJUVANTE
Consulte Monitoramento
(PROS-6)
ou
PRi + PLND
※ RTh ± ADTk (2-3 anos)
Discussão
(PROS-6)
Características
adversas:j
EBRTh
ou
Observaçãok
ADTl (categoria 1) ± EBRT
pélvicoh (categoria 2B)
ou
Observaçãok (Categoria 2B)
Características
adversas:j
ou
EBRTh
ou
Observaçãok
PRi + PLND (em pacientes selecionados: sem
fixação)
ADTl (categoria 1) ± EBRT
pélvicoh (categoria 2B)
ou
ou
Observaçãok (Categoria 2B)
l
o
ADT em pacientes selecionados
(PROS-6)
ADTl
ou
※ RTh ± ADTl (2-3 anos ou permanente)
(PROS-6)
ADTl
com vários fatores adversos podem ser transferidos para o grupo de
risco mais alto seguinte.
hConsulte Princípios de radioterapia (PROS-D).
jAs características patológicas/laboratoriais adversas incluem: margens positivas,
PSA
indetectável
PSA
detectável
Veja
Monitoramento
(PROS-6)
Veja
Falha
Bioquímica na
Prostatectomia
Radical
(PROS-7)
kA observação
envolve monitorar o curso da doença, com a expectativa de
oA terapia primária com ADT deve ser considerada apenas para os pacientes que
não são candidatos à terapia definitiva.
PROS-5
GESTÃO INICIAL OU
PATOLOGIA
MONITORAMENTO
RECORRÊNCIA
Pós-PR
Terapia inicial definitiva
N1 ou M1
• PSA a cada 6-12
meses para 5 anos,p
posteriormente,
a cada ano
• DRE todo ano, mas
pode ser omitido se o
PSA for indetectável
Discussão
Falha do PSA ao
cair para níveis
indetectáveis
(Persistência do PSA)
PSA indetectável após PR com
um PSA detectável posterior
que aumenta em 2 ou mais
determinações (recorrência PSA)
Pós-EBRT
Falha bioquímicaq
ou
DRE positivo
Veja
Falha
Bioquímica na
Prostatectomia
Radical
(PROS-7)
Consulte
Recorrência da
radioterapia
(PROS-8)
O exame físico + PSA
a cada 3-6 meses
Doença avançada
Consulte Doença
avançada
(PROS-9) e (PROS-10)
pO PSA frequente, a cada 3 meses, pode ser necessário para esclarecer o estado da doença, especialmente em homens de alto risco.
qConsenso Phoenix RTOG-ASTRO (Radiation Therapy Oncology Group-American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) -1) O
aumento do PSA em 2 ng/mL
ou mais acima do PSA nadir é a definição padrão de falência bioquímica após a EBRT com ou sem HT e 2) Deve-se considerar uma avaliação de recorrência quando
se confirma que o PSA está aumentando após a radiação, mesmo se o aumento acima do nadir ainda não de 2 ng/mL, principalmente em candidatos à terapia de
resgate jovens e saudáveis. Manter uma versão rigorosa da definição ASTRO permite a comparação com um grande corpo de literatura existente. O rápido aumento
do PSA pode justificar a avaliação (biópsia da próstata) antes de do enquadramento na definição Phoenix, principalmente em homens mais jovens ou mais saudáveis.
PROS-6
Discussão
FALHA BIOQUÍMICA NA PROSTATECTOMIA RADICAL
O PSA não cai a
níveis indetectáveis
(persistência do PSA)
PSA indetectável
após PR com um
PSA detectável
posterior que
aumenta em 2 ou
mais determinações
(Recorrência do PSA)
• PSADT
• ± TC / RM USTRc
• Cintilografia óssea ±
(difosfonato de metileno
[MDP] ou fluoreto de sódio
[NaF])c
• ± PET com 11-C colinac
• ± Biópsia do leito da
próstata (especialmente
se a imagem sugere
recorrência local)
Estudos
negativos
para
metástases
distantes
※
RTh
ou
Observaçãok
Progressão
※
Estudos
positivos
para
metástases
distantes
ADTl ± RT para o local das
metástases, se estiver
em ossos de sustentação
do peso do corpo ou for
sintomático;h
ou
Observação em pacientes
assintomáticos com
rigoroso acompanhamentok
Consulte
Doença
avançada
(PROS-9)
kA observação envolve monitorar o curso da doença, com a
expectativa de administrar a terapia paliativa, observando o desenvolvimento de sintomas ou uma
mudança no exame ou PSA que sugira que os sintomas são iminentes. Consulte Princípios de vigilância ativa e observação (PROS-C).
PROS-7
RECORRÊNCIA PÓS-RADIOTERAPIA
Falha
bioquímicaq
ou
DRE positivo
Candidato à terapia
local:
• Estágio clínico
original: T1-T2,
NX ou N0
• Expectativa de vida
> 10 anos
• PSA <10 ng / mL
Não candidato
à terapia local
Biópsia TRUS
positiva,
estudos
negativos para
metástases
distantes
• PSADT
• Biópsia TRUS
• Cintilografia ósseac
• ± TC/RM abdominal/
pélvicoc
• RM de próstatac
• ± PET com 11-C
colinac
Discussão
Observaçãok
ou
PRi
ou
Criocirurgia
ou
Braquiterapiah
Observaçãok
Progressão
ou
l
ADT
ou
Biópsia TRUS
Ensaio clínico
negativa,
ou
estudos
Exame clínico
negativos para
mais agressivo
metástases
para recorrência
distantes
local (por exemplo,
repetição da biópsia,
espectroscopia por
RM, RM da próstata)
Estudos positivos para
metástases distantes
※
ADTl (ADT deve ser evitado
em pacientes com apenas
DRE positivo sem falha
bioquímica)
ou
Observaçãok
Veja
Doença
avançada
(PROS-9)
kA observação envolve monitorar o curso da doença, com a expectativa de administrar a terapia paliativa, observando o desenvolvimento de sintomas ou uma mudança no exame ou
PSA que sugira que os sintomas são iminentes. Consulte Princípios de vigilância ativa e observação (PROS-C).
qConsenso Phoenix RTOG-ASTRO (Radiation Therapy Oncology Group - American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) - 1) Aumento do PSA em 2 ng/mL ou mais acima do
PSA nadir é a definição padrão de falha bioquímica após a EBRT com ou sem HT e 2) a data da falha é determinada “na entrada” (não retroativa). Recomenda-se que os pesquisadores
usem a definição do Consenso ASTRO após a EBRT de modo isolado (sem terapia hormonal), com rigorosa fidelidade às diretrizes quanto ao “acompanhamento adequado” para
evitar os artefatos resultantes do acompanhamento em curto prazo. Por exemplo, se o acompanhamento médio for de cinco anos, as taxas de controle em três anos devem ser citadas.
Manter uma versão rigorosa da definição ASTRO permite a comparação com um grande corpo de literatura existente.
PROS-8
Discussão
DOENÇA AVANÇADA: TERAPIA SISTÊMICA
M0 ou M1
de baixo
volumer
M1 de alto
volumer
Orquiectomia
ou
Agonista do LHRH ±
antiandrógeno ≥7 dias
para evitar o aumento da
produção de testosterona
ou
Agonista do LHRH
Antiandrógeno
ou
Antagonista do LHRH
ou
Observaçãok (Apenas para
a doença M0)
ou
ADT contínua e docetaxel
75 mg / m2 sem prednisona
durante 6 ciclos (somente
para M1r de alto volume
sensível à castração)
Estudos
negativosc
para
metástases
distantes
Consulte Terapia sistêmica de
primeira linha para CRPC (PROS-10)
Progressãos
kA observação envolve monitorar o curso da doença, com a
Ausência de
célula pequena
Estudos
positivosc
para
metástases
distantes
expectativa de administrar
a terapia paliativa, observando o desenvolvimento de sintomas ou uma mudança no
exame ou PSA que sugira que os sintomas são iminentes.
Consulte Princípios de vigilância ativa e observação (PROS-C).
Considerar
biópsia se
houver suspeita
de célula
pequena
Célula
pequena
Consulte Terapia
sistêmica de
primeira linha para
CRPC (PROS-11)
Cisplatina/etoposidat,u
ou
Carboplatina/etoposidat,u
ou
Regime à base de
docetaxelt,u
ou
Ensaio clínico
rA doença
de alto volume se diferencia da doença de baixo volume por
metástases viscerais e/ou 4 ou mais metástases ósseas com pelo menos
uma metástase além da pelve e da coluna vertebral.
sGarantir o nível de testosterona ao castrar.
tVeja Princípios de imunoterapia e quimioterapia (PROS-G).
uConsulte NCCN Guidelines para o câncer de pulmão de células pequenas.
PROS-9
Discussão
DOENÇA AVANÇADA: TERAPIA SISTÊMICA DE PRIMEIRA LINHA PARA CRPC
Estudos
negativosc
para
metástases
distantes
cConsulte
Manter os
níveis de
testosterona
sérica ao
castrar
• Ensaio clínico (de preferência)
• Observação especialmente
se o PSADT ≥10 meses
• Terapia hormonal secundária
principalmente se o PSADT
<10 meses
Antiandrógeno
Retirada do antiandrógeno
Cetoconazol
Corticosteroide
DES (dietilestilbestrol)
ou outro estrógeno
Sem metástases (M0)
Sim
Imageologia
PSA aumentando
Metástases (M1)
Não
Veja Terapia
Sistêmica para
CRPC (PROS-11)
Princípios de tratamento de imagens (PROS-B).
PROS-10
Discussão
DOENÇA AVANÇADA: TERAPIA SISTÊMICA DE PRIMEIRA LINHA PARA CRPC
CRPC,
estudos
positivosc
para
metástases
• Manter níveis de testosterona
sérica ao castrar
• Considere a terapia
antirreabsortiva óssea com
denosumabe ou ácido zoledrônico
(ambas de categoria 1) na
presença de metástases ósseas
• A imunoterapia com sipuleucel-T
caso seja assintomático ou
minimamente sintomático, sem
metástases hepáticas, expectativa
de vida> 6 meses, status de
desempenho no ECOG 0-1
(consulte PROS-G)v
• RT paliativa para metástases
ósseas dolorosas
• Melhor tratamento de apoio
Não
Metástases
viscerais
tVeja Princípios de imunoterapia e quimioterapia (PROS-G).
vO sipuleucel-T não foi estudado em pacientes com metástases viscerais.
wO rádio 223 não foi aprovado para utilização em combinação com docetaxel
ou a
qualquer outro tipo de quimioterapia. Veja Princípios de Radioterapia (PROS-D,
página 2 de 2).
Sim
• Enzalutamidal (categoria 1)
• Acetato de abirateronal,x com
prednisona (categoria 1)
• Docetaxelt,y com prednisona
(categoria 1)
• Rádio 223 para metástases ósseas
sintomáticas (categoria 1)w
• Ensaio clínico
• Terapia de hormônio secundária
Antiandrógeno
Cetoconazol
Corticosteroide
• Docetaxelt,y com prednisona
(categoria 1)
• Enzalutamidal (categoria 1)
• Acetato de abirateronal,x com
prednisona
• Quimioterapia alternativa
(mitoxantrona)t,x
• Ensaio clínico
Progressão após:
• Acetato de abiraterona
• Enzalutamida
• Docetaxel
Veja Terapia Subsequente
para CRPC (PROS-12)
Progressão
após todas as
outras terapias
xPara pacientes que não são candidatos aos regimes baseados em docetaxel.
yEmbora a maioria dos pacientes sem sintomas não esteja interessada em
quimioterapia, o benefício de sobrevida relatado para docetaxel aplica-se
àqueles com ou sem sintomas. O docetaxel pode ser considerado para
pacientes com sinais de progressão rápida ou metástases viscerais apesar da
falta de sintomas.
PROS-11
Discussão
DOENÇA AVANÇADA: TERAPIA SISTÊMICA SUBSEQUENTE PARA CRPC
Sem metástases
viscerais
Metástases
viscerais
lVeja
• Docetaxel com prednisona (categoria 1)t
• Acetato de abirateronal ou enzalutamida
• Rádio 223 (categoria 1) se a doença for
predominantemente óssea
• Sipuleucel-T caso seja assintomático ou
minimamente sintomático, sem metástases
hepáticas, expectativa de vida >6 meses, ECOG 0–1
• Ensaio clínico
• Outra terapia hormonal secundária
Antiandrógeno
Cetoconazol
Corticosteroide
DES (dietilestilbestrol) ou outro estrógeno
• Enzalutamida (categoria 1)
• Acetato de abirateronal com prednisona (categoria 1)
• Rádio 223 (categoria 1) se a doença for
predominantemente óssea
• Cabazitaxel com prednisona (categoria 1)t
• Sipuleucel-T caso seja assintomático ou minimamente
sintomático, sem metástases hepáticas, expectativa de
vida >6 meses, ECOG 0–1
• Ensaio clínico
• Reintrodução do docetaxelt
• Quimioterapia alternativa (mitoxantrona) (mitoxantrona)t
Antiandrógeno
Cetoconazol
Corticosteroide
• Docetaxel com prednisona (categoria 1)t
• Ensaio clínico
• Acetato de abirateronal ou enzalutamida
Antiandrógeno
Cetoconazol
Corticosteroide
• Enzalutamida (categoria 1)
• Acetato de abirateronal com prednisona (categoria 1)
• Cabazitaxel com prednisona (categoria 1)t
• Ensaio clínico
• Reintrodução do docetaxelt
• Quimioterapia alternativa (mitoxantrona)t
Antiandrógeno
Cetoconazol
Corticosteroide
Princípios de terapia de privação de andrógenos (PROS-F).
tVeja
Princípios de imunoterapia e quimioterapia (PROS-G).
PROS-12
Discussão
PRINCÍPIOS DE ESTIMATIVA DA EXPECTATIVA DE VIDA
• A estimativa da expectativa de vida é fundamental para a tomada de decisão consciente na detecção precoce
e tratamento do câncer de próstata.
• A estimativa da expectativa de vida é possível para os grupos de homens, mas desafiadora para os indivíduos.
• A expectativa de vida pode ser estimada usando as tabelas da Social Security Administration tables
(www.ssa.gov/OACT/STATS/table4c6.html).
• A expectativa de vida pode ser ajustada utilizando a avaliação médica da saúde em geral, do seguinte modo:
Melhor quartil de saúde - adicionar 50%
Pior quartil de saúde - subtrair 50%
Média dos dois quartis de saúde - sem ajuste
• Exemplos de incrementos de 5 anos de idade são reproduzidos a partir das NCCN Guidelines for Senior Adult Oncology para a estimativa
da expectativa de vida.1
1Howard
DH. Life expectancy and the value of early detection. J Health Econ 2005;24:891-906.
PROS-A
Discussão
PRINCÍPIOS DE IMAGEM
Objetivos da Imagem
• A imagiologia é realizada para a detecção e caracterização da doença para selecionar o tratamento ou guiar a mudança na gestão.
• Os estudos de imagem devem ser realizados com base nas melhores evidências clínicas disponíveis, sem a influência de interesses
comerciais ou pessoais do prestador de cuidados.
• As técnicas de imagem podem avaliar parâmetros anatômicos ou funcionais.
As técnicas de imagem anatômica incluem radiografias de filme simples, ultrassom, tomografia computadorizada e ressonância magnética.
As técnicas de imagem funcional incluem cintilografia óssea por radionuclídeos, PET, e técnicas avançadas de RM, como espectroscopia
e imagem ponderada em difusão (DWI).
Eficácia de imagem
• A utilidade da imagiologia para homens com falha bioquímica precoce pós-PR depende de grupo de risco antes da operação, grau e estágio
Gleason, PSA, e tempo de duplicação do PSA (PSADT) após a recorrência. Grupos de risco baixo e intermediário com PSAs séricos baixos
no pós-operatório têm um risco muito baixo de cintilografia óssea ou tomografia computadorizada positiva.
• A frequência da imagem deve basear-se no risco individual, idade, PSADT, escore de Gleason e saúde em geral.
• Cintilografias ósseas convencionais raramente são positivas em homens assintomáticos com PSA < 10 ng / mL. O risco relativo de
metástase óssea ou óbito aumenta à medida que o PSADT cai. A imagiologia óssea deve ser realizada com mais freqüência aos ≤8 meses,
quando parece haver um ponto de inflexão.
Radiografia simples
• A radiografia simples pode ser usada para avaliar regiões sintomáticas do esqueleto. No entanto, raios-x convencionais simples não irão
detectar uma lesão óssea até que cerca de 50% do teor mineral do osso seja perdido ou ganho.
• A TC ou ressonância magnética pode ser mais útil para avaliar o risco de fratura, já que essas modalidades permitem uma avaliação mais
precisa do envolvimento cortical do que os filmes simples, em que as lesões osteoblásticas podem obscurecer o envolvimento cortical.
Ultrassom
• O ultrassom usa ondas sonoras de alta freqüência para obter imagens de pequenas regiões do corpo.
A ultrassonografia padrão fornece informações anatômicas.
O fluxo vascular pode ser avaliado utilizando técnicas de ultrassom Doppler.
• O ultrassom endorretal é usado para guiar biópsias transretais da próstata.
• O ultrassom endorretal pode ser uma opção para pacientes com suspeita de recorrência pós-PR.
• Técnicas avançadas de ultrassom para obter imagens da próstata e para a diferenciação entre câncer de próstata e prostatite estão sob avaliação.
PROS-B
(1 DE 3)
Discussão
Cintilografia óssea
• O uso do termo “cintilografia óssea” refere-se à cintilografia óssea convencional com tecnécio 99, em que 99-o tecnécio 99 é absorvido pelo
osso que está se remodelando e é captado com uma câmara gama usando imagens planares ou de imagem 3-D com TC por emissão
de fóton único (SPECT).
Locais com maior captação implicam aceleração da remodelação óssea e podem indicar doença metastática.
A doença metastática óssea pode ser diagnosticada com base no padrão geral de atividade ou em conjunto com imagiologia anatômica.
• A tecnologia mais recente, que utiliza o 18F-NaF como marcador para uma tomografia por emissão de pósitrons pode ser utilizada como um
estudo de estadiamento diagnóstico. Este teste parece ter mais sensibilidade que a cintilografia óssea. No entanto, há controvérsia sobre
a forma de utilização dos resultados da tomografia óssea por PET com 18F-NaF, já que todos os estudos clínicos da fase 3, até o momento,
basearam os critérios de progressão das cintilografias ósseas.
A PET e as cintilografias ósseas híbridas parecem ser mais sensíveis que as cintilografias ósseas convencionais com tecnécio 99.
• A cintilografia óssea é indicada na avaliação inicial de pacientes com alto risco de metástases ósseas.
Doença T1 e PSA ≥20, doença T2 e PSA ≥10, escore de Gleason ≥8, ou doença T3 / T4
Doença em qualquer estágio com sintomas sugestivos de doença metastática óssea
• A cintilografia óssea pode ser uma opção para a avaliação do paciente pós-prostatectomia quando o PSA não cai a níveis não detectáveis
ou quando há PSA indetectável após PR com um PSA detectável subsequente que aumenta em duas ou mais determinações subsequentes.
• A cintilografia óssea pode ser uma opção para a avaliação de pacientes com aumento de PSA ou DRE positivo pós-RT se o paciente
é candidato à terapia local adicional ou terapia sistêmica.
Tomografia computorizada
• A TC oferece um alto nível de detalhamento anatômico e pode detectar a doença extracapsular bruta, doença metastática linfonodal,
e/ ou doença metastática visceral.
A TC geralmente não é suficiente para avaliar a glândula prostática.
• A TC pode ser realizada com ou sem contraste oral e intravenoso, e sua técnica deve ser otimizada para maximizar a utilidade de
diagnóstico, minimizando a dose de radiação.
• A TC é utilizada para o estadiamento inicial em pacientes selecionados (PROS-1)
Doença T3 ou T4
Os pacientes com doença T1 ou T2 e probabilidade (indicada pelo nomograma) de comprometimento dos linfonodos >10% podem ser
candidatos à imagiologia pélvica, mas o nível de evidência é baixo.
• A TC pode ser uma opção para pacientes pós-RP quando o PSA não cai a níveis não detectáveis, quando um PSA não detectável se torna
detectável e aumenta em duas ou mais determinações subsequentes ou após a RT para aumento do PSA ou DRE positivo, caso o paciente
seja um candidato à terapia local adicional ou terapia sistêmica.
PROS-B
(2 DE 3)
Discussão
Ressonância magnética
• Os pontos fortes da RM são: alto contraste e caracterização de tecidos moles, aquisição de imagem multiparamétrica, capacidade de
imageamento multiplanar e métodos computacionais avançados para avaliar a função.
A RM pode ser realizada com ou sem a administração de material de contraste intravenoso.
A resolução de imagens de RM da pelve pode ser aumentada utilizando uma bobina endorretal.
• Técnicas de ressonância magnética padrão podem ser uma opção para a avaliação inicial de pacientes de alto risco.
Doença T3 ou T4
Os pacientes com doença T1 ou T2 e probabilidade (indicada pelo nomograma) de comprometimento dos linfonodos >10% podem ser
candidatos à imagiologia pélvica, mas o nível de evidência é baixo.
• A RM pode ser uma opção para pacientes pós-RP quando o PSA não cai a níveis não detectáveis, quando um PSA não detectável se torna
detectável e aumenta em duas ou mais determinações subsequentes ou após a RT para aumento do PSA ou DRE positivo, caso o paciente
seja um candidato à terapia local adicional ou terapia sistêmica.
• A ressonância magnética multiparamétrica (RMmp) pode ser usada no estadiamento e caracterização do câncer da próstata. As imagens
de mpMRI são definidas como imagens adquiridas com pelo menos mais uma sequência além das imagens anatômicas ponderadas
com T2 como DWI ou ou imagens dinâmicas aprimoradas com contraste (DCE).
• A RMmp pode ser usada para estratificar melhor os homens que estão considerando a possibilidade de vigilância ativa. A RMmp pode
detectar câncer de próstata de grande porte e pouco diferenciado (ou seja, escore de Gleason >7) e extensão extracapsular
(estadiamento T). Provou-se que a RMmp é equivalente à cintilografia óssea para a avaliação de linfonodos pélvicos.
Tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada
• A PET/TC utilizando traçadores de colina pode identificar locais de doença metastática em homens com recorrência bioquímica após a falha
do tratamento primário
Outros radiotraçadores de colina estão sob avaliação.
São necessários mais estudos para determinar o melhor uso da imagiologia de PET/TC com colina em homens com câncer de próstata.
• Normalmente, a PET/TC oncológica é realizada usando a fluorodeoxiglicose (FDG) 8F, um análogo radioativo da glicose.
Em certos contextos clínicos, o uso de PET / TC com FDG pode fornecer informações úteis, mas a PET / TC com FDG não deve ser usada
rotineiramente, já que os dados sobre a utilidade do PET / TC com FDG em pacientes com câncer de próstata são limitados.
PROS-B
(3 DE 3)
Discussão
PRINCÍPIOS DE VIGILÂNCIA ATIVA E OBSERVAÇÃO
• O Painel sobre Câncer de Próstata da NCCN e o Painel de
Detecção Precoce do Câncer de Próstata da NCCN (Consulte
NCCN Guidelines para a Detecção Precoce do Câncer de Próstata)
continuam preocupados com o excesso de diagnósticos e
sobretratamento do câncer de próstata. O painel recomenda que os
pacientes e seus médicos (urologista, radio-oncologista, médico
oncologista, médico de primeiros cuidados) considerem a vigilância
ativa com base em uma análise cuidadosa do perfil de risco de
câncer de próstata, idade e saúde do paciente.
• As NCCN Guidelines para o Câncer de Próstata 2014 fazem
distinção entre a vigilância ativa e a observação. Ambos envolvem
o monitoramento a cada 6 meses, no máximo, mas a vigilância
ativa pode envolver biópsias da próstata para monitoramento.
A evidência de progressão exige a mudança para um tratamento
potencialmente curativo em pacientes em vigilância ativa, ao passo
que o monitoramento continua até que os sintomas se desenvolvem
ou sejam eminentes (ou seja, PSA >100 ng/mL) em pacientes em
observação, que nesse momento iniciarão a ADT paliativa.
• A vigilância ativa é a abordagem preferencial para homens com
câncer de próstata de risco muito baixo e expectativa de vida
≤20 anos. A observação é a abordagem preferencial para homens
com câncer de próstata de baixo risco e expectativa de vida
<10 anos. Veja Critérios do Grupo de Risco (PROS-2).
• A vigilância ativa envolve monitorar ativamente o curso da doença,
com a expectativa de intervir com intenção curativa se o câncer
progredir.
• A progressão do câncer pode ter ocorrido se:
É detectado um câncer com grau Gleason 4 ou 5 na repetição
da biografia da próstata
É detectado câncer da próstata em um número maior de biópsias
do órgão ou o câncer ocupa uma extensão maior da biópsia
da próstata.
• A observação envolve monitorar o curso da doença, com
a expectativa de administrar a terapia paliativa, observando
o desenvolvimento de sintomas ou uma mudança no exame ou PSA
que sugira que os sintomas são iminentes.
• Pacientes com câncer clinicamente localizado que são candidatos
para o tratamento definitivo e escolhem a vigilância ativa devem
ter acompanhamento regular. O acompanhamento deve ser mais
rigoroso em homens mais jovens do que nos mais velhos.
O acompanhamento deve incluir:
PSA a cada 6 meses, no máximo, a menos que clinicamente indicado
DRE a cada 12 meses, no máximo, a menos que clinicamente indicado
A biópsia da próstata por agulha deve ser repetida dentro de seis
meses a partir do diagnóstico se a biópsia inicial apresentou
< 10 núcleos ou a avaliação foi discordante (por exemplo, tumor
palpável contralateral ao lado da biópsia positiva)
Uma repetição da biópsia da próstata deve ser considerada se
houver alterações do exame de próstata ou aumentos do PSA, mas
nenhum parâmetro é muito confiável para detectar a progressão
do câncer de próstat
A repetição anual da biópsia da próstata deve ser considerada
para avaliar a progressão da doença, porque a cinética do
PSA pode não ser tão confiável quanto os parâmetros de
monitoramento para determinar a progressão da doença.
A repetição das biópsias da próstata não é indicada quando a
expectativa de vida é inferior a 10 anos, nem é apropriada quando
o paciente está em observação.
O PSADT aparece pouco confiável para a identificação de uma
doença progressiva que permanece curável. Embora a RM
multi-paramétrica não seja recomendada para uso de rotina,
pode ser levada em consideração caso o PSA suba e a biópsia
da próstata sistemática for negativa, para excluir a presença
de um câncer anterior.
PROS-C
(1 DE 2)
Discussão
PRINCÍPIOS DE VIGILÂNCIA ATIVA E OBSERVAÇÃO
• Vantagens da vigilância ativa:
Prevenção de possíveis efeitos colaterais da terapia definitiva,
que pode ser desnecessária
A qualidade de vida e as atividades normais podem ser menos
afetadas
Menor risco de tratamento desnecessário de pequenos cânceres
indolentes
• Vantagens da observação:
Prevenção de possíveis efeitos colaterais da terapia definitiva
desnecessária e ADT de início precoce e/ou contínua
• Desvantagens da vigilância ativa:
Possibilidade de perder a oportunidade de cura
Risco de progressão e/ou metástases
O tratamento subsequente pode ser mais complexo com aumento
de efeitos colaterais
A preservação do nervo pode ser mais difícil, podendo reduzir
a possibilidade de preservação da potência após a cirurgia
Aumento da ansiedade
Requer exames médicos frequentes e biópsias periódicas,
que têm complicações
História natural do câncer de próstata incerta em longo prazo
• Desvantagens da observação:
Risco de retenção urinária ou fratura patológica sem sintomas
prévios ou relação com o nível de PSA
PROS-C
(2 DE 2)
Discussão
PRINCÍPIOS DE RADIOTERAPIA
Radioterapia primária de feixes externos
• Técnicas de RT altamente isolantes devem ser usadas para tratar o câncer de próstata.
• Doses de 75,6 a 79,2 Gy em frações convencionais para a próstata (± vesículas seminais em parte da terapia) são adequadas para os
pacientes com cânceres de baixo risco. Para os pacientes com doença de risco intermediário ou elevado, doses de até 81 Gy proporcionam
melhor controle da doença avaliada pelo PSA.
• Regimes de IMRT guiados por imagens e moderadamente hipofracionados (2.4–4 Gy por fração ao longo de 4–6 semanas) foram testados
em ensaios randomizados que relataram eficácia e toxicidade semelhantes às da IMRT fracionada de forma convencional. Podem ser
considerados como uma alternativa aos esquemas fraccionados convencionalmente quando for clinicamente indicado.
• Regimes de IMRT/SBRT guiados por imagem e extremamente hipofracionados (6,5 Gy ou mais por fração) são uma modalidade de
tratamento emergente, com relatórios institucionais e agrupados de eficácia e toxicidade similares às dos regimes fracionados de forma
convencional. Podem ser considerados uma alternativa cautelosa para regimes convencionalmente fracionados em clínicas com tecnologia,
física e experiência clínica adequadas.
• Os pacientes com cânceres de risco elevado são candidatos a irradiação nos linfonodos pélvicos e o acréscimo de ADT neoadjuvante/
concomitante/adjuvante para um total de 2 a 3 anos (categoria 1).
• Os pacientes com câncer risco de intermediário podem ser considerados para irradiação nos linfonodos pélvicos e quatro a seis meses de
ADT neoadjuvante/concomitante/adjuvante.
• Os pacientes com câncer de baixo risco não devem receber a irradiação nos linfonodos pélvicos ou ADT.
• Deve-se melhorar a precisão do tratamento pela atenção diária à localização da próstata, com técnicas de IGRT utilizando TC, ultrassom
com fiduciais implantados, direcionamento/rastreamento eletromagnético ou um balão endorretal para melhorar as taxas de cura
oncológicas e reduzir os efeitos colaterais.
Braquiterapia primária /de resgate
• A braquiterapia com baixa taxa de dose (LDR) como monoterapia é indicada para pacientes com câncer de baixo risco e pacientes selecionados
que apresentam câncer de baixo volume e risco imediato. Cânceres de risco intermediário podem ser tratados pela combinação de braquiterapia
LDR com EBRT (40-50 Gy) ± 4 a 6 meses com ADT neoadjuvante / concomitante/adjuvante. Os pacientes com câncer de alto risco podem ser
tratados com uma combinação de EBRT (40–50 Gy) e braquiterapia LDR ± 2- a 3 anos com ADT neoadjuvante/concomitante/adjuvante.
• Os pacientes que tenham a próstata muito grande ou muito pequena, sintomas de obstrução do fluxo miccional (IPSS elevada) ou uma
ressecção transuretral prévia da próstata oferecem mais dificuldade para o implante e podem sofrer um maior risco de efeitos colaterais.
A ADT neoadjuvante pode ser usada para encolher a próstata de um tamanho aceitável; no entanto, espera-se um aumento da toxicidade
da ADT e a próstata pode não diminuir de tamanho.
• Deve-se realizar a dosimetria pós-implante para documentar a qualidade do implante.
• As doses recomendadas prescritas para monoterapia de LDR são 145 Gy de iodo 125 e 125 Gy de paládio 103. As doses de reforço
correspondentes depois da EBRT com 40 a 50 Gy são 110 Gy e 90 a 100 Gy, respectivamente.
• A braquiterapia com alta taxa de dose (HDR) pode ser usada isoladamente ou em combinação com radioterapia (40-50 Gy) em vez da LDR.
Os regimes de reforço normalmente utilizados englobam 9,5-11,5 Gy x 2 frações, 5,5-7,5 Gy x 3 frações e 4,0-6,0 Gy x 4 frações. Um regime
utilizado habitualmente no tratamento somente com HDR inclui 13,5 Gy x 2 frações.
• A LDR permanente ou a braquiterapia HDR temporária pode ser usada como tratamento para uma recorrência local após radioterapia ou
braquiterapia primária. A dose de radiação depende da dose externa do feixe primário original e varia entre 100-110 Gy para a LDR e 9-12 Gy
x 2 frações para a HDR.
PROS-D
(1 DE 2)
Discussão
PRINCÍPIOS DE RADIOTERAPIA
Radioterapia pós-prostatectomia
• O painel recomenda o uso de nomogramas e a consideração da idade e comorbidades, informações clínicas e patológicas, níveis de PSA
e PSADT para individualizar a discussão do tratamento. O painel também recomenda consultar as diretrizes AUA da American Society for
Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO). Thompson IM, Valicenti RK, Albertsen P, et al. Radioterapia adjuvante e de resgate pósprostatectomia: Diretrizes da AUA/ASTRO. J Urol 2013; 190: 441-449. As evidências respaldam o oferecimento de RT adjuvante/de resgate
na maioria dos homens com características patológicas adversas ou PSA detectável e sem evidências de doença disseminada.
• As indicações para a RT adjuvante incluem doença pT3, margem(ns) positiva(s), escore de Gleason 8-10, ou comprometimento da vesícula
seminal. A RT adjuvante geralmente é administrada no prazo de 1 ano após a PR e assim que quaisquer efeitos secundários operativos
tenham melhorado/estabilizado. Os pacientes com margens cirúrgicas positivas podem se beneficiar mais.
• As indicações de RT de resgate incluem um PSA indetectável que se torna detectável e, em seguida, aumenta em 2 medições posteriores.
O tratamento é mais eficaz quando o PSA pré-tratamento é <1 ng / mL e o PSADT é lento.
• As doses prescritas recomendadas para a RT adjuvante/resgate pós-prostatectomia são 64-72 Gy no fracionamento padrão. A recorrência
bruta comprovada por biópsia pode exigir doses mais elevadas.
• Os volumes-alvo definidos incluem o leito da próstata e podem incluir toda a pelve em pacientes selecionados.
Terapia com radiofármacos
• O rádio 223 é um radiofármaco emissor alfa que comprovadamente prolonga a sobrevida em homens que têm CRPC com metástases ósseas
sintomáticas, mas sem metástases viscerais. Não foi provado que o rádio 223 por si só prolongue a sobrevida em homens com metástases
viscerais ou doenças nodulares com volume superior a 3 a 4 cm. O rádio 223 é diferente de agentes emissores beta, como o samário 153 e o
estrôncio 89, que são paliativos e não têm qualquer vantagem em relação à sobrevivência. O rádio 223 provoca quebras no DNA de fita dupla e tem
um raio de ação curto. A toxicidade hematológica de grau 3-4 (2% neutropenia, 3% de trombocitopenia, 6% de anemia) ocorre em baixa frequência.
• O rádio 223 é administrado por via intravenosa, uma vez ao mês durante 6 meses, por uma clínica devidamente licenciada, geralmente em
departamentos de medicina nuclear ou RT.
• Antes da dose inicial, os doentes devem ter contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/ L, contagem de plaquetas ≥100 x 109/ L
e hemoglobina ≥10 g / dL.
• Antes de doses subseqüentes, os pacientes devem ter contagem absoluta de neutrófilos ≥1 x 109/ L e contagem de plaquetas ≥50 x 109/ L
(por etiqueta, embora possa ser muito baixo na prática). O rádio 223 deve ser interrompido se um atraso de 6 a 8 semanas não ocasionar
o retorno dos valores para estes níveis.
• Os feitos colaterais não-hematológicos costumam ser leves e incluem náuseas, diarreia e vômitos. Estes sintomas provavelmente estão
relacionados ao fato de que o rádio 223 é eliminado predominantemente por excreção fecal.
• No presente momento, com exceção de um ensaio clínico, o rádio 223 não se destina a ser utilizado em combinação com a quimioterapia,
devido ao potencial de mielossupressão aditiva.
• Ouso concomitante de denosumabe ou ácido zoledrônico não interfere nos efeitos benéficos do rádio 223 em relação à sobrevida.
Radioterapia paliativa:
• Em metástases não vertebrais, deve-se usar 800 cGy em uma dose única, em vez de 3.000 cGy em 10 frações.
• Metástases ósseas generalizadas podem ser paliadas usando estrôncio 89 ou samário 153 com ou sem radiação de feixes externos focais.
PROS-D
(2 DE 2)
Discussão
PRINCÍPIOS DE CIRURGIA
Dissecção do linfonodo pélvico (PLND):
• Uma PLND estendida revela aproximadamente o dobro de metástases que uma PLND limitada. Uma PLND estendida fornece o estadiamento
mais completo e pode curar alguns homens com metástases microscópicas; portanto, uma PLND estendida é mais adequada quando a
PLND é realizada.
• Uma PLND estendida inclui a remoção de todo o tecido do nódulo de uma área delimitada pela veia ilíaca externa anteriormente, a parede
lateral pélvica lateralmente, a parede da bexiga medialmente, o fundo da pelve posteriormente, o ligamento de Cooper distalmente e a artéria
ilíaca interna proximal.
• A PLND pode ser excluída em pacientes com <2% de probabilidade predicada de metástases por nomogramas, embora alguns pacientes
com metástases linfáticas passem despercebidos.
• A PLND pode ser realizada utilizando uma técnica aberta, laparoscópica ou robótica.
Prostatectomia radical:
• A PR (prostatectomia radical) é a terapia apropriada para qualquer paciente com câncer de próstata clinicamente localizado que possa
ser extirpado completamente por cirurgia e tenha uma expectativa de vida de ≥10 anos ou mais, sem comorbidades graves que possam
contraindicar uma operação eletiva.
• Cirurgiões mais experientes em centros mais experientes geralmente conseguem melhores resultados.
• A PR laparoscópica e a PR assistida por robô são frequentemente utilizadas. Em mãos experientes, os resultados dessas abordagens
parecem comparáveis aos das abordagens cirúrgicas abertas.
• A perda de sangue pode ser substancial na PR, mas pode ser reduzida por um controle cuidadoso do complexo da veia dorsal e dos vasos
periprostáticos.
• A incontinência urinária pode ser reduzida pela preservação de comprimento uretral além do ápice da próstata e evitando danos ao
mecanismo do esfíncter distal. A preservação do colo da bexiga pode diminuir o risco de incontinência. As estenoses anastomóticas
aumentam o risco de incontinência em longo prazo.
• A recuperação da função erétil está diretamente relacionada com a idade no momento da prostatectomia radical, a função erétil pré-operatória
e o grau de preservação dos nervos cavernosos. A substituição dos nervos seccionados por enxertos nervosos não se mostrou benéfica.
O restabelecimento precoce das ereções pode melhorar a recuperação final.
• A PR de resgate é uma opção para pacientes altamente selecionados com recorrência local após a EBRT, braquiterapia ou crioterapia na
ausência de metástases, mas a morbidade (ou seje, incontinência, perda de ereção, estenose da anastomose) é alta e a operação deve ser
realizada por cirurgiões com experiência em PR de resgate.
PROS-E
Discussão
PRINCÍPIOS DA TERAPIA DE PRIVAÇÃO DE ANDRÓGENOS
ADT para doença clinicamente localizada
• Não se recomenda, de forma nenhuma, a ADT neoadjuvante para PR fora de um ensaio clínico.
• A ADT não deve ser utilizada como monoterapia no câncer de próstata clinicamente localizado.
• Ao administrar ADT antes, durante e/ou após a radiação, prolonga-se a sobrevida em pacientes selecionados gerenciados com radiação.
• Todos os estudos sobre a ADT neoadjuvante de curto prazo (4-6 meses) e longo prazo (2-3 anos) adotaram um bloqueio androgênico
completo. Em caso de necessidade de acrescentar um anti-androgénio, é necessário um estudo mais aprofundado.
• No maior estudo randomizado até o momento usando o antiandrógeno bicalutamida isoladamente com uma dose alta (150 mg),
houve indícios de um atraso do retorno da doença, mas nenhuma melhora na sobrevida. É necessário um acompanhamento mais longo
é necessário.
• Em um ensaio randomizado, a utilização imediata e contínua de ADT em homens com linfonodos positivos após prostatectomia radical
resultou em melhora significativa da sobrevida geral, em comparação com os homens que receberam ADT posteriormente. Portanto, tais
pacientes devem ser considerados para a ADT imediata.
• Muitos efeitos colaterais da terapia de privação de andrógeno contínua são cumulativos ao longo do tempo em que a terapia é administrada.
ADT para falência bioquímica sem metástases
• O momento correto da ADT para pacientes cuja única evidência de câncer é um aumento do PSA é influenciado pela velocidade do PSA,
a ansiedade do paciente, efeitos colaterais em curto e longo prazo da ADT e as comorbidades subjacentes do paciente.
• A maioria dos pacientes terá um bom prognóstico em 15 anos, mas o seu prognóstico é aproximado pelo nível absoluto de PSA, a taxa de
variação no nível de PSA (PSADT) e a fase inicial, o grau e o nível de PSA no momento da terapia definitiva.
• A ADT precoce pode ser melhor do que ADT tardia, embora as definições do que é precoce e tardio (qual nível de PSA) sejam controversas.
Já que o benefício da ADT anterior é pouco claro, o tratamento deve ser individualizado até que estudos definitivos sejam realizados.
Pacientes com um PSADT mais curto (ou alta velocidade de PSA) e uma expectativa de vida longa (excetuando esse fator) devem ser
incentivados a considerar a ADT precoce.
• Alguns pacientes são candidatos para resgate após falha bioquímica, que pode incluir radiação após uma operação mal-sucedida ou PR
ou criocirurgia radiação após a radiação mal-sucedida.
• Homens com PSADTs prolongados (> 12 meses) e mais velhos são candidatos à observação.
• Homens que optam pela ADT devem considerar a ADT intermitente. Um ensaio clínico de fase 3 que comparou a ADT intermitente com a
ADT contínua mostrou que ADT intermitente não foi inferior à ADT contínua em relação à sobrevida e melhor qualidade de vida para o braço
da ADT intermitente. O aumento de 7% nas mortes por câncer de próstata no braço da ADT intermitente foi equilibrado por mais mortes
por outros motivos no braço da ADT contínua. Uma análise de subconjunto não planejada mostrou que homens portadores de câncer
de próstata com uma soma de Gleason 8–10 no braço contínuo tiveram uma sobrevida média geral 14 meses mais longa (8 anos) que a
sobrevida dos homens do braço intermitente (6,8 anos).
PROS-F
(1 DE 4)
Discussão
ADT para a doença metastática
• A ADT é o padrão ouro para homens com câncer de próstata metastático.
• Um ensaio clínico de fase 3 comparou a ADT contínua com a ADT intermitente, mas o estudo foi estatisticamente inconclusivo em relação
à não-inferioridade. No entanto, as medidas de qualidade de vida relativas à função erétil e à saúde mental foram melhores no braço da ADT
intermitente depois de 3 meses sem ADT, em comparação com o braço da ADT contínua.
• O monitoramento atento dos níveis de PSA e de testosterona e, possivelmente, a imagiologia, são necessários ao usar a ADT intermitente,
principalmente durante os períodos sem tratamento, e talvez os pacientes precisem mudar para a ADT contínua quando houver sinais de
progressão da doença.
ADT ideal
• O agonista ou antagonista do LHRH (castração médica) e orquiectomia bilateral (castração cirúrgica) são igualmente eficazes.
• O bloqueio androgênico combinado (castração médica ou cirúrgica combinada com um antiandrógeno) oferece pouco ou nenhum benefício
comprovado em comparação com a castração de modo isolado em pacientes com doença metastática.
• A terapia antiandrógeno deve preceder ou ser coadministrada com agonista do LHRH e ser continuada em combinação durante, pelo
menos, sete dias para os pacientes com metástases explícitas, que estão em risco de desenvolver sintomas associados ao aumento da
produção de testosterona com agonista de LHRH inicial de modo isolado.
• A monoterapia antiandrogênica parece ser menos eficaz do que a castração médica ou cirúrgica e não é recomendada.
• Não há dados clínicos que respaldem o uso de finasterida ou dutasterida com bloqueio androgênico combinado.
• Os pacientes que não atingiram a supressão adequada da testosterona sérica (inferior a 50 ng/dl) com castração médica ou cirúrgica,
podem ser considerados para manipulações hormonais adicionais (com estrogênio, antiandrógenos, antagonistas do LHRH ou esteroides),
embora os benefícios clínicos não estejam claros. O nível ideal de testosterona sérica para efetuar a “castração” ainda não foi determinado.
PROS-F
(2 DE 4)
Discussão
Manipulação hormonal secundária
• A ativação do receptor de andrógenos e as sínteses de andrógenos autócrinos/parácrinos são possíveis mecanismos de recorrência do
câncer de próstata durante a ADT (câncer de próstata resistente à castração [CRPC]). Assim, os níveis de testosterona de castrados devem
ser mantidos enquanto as terapias adicionais são aplicadas.
• Uma vez que o tumor se torna resistente à ADT inicial, há uma variedade de opções que podem proporcionar benefícios clínicos. As
opções disponíveis se baseiam na evidência (ou não) de metástases constatadas por imagem, CRPC não metastático vs. CRPC metastático
(mCRPC) e na existência ou não de sintomas.
• No cenário em que os pacientes nunca tomaram docetaxel e não têm sintomas ou apresentam sintomas mínimos, a administração
de manipulações hormonais secundárias, incluindo a adição ou mudança para um anti-andrógeno diferente (flutamida, bicalutamida,
nilutamida, enzalutamida), além de inibidores da síntese de androgênio adrenal/parácrino (cetoconazol, abiraterona), ou o uso de um
estrogênio, como o DES, pode ser considerado.
• Em um estudo randomizado controlado no contexto de um mCRPC antes da quimioterapia com docetaxel, a abiraterona (1.000 mg por
dia em jejum) e uma dose baixa de prednisona (5 mg BID), em comparação com apenas prednisona, melhoraram a sobrevida livre de
progressão radiográfica (PRSA), o tempo até o início da quimioterapia, o tempo até o surgimento ou piora da dor e o tempo decorrido até
a deterioração do status de desempenho. Houve uma tendência de melhora na sobrevida global. O uso de abiraterona e prednisona neste
cenário é uma recomendação de categoria 1. Os efeitos colaterais do acetato de abiraterona que exigem um monitoramento contínuo
incluem hipertensão, hipocalemia, edema periférico, lesão hepática e fadiga, assim como os efeitos colaterais conhecidos da ADT e do uso
de corticosteroides em longo prazo.
• Um estudo fase 3 com homens que nunca haviam tomado docetaxel mostrou que a enzalutamida 160 mg ao dia) teve como resultado uma
melhora significativa no PSA e na sobrevivida sem progressão radiográfica. O uso de enzalutamida neste cenário é a categoria 1, embora
o objetivo coprimário de sobrevida global não foi cumprido. Os efeitos colaterais da enzalutamida que requerem monitoramento em longo
prazo incluem fadiga, diarreia, ondas de calor, dor de cabeça e convulsões (relatadas em 0,9% dos homens que usam a enzalutamida).
• Tanto os estudos randomizados de abiraterona quanto os de enzalutamida no cenário pré-docetaxel foram realizados em homens que não
tinham sintomas ou apresentavam sintomas mínimos devido ao mCRPC. A comparação entre esses agentes e o docetaxel para o alívio da
dor nesta população de pacientes não é clara. Ambas as drogas têm efeitos paliativos no cenário pós-docetaxel. Tanto a abiraterona quanto
a enzalutamida são aprovadas neste cenário e têm recomendações de categoria 1. Ambas as drogas são opções adequadas para homens
que não são bons candidatos a receber docetaxel.
• Na população do CRPC pós-docetaxel, a enzalutamida e a abiraterona mais prednisona têm sido mostradas para prolongar a sobrevivida em
ensaios clínicos randomizados. Portanto, cada agente tem uma recomendação de categoria 1.
• A orientação baseada em evidências sobre o sequenciamento desses agentes no pré ou pós-docetaxel continua indisponível.
PROS-F
(3 DE 4)
Discussão
Monitorar/vigilância
• A ADT tem uma série de efeitos adversos, como ondas de calor, perda da libido e disfunção erétil, diminuição do pênis e testículos, perda
de massa e força muscular, fadiga, depressão, perda de cabelo, osteoporose, maior incidência de fraturas clínicas, obesidade, resistência à
insulina, alterações nos lipídeos e maior risco de diabetes e doenças cardiovasculares. Os pacientes e seus médicos devem ser advertidos
sobre esses riscos antes do tratamento.
• A triagem e o tratamento da a osteoporose são aconselhados de acordo com as diretrizes para a população em geral da National
Osteoporosis Foundation (www.nof.org). As diretrizes da National Osteoporosis Foundation incluem recomendações para: 1) suplementos
de cálcio (1.200 mg por dia) e vitamina D3 (800-1000 UI por dia) para todos os homens> 50 anos de idade; e 2) tratamento adicional para
os homens, quando a probabilidade de fratura de quadril em 10 anos é ≥3% ou a probabilidade de uma grande fractura relacionada à
osteoporose em 10 anos é ≥20%. O risco de fratura pode ser avaliado por meio do FRAX®, o algoritmo lançado recentemente pela OMS.
A ADT deve ser considerada como “osteoporose secundária” ao utilizar o algoritmo FRAX® . As opções de tratamento para aumentar a
densidade óssea, um substituto para o risco de fratura em homens sem metástases, incluem denosumabe (60 mg SQ cada 6 meses), ácido
zoledrônico (5 mg IV anualmente) e alendronato (70 mg PO semanal).
• Deve-se obter uma verificação DEXA linha de base antes de iniciar a terapia em homens com risco aumentado de fratura baseado na
triagem do FRAX® . A Sociedade Internacional de Densitometria Clínica recomenda uma verificação DEXA após 1 ano de terapia, embora
não haja consenso sobre a melhor abordagem para o monitoramento da eficácia do tratamento medicamentoso. Não é recomendado usar
marcadores bioquímicos de remodelação óssea para monitorar a resposta ao tratamento.
• O nível sérico da vitamina D 25-hidroxi e a ingestão média diária de vitamina D na dieta irão ajudar o nutricionista a fazer uma recomendação
específica para cada paciente quanto à suplementação de vitamina D. Atualmente não há orientações sobre a frequência do monitoramento
dos níveis de vitamina D. No entanto, para os que precisam do monitoramento com DEXA, faz sentido verificar o nível sérico de vitamina D
simultaneamente.
• Denosumabe (60 mg SQ a cada seis meses), ácido zoledrônico (5 mg IV anualmente) e alendronato (70 mg PO semanalmente) aumentam
a densidade mineral óssea, um substituto para o risco de fratura, durante a ADT para câncer de próstata. O tratamento com denosumabe,
ácido zoledrônico ou alendronato de sódio é recomendado quando o risco absoluto de fratura justifica a terapia medicamentosa.
• O controle e intervenção para prevenir/tratar a diabetes e a doença cardiovascular são recomendados em homens que recebem ADT. Essas
condições clínicas são comuns em homens mais velhos, e não se sabe ao certo se as estratégias para o controle, prevenção e tratamento
da diabetes e doença cardiovascular em homens que recebem ADT devem ser diferentes das que são adotadas para população geral.
PROS-F
(4 DE 4)
Discussão
PRINCÍPIOS DE IMUNOTERAPIA E QUIMIOTERAPIA
• Os homens com câncer de próstata avançado devem ser encorajados a participar de ensaios clínicos e ser encaminhados logo para um
médico oncologista.
• Homens com doença metastática de alto volume que não tomaram ADT, devem ser levados em conta para o ADT e docetaxel com base nos
resultados do ensaio ECOG 3805 (CHAARTED). Neste estudo, 790 homens foram randomizados para 6 ciclos de docetaxel a 75 mg / m2 a
cada 3 semanas sem prednisona com ADT vs. ADT isoladamente. No subconjunto da maioria dos pacientes com doença de alto volume,
definida como 4 metástases ósseas ou mais, incluindo uma lesão óssea extra-axial bone ou metástases viscerais, observou-se uma melhora
de 17 meses na sobrevida geral (HR 0,60; P = 0,0006). Foram observadas melhorias na resposta do PSA, tempo para a progressão clínica
e o tempo de recidiva com o uso do docetaxel. A toxicidade de 6 ciclos de docetaxel sem prednisona incluiu fadiga, neuropatia, estomatite,
diarreia e neutropenia, com ou sem febre. A utilização de fatores de crescimento de células brancas deve seguir as NCCN Guidelines com
base no risco de neutropenia febril. O docetaxel não deve ser oferecido a homens sem câncer de próstata metastático nem a homens com
câncer de próstata metastático de baixo volume, já que não foi provado que este subgrupo tem melhor sobrevida, nem no estudo ECOG
nem em um ensaio europeu semelhante (GETUG-AFU 15).
• Portadores de mCRPC assintomáticos ou minimamente sintomáticos podem considerar a imunoterapia.
Um ensaio clínico fase 3 mostrou que o Sipuleucel-T amplia a sobrevida média de 21,7 meses no braço de controle para 25,8 meses
no braço de tratamento, constituindo uma redução de 22% no risco de mortalidade
O Sipuleucel-T é bem tolerado. As complicações comuns incluem calafrios, pirexia e cefaleia.
O Sipuleucel-T pode ser uma opção para os homens com câncer de próstata metastático resistente à castração que têm:
◊◊Bom status de desempenho (ECOG 0-1)
◊◊Expectativa de vida estimada > 6 meses
◊◊Sem metástases hepáticas
◊◊Nenhum sintoma ou sintomas mínimos
• A quimioterapia sistêmica deve ser reservada a homens com mCRPC, particularmente aqueles que são sintomáticos, com exceção
dos ensaios clínicos. Certos subgrupos de pacientes com mCRPC que têm características mais anaplásicas podem se beneficiar da
quimioterapia precoce, mas isso não foi estudado adequadamente em ensaios prospectivos.
• Docetaxel a cada 3 semanas, com ou sem prednisona, é o tratamento quimioterápico preferencial de primeira linha baseado em dados
de ensaios clínicos fase 3 para os homens com mCRPC sintomático. O rádio 223 foi estudado em pacientes sintomáticos que não são
candidatos a regimes baseados em docetaxel e teve como resultado uma melhora da sobrevida global. Mostrou-se que a abiraterona
e a enzalutamida prolongam a sobrevida em pacientes que progrediram no docetaxel. A mitoxantrona e a prednisona podem ser paliativas,
mas não foi provado que prolongam a sobrevivência. (Veja PROS-F, 3 de 4).
• Apenas os regimes que utilizam o docetaxel a cada três semanas demonstraram impacto benéfico na sobrevida. A duração da terapia deve
ser baseada na avaliação dos benefícios e toxicidades. Nos ensaios principais para estabelecer a vantagem da quimioterapia baseada em
docetaxel quanto à sobrevida, os pacientes receberam até dez ciclos de tratamento, na ausência de progressão e efeitos tóxicos proibitivos.
• O aumento do PSA não deve ser utilizado como critério único para a progressão. A avaliação da resposta deve incorporar critérios clínicos
e radiográficos.
• Homens com mCRPC que tenham progredido após a quimioterapia à base de docetaxel devem ser incentivados a participar de ensaios clínicos.
No entanto, um estudo randomizado fase 3 mostrou que o cabazitaxel com prednisona prolonga a sobrevida geral, a sobrevida sem de progressão
e respostas do PSA e radiológicas em comparação com a mitoxantrona e prednisona e é aprovado pela FDA no cenário de segunda linha pósdocetaxel. É necessário selecionar pacientes sem neuropatia grave e função adequada do fígado, rins e medula óssea, devido ao alto risco de
neutropenia e a outros efeitos colaterais desta população, levando em consideração as injeções profiláticas de fator de crescimento de granulócitos.
PROS-G
(1 DE 2)
Discussão
PRINCÍPIOS DE IMUNOTERAPIA E QUIMIOTERAPIA
• A mitoxantrona não demonstrou uma melhora da sobrevida no cenário pós-docetaxel, mas continua a ser uma opção terapêutica
paliativa, principalmente em homens que não são candidatos à cabazitaxel ou terapia de rádio 223 . “ Até o momento, nenhum regime
de quimioterapia demonstrou melhorar a sobrevida e qualidade de vida após o cabazitaxel, e a participação em ensaios deve ser muito
incentivada. Fora de um ensaio clínico, vários agentes sistêmicos mostraram benefícios paliativos em estudos de braço único. As decisões
de tratamento devem ser individualizadas com base nas comorbidades e no status funcional. Finalmente, no caso dos homens que não
apresentaram evidências definitivas de progressão na terapia anterior com docetaxel, pode-se tentar o retratamento com este agente.
• Em homens com câncer de próstata resistente à castração que têm metástases ósseas, foi provado que o denosumabe e ácido zoledrônico
previnem doenças relacionadas às complicações ósseas, como fratura, compressão da medula espinhal ou necessidade de cirurgia ou
radioterapia para os ossos.
Comparado ao ácido zoledrônico, o denosumabe mostrou-se superior na prevenção de eventos esqueléticos.
A escolha do agente pode depender de comorbidades subjacentes, do tratamento anterior com ácido zoledrônico ou não, logística e/ou
questões de custo.
◊◊O ácido zoledrônico é administrado por via intravenosa a cada três a quatro semanas. A dose baseia-se na creatinina sérica obtida
imediatamente antes de cada dose e deve ser ajustada para o comprometimento da função renal. O ácido zoledrônico não é
recomendado para liberação de creatinina <30 mL / min.
◊◊O denosumabe é administrado por via subcutânea a cada quatro semanas. Embora o monitoramento renal não seja necessário,
o denosumabe não é recomendado em pacientes com liberação de creatinina <30 mL / min. Quando a liberação de creatinina
é <60 mL /minuto, aumenta o risco de hipocalcemia grave. Mesmo em pacientes com função renal normal, observa-se hipocalcemia
duas vezes mais com o denosumabe do que com o ácido zoledrônico, e todos os pacientes que tomam denosumabe devem ser tratados
com vitamina D e cálcio, com monitoramento periódico dos níveis de cálcio sérico.
A osteonecrose da mandíbula é observada com ambos os agentes. O risco é maior em pacientes que têm extrações dentárias, má higiene
dental ou aparelho dental. Os pacientes devem ser encaminhados à avaliação odontológica antes de iniciar o uso de ácido zoledrônico ou
denosumabe. Se forem necessários procedimentos dentários invasivos, a terapia óssea deve ser suspensa até que o dentista indique que
o paciente está curado completamente de todos os procedimento odontológicos.
Ainda não se sabe ao certo a duração ideal da terapia com ácido zoledrônico ou denosumabe.
O perfil de toxicidade de denosumabe ao ser utilizado em pacientes tratados com o ácido zoledrônico permanece incerto.
Há ensaios clínicos em andamento que buscam avaliar a função do ácido zoledrônico ou denosumabe em homens começam a usar a ADT
para metástases ósseas.
PROS-G
(2 DE 2)
NCCN Diretrizes Versão 1.2015 Estadiamento
Tabela 1.
Sistema de estadiamento TNM para câncer de próstata
Tumor primário (T)
Clínico
TX Não é possível avaliar o tumor primário
T0 Sem evidência de tumor primário
T1 Tumor clinicamente inaparente não palpável,
nem visível por imagem
T1a
Tumor histológico incidental encontrando em 5%
ou menos do tecido removido
T1b
Tumor histológico incidental encontrando em mais de 5%
do tecido removido
T1c
Tumor identificado por biópsia com agulha (por exemplo,
devido ao PSA elevado)
T2 Tumor confinado dentro da próstata *
T2a
O tumor envolve a metade de um lobo ou menos
T2b
O tumor envolve mais da metade de um lobo, mas não
ambos os lobos
T2c
O tumor envolve ambos os lobos
T3 O tumor estende-se pela cápsula prostática**
T3a
Extensão extracapsular (unilateral ou bilateral)
T3b
O tumor invade a(s) vesícula(s) seminal(s)
T4
O tumor é fixo ou invade estruturas adjacentes que que
sejam as vesículas seminais: bexiga, músculos elevadores
e/ou parede pélvica.
*Nota: O
tumor encontrado em um lobo (ou ambos) por biópsia de agulha, mas não
palpável nem visível de forma confiável por imagem é classificado como T1c.
**Nota: A invasão do ápice da próstata ou da cápsula prostática (mas não além dela) não
é classificada como T3, mas como T2.
Usado com a permissão do American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago Illinois.
A fonte original e primária para obter essa informação é o Cancer Staging AJCC Manual,
Seventh Edition (2010), publicado pela Springer Science Business Media, LLC (SBM).
(Para obter informações e dados completos de apoio das tabelas de estadiamento,
acesse www.springer.com.) Qualquer citação deste material deve ser creditada ao AJCC
como fonte principal. A inclusão da informação neste documento não autoriza qualquer
reutilização ou distribuição posterior sem a permissão expressa por escrito da Springer
SBM, em nome do AJCC.
Discussão
Patológica (pT)*
pT2 Confinado no órgão
pT2a
Unilateral, envolvendo a metade de um lado ou menos
pT2b
Unilateral, envolvendo mais que uma metade de um lado,
mas não ambos os lados
pT2c
Doença bilateral
pT3 Extensão extraprostática
pT3a
Extensão extraprostática ou invasão microscópica do colo
da bexiga**
pT3b
Invasão das vesículas seminais
pT4 Invasão da bexiga, reto
*Nota: Não há classificação patológica T1.
**Nota:A margem cirúrgica positiva deve ser indicada por um descritor de R1 (doença
microscópica residual).
Linfonodos Regionais (N)
Clínico
NX Os linfonodos regionais não foram avaliados
N0 Ausência de metástase em linfonodos regionais
N1 Metástase em linfonodo(s) regional(s)
Patológico
PNX
pN0
pN1
Nódulos regionais não amostrados
Ausência de nódulos regionais positivos
Metástases em linfonodos regionais
Metástase distante (M)*
M0 Ausência de metástase distante
M1 Metástase distante
M1a
Linfonodo(s) não regional(is)
M1b
Osso(s)
M1c
Outro(s) local(is), com ou sem doença óssea
*Nota: Q
uando há mais que um local de metástase, a categoria utilizada é a mais
avançada. O pMIc é o mais avançado.
Continuar
ST-1
NCCN Diretrizes Versão 1.2015 Estadiamento
ESTÁGIO ANATÔMICO/GRUPOS DE PROGNÓSTICOS *
Grupo T
N
M PSA Gleason
I
T1a-c
N0
M0 PSA <10
Gleason ≤6
T2a
N0
M0 PSA <10
Gleason ≤6
T1-2a
N0
M0 PSA X
Gleason X
IIA
T1a-c
N0
M0 PSA <20
Gleason 7
T1a-c
N0
M0 PSA ≥10 <20 Gleason ≤6
T2a
N0
M0 PSA <20
Gleason ≤7
T2b
N0
M0 PSA <20
Gleason ≤7
T2b
N0
M0 PSA X
Gleason X
IIB
T2c
N0
M0 Qualquer PSA Qualquer Gleason
T1-2
N0
M0 PSA ≥20
Qualquer Gleason
T1-2
N0
M0 Qualquer PSA Gleason ≥8
III
T3a-b
N0
IV
T4
N0
Qualquer T N1
Qualquer T Qualquer N M1 Qualquer PSA Qualquer Gleason
*Nota: Quando o PSA ou Gleason não estiverem disponíveis, o agrupamento deve ser
determinado pelo estágio T e/ou pelo PSA ou Gleason, conforme a disponibilidade.
Tipo histopatológico
Essa classificação aplica-se aos adenocarcinomas e carcinomas
epidermoides, mas não ao sarcoma ou carcinoma de células de
transição da próstata. Os adjetivos usados para descrever as variantes
de adenocarcinomas da próstata incluem mucinoso, células em anel
de sinete, ductal, carcinoma adenoescamoso e carcinoma de células
pequenas neuroendócrinas.
O carcinoma de células de transição (urotelial) da próstata é classificado
como um tumor uretral. Deve haver confirmação histológica da doença.
Discussão
Grau histopatológico (G)
O escore de Gleason é recomendado, pois como o sistema de
classificação de escolha, leva em conta a heterogeneidade morfológica
inerente ao câncer de próstata e vários estudos estabeleceram
claramente seu valor para o prognóstico. Padrões primário e secundário
(a faixa de cada um é >1 a 5) são atribuídos e, em seguida, somados
para a obtenção de um escore total. Portanto, escores de 2 a 10 são
teoricamente possíveis. A grande maioria dos cânceres de próstata
recém-diagnosticados detectados por biópsia com agulha são
classificados com escore de Gleason 6 ou acima. (Caso se observe
um padrão único da doença, deve ser relatado como ambos os graus.
Por exemplo, caso se observe um único foco da doença no padrão
3 de Gleason, é relatado como escore de Gleason 3 + 3 = 6.) Em uma
prostatectomia radical, se um padrão terciário está presente,
é comentado, mas não se reflete no escore de Gleason. Recomenda-se
que amostras da prostatectomia radical sejam processadas de forma
organizada, em que se possa fazer a determinação de um nódulo
dominante ou de nódulos tumorais separados. Se houver um nódulo
dominante, o escore de Gleason desse nódulo deve ser mencionado
separadamente, já que esse nódulo frequentemente é o foco com o grau
e/ou estágio mais avançado da doença.
Escore de Gleason X Gleason não pode ser processado
Gleason ≤6 Bem diferenciado (leve anaplasia)
Gleason 7 Moderadamente diferenciado
(anaplasia moderada)
Gleason 8-10 Pouco diferenciado/indiferenciado
(anaplasia acentuada)
Usado com a permissão do American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago Illinois. A fonte original e primária para obter essa informação é o Cancer Staging
AJCC Manual, Seventh Edition (2010), publicado pela Springer Science Business Media, LLC (SBM). (Para obter informações e dados completos de apoio das tabelas
de estadiamento, acesse www.springer.com.) Qualquer citação deste material deve ser creditada ao AJCC como fonte principal. A inclusão da informação neste
documento não autoriza qualquer reutilização ou distribuição posterior sem a permissão expressa por escrito da Springer SBM, em nome do AJCC.
ST-2
Discussão
Categorias de evidência e consenso da NCCN
Categoria 1: Baseada em evidência de alto nível, há consenso
uniforme na NCCN de que a intervenção é apropriada.
Categoria 2A: Baseada em evidência de nível inferior, há consenso
uniforme na NCCN de que a intervenção é apropriada.
Categoria 2B: Baseada em evidência de nível inferior, há consenso
na NCCN de que a intervenção é apropriada.
Categoria 3: Baseada em qualquer nível de evidência, há uma
grande discordância na NCCN de que a intervenção seja apropriada.
Todas as recomendações são da categoria 2A, salvo indicação
em contrário.
Índice
Visão geral .............................................................................................................. MS-2
Critérios de pesquisa na literatura e metodologia de atualização das diretrizes
................................................................................................................................. MS-2
Estimativas da expectativa de vida ..................................................................... MS-2
Estratificação de Risco ......................................................................................... MS-3
Teste molecular...................................................................................................... MS-4
Imageologia ............................................................................................................ MS-5
Riscos da imagiologia ......................................................................................... MS-6
Observação ............................................................................................................ MS-7
Vigilância ativa ....................................................................................................... MS-8
Fundamentação................................................................................................... MS-8
Aplicação ............................................................................................................. MS-9
Programa de vigilância e critérios de reclassificação....................................... MS-10
Prostatectomia radical ........................................................................................ MS-11
Dissecção de linfonodos pélvicos: .................................................................... MS-13
Discussão
Radioterapia estereotáxica corporal .................................................................. MS-15
Braquiterapia ...................................................................................................... MS-15
Terapia de prótons ............................................................................................. MS-17
Radiação para metástases distantes ................................................................ MS-18
Outras terapias locais .......................................................................................... MS-19
Terapia de privação de andrógenos .................................................................. MS-19
Tipos de ADT ..................................................................................................... MS-19
ADT para pacientes de baixo risco.................................................................... MS-20
ADT para pacientes de risco intermediário ....................................................... MS-20
ADT para pacientes de risco alto ou muito alto ................................................ MS-20
ADT adjuvante após prostatectomia radical...................................................... MS-21
ADT para recorrência bioquímica ...................................................................... MS-21
ADT para doença nodular ou metastática ......................................................... MS-22
Efeitos adversos da ADT tradicional ................................................................. MS-23
Terapia hormonal para CRPC ........................................................................... MS-25
Quimioterapia e imunoterapia ............................................................................ MS-27
Docetaxel ........................................................................................................... MS-27
Cabazitaxel ........................................................................................................ MS-27
Sipuleucel-T ....................................................................................................... MS-27
Agentes relacionados à saúde óssea no CRPC ............................................... MS-28
Recomendações da NCCN .................................................................................. MS-28
Diagnóstico inicial do câncer de próstata .......................................................... MS-28
Avaliação clínica inicial e de estadiamento ....................................................... MS-29
Risco muito baixo............................................................................................... MS-29
Baixo risco.......................................................................................................... MS-29
Risco intermediário ............................................................................................ MS-30
Alto risco ............................................................................................................ MS-30
Risco muito alto ................................................................................................. MS-30
Doença nodular e metastática ........................................................................... MS-30
Monitoramento da doença ................................................................................. MS-31
Terapia adjuvante ou de resgate após prostatectomia radical ......................... MS-32
Recorrência pós-irradiação................................................................................ MS-34
Gestão de da doença avançada sem ADT anterior .......................................... MS-35
Progressão para CRPC ..................................................................................... MS-35
CRPC sem sinais de metástase ........................................................................ MS-36
Carcinoma de células pequenas da próstata .................................................... MS-36
CRPC metastático ............................................................................................. MS-36
Resumo.................................................................................................................. MS-40
Tabela 1. Tabela 1. Experiência de vigilância ativa na América do Norte ..... MS-41
Referências ........................................................................................................... MS-42
Radioterapia ......................................................................................................... MS-13
Radioterapia de feixes externos ....................................................................... MS-13
Versão 1.2015 24/10/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014. Todos os direitos reservados. As NCCN Guidelines® e esta ilustração não podem ser reproduzidas de qualquer forma sem a expressa permissão por escrito da NCCN®.
MS-1
Visão geral
O câncer de próstata já ultrapassou o câncer de pulmão como o tipo de
câncer mais comum em homens. É geralmente aceito que estas
mudanças resultaram do teste-de antígeno prostático específico que
detectou muitos cânceres de próstata-em fase inicial. Estima-se que
233 mil novos casos serão diagnosticados em 2014, respondendo por
27% dos novos casos de câncer em homens em 2014.1 Felizmente, as
taxas de óbito por câncer de próstata ajustadas à idade-diminuíram
(-4,1% anualmente, de 1994 a 2001). Os pesquisadores estimaram que
o câncer de próstata contabilizará 29.480 óbitos em 2014.1 Esta taxa
de mortalidade relativamente baixa sugere que, a menos que o câncer
de próstata esteja se tornando biologicamente menos agressivo, a
maior consciência pública com a detecção e o tratamento precoce
começou a afetar a mortalidade por esse câncer prevalente. No
entanto, a detecção e o tratamento precoce do câncer de próstata que
não ameaça a expectativa de vida provocam efeitos colaterais
desnecessários, que prejudicam a qualidade de vida e geram despesas
médicas, ao diminuir o valor do antígeno prostático específico e exame
digital retal (EDR), como testes de detecção precoce (veja abaixo).
Critérios de pesquisa na literatura e metodologia de
atualização das diretrizes
Antes da atualização desta versão do NCCN Guidelines® para o câncer
de próstata, foi realizada uma busca eletrônica no banco de dados
PubMed para obter a literatura importante sobre o câncer de próstata
publicada entre 04/09/2013 e 04/09/2014, com os termos de pesquisa
"prostate cancer" (câncer de próstata). O banco de dados PubMed foi
escolhido pois continua a ser o recurso mais utilizado na literatura
médica e indexa apenas a literatura biomédica revisada por pares.
Os resultados da pesquisa foram restritos pela seleção dos estudos
realizados com pessoas e publicados em inglês. Os resultados foram
Discussão
limitados aos seguintes tipos de artigos: Ensaio Clínico Fase III; Ensaio
Clínico Fase IV; Diretriz; Ensaio Clínico Randomizado; Meta-Análise;
Revisões Sistemáticas e estudos de validação.
A pesquisa na PubMed rendeu 260 citações e sua relevância em
potencial foi analisada. Dados de artigos importantes da PubMed e
artigos de fontes adicionais considerados relevantes para estas
diretrizes e discutidos pelo painel foram incluídos na seção Discussão
desta versão. Recomendações que carecem de evidências de alto nível
se baseiam na revisão, por parte do painel, das evidências de nível
inferior e da opinião de especialistas.
Os detalhes completos do Desenvolvimento e Atualização das NCCN
Guidelines estão disponíveis na página da National Comprehensive
Cancer Network.
Estimativas da expectativa de vida
As estimativas de expectativa de vida surgiram como um fator
determinante do tratamento primário, principalmente quando se
considera a vigilância ativa ou observação. Embora seja possível
estimar a expectativa de vida de grupos de homens, é mais difícil
extrapolar essas estimativas para um paciente específico. Pode-se
estimar a expectativa de vida utilizando as tabelas da Minnesota
Metropolitan Life Insurance ou as tabelas da Social Security
Administration Life Insurance Tables2 e é possível ajustá-la para
pacientes individuais, adicionando ou subtraindo 50%, caso o paciente
esteja no quartil mais saudável ou no quartil mais insalubre,
respectivamente.3 Por exemplo, a expectativa da vida da Social
Security Administration de um homem americano de 65 anos de idade
é de 16 anos. Caso se considere que ele está no quartil superior de
saúde, é atribuída uma expectativa de vida de 24 anos. Caso se
considere que ele está no quartil inferior de saúde, é atribuída uma
MS-2
expectativa de vida de 8 anos. Portanto, as recomendações de
tratamento podem mudar drasticamente utilizando as NCCN Guidelines
caso um homem de 65 anos seja considerado com saúde muito ruim
ou excelente.
Estratificação de Risco
O tratamento ideal do câncer de próstata requer avaliação do risco:
qual é a probabilidade de que um determinado câncer fique confinado à
próstata ou se dissemine para os nódulos linfáticos regionais? Qual a
probabilidade de que o câncer progrida ou entre em metástase após o
tratamento? Qual é a probabilidade de que a radioterapia adjuvante ou
de resgate controle o câncer após uma prostatectomia radical sem
sucesso? Os cânceres de próstata são mais bem caracterizados por
estágio clínico (TNM) determinado pelo exame retal (DRE), escore de
Gleason na amostra da biópsia e no nível do antígeno prostático
específico sérico. Os estudos de imagem (ultrassom, RM) foram
investigados intensamente, mas ainda não foram aceitos como
coadjuvantes essenciais para o estadiamento.
Estas NCCN Guidelines incorporam um esquema de estratificação de
risco, que utiliza um mínimo de estágio, grau e antígeno prostático
específico para atribuir os pacientes aos grupos de risco. Estes grupos
de risco são usados para selecionar as opções apropriadas que devem
ser consideradas para o tratamento e para prever a probabilidade de
falha bioquímica após a terapia local definitiva.4 A estratificação dos
grupos de risco foi amplamente publicada e validada e fornece uma
base melhor para as recomendações de tratamento do que apenas o
estágio clínico.5,6 O Painel das NCCN Guidelines reconheceu a
heterogeneidade existente dentro de cada grupo de risco. Por exemplo,
uma análise de 12.821 pacientes relatou que homens pertencentes ao
grupo de risco intermediário pelo estágio clínico (T2b-T2c) tiveram um
menor risco de recorrência do que os homens categorizados de acordo
Discussão
com o escore de Gleason (7) ou o nível de PSA (10-20 ng/mL).7
Observou-se uma tendência semelhante de sobrevida livre de
recorrência superior em homens colocados no grupo de alto risco por
estágio clínico (T3a) em comparação com aqueles atribuídos pelo
escore de Gleason (8-10) ou o nível de PSA (> 20 ng / mL), embora
não tenha alcançado a significância estatística.
Quanto mais clinicamente relevante for a informação utilizada no
cálculo do tempo até a falha do antígeno prostático específico, mais
preciso será o resultado. As tabelas de Partin tables8-10 foram o
primeiro método de previsão a ser amplamente utilizado para
aconselhar homens com câncer de próstata clinicamente localizado. As
tabelas fornecem a probabilidade (95% de intervalo de confiança) com
que um paciente com uma determinada fase clínica, escore de Gleason
e antígeno prostático específico apresentará um câncer de cada fase
patológica. Um nomograma é qualquer instrumento preditivo que toma
um conjunto de dados (variáveis) e faz previsões sobre um resultado.
Os nomogramas preveem com mais precisão cada paciente
individualmente do que os grupos de risco, porque combinam as
variáveis prognósticas relevantes, independentemente do valor.
Nomogramas podem ser usados para informar a tomada de decisões
de tratamento para os homens que contemplam a vigilância ativa,11
prostatectomia radical,12-14 preservação do feixe neurovascular15-17 ou
omissão da dissecção de linfonodos pélvicos (PLND) durante a
prostatectomia radical,18 braquiterapia,12,19-21 ou radioterapia externa
(RT).12,22 A sobrevida sem progressão bioquímica pode ser reavaliada
no pós-operatório usando a idade, diagnóstico do antígeno prostático
específico sérico e grau e fase patológica.23,24 O potencial de sucesso
da terapia adjuvante ou radioterapia de resgate após a prostatectomia
radical malsucedida pode ser avaliado por meio de um nomograma.12,25
MS-3
Nenhum dos modelos atuais prevê com precisão perfeita, e apenas
alguns desses modelos preveem metástase12,24,26,27 e óbito-específico
por câncer.14,28,29 Dadas as causas conflitantes de mortalidade, muitos
homens que sustentam a falha do antígeno prostático específico não
irão viver tempo suficiente para desenvolver evidências clínicas de
metástases distantes ou morrer de câncer de próstata. Aqueles com
um curto tempo de duplicação do antígeno prostático específico estão
em maior risco de óbito. Nem todas as falhas do antígeno prostático
específico são clinicamente relevantes, assim, o tempo de duplicação
do antígeno prostático específico pode ser uma medida mais útil de
risco de morte.30 O painel das NCCN Guidelines recomenda que as
categorias de risco da NCCN sejam usadas para iniciar a discussão de
opções para o tratamento de câncer de próstata clinicamente localizado
e que nomogramas sejam usados para fornecer informações adicionais
e mais individualizadas.
Teste molecular
A medicina personalizada ou de precisão é o objetivo de vários
profissionais da pesquisa aplicada e pesquisadores clínicos. O Instituto
de Medicina definiu claramente as lições aprendidas que devem
acelerar o desenvolvimento de biomarcadores úteis31 para informar os
homens e seus médicos sobre mais opções adequadas para o
tratamento de câncer de próstata localizado. O Dr. Hayes nos advertiu
que "um marcador ruim de tumor é tão ruim quanto uma droga
ruim".32,33 O Painel das NCCN Guidelines para o Câncer de Próstata se
orgulha de sua liderança quanto à necessidade da estimativa de
expectativa de vida, o uso de nomogramas e recomendações para a
vigilância ativa como a única opção para homens com câncer de
próstata de baixo risco e expectativa de vida inferior a 10 anos ou
câncer de próstata de risco muito baixo e expectativa de vida inferior a
20 anos. Homens americanos continuam desprezando a opção de
vigilância ativa para o câncer de próstata de risco muito baixo ou baixo,
Discussão
em grande parte devido à incerteza sobre o risco de progressão da
doença, uma incerteza que poderia ser reduzida por meio de um
biomarcador molecular que pode ser medido com precisão e de forma
reprodutível e fornecer informação prognóstica ou preditiva além da
atribuição de grupo de risco da NCCN e das tabelas e nomogramas
atualmente disponíveis. Dois ensaios moleculares baseados em tecidos
estão em uma fase mais adiantada de desenvolvimento e uso clínico.
O ensaio Prolaris produz um escore de progressão do ciclo celular
(CCP) a partir dos níveis de expressão de RNA de 31 genes envolvidos
na CPP.34 O ensaio Oncotype DX Prostate Cancer produz um Genomic
Prostate Score (GPS) a partir dos níveis de expressão do RNA de
17 genes provenientes de 4 vias moleculares diferentes (resposta
estromal, organização celular, sinalização androgênica e proliferação
celular).35,36 Estes ensaios moleculares baseados em tecidos podem
ser realizados na maioria dos espécimes da próstata, embebidos em
parafina e fixados em formalina. Por exemplo, o Prolaris vem sendo
bem-sucedido em 93% dos espécimes de prostatectomia radical37 e
79% das amostras de biópsia da próstata para diagnóstico38).
Foi provado que o escore de CCP do Prolaris é preditivo quando
aplicado em formatos prospectivos-retrospectivos para a recorrência
bioquímica ou metástase após a prostatectomia radical,34,39 para a
sobrevida quando os pacientes foram observados depois do
diagnóstico na remoção transuretral da próstata34,39 ou a biópsia por
agulha para diagnóstico38 e para recorrência bioquímica e sobrevida
após a radioterapia com feixes externos.40 O Oncotype DX GPS foi
desenvolvido a partir da avaliação de uma biópsia da próstata para
diagnóstico e uma série de prostatectomias radicais na Cleveland Clinic
e validado em uma biópsia de próstata para diagnóstico e uma série de
prostatectomias radicais na Universidade da Califórnia, em San
Francisco.35 O GPS realizado na biópsia da próstata para diagnóstico
MS-4
forneceu informações além da informação clínica usual que prevê a
probabilidade do Gleason soma 7 ou de uma doença extraprostática na
prostatectomia radical.35 O Prolaris mudou as recomendações de
tratamento em 32% a 65% dos casos e pode melhorar a adesão ao
tratamento recomendado.41,42 O Oncotype DX GPS melhorou a
atribuição de grupo de risco da NCCN, o que pode aumentar as taxas
de adesão à vigilância ativa recomendada ou diminuir o número de
biópsias de próstata para monitoramento.35
Ambos os testes de biomarcadores moleculares foram desenvolvidos
com amplo apoio, orientação e envolvimento do setor e têm sido
comercializados sob a via regulatória da FDA menos rigorosa para os
biomarcadores. A sua utilidade clínica aguarda avaliação por meio de
ensaios clínicos randomizados prospectivos, cuja realização é
improvável. O mercado e pesquisa de eficácia comparativa podem ser
os únicos meios para que esses testes e outros semelhantes
conquistem seu devido lugar para melhorar a estratificação de risco em
homens com câncer de próstata clinicamente localizado.
Imageologia
As técnicas de imagiologia são úteis para a detecção de metástases e
recorrência do tumor. As técnicas de imagem anatômica incluem
radiografias de filme simples, ultrassom, tomografia computadorizada e
ressonância magnética. As técnicas funcionais englobam cintilografia
óssea com radionuclídeos (cintilografia Tc EDTMP convencional), PET
e RM avançada, como espectroscopia e imagem ponderada em difusão
(DWI). Mais detalhes sobre cada técnica são descritos em Princípios de
imagiologia no algoritmo.
A ultrassonografia transretal (TRUS) é a técnica mais comum para a
visualização anatômica da próstata. A TRUS é usada para orientar
Discussão
biópsias transretais e pode ser uma opção para pacientes com
recorrência bioquímica após a cirurgia.
A utilidade da imagiologia para homens com recorrência bioquímica
precoce após a prostatectomia radical depende do risco de doença
antes da operação, do estágio e grau patológico e do PSA e tempo de
suplicação do PSA após a recorrência. Pacientes de baixo e médio
risco com níveis séricos baixos de PSA no pós-operatório têm um risco
muito baixo de cintilografia óssea ou tomografia computadorizada
positiva.43,44 Em uma série de 414 cintilografias ósseas realizadas em
230 homens com recorrência bioquímica após a PR, a taxa de
cintilografia óssea positiva em homens com PSA inferior a 10 ng / mL
foi de apenas 4%.45 Medições seriais de PSA podem ser úteis para
estratificar os homens com maior risco de progressão e metástase.
Alguns homens têm PSA detectável após a prostatectomia radical
devido ao tecido benigno da próstata na fossa prostática. Eles têm
PSAs baixos e estáveis e um risco muito baixo de progressão do
câncer de próstata.46
O uso da RM multiparamétrica (RMmp) no estadiamento e
caracterização DO câncer de próstata tem se desenvolvido nos últimos
anos. Para ser definidas como "multi-paramétricas", as imagens de RM
devem ser adquiridas com pelo menos mais uma sequência além das
anatômicas ponderadas em T2, como as imagens ponderadas em
difusão (DWI) ou amplificadas por contraste dinâmico (DCE). Além
disso, uma RMmp de alta qualidade requer um ímã de 3,0 T; ainda há
controvérsias sobre a necessidade da bobina endorretal.
As evidências respaldam a implementação de RMmp em vários
aspectos da gestão do câncer de próstata. Primeiramente, a RMmp
ajuda a detectar tumores grandes e pouco diferenciados (ou seja,
escore de Gleason ≥ 7).47 A RMmp foi incorporada aos protocolos de
MS-5
biópsia dirigida com fusão da RM-TRUS, provocando um aumento no
diagnóstico de tumores de alto grau com menos núcleos de biópsia e
reduzindo a detecção de tumores de baixo grau e insignificantes.48,49
Em segundo lugar, a RMmp ajuda a detectar a extensão extracapsular
(estadiamento T), com valores preditivos negativos elevados em
homens de baixo risco.50 Os resultados da RMmp podem servir como
base para a tomada de decisão sobre a cirurgia com preservação do
nervo.51 Em terceiro lugar, ficou provado que a RMmp é equivalente à
tomografia computadorizada para o estadiamento N.52,53 Por fim, a
RMmp tem um desempenho melhor que o da cintilografia óssea e o
dos raios X dirigidos para o estadiamento M, com sensibilidade de 98%
a 100% e especificidade de 98% a 100% (em comparação com a
sensibilidade de 86% e especificidade de 98-100% da cintilografia
óssea em conjunto com os raios X dirigidos).54
A PET 11-C colina/ TC vem sendo utilizada para detectar e diferenciar
o câncer de próstata do tecido benigno.55 A sensibilidade e a
especificidade da técnica de reestadiamento de pacientes com falha
bioquímica são 85% e 88%, respectivamente.56 A PET 11-C colina/ TC
pode ser útil para detectar metástases distantes nestes pacientes.
Riscos da imagiologia
Assim como com qualquer procedimento médico, a imagiologia tem
seus riscos. Alguns destes riscos são concretos e tangíveis, ao passo
que outros são menos diretos. Exposição à radiação ionizante, reação
adversa ao meio de contraste, exames falsos positivos e excesso de
detecção são exemplos de riscos associados à imagiologia.
A exposição à radiação ionizante por raios-X, tomografia
computadorizada ou PET / CT provoca efeitos determinísticos e
estocásticos. Efeitos determinísticos são os que ocorrem em um
determinado nível de dose e envolvem eventos como cataratas,
Discussão
queimaduras por radiação, etc. Abaixo do limiar de dose, não se
observa nenhum efeito. A imagiologia médica quase sempre fica abaixo
do limiar para efeitos determinísticos. Efeitos estocásticos tendem a
ocorrer tardiamente, e sua probabilidade aumenta conforme o aumento
da dose, mas não se conhece nenhum limite inferior "seguro".
O principal efeito estocástico preocupante da imagiologia médica é o
câncer induzido por radiação. Infelizmente, não há medidas diretas
disponíveis para determinar o risco de câncer decorrente de evento de
imagiologia médica ou mais; portanto, os riscos são calculados com base
em outros modelos (como sobreviventes da bomba atômica). A literatura é
conflitante com relação ao risco preciso de neoplasias secundárias em
pacientes submetidos a procedimentos de imagiologia médica. Aceita-se
que existe um risco pequeno, mas finito, de desenvolvimento de tumores
malignos secundários como resultado de procedimentos de imagiologia
médica e que o risco é maior em pacientes jovens. No entanto, o risco
absoluto de malignidade fatal resultante de um processo de imagiologia
médica é muito baixo e difícil detectar, dada a prevalência de câncer na
população e os diversos fatores que contribuem para a oncogênese.57
Apesar do baixo risco representado pela imagiologia médica com radiação
ionizante, é necessário empenhar-se em minimizar a dose desses
procedimentos, e esse empenho inclui utilizar as imagens de forma
criteriosa, apenas quando a situação clínica as justifique. Também é
preciso ter em mente que a não utilização da imagiologia para um
paciente também pode prejudicá-lo com a não-detecção de doenças ou
um estadiamento equivocado.
Vários estudos de imagiologia utilizam um material de contraste
administrado por via oral, intravenosa ou retal. O uso do material de
contraste pode melhorar o desempenho do estudo, mas pode haver
reações ao contraste, que deve ser usado apenas quando necessário.
Alguns pacientes desenvolvem reações adversas ao contraste iodado
MS-6
Discussão
intravenoso. Em sua maioria, as reações leves e cutâneas (por exemplo:
urticária, prurido) mas ocasionalmente reações graves podem ser uma
ameaça à vida (por exemplo: broncoespasmo, anafilática). Com os
materiais de contraste não-iônicos atuais, o risco de reação grave é
baixo, na ordem de 1: 170.000 injeções.58 Tanto o material de contraste
iodado para TC quanto o material de contraste da RM, baseado em
gadolínio, pode afetar a função renal, particularmente no cenário de
comprometimento da função renal na linha de base. Os materiais de
contraste da RM também têm sido associados à esclerose sistêmica
nefrogênica em pacientes com função renal comprometida. Centros que
realizam exames de imagem com materiais de contraste devem ter
políticas referentes ao uso de contraste nesses pacientes.
A imagiologia médica é uma ferramenta fundamental na avaliação e
tratamento de pacientes portadores de doença maligna. No entanto,
como com qualquer procedimento médico, representa riscos para os
pacientes. Além disso, o uso inapropriado da imagiologia foi
identificado como um fator significativo para os custos de saúde nos
Estados Unidos e no mundo. Portanto, deve ser utilizada somente
quando for clinicamente apropriado e de uma forma que reduza o risco
(por exemplo, minimizando a dose de radiação). Uma abordagem
algorítmica ao uso de imagem, como a da National Comprehensive
Cancer Network e os Critérios de Adequação desenvolvidos pelo
American Radiology College,59 pode contribuir para a tomada de
decisão médica.
Cada exame de imagem tem suas limitações em termos de
sensibilidade, especificidade e precisão, modulados ainda mais pela
experiência do médico que o interpreta. Embora o dano possa ocorrer
por meio da não detecção de um tumor ou uma recorrência de tumor
(ou seja, um falso negativo), falsos positivos também podem prejudicar
o paciente e gerar despesas adicionais para o sistema médico.
A interpretação inadequada de um achado benigno como se fosse
potencialmente maligno pode deixar o paciente muito ansioso, levar a
outras imagens desnecessárias e procedimentos invasivos que
também representam um risco de resultado adverso.
Observação
A interpretação precisa e clinicamente relevante de estudos de imagem
requer familiaridade e experiência na modalidade de imagem, atenção
aos detalhes na revisão da imagem, conhecimento da biologia do tumor
e familiaridade com as opções de tratamento e algoritmos. A melhor
abordagem para casos desafiadores é a comunicação direta, de
médico para médico ou por meio de uma equipe multidisciplinar para
tratar o tumor.
A observação envolve monitorar o curso do câncer de próstata, com a
expectativa de administrar a terapia paliativa, observando o
desenvolvimento de sintomas ou uma mudança no exame ou PSA que
sugira que os sintomas são iminentes. Sendo assim, observação é
diferente de vigilância ativa. O objetivo da observação é manter a
qualidade de vida, evitando o tratamento não curativo quando a
probabilidade de que o câncer de próstata cause mortalidade ou
morbidade significativa é baixa. A principal vantagem da observação é
evitar possíveis efeitos colaterais da terapia definitiva ou ADT
desnecessária. Entretanto, os pacientes podem correr risco de
retenção urinária ou fratura patológica sem sintomas prévios ou
aumento do nível de PSA.
A observação pode aplicar-se a idosos ou pacientes debilitados com
uma comorbidade que pode se sobrepor ao câncer de próstata.
Johansson e colaboradores60 observaram que apenas 13% dos
homens desenvolveram metástases 15 anos após o diagnóstico de
doença T0 - T2 e apenas 11% morreram de câncer de próstata. Já que
MS-7
o câncer de próstata não será tratado visando à cura de pacientes com
expectativa de vida menor, a observação pelo maior tempo possível é
uma opção razoável, a critério do médico. O monitoramento deve incluir
PSA e DRE a cada 6 meses, no máximo, mas não envolverá biópsias
de monitoramento. Quando os sintomas se desenvolvem ou são
iminentes, os pacientes podem começar a ADT paliativa.
Vigilância ativa
A vigilância ativa (também conhecida como espera vigilante, gestão
expectante ou tratamento diferido) envolve o monitoramento ativo do
curso da doença, com a expectativa de intervir caso o câncer progrida.
Ao contrário de observação, a vigilância ativa pode ser aplicada
principalmente aplicável a homens mais jovens com câncer
aparentemente indolente, com o objetivo de adiar o tratamento e seus
possíveis efeitos colaterais. Já que esses pacientes têm uma
expectativa de vida longa, devem ser acompanhados com atenção e o
tratamento deve começar imediatamente caso o câncer progrida, para
não perder a oportunidade de cura.
As vantagens de vigilância ativa englobam: 1) evitar os efeitos
secundários da terapia definitiva de que pode não ser necessária;
2) manter a qualidade de vida e as atividades normais; 3) garantir que
pequenos cânceres indolentes não recebam tratamento desnecessário
e 4) reduzir os custos iniciais. As desvantagens de vigilância ativa
englobam: 1) possibilidade de perder a oportunidade de cura;
2) possibilidade de que o câncer progrida ou entrar em metástase antes
do tratamento; 3) o tratamento de um câncer maior, mais agressivo
pode ser mais complexo e ter maiores efeitos colaterais; 4) a
preservação do nervo na prostatectomia radical subsequente pode ser
mais difícil, podendo reduzir a possibilidade de preservação da
potência após operação; 5) aumento da ansiedade de viver com um
câncer sem tratamento;61 6) necessidade de exames médicos
Discussão
freqüentes e biópsias periódicas de próstata; 7) o histórico natural
incerto em longo-prazo do câncer de próstata não tratado e 8) o
momento certo e o valor de estudos periódicos de imagiologia não
foram determinados.
Fundamentação
O Painel das NCCN Guidelines continua preocupado com os
problemas de excesso de tratamento relacionado à maior frequência do
diagnóstico de câncer de próstata pelo uso generalizado de PSA para a
detecção precoce ou triagem (consulte NCCN Guidelines para
detecção precoce do câncer de próstata).
O debate sobre a necessidade de diagnosticar e tratar todos os
portadores de câncer de próstata é alimentado pelos seguintes fatores:
alta prevalência de câncer de próstata após a autópsia da próstata62;
alta frequência de biópsias positivas de próstata em homens com DREs
e valores de PSA sérico normais63; contraste entre as taxas de
incidência e mortalidade do câncer de próstata e necessidade de tratar
estimadamente 37 portadores de câncer de próstata detectado na
triagem 64,65 ou 100 portadores de câncer de próstata de baixo risco66
para evitar um óbito pela doença. A controvérsia a respeito do
tratamento excessivo de câncer de próstata e o valor da detecção
precoce do câncer de próstata64-70 foi abastecida com mais informações
da publicação do estudo Goteborg, um subconjunto do European
Randomized Study for Screening of Prostate Cancer (ERSPC).71 Muitos
acreditam que este estudo é o que mais se aproxima do uso adequado
do PSA para a detecção precoce, já que se baseou na população e
envolveu uma randomização 1: 1 de 20.000 homens que receberam
PSA a cada 2 anos e empregou limites para a biópsia da próstata com
PSA > 3 e > 2,5 desde 2005. O acompanhamento de 14 anos é mais
longo que o estudo europeu como um todo (9 anos) e que o estudo
Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer (11,5 anos).
MS-8
O câncer de próstata foi diagnosticado em 12,7% do grupo de triagem,
em comparação com 8,2% do grupo de controle. A mortalidade por
câncer de próstata foi de 0,5% no grupo de triagem e 0,9% no grupo de
controle, tendo como resultado uma redução de 40% no risco absoluto
cumulativo de óbito por câncer de próstata (em comparação com 20%
no ERSPC e 0% no PLCO). O mais impressionante é que 40% dos
pacientes foram inicialmente gerenciados por meio do monitoramento
ativo e 28% ainda estavam sob vigilância ativa no momento em que
esses resultados foram analisados. Para evitar um óbito por câncer de
próstata, seria necessário diagnosticar e tratar 12 pacientes, ao
contrário do ERSPC como um todo, no qual 37 precisavam de
tratamento. Sendo assim, a detecção precoce, quando aplicada
corretamente, deve reduzir a mortalidade por câncer de próstata. No
entanto, essa redução vem à custa de um tratamento excessivo, que
pode ocorrer em até 50% dos homens tratados para câncer de próstata
detectado pelo antígeno prostático específico.72
Os melhores modelos de detecção e progressão do câncer de próstata
estimaram que 23% a 42% de todos os cânceres detectados em
triagens nos EUA são tratados em excesso73 e que a detecção do PSA
foi responsável por até 12,3 anos de viés de tempo de ganho.74 O
Painel das NCCN Guidelines respondeu à estes dados em evolução
com uma análise criteriosa para determinar a quais pacientes a
vigilância ativa deve ser recomendada. No entanto, o Painel das NCCN
Guidelines reconhece a incerteza associada à estimativa de
possibilidade de causas de óbito conflitantes, à definição do câncer de
próstata risco baixo ou muito baixo, à capacidade de detectar a
progressão da doença sem comprometer a possibilidade de cura e à
possibilidade e às consequências dos efeitos colaterais do tratamento.
Discussão
Aplicação
Epstein e colaboradores75 introduziram critérios clínicos para predizer o
câncer de próstata patologicamente "insignificante". O câncer de próstata
insignificante é identificado por: estágio clínico T1c, biópsia com escore
de Gleason ≤6, presença de doença em menos de três núcleos de
biópsia, ≤50% de comprometimento com câncer de próstata em qualquer
núcleo e densidade de PSA <0,15 ng / mL / g. Embora esses critérios
sejam úteis, os médicos não devem usá-los como os únicos fatores de
tomada de decisão. Estudos mostraram que mais de 8% dos cânceres
classificados como insignificantes pelos critérios de Epstein não estavam
confinados ao órgão, com base nos achados pós-cirúrgicos.23,76 Um
nomograma novo pode ser melhor.77 Embora tenham sido propostas
muitas variações sobre esta definição (revisadas por Bastian e
colaboradores78), o Painel das NCCN Guidelines chegou ao consenso de
que o câncer de próstata insignificante, principalmente quando detectado
de forma precoce usando o PSA, não representa uma grande ameaça
para homens com expectativa de vida inferior a 20 anos. A confiança em
que americanos com câncer de próstata de risco muito baixo têm um
risco muito baixo de óbito pela doença é reforçada pelo viés de tempo de
ganho introduzido pela detecção precoce por meio do antígeno
prostático específico, variando em torno de 12,3 anos em um homem de
55 anos de idade e seis anos em um homem de 75 anos.74
A vigilância ativa deve ganhar importância com a mudança para o
diagnóstico em estado precoce atribuída ao teste de antígeno prostático
específico. No entanto, os resultados dos estudos clínicos randomizados
ou de coorte comparando esta estratégia de adiamento com o
tratamento imediato são mistos, em parte devido à heterogeneidade das
populações de pacientes (revisado por Sanda e Kaplan79).
Em última análise, uma recomendação de vigilância ativa deve se
basear na ponderação cuidadosa de uma série de fatores: expectativa
MS-9
de vida, estado de saúde geral, características da doença, efeitos
colaterais do tratamento e preferência do paciente. A etnia está se
tornando outro fator importante a ser considerado, já que foi relatado
que homens afro-americanos que preenchem os critérios de risco muito
baixo apresentam taxas mais elevadas de agravamento e patologia
adversa, em comparação com homens de outras etnias.80
Programa de vigilância e critérios de reclassificação
Cada série importante de vigilância ativa usou critérios diferentes de
reclassificação.81-85 Os critérios de reclassificação foram cumpridos por
23% dos homens com um acompanhamento médio de sete anos na
experiência de Toronto,83 33% dos homens com um acompanhamento
médio de 3 anos na experiência da Johns Hopkins85 e 16% dos
homens com acompanhamento médio de 3,5 anos na experiência da
UCSF82 (Tabela 1). A incerteza quanto aos critérios de reclassificação e
ao desejo de evitar a perda de uma oportunidade de cura motivou
diversos relatórios no ano passado que abordaram a validade dos
critérios de reclassificação comumente utilizados. O grupo de Toronto
demonstrou que não seria possível melhorar um ponto de gatilho do
PSA referente ao tempo de duplicação do PSA <3 anos por meio da
utilização de um limiar de PSA de 10 ou 20, o tempo de duplicação do
PSA calculado de várias maneiras ou a velocidade do PSA > 2
ng/ml/ano.86 O grupo da Johns Hopkins utilizou a reclassificação para o
padrão de Gleason 4 ou 5 demonstrada por biópsia ou o aumento do
volume tumoral na biópsia como os únicos critérios de reclassificação.
Dos 290 participantes de programa anual de biópsia de próstata, 35%
demonstraram reclassificação em um acompanhamento médio de 2,9
anos.87 Infelizmente, nem o tempo de duplicação do antígeno prostático
específico (AUC 0,59), nem a sua velocidade (AUC 0,61) foram
associados à reclassificação da biópsia da próstata. Ambos os grupos
concluíram que a cinética do antígeno prostático específico não pode
substituir a biópsia da próstata regular, embora o tratamento da maioria
Discussão
dos pacientes com reclassificação da biópsia da próstata impeça a
avaliação de reclassificação da biópsia como um critério para o
tratamento ou a redução da sobrevida. A experiência inicial respalda a
utilização da RMmp em protocolos de biópsia para uma melhor
estratificação de risco dos pacientes em vigilância ativa.88,89
A repetição de biópsias é recomendada para determinar se elementos
de grau -mais elevado estão envolvidos, embora os riscos pareçam
baixos,90 o que pode influenciar o prognóstico e, portanto, a decisão de
continuar a vigilância ativa ou proceder à terapia local definitiva.
O tratamento de todos os pacientes que desenvolveram padrão de
Gleason 4 em biópsias de próstata anuais vem evitando, até o
momento, o óbito por câncer de próstata entre os 769 participantes do
estudo da Johns Hopkins.85 No entanto, ainda não se sabe ao certo se
era necessário tratar todos os que progrediram para padrão de Gleason
4. Há estudos em andamento para identificar os melhores pontosgatilho nos quais as intervenções com intenção curativa ainda podem
ser bem-sucedidas.
O grupo de Toronto relatou que cinco pacientes morreram de câncer de
próstata em uma experiência com mais de 450 homens.83 Estes três
óbitos levaram o grupo a rever os critérios do oferecimento de vigilância
ativa aos pacientes, já que esses três provavelmente apresentavam
doença metastática no momento do início da vigilância ativa. Nos 450
pacientes acompanhados por de 6,8 anos, em média, a sobrevida
global foi de 78,6% e a sobrevida específica para o câncer de próstata
foi de 92,2%.83 Entre os 30% (n = 145) dos homens que progrediram,
8% progrediram devido a aumento no escore de Gleason, 14%
progrediram devido a um tempo de duplicação de antígeno prostático
específico superior a 3 anos, 1% progrediu devido ao desenvolvimento
de um nódulo na próstata e 3%, devido à ansiedade. Cento e trinta e
cinco desses 145 homens foram tratados: 35 por prostatectomia
MS-10
radical, 90 por RT com ou sem terapia de privação de andrógeno
(ADT), e 10 com ADT isoladamente. O acompanhamento está
disponível para 110 desses homens, e apenas 62% dos que foram
submetidos à prostatectomia radical e 43% dos submetidos à radiação
apresentaram uma sobrevida de 5 anos sem progressão bioquímica.
Em comparação, entre os 192 homens em vigilância ativa que
realizaram tratamento com de dois anos de atraso, em média, após o
diagnóstico na experiência Johns Hopkins,85 96% dos submetidos à
prostatectomia radical e 75% dos que passavam por radiação tiveram
uma sobrevida de 5 anos sem progressão bioquímica. Essas
experiências contrastam com a experiência da UCSF, em que 74
homens que progrediram na vigilância ativa e foram submetidos à
prostatectomia radical foram comparados com 148 homens que foram
combinados por parâmetros clínicos. Os dois grupos eram semelhantes
em termos do grau de Gleason patológico, estágio patológico e
positividade de margem. Todos os homens tratados por prostatectomia
radical, após a progressão na vigilância ativa, não apresentaram
progressão bioquímica em um acompanhamento médio de 37,5 meses,
em comparação com 97% dos homens no grupo de prostatectomia
radical primária em um acompanhamento médio de 35,5 meses.
O painel acredita que há uma necessidade urgente de mais pesquisas
clínicas sobre os critérios de recomendação da vigilância ativa, os
critérios de reclassificação na vigilância ativa e o cronograma da
vigilância ativa, especialmente no que se refere a biópsias de próstata,
que, infelizmente, são um peso cada vez maior. A literatura sugere que
até 7% dos homens submetidos à biópsia da próstata irão sofrer um
evento adverso,68 os que apresentam infecção do trato urinário são
frequentemente resistentes a fluoroquinolonas,91 e a prostatectomia
radical pode se tornar tecnicamente difícil após vários conjuntos de
biópsias, principalmente em termos de preservação da potência.92
Discussão
Prostatectomia radical
A prostatectomia radical é uma terapia adequada para qualquer
paciente cujo tumor esteja clinicamente confinado à próstata. No
entanto, devido à possível morbidade perioperatória, a prostatectomia
radical deve ser reservada aos pacientes cuja expectativa de vida é de
10 anos ou mais. Stephenson e colaboradores14 relataram, em 15
anos, uma baixa mortalidade específica por câncer de próstata em 12%
nos pacientes que se submeteram à prostatectomia radical (5% para
pacientes de baixo risco), embora não esteja claro se o prognóstico
favorável é devido à eficácia do procedimento ou à baixa letalidade de
cânceres detectados na era do antígeno prostático específico.
A prostatectomia radical foi comparada à espera vigilante em um
ensaio randomizado de 695 pacientes com câncer de próstata em fase
inicial (em sua maioria, T2).93,94 Com um período de acompanhamento
médio de 12,8 anos, os pacientes designados ao grupo da
prostatectomia radical apresentaram melhorias significativas na
sobrevida específica para doença, sobrevida global e risco de
metástase e progressão local.93 A redução na mortalidade foi
confirmada nos 23 anos de acompanhamento, com uma diferença
absoluta de 11%.94 Em geral, foi necessário tratar 8 homens para evitar
uma morte; esse número caiu para 4 no caso dos homens com menos
de 65 anos de idade. Os resultados deste ensaio mostraram evidências
de alta qualidade para respaldar a prostatectomia radical como uma
opção de tratamento.
Alguns pacientes com risco alto ou muito alto também podem se
beneficiar da prostatectomia radical. Em uma análise de 842 homens
com escores de Gleason 8-10 na biópsia, que foram submetidos a
prostatectomia radical, os preditores de desfecho desfavorável
incluíram nível de PSA superior a 10 ng / mL, estágio clínico T2b ou
superior, escore de Gleason 9 ou 10, maior número de núcleos de
MS-11
biópsia com câncer de alto grau e mais de 50% de envolvimento do
núcleo.95 Os pacientes sem estas características apresentaram 10 anos
de sobrevida mais elevada, sem bioquímica e específica para a
doença, após a prostatectomia radical em comparação com os
pacientes com resultados desfavoráveis (31% vs. 4% e 75% vs. 52%,
respectivamente).
A prostatectomia radical é uma opção de resgate para pacientes que
apresentam recorrência bioquímica após RT primária, mas a morbidade
(incontinência urinária, disfunção erétil e contratura do colo da bexiga)
continua a ser significativamente mais elevada do que quando se usa a
prostatectomia radical como terapia inicial.96,97 A sobrevivência de 10
anos, global e específica do câncer, variou entre 54% e 89% e entre
70% e 83%, respectivamente.96 A seleção dos pacientes é importante,
e a prostatectomia de resgate só deve ser realizada por cirurgiões
altamente experientes.
Técnicas operatórias e efeitos adversos
O controle do câncer em longo-prazo é alcançado na maioria dos
pacientes com ambas as abordagens retropúbica e perineal. Cirurgiões
mais experientes em centros mais experientes geralmente conseguem
melhores resultados.98,99 O auxílio laparoscópico e robótico-na
prostatectomia radical é usado frequentemente e é considerado
comparável às abordagens convencionais em mãos experientes.100,101
Em um estudo de coorte que utilizou dados de 8.837 pacientes
vinculados a US Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)
Medicare, a cirurgia minimamente invasiva, em comparação com a
cirurgia aberta, foi associada a um menor tempo de permanência
hospitalar, menor necessidade de transfusões de sangue e menos
complicações cirúrgicas, mas as taxas de incontinência e disfunção
erétil foram maiores.102 Outro grande estudo relatou resultados
similares.103 O resultado oncológico de uma abordagem robótica em
Discussão
comparação com a aberta foi semelhante quando avaliado pelo uso de
terapias adicionais102 ou pela taxa de margens cirúrgicas positivas,104
mas requer um tempo de seguimento mais longo. Uma meta-análise de
19 estudos observacionais (n = 3.893) relatou menor perda de sangue
e menores taxas de transfusão com técnicas minimamente invasivas do
que com a cirurgia aberta.104 O risco de margens cirúrgicas positivas foi
o mesmo. Duas meta-análises recentes mostraram uma vantagem
estatisticamente significativa em favor de uma abordagem robótica em
comparação com uma abordagem aberta na recuperação da
continência urinária 105 e da potência em 12 meses.106
Uma análise do estudo Prostate Cancer Outcomes sobre 1655 homens
com câncer de próstata localizado comparou os resultados funcionais
em longo prazo após a prostatectomia radical ou RT.107 Aos 2 e 5 anos,
os pacientes submetidos à prostatectomia radical relataram taxas mais
elevadas de continência urinária e função erétil, mas taxas mais baixas
de urgência intestinal. No entanto, não se observou uma diferença
significativa em 15 anos. Em um estudo de coorte retrospectivo de
grande porte, envolvendo 32.465 pacientes, os pacientes que
receberam RT tiveram uma incidência mais baixa de problemas
urológicos em 5 anos, em comparação com os que foram submetidos à
prostatectomia radical, mas apresentaram maior incidência de
internações, procedimentos retais ou anais, procedimentos cirúrgicos
abertos, e neoplasias secundárias .108
Pode-se melhorar o retorno da continência urinária após a cirurgia ao
preservar a uretra além do ápice prostático e evitar danos ao
mecanismo do esfíncter distal. A preservação do colo da bexiga pode
permitir uma recuperação mais rápida do controle urinário.109 As
estenoses anastomóticas que aumentam o risco de incontinência em
longo-prazo são menos frequentes com técnicas cirúrgicas modernas.
A recuperação da função erétil está diretamente relacionada ao grau de
MS-12
preservação dos nervos cavernosos, à idade na cirurgia e à função
erétil pré-operatória. Também se observou melhora da função urinária
com técnicas de preservação do nervo.110 A substituição de nervos
seccionados por enxertos de nervo não parece ser eficaz para
pacientes submetidos ao seccionamento amplo dos feixes
neurovasculares.111 A capacidade da RMmp de detectar a extensão
extracapsular pode auxiliar na tomada de decisão na cirurgia de
preservação dos nervos.51
Dissecção de linfonodos pélvicos:
A decisão de realizar a dissecção de linfonodos pélvicos (PLND) deve
ser guiada pela probabilidade de metástases nodais. O Painel das
NCCN Guidelines escolheu 2% como ponto de corte para a PLND, já
que evita 47,7% de PLNDs, à custa de não detectar 12,1% de
linfonodos positivos.112
A PLND deve ser realizada utilizando uma técnica estendida.113,114 A
PLND estendida envolve a remoção de todo o tecido que descobre o
nódulo em uma área delimitada anteriormente pela veia ilíaca externa,
lateralmente pela parede pélvica lateral, medialmente pela parede da
bexiga, posteriormente pelo fundo da pelve, distalmente pelo ligamento
de Cooper distalmente e proximalmente pela artéria ilíaca interna.
A remoção de mais linfonodos foi associada a um aumento da
probabilidade de encontrar metástases nos linfonodos, proporcionando
um estadiamento mais completo.115-117 Vários estudos sugerem uma
vantagem quanto à sobrevida com a linfadenectomia mais extensa,
possivelmente devido à eliminação de metástases microscópicas.116,118120
A PLND pode ser realizada com segurança por laparoscopia,
robótica ou abertura, e as taxas de complicações devem ser
semelhantes para as três abordagens.
Discussão
Radioterapia
Radioterapia de feixes externos
Nas últimas décadas, as técnicas de radioterapia evoluíram para
permitir que doses elevadas de radiação fossem administradas com
segurança. A Radioterapia conformal 3D (3D-CRT) utiliza um software
de computador para integrar imagens de TC de anatomia interna dos
pacientes na posição de tratamento, permitindo o fornecimento de
doses cumulativas mais altas, com menor risco de efeitos tardios.26,121123
A técnica 3D de segunda geração, radioterapia de intensidade
modulada (IMRT), é cada vez mais utilizada na prática124 porque, em
comparação com a 3D-CRT, reduz significativamente o risco de
toxicidades gastrointestinais e as taxas de terapia de resgate em
alguns estudos, mas não todos, embora o custo do tratamento
aumente.125-128
A localização diária da próstata utilizando a radioterapia guiada por
imagem (IGRT) é essencial na 3D-CRT ou IMRT para a redução da
margem-alvo e a precisão do tratamento. As técnicas de imagiologia,
como ultra-som, fiduciais implantados, segmentação e rastreamento
eletromagnético ou balão endorretal, podem aumentar as taxas de cura
e diminuir as complicações.
Estas técnicas permitiram o escalonamento mais seguro da dose, e os
resultados de ensaios randomizados sugerem que o escalonamento da
dose está associado a melhores resultados bioquímicos.129-133 Kuban e
colaboradores132 publicou uma análise sobre um ensaio de
escalonamento de dose de 301 pacientes com câncer de próstata do
estágio T1b ao T3. A ausência de falha bioquímica ou clínica foi maior no
grupo randomizado para 78 Gy, em comparação com 70 Gy (78% vs.
59%, P = 0,004) em um período de acompanhamento médio de 8,7
anos. A diferença foi ainda maior entre os pacientes com PSA
diagnóstico > 10 ng / mL (78% vs. 39%, P = 0,001). Com base nesses
MS-13
achados, a dose convencional de 70 Gy não é mais considerada
adequada. Uma dose de 75,6 a 79,2 Gy em frações convencionais para
a próstata (com ou sem as vesículas seminais), é adequada para
pacientes com cânceres de-baixo risco. Pacientes de risco-intermediário
e elevado-devem receber doses de até 81 Gy.125,134,135 Regimes de IMRT
guiados por imagens e moderadamente hipofracionados (2.4–4 Gy por
fração ao longo de 4–6 semanas) foram testados em ensaios
randomizados que relataram eficácia e toxicidade semelhantes às da
IMRT fracionada de forma convencional.136,137 Essas técnicas de RT
podem ser considerados como uma alternativa aos regimes fracionados
convencionalmente, quando for clinicamente indicado.
A EBRT do tumor de próstata primário apresenta várias vantagens
claras em relação à prostatectomia radical. A radioterapia evita
complicações associadas à cirurgia, como efeitos relacionados a
sangramento e transfusão-, bem como riscos associados com a
anestesia, como infarto do miocárdio e embolia pulmonar. Há-técnicas
de CRT e IMRT 3D amplamente disponíveis, que são opções para
pacientes de diversas faixas etárias. Essa terapia inclui um risco muito
baixo de incontinência urinária e estenose, bem como uma boa
possibilidade de conservação da função erétil em curto-prazo.138
As desvantagens da EBRT (radioterapia de feixes externos) incluem
um curso de tratamento de oito a nove semanas. Até 50% dos
pacientes têm alguns sintomas temporários na bexiga ou no intestino
durante o tratamento. Há um risco baixo, mas claro, de sintomas retais
prolongados causados pela proctite por radiação, e o risco de
disfunção erétil aumenta com o tempo.138,139 Além disso, se o câncer for
recorrente, a prostatectomia radical de resgate está associada a um
risco maior de complicações, em comparação com a prostatectomia
radical primária.140 As contraindicações da radioterapia englobam
irradiação pélvica anterior, doença inflamatória ativa do reto ou um
Discussão
cateter de Foley interno permanente. As contraindicações relativas
envolvem bexiga com capacidade muito baixa, diarreia crônica
moderada ou grave, obstrução da saída da bexiga (exigindo um cateter
suprapúbico) e colite ulcerativa inativa.
EBRT para a doença precoce
A EBRT é uma das principais opções de tratamento para o câncer da
próstata clinicamente localizado. O consenso do Painel das NCCN
Guidelines é que a RT moderna e a série cirúrgica apresentam uma
sobrevida-sem progressão similar em pacientes de baixo-risco tratados
com prostatectomia radical ou RT. Em um estudo com 3.546 pacientes
tratados com braquiterapia e radioterapia, a sobrevida livre de doença
permaneceu estável em 73% entre 15 e 25 anos de
acompanhamento.141
EBRT para pacientes de risco alto ou muito alto
A EBRT vem demonstrando eficácia em pacientes de risco alto e muito
alto. Um estudo randomizou 415 pacientes para EBRT de modo isolado
ou a EBRT com terapia de privação de andrógeno por 3 anos.142
Em um quarto estudo (RTOG 8531), 977 pacientes com doença T3
tratados com radioterapia foram randomizados para terapia de privação
de andrógeno adjuvante ou na recidiva143 Dois estudos randomizados
de fase III avaliaram a terapia de privação de andrógenos em longo
prazo, com ou sem radiação em pacientes que, em sua maioria, eram
T3.144,145 Em todos os quatro estudos, o grupo de combinação mostrou
melhora da sobrevida específica para a doença e sobrevida global em
relação ao tratamento de modalidade única.
EBRT para a doença com linfonodos positivos
Consulte a seção Terapia adjuvante ou ou de resgate após prostatectomia
radical em NCCN Guidelines.
MS-14
Radioterapia estereotáxica corporal
A taxa de proliferação relativamente lenta do câncer de próstata é
refletida na baixa proporção proporção α / β,146 mais comumente
relatada entre 1 e 4. Estes valores são semelhantes aos referentes à
mucosa retal. Já que a proporção α/β referente ao câncer de próstata é
semelhante ou menor que a dos tecidos circundantes, responsáveis
pela maior parte da toxicidade relatada com a terapia de radiação,
campos de tratamento com radiação planejados adequadamente e
cronogramas que utilizam regimes hipofracionados devem ter como
resultado taxas semelhantes de controle do câncer, sem um risco maior
de toxicidade posterior.
A radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) é uma técnica de
tratamento emergente que proporciona radiação altamente conformal e
em alta dose, em 5 frações de tratamento ou menos. Sua administração
só é segura com um fornecimento preciso e guiado por imagem.147
Séries de instituição única, com média de acompanhamento de até seis
anos relatam uma sobrevida excelente, sem progressão bioquímica e
com toxicidade inicial semelhante (bexiga, reto, e qualidade de vida) em
comparação com as técnicas de radiação padrão.146-152 De acordo com
uma análise agrupada de ensaios fase II, a sobrevida de 5 anos sem
recidiva bioquímica é de 95%, 84%, e 81% for para pacientes de risco
baixo, intermediário e alto, respectivamente.153 A SBRT pode ser ser
contemplada, com cautela, como uma alternativa a regimes fracionados
convencionalmente em clínicas com tecnologia, física e experiência
clínica adequadas. Há necessidade de mais tempo de acompanhamento
e dados prospectivos multi-institucionais para avaliar os resultados em
longo prazo, especialmente porque a toxicidade tardia, teoricamente,
poderia ser pior em regimes hipofracionados se comparados com o
fracionamento convencional (1,8 a 2 Gy por fração). Um estudo
retrospectivo com 4005 pacientes relatou maior toxicidade geniturinária
Discussão
em 24 meses após a SBRT, em comparação com a IMRT (44% vs. 36%;
P = 0,001).154
Braquiterapia
A braquiterapia é usada tradicionalmente em casos de baixo risco, já vez
que estudos anteriores detectaram que ela é menos eficaz que a EBRT
para doenças de alto risco.6,155 No entanto, uma quantidade cada vez
maior de evidências sugere que os avanços técnicos na braquiterapia
podem desempenhar um papel na braquiterapia contemporânea em
cânceres de próstata de alto risco localizados e altamente avançados.156
A braquiterapia consiste em colocar fontes radioativas no tecido da
próstata. Atualmente, há dois métodos para a braquiterapia de próstata:
baixa taxa de dose (LDR) e alta taxa de dose (HDR).
Braquiterapia LDR
A braquiterapia LDR consiste em colocar implantes permanentes de
sementes na próstata. O curto alcance da radiação emitida por
essas-fontes de baixa energia permite atingir níveis de dose
adequados para o câncer dentro da próstata; ao mesmo tempo, podese evitar a irradiação excessiva da bexiga e do reto. As técnicas atuais
de braquiterapia procuram melhorar o posicionamento da semente
radioativa e a distribuição da dose de radiação.
A vantagem da braquiterapia é que o tratamento é concluído em um
dia, com pouca perda de tempo no que diz respeito às atividades
normais. Em pacientes apropriados, as taxas de controle de
câncer-parecem comparáveis às da prostatectomia radical (mais de
90%) para tumores de baixo-risco com acompanhamento em
médio-prazo.157 Além disso, o risco de incontinência é mínimo em
pacientes sem uma ressecção transuretral prévia da próstata (TURP) e
a função erétil é preservada em curto prazo.139 As desvantagens da
braquiterapia englobam a necessidade de anestesia geral e o risco de
MS-15
retenção urinária aguda. Frequentemente, sintomas de esvaziamento
irritativos podem persistir durante um ano após a implantação. O risco
de incontinência é maior após a TURP devido à retenção aguda e
contraturas do colo da bexiga, e muitos pacientes desenvolvem
disfunção erétil progressiva ao longo de vários anos. A radioterapia de
intensidade modulada causa menos toxicidade geniturinária aguda e
tardia e uma ausência de falha bioquímica semelhante à do implante
permanente de sementes de iodo 125 ou paládio 103.158,159
A braquiterapia permanente como monoterapia é indicada para
pacientes com cânceres de baixo-risco (cT1c-T2a, Gleason grau 2-6,
PSA <10 ng / mL) e pacientes selecionados com cânceres de baixo
volume e risco intermediário. A braquiterapia pode ser combinada com
a EBRT (45 Gy) com ou sem ADT neoadjuvante para cânceres de risco
intermediário, mas a taxa de complicações aumenta.160,161 Pacientes
com cânceres de alto-risco geralmente são considerados candidatos
inadequados à braquiterapia permanente isolada.
Pacientes com próstata muito grande ou muito pequena, sintomas de
obstrução do fluxo miccional (high International Prostate Symptom
Score – Pontuação internacional elevada de sintomas de próstata) ou
uma TURP prévia não são candidatos ideais para a braquiterapia. Para
esses pacientes, o implante pode ser mais difícil e há um risco de
aumento dos efeitos colaterais. A ADT neoadjuvante pode ser usada
para encolher a próstata de um tamanho aceitável; no entanto, esperase um aumento da toxicidade da ADT e a próstata pode não diminuir de
tamanho. A dosimetria pós-implante deve ser realizada para
documentar a qualidade do implante.162 As doses recomendadas
prescritas para monoterapia são 145 Gy de iodo 125 e 125 Gy de
paládio 103.
Discussão
Braquiterapia HDR
A braquiterapia HDR, que envolve a inserção temporária de uma fonte
de radiação, é uma nova abordagem que fornece uma dose adicional,
além da EBRT para pacientes com alto risco de recorrência. A
combinação da EBRT (40-50 Gy) com a braquiterapia HDR permite o
escalonamento da dose, minimizando a toxicidade aguda ou tardia em
pacientes cânceres de alto risco localizado ou localmente avançado.163166
Estudos demonstraram a redução do risco de recorrência com o
acréscimo da braquiterapia para a EBRT.167-169 A análise de uma coorte
de 12.745 pacientes de alto risco detectou que o tratamento com a
braquiterapia (HR, 0,66; 95% CI, ,49-,86) ou braquiterapia e EBRT (HR,
0,77; 95% CI, 0,66-0,90) baixou a mortalidade específica da doença em
comparação com a radioterapia isolada.170 As doses adicionais comuns
incluem 9,5-11,5 Gy x 2 frações, 5,5-7,5 Gy x 3 fracções, ou 4,0-6,0 Gy
x 4 frações. Um regime utilizado habitualmente no tratamento somente
com HDR inclui 13,5 Gy x 2 frações.
O acréscimo da ADT (2 ou 3 anos) à braquiterapia e EBRT é comum
em pacientes com alto risco de recorrência. O resultado do tratamento
com três modalidades é excelente, com 9 anos de sobrevida livre de
progressão e sobrevida específica para a doença atingindo 87% e
91%, respectivamente.171,172 No entanto, ainda não está claro se o
componente da ADT contribui para a melhora do resultado. D’Amico e
colaboradores estudaram uma coorte de 1.342 pacientes com antígeno
prostático específico acima de 20 ng/ml e doença com escore clínico
T3/T4 e/ou escore de Gleason de 8 a 10.173 A adição de EBRT
(radioterapia de feixes externos) ou terapia de privação de andrógeno à
braquiterapia não proporcionou uma vantagem sobre a braquiterapia
de modo isolado. O uso das três modalidades reduziu a mortalidade
específica para o câncer de próstata, em comparação com a
braquiterapia de modo isolado (HR ajustado = 0,32; 95% CI, 0,14 -
MS-16
0,73). Outras análises não detectaram uma melhora na taxa de falha
quando a ADT foi acrescentada à braquiterapia e à radioterapia.174,175
Dois grupos observaram um risco mais baixo de frequência urinária,
urgência e dor retal com A braquiterapia HDR, em comparação com a
braquiterapia LDR (implante permanente de sementes).176,177 Vargas e
colaboradores178 informaram que a braquiterapia HDR tem como
resultado um risco de disfunção erétil menor que o da braquiterapia LDR.
Terapia de prótons
A radioterapia com feixe de prótons vem sendo utilizada para tratar
pacientes com câncer desde a década de 1950. Os partidários da
terapia de prótons afirmam que esta forma de radioterapia pode ter
vantagens em relação às radiações com raios-X (fótons) em certas
circunstâncias clínicas. As terapias baseadas em raios-X, como a IMRT
e a terapia de prótons, podem fornecer doses altamente conformais à
próstata. As terapias à base de prótons fornecem uma dose menor de
radiação a alguns tecidos circundantes normais, como músculos,
ossos, gordura e vasos que não são imediatamente adjacentes à
próstata. Estes tecidos não contribuem rotineiramente para a
morbidade da radiação da próstata, são relativamente resistentes a
lesão por radiação e, por isso, o benefício da diminuição da dose para
estes tipos de tecidos normais e não críticos não foi evidente. As
estruturas normais críticas adjacentes à próstata que pode gerar
morbidade ligada ao tratamento do câncer de próstata são a bexiga, o
reto, feixes neurovasculares, e, ocasionalmente, o intestino delgado.
Boa parte das evidências atuais sobre a morbidade no tratamento do
câncer de próstata respalda a ideia de que o volume da bexiga e do reto
que recebe doses elevadas de radiação próximas à dose de radiação
prescrita em termos rádio-biológicos é o que importa para a
probabilidade de morbidade no tratamento em longo prazo, em oposição
Discussão
a exposições a doses mais baixas e volume mais elevado. Foram
realizados vários estudos de dosimetria para tentar comparar planos de
IMRT baseados em raios-X com os planos de terapia de prótons para
ilustrar como se pode usar esses tipos de tratamento para preservar a
bexiga ou o reto das partes da exposição com doses mais elevadas.
Estes estudos podem ser distorcidos pelos preconceitos e talentos dos
investigadores para planejar e criar modelos computacionais de
deposição de dose para uma terapia em detrimento da outra.179 Embora
os estudos de dosimetria in silico possam sugerir que o planejamento
correto do tratamento pode fazer com que um plano de IMRT supere um
plano de terapia por prótons e vice-versa, eles não preveem com
precisão pontos finais clinicamente significativos.
Alguns estudos comparativos de toxicidade e eficácia clinicamente
significativos foram publicados recentemente. Várias comparações
entre homens tratados com terapia de prótons e EBRT apresentam
taxas de toxicidade inicial semelhantes.180,181 Um relatório de um único
centro, referente a dados de qualidade de vida com a terapia de
prótons coletados de forma prospectiva aos 3 meses, 12 meses e >2
anos após o tratamento revelou problemas significativos de
incontinência, disfunção intestinal e impotência. 180 Nesse relatório,
apenas 28% dos homens com a função erétil normal mantiveram a
função erétil normal após a terapia. Uma comparação prospectiva de
qualidade de vida baseada em resultados relatados pelos pacientes,
que utilizou o instrumento EPIC entre a IMRT (204 pacientes) e a
terapia de prótons (1234 pacientes) concluiu que “não foram
observadas diferenças nas mudanças no escore sumário referente a
intestino, incontinência urinária, irritação/obstrução urinária e área
sexual entre as 2 cortes” depois de até 2 anos de acompanhamento.182
A maior análise comparativa de eficácia até o momento, que comparou
a IMRT com a terapia de prótons foi realizada por meio de dados de
solicitações do SEER-Medicare em relação aos seguintes pontos finais
MS-17
de longo prazo: morbidade gastrintestinal, incontinência urinária,
morbidade urinária que não seja incontinência, disfunção sexual e
fraturas de quadril.183 Com um acompanhamento maduro de 80 meses
e usando tanto o escore de propensão quanto a análise de variáveis
instrumentais, os autores concluíram que os homens que recebem a
terapia IMRT tiveram uma morbidade gastrintestinal estatística e
significativamente inferior à dos pacientes que receberam a terapia de
prótons, ao passo que as taxas de incontinência urinária, morbidade
que não seja incontinência urinária, disfunção sexual, fraturas de
quadril e terapias de câncer adicionais foram estatisticamente
indistinguíveis entre as coortes.
Os custos associados à construção de instalações para o tratamento
com feixe de prótons e são elevados se comparados com a despesa de
construção e utilização da prática baseada no acelerador linear de
prótons, que é mais comum.181 A American Society of Radiation
Oncology (ASTRO) avaliou a terapia de prótons e criou uma políticamodelo para respaldar a posição da sociedade sobre a cobertura da
terapia de prótons nos planos de saúde. A política atual da ASTRO
afirma que "a terapia de feixe de prótons para o tratamento primário do
câncer de próstata só deve ser realizada dentro do contexto de um
ensaio clínico prospectivo ou de registro."184,185
Um estudo prospectivo randomizado em andamento está acumulando
pacientes e comparando a terapia de prótons e a IMRT para a próstata.
O painel da NCCN acredita que não há evidências claras que
respaldem um benefício ou prejuízo da terapia de prótons em
comparação com a IMRT, tanto para a eficácia do tratamento quanto
para a toxicidade em longo prazo. Convencionalmente, terapia de
prótons fracionada para a próstata pode ser considerada uma
alternativa razoável a regimes baseados em raios-X em clínicas com
tecnologia, física e experiência clínica adequada.
Discussão
Radiação para metástases distantes
A radiação é um meio eficaz de paliar metástases ósseas do câncer de
próstata. Em maio de 2013, a Food and Drug Administration (FDA)
aprovou o dicloreto de rádio 223, um agente radioativo emissor de
partículas alfa. Este radiofármaco, o melhor de sua categoria, foi
aprovado para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente
à castração (CRPC) em pacientes com metástases ósseas sintomáticas
e sem doença metastática visceral conhecida. A aprovação se baseou
em dados clínicos de um ensaio randomizado multicêntrico fase III
(ALSYMPCA), que envolveu 921 homens com CRPC sintomático, 2 ou
mais metástases ósseas e sem doença visceral conhecida.186 Cinquenta
e sete por cento dos pacientes receberam docetaxel anteriormente e
todos os pacientes receberam tratamento de apoio Os pacientes foram
randomizados em uma proporção de 2: 1 para 6 injeções intravenosas
mensais de rádio 223 ou placebo. Comparado com placebo, o rádio 223
melhorou significativamente a sobrevida global (média de 14,9 meses
versus 11,3 meses; HR, 0,70; IC de 95%, 0,058-0,83; P <0,001) e
prolongou o tempo até o primeiro evento relacionado ao esqueleto (SRE)
(média de 15,6 meses versus 9,8 meses). A toxicidade hematológica de
grau 3/4 foi baixa (3% de neutropenia, 6% de trombocitopenia, 13% de
anemia), provavelmente devido ao curto alcance da radioatividade.186
A eliminação fecal do agente levou a efeitos secundários
não-hematológicos geralmente leves, como náuseas, diarreia e vômitos.
Os radiofármacos beta-emissores são uma opção eficaz e adequada
para pacientes com doença metastática generalizada, especialmente
se não são mais candidatos para a quimioterapia eficaz187 Já que
muitos pacientes têm dor óssea multifocal, o tratamento sistêmico
dirigido das metástases ósseas oferece o potencial de alívio da dor,
com efeitos colaterais mínimos. Ao contrário do agente alfa-emissor
rádio 223, os beta-emissores não proporcionam nenhuma vantagem de
sobrevida e são paliativos. Os radiofármacos desenvolvidos para o
MS-18
tratamento de metástases ósseas dolorosas mais comumente
utilizados para o cancro da próstata são o estrôncio 89 (89Sr) e o
samário 153 (153Sm).188
Metástases ósseas sintomáticas isoladas podem ser tratadas com
EBRT. Estudos recentes confirmaram a prática comum no Canadá e
Europa de gerenciar o câncer de próstata com metástases ósseas por
meio de um período curto de radiação. Um período curto de 8 Gy x 1 é
tão eficaz quanto 30 Gy em 10 frações e além disso, é menos
dispendioso.189 Em um ensaio randomizado com 898 pacientes com
metástases ósseas, a toxicidade aguda de grau 2-4 foi observada com
menos frequência no grupo de 8 Gy (10%) do que no grupo de 30 Gy
(17%) (P = 0,002), porém, a taxa de retratamento foi mais elevada no
grupo de 8 Gy (18%) do que no grupo de 30 Gy (9%) (P < 0,001).190
Em outro estudo envolvendo 425 pacientes com metástases ósseas
dolorosas, uma dose única de 8 Gy não foi inferior a 20 Gy em diversas
frações em termos de resposta global ao tratamento da dor.191 A
maioria dos pacientes deve ser gerenciada com uma única fração de 8
Gy para metástases não-vertebrais com base em diretrizes
terapêuticas do American College of Radiology.187
Outras terapias locais
A criocirurgia, também conhecida como crioterapia ou crioablação, é
uma terapia minimamente invasiva em evolução que atinge os danos
ao tecido tumoral por meio do congelamento local. A taxa relatada de
ausência de doença bioquímica em 5 anos variou de 65% a 92% em
pacientes de baixo risco, utilizando diversas definições de falha
bioquímica.192 Um relatório sugere que a crioterapia e a prostatectomia
radical dão resultados oncológicos semelhantes para o câncer de
próstata unilateral.193 Um estudo realizado por Donnelly e
colaboradores194 designou aleatoriamente 244 homens com doença T2
ou T3 para a crioterapia ou a RT. Todos os pacientes receberam ADT
Discussão
neoadjuvante. Não houve diferença na sobrevida geral ou sem doença
em 3 anos. Os pacientes que receberam crioterapia relataram uma
função sexual pior.195 Em pacientes com câncer localmente avançado,
a crioablação foi associada a uma taxa mais baixa de ausência de
progressão bioquímica em 8 anos em comparação com a EBRT em um
pequeno ensaio de 62 pacientes, mas a sobrevida específica para a
doença e a sobrevida global foram semelhantes.196
Outras terapias locais emergentes, como o ultrassom focalizado de alta
intensidade (HIFU) e a terapia fotodinâmica dirigida aos vasos (VTP),
também merecem um estudo mais aprofundado.197
Terapia de privação de andrógenos
A ADT é administrada como terapia sistêmica primária na doença
avançada ou como terapia neoadjuvante/concomitante/adjuvante em
combinação com a radiação em cânceres da próstata localizados ou
localmente avançados.
Tipos de ADT
A terapia de privação de andrógenos pode ser realizada por meio da
orquiectomia bilateral (castração cirúrgica) ou de um um agonista ou
antagonista do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH,
também conhecido como hormônio liberador de gonadotrofina ou
GnRH) (castração médica), que são igualmente eficazes. Em pacientes
com metástases evidentes que estão em risco de desenvolver sintomas
associados ao aumento da testosterona ao iniciar com o agonista de
LHRH, isoladamente, a terapia anti-androgênica deve preceder ou ser
co-administrada com o agonista de LHRH durante pelo menos 7 dias
para diminuir a ligação do ligante ao receptor de androgênio.198,199 Os
antagonistas de LHRH inibem rápida e diretamente a liberação de
andrógenos, ao contrário dos agonistas de LHRH, que inicialmente
estimulam os receptores de LHRH, antes de levar ao hipogonadismo.
MS-19
Portanto, não há nenhum aumento inicial associado a esses agentes e
não é necessário administrar antiandrógenos concomitantemente. A
castração médica ou cirúrgica combinada com um antiandrógeno é
conhecida como bloqueio androgênico combinado (CAB). Não há
estudos prospectivos randomizados que demonstrem uma vantagem
de sobrevida com CAB em relação ao uso serial de um agonista de
LHRH e um anti-andrógeno.200 Dados de meta-análise sugerem que a
bicalutamida pode proporcionar uma melhora de 5% a 20% da
sobrevida global em relação à monoterapia com agonista de LHRH,
mas é necessário realizar um ensaio clínico para testar esta
hipótese.201,202 A ruptura mais completa do eixo androgênico
(finasterida ou dutasterida, anti-andrógenos e castração médica ou
cirúrgica) proporciona pouco ou nenhum benefício em comparação com
a castração isolada.203 A monoterapia antiandrogênica parece ser
menos eficaz do que a castração médica ou cirúrgica e não é
recomendada como ADT primária.
ADT para pacientes de baixo risco
Na comunidade, a terapia de privação de andrógenos geralmente
também é usada como terapia primária para a doença de baixo risco
em fase inicial, especialmente em idosos. Esta prática foi contestada
por um grande estudo de coorte envolvendo 19.271 idosos com
tumores T1-T2.204 Não se observou nenhum benefício de sobrevida em
15 anos nos pacientes que receberam terapia de privação de
andrógenos, em comparação com os que tiveram apenas observação.
Da mesma forma, outro estudo de coorte com 15.170 pacientes
diagnosticados com câncer de próstata clinicamente localizado que não
foram tratados com uma terapia de intenção curativa não relatou
nenhum benefício de sobrevivência com a ADT primária após o ajuste
para variáveis demográficas e clínicas.205 A colocação de pacientes
idosos com câncer de próstata inicial em terapia de privação de
andrógenos não deve ser uma prática de rotina.
Discussão
ADT para pacientes de risco intermediário
O acréscimo da ADT em curto prazo à radiação melhorou a sobrevida
global e específica para o câncer em três ensaios clínicos
randomizados contendo de 20% a 60% de pacientes com câncer de
próstata de risco intermediário (Tran Tasman Radiation Oncology
Group [TROG] 9601, Dana Farber Cancer Institute [ DFCI] 95.096, e
Radiation Therapy Oncology Group [RTOG] 9408).206-208 Observou-se
apenas um benefício de sobrevida específica para o câncer em um
quarto ensaio que recrutou, em sua maioria, homens com risco elevado
(RTOG 8610).209 Em geral, o acréscimo da terapia de privação de
andrógenos de curta duração à radioterapia para homens com doença
de risco intermediário é uma opção viável.
ADT para pacientes de risco alto ou muito alto
Conforme o mencionado na seção Radioterapia , a ADT combinada
com a RT é um tratamento primário eficaz para pacientes com risco
alto ou muito alto. A terapia combinada foi associada de forma
consistente à melhoria da sobrevida específica para a doença e à
sobrevida global, em comparação com o tratamento de modalidade
única em estudos randomizados fase III.142-145
Evidências cada vez mais numerosas favorecem a terapia de privação
de andrógenos neoadjuvante/concomitante/adjuvante em longo prazo,
e não em curto prazo, para pacientes de risco elevado. O ensaio RTOG
9202 envolveu 1.521 pacientes com câncer de próstata T2c-T4 que
receberam quatro meses de terapia de privação de andrógenos antes e
durante a radioterapia.210 Foram randomizados para não receber
nenhum tratamento posterior ou receber um tratamento adicional de 2
anos com terapia de privação de andrógenos. Aos 10 anos, o grupo de
longo prazo mostrou-se superior em todos os parâmetros, exceto a
sobrevida global. Uma análise do subgrupo de pacientes com escore
de Gleason 8 a 10 encontrou uma vantagem na sobrevida global para
MS-20
terapia de privação de andrógeno em longo prazo (32% vs. 45%,
P = 0,0061). O ensaio 22961 da European Organization for Research
and Treatment of Cancer (EORTC) também mostrou uma sobrevida
superior quando 2,5 anos de ADT foram adicionados à RT administrada
com 6 meses de ADT em 970 pacientes, a maioria dos quais tinha
doença T2c-T3, N0.211 Em uma análise secundária do RTOG 8531 que
preconizava a terapia de privação de andrógenos pelo resto da vida, os
que aderiram ao protocolo tiveram uma sobrevida melhor do que os
que interromperam a terapia de privação de andrógenos dentro de
cinco anos.212
ADT adjuvante após prostatectomia radical
A ADT neoadjuvante ou adjuvante geralmente não proporciona
nenhuma vantagem em homens submetidos à prostatectomia
radical.213 A função da ADT adjuvante após a prostatectomia radical é
limitada aos casos em que linfonodos pélvicos positivos são
encontrados, embora os relatórios nesta área revelem resultados
mistos. Messing e colaboradores designaram aleatoriamente pacientes
com linfonodos positivos no momento da prostatectomia radical à
terapia de privação de andrógenos imediata ou à observação.214 Em
um acompanhamento-médio de 11,9 anos, aqueles que receberam
terapia de privação de andrógeno imediata tiveram uma melhora
significativa na sobrevida geral (HR = 1,84; 95% CI, 1,01-3,35). Uma
meta-análise teve como resultado uma recomendação contrária à
terapia de privação de andrógenos para o câncer de próstata
metastático com linfonodos patológicos nas diretrizes da ASCO.200
Uma análise de coorte envolvendo 731 pacientes com nódulos
positivos não conseguiu demonstrar o benefício de sobrevida
proporcionado pela terapia de privação de andrógenos iniciada dentro
de quatro meses a partir da prostatectomia radical em comparação com
a observação.215
Discussão
A monoterapia antiandrogênica (bicalutamida) após a conclusão do
tratamento primário foi estudada como terapia adjuvante em pacientes
com câncer de próstata localizado ou localmente avançado, mas os
resultados não respaldam sua utilização neste cenário.216,217
ADT para recorrência bioquímica
Os pacientes com um nível de antígeno prostático específico crescente
e sem evidência sintomática ou clínica de câncer após um tratamento
definitivo apresentam um dilema terapêutico em relação ao papel da
terapia de privação de andrógenos. Alguns desses pacientes acabarão
morrendo devido ao câncer. "O momento correto da ADT para
pacientes cuja única evidência de câncer é um aumento do PSA é
influenciado pela velocidade do PSA, a ansiedade do paciente, efeitos
colaterais em curto-e longo-prazo da ADT e as comorbidades
subjacentes do paciente. Embora a precoce, terapia de privação de
andrógeno sustentada é aceitável. A observação rigorosa até a
progressão do câncer, momento em que as opções terapêuticas
adequadas podem ser consideradas, é uma alternativa a ela. A terapia
precoce de privação de andrógenos pode ser melhor que a terapia
tardia, embora as definições de "precoce" e "tardio" (isto é, do nível do
antígeno prostático específico) sejam controversas. Uma vez que o
benefício da terapia de privação de andrógeno não está claro,200 o
tratamento deve ser individualizado até que estudos definitivos sejam
concluídos. Os pacientes com um antígeno prostático específico
elevado e/ou um tempo mais curto de duplicação do antígeno
prostático específico (rápida velocidade desse antígeno) e expectativa
de vida longa, excetuando-se esse fator, devem ser incentivados a
considerar a terapia de privação de andrógeno de forma mais precoce.
ADT intermitente versus contínua (não-metastático)
A ADT está associada a efeitos colaterais significativos, que
geralmente aumentam com a duração do tratamento. A ADT
MS-21
Discussão
intermitente é uma abordagem baseada na premissa de que ciclos de
privação de andrógenos seguidos de reexposição podem atrasar a
"independência dos andrógenos", reduzir a morbidade do tratamento e
melhorar a qualidade de vida.218,219
do que a das pessoas com a mesma soma de Gleason no braço da
ADT intermitente (6,8 anos) .220 Entretanto, deve-se ressaltar que a
patologia não foi revisada centralmente e o estudo não tinha recursos
para detectar uma pequena diferença com base na soma de Gleason.
O ensaio PR.7, liderado pelo Canadá, forneceu os melhores dados fase
III até o momento, comparando a ADT intermitente e a contínua em
pacientes não-metastáticos que apresentam falha bioquímica. Crook e
colaboradores220 distribuíram aleatoriamente 1.386 pacientes com PSA
> 3 ng / mL após a radioterapia para a ADT intermitente ou contínua.
Em um período de acompanhamento médio de 6,9 anos, a abordagem
intermitente não foi inferior à ADT contínua em relação à sobrevida
global (8,8 versus 9,1 anos, respectivamente; HR, 1,02; IC 95%, 0,861,21). Mais pacientes morreram de câncer de próstata no braço da ADT
intermitente (120 de 690 pacientes) do que no braço ADT contínua (94
de 696 pacientes), mas isso foi compensado por mais óbitos por outras
doenças no braço da ADT contínua. A função física, fadiga, problemas
urinários, ondas de calor, libido e disfunção erétil apresentaram uma
melhora modesta no grupo da ADT intermitente.
Consideração para escolher a ADT intermitente ou contínua
A população do teste foi heterogênea; por isso ainda não ficou claro
quais desses pacientes assintomáticos se beneficiaram de tratamento.
É possível que muitos desses pacientes poderiam ser submetido à ADT
retardada sem danos. A população de teste tinha uma carga baixa de
doenças, e 59% das mortes no ensaio não se deveram ao câncer de
próstata. Pode ser necessário um acompanhamento de mais de 6,9
anos para que os óbitos por doenças específicas superem os óbitos por
outras causas.
Caso a ADT seja de fato administrada, a ADT intermitente é uma opção
razoável com base na não-inferioridade no ensaio PR-7 da NCIC. No
entanto, pacientes com um escore de Gleason de 8 ou mais devem
preferir a ADT contínua à ADT intermitente, por causa da diferença de
14 meses na sobrevida média favorecendo o braço da CAD.221 Nesta
situação, o paciente deve ter a opção de avaliar se os efeitos da ADT
na qualidade de vida compensam o possível impacto na sobrevida.
ADT para doença nodular ou metastática
O ensaio EORTC 30846 randomizou 234 pacientes sem nenhum
tratamento e com nódulo positivo para a terapia de privação de
andrógenos imediata em comparação com a terapia tardia.222 Em 13
anos, os autores relatam uma sobrevida semelhante entre os dois
grupos, embora o estudo não tenha sido planejado para mostrar a
não-inferioridade.
A ADT é o padrão ouro do tratamento inicial para pacientes com
doença metastática na apresentação.200 Um valor de PSA de 4 ng / mL
ou menos depois de 7 meses de ADT está associado a uma melhora
na sobrevida dos pacientes recém-diagnosticados com câncer de
próstata metastático.223
ADT intermitente versus contínua (metastático)
Uma análise de regressão de Cox não planejada do estudo mostrou
que os homens com soma de Gleason > 7 no braço da ADT contínua
tiveram uma sobrevida mediana (8 anos), que foi de 14 meses a mais
Hussain e colaboradores224 realizaram o ensaio SWOG (Southwest
Oncology Group) 9346 para comparar a ADT intermitente e a contínua
em pacientes metastáticos. Após 7 meses de ADT de indução, 1.535
MS-22
pacientes cujo PSA caiu para 4 ng / mL ou menos (portanto,
demonstrando sensibilidade a andrógenos) foram randomizados para a
ADT intermitente ou contínua. Em um período de acompanhamento
médio de 9,8 anos, a sobrevida média foi de 5,1 anos para o braço da
ADT intermitente e 5,8 anos para o braço da ADT contínua. A razão de
risco referente ao óbito com a ADT intermitente foi de 1,10, com um
intervalo de confiança de 90% entre 0,99 e 1,23, que ultrapassou o
limite superior pré-especificado de 1,20 para a não-inferioridade. Os
autores afirmaram que os resultados de sobrevivência foram
inconclusivos, e que não se pode descartar um risco de mortalidade
20% maior com a abordagem intermitente. O estudo demonstrou
melhor função erétil e saúde mental em pacientes que recebem ADT
intermitente em 3 meses, mas a diferença se tornou insignificante
depois, muito provavelmente devido à contaminação das avaliações
das pessoas sobre o braço intermitente que, na verdade, voltaram ao
ADT nos pontos de tempo pré-especificados.
Em uma análise de estratificação do estudo post hoc, os pacientes
com doença mínima tiveram uma sobrevida média de 5,4 anos ao
receber a ADT intermitente, em comparação com 6,9 anos ao receber
a ADT contínua (HR, 1,19; IC 95%, 0,98-1,43).224 A sobrevida média
foi de 4,9 anos no braço da ADT intermitente, em comparação com
4,4 anos no grupo da ADT contínua para pacientes com doença
extensa (HR, 1,02; IC 95%, 0,85-1,22). Estas análises de subgrupos
são geradoras de hipóteses.
Duas meta-análises sobre ensaios clínicos randomizados não
relataram nenhuma diferença na sobrevida entre a ADT intermitente e a
contínua.225,226
Discussão
Considerações para a escolha da ADT intermitente ou contínua
Todos os pacientes com doença metastática devem ser tratados
inicialmente com a ADT. Após 7 meses de ADT, os pacientes podem
ser atribuídos a uma categoria de risco com base no valor PSA naquele
momento223: define-se o baixo risco como um PSA inferior a 0,2 ng /
mL (sobrevida média de 75 meses); o risco intermediário, como un PSA
entre 0,2 e 4,0 ng / mL (sobrevida média de 44 meses); alto risco, como
um PSA superior a 4,0 ng / mL (sobrevida média de 13 meses). Os
pacientes que têm poucos sintomas ou não têm sintomas relacionados
à ADT após 7 meses de tratamento não se beneficiarão da ADT
intermitente em termos de qualidade de vida; portanto, a terapia
contínua faz sentido, pois é mais fácil de administrar.221 No entanto, no
caso dos pacientes que apresentam efeitos colaterais significativos que
afetam a qualidade de vida, a ADT intermitente deve ser considerada
para os pacientes de risco baixo ou intermediário após uma discussão
sobre o impacto na sobrevida. Os pacientes com doença de alto risco
provavelmente têm uma doença precoce resistente a castração e
devem continuar com a ADT. Uma consideração final se baseia em
uma análise de subgrupo de S9346, que sugeriu que os pacientes que
apresentam dor inicialmente têm melhor sobrevida na terapia contínua
do que na intermitente.
Efeitos adversos da ADT tradicional
A terapia de privação de andrógenos tem vários efeitos adversos, como
ondas de calor, fogachos, instabilidade vasomotora, osteoporose, maior
incidência de fraturas clínicas, obesidade, resistência à insulina,
alterações nos lipídios e maior risco de diabetes, lesão renal aguda e
doença cardiovascular.227-229 Em geral, os efeitos colaterais da terapia
de privação de andrógeno contínua aumentam com a duração do
tratamento. Os pacientes e seus médicos devem ser advertidos sobre
esses riscos antes do tratamento.
MS-23
Saúde óssea durante a ADT
A terapia de privação de andrógenos está associada a um risco maior
de fraturas clínicas. Em grandes estudos populacionais, por exemplo, a
terapia de privação de andrógenos foi associada a um aumento relativo
de 21% a 54% no risco de fratura.230-232 O tratamento mais longo
representa um risco maior de fratura. A idade e a comorbidade também
foram associadas à uma incidência mais elevada de fraturas. A ADT
aumenta a remodelação óssea e diminui a densidade mineral óssea,233236
um substituto do risco de fraturas em pacientes com doença não
metastática. A densidade mineral óssea do quadril e da coluna diminui
cerca de 2% a 3% por ano durante a terapia inicial. A maioria dos
estudos relatou que a densidade mineral óssea continua a diminuir de
forma constante durante a terapia em longo prazo. A ADT diminui
significativamente a massa muscular,237 e a sarcopenia relacionada ao
tratamento parece contribuir para a fragilidade e o maior risco de
quedas em idosos.
O Painel das NCCN Guidelines recomenda a triagem e o tratamento da
osteoporose de acordo com as orientações da National Osteoporosis
Foundation para a população em geral.238 As diretrizes da National
Osteoporosis Foundation são: 1) suplemento de cálcio (1.200 mg por
dia) e vitamina D3 (800-1000 UI por dia) para todos os homens com
mais de 50 anos de idade e 2) tratamento adicional para os homens
quando a probabilidade de fratura de quadril em 10 anos é ≥3% ou a
probabilidade de uma grande fratura relacionada à osteoporose em 10
anos é ≥20%. O risco de fratura pode ser avaliado por meio do
algoritmo FRAX®, lançado recentemente pela OMS.239 A ADT deve ser
considerada "osteoporose secundária" ao utilizar o algoritmo FRAX®.
Ensaios randomizados controlados anteriores demonstraram que os
bifosfonatos aumentam a densidade mineral óssea, um substituto para
o risco de fratura, durante a terapia de privação de andrógenos.240-242
Discussão
Em 2011, o FDA aprovou o denosumabe como tratamento para
prevenir perda óssea e fraturas durante a ADT. O denosumabe se liga
ao ativador do receptor do ligante NF-B ligante (RANKL) e o inibe,
reduzindo a função dos osteoclastos e retardando a reabsorção óssea
generalizada e destruição óssea local. A aprovação foi baseada em um
estudo de fase III que randomizou 1468 pacientes com câncer de
próstata não metastático submetidos à terapia de privação de
andrógeno para denosumabe ou placebo semestralmente. Em 24
meses, o denosumabe aumentou a densidade mineral óssea em 6,7%
e reduziu fraturas (1,5% versus 3,9%) em comparação com placebo.243
O denosumabe também foi aprovado para a prevenção de SREs em
pacientes com metástase óssea (ver Quimioterapia e imunoterapia).
Atualmente, o tratamento com denosumabe (60 mg a cada seis
meses), ácido zoledrônico (5 mg IV anualmente) ou alendronato (70 mg
oral semanalmente) é recomendado quando o risco absoluto de fratura
justifica a terapia com o medicamento. A Sociedade Internacional de
Densitometria Clínica recomenda fazer um exame de absorciometria
por duplo feixe de raios-x (DEXA) de linha de base e um exame DEXA
de acompanhamento após um ano de terapia para monitorar a
resposta. Não é recomendável usar marcadores bioquímicos de
remodelação óssea. Não há diretrizes sobre a frequência ideal de
testes de vitamina D, mas os níveis de vitamina D podem ser medidos
quando os exames DEXA são realizados.
Diabetes e doença cardiovascular
Em um estudo de referência baseado na população, a terapia de
privação de andrógenos foi associada a uma incidência maior de
diabetes e doença cardiovascular.244 Após o controle referente a outras
variáveis, como idade e comorbidades, a ADT com um agonista de
GnRH foi associada a um maior risco de novas diabetes (HR, 1,44; P
<0,001), doença arterial coronariana (HR, 1,16; P <0,001) e infarto do
MS-24
Discussão
miocárdio (HR, 1,11; P = 0,03). Estudos que avaliaram a possível
relação entre a terapia de privação de andrógenos e a mortalidade
cardiovascular produziram resultados mistos.209,244-250
hormonais. O desenvolvimento de novos agentes hormonais que
demonstram eficácia no contexto do CRPC metastático mudou
drasticamente o paradigma de tratamento dessa doença.
Vários mecanismos podem contribuir para um maior risco de diabetes e
doença cardiovascular durante a terapia de privação de andrógenos. A
terapia de privação de andrógenos aumenta a massa de gordura e
diminui a massa corporal magra.237,251,252 A terapia de privação de
andrógeno com um agonista de GnRH aumenta os níveis de insulina
em jejum no plasma253,254 e diminui a sensibilidade à insulina255
A terapia de privação de andrógenos também aumenta os níveis
séricos de colesterol e triglicérides.253,256
Acetato de abiraterona
As doenças cardiovasculares e diabetes são as principais causas de
morbidade e mortalidade na população em geral. Com base nos efeitos
metabólicos adversos da terapia de privação de andrógeno observados
e a associação entre a ADT e incidência mais elevada de diabetes e
doença cardiovascular, a triagem e intervenção para a
prevenção/tratamento de diabetes e doença cardiovascular são
recomendadas para homens que recebem ADT. Ainda permanece
incerto se as estratégias para a triagem, prevenção e tratamento de
diabetes e doença cardiovascular em homens que recebem terapia de
privação de andrógeno devem diferir daquelas da população geral.
Terapia hormonal para CRPC
A maioria dos homens com doença avançada acabam deixando de
responder à ADT tradicional e são categorizados como recorrentes à
castração (também conhecido como resistentes à castração). A pesquisa
mostrou um aumento da síntese de androgênio autócrina e/ou parácrina
no microambiente tumoral de homens que recebem a ADT.257,258 Isso
mostra a importância da sinalização androgênica proveniente de fontes
não-gonadais no CRPC, antes considerado resistente a outras terapias
Em abril de 2011, o FDA aprovou o inibidor da síntese de andrógenos,
acetato de abiraterona, em combinação com uma dose baixa de
prednisona, para o tratamento de homens com CRPC metastático que
receberam quimioterapia prévia contendo docetaxel.
A aprovação do FDA no cenário pós-docetaxel se baseou nos
resultados de um ensaio fase III, randomizado, controlado por placebo
(COU-AA-301) em homens com CRPC metastático previamente
tratados com regimes contendo docetaxel.259,260 Os pacientes foram
randomizados para receber 1.000 mg de acetato de abiraterona por via
oral uma vez ao dia (N = 797) ou placebo uma vez por dia (N = 398), e
ambos os grupos receberam prednisona diariamente. Na análise final,
a sobrevida média foi de 15,8 versus 11,2 meses no braço da
abiraterona e do placebo, respectivamente (HR, 0,74; IC 95%, 0,640,86; P <0,0001).260 O tempo até a progressão radiográfica, o declínio
do PSA e o alívio da dor também melhoraram com o acetato de
abiraterona.260,261
A aprovação do FDA no cenário pré-docetaxel ocorreu em 10
dezembro de 2012 e baseou-se em um ensaio randomizado fase 3,
com acetato de abiraterona e prednisona (n = 546) versus prednisona
isoladamente (n = 542) em homens com CRPC metastático
assintomático ou minimamente sintomático.262 A maioria dos homens
do presente estudo não estava tomando narcóticos para a dor
oncológica e nenhum tinha doença metastática visceral ou exposição
anterior ao cetoconazol. O ponto final coprimário da sobrevida sem
progressão radiográfica melhorou com o tratamento, de 8,3 para 16,5
MS-25
meses (HR, 0,53; P < 0,001). A sobrevida global foi melhorada pelo
tratamento, de 27,2 meses para não atingida (HR, 0,75; P = 0,01), mas
isso não correspondeu à significância estatística pré-especificada. Os
pontos finais secundários importantes — tempo até à deterioração dos
sintomas, tempo de início da quimioterapia, tempo até a progressão da
dor e sobrevida sem progressão do PSA — melhoraram
significativamente com o tratamento com abiraterona, e as quedas de
PSA (62% vs. 24% com> 50% de redução) e respostas radiográficas
(36% vs. 16% de respostas RECIST) foram mais comuns.
As reações adversas mais comuns com acetato de
abiraterona/prednisona (> 5%) foram fadiga (39%); desconforto nas
costas ou articulações (28% -32%); edema periférico (28%); diarreia,
náusea ou obstipação (22%); hipocalemia (17%); hipofosfatemia (24%);
fibrilação atrial (4%); desconforto muscular (14%); fogachos (22%);
infecção do trato urinário; tosse; hipertensão (22%, hipertensão grave
em 4%); freqüência urinária e noctúria; dispepsia e infecção do trato
respiratório superior. As reações adversas mais comuns que provocaram
a descontinuação da droga foram aumento da aspartato
aminotransferase e/ou alanina aminotransferase (11% -12%) e doenças
cardíacas (19%, graves em 6%). Portanto, o monitoramento da função
hepática e dos níveis de potássio e fosfato e os aferimentos mensais da
pressão arterial, pelo menos inicialmente, se justificam durante a terapia
com acetato de abiraterona/prednisona. A avaliação direcionada aos
sintomas relativa à doença cardíaca também se justifica, principalmente
em pacientes com doença cardiovascular pré-existente.
Enzalutamida
Em 31 de agosto de 2012, o FDA aprovou a enzalutamida, um antiandrógeno, para o tratamento de pacientes com CRPC metastático que
receberam quimioterapia com docetaxel anteriormente. A aprovação se
baseou nos resultados do ensaio randomizado fase 3 controlado por
Discussão
placebo (AFFIRM).263 O AFFIRM randomizou 1.199 homens para a
enzalutamida ou placebo em uma proporção de 2: 1, e o ponto final
primário foi a sobrevida global. A sobrevida média melhorou com a
enzalutamida, de 13,6 para 18,4 meses (HR, 0,63; P <0,001). A
sobrevida melhorou em todos os subgrupos analisados. Os pontos
finais secundários também melhoraram significativamente: proporção
de homens com > 50% de declínio do PSA (54% vs. 2%), resposta
radiográfica (29% vs. 4%), sobrevida sem progressão radiográfica (8,3
vs. 2,9 meses ) e tempo até o primeiro SRE (16,7 vs. 13,3 meses). A
qualidade de vida, medida por meio de pesquisas validadas, melhorou
com enzalutamida, em comparação com o placebo. Os eventos
adversos foram leves e incluíram fadiga (34% vs. 29%), diarreia (21%
vs. 18%), fogachos (20% vs. 10%), cefaleia (12% vs. 6%) e convulsões
(0,6% vs. 0%). Não houve diferença na incidência de doenças
cardíacas. A enzalutamida é administrada em doses de 160 mg por dia.
Os pacientes do estudo AFFIRM foram mantidos na terapia com
agonista/antagonista de GnRH e poderiam medicamentos de apoio
para os ossos. O risco de convulsão que consta no rótulo do FDA para
a enzalutamida foi de 0,9% versus 0,6% no manuscrito.263,264
Outro ensaio clínico fase III estudou a enzalutamida no cenário préquimioterapia. O estudo PREVAIL designou aleatoriamente 1.717
pacientes com câncer de próstata metastático sem quimioterapia
anterior para enzalutamida ou placebo diariamente.265 O estudo foi
interrompido precocemente devido aos benefícios mostrados no braço
ativo. Em comparação com o grupo do placebo, o grupo da
enzalutamida apresentou melhora na sobrevida sem progressão (65%
vs. 14%; P <0,001) e na sobrevida global (72% vs. 63%; P <0,001).
Também foram observadas melhoras em todos os pontos finais
secundários (por exemplo, tempo até o início da quimioterapia ou o
primeiro evento esquelético).
MS-26
Sendo assim, a enzalutamida representa uma opção de tratamento
para os pacientes, tanto no cenário do CRPC metastático pré-docetaxel
quanto no pós-docetaxel, é uma alternativa razoável para pacientes
que não são candidatos à quimioterapia.
Discussão
tolerabilidade melhorou com o docetaxel a cada duas semanas; a taxa
de neutropenia febril foi de 4% vs. 14%. Outras toxicidades e a
qualidade de vida global foram semelhantes.
Cabazitaxel
Quimioterapia e imunoterapia
Pesquisas recentes expandiram as opções terapêuticas para
pacientes com CRPC metastático, dependendo da presença ou
ausência de sintomas.
Docetaxel
Dois estudos randomizados de fase III avaliaram regimes baseados-no
docetaxel na doença sintomática ou rapidamente progressiva (TAX 327
e SWOG 9916).266-268 O TAX 327 comparou o docetaxel (a cada três
semanas ou semanalmente) mais prednisona à mitoxantrona mais
prednisona em 1.006 homens.267 O docetaxel a cada três semanas
teve como resultado uma sobrevida global média mais elevada que
com a mitoxantrona; P = 0,009). Esse benefício de sobrevida foi
mantido no acompanhamento estendido.268 O estudo SWOG 9916
também mostrou uma melhora na sobrevida com o docetaxel quando
combinado com a estramustina, em comparação com a mitoxantrona
mais prednisona.266 O docetaxel foi aprovado pelo FDA para o CRPC
metastático. O regime padrão é a cada 3 semanas. Uma alternativa à
administração de docetaxel a cada 3 semanas é um regime bissemanal
de 50 mg / m2. Este regime baseia-se em um ensaio randomizado fase
2 de grande porte, com 346 homens portadores de CRPC metastático
randomizados para docetaxel a cada duas semanas ou a cada três
semanas, mantendo a ADT e a prednisona. 269 Os pacientes tratados
com o regime a cada duas semanas sobreviveram, em média, 19,5
meses, em comparação com 17,0 no regime de docetaxel a cada três
semanas (p = 0,015). O tempo até a progressão e a taxa de declínio do
PSA foram melhores com a terapia a cada duas semanas. A
Em junho de 2010, o FDA aprovou o cabazitaxel, um derivado semisintético dos taxanos, para homens com CRPC metastático
previamente tratados com um regime contendo docetaxel. Um estudo
internacional randomizado de fase III271 randomizou 755 homens com
CRPC metastático progressivo para receber cabazitaxel 25 mg / m2 ou
mitoxantrona 12 mg / m 2, ambos com prednisona diariamente. Uma
melhora de 2,4 meses na sobrevida global foi demonstrada com
cabazitaxel em comparação com a mitoxantrona (HR, 0.72; P < .0001).
A melhora na sobrevida foi equilibrada pela taxa de óbito por toxicidade
mais elevada com o cabazitaxel (4,9% versus 1,9%), que se deveu, em
grande parte, a diferenças nas taxas de septicemia e insuficiência
renal. A neutropenia febril foi observada em 7,5% dos homens tratados
com cabazitaxel versus 1,3% dos homens tratados com mitoxantrona.
As incidências de diarreia grave (6%), fadiga (5%), náusea/vômito
(2%), anemia (11%) e trombocitopenia (4%) também foram maiores em
homens tratados com cabazitaxel, indicando a necessidade de
vigilância e tratamento ou profilaxia neste contexto para prevenir a
neutropenia febril. O benefício para a sobrevivida foi sustentado em
uma análise atualizada com um período de acompanhamento médio de
25,5 meses.272
Sipuleucel-T
Em abril de 2010, o Sipuleucel-T tornou-se o primeiro de uma nova
categoria de agentes imunoterápicos contra o câncer a ser aprovado
pelo Food and Drug Administration (FDA). Essa “vacina” autóloga
contra o câncer envolve a coleta, de cada paciente, da fração de
glóbulos brancos que contém células que apresentam antígenos, a
MS-27
Discussão
exposição das células ao fator estimulador de colônias de macrófagos
e granulócitos ligado à fosfatase ácida prostática (proteína de fusão
recombinante PAP-GM-CSF) e reinfusão subsequente das células no
paciente. O estudo piloto foi um ensaio fase III, multicêntrico,
randomizado e duplo-cego (D9902B).273 Quinhentos e doze pacientes
com CRPC metastático minimamente sintomático ou assintomático
foram randomizados em 2:1 para receber sipuleucel-T ou placebo. A
sobrevida média no grupo da vacina foi de 25,8 meses, em
comparação com 21,7 meses no grupo de controle. O tratamento com
sipuleucel-T resultou em uma redução de 22% no risco de mortalidade
(HR, 0,78; 95% CI, 0,61-0,98; P = 0,03). As complicações comuns
envolveram calafrios leves a moderados (54,1%), pirexia (29,3%) e
cefaleia (16 %), geralmente transitórios.
zoledrônico (20,7 vs. 17,1 meses, = P = 0,0002 para a não
inferioridade, P = 0,008 para a superioridade). As taxas de SREs
importantes com o denosumabe foram semelhantes às taxas com o
ácido zoledrônico, e incluíram compressão da medula espinal (3% vs.
4%), necessidade de radiação (19% vs. 21%) e fratura patológica (14%
vs. 15%).
Agentes relacionados à saúde óssea no CRPC
Recomendações da NCCN
Em um estudo multicêntrico, 643 homens com CRPC e metástases
ósseas assintomáticas ou minimamente sintomáticas foram
randomizados para o ácido zoledrônico intravenoso a cada três
semanas ou placebo.274 Aos 15 meses, menos pacientes do grupo
tratado com ácido zoledrónico 4 mg apresentaram SREs, em
comparação com os pacientes no grupo do placebo (33% vs. 44%;
P = 0,02). Uma atualização aos 24 meses também revelou um aumento
no tempo médio até o primeiro SRE (488 dias versus 321 dias;
P = 0,01).275 Não foram encontradas diferenças significativas na
sobrevida global. Outros bisfosfonatos não se mostraram eficazes para
a prevenção de complicações relacionadas à doenças esqueléticas.
Diagnóstico inicial do câncer de próstata
O denosumabe foi comparado ao ácido zoledrônico em um estudo
randomizado, duplo-cego, controlado com placebo em homens com
CRPC.276 A incidência absoluta de SREs foi semelhante nos dois
grupos, entretanto, o tempo médio para o primeiro SRE foi retardado
em 3,6 meses pelo denosumabe em comparação com o ácido
As toxicidades relacionadas ao tratamento relatadas para o ácido
zoledrônico e denosumabe foram semelhantes e incluíram
hipocalcemia (mais comum com denosumabe, 13% versus 6%),
artralgias e osteonecrose da mandíbula (ONJ, 1% a 2% de incidência).
A maioria, mas não todos os pacientes que desenvolvem ONJ, tem
problemas dentários pré-existentes.277
A suspeita inicial de câncer da próstata se baseia em um DRE anormal
ou um nível elevado de PSA. Um painel separado das NCCN
Guidelines estabeleceu diretrizes para a detecção precoce do câncer
de próstata (Consulte NCCN Guidelines para a detecção precoce do
câncer de próstata). O diagnóstico definitivo requer biópsias da
próstata, geralmente realizadas pelo urologista usando uma agulha e a
orientação da ultrassonografia transretal. O patologista atribui um grau
de Gleason primário e secundário à amostra da biópsia. O
estadiamento clínico é baseado na classificação TNM de 2009 do
Manual de estadiamento da AJCC, 7a edição.278 No entanto, as
recomendações de tratamento da NCCN são baseadas na
estratificação de risco (ver a seguir), e não no agrupamento prognóstico
da AJCC.
Relatórios sinópticos de patologia (protocolos) são úteis para relatar os
resultados dos exames de amostras cirúrgicas. Esses relatórios ajudam
MS-28
os patologistas a fornecer informações clinicamente úteis e relevantes.
O Painel das NCCN Guidelines aprova os relatórios sinóticos de
patologia do College of American Pathologists (CAP) que preenchem
os requisitos da Comissão sobre Câncer.279
Avaliação clínica inicial e de estadiamento
No caso dos pacientes com uma expectativa de vida inferior a cinco
anos e sem sintomas clínicos, o exame clínico complementar ou
tratamento deve ser adiado até que os sintomas se desenvolvam. Se há
fatores de alto-risco (cânceres T3-T4 volumosos ou escore de Gleason
8-10) para o o desenvolvimento de metástases ou hidronefrose dentro
de 5 anos, pode-se levar em conta a ADT ou RT. Pacientes com câncer
avançado podem ser candidatos à observação se os riscos e
complicações da terapia forem julgados maiores do que o benefício em
termos de vida prolongada ou melhora da qualidade de vida.
No caso de pacientes sintomáticos e/ou com uma expectativa de vida
superior a cinco anos, uma cintilografia óssea é apropriada para
pacientes em qualquer uma das situações seguintes: 1) Doença T1
com PSA acima de 20 ng/mL ou doença T2 com PSA acima de 10
ng/mL;280 2) Escore de Gleason score de 8 ou mais; 3) Tumores de T3
a T4 ou 4) Doença sintomática. É recomendável fazer uma TC ou
ressonância magnética da pelve em caso de doença T3 ou T4 ou se a
doença T1 ou T2 e um nomograma indicam que há uma possibilidade
superior a 10% de comprometimento dos linfonodos, embora os
estudos de estadiamento possam não ser financeiramente justificáveis
até que a possibilidade de positividade dos linfonodos atinja 45%.281 A
biópsia deve ser considerada para uma avaliação melhor dos achados
nodulares suspeitos. Para todos os outros pacientes, não é necessária
nenhuma imagem adicional para o estadiamento. A equipe da NCCN
expressou preocupação com o uso inadequado de imagens PET em
Discussão
ambiente comunitário. A PET com FDG ou flúor não é recomendada
para avaliação inicial.
Os exames de estadiamento são utilizados para classificar os pacientes
de acordo com o risco de recorrência ou progressão/recorrência da
doença para pacientes com doença clinicamente localizada de risco
muito baixo, baixo, intermediário ou alto, ou pacientes com doença
localmente avançada de risco muito elevado ou doença metastática.
Risco muito baixo
Homens com todas as características tumorais a seguir se enquadram
no grupo de risco muito baixo: estágio clínico T1c, biópsia com escore de
Gleason ≤6, PSA <10 ng / mL, presença da doença em menos de três
núcleos de biópsia, ≤50% de comprometimento com câncer de próstata
em qualquer núcleo e densidade de PSA <0,15 ng/mL/g. Devido aos
possíveis efeitos colaterais da terapia definitiva, os membros deste grupo
que têm uma estimativa de expectativa de vida inferior a 10 anos devem
ser submetidos à observação (monitoramento não mais frequente do que
a cada 6 meses). Ao contrário da vigilância ativa, os programas de
observação não envolvem biópsias. Pacientes com risco muito baixo e
expectativa de vida de 10 a 20 anos devem ser submetidos à vigilância
ativa. No caso dos pacientes que preenchem os critérios de risco muito
baixo, mas têm uma expectativa de vida de 20 anos ou mais, o painel da
NCCN chegou ao consenso de que a vigilância ativa, a radioterapia e a
prostatectomia radical são opções viáveis.
Baixo risco
As NCCN Guidelines classificam no grupo de baixo risco os pacientes
com tumores no estágio T1 a T2a, escore de Gleason baixo (≤6) e nível
sérico de PSA abaixo de 10 ng / mL. A observação é recomendada
para homens com câncer de próstata de baixo-risco e expectativa de
vida inferior a 10 anos. Se a expectativa de vida do paciente é de 10
MS-29
anos ou mais, as opções de tratamento iniciais são: 1) vigilância ativa;
2) EBRT ou braquiterapia ou 3) a prostatectomia radical, com ou sem
PLND se a probabilidade prevista de envolvimento dos linfonodos
pélvicos é de 2% ou superior. A terapia de privação de andrógeno
como tratamento primário do câncer de próstata localizado não melhora
a sobrevida e não é recomendada pelo painel das NCCN Guidelines.
Neste momento, a crioterapia ou outras terapias locais não são
recomendadas como terapia primária de rotina para o câncer de
próstata localizado, devido à falta de dados de longo prazo
comparando estes tratamentos à radiação ou a prostatectomia radical.
Risco intermediário
As NCCN Guidelines enquadram no grupo de risco-intermediário os
pacientes com qualquer câncer T2b a T2c, escore de Gleason 7 ou
valor de PSA de 10 a 20 ng / mL. Os pacientes com múltiplos fatores
adversos podem ser movidos para a categoria de alto-risco.
As opções para os pacientes com expectativa de vida inferior a 10 anos
são: 1) observação; 2) EBRT com ou sem ADT (4-6 meses) e com ou
sem braquiterapia; 3) braquiterapia isolada para pacientes
selecionados com doença de baixo volume.
As opções de tratamento inicial para pacientes com expectativa de
sobrevida de 10 anos ou mais são: 1) a prostatectomia radical,
incluindo PLND se a probabilidade prevista de metástase nos
linfonodos é de 2% ou mais; 2) EBRT com ou sem 4-6 meses de ADT e
com ou sem braquiterapia; 3) braquiterapia isolada para pacientes
selecionados com fatores favoráveis (cT1c, escore de Gleason 7, baixo
volume). A vigilância ativa não é recomendada para pacientes com
expectativa de vida > 10 (categoria 1).
Discussão
Alto risco
Homens com câncer de próstata clinicamente localizado, no estágio
T3a, com escore de Gleason 8-10 ou nível de PSA superior a 20 ng /
mL são classificados como de alto risco pelo Painel das NCCN
Guidelines. Os pacientes com múltiplos fatores adversos podem ser
movidos para a categoria de risco-muito alto. O tratamento preferencial
é a RT em conjunto com 2-3 anos de ADT (categoria 1); a ADT isolada
é insuficiente. Em especial, pacientes com tumor de grau elevado e
baixo volume justificam a radiação local agressiva, combinada com,
geralmente, dois a três anos de ADT. A combinação de EBRT e
braquiterapia, com ou sem ADT (normalmente 2 ou 3 anos), é outra
opção de tratamento primário. No entanto, a duração ideal da ADT
neste contexto permanece incerta.
A prostatectomia radical com PLND continua a ser uma opção, já que
um subconjunto dos pacientes no grupo de alto risco podem se
beneficiar da cirurgia.
Risco muito alto
As NCCN Guidelines definem como pacientes de risco muito alto
(localmente avançado) os que apresentam estágio clínico T3b a T4,
padrão de Gleason principal 5 ou mais de 4 núcleos com escore de
Gleason 8-10.282 As opções para este grupo são: 1) EBRT e ADT longo
prazo (categoria 1); 2) RT e braquiterapia com ou sem ADT de longo
prazo; 3) a prostatectomia radical e PLND em pacientes selecionados,
sem fixação em órgãos adjacentes ou 4) ADT para pacientes não
elegíveis para a terapia definitiva.
Doença nodular e metastática
ADT ou RT do tumor primário, mais 2 ou 3 anos de ADT, são opções para
os pacientes diagnosticados com a doença N1 na apresentação. A
MS-30
Discussão
doença nodular positiva identificada durante a prostatectomia é abordada
em Terapia adjuvante ou de resgate após a prostatectomia radical.
porcentagem mais elevada de um determinado núcleo, o câncer pode
ter progredido.
A terapia de privação de andrógeno é recomendada para pacientes
com câncer M1.
No caso dos pacientes tratados inicialmente com intenção de cura, o nível
sérico de PSA deve ser medido a cada 6 a 12 meses nos primeiros cinco
anos e verificado anualmente depois disso. O exame de PSA a cada 3
meses pode ser necessário em pacientes com alto risco de recorrência.
Pound e colaboradores constataram que, quando o câncer de próstata
recorreu após a prostatectomia radical, 45% dos pacientes apresentaram
recorrência nos dois primeiros anos, 77%, nos primeiros cinco anos e
96%, em dez anos.285 Como a recorrência local pode provocar uma
morbidade importante e, em casos raros, ocorrer na ausência de uma
elevação do PSA, o DRE também é adequado para monitorar o
recorrência do câncer de próstata e detectar o câncer colorretal. Da
mesma forma, após a radioterapia, recomenda-se monitorar os níveis
séricos de PSA a cada seis meses nos primeiros cinco anos e anualmente
depois disso. Além disso, é recomendável realizar um exame retal
anualmente. O médico pode optar por omitir o exame retal se os níveis do
antígeno prostático específico permanecem indetectáveis.
Monitoramento da doença
Para os pacientes que optam vigilância ativa, o cronograma de vigilância
ativa apropriada inclui uma determinação do PSA não mais do que a cada
6 meses, a menos que clinicamente indicado, DRE não mais do que a
cada 12 meses, a menos que clinicamente indicado, e a repetição da
biópsia da próstata não mais do que a cada 12 meses, salvo se
clinicamente indicado. A repetição da biópsia de próstata no prazo de 6
meses após o diagnóstico é indicada caso a biópsia inicial seja de menos
de 10 núcleos ou os resultados da avaliação mostrem discordância.
Os parâmetros confiáveis de progressão do câncer de próstata
dependem dos resultados de ensaios clínicos em curso. Uma mudança
no exame de próstata ou um aumento no nível de PSA pode justificar a
repetição da biópsia, a critério do médico. Pode-se considerar a
possibilidade de repetição anual da biópsia, para avaliar a progressão
da doença. A repetição das biópsias da próstata não é indicada quando
a expectativa de vida é inferior a 10 anos, nem é apropriada quando o
paciente está em observação. A RMmp pode ser uma opção para
descartar a presença de câncer anterior, caso o nível de PSA suba e a
biópsia sistemática da próstata permaneça negativa.283 O tempo de
duplicação do PSA não é considerado confiável o suficiente para ser
usado isoladamente para detectar a progressão da doença.284
Se a repetição da biópsia mostra uma doença com Gleason 4 ou 5 ou
se o tumor é encontrado em um número maior de núcleos ou uma
A intensidade do monitoramento clínico em pacientes que se
apresentam doença metastática ou nodular positiva é determinada pela
resposta inicial à ADT, radioterapia ou ambos. A avaliação-de
acompanhamento desses pacientes deve incluir um histórico e exame
físico, exame retal e determinação do antígeno prostático específico a
cada três a seis meses, com base no discernimento clínico. O risco
relativo de metástase óssea ou óbito aumenta à medida que o PSADT
cai. Ao que parece, há um ponto de inflexão importante do PSADT aos
8 meses. A imagiologia óssea deve ser realizada com maior freqüência
nesses homens.286
MS-31
Pacientes em tratamento com ADT médica ou cirúrgica correm risco de
apresentar ou desenvolver osteoporose. No caso desses pacientes,
deve-se considerar a possibilidade de um estudo da linha de base da
densidade mineral óssea. Recomenda-se suplementar cálcio (500 mg)
e vitamina D (400 IU). Deve-se considerar a possibilidade de aplicar a
terapia de bifosfonatos aos pacientes osteopênicos/osteoporóticos.
Os pacientes sob observação devem ser monitorados em relação ao
desenvolvimento de sintomas em intervalos de 6 a 12 meses. O PSA, a
função renal e a massa de glóbulos vermelhos podem ser avaliados.
Terapia adjuvante ou de resgate após prostatectomia radical
Terapia adjuvante
A maioria dos pacientes submetidos a uma prostatectomia radical é
curada do câncer de próstata. No entanto, alguns sofrerão falha
patológica ou bioquímica. A seleção adequada de homens para a
radiação adjuvante ou de resgate é difícil. No entanto, ensaios
publicados recentemente fornecem evidências de alto nível que podem
ser utilizada para aconselhar os pacientes mais apropriadamente.
Thompson e colaboradores relataram os resultados do ensaio SWOG
8794, com 425 homens portadores de câncer extraprostático tratados
por meio da prostatectomia radical. Os pacientes foram randomizados
para receber radioterapia adjuvante ou cuidados habituais, e o
acompanhamento atingiu uma média de 12,6 anos.287 O relatório inicial
do estudo revelou que a radioterapia adjuvante reduziu o risco de
recidiva do PSA e recorrência da doença.288 Uma atualização relatou
melhora de dez anos de sobrevida sem falha bioquímica para pacientes
de risco elevado (vesícula seminal positiva) que receberam radiação
adjuvante pós-prostatectomia em comparação com observação (36%
vs. 12%; P = 0,001).289
Discussão
Outro ensaio randomizado efetuado pela EORTC290 comparou a
observação pós-prostatectomia e radioterapia adjuvante em 1.005
pacientes. Todos os pacientes apresentaram extensão extraprostática
e/ou margens cirúrgicas positivas. A sobrevida em cinco anos sem
progressão bioquímica melhorou significativamente com a radioterapia,
em comparação com a observação, em pacientes com margens
cirúrgicas positivas (78% versus 49%), mas não foi observado nenhum
benefício para os pacientes com margens cirúrgicas negativas.
Um estudo alemão realizado por Wiegel e colaboradores relatou
resultados em 268 pacientes.291 Todos os participantes apresentavam
doença pT3 e níveis indetectáveis de antígeno prostático específico
após a prostatectomia radical. A radiação pós-operatória melhorou a
sobrevida em cinco anos sem progressão bioquímica, em comparação
com a observação de modo isolado (72% vs. 54%; HR = 0,53; 95% CI,
0,37-0,79). Em conjunto, os resultados desses ensaios sugerem que o
acompanhamento-contínuo dessas séries de pacientes pode mostrar
uma vantagem de sobrevida.
Embora a observação após a prostatectomia radical seja apropriada,
a EBRT adjuvante após a recuperação de operação (geralmente
dentro de um ano) provavelmente é benéfica para pacientes com
características laboratoriais ou patológicas adversas, como margem
cirúrgica positiva e invasão das vesículas seminais e/ou extensão
extracapsular, conforme o recomendado na diretriz da American
Urological Association (AUA) e da ASTRO.292 As margens cirúrgicas
positivas são desfavoráveis particularmente se são difusas
(envolvimento da margem > 10 mm ou ≥ 3 locais de positividade) ou
estão associadas à persistência dos níveis séricos de PSA. Os
volumes-alvo definidos incluem o leito da próstata.293 O benefício da
irradiação de toda a pelve é incerto, já que não beneficia sobrevida
livre de progressão de acordo con dois ensaios (RTOG 9413 e
MS-32
GETUG 01); 294-296 a irradiação pode ser adequada para os pacientes
selecionados.
Diversas opções de gerenciamento devem ser contempladas caso
linfonodos positivos sejam encontrados durante a prostatectomia
radical ou depois dela. ADT é uma opção de categoria 1. Outra opção é
a observação, que é uma recomendação de categoria 2A para
pacientes de risco muito baixo ou baixo, mas de categoria 2B para os
pacientes de risco intermediário, alto ou muito alto. O acréscimo da
EBRT pélvica à ADT (categoria 2B) é uma terceira opção. Isto se
baseia em estudos retrospectivos que demonstram a melhora da
sobrevida sem recorrência bioquímica e sobrevida específica para o
câncer com RT e ADT pós-prostatectomia, em comparação com a ADT
adjuvante isolada em pacientes com metástases nos linfonodos.297,298
Recorrência bioquímica
Vários estudos retrospectivos avaliaram o valor prognóstico de várias
combinações de níveis de PSA pré-tratamento, escores de Gleason,
tempo de duplicação do PSA e presença ou ausência de margens
cirúrgicas positivas.299-303 Uma grande revisão retrospectiva de 501
pacientes que receberam radioterapia de resgate para PSA detectável
e crescente após a prostatectomia302 mostrou que os preditores de
progressão foram o escore de Gleason de 8 a 10, nível do antígeno
prostático específico pré-RT maior que 2 ng/ml, invasão da vesícula
seminal, margens cirúrgicas negativas e tempo de duplicação do
antígeno prostático específico de dez meses ou menos. No entanto,
não é possível fazer distinção, por meio de critérios clínicos e
patológicos, entre os pacientes propensos a apresentar recorrência
local e os propensos à doença sistêmica — portanto, não é possível
distinguir a resposta à radiação pós-operatória.304 Infelizmente, a
administração de radioterapia adjuvante ou de resgate se torna
terapêutica e diagnóstica. A resposta do antígeno prostático específico
Discussão
indica persistência/recorrência local. A recorrência bioquímica atrasada
requer re-estadiamento, e um nomograma12,25 pode ser útil para prever
a resposta, mas ainda não foi validado.
Os pacientes que sofrem recorrência bioquímica após a prostatectomia
radical se enquadram em três grupos: 1) pacientes cujo nível de PSA
não cai a níveis indetectáveis após a prostatectomia radical (doença
persistente); 2) pacientes que alcançam um PSA indetectável após a
prostatectomia radical, com um nível de PSA detectável posterior que
aumenta em 2 ou mais determinações laboratoriais subsequentes
(doença recorrente) ou 3) casos ocasionais com níveis de PSA
persistentes, mas baixos, atribuídos ao metabolismo lento do PSA ou
ao tecido benigno residual. O consenso não definiu um nível de limiar
de PSA abaixo do qual o PSA é realmente "indetectável". O grupo 3
não requer uma avaliação mais aprofundada até que o PSA suba. Já
que a elevação de PSA de modo isolado não leva necessariamente à
falha clínica,305 o exame detalhado para 1 e 2 deve incluir uma
avaliação referente a metástases distantes. Os exames de
estadiamento específicos dependem da história clínica, mas
geralmente incluem uma combinação de avaliação do tempo de
duplicação do PSA, biópsia TRUS, cintilografia óssea e ressonância
magnética da próstata. A TC/RM pélvica/abdominal e a PET 11-C
colina também podem ser úteis.
A cintilografia óssea é adequada quando os pacientes desenvolvem
sintomas ou quando os níveis de PSA estão aumentando rapidamente.
Em um estudo, a probabilidade de uma cintilografia óssea positiva em
pacientes que não estão em terapia de privação de andrógeno após a
prostatectomia radical foi inferior a 5%, a menos que o antígeno
prostático específico aumente de 40 a 45 ng/ml.306 Uma biópsia TRUS
pode ser útil quando a imagem sugere uma recorrência local.
MS-33
O paciente pode ser observado ou passar pela RT de resgate primário
com ou sem ADT se não há suspeita de metástases distantes durante
a recorrência bioquímica.292 A dose recomendada de RT pósprostatectomia é 64-72 Gy e pode ser aumentada em caso de
recorrência forte comprovada por biópsia. O volume-alvo inclui o leito
da próstata e pode incluir toda a pelve em pacientes selecionados.293 O
tratamento é mais eficaz quando o nível de PSA pré-tratamento é
inferior a 0,5 ng/mL.25 Paradoxalmente, em uma análise de coorte com
635 homens, mostrou-se que a RT de resgate é mais benéfica quando
o tempo de duplicação do PSA é inferior a 6 meses,304 embora outro
estudo com 519 homens tenha relatado uma redução na mortalidade
tanto para pacientes com tempo de duplicação inferior a 6 meses
quanto para pacientes com tempo de duplicação maior ou igual a esse
período.307 A maioria dos homens com PSA tempo de duplicação de
PSA prolongado pode ser observada de forma segura.308
A ADT isolada torna-se um tratamento de resgate quando há
metástases distantes comprovadas ou fortes suspeitas desse
problema. A radiação isolada não é recomendada, mas pode ser
aplicada ao local das metástases ou dos sintomas, juntamente com a
ADT, em casos específicos, como o comprometimento de ossos que
sustentam a descarga de peso. A observação continua a ser aceitável
para pacientes selecionados. Em todos os casos, a forma da terapia
sistêmica primária ou secundária deve basear-se no estado hormonal
do paciente.
Recorrência pós-irradiação
De acordo com a definição Phoenix 2006 revisada pela ASTRO e pelo
Radiation Therapy Oncology Group em Phoenix:309 1) O aumento do
PSA em 2 ng/mL ou mais acima do PSA nadir é a definição padrão de
falha bioquímica após a EBRT com ou sem HT e 2) A avaliação de
recorrência deve ser contemplada quando se confirme que o PSA
Discussão
aumenta após a radiação, mesmo que o aumento acima do nadir ainda
não seja de 2 ng/mL, principalmente em candidatos à terapia de resgate
local jovens e saudáveis. Manter uma versão rigorosa da definição
ASTRO permite a comparação com um grande corpo de literatura
existente. O rápido aumento do PSA pode justificar a avaliação (biópsia
da próstata) antes de do enquadramento na definição Phoenix,
principalmente em homens mais jovens ou mais saudáveis.
O exame clínico mais detalhado é indicado para pacientes
considerados candidatos à terapia local. Esses pacientes incluem
aqueles com fase clínica original T1-2, expectativa de vida superior a
dez anos e antígeno prostático específico atual menor que 10 ng/ml.310
O exame normalmente inclui o cálculo do tempo de duplicação do PSA,
biópsia TRUS, cintilografia óssea e exames complementares, como
TC/MR do abdômen/da pelve, RM da próstata e/ou PET 11-C colina.
Falhas de radiação locais são mais responsivas à terapia de resgate,
quando os níveis de PSA no momento do tratamento são baixos (<5
ng/ml). A biópsia deve ser incentivada no momento da falha de
radiação bioquímica se o exame de estadiamento não revela a doença
metastática. Ao realizar a biópsia de próstata no contexto de suspeita
de recorrência local após a radiação, deve-se contemplar a biópsia na
junção da vesícula seminal com a próstata, já que é um local comum
de falha do tratamento.
As opções para a terapia de resgate primária em pacientes com biópsia
positiva, mas baixa suspeita de metástases em órgãos distantes,
incluem a observação ou prostatectomia de resgate em casos
selecionados por cirurgiões com ampla experiência. Crioterapia311 e
braquiterapia são outras opções para intervenções localizadas
(revisado por Allen e colaboradores312). No entanto, o tratamento deve
ser individualizado com base no risco de progressão do paciente, na
probabilidade de sucesso e nos riscos da terapia de resgate.
MS-34
Uma biópsia TRUS negativa após a recorrência bioquímica pósradioterapia representa incertezas clínicas. Observação, ADT ou
inscrição em ensaios clínicos são opções viáveis. Como alternativa, os
pacientes podem passar por um exame mais agressivo, como repetição
da biópsia, espectroscopia por RM e/ou ressonância magnética da
próstata.313,314
Os pacientes com resultados positivos no estudo, indicando doença
metastática distante, ou pacientes que não são candidatos iniciais à
terapia local devem ser observados ou tratados com ADT.
Gestão de da doença avançada sem ADT anterior
As opções para pacientes com doença avançada que não foram
tratados com ADT são: 1) orquiectomia; 2) agonista de LHRH com ou
sem anti-andrógenos durante pelo menos 7 dias para impedir o
aumento; 3) antagonista de LHRH; 4) CAB; 5) observação para
pacientes assintomáticos, sem metástase ou 6) ADT contínua e
docetaxel (75 mg /m 2) sem prednisona durante 6 ciclos em caso de
doença metastática de alto volume. A última opção, docetaxel no início
e combinado com a ADT, se baseia nos resultados de um ensaio
clínico fase III (ECOG 3805 ou CHAARTED) relatados em forma de
resumo. Espere-se que essa opção se torne o novo padrão para
pacientes com metástases de alta carga.270 O Painel optou por discutir
o ensaio detalhadamente quando ele for publicado após a avaliação
entre pares.
O docetaxel não deve ser oferecido a pacientes sem câncer de próstata
metastático ou com câncer de próstata metastático de baixo volume, já
que não foi provado que este subgrupo melhorou a sobrevivida, tanto no
estudo ECOG quanto em um ensaio europeu similar (GETUG-AFU 15).270
Discussão
No cenário de recidiva bioquímica após a terapia local, deve-se
primeiro determinar se o paciente é candidato à terapia de resgate ou
não. Os pacientes que optam pela ADT devem contemplar a
abordagem intermitente. O momento de início da ADT deve ser
individualizado de acordo com a velocidade do PSA, a ansiedade do
paciente e possíveis efeitos colaterais. Os pacientes com menor tempo
de duplicação do PSA ou alta velocidade do PSA e expectativa de vida
longa devem ser incentivados a contemplar a ADT precoce. Pacientes
com tempo de duplicação do PSA prolongado e mais velhos podem ser
excelentes candidatos à observação.
Pacientes metastáticos devem ser consultados sobre os efeitos
adversos relacionados à ADT. Deve-se usar a ADT intermitente em
pacientes que sofrem efeitos colaterais significativos da ADT. Alguns
pacientes sem morbidade relacionada à ADT podem considerar que a
incerteza da ADT intermitente não vale a pena. A ADT intermitente
requer um monitoramento rigoroso dos níveis de PSA e testosterona,
principalmente durante os períodos sem tratamento. Os pacientes
podem precisar mudar para terapia contínua em caso de sinais de
progressão da doença.
A terapia de CAB aumenta o custo e os efeitos colaterais, e faltam
evidências randomizadas prospectivas de que o CAB é mais eficaz que
a ADT.
Progressão para CRPC
Os pacientes que progridem para CRPC durante a ADT primária devem
receber uma avaliação laboratorial para garantir um nível de
testosterona característico da castração. Além disso, exames de
imagem podem ser indicados para monitorar os sinais de metástases à
distância. Risco individual, idade, velocidade do PSA, grau de Gleason
MS-35
e saúde geral do paciente são fatores que afetam a frequência dos
exames de imagem.
Várias opções de terapia sistêmica devem ser contempladas de acordo
com status metastático, conforme o mencionado nas seções a seguir.
CRPC sem sinais de metástase
Ensaios clínicos são a melhor opção para pacientes sem sinais de
metástases à distância (M0). A observação é outra opção,
principalmente se o tempo de duplicação do PSA é de 10 meses ou
mais, já que esses pacientes têm uma história de doença relativamente
indolente.315 A terapia hormonal secundária é uma opção,
principalmente para pacientes com um tempo de duplicação do PSA
mais curto (<10 meses), já que o receptor de androgênio pode
permanecer ativo. Os pacientes que progridem no CAB devem ter o
antiandrógeno interrompido para excluir uma "resposta de retirada do
antiandrógeno."316,317 A terapia hormonal secundária pode ser um
antiandrógeno no caso de pacientes que receberam inicialmente a
castração médica ou cirúrgica, cetoconazol (inibidor da enzima suprarenal), corticosteróides, dietilestilbestrol (DES) ou outros
estrogênios.318,319 No entanto, nenhuma destas estratégias mostrou
prolongar a sobrevida em ensaios clínicos randomizados em homens
que ainda não tenham recebido quimioterapia baseada em docetaxel.
Carcinoma de células pequenas da próstata
O carcinoma de células pequenas da próstata deve ser uma hipótese
em pacientes que já não respondem à terapia de privação de
andrógeno e apresentam teste positivo para metástases. Pacientes
com escore de Gleason inicial de 9 ou 10 correm um risco maior. Esses
tumores relativamente raros normalmente estão associados a baixos
níveis de PSA, apesar da grande carga metastática e doença
visceral.320 Sendo assim, deve-se considerar a possibilidade de uma
Discussão
biópsia de lesões acessíveis para identificar pacientes com
características histomorfológicas de células pequenas.321 Estes casos
podem ser gerenciados com quimioterapia citotóxica, como
cisplatina/etopósido, carboplatina/etopósido ou um regime baseado em
docetaxel.322,323 A participação em um ensaio clínico também é uma
opção. Os médicos devem consultar as NCCN Guidelines para o
câncer de células pequenas do pulmão uma vez que o comportamento
do carcinoma de pequenas células da próstata é semelhante ao do
carcinoma de células pequenas do pulmão. Carcinomas de células
pequenas da próstata são distintos dos cânceres de próstata
neuroendócrinos; a histologia dos neuroendócrinos pode ser mais
comum e não deve alterar o tratamento.
CRPC metastático
Todos os pacientes com CRPC metastático devem manter níveis de
testosterona característicos da castração e receber melhores cuidados
de apoio. As opções de tratamento para situações específicas são
discutidas a seguir.
Metástases ósseas
O ácido zoledrônico a cada 3 a 4 semanas ou o denosumabe 120 mg a
cada 4 semanas é recomendado para pacientes portadores de CRPC
com metástases ósseas e para prevenir ou retardar SREs associados à
doença (recomendação de categoria 1). Os SREs envolvem fraturas
patológicas, compressão da medula espinhal e operação ou RT óssea.
A duração ideal do ácido zoledrônico ou denosumabe em homens com
CRPC e metástases ósseas ainda não está clara.
A higiene oral, avaliação dentária básica para indivíduos de risco
elevado e evitar a cirurgia dentária invasiva durante a terapia são
recomendadas para reduzir o risco de ONJ (osteonecrose da
mandíbula).324 Se a cirurgia dental invasiva é necessária, a terapia
MS-36
Discussão
deve ser adiada até que o dentista confirme que o paciente está
totalmente curado do procedimento odontológico. O tratamento
suplementar de cálcio e vitamina D é recomendado para prevenir
hipocalcemia em pacientes que recebem denosumabe ou ácido
zoledrônico.
FDA, deve-se realizar uma avaliação hematológica antes do início do
tratamento e de cada dose subsequente.328 O rádio 223 administrado
em combinação com a quimioterapia (por exemplo: docetaxel) fora de
um ensaio clínico tem o potencial de intensificar a mielossupressão.328
O rádio 223 pode ser usado com denosumabe ou com um bisfosfonato.
O monitoramento de liberação da creatinina é necessário para orientar
a dosagem do ácido zoledrônico. O ácido zoledrônico deve ter a dose
reduzida em homens com insuficiência renal (liberação de creatinina
estimada de 30-60 ml/min) e suspenso em caso de liberação de
creatinina < 30 ml/min.325 O denosumabe pode ser administrado em
pacientes com disfunção renal, inclusive os que estão em hemodiálise.
No entanto, o risco de hipocalcemia e hipofosfatemia grave é maior
nesta população, e a dose, programação e segurança do denosumabe
para este grupo ainda não foram definidas. Um único estudo
envolvendo 55 pacientes com liberação de creatinina inferior a 30 mL
/min. ou em hemodiálise avaliou o uso de uma dose de 60 mg de
denosumabe.326 Deve-se corrigir a hipocalcemia antes de iniciar o uso
de denosumabe. Além disso, o monitoramento do cálcio sérico é
necessário com o denosumabe e recomendado com o ácido
zoledrônico, com reposição adequada conforme a necessidade.
O uso da radioterapia sistêmica com estrôncio 89 ou samário 153
ocasionalmente beneficia os pacientes com envolvimento esquelético
amplamente metastático e doloroso que não responde à quimioterapia
paliativa ou analgesia sistêmica e pacientes que não são candidatos à
EBRT localizada.188 O risco de supressão da medula óssea, que pode
influenciar a capacidade de fornecer a quimioterapia sistêmica
adicional, deve ser considerado antes que esta terapia seja iniciada.
Há pesquisas clínicas em andamento sobre a prevenção ou o atraso da
disseminação da doença para o osso. Um estudo randomizado fase III,
envolvendo 1432 pacientes com CRPC não-metastático com alto risco
de comprometimento ósseo, mostrou que denosumabe atrasou a
metástase óssea em 4 meses, em comparação com o placebo.327 A
sobrevida global não melhorou e o FDA não aprovou esta indicação
para o denosumabe.
Assintomático ou com sintomas mínimos
Com base nas evidências de um ensaio randomizado fase III, o
sipuleucel-T é uma recomendação de categoria 1 para pacientes com
CRPC metastático assintomáticos ou minimamente sintomáticos e tem
um bom nível de desempenho (ECOG 0-1), mais de 6 meses de
expectativa de vida estimada, sem metástases hepáticas. O sipuleucelT não foi estudado em pacientes com metástases viscerais. Médicos e
pacientes devem estar cientes de que os marcadores usuais de
benefício (declínio do PSA, melhora em cintilografias ou TCs ósseas)
geralmente não são observados; portanto, o benefício para o paciente
individual não pode ser verificado por meio dos testes atualmente
disponíveis. O tratamento subsequente ao tratamento com sipuleucel-T
deve proceder conforme o indicado clinicamente, principalmente na
ocorrência de sintomas.
Sem metástases viscerais
O rádio 223 é uma opção de categoria 1 para tratar metástases ósseas
sintomáticas sem metástases viscerais. De acordo com o rótulo do
A enzalutamida e o acetato de abiraterona com prednisona são duas
terapias novas que receberam a recomendação de categoria 1 como
MS-37
terapia de primeira linha para pacientes com CRPC metastático,
assintomático e sem quimioterapia anterior. O acetato de abiraterona
deve ser administrado com prednisona por via oral, 5 mg duas vezes por
dia. Não deve ser tomado junto com a comida para anular sinais do
excesso de mineralocorticoides que pode ocorrer devido ao tratamento.
Estes sinais podem incluir hipertensão, hipocalemia e edema periférico.
Os eletrólitos séricos e a pressão arterial devem ser cuidadosamente
monitorados durante o tratamento. Os pacientes que recebem
enzalutamida não têm restrições quanto à ingestão de alimentos, e a
prednisona concorrente é permitida, mas não necessária.263
Tradicionalmente, o docetaxel com prednisona é a base do tratamento
de metástases sintomáticas (categoria 1). O docetaxel geralmente não
é usado com pacientes assintomáticos, mas pode ser considerado
quando o paciente apresenta sinais de progressão rápida ou
metástases viscerais, apesar da falta de sintomas. O rádio 223 é uma
opção de categoria 1 para tratar metástases ósseas sintomáticas sem
metástases viscerais.
Outras opções envolvem a participação em ensaios clínicos e a terapia
hormonal secundária (antiandrógenos, retirada de antiandrógenos,
cetoconazol, corticosteroides).
Metástases viscerais
Docetaxel e prednisona a cada 3-semanas é o tratamento
quimioterápico preferencial de primeira-linha para o CRPC sintomático
com metástases viscerais (categoria 1). O aumento do PSA
isoladamente não define a falha do docetaxel; o paciente pode se
beneficiar de quimioterapia contínua caso a progressão clínica não seja
aparente. Mostrou-se que o acréscimo da estramustina ao docetaxel
aumenta os efeitos colaterais sem reforçar a eficiência e não é
recomendado.329 A enzalutamida é outra recomendação de categoria 1
Discussão
neste cenário. O acetato de abiraterona não foi avaliado formalmente
em pacientes sintomáticos com CRPC antes do docetaxel. Portanto,
seu uso nesses pacientes é uma recomendação de categoria 2A. O
uso da abiraterona é cabível em pacientes que não são candidatos ao
docetaxel ou rejeitam a quimioterapia.
Não foi provado que o rádio 223 por si só prolongue a sobrevida em
homens com metástases viscerais ou doenças nodulares com volume
superior a 3 a 4 cm, não sendo recomendado neste cenário.
A mitoxantrona pode proporcionar benefícios paliativos aos pacientes
sintomáticos que não toleram o docetaxel.330,331 Ensaios clínicos são
outra opção.
Progressão após a enzalutamida ou o acetato de abiraterona
Os pacientes com doença progressiva após a enzalutamida ou o
acetato de abiraterona tem as seguintes opções: docetaxel com
prednisona (categoria 1), acetato de abiraterona caso tenha recebido a
terapia com enzalutamida anteriormente, enzalutamida caso tenha
recebido a terapia com acetato de abiraterona anteriormente, rádio 223
para a doença predominantemente óssea sem metástases viscerais
(categoria 1), sipuleucel-T caso estejam assintomáticos ou
minimamente sintomáticos e sem metástases viscerais ou hepáticas
(expectativa de vida > 6 meses e escore do ECOG 0-1), ensaio clínico,
ou terapia hormonal secundária. Todos os pacientes devem receber
melhores cuidados de apoio.
Progressão após o docetaxel
Não há um consenso quanto à melhor terapia adicional para pacientes
com CRPC metastático após a falha do docetaxel. As opções são
acetato de abiraterona com prednisona (categoria 1), enzalutamida
(categoria 1), rádio 223 para a doença predominantemente óssea sem
metástases viscerais (categoria 1), cabazitaxel com prednisona
MS-38
(categoria 1), sipuleucel-T caso esteja assintomático ou minimamente
sintomático e sem metástases viscerais ou hepáticas (expectativa de
vida > 6 meses e escore do ECOG 0-1), ensaios clínicos, reintrodução
do docetaxel, quimioterapia alternativa (mitoxantrona) e ADT
secundária. Todos os pacientes devem receber melhores cuidados de
apoio.
Tanto o acetato de abiraterona/prednisona quanto a enzalutamida
representam um novo padrão de tratamento após a falha da
quimioterapia com docetaxel para o CRPC metastático (categoria 1),
desde que esses agentes não tenham sido utilizados antes do
docetaxel.
O painel das NCCN Guidelines incluiu o cabazitaxel como uma opção
para a terapia de segunda linha após a falha do docetaxel em
pacientes com CRPC metastático e sintomático. Esta recomendação é
de categoria, 1 com base nos dados de um estudo randomizado fase
III. No entanto, a extensão da sobrevida é relativamente curta e os
efeitos colaterais são relativamente elevados.271 Os médicos devem
seguir as orientações atuais sobre o uso profilático do fator de
crescimento de glóbulos brancos, particularmente nesta população de
alto risco e intensamente pré-tratada. Além disso, os cuidados de apoio
devem incluir antieméticos (anti-histamínicos profiláticos, antagonistas
do H2 e corticosteroides profiláticos) e agentes antidiarreicos
direcionados aos sintomas. O cabazitaxel não foi testado em pacientes
com disfunção hepática e, portanto, não deve ser utilizado nestes
pacientes. O cabazitaxel deve ser interrompido em caso de progressão
clínica da doença ou intolerância.
A decisão para iniciar a terapia de enzalutamida, acetato de abiraterona
com prednisona ou cabazitaxel com prednisona no contexto do CRPC
pós-docetaxel deve se basear nas evidências de alto nível disponíveis
Discussão
sobre a segurança, eficácia e tolerabilidade destes agentes e a aplicação
dessas evidências a um paciente específico. As exposições anteriores a
estes agentes devem ser levadas em conta. Não há dados que informam
a seqüência correta de administração desses agentes em pacientes com
CRPC metastático, e alguns dados sugerem resistência cruzada entre a
abiraterona e a enzalutamida.332-334 Não foi relatado nenhum ensaio
randomizado que comparou esses agentes, e nenhum modelo preditivo
ou biomarcador ajuda a identificar os pacientes que podem se beneficiar
de qualquer um desses agentes. A escolha da terapia se baseia
principalmente em questões clínicas, que englobam as preferências do
paciente, o tratamento anterior, a presença ou ausência de doença
visceral, os sintomas e os possíveis efeitos colaterais. A NCCN
recomenda que os doentes sejam monitorados rigorosamente com
imagiologia radiológica (CT, cintilografia óssea), exames de PSA e
exames clínicos relativos às evidências de progressão. A terapia deve
continuar até a progressão clínica ou a intolerância nos casos em que o
PSA ou alterações na cintilografia óssea possam indicar aumento em
vez de uma verdadeira progressão clínica.335 O uso sequencial desses
agentes é cabível em pacientes que permanecem como candidatos à
terapia sistêmica posterior.
Os membros do painel da NCCN chegaram a um consenso de que a
readministração de docetaxel pode ser útil em alguns pacientes
(categoria 2A em vez de categoria 1 neste contexto). Alguns pacientes
com CRPC metastático podem ser considerados inadequados para a
quimioterapia com taxano; para esses pacientes, o rádio 223 ou um
agente hormonal de segunda linha pode ser uma opção. Além disso, a
mitoxantrona permanece como uma opção de tratamento paliativo para
pacientes que não são candidatos à terapia baseada em taxano, com
base em estudos randomizados mais antigos que mostraram um
benefício paliativo. 330,331 Poucas evidências sugerem possíveis
benefícios paliativos com a mitoxantrona e diversos agentes
MS-39
Discussão
quimioterapêuticos ou hormonais, mas nenhum estudo randomizado
demonstrou uma melhora na sobrevida com estes agentes após a falha
do docetaxel. O tratamento com esses agentes pode ser considerado
após uma discussão embasada entre o médico e o paciente específico
sobre os objetivos do tratamento e os riscos/efeitos colaterais e
alternativas, que deve incluir o melhor tratamento de apoio.
No ensaio fase III do sipuleucel-T, 18,2% dos pacientes receberam
quimioterapia prévia, incluindo o docetaxel, já que os requisitos de
qualificação incluíam ausência de quimioterapia por três meses e
ausência de esteroides por um mês antes da inscrição.273 Além disso,
os pacientes estavam assintomáticos ou minimamente sintomáticos.
Em uma análise de subgrupo, tanto os que receberam quanto os que
não receberam quimioterapia anterior se beneficiaram do tratamento
com sipuleucel-T.
Resumo
A intenção dessas diretrizes é fornecer um quadro para basear as
decisões de tratamento. O câncer de próstata é uma doença complexa,
cujo gerenciamento tem muitos aspectos controversos. Além disso, os
dados confiáveis para apoiar as recomendações de tratamento são
escassos. Diversas variáveis (como expectativa de vida, características
das doenças, resultados previstos e preferências do paciente) devem
ser consideradas pelo paciente e pelo médico para personalizar a
terapia do câncer de próstata para cada paciente.
MS-40
Discussão
Tabela 1. Tabela 1. Experiência de vigilância ativa na
América do Norte
Centro
Toronto83
UCSF82
450
70
82
Johns
Hopkins81,84,85
769
66
36
Nº de pacientes
Idade (anos)
Média de
acompanhamento
(meses)
Sobrevida global
Sobrevida específica para
o câncer
Conversão para o
tratamento
Motivo do tratamento
Mudança de grau de
Gleason
Aumento do PSA
Linfonodo positivo
Ansiedade
68%
97%
98%
100%
98%
100%
30%
33%
24%
8%
14%
38%
14%*
1%
3%
9%
26%†
8%
531
63
43
* Tempo de duplicação do PSA < 3 anos
Velocidade do PSA> 0,75 ng/mL/ano
†
MS-41
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