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Abschlussbericht
Potential der Früherkennung von Darmkrebs bei familiärem
bzw. hereditärem Risiko, insbesondere durch Identifikation von
Risikogruppen durch einen Fragebogen
(„Testen Sie Ihr persönliches Darmkrebsrisiko“; Netzwerk gegen Darmkrebs e.V.)
Dr. rer. nat. Annika Waldmann – Prof. Dr. med. Alexander Katalinic
Prof. Dr. med. Dr. phil. Heiner Raspe
Mai 2008
(1. Revision Februar 2009)
Institut für Krebsepidemiologie e.V.
Beckergrube 43-47, 23552 Lübeck
Direktor: Prof. Dr. A. Katalinic
Tel.: 0451 7992550, Fax: 0451 7992551
Internet: www.krebsregister-sh.de
Institut für Sozialmedizin
Beckergrube 43-47, 23552 Lübeck
Direktor: Prof. Dr. Dr. H. Raspe
Tel.: 0451 7992520, Fax: 0451 7992522
Internet: www.sozmed.uni-luebeck.de
Fragebogen „Testen Sie Ihr persönliches Darmkrebsrisiko“ (Netzwerk gegen Darmkrebs e.V.)
Inhaltsverzeichnis
1
Einleitung ____________________________________________________________ 1
2
Hintergrund: Kolorektale Karzinome ________________________________________ 3
2.1
Epidemiologie _____________________________________________________ 3
2.2
Tumorgenese _____________________________________________________ 4
2.3
Histologie und Lokalisation ___________________________________________ 4
2.4
Risikofaktoren _____________________________________________________ 5
2.5
Hereditäre Nichtpolypöse Kolorektale Karzinome __________________________ 5
3
Methoden ___________________________________________________________ 10
3.1
Systematische Literatursuche ________________________________________ 10
3.2
Hochrechnungen, Schätzungen und Modellierungen ______________________ 12
3.3
Typ I- und Typ II-Risiko _____________________________________________ 14
3.4
Kenngrößen diagnostischer Test______________________________________ 15
4
Ergebnisse __________________________________________________________ 17
4.1
Frage 1: Ausmaß der Klassifikation von Risikopatienten ___________________ 17
4.1.1
Ergebnisse der systematischen Literatursuche ________________________ 17
4.1.2
Abschätzung der Antwortprävalenz für den Fragebogen auf Basis empirischer
Überlegungen __________________________________________________ 22
4.2
Frage 2: Absolutes Risiko („Inzidenz“) für das Vorhandensein eines kolorektalen
Karzinoms _______________________________________________________ 29
4.2.1
4.2.2
Abschätzung des absoluten Risikos für das Vorhandensein eines kolorektalen
Karzinoms auf Basis empirischer Überlegungen _______________________ 32
4.3
Frage 3: Risiko („kumulative Inzidenz“) für die Entwicklung eines kolorektalen
Karzinoms _______________________________________________________ 36
4.3.1
4.3.2
Abschätzung des absoluten Risikos für die Entwicklung eines kolorektalen
Karzinoms auf Basis empirischer Überlegungen _______________________ 39
4.4
Frage 4: Ausmaß der Risikoerhöhung (Relatives Risiko) ___________________ 42
4.4.1
4.4.2
Abschätzung der Risikoerhöhung auf Basis empirischer Überlegungen _____ 42
4.5
Frage 5: Koloskopische Surveillance __________________________________ 45
-I-
4.5.1
4.5.2
Abschätzung des absoluten Risikos für die Entwicklung eines CRC auf Basis
empirischer Überlegungen ________________________________________ 47
4.6
Frage 6: Effektivität der Identifikation von Risikopersonen __________________ 49
5
Diskussion und Fazit ___________________________________________________ 51
6
Zusammenfassung ____________________________________________________ 64
7
Anhang I ____________________________________________________________ 66
8
Anhang II____________________________________________________________ 68
8.1
Frage 1: Ergebnis der Extraktion______________________________________ 68
8.2
8.3
8.4
9
Literaturverzeichnis ___________________________________________________ 108
- II -
Abkürzungsverzeichnis
AC I
Amsterdam I-Kriterien
AC II
Amsterdam II-Kriterien
AR
Absolutes Risiko
CRC
Colorectal Carcinoma = kolorektales Karzinom
FA
Familiär
FAP
Familiäre Adenomatöse Polyposis
FDR
First Degree Relative = Verwandte ersten Grades (Eltern, Geschwister, Kinder)
Hered.
Hereditär
HNPCC
Hereditäres Nichtpolypöses Kolorektales Karzinom
MMR
Mismatch Repair (Gene)
MSI
Mikrosatelliteninstabilität
NNS
number needed to screen = Anzahl zu der screenenden Personen
PLCO
Prostate, lung, colorectal and ovarian = Prostata, Lunge, Kolorektal, Ovar
PPW
Positiver prädiktiver Wert
RCT
Randomized controlled trial = Randomisierte kontrollierte Studie
RR
Relatives Risiko
SDR
Second Degree Relative = Verwandte zweiten Grades (Großeltern, Großkinder)
SIR
Standardized Incidence Ratio = Standardisiertes Inzidenzverhältnis
TNM
Tumor, Nodulus, Metastase
1+
ein oder mehr
2+
zwei oder mehr
60+
60 Jahre oder älter
70+
70 Jahre oder älter
- III -
1 Einleitung
Im November 2007 erteilten die Kassenärztliche Bundesvereinigung und der Bundesverband
der AOK dem Institut für Krebsepidemiologie e.V. und dem Institut für Sozialmedizin den
Auftrag, das Potential der Früherkennung von Darmkrebs bei Personen mit familiärem bzw.
hereditärem (erblichem, syndromalem) Risiko abzuschätzen. Zur Identifikation von
Risikopersonen sollte der Fragebogen „Testen Sie Ihr persönliches Darmkrebsrisiko“ des
Netzwerks gegen Darmkrebs e.V. eingesetzt werden.
Die dem Vertrag beigefügte Version des Fragebogens sieht vier Fragen vor:
1.
In meiner Familie ist ein direkter Verwandter (Eltern, Geschwister oder Kinder) an
Darmkrebs erkrankt.
2.
In meiner Familie ist ein direkter Verwandter (Eltern, Geschwister oder Kinder) vor
dem Alter von 45 Jahren an Darmkrebs erkrankt.
3.
In meiner Familie wurde bei einem direkten Verwandten (Eltern, Geschwister oder
Kinder) ein Darmpolyp (Adenom) vor dem Alter von 40 Jahren erkannt.
4.
In meiner Familie sind drei oder mehr Verwandte an Darmkrebs, Magenkrebs,
Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Nierenbecken- oder Harnleiterkrebs erkrankt.
Die Beantwortung der Fragen (ja / nein) erlaubt folgende Klassifizierung:
1.
Kein erhöhtes Risiko (alle Fragen mit „Nein“ beantwortet).
2.
Erhöhtes Risiko für Darmkrebs (Frage 1 mit „Ja“ beantwortet).
(Im Folgenden als familiäres Risiko, familiäre Belastung bezeichnet.)
3.
Stark erhöhtes Risiko für Darmkrebs, Risiko für erbliche Form von Darmkrebs in der
Familie (eine oder mehrere der Fragen 2 bis 4 mit „Ja“ beantwortet).
(Im Folgenden als hereditäres Risiko bezeichnet.)
Vertraglich waren die folgenden sechs Fragestellungen vereinbart:
1.
In welchem Ausmaß werden mit Fragen, wie sie der Fragebogen des Netzwerks
gegen Darmkrebs e.V. vorsieht, Personen in den Altersgruppen 30-35 Jahre, 35-40
Jahre, 40-45 Jahre, 45-50 Jahre in die Risikogruppe für eine familiäre bzw. hereditäre
Belastung klassifiziert (differenziert nach Geschlecht)?
2.
Wie hoch ist das absolute Risiko für das Vorhandensein eines Darmkrebses in durch
den Fragebogen identifizierten Risikogruppen für eine familiäre bzw. hereditäre
-1-
Belastung (Altersgruppen 30-35 Jahre, 35-40 Jahre, 40-45 Jahre, 45-50 Jahre;
differenziert nach Geschlecht)?
3.
Wie hoch ist das absolute Risiko für die Entwicklung eines Darmkrebses in durch den
Fragebogen identifizierten Risikogruppen für eine familiäre bzw. hereditäre Belastung
(Altersgruppen 30-35 Jahre, 35-40 Jahre, 40-45 Jahre, 45-50 Jahre; differenziert
nach Geschlecht) bis zum 50. bzw. 55. Lebensjahr (Beginn der bestehenden
Darmkrebsvorsorge)?
4.
In welchem Ausmaß ist das Risiko für Darmkrebs bei durch den Fragebogen
identifizierten Risikopersonen im Vergleich zu 55- bzw. 65-jährigen Personen ohne
Risikoerhöhung erhöht?
5.
Wie viele Risikopatienten, identifiziert durch den Fragebogen (Fragebogen des
Netzwerks
gegen
Darmkrebs
e.V.,
ggf.
validere
Fragebögen;
Alter
bei
Fragebogenausfüllung 30 Jahre), müssten mittels koloskopischer Surveillance bis
zum Alter von 50 Jahren verfolgt werden, um einen Tumor zu entdecken, und wie
viele Koloskopien (orientiert an den Vorgaben der deutschen Leitlinie; absolute
Anzahl an Koloskopien) wären dafür erforderlich?
6.
Gibt
es
aussagekräftige
Studien
zur
Effektivität
einer
Identifikation
von
Risikopersonen für familiären Darmkrebs mittels anamnestischer Fragen/Fragebögen
bei Personen zwischen 30 und 50 Jahren hinsichtlich der Senkung von
Darmkrebsinzidenz,
–morbidität
und
–mortalität?
Erweisen
sich
in
diesem
Zusammenhang bestimmte Fragebögen/Konstellationen von Fragen als besonders
effektiv?
Die Beantwortung der Fragestellungen sollte nicht durch „Feldforschung“ im eigentlichen
Sinne geschehen, sondern im ersten Schritt durch eine systematische Literatursuche und
Datenextraktion. In einem zweiten Schritt sollte unter Zuhilfenahme der extrahierten Daten
sowie der verfügbaren epidemiologischen Daten zum kolorektalen Karzinom eine
Abschätzung des Früherkennungspotentials vorgenommen werden.
-2-
2 Hintergrund: Kolorektale Karzinome
2.1 Epidemiologie
Etwa 37.000 Männer und 36.000 Frauen erkranken in Deutschland jedes Jahr neu an
Darmkrebs. Kolorektale Tumoren sind damit die zweithäufigste Krebserkrankung. Im
europaweiten
Vergleich
gehört
Deutschland
zu
den
Ländern
mit
den
höchsten
Neuerkrankungsraten und die jährliche rohe Inzidenzrate des kolorektalen Karzinoms
beträgt etwa 92,3 (Männer) bzw. 85,4 (Frauen) pro 100.000 (die standardisierten Raten nach
Europastandard liegen bei 72,6 bzw. 49,3 pro 100.000). Der Erkrankungszeitpunkt wird für
Männer durchschnittlich mit 69 Jahren und für Frauen im Mittel mit 75 Jahren angegeben. 1 2
Das Auftreten der Darmtumoren zeigt eine deutliche Altersabhängigkeit. Vor dem
50. Lebensjahr wird die Diagnose selten gestellt. Danach steigt die Häufigkeit stetig an und
erreicht ihr Maximum in der Altersspanne 80-84 Jahre. 1
Im Gebiet der Europäischen Union sind ca. 3 % der Todesfälle durch das kolorektale
Karzinom bedingt, sieben von zehn daran Verstorbenen sind über 65 Jahre. Die Regionen
mit der höchsten Darmkrebsmortalität sind im diagonalen Gürtel von Großbritannien bis
nach Österreich zu finden. Innerhalb dieser Länder weisen Dänemark und Deutschland die
höchsten Mortalitätsraten auf.
3
In Deutschland stellen Kolonkarzinome mit jeweils etwa
14.000 Todesfällen die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern und Frauen dar. Im
Jahr 2004 lag die altersstandardisierte Mortalitätsrate in Deutschland (Europastandard) bei
26,9 (Männer) bzw. 17,0 (Frauen) pro 100.000. 1
Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit liegt bei rund 60 %, wobei mit günstigeren
Stadien eine höhere und entsprechend mit ungünstigeren Stadien eine geringere 5-JahresÜberlebenswahrscheinlickeit einhergeht. 4
Für die Gesamtbevölkerung beträgt das Lebenszeitrisiko, an einem kolorektalen Karzinom
zu erkranken, etwa 6-7 %.
5
Dieses erhöht sich auf bis zu 11 %
6 7 8
, wenn ein erstgradiger
8
Verwandter betroffen ist, und steigt weiter auf bis zu 25 % , wenn zwei oder mehr erstgradig
verwandte Personen am Kolonkarzinom erkrankt sind. Das Lebenszeitrisiko erreicht
schließlich 70-100 % bei bestimmten hereditären Kolonkarzinomsyndromen wie zum Beispiel
HNPCC (Hereditäres Nichtpolypöses Kolorektales Karzinom) oder FAP (Familiäre
Adenomatöse Polyposis). 9 10 11 12
-3-
2.2 Tumorgenese
Die Entstehung des kolorektalen Karzinoms ist ein multifaktorielles Geschehen. Heute wird
davon ausgegangen, dass sich ein Großteil der kolorektalen Karzinome aus gutartigen
Neubildungen (adenomatösen Polypen) über epitheliale Dysplasien zum Karzinom
entwickelt.
4
Diese so genannte Adenom-Karzinom-Sequenz bildet die Grundlage der
Tumorgenese und basiert hauptsächlich auf den Arbeiten von Vogelstein et al. (1993) und
Muto et al. (1975). 13 14
Adenome gehören zur Gruppe der neoplastischen Polypen. Sie sind epithelialer Herkunft
und weisen unterschiedlich ausgeprägte Zellatypien und teilweise eine aufgehobene
Zellstruktur auf. Histologisch werden sie in drei Unterformen eingeteilt:
•
Tubuläre Adenome
•
Tubulovillöse Adenome
•
Villöse Adenome
Bei dem mehrheitlichen Teil der Adenome handelt es sich um tubuläre Adenome (ca. 6580 %). Sie treten in sessiler oder gestielter Form auf, sind zumeist im Rektosigmoid
lokalisiert und zeigen drüsig-tubuläre Auswüchse der Kryptenschläuche. In ca. 20 % der
Fälle treten gemischte, die so genannten tubulovillösen Adenome auf. Bei 8-10 % der
Adenomträger finden sich villöse Adenome. Sie sind überwiegend breitbasig mit zottiger
Oberflächenstruktur.
Die
fingerförmig
ausgestülpten
Schleimhautzotten
neigen
vermehrten Schleimbildung. Villöse Adenome entstehen am häufigsten im Rektum.
zur
2
Die zunächst gutartigen Kolon- und Rektumadenome zeigen ein unterschiedliches
Entartungspotential. Villöse Adenome sind für gewöhnlich größer, weisen häufiger Atypien
auf und transformieren eher in eine maligne Neoplasie. 13
Das heute gültige Tumorprogressionsmodell basiert auf der Feststellung, dass der
Tumorentstehung nicht nur eine Mutation vorausgeht, sondern dass eine Akkumulation
mehrerer Mutationen, die nach der Geburt auftreten, vorliegt. Hieraus resultiert die
Aktivierung
bestimmter
Onkogene
bei
zumeist
gleichzeitigem
Verlust
von
Tumorsuppressorgenen. Es wird angenommen, dass genetische Veränderungen für die
Entstehung
von
adenomatösen
Polypen
verantwortlich
Genmutationen die Progression zu Tumoren initiieren.
sind
und
dass
weitere
4 14 15
2.3 Histologie und Lokalisation
85-90 % der bösartigen Darmtumore sind Adenokarzinome des Dickdarms, die sich aus den
Drüsen der Darmschleimhaut ableiten, aus tubulären, kribiformen, azinären und papillären
-4-
Strukturen bestehen und abhängig vom Differenzierungsgrad des Tumors auch eine
Schleimsekretion aufweisen können. Histologisch kommen neben Adenokarzinomen vor
allem
muzinöse
Adenokarzinome
(5-10 %;
massive
Schleimproduktion)
und
Siegelringkarzinome (1 %; intrazelluläre Schleimansammlung) vor. 2
Kolorektale Tumore bilden sich ungleich verteilt in den einzelnen Darmabschnitten. So
befinden sich rund 60 % der Tumore im linken deszendenten Anteil des Dickdarms und 25 %
sind im Caecum und dem rechten, aszendenten Dickdarm lokalisiert. Von den linksseitigen
Tumoren befinden sich etwa 55 % in der Sigmaschlinge (Colon sigmoideum) und im Rektum.
2 4
2.4 Risikofaktoren
Die wichtigsten Risikofaktoren sind hohes Alter, das Vorkommen von Darmpolypen und eine
(Fehl-)Ernährung.
16
Weitere Risikofaktoren sind genetische Vorbelastung (familiäre
Häufung) sowie genetische Syndrome 2, die zwar selten sind, jedoch mit einem stark
erhöhten Risiko für die Entwicklung von Darmkrebs einhergehen (siehe Kapitel 4.2.1 und
Kapitel 4.4).
Die Unterscheidung in familiäre Häufung (keine einheitliche genetische Veränderung) und
syndromale
Erkrankung
(hereditär,
Vorliegen
entsprechender
Keimbahnmutationen,
steigende Prädisposition) ist von großer Relevanz für die betroffene Person, die
Risikoeinstufung und die Frequenz der Kontrolluntersuchungen (Intensität der Surveillance).
So ist das Ausmaß der Risikoerhöhung bei familiärer Häufung für eine Indexperson
einerseits von der Anzahl der betroffenen Verwandten und andererseits vom Alter der
Familienangehörigen bei Diagnosestellung abhängig. 16 17
Zu
den
syndromalen
Erkrankungen,
die
mit
einem
erhöhten
Malignitätspotential
einhergehen, gehören insbesondere die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das
Hereditäre Nichtpolypöse Kolorektale Karzinom (HNPCC).
2.5 Hereditäre Nichtpolypöse Kolorektale Karzinome
Das HNPCC wurde erstmals bereits 1895 von Aldred Warthin beobachtet und als
Familienkrebssyndrom beschrieben. Erst viele Jahre später befasste sich der amerikanische
Chirurg Henry Lynch intensiver mit dieser Erkrankung und führte ab 1966 detaillierte
Beobachtungen an betroffenen nordamerikanischen Familien durch. Ihm gelten heute die
wissenschaftlichen Ursprünge des HNPCC, weshalb es auch als Lynch-Syndrom bezeichnet
wird. Es ist durch einen autosomal-dominanten Erbgang gekennzeichnet. Mit einem Anteil
-5-
von bis zu 5 % an allen Kolonkarzinomen zählt es zu den häufigsten Erbkrankheiten
überhaupt.
18 19
Heute wird davon ausgegangen, dass der Anteil der HNPCC-Tumoren an
allen malignen kolorektalen Neoplasien geringer ausfällt, da in die früheren Schätzungen
auch Daten der so genannten Gründerpopulationen (founder population; z. B. in Finnland)
mit höherer Sensibilität und Prävalenz für genetische Mutationen eingegangen sind.
20 21 22
Erhebungen mit Patienten, die in Krebsregistern registriert sind, deuten auf einen Anteil der
HNPCC-Tumore an allen Darmkarzinomen von rund 1 % hin. 21 23
HNPCC-Genträger entwickeln schon früh kolorektale Karzinome (mittleres Erkrankungsalter:
45 Jahre) und ihr Lebenszeitrisiko für kolorektale Tumore liegt bei 70-100 %. Neuere Studien
weisen auf eine bisherige Überschätzung des Risikos hin und beziffern das Lebenszeitrisiko
mit 40-60 %. 23 24 25
Das HNPCC-assoziierte kolorektale Karzinom ist mehrheitlich im rechten Hemikolon
(proximales Colon; rund 70 %) lokalisiert. Klassischerweise ist mit dem Lynch-Syndrom ein
breites Spektrum an extraintestinalen Tumoren assoziiert, die im Endometrium, im Ovar, im
Magen, in den Gallenwegen, Nieren, in der Blase, in den Uretern oder der Haut und im
Gehirn entstehen können. Diese Tumoren treten sowohl synchron als auch metachron auf. 26
27 28 29 30 31
Das Fehlen eindeutiger krankheitsspezifischer phänotypischer Merkmale stellt das
Hauptproblem in der Diagnostik der HNPCC-Erkrankung dar.
der
„Amsterdamer
Kriterien“
(AC
I),
die
Charakterisierung und Kategorisierung dienen.
32
einer
18
Dies führte zur Entwicklung
standardisierten
internationalen
Die Kriterien umfassen folgende Merkmale,
die zur Diagnosefindung vollständig erfüllt sein müssen:
Tabelle 1: Amsterdam I–Kriterien (alle Kriterien müssen erfüllt sein)
1.
mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem Kolon-/Rektumkarzinom
2.
einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen
3.
Erkrankungen in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen
4.
mindestens ein Patient mit der Diagnose des Kolon-/Rektumkarzinoms vor dem 50.
Lebensjahr
5.
Ausschluss einer familiären Adenomatosis polyposis coli (FAP)
1999 wurden die Amsterdam-Kriterien erweitert und berücksichtigen nun auch die HNPCCassoziierten Tumoren für die Diagnosestellung. 33
-6-
Tabelle 2: Amsterdam II–Kriterien (alle Kriterien müssen erfüllt sein)
1.
mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesicherten kolorektalen Karzinomen
oder Karzinom des Endometriums, Magens, Dünndarms, Nierenbeckens oder des Ureters
2.
einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen
3.
Erkrankungen in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen
4.
mindestens ein Patient mit der Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem
50. Lebensjahr
5.
Ausschluss einer FAP (Familiäre Adenomatöse Polyposis)
Allerdings berücksichtigen die Amsterdam-Kriterien keinerlei histologische Abstufungen.
Zudem zeigte sich, dass nur wenige Patienten die Kriterien voll erfüllen und der Verdacht auf
HNPCC zum Teil bestehen bleibt. Dieser Umstand führte zur Entwicklung der BethesdaKriterien im Jahr 1996.
34
Bei Vorliegen der Bethesda-Kriterien sollten die Tumoren auf das
Vorliegen einer Mikrosatelliten-Instabilität untersucht werden. 18
Tabelle 3: Bethesda–Kriterien (mind. ein Punkt muss erfüllt sein)
1.
Patienten mit positiver Familienanamnese entsprechend den Amsterdam-Kriterien (AC I)
2.
Patienten mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder HNPCCassoziierten Tumor-Erkrankungen (Endometrium, Ovar, Magen, Gallengang, Dünndarm,
Nierenbecken, Ureter)
3.
Patienten mit kolorektalem Karzinom und einem erstgradigen Verwandten mit kolorektalem
Karzinom und/oder HNPCC-assoziierter Tumorerkrankung (einer davon <45. Lebensjahr)
und/oder kolorektalem Adenom <40. Lebensjahr
4.
Patienten mit Kolon- oder Endometriumkarzinom <45. Lebensjahr
5.
Patienten mit rechtsseitigem, histologisch undifferenzierten kolorektalen Karzinom
<45. Lebensjahr
6.
Patienten mit kolorektalem Karzinom vom Siegelring-Zell-Typ <45. Lebensjahr
7.
Patienten mit kolorektalem Adenom <40. Lebensjahr
-7-
Weitere Forschungsergebnisse machten eine Revision dieser Kriterien erforderlich. Die
revidierte Fassung der Bethesda-Kriterien 35 ist in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Revidierte Bethesda–Kriterien (mind. ein Punkt muss erfüllt sein)
1.
Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr
2.
synchrones oder metachrones kolorektales Karzinom oder Karzinom aus dem HNPCCSpektrum (Endometrium, Ovar, Magen, Pankreas, Gallengang, Nierenbecken, Ureter,
Gehirn)
3.
Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 60. Lebensjahr mit einer Histologie typisch
für hoch instabile Tumoren (Tumorgewebe zeigt mindestens 2 von 5 Mikrosatellitenmarkern
Instabilität)
4.
Diagnose eines kolorektalen Karzinoms bei mindestens einem erstgradigen
Familienangehörigen mit einer Tumorerkrankung aus dem HNPCC-Spektrum, wobei einer
der Betroffenen vor dem 50. Lebensjahr erkrankt sein muss
5.
Diagnose eines kolorektalen Karzinoms in mindestens zwei Verwandten ersten oder zweiten
Grades mit Tumorerkrankungen aus dem HNPCC-Spektrum unabhängig vom Alter
Die Häufigkeit der HNPCC-Tumoren an allen kolorektalen Tumoren schwankt in
Abhängigkeit der zugrunde liegenden Definition: Werden die enger gefassten Amsterdam IKriterien herangezogen, fällt der Anteil geringer aus, wohingegen die weiter gefassten
Amsterdam II-Kriterien zu einer höheren Prävalenzschätzung führen.
36
Auch die
Familiengröße und die verfügbaren Informationen zur Krankheitsgeschichte von (entfernten)
Familienmitgliedern beeinflussen die Häufigkeit der Diagnosestellung, wenn hierbei auf die
Amsterdam-Kriterien (oder ähnliche Kriterien) zurückgegriffen wird.
19 37
In jüngster Zeit wird
zunehmend die Forderung gestellt, dass die Diagnose HNPCC durch den Nachweis
entsprechender genetischer Mutationen abgesichert werden sollte. 38
Die genetische Grundlage für das HNPCC bildet eine Keimbahnmutation in den DNA
mismatch repair (MMR) Genen. Momentan sind 6 Gene identifiziert: hMSH2 (Mutation bei
30-70 % aller Patienten mit Darmkrebs), hMLH1 (30-70 %), hPMS1 (<10 %), hPMS2
(<10 %), hMSH6 und hMLH3.
7 39
Diese Gene gehören zur Gruppe der so genannten DNA-
Mismatch-Reparatur-Gene, deren Aufgabe es ist, eventuelle Fehler bei der Replikation der
DNA im Rahmen der Zellteilung zu erkennen und zu beseitigen. Bei HNPCC-Patienten findet
man innerhalb eines betroffenen Individuums eine Sequenzlängendifferenz zwischen Tumor
und gesundem Gewebe als Hinweis auf eine fehlerhafte DNA-Replikation. Man bezeichnet
dieses Phänomen als Mikrosatelliteninstabilität. 7 29 40
-8-
Berichtete Raten zur Mikrosatelliteninstabilität sind inkonsistent und schwierig zu
interpretieren. Methodologische Probleme ergeben sich durch die Wahl der Loci und die
Anzahl der untersuchten Marker, die je nach Untersucher variieren können.
39
Momentan
kann davon ausgegangen werden, dass bei mehr als 50 % der unter 35-jährigen, bei rund
50-60 % der unter 40-jährigen Patienten mit kolorektalem Karzinom und bei 13 % aller
sporadischen
Tumoren
eine
Mikrosatelliteninstabilität
nachweisbar
ist
(MSI-positive
Tumoren). Insgesamt weist ca. ein Viertel der Patienten mit MSI-positiven Tumoren MMRKeimbahnmutationen auf, dieser Anteil steigt bei den unter 35-jährigen Patienten auf 40 %.
19 37
7
In einer Übersichtsarbeit von Lynch und de la Chapelle wird der Anteil MSI-positiver
Tumoren an allen HNPCC-Tumoren mit 85-90 % deutlich höher beziffert und o.a.
methodologische Probleme werden als Grund für die andernorts publizierten geringeren
Raten angeführt. 37
Bei Patienten mit HNPCC und MMR-Keimbahnmutation treten gehäuft kolorektale Tumoren
(Standardisiertes
Inzidenzverhältnis
(SIR)
6,1),
Endometrium-
(SIR
4,1)
und
Magenkarzinome (SIR 4,6), Tumoren des Dünndarms (SIR 7,6) und des Ureters (SIR 9,0)
auf. Personen, auf die die Amsterdam I-Kriterien zutreffen, die aber keine MMRKeimbahnmutation aufweisen, haben hingegen lediglich ein moderat erhöhtes Risiko (SIR
2,3) für kolorektale Tumoren. 41
-9-
3 Methoden
3.1 Systematische Literatursuche
Die Literatursuche wurde in der Datenbank MEDLINE realisiert. Gesucht wurde nach
deutsch- und englischsprachigen Veröffentlichungen, die im Publikationszeitraum 1997 –
2007 erschienen waren. Es wurden Such-Module entwickelt (Anhang I), die in
unterschiedlichen Kombinationen (Verknüpfung durch die Boolschen Operatoren AND bzw.
OR) für die Suche nach geeigneter Literatur genutzt wurden.
Aus den oben angeführten sechs Fragen konnten ein allgemeiner Fragenbereich und drei
Kernfragen formuliert werden. Diese Fragen wurden der Literatursuche zugrunde gelegt.
1.
Epidemiologie des familiären, hereditären Kolonkarzinoms (Inzidenz, Prävalenz,
gesamt und altersspezifische Raten) Æ Module: (1 und 2) und (3 und 4)
2.
Reliabilität und Validität von Fragebögen zur Ermittlung von familiärer bzw.
hereditärer Belastung hinsichtlich Darmkrebs (Gesamt und altersspezifische Raten,
getrennt nach Geschlecht, getrennt nach familiär / hereditär) Æ Module: (1 und 2)
und (6 und 7) und (9 oder 10)
3.
Effektivität der Identifikation von Risikogruppen zur Senkung der Darmkrebsinzidenz
und –mortalität (Gesamt und altersspezifische Raten, getrennt nach Geschlecht,
getrennt nach familiär / hereditär) Æ Module: (1 und 2) und (4) und (9 oder 10)
4.
Effektivität der koloskopischen Surveillance bei Risikopersonen (= familiär / hereditär)
(Gesamt und altersspezifische Raten, getrennt nach Geschlecht, getrennt nach
familiär / hereditär) Æ Module: (1 und 2) und (3) und (5) und (8) und (9 oder 10)
Die endgültige Suche und der Import der Trefferliste in eine Endnote-Datenbank erfolgten
am 10.12.2007. Es folgte ein Titelscreening, ein Abstractscreening und schließlich ein
Volltextscreening. Relevante Daten aus den Studien der Volltextsuche wurden in eine
Access-Datenbank überführt. Die Referenzlisten relevanter (eingeschlossener) Publikationen
wurden
sorgfältig
auf
weitere
in
Frage
kommende
Veröffentlichungen
überprüft
(Titelscreening II). Auch diese Literaturstellen wurden einem Abstract- und Volltextscreening
sowie einer Datenextraktion unterzogen (Anhang II). Zusammengefasst wurden 973
Abstracts und 244 Volltexte gescreent. 106 Volltexte enthielten relevante Daten, die sich für
die Datenextraktion eigneten (Abbildung 1).
- 10 -
Abbildung 1: Flussdiagramm der systematischen Literatursuche
Die Bewertung der Studienqualität und die Bestimmung der Evidenzgrade erfolgten nach
einem modifizierten Schema der Canadian Task Force on the Periodic Health Examination
(Tabelle 5).
Tabelle 5: Studiendesignhierarchie – modifiziert nach: Canadian Task Force on the Periodic
Health Examination
I
Evidenz aus mindestens einer gut geplanten kontrollierten, randomisierten Studie,
systematische Übersichtsarbeiten
II-1
Evidenz aus gut geplanten kontrollierten, nicht-randomisierten Studien
II-2
Evidenz aus gut geplanten Kohortenstudien oder analytischen Fall-Kontroll-Studien;
vorzugsweise von mehr als einem Zentrum oder einer Gruppe durchgeführt
II-3
Evidenz aus Daten aus unterschiedlichen Zeitverläufen und von unterschiedlichen Orten mit
oder ohne Intervention; Aufsehen erregende Ergebnisse von unkontrollierten Studien
III
Meinung von Autoritäten, basierend auf klinischer Erfahrung, deskriptiven Studien oder
Berichten von Expertenkommissionen
- 11 -
3.2 Hochrechnungen, Schätzungen und Modellierungen
Die extrahierten Daten der Literatursuche zu den einzelnen Fragestellungen wurden als
Grundlage
für
verschiedene
Hochrechnungen,
Schätzungen
und
Modellierungen
herangezogen. Die Methodik und Vorgehensweise für die jeweiligen Fragestellungen werden
in den jeweiligen Abschnitten ausführlich erläutert.
Epidemiologische Basiszahlen zur Inzidenz des kolorektalen Karzinoms wurden der
aktuellen Broschüre „Krebs in Deutschland 2003-4“ entnommen.
1
Tabelle 6 zeigt die
altersspezifischen Inzidenzen der aktuellen Deutschlandschätzung. Die Altersgruppe 30-34
Jahre ist in „Krebs in Deutschland“ nicht explizit ausgewiesen. Auf Basis der Daten des
Krebsregisters Saarland wird für Männer eine Inzidenz von 4,3 / 100.000 und für Frauen von
5,0 /100.000 angenommen. Für die Altersgruppe 15-29 werden 1,4 bzw. 1,0 für Männer
respektive Frauen eingesetzt.
Tabelle 6: Alterspezifische Inzidenz – Fälle pro 100.000
Altersgruppe (Jahre)
Männer
Frauen
0
0
1,5
1,9
15-29 (Saarland)
1,4
1,0
30-34 (Saarland)
4,3
5,0
35 bis unter 40
6,9
7,6
40 bis unter 45
15,5
13,3
45 bis unter 50
28,5
26,3
50 bis unter 55
60,1
54,8
55 bis unter 60
130,5
80,7
60 bis unter 65
215,5
122,7
65 bis unter 70
317,7
169,3
70 bis unter 75
427,7
246,2
75 bis unter 80
481,8
358,8
80 bis unter 85
539,1
460,9
85 und älter
524,3
469,3
bis unter 15
15 bis unter 35
Aus Tabelle 6 wurde die kumulative Inzidenz bis zum jeweiligen Alter abgeleitet (Tabelle 7).
Die kumulative Inzidenz kann als Wahrscheinlichkeit interpretiert werden, bis zum
angegebenen Alter an Darmkrebs zu erkranken. Sie berechnet sich aus der Summe der
altersspezifischen Inzidenzen bis hin zum jeweils interessierenden Alter.
- 12 -
Tabelle 7: Kumulative Inzidenz in Prozent
I
Männer
Frauen
bis 15
0,00%
0,00%
bis 30
0,02%
0,02%
bis 35
0,04%
0,04%
bis 40
0,08%
0,08%
bis 45
0,15%
0,14%
bis 50
0,30%
0,28%
bis 55
0,60%
0,55%
bis 60
1,25%
0,95%
bis 65
2,33%
1,57%
bis 70
3,92%
2,41%
bis 75
6,05%
3,64%
bis 80
8,46%
5,44%
bis 85
11,16%
7,74%
16,0%
kumulierte Wahrscheinlichkeit
14,0%
12,0%
10,0%
8,0%
6,0%
4,0%
2,0%
0,0%
bis 30 bis 35 bis 40 bis 45 bis 50 bis 55 bis 60 bis 65 bis 70 bis 75 bis 80 bis 85 >=85
Jahre
Männer
Frauen
Abbildung 2: Kumulierte Inzidenz kolorektaler Karzinome in Deutschland differenziert nach
Geschlecht
I
Berechnungen beruhen auf den Daten aus Tabelle 6.
- 13 -
Für einige Fragestellungen wurden die Ergebnisse auf die bundesdeutsche Bevölkerung
bezogen. Dazu wurde die durchschnittliche Bevölkerung des Jahres 2006 verwendet. 42
3.3 Typ I- und Typ II-Risiko
Der Berechnung von relativen Risiken können zwei unterschiedliche Betrachtungsweisen
zugrunde liegen:
(1)
Typ I-Risiko = Das Vorhandensein der Erkrankung bei Verwandten ist ein Risikofaktor
für eine (gesunde) Index-Person
(2)
Typ II-Risiko = Das Vorhandensein der Erkrankung in einer Index-Person ist ein
Risikofaktor für (gesunde) Verwandte
Das relative Risiko Typ I ist eine Maßzahl des Überschussrisikos (excess risk) für eine
Erkrankung bei einer Index-Person in Abhängigkeit von der Verteilung dieser Krankheit in
ihrer Verwandtschaft (positive/negative Familienanamnese). Wenn das Typ I-Risiko
geschätzt
wird,
werden
Personen
unabhängig
von
ihrem
Expositionsstatus
(Erkrankungsstatus der Familienangehörigen) rekrutiert und dann zu diesem befragt.
Das relative Risiko Typ II ist eine Maßzahl des Überschussrisikos (excess risk) für eine
Erkrankung bei einem Individuum in Abhängigkeit von dem Vorhandensein dieser Krankheit
bei einer verwandten Index-Person. Für die Schätzung des Typ II-Risikos geschieht die
Rekrutierung von Personen in Abhängigkeit von der Exposition, d. h. es werden gezielt
Verwandte einer erkrankten Person gesucht (CAVE: keine Unabhängigkeit der Individuen
gegeben, viele Standardfehlerschätzungen setzen aber eine Unabhängigkeit voraus!). Es
resultiert eine Unterschätzung der Standardfehler, deren Ausmaß abhängig von dem Grad
der Familienzusammengehörigkeit (strength of the family aggregation), der Größe und der
Struktur der Familien innerhalb der Kohorte ist. 43
- 14 -
3.4 Kenngrößen diagnostischer Test
Die Validität eines diagnostischen Tests beschreibt sein Vermögen, zwischen Erkrankten
und Gesunden oder auch Personen mit und ohne Risiko zu differenzieren. Die Validität eines
Tests hängt ab von der Sensitivität und der Spezifität des Verfahrens (siehe auch Abbildung
3). 44
Die Sensitivität beschreibt die Fähigkeit des Tests, erkrankte Personen als erkrankt zu
identifizieren und berechnet sich über die Division der Anzahl der „richtig positiven“ Personen
durch die Anzahl der Personen „mit vorhandenem Risiko“ (aller tatsächlich erkrankten
Personen). Dieser Wert gibt Antwort auf die Frage: „Wie viele von den erkrankten Personen
werden durch den Test als erkrankt erkannt?“ 44
Die Spezifität hingegen beschreibt das Vermögen, gesunde Personen als gesund zu
identifizieren und beantwortet damit die Frage: „Wie viele von den gesunden Personen (nicht
exponierten Personen, Personen ohne Risiko) werden zu recht als gesund (nicht risikoexponiert) identifiziert?“ Die Spezifität errechnet sich durch die Division der Anzahl der
„richtig negativen“ durch die Anzahl aller Personen „ohne Risiko“ (aller gesunden Personen).
44
Für die Public Health-Perspektive wird eine andere Betrachtung relevant. Hier stehen die
Fragen „Wie viele von den durch den Test identifizierten Personen weisen tatsächlich die
Erkrankung auf (sind „richtig positiv“)?“ und „Wie viele von den als gesund eingestuften
Personen sind tatsächlich gesund („richtig negativ“)?“ im Fokus. Antworten auf diese Fragen
liefern die positiven und negativen prädiktiven Werte. Der positive prädiktive Wert
errechnet sich durch die Division der Anzahl der „richtig positiven“ Personen durch die
Anzahl der im Fragebogen als Risikopersonen eingestuften Menschen. Die Division der
Anzahl der „richtig negativen“ durch die Anzahl der im Fragebogen als „ohne Risiko“
eingestuften Personen ergibt den negativen prädiktiven Wert. 44
Beträgt die Prävalenz einer Erkrankung oder der Anteil von Risikopersonen an einer
Gesamtpopulation 10 % und liegen Sensitivität und Spezifität des diagnostischen Tools (hier:
Fragebogen des Netzwerks gegen Darmkrebs) bei 70 bzw. 97 % (vgl. Kapitel 4.1.1), werden
beim Einsatz des Fragebogens bei 1.000 Personen rund 10 % der befragten Personen als
Risikopersonen eingestuft. Allerdings weisen nur rund 72 % der identifizierten Personen
tatsächlich eine familiäre Belastung für Darmkrebs (= positiver prädiktiver Wert) auf. Durch
den Anteil an „falsch positiven“ Personen, die ein „normales“, also kein erhöhtes
Erkrankungsrisiko aufweisen, unter den als Risikopersonen Eingestuften fällt das
- 15 -
Erkrankungsrisiko dieser Kohorte geringer aus, als es in den folgenden Auswertungen
angenommen wird.
II
Abbildung 3: Auswirkungen von Sensitivität und Spezifität auf die Verteilung Personen mit und ohne
Risiko in einer Vierfeldertafel
II
In der überwiegenden Mehrzahl der Veröffentlichungen, die für die Identifikation der absoluten und
relativen Risiken berücksichtigt wurden (siehe 4.2 und 4.4), unterliegen die Kollektive ebenfalls den
genannten „Verdünnungseffekten“, da die Familienanamnese nur selten über Register, Krankenakten
oder Kontakt zu betreuenden Ärzten oder den erkrankten Personen validiert wurde. Aus diesem
Grund werden die Auswirkungen auf die Hochrechnugen als gering eingestuft.
- 16 -
4 Ergebnisse
4.1 Frage 1: Ausmaß der Klassifikation von Risikopatienten
In welchem Ausmaß werden mit Fragen, wie sie der Fragebogen des „Netzwerks gegen
Darmkrebs e.V.“ vorsieht, Personen in den Altersgruppen 30-35 Jahre, 35-40 Jahre, 40-45
Jahre, 45-50 Jahre in die Risikogruppe für eine familiäre bzw. hereditäre Belastung
klassifiziert (differenziert nach Geschlecht)?
4.1.1
Ergebnisse der systematischen Literatursuche
Zur Beantwortung dieser Frage können und müssen zwei Aspekte berücksichtigt werden.
Zum einen interessiert die Prävalenz der familiären bzw. hereditären Fälle, zum anderen
spielt das Wissen um die Erkrankung bei erstgradigen Familienangehörigen eine
entscheidende Rolle (Validität von Fragebogenangaben).
Validität von Fragebogenangaben:
Die Evidenzlage für diesen Teilaspekt ist insgesamt als eher dürftig zu bezeichnen. Durch
die systematische Literatursuche konnten sechs relevante Publikationen identifiziert werden
(3mal Evidenzgrad II-2
45 46 47
, 1mal II-3
48
und 2mal III
49 50
; siehe auch Anhang II, Kapitel
8.1).
Sensitivität – wie viele von den erstgradigen Verwandten mit kolorektalem Karzinom werden
bei Befragung einer Index-Person als „Fälle“ identifiziert?
Je nach Quelle werden 57-78 % der tatsächlich erkrankten erstgradigen Angehörigen von
Patienten mit kolorektalem Karzinom als erkrankt eingestuft. 45 46 49 Dieser Anteil liegt bei den
Männern (71 %) etwas niedriger als bei den Frauen (78 %). 49
Werden Patienten einer Krankenstation mit gastroenterologischem Schwerpunkt gefragt, ob
sie irgendeinen Angehörigen mit kolorektalem Karzinom haben, geben 72 % richtigerweise
eine positive und 28 % zu Unrecht eine negative Familienanamnese an. 48
Werden gesunde Kontrollpersonen befragt, liegt die Sensitivität der Antwort auf einem vergleichbarem Niveau: Rund 53-81 % der betroffenen Familienangehörigen werden als Tumorpatienten identifiziert und 19-47 % werden fälschlicherweise als gesund eingestuft. 45 46
Vor dem Hintergrund der vorhandenen Literatur kann davon ausgegangen werden, dass
Fragebögen zur Familienanamnese eine mittlere Sensitivität in Höhe von etwa 70 %
aufweisen.
- 17 -
Spezifität – wie viele von den gesunden erstgradigen Verwandten werden bei Befragung
einer Index-Person als gesund eingestuft?
Im Gegensatz zur eher geringen Kenntnis, dass Familienangehörige erkrankt sind, stufen
99,0 % aller Patienten mit kolorektalem Karzinom und 94-99,5 % aller gesunden Personen
ihre erstgradigen Verwandten richtig als gesund ein.
45 46
Werden Patienten einer Kranken-
station mit gastroenterologischem Schwerpunkt gefragt, ob sie irgendeinen Angehörigen mit
kolorektalem Karzinom haben, geben 77 % richtigerweise eine negative und 23 % zu
Unrecht eine positive Familienanamnese an. 48
Anhand der vorhandenen Literaturdaten kann von einer hohen Spezifität (im Mittel: 97 %)
von Fragebögen zur Familienanamnese ausgegangen werden.
Positiver prädiktiver Wert – Wie viele von den Familienangehörigen, die von Indexfällen als
erkrankt definiert werden, haben tatsächlich einen Zustand nach kolorektalem Karzinom?
Werden gesunde Kontrollen befragt, weisen 52-64 % der als betroffen bezeichneten
Familienangehörigen tatsächlich ein kolorektales Karzinom auf.
45 46
Patienten mit kolorektalem Karzinom nur leicht höher (52-70 %).
Dieser Anteil liegt bei
45 46
Werden gesunde
Personen mit einer „strong family history“ – definiert als zwei oder mehr erst- oder
zweitgradige Verwandte mit kolorektalem Karzinom bzw. einem erstgradigen Verwandten
<55 Jahre bei Diagnosestellung – befragt, zeigt sich mit 95 % (erstgradige Verwandte) bzw.
84 % (zweitgradige Verwandte) ein hoher positiver prädiktiver Wert. 50 Bei der Befragung von
Patienten mit kolorektalem Karzinom hinsichtlich von HNPCC-Tumoren in der erstgradigen
Verwandtschaft ergibt sich aus den Fragebogenangaben und dem Abgleich mit
Todesbescheinigungen, Patientenakten und Registerangaben ein positiver prädiktiver Wert
von 0,786. 47
Negativer prädiktiver Wert – Wie viele von den Familienangehörigen, die als gesund
definiert werden, sind tatsächlich nicht von einem kolorektalen Karzinom betroffen?
Unabhängig davon, ob gesunde Kontrollen (98-99 %) oder ob Patienten mit kolorektalem
Karzinom (87-98 %) befragt werden, liegt der negative prädiktive Wert hoch
45
46
48
,
wohingegen die Angabe zu HNPCC-Tumoren in der erstgradigen Verwandtschaft weniger
valide berichtet wird (negativer prädiktiver Wert: 0,390). 47
Für die weitere Betrachtung der Ergebnisse und die spätere Diskussion ist der Aspekt der
Validität einer Personenbefragung zur Kenntnis von Tumoren (oder Adenomen) bei
Familienangehörigen im Hinterkopf zu behalten. Die Sensitivität von Fragebögen zur
- 18 -
Familienanamnese von etwa 70 % bedeutet, dass 30 % der tatsächlichen Risikopatienten
nicht als Risikopatienten eingestuft werden. Die Spezifität der Fragebögen von etwa 97 %
bedeutet, dass unter den Befragungs-Positiven eben auch Personen ohne Risiko sind (siehe
auch Abbildung 3). Insgesamt dürften dadurch insbesondere die Modellrechnungen als
geringfügig zu optimistisch zeigen, da hier modellhaft von 100 % Sensitivität und Spezifität
ausgegangen wird. Die geschätzen Darmkrebsinzidenzen der Fragebogen positiven
Personen dürften in der Modellierung um etwa 20 % höher liegen als es sich später durch
die Verdünnung durch falsch positve Personen ergeben wird. Die Inzidenz der Fragebogen
negativen Personen müsste etwa 10 % niedriger liegen als es später zu beobachten sein
dürfte.
Die den Berechnungen zu Grunde liegenden Risikoschätzer entstammen überwiegend aus
Studien, in denen die Familienanamnese lediglich über einen Fragebogen oder ein Interview
erhoben wurde. Nur in der Studie von Andrieu et al. (Publikationen aus dem Jahr 2003 und
2004)
51 52
wurde die Familienanamnese durch einen Abgleich mit lokalen Tumorregister und
medizinischen Akten aus Krankenhäusern und Arztpraxen gesichert. Daher liegt den in der
Literatur beschriebenen Risikoschätzer ebenfalls die oben beschriebene „Verdünnung“ zu
Grunde und die diskutierten Abweichungen sind eher als Extremfall zu interpretieren.
Prävalenz familiärer / hereditärer Merkmalsträger:
Die Evidenzlage für diesen Aspekt ist als etwas besser zu bezeichnen. Durch die
systematische Literatursuche konnten 21 relevante Originalarbeiten identifiziert werden, in
denen Gesunde zur familiären Belastung befragt wurden (2mal Evidenzgrad I
53 54
, 1mal II-1
8
, 13mal II-2 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67, 5mal III 26 68 69 70 71).
In 20 Veröffentlichungen wird die Prävalenz familiärer Merkmalsträger in Kohorten von
Patienten mit kolorektalem Karzinom berichtet (1mal Evidenzgrad I 72, 17mal II-2 19 39 55 58 59 60
73 74 75 76 77 78 79 80 51 81 82
, 2mal III
26 68
). In sieben Publikationen finden sich Hinweise zum Anteil
von HNPCC-Patienten. 22 36 39 80 81 83 84
Werden gesunde Personen aus der Allgemeinbevölkerung befragt, so liegt die Prävalenz
einer positiven Familienanamnese (mindestens ein Verwandter ersten Grades mit
kolorektalem Karzinom) überwiegend im Bereich 5-13 %.
8 53 55 58 59 61 65 66 68
Lediglich die
Teilnehmerinnen der E3N-Studie aus Frankreich berichten eine höhere Prävalenz einer
positiven Familienanamnese (23 %), allerdings wurde in dieser Studien nach „irgendeinem“
betroffenen Verwandten gefragt und die Angabe schließt demnach auch zweit-, drittgradige
oder weiter entfernte Angehörige ein.
64
In einer Studie aus Italien wurde der Anteil familiärer
- 19 -
Merkmalsträger mit 3,5 % beziffert, wobei das familiäre Risiko durch Verwandte ersten
Grades und Halbgeschwister mit kolorektalem Karzinom definiert wurde. 60
Wird nach dem Alter bei Diagnose des kolorektalen Karzinoms gefragt, so geben 7,7 % aller
Befragten an, der/die Verwandte sei bei Diagnosestellung 45 Jahre oder älter gewesen, und
nur 0,5 % geben an, die betroffene Person sei jünger als 45 gewesen. 8
Werden die befragten (gesunden) Personen nach ihrem Alter in Klassen eingeteilt, so zeigt
eine niederländische Studie eine Abhängigkeit zwischen der Familienanamnese und dem
Alter der Befragten: 9 % der 45 bis 49-jährigen, 10 % der 50 bis 54-jährigen, 12 % der 55 bis
59-jährigen, 12,5 % der 60 bis 64jährigen und 13 % der 65-jährigen oder älteren Personen
geben eine positive Familienanamnese an. 68
Werden die Personen über Hausärzte oder Krankenhäuser rekrutiert und befragt, streuen die
Prävalenzraten in einem größeren Bereich (1,5-17 %). 54 57 62 63 70 71
Die Prävalenz familiärer Merkmalsträger unter Patienten mit kolorektalem Karzinom
liegt überwiegend höher und im Bereich von 10-36 %.
19 26 39 51 55 58 59 60 68 76 77 78 79 80 72 81
Lediglich zwei Studien aus den USA deuten auf eine noch höhere Prävalenz hin (63-69 %) 74
75
und Sijmons et al. berichten, dass 53 % der Patienten bei einer genetischen Beratung
angaben, einen erst-, zwei-, dritt- oder viertgradigen Verwandten mit kolorektalem Karzinom
zu haben.
73
Lediglich Neagoe et al. (7,2 %)
82
und Negri et al. (9,6 %)
60
weisen auf eine
Prävalenz von weniger als 10 % in Italien hin.
De la Chapelle kommt in seiner narrativen Übersichtsarbeit zu dem Schluss, dass auf
bevölkerungsbezogener Basis 1-3 % Personen ein Lynch-Syndrom aufweisen (= Prävalenz
hereditärer Merkmalsträger).
84
Eine Studie aus China zeigt auf, dass 1,3 % bzw. 2,2 % der
Patienten zweier Pekinger Krankenhäuser entsprechend der Amsterdam-Kriterien I bzw. II
als HNPCC-Merkmalsträger eingestuft werden können.
36
Bei Patienten mit kolorektalem
Karzinom aus den USA, UK und Schweden liegt der Anteil hereditärer Merkmalsträger in
vergleichbarer Höhe (0,3-2,5 %)
mit Darmkrebs beziffert.
39
80 81
und wird mit 2,1 % für die unter 65-jährigen Patienten
Für Spanien wird ein Anteil an Merkmalsträgern von 1-5 %
angenommen, der je nach Klassifikationsgrundlage (Amsterdam I-, Amsterdam II- oder
Bethesda-Kriterien) variiert.
83
Grover et al. erfragten die Häufigkeit von erstgradigen
Angehörigen mit HNPCC-assoziierten Tumoren und berichten, dass 45 % der Patienten
einer Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie/Onkologie eine positive Familienanamnese
haben. 76
- 20 -
Hinweise zum Anteil von HNPCC-Tumoren an allen kolorektalen Tumoren finden sich auch
in drei Studien, deren Probanden über Krebsregister identifiziert wurden. Hier liegt der Anteil
der HNPCC-Tumoren bei weniger als 1 % der registrierten Tumoren.
21 23
Fante et al.
berichten, dass 38 % aller kolorektalen Tumoren, die vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert
wurden, als HNPCC-Tumoren eingestuft werden können. Dieser Anteil sinkt mit steigendem
Alter der Verwandten bei Diagnose: 41-50 Jahre: 17 %, 51-55 Jahre: 10 % und 55 Jahre
oder älter: 3,5 %. 85
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass 5-13 % der Allgemeinbevölkerung als
familiäre Merkmalsträger gelten können. Dieser Anteil liegt etwas höher (8-17 %), wenn die
Befragungen in Arztpraxen oder Kliniken mit gastroenterologischem bzw. onkologischem
Schwerpunkt
durchgeführt
werden,
und
steigt
deutlich
an
(10-36 %),
wenn
Darmkrebspatienten befragt werden. Eine Altersabhängigkeit im Sinne von „je älter der
Befragte, desto häufiger Risikoperson“ kann gezeigt werden.
Bei der Erhebung der Familienanamnese kann davon ausgegangen werden, dass die
Angabe, keinen erkrankten Familienangehörigen zu haben, mit hoher Wahrscheinlichkeit
richtig / zutreffend ist (Spezifität: >94 %, im Mittel 97 %). Allerdings muss davon
ausgegangen werden, dass durch einen Fragebogen zur Familienanamnese
(1) nicht alle „Risikopersonen“ identifiziert werden, da rund 19-47 % der gesunden
Kontrollpersonen nicht wissen, dass ein Verwandter ersten Grades an einem kolorektalen
Karzinom erkrankt ist (Sensitivität: 53-81 %; im Mittel rund 70 %).
(2) nicht alle als „Risikopersonen“ identifizierten Personen tatsächlich eine familiäre
Belastung aufweisen. Der Anteil der fälschlicherweise als erkrankt Bezeichneten liegt bei
rund 36-48 % (positiver prädiktiver Wert: 52-64 %).
- 21 -
4.1.2
Abschätzung der Antwortprävalenz für den Fragebogen auf Basis empirischer
Überlegungen
Die in der Literatur identifizierte Prävalenz familiärer bzw. hereditärer Merkmalsträger in einer
Spannweite von 5-13 %
53 55
bzw. 1-2 %
36
sollte durch eine auf empirischen Überlegungen
basierende Abschätzung abgesichert werden.
Die Abschätzung wurde für familiären und hereditären Darmkrebs getrennt durchgeführt.
Familiäres Darmkrebsrisiko:
Abgeschätzt werden soll hier die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person, die den Fragebogen
ausfüllt, einen direkten (erstgradigen) Verwandten (Eltern, Geschwister, Kinder) hat, welcher
Darmkrebs hat(te).
Folgende Annahmen wurden zu Grunde gelegt:
-
Die Person ist zwischen 30 und 50 Jahre alt.
-
Die Person hat, neben Vater und Mutter, durchschnittlich ein Geschwisterteil und
1,4 Kinder (entsprechend vergangener und aktueller Geburtenziffern).
-
Die Eltern sind etwa 25 Jahre älter und die Kinder etwa 25 Jahre jünger. Das
Geschwisterkind ist gleich alt wie die betreffende Person.
-
Für die Erkrankungswahrscheinlichkeiten (kumulative Inzidenzen) der direkten
Verwandten werden die aktuellen deutschen Inzidenzraten
1
(über Geschlecht
gemittelt) herangezogen.
Für eine 30- bis 34-jährige Person, die den Fragebogen ausfüllt, gilt demnach modellhaft:
Vater und Mutter sind 54-59 Jahre alt, das Geschwisterteil 30-34 Jahre und die Kinder 5-9
Jahre alt. Eine 45- bis 49-jährige Person hätte demnach Eltern im Alter von 69-74 Jahren,
ein Geschwisterteil im Alter von 45-49 Jahre und Kinder im Alter von 20-24 Jahre.
Für die einzelnen Verwandten kann nun die Erkrankungswahrscheinlichkeit für Darmkrebs
bis zum jeweiligen Alter berechnet werden. Anschließend wird die Wahrscheinlichkeit
berechnet, dass mindestens einer der direkten Verwandten an Darmkrebs erkrankt ist.
Tabelle 8 zeigt die Ergebnisse für die 5-Jahres-Altersklassen bis 54 Jahre. Während für eine
30- bis 34-jährige Person die Wahrscheinlichkeit für einen betroffenen Verwandten bei 2,3 %
liegt, steigt sie bei 50- bis 54-Jährigen auf 14,0 % an.
- 22 -
Tabelle 8: Wahrscheinlichkeit, dass eine Person mindestens einen Verwandten mit Darmkrebs
hat, differenziert nach 5-Jahres-Altersgruppen
Altersgruppe: 30-34 Jahre
Wahrscheinlichkeit für Darmkrebs bis zum Alter von
Vater
59 Jahren
1,25%
Mutter
59 Jahren
0,95%
Geschwister
34 Jahren
0,08%
Kinder
9 Jahren
<0,001%
Wahrscheinlichkeit, dass mindestens
ein Verwandter betroffen ist
2,3%
Vater
64 Jahren
2,33%
Mutter
64 Jahren
1,57%
Geschwister
39 Jahren
0,08%
Kinder
14* Jahren
<0,01%
3,9%
Vater
69 Jahren
3,92%
Mutter
69 Jahren
2,41%
Geschwister
44 Jahren
0,15%
Kinder
19* Jahren
0,03%
6,4%
Vater
74 Jahren
6,05%
Mutter
74 Jahren
3,64%
Geschwister
49 Jahren
0,29%
Kinder
24* Jahren
0,03%
9,8%
Vater
79 Jahren
8,46%
Mutter
79 Jahren
5,44%
Geschwister
54 Jahren
0,57%
Kinder
29* Jahren
0,03%
14,0%
* Kumulative Inzidenz bis 30 Jahre angenommen
- 23 -
Die populationsgewichtete Antwortprävalenz für familiäre Belastung beträgt für die
Altersgruppe 30-49 Jahre 5,7 % und für die Altersgruppe 30-54 Jahre 7,2 %.
Tabelle 9: Anzahl von Personen, bei denen der Fragebogen ein familiäres Risiko anzeigen würde,
für Hochrechnung und Literaturschätzung unter Berücksichtigung von verschiedenen
Teilnahmeraten
Bevölkerung
(Männer und
Frauen)
Anteil mit
„positivem“
Fragebogen
– Frage 1
Teilnahmeraten (Ausfüllen des Fragebogens)
Hochrechnung
100%
90%
50%
10%
30-34
4.857.768
2,3%
110.144
99.130
55.072
11.014
35-39
6.006.064
3,9%
236.191
212.572
118.095
23.619
40-44
6.706.381
6,4%
429.125
386.213
214.563
42.913
45-49
5.662.389
9,8%
552.674
497.406
276.337
55.267
50-54
5.284.795
14,0%
737.759
663.983
368.879
73.776
Summe
28.517.397
2.065.893
1.859.304
1.032.946
206.589
Literatur – Szenario 1 (gemittelte Prävalenz)
100%
90%
50%
10%
30-34
4.857.768
10,0%
485.777
437.199
242.888
48.578
35-39
6.006.064
10,0%
600.606
540.546
300.303
60.061
40-44
6.706.381
10,0%
670.638
603.574
335.319
67.064
45-49
5.662.389
10,0%
566.239
509.615
283.119
56.624
50-54
5.284.795
10,0%
528.480
475.632
264.240
52.848
Summe
28.517.397
2.851.740
2.566.566
1.425.870
285.174
100%
90%
50%
10%
Literatur – Szenario 2 (altersspezifische Prävalenz)
30-34
4.857.768
2,0%
97.155
87.440
48.578
9.716
35-39
6.006.064
5,0%
300.303
270.273
150.152
30.030
40-44
6.706.381
7,0%
469.447
422.502
234.723
46.945
45-49
5.662.389
9,0%
509.615
458.654
254.808
50.962
50-54
5.284.795
12,0%
634.175
570.758
317.088
63.418
Summe
28.517.397
2.010.696
1.809.626
1.005.348
201.070
Je nach Modell und Teilnahmerate an einem systematischen Einsatz des Fragebogens zur
Identifikation des familiären Darmkrebsrisikos werden in der Altersgruppe von 30-54
Jahren bis zu 2,85 Millionen Personen mit familiärem Risiko identifiziert werden.
- 24 -
Hereditäres Darmkrebsrisiko:
Die Abschätzung des hereditären Risikos setzt sich aus den drei Komponenten des
Fragebogens zusammen. Für jede einzelne gilt es, ein separates Risiko abzuschätzen.
Frage 2 des Fragebogens (In meiner Familie ist ein direkter Verwandter (Eltern, Geschwister
oder Kinder) vor dem Alter von 45 Jahren an Darmkrebs erkrankt.) ist methodisch wie beim
familiären Risiko (siehe oben) zu beantworten, nur dass hier lediglich die Erkrankungswahrscheinlichkeiten bis 44 Jahre einzusetzen sind. Eine Untergliederung nach Altersgruppen
fällt hier nicht ins Gewicht.
Die Modellierung ergibt für alle Altersgruppen ein vergleichbares Risiko in Höhe von 0,4 %.
Zu Frage 3 des Fragebogens (In meiner Familie wurde bei einem direkten Verwandten
(Eltern, Geschwister oder Kinder) ein Darmpolyp (Adenom) vor dem Alter von 40 Jahren
erkannt.) liegen keine belastbaren Daten oder Überlegungen vor. Die Wahrscheinlichkeit,
dass Adenome vor dem 40. Lebensjahr tatsächlich bekannt sind, wird aber als sehr selten
(<0,1 % = <1 von 1.000) eingeschätzt. Dies dürfte eine wenig konservative Schätzung sein,
d.h. der wahre Wert dürfte noch darunter liegen.
Frage 4 des Fragebogens (In meiner Familie sind drei oder mehr Verwandte an Darmkrebs,
Magenkrebs,
Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs,
Nierenbecken-
oder
Harnleiterkrebs
erkrankt.) wird erneut über bestimmte Annahmen und empirische Erkrankungswahrscheinlichkeiten der aufgeführten Krebsformen abgeschätzt:
Wir gehen davon aus, dass eine Person im Alter von 30-54 Jahren durchschnittlich zehn
ältere Verwandte (einen Vater und eine Mutter, je zwei Großelternpaare, je zwei Onkel und
Tanten; entsprechend fünf Männern und fünf Frauen) mit relevantem kumulativen Risiko für
die genannten Tumoren aufweist. Angenommen wurde die kumulative Inzidenz bis 70 Jahre
(ein 30- bis 54-Jähriger hat Eltern, Onkel, Tanten im Alter von 50-74 Jahren).
Die kumulativen Inzidenzen bis 70 Jahre betragen für Darmkrebs 3,9 % bzw. 2,4 %, für
Magen 1,0 % bzw. 0,5 % (Männer/Frauen), für das Ovar etwa 0,9 %, und für das
Nierenbecken etwa 0,1 % (entspricht etwa 10 % von Nierenkarzinom), für Gebärmutterkrebs
etwa 1,7 %. Insgesamt ergibt sich für Männer ein Risiko von 5 %, für Frauen von 5,5 %.
Damit lässt sich über den Binominalsatz die Wahrscheinlichkeit ermitteln, dass von zehn
Verwandten mindestens drei an einem der genannten Tumoren erkrankt waren/sind. Als
Ergebnis zeigt sich, dass etwa 1,3 % der Personen ein solches Risiko aufweisen müssten.
- 25 -
Fasst man Fragen 2-4 des Fragebogens zusammen, ergibt sich, dass etwa 1,8 % der
Personen mindestens eine Frage positiv beantworten müssten.
Bezogen auf die bundesdeutsche Population ergäben sich bei 100 % Teilnahme an der
Fragebogennutzung rund 516.000 Personen mit mindestens einem positiven Befund
bei den Fragen 2-4.
Tabelle 10: Anzahl von Personen, bei denen der Fragebogen ein hereditäres Risiko
anzeigen würde, auf Basis der Hochrechnung unter Berücksichtigung von verschiedenen
Teilnahmeraten
Anteil mit
„positivem“
Bevölkerung Fragebogen
(Männer
– Frage 2-4
und Frauen) (Her. Risiko)
Hochrechnung
Teilnahmequote (Ausfüllen des Fragebogens)
100%
90%
50%
10%
30-34
4.857.768
1,8%
87.876
79.089
43.938
8.788
35-39
6.006.064
1,8%
108.649
97.784
54.324
10.865
40-44
6.706.381
1,8%
121.318
109.186
60.659
12.132
45-49
5.662.389
1,8%
102.432
92.189
51.216
10.243
50-54
5.284.795
1,8%
95.601
86.041
47.801
9.560
Summe
28.517.397
515.876
464.289
257.938
51.588
- 26 -
Zusammenfassung familiäres und hereditäres Risiko
Tabelle 11 zeigt die abgeschätzten Anteile für einen positiven Fragebogen nach familiärem
und hereditärem Risiko sowie Gesamtrisiko. Da sich Frage 1 und 2 und Frage 1 und 4 des
Fragebogens zum Teil überschneiden, wurde das Gesamtergebnis um den Anteil des
Risikos der hereditären Merkmalsträger gekürzt.
Tabelle 11: Prozentualer Anteil „positiver“ Fragebögen (Risikoperson)
30-34 Jahre
2,3%
1,8%
Gesamtanteil positiv
beantworteter Fragebögen*
2,3%
35-39 Jahre
3,9%
1,8%
4,9%
40-44 Jahre
6,4%
1,8%
7,3%
45-49 Jahre
9,8%
1,8%
10,7%
50-54 Jahre
14,0%
1,8%
14,8%
Altersgruppe Anteil „familiäres Risiko“
Anteil „hereditäres Risiko“
* Wegen Überscheidung und Abhängigkeit der Fragen 1, 2 und 4 um insgesamt 0,8 % gekürzt.
III
Wird der Fragebogen in der deutschen Allgemeinbevölkerung eingesetzt, ergibt sich
insgesamt für die Altersgruppe 30-54 Jahre ein Anteil von 8,2 % positiver Fragebögen
und für die 30- bis 49-jährigen Personen ein Anteil von etwa 6,7 % (jeweils
populationsgewichtet nach Altersgruppe).
Bezieht man das Gesamtergebnis erneut auf die bundesdeutsche Bevölkerung, ergäben sich
bei maximaler Teilnahme rund 2,3 Millionen Personen (von etwa 28 Millionen
Zielpopulation), die durch den Fragebogen als Personen mit familiärem oder hereditärem
Risiko eingestuft würden.
III
Wer Frage 2 ankreuzt, muss auch Frage 1 ankreuzen. Damit ist die Antworthäufigkeit von Frage 2 in
Frage 1 beinhaltet, der Anteil von 0,4 % (= Frage 2) wird zunächst gekürzt. Wer in Frage 4 ankreuzt
wird auch Frage 1 ankreuzen, wenn der Verwandte aus Frage 4 ein direkter Verwandter mit
Darmkrebs ist. Dieser Anteil wurde auf ebenfalls auf 0,4 % geschätzt und abgezogen.
- 27 -
Tabelle 12: Anteil der Bevölkerung, die durch den Fragebogen als Risikoperson
identifiziert werden
Bevölkerung
(Männer
und Frauen)
GesamtRisiko
Teilnahmequote (Ausfüllen des Fragebogens)
100%
90%
50%
10%
30-34
4.857.768
2,3%
158.047
142.242
79.024
15.805
35-39
6.006.064
4,9%
294.408
264.967
147.204
29.441
40-44
6.706.381
7,3%
492.462
443.216
246.231
49.246
45-49
5.662.389
10,7%
604.230
543.807
302.115
60.423
50-54
5.284.795
14,8%
783.638
705.274
391.819
78.364
Summe
28.517.397
2.332.785
2.099.507
1.166.393
233.279
Diskussion der Hochrechnungen
Für alle Abschätzungen gilt zu berücksichtigen, dass hierbei die „wahre“ Antwortprävalenz
modelliert wurde. D. h. diese Ergebnisse würden sich bei einer Anwendung des
Fragebogens nur ergeben, wenn eine 100 %ige Validität des Instruments vorliegen würde
(100 % Sensitivität und Spezifität). Nach Literatur liegen jedoch sowohl Sensitivität (im Mittel
rund 70 %) als auch Spezifität niedriger. Da die Spezifität im Mittel bei etwa 97 % liegt,
dürften die „falsch positiven“ die „falsch negativen“ Personen in etwa ausgleichen, so dass
eine vergleichbare Antwortprävalenz zu erwarten ist (siehe Abbildung 3, S. 15).
Insgesamt scheint die in den Studien empirisch ermittelte Prävalenz von familiärem Risiko
durchaus
plausibel.
Grob
gesehen,
kann
bei
den
35
bis
49-Jährigen
eine
Antwortprävalenz des Fragebogens in Höhe von bis zu 10 % angenommen werden.
Diese beschriebenen Zahlen wären beim erstmaligen systematischen Einsatz des
Fragebogens zu erwarten. Bei einem systematischen Einsatz des Fragebogens gälte es zu
berücksichtigen, dass jedes Jahr neue Risikopersonen hinzukommen, und zwar sowohl aus
den Altersnachrückern (die „neuen“ Dreißigjährigen) als auch aus Personen, die zunächst
negativ waren, bei denen aber zwischenzeitlich ein Verwandter ersten Grades neu an
Darmkrebs erkrankt ist.
- 28 -
4.2 Frage 2: Absolutes Risiko („Inzidenz“) für das Vorhandensein eines
kolorektalen Karzinoms
Wie hoch ist das absolute Risiko für das Vorhandensein eines Darmkrebses in durch den
(Altersgruppen 30-35 Jahre, 35-40 Jahre, 40-45 Jahre, 45-50 Jahre; differenziert nach
Geschlecht)?
4.2.1
Zur Beantwortung dieser Frage wurden zum einen Studien, in denen absolute Risiken für
das Vorhandensein von kolorektalen Karzinomen bei gesunden Personen mit positiver
Familienanamnese berichtet wurden (Typ I-Risiko), gesucht. Zum anderen wurden Studien,
in denen relative Risiken (ggf. Odds Ratios) für die Exposition positive bzw. negative
Familienanamnese berechnet und berichtet wurden, identifiziert.
Insgesamt wurden 21 Publikationen gefunden. 5 8 9 10 29 30 43 51 52 57 59 60 65 86 87 88 89 90 91 92 93 Ein
Drittel dieser Arbeiten waren systematische Übersichtsarbeiten mit Meta-Analyse gepoolter
Studiendaten
43 86 87
(Evidenzgrad I) bzw. narrative Übersichtsarbeiten
5 9 10 88
(Evidenzgrad
III), die z.T. die Meta-Analysen aus den systematischen Übersichtsarbeiten zitieren (siehe
auch Anhang II, Kapitel 8.2).
In einer populationsbezogenen Querschnittsuntersuchung aus Großbritannien wurden die
absoluten Risiken für das Vorhandensein eines kolorektalen Karzinoms bei Personen
mit einem betroffenen erstgradigen Angehörigen abgeschätzt.
IV
Frauen in der
Altersgruppe 50-59 Jahre haben demnach ein absolutes Risiko (AR) von 0,5 % für das
Vorhandensein von Darmtumoren, in der Altersgruppe 60-69 Jahre beträgt es 1,4 % und im
Alter von 70-79 Jahren 2,1 %. Bei vorliegender Familienanamnese weisen Männer im Alter
von 50-59 Jahren ein AR in Höhe von 0,4 %, im Alter von 60-69 Jahren ein AR in Höhe von
0,7 % und im Alter von 70-79 Jahren ein AR von 3,7 % auf. 65
In einer Meta-Analyse wurde das relative Risiko für das Vorhandensein eines
kolorektalen
Karzinoms
bei
Personen
mit
einem
betroffenen
erstgradigen
Angehörigen im Vergleich zu Personen ohne Familienanamnese ermittelt (Typ I-Risiko).
IV
EPIC-Norfolk: Angaben im Rahmen eines Fragebogen, die nicht durch einen Abgleich mit einem
Register, medizinischen Akten oder Kontakt zu den als betroffen bezeichneten Angehörigen
abgesichert worden sind. Insgesamt wurden ca. 30.000 Personen im Alter von 45-74 Jahren befragt
(Prävalenz von FDR mit CRC: 6,8 %).
- 29 -
Das relative Risiko wird mit 1,85
86
beziffert (= globale Einschätzung, die weder das Alters
der befragten Person noch das Alter des betroffenen Verwandten berücksichtigt).
Die Risikoerhöhung ist von der Anzahl der betroffenen Familienmitglieder abhängig: Sind ein
oder mehr erstgradig Verwandte erkrankt, wird das relative Risiko mit 2,24
4,25
87
3,95
43
86
, 2,26
43
bzw.
angegeben. Sind zwei Personen betroffen, so steigt das relative Risiko auf 2,75
, 5,44
86
30
,
8
bzw. 5,7 . Sind drei oder mehr erkrankte erstgradige Familienmitglieder
bekannt, erhöht sich das relative Risiko auf 8,52. 86
Männer mit mindestens einem erkrankten Familienangehörigen haben ein relatives Risiko in
Höhe von 2,02, während das relative Risiko von Frauen mit 2,10 angegeben wird. 43
Die relativen Risiken werden in der Literatur zusätzlich auch altersspezifisch angegeben:
(1) Entsprechend des Alters des erkrankten Verwandten
(2) Entsprechend des Alters der gesunden Person mit positiver Familienanamnese
Ad (1) Trat die Darmkrebserkrankung bei Verwandten vor dem Alter von 50 Jahren auf, so
liegt das relative Risiko bei 3,55 (Erkrankung ab dem 50. Lebensjahr: RR = 2,18;
Evidenzgrad I). 86
Die Meta-Analyse von Johns und Houlston differenziert die drei Altersgruppen <45, 45-59
und >59 Jahre und zeigt ebenfalls eine Altersabhängigkeit – mit der größten
Risikosteigerung in der jüngsten Klasse (RR = 3,87) und der geringsten Steigerung in der
höchsten Altersgruppe (RR = 1,82). 87
In der Übersichtsarbeit von Dove-Edwin und Thomas wird ein relatives Risiko von 5
angegeben, sofern der Verwandte ersten Grades vor dem 45. Lebensjahr erkrankt ist. 9 Und
Kolligs et al. berichten ein RR in Höhe von 4,4 (Erkrankung vor dem 55. Lebensjahr) bzw. 34 (Erkrankung vor dem 60. Lebensjahr) in ihrer narrativen Übersicht. 5
Ad (2) Die zweite Betrachtungsweise hat das Alter der gesunden Person mit positiver
Familienanamnese im Fokus. Laut der Meta-Analyse von Butterworth et al. (Studien bis
Januar 2004 wurden berücksichtigt) hat eine Person vor dem 50. Lebensjahr mit erkrankten
Verwandten ein RR in Höhe von 3,17, danach wird es mit 1,90 beziffert. 86
Die Meta-Analyse von Baglietto et al. (Publikationen der Jahre 1966-2003) differenziert in
vier Altersstufen. Hat eine Person mindestens einen erkrankten Verwandten und ist selbst im
Alter von 40 Jahren, so beträgt ihr relatives Risiko 3,73. Im Alter von 50 Jahren beträgt das
relative Risiko dieser Person 2,81 und fällt im Alter von 60 Jahren auf 2,11 bzw. im Alter von
70 Jahren auf 1,59 ab. 43
In einer italienischen Fall-Kontroll-Studie weisen befragte Personen mit einer positiven
Familienanamnese im Alter von <45 Jahren ein RR von 5,3 (95% Konfidenzintervall: 2,3-12)
- 30 -
auf. In der Altersspanne 45-59 Jahre liegt das RR bei 2,9 (2,0-4,2) und im Alter von 60 oder
mehr Jahren fällt das RR auf 2,6 (1,9-3,5) ab. 60
In einer Publikation von Schoen et al. werden Ergebnisse der beiden bedeutendsten
amerikanischen Kohortenstudien zum Thema „Gesundheit“ zusammengetragen. In der
Professionals Health Study zeigt sich für Männer, die einen erstgradigen Verwandten mit
kolorektalem Karzinom aufweisen, ein RR von 3,35 (Alter bei Befragung: 40-49 Jahre) bzw.
3,98 (50-59 Jahre). Frauen, die an der Nurses Health Study teilgenommen haben, weisen
bei positiver Familienanamnese im Alter von 30-44 Jahre ein RR von 4,34 und im Alter von
45-49 Jahre ein RR von 4,48 für Darmkrebs auf. 30
Das relative Risiko für Personen, in deren erstgradiger Verwandtschaft HNPCC-Tumoren
oder APC (= Adenomatosis coli) diagnostiziert wurde, wird in einer narrativen
Übersichtsarbeit mit 7-9 angegeben. 10
Personen mit familiärer Belastung weisen folgende absolute Risiken (AR) für Darmkrebs
auf:
Männer im Alter von 50-59 Jahren: AR = 0,4 % (ohne Risiko: AR= 0,4 %)
Männer im Alter von 60-69 Jahren: AR = 0,7 % (ohne Risiko: AR = 0,9%)
Männer im Alter von 70-79 Jahren: AR = 3,7 % (ohne Risiko: AR = 0,9 %)
Frauen im Alter von 50-59 Jahren: AR = 0,5 % (ohne Risiko: AR = 0,2 %)
Frauen im Alter von 60-69 Jahren: AR = 1,4 % (ohne Risiko: AR = 0,5 %)
Frauen im Alter von 70-79 Jahren: AR = 2,1 % (ohne Risiko: AR = 1,1 %).
Für die nachfolgenden Analysen können anhand der Literatursuche folgende relative
Risiken (RR) zugrunde gelegt werden:
- Alter der befragten Person 40 Jahre: RR = 4
1 erkrankter Verwandter (jedes Erkrankungsalter): RR der befragten Person = 2
2 erkrankte Verwandte (jedes Erkrankungsalter): RR der befragten Person = 4
1 erkrankter Verwandter, Diagnose vor dem 45. Lebensjahr: RR der befragten Person = 4-5
1 Verwandter mit HNPCC: RR der befragten Person = 8
- 31 -
4.2.2
Abschätzung des absoluten Risikos für das Vorhandensein eines kolorektalen
Karzinoms auf Basis empirischer Überlegungen
Tabelle 13: Inzidenz (AR in Normalbevölkerung) nach Altersgruppen in Deutschland – Fälle
pro 100.000
Altersgruppe
Männer
Frauen
bis 14 Jahre
0
0
15-34 Jahre
1,5
1,9
15-29 (Saarland)
1,4
1,0
30-34 (Saarland)
4,3
5,0
35-39 Jahre
6,9
7,6
40-44 Jahre
15,5
13,3
45-49 Jahre
28,5
26,3
50-54 Jahre
60,1
54,8
Für die Abschätzung der absoluten Inzidenz in den interessierenden Altersgruppen wird
zunächst von der empirischen altersspezifischen Inzidenz ausgegangen, wie sie laut „Krebs
in Deutschland“ vorliegt.
1
Die jeweilige Inzidenz entstammt hypothetisch zwei Kollektiven:
Der Gruppe (Kohorte) von Personen mit familiärem (bzw. hereditärem) Hintergrund und der
Gruppe von Personen ohne dieses Risiko. Aus erstgenannter Gruppe entwickeln sich die
familiären (bzw. hereditären = syndromalen) Darmtumoren, aus der zweiten Gruppe die
anderen, spontanen oder ätiologisch ungeklärten Darmtumoren.
Aus der Literatur lässt sich Anhalt gewinnen, um wie viel das Darmkrebsrisiko der Gruppe
mit familiärem bzw. hereditärem Risiko gegenüber der anderen Gruppe erhöht ist,
ausgedrückt durch das relative Risiko (bzw. Odds Ratio als Schätzer des RR). Kennt man
nun den Anteil von Personen mit und ohne familiäres (bzw. hereditäres) Risiko, lässt sich
über diese Anteile und das relative Risiko die Inzidenz in beiden Gruppen abschätzen.
Für das familiäre Risiko (Frage 1 des Fragebogens mit „Ja“ beantwortet) lassen sich aus der
Literatur geeignete Risikoschätzer extrahieren. Für unsere Hochrechnungen wurde die
Größe der Kohorte unter familiärem Risiko anhand der altersspezifischen Anteile an
positiven Fragebögen aus den Hochrechnungen zu der ersten Frage angenommen (Kapitel
4.1, siehe Tabelle 8).
Tabelle 14 zeigt die modellierten altersspezifischen Inzidenzen für die Kohorten mit und ohne
familiäres Risiko.
- 32 -
Tabelle 14: Modellierte altersspezifische Inzidenzen für die Kohorten mit und ohne familiäres
Risiko – Fälle pro 100.000
Anteil mit FARisiko*
Inzidenz
Gesamt
RR
Inzidenz für
Kohorte ohne
FA-Risiko
Inzidenz für
Kohorte mit
FA-Risiko
30-34 Jahre
2,3%
4,3
4
4,0
16,1
35-39 Jahre
3,9%
6,9
4
6,2
24,7
40-44 Jahre
6,4%
15,5
4
13,0
52,0
45-49 Jahre
9,8%
28,5
4
22,0
88,2
50-54 Jahre
14,0%
60,1
3
47,0
140,9
30-34 Jahre
2,3%
5
4
4,7
18,7
35-39 Jahre
3,9%
7,6
4
6,8
27,2
40-44 Jahre
6,4%
13,3
4
11,2
44,6
45-49 Jahre
9,8%
26,3
4
20,3
81,4
50-54 Jahre
14,0%
54,8
3
42,8
128,5
Altersgruppe
Männer
Frauen
* Familiäres (FA) Risiko aus Frage 1 (siehe Tabelle 8)
Altersspezifische Inzidenz: Frauen
160
160
140
140
Fälle pro 100.000
Fälle pro 100.000
Altersspezifische Inzidenz: Männer
120
100
80
60
40
20
120
100
80
60
40
20
0
0
30-34
35-39
ohne
40-44
45-49
30-34
50-54
Jahre
35-39
ohne
mit familiärem Risiko
40-44
45-49
50-54
Jahre
mit familiärem Risiko
Abbildung 4: Modellierte altersspezifische Inzidenzen für die Kohorten mit und ohne familiäres
Risiko
Besonders interessant ist hier der Vergleich der Inzidenz der Risikokohorte mit der Inzidenz
der Kohorte ohne Risiko (siehe auch Abbildung 4). So haben 30- bis 34-jährige Männer mit
familiärem Risiko etwa das Darmkrebsrisiko wie 40- bis 44-jährige Männer ohne familiäres
Risiko. Dieser „Zeitversatz“ von 10 Jahren nach vorne für Personen mit Risiko zeigt sich
auch bei den Frauen und für andere Altersklassen. D. h. Personen mit familiärem Risiko
haben ungefähr das Darmkrebsrisiko von Personen ohne Risiko, die 10 Jahre älter
sind.
- 33 -
Für die Fragen 2-4 des Fragebogens ist eine Abschätzung der Inzidenzen mit und ohne
entsprechendes Risiko schwierig, da die Fragen eine Kombination aus verschiedenen
Risiken darstellen. Belastbare Risikoschätzer lassen sich der Frage 2 zuordnen, hier kann
ein relatives Risiko in Höhe von 4-5 angenommen werden.
5 9
Für Frage 3 des Fragebogens
ist das relative Risiko unklar. Für Frage 4 des Fragebogens kann eine weitere
Risikosteigerung angenommen werden. Die Risikosteigerung kann konservativ mit einem
Schätzer des relativen Risikos von 8
10
oder aber als deutlich gesteigert mit einem RR von
80 94 angenommen werden. Die Abschätzung des Vorhandenseins für kolorektale Tumoren
in der Gruppe mit hereditärem Risiko gestaltet sich auf Grund der uneinheitlichen Datenlage
schwierig. Zusammenfassend zeigt sich für die Gruppe mit hereditärem Risiko ein
deutliches, stark erhöhtes Darmkrebsrisiko mit hohen absoluten Risiken, die deutlich
über den absoluten Inzidenzen von Personen ohne hereditäres Risiko liegen. Der Anteil an
hereditären Merkmalsträgern in der Gesamtbevölkerung ist aber relativ gering (~2 %).
Hinzu kommt, dass diese Personen Zugang zu einer strengen koloskopischen Surveillance
gemäß der Leitlinie haben.
Insgesamt wird bei positiver Beantwortung mindestens einer der drei Fragen eine
Risikoerhöhung um den Faktor 8 (konservatives Szenario) bzw. 80 (deutlich erhöhtes
Risikoszenario) angenommen (Tabelle 15).
Für beide Szenarien gilt, dass die altersspezifische Darmkrebsinzidenz bei Risikopersonen
deutlich über der Inzidenz kolorektaler Tumoren entsprechender Personen ohne hereditäres
Risiko liegt. Bei Betrachtung des konservativen Szenarios zeigt sich, dass bereits
Risikopersonen in der Altersgruppe 30-34 Jahre ein höheres Risiko aufweisen als Personen
ohne Risiko mit einem Alter von 50-54 Jahren (Abbildung 5).
Altersspezifische Inzidenz: Frauen
400
350
350
Fälle pro 100.000
Fälle pro 100.000
Altersspezifische Inzidenz: Männer
400
300
250
200
150
100
50
0
300
250
200
150
c
100
50
0
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54 Jahre
ohne (RR=8)
mit Familienanamnese (RR=8)
ohne (RR=80)
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54 Jahre
ohne (RR=8)
ohne (RR=80)
Abbildung 5: Modellierte altersspezifische Inzidenzen pro 100.000 für die Kohorten ohne und mit
familiären Risiko (bei RR von 8 bzw. 80)
- 34 -
Tabelle 15: Modellierte altersspezifische Inzidenzen pro 100.000 für die Kohorten mit und ohne
hereditäres Risiko
Anteil mit
hered. Risiko*
Inzidenz
Gesamt
RR
Inzidenz für
Kohorte ohne
hered. Risiko
Inzidenz für
Kohorte mit
hered. Risiko
30-34 Jahre
0,4%
4,3
8
3,8
30,5
35-39 Jahre
0,4%
6,9
8
6,1
49,0
40-44 Jahre
0,4%
15,5
8
13,8
110,1
45-49 Jahre
0,4%
28,5
8
25,3
202,4
50-54 Jahre
Frauen RR = 8
0,4%
60,1
8
53,3
426,8
30-34 Jahre
0,4%
5
8
4,4
35,5
35-39 Jahre
0,4%
7,6
8
6,7
54,0
40-44 Jahre
0,4%
13,3
8
11,8
94,4
45-49 Jahre
0,4%
26,3
8
23,3
186,8
50-54 Jahre
Männer RR = 80
0,4%
54,8
8
48,6
389,1
30-34 Jahre
0,4%
4,3
80
1,8
141,6
35-39 Jahre
0,4%
6,9
80
2,8
227,2
40-44 Jahre
0,4%
15,5
80
6,4
510,5
45-49 Jahre
0,4%
28,5
80
11,4
938,6
50-54 Jahre
0,4%
60,1
80
24,7
1.979,3
30-34 Jahre
0,4%
5
80
2,1
164,7
35-39 Jahre
0,4%
7,6
80
3,1
250,3
40-44 Jahre
0,4%
13,3
80
5,5
438,0
45-49 Jahre
0,4%
26,3
80
10,8
866,2
50-54 Jahre
0,4%
54,8
80
22,6
1.804,8
Altersgruppe
Männer RR = 8
Frauen RR = 80
* hereditäres (hered.) Risiko aus Frage 1 (Tabelle 8)
- 35 -
4.3 Frage 3: Risiko („kumulative Inzidenz“) für die Entwicklung eines
kolorektalen Karzinoms
Wie hoch ist das absolute Risiko für die Entwicklung eines Darmkrebses in durch den
(Altersgruppen 30-35 Jahre, 35-40 Jahre, 40-45 Jahre, 45-50 Jahre; differenziert nach
Geschlecht) bis zum 50. bzw. 55. Lebensjahr (Beginn der bestehenden Darmkrebsvorsorge)?
4.3.1
Zur
Beantwortung
der
dritten
Frage
wurden
Publikationen
gesucht,
in
denen
Lebenszeitrisiken bzw. kumulative Inzidenzen für Personen mit familiärem Risiko bzw.
syndromalen Tumoren in der Verwandtschaft berichtet sind.
Ein Lebenszeitrisiko beschreibt die Wahrscheinlichkeit bis zu einem bestimmten Alter an
einer bestimmten Erkrankung zu erkranken. Es wird berechnet, indem die Anzahl der
Neuerkrankungen in einem bestimmten Zeitraum durch die Anzahl aller Personen, die zu
Beginn der Beobachtung frei von der Erkrankung waren, dividiert wird. Der betrachtete
Zeitraum (z. B. bis zum Alter von 60, 70 oder 75 Jahren) kann variieren und sollte bei der
Nennung des Lebenszeitrisikos (der kumulativen Inzidenz) spezifiziert werden. Für
Deutschland wird das Lebenszeitrisiko für Darmkrebs bis zum Alter von 75 Jahren (ohne
Berücksichtigung des Risikos) für Männer auf 6,1 % und Frauen auf 3,6 % geschätzt
(Tabelle 7).
In
sechs
Publikationen
Gesamtbevölkerung,
Evidenzgrades III
finden
darunter
5 9 95 96
sich
befinden
Angaben
sich
vier
zum
Lebenszeitrisiko
narrative
in
der
Übersichtsarbeiten
des
24
bzw.
und zwei Publikationen beruhen auf niederländischen
französischen Krebsregisterdaten.
8
Lebenszeitrisiken für kolorektale Karzinome bei
familiärer Belastung sind in vier Veröffentlichungen angegeben
6 7 8 97
und elf Publikationen
listen Angaben zur Penetranz bzw. zum Lebenszeitrisiko von HNPCC-Mutationsträgern auf. 9
10 11 12 23 24 40 98 99 100 101
Das Lebenszeitrisiko für die Gesamtbevölkerung in den Niederlanden wurde über Daten
aus einem Krebsregister abgeschätzt und mit 3,7 % angegeben.
24
Ein Lebenszeitrisiko in
gleicher Höhe für Großbritannien führen Dove-Edwin und Thomas in ihrer narrativen
Übersichtsarbeit
95 96
9
an, während das Lebenszeitrisiko in den USA mit rund 6 % beziffert wird.
Kolligs et al. gehen von einem Lebenszeitrisiko in Höhe von 6-7 % für die deutsche
Bevölkerung aus. 5 Anhand der Daten eines bevölkerungsbezogenen Registers für Tumoren
- 36 -
des Verdauungstraktes zeigen Benhamiche-Bouvier et al. auf, dass das Lebenszeitrisiko für
die Entwicklung von kolorektalen Tumoren bei Männern (4,4 %) höher liegt als bei Frauen
(2,5 %). 8
In der gleichen Publikation wird aufgezeigt, dass das Lebenszeitrisiko bei familiärer
Belastung von der Art und der Anzahl der betroffenen Verwandten sowie vom Geschlecht
der gesunden Index-Person abhängt. So weisen Männer mit einem erkrankten erstgradigen
Verwandten ein Lebenszeitrisiko von 8,7 % auf (FDR mit Diagnose vor dem 45. Lebensjahr:
16,4 %, Diagnose im Alter von 45 Jahren oder später: 7,7 %) und sind zwei erstgradige
Angehörige betroffen, steigt das Lebenszeitrisiko auf 25,6 %. Die entsprechenden
Lebenszeitrisiken für Frauen liegen bei je ca. 50 % des Risikos der Männer: Die Diagnose
kolorektales Karzinom bei einem erstgradigen Verwandten führt bei Frauen zu einem
Lebenszeitrisiko von 4,9 % (Diagnose vor dem 45. Lebensjahr: 9,1 %, danach: 4,3 %) und
sind zwei erstgradige Angehörige erkrankt, steigt das Risiko auf 14,3 %.
8
In zwei narrativen
Übersichtsarbeiten wird das Lebenszeitrisiko mit 10 bzw. 11 % angegeben, sofern ein
Verwandter ersten Grades vor dem 45. Lebensjahr erkrankt ist. 6 7
Hinweise auf altersspezifische Lebenszeitrisiken bei familiärer Belastung liegen aus einer
97
retrospektiven Kohortenstudie
(Abbildung 6) und bei vorliegender Keimbahnmutation aus
einer Querschnittsstudie vor. 99
Lebenszeitrisiko in Prozent
Lebenszeitrisiko für kolorektale Karzinome im Alter
von...
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
30
35
40
45
50
55
60
56
70
75
Jahren
Abbildung 6: Altersspezifisches Lebenszeitrisiko für die Entwicklung von kolorektalen
Tumoren bei familiärer Belastung (1 FDR mit Diagnose vor dem 55. Lebensjahr) [Quelle: Johns
et al. 2002]
Hinsichtlich des Lebenszeitrisikos für kolorektale Karzinome bei HNPCC-Patienten
gestaltet sich die Datenlage uneinheitlicher. Zum einen wird das Lebenszeitrisiko bis zu
verschiedenen Altersgrenzen angegeben (60., 70. oder 75. Lebensjahr bzw. nicht berichtete
- 37 -
Altersgrenze), zum anderen wird differenziert nach Personen, auf die die Amsterdam Iund/oder Amsterdam II- Kriterien zutreffen, und solchen mit nachgewiesener KeimbahnMutation.
In einer systematischen Übersichtsarbeit aus Kanada wird das Lebenszeitrisiko bis zum
60. Lebensjahr bei HNPCC-Patienten mit 70 % angegeben.
11
Vergleichbar hohe oder
höhere Lebenszeitrisiken (ohne Altersangaben) werden in den narrativen Übersichtsarbeiten
von Dove-Edwin und Thomas (Penetranz: 80 %) sowie Anwar et al. (Penetranz: 70-80 %)
genannt. 9 12
In der narrativen Übersichtsarbeit von Ahnen und Lynch wird die Penetranz mit 80-90 %
angegeben, das Lebenszeitrisiko von Männern mit 70-80 % und das der Frauen mit 30-40 %
beziffert.
10
Ein geringeres Lebenszeitrisiko für Frauen zeigt sich auch in den Arbeiten von
Aarnio et al., Lin et al., Dunlop et al. und Hampe et al. 40 98 99 101
Voskuil et al. 24 berichten ein Lebenszeitrisiko bis zum 75. Lebensjahr in Höhe von 40,5 % für
Personen, auf welche die Amsterdam I-Kriterien (AC I) zutreffen, und Bermejo et al. 23
beziffern dieses auf 57 % (AC I) bzw. auf 41 % für Personen mit Zutreffen der Amsterdam IIKriterien.
Neuere Studien weisen auf eine bisherige Überschätzung des Risikos hin und beziffern das
Lebenszeitrisiko in Höhe von 40-60 %. 23 24 25
Aussagen zur kumulativen Darmkrebsinzidenz bis zum Alter von 50 bzw. 55 Jahren sind auf
Basis der vorhandenen Literaturdaten nur begrenzt – in Form von Abschätzungen – möglich,
da oftmals das Lebenszeitrisiko bis zu höheren Altersstufen angegeben ist oder die
Altersangabe gar fehlt. Zusammenfassend gilt:
Bei Personen mit hereditärem Risiko wird das Lebenszeitrisiko bis zum Alter von 60 Jahren
allgemein mit 70 % angegeben, wobei Männer ein höheres Risiko als Frauen aufweisen.
Neuere Schätzungen deuten auf ein insgesamt geringeres Risiko in Höhe von 40-60 % hin.
Auch bei familiärem Risiko weisen Männer ein höheres Lebenszeitrisiko als Frauen auf: Ist
ein Verwandter ersten Grades erkrankt, beträgt das Lebenszeitrisiko (keine Spezifizierung
der Altersgrenze) von Männern rund 9 % und das von Frauen rund 5 %. Ist der Verwandte
vor dem Alter von 45 Jahren erkrankt, steigt das Lebenszeitrisiko auf rund 16 bzw. 9 %.
- 38 -
4.3.2
Abschätzung des absoluten Risikos für die Entwicklung eines kolorektalen
Karzinoms auf Basis empirischer Überlegungen
Tabelle 16: Kumulative Risiken der deutschen Normalbevölkerung für die Entwicklung eines
kolorektalen Karzinoms (in Prozent bis zum jeweiligen Alter)
Männer
Frauen
Risiko CRC bis 50
Risiko CRC bis 55
Risiko CRC bis 50
Risiko CRC bis 55
30 Jahre
0,28%
0,58%
0,26%
0,54%
35 Jahre
0,25%
0,56%
0,24%
0,51%
40 Jahre
0,22%
0,52%
0,20%
0,47%
45 Jahre
0,14%
0,44%
0,13%
0,41%
CRC= kolorektales Karzinom
Tabelle 16 zeigt zunächst die kumulative Inzidenz auf Basis der bundesdeutschen
Darmkrebszahlen, ab einem bestimmten Alter bis zum 50. bzw. 55. Lebensjahr an
Darmkrebs zu erkranken.
1
Da die Allgemeinbevölkerung sowohl aus Personen mit als auch
aus Personen ohne Risiko besteht und da die hier aufgezeigten kumulativen Risiken
ebenfalls „Mischrisiken“ darstellen, wurden weitere Abschätzungen für die Gruppen mit und
ohne Risiko vorgenommen (siehe auch Abbildung 7).
Die Abschätzung der kumulativen Risiken für die Kohorten mit und ohne Risiko, gemessen
mit dem Fragebogen des Netzwerkes gegen Darmkrebs e.V., basiert im Prinzip auf den
Hochrechnungen zum absoluten Erkrankungsrisiko (s. Frage 2). Da die absoluten
Inzidenzen für das hereditäre Risiko über die Fragebogenfragen 2-4 nur sehr unpräzise
abschätzbar waren, wurden an dieser Stelle zwei Szenarien gerechnet, wobei als
Risikopopulation alle durch die Fragebogenfragen 1-4 identifizierten Personen angesehen
werden.
Das erste Szenario (Tabelle 17) legt ein vierfaches Erkrankungsrisiko (RR = 4) zu
Grunde (s. Frage 2 / familiäres Risiko; positive Beantwortung der ersten Frage des
Fragebogens). Das zweite Szenario (Tabelle 18) legt ein relatives Risiko von 8 für den
Gesamtfragebogen (mind. zwei positive Beantwortungen der Fragebogenfragen 1 bis 4, d. h.
familiäres und hereditäres Risiko; konservative Schätzung) zu Grunde.
Insgesamt zeigen die Modellrechnungen – wie erwartet – ein deutlich erhöhtes kumulatives
Erkrankungsrisiko für Darmkrebs bis zum Alter von 50 bis 55 Jahren, wenn ein familiäres
bzw. hereditäres Risiko vorliegt (Abbildung 7).
- 39 -
Tabelle 17: Kumulative Risiken für Risikopersonen – Szenario familiäres Risiko
Szenario 1: RR = 4
Ohne familiäres Risiko
Männer
Frauen
Risiko CRC bis 50
Risiko CRC bis 55
Risiko CRC bis 50
Risiko CRC bis 55
30 Jahre
0,22%
0,43%
0,21%
0,40%
35 Jahre
0,20%
0,41%
0,19%
0,38%
40 Jahre
0,17%
0,38%
0,15%
0,34%
45 Jahre
0,11%
0,32%
0,10%
0,29%
Mit familiärem Risiko
Männer
Frauen
Risiko CRC bis 50
Risiko CRC bis 55
Risiko CRC bis 50
Risiko CRC bis 55
30 Jahre
0,88%
1,72%
0,84%
1,60%
35 Jahre
0,81%
1,64%
0,75%
1,51%
40 Jahre
0,69%
1,52%
0,62%
1,37%
45 Jahre
0,43%
1,26%
0,40%
1,16%
Tabelle 18: Kumulative Risiken für Risikopersonen – Szenario familiäres/hereditäres Risiko
Szenario 2: RR = 8
Ohne hereditäres Risiko
Männer
Frauen
Risiko CRC bis 50
Risiko CRC bis 55
Risiko CRC bis 50
Risiko CRC bis 55
30 Jahre
0,18%
0,32%
0,17%
0,30%
35 Jahre
0,16%
0,31%
0,15%
0,28%
40 Jahre
0,13%
0,28%
0,12%
0,25%
45 Jahre
0,08%
0,23%
0,08%
0,21%
Mit hereditärem Risiko
Männer
Frauen
Risiko CRC bis 50
Risiko CRC bis 55
Risiko CRC bis 50
Risiko CRC bis 55
30 Jahre
1,41%
2,59%
1,34%
2,42%
35 Jahre
1,27%
2,45%
1,18%
2,26%
40 Jahre
1,06%
2,24%
0,95%
2,03%
45 Jahre
0,65%
1,83%
0,60%
1,68%
- 40 -
Männer: kumuliertes Risiko bis 50 Jahre
Frauen: kumuliertes Risiko bis 50 Jahre
2,0%
1,8%
1,6%
1,4%
1,2%
1,0%
0,8%
0,6%
0,4%
0,2%
0,0%
2,0%
1,8%
1,6%
1,4%
1,2%
1,0%
0,8%
0,6%
0,4%
0,2%
0,0%
30 Jahre
35 Jahre
Allgemeinbevölkerung
40 Jahre
45 Jahre
mit Risiko
ohne Risiko
30 Jahre
35 Jahre
Männer: kumuliertes Risiko bis 55 Jahre
40 Jahre
45 Jahre
mit Risiko
ohne Risiko
Frauen: kumuliertes Risiko bis 55 Jahre
2,0%
1,8%
1,6%
1,4%
1,2%
1,0%
0,8%
0,6%
0,4%
0,2%
0,0%
2,0%
1,8%
1,6%
1,4%
1,2%
1,0%
0,8%
0,6%
0,4%
0,2%
0,0%
30 Jahre
35 Jahre
40 Jahre
45 Jahre
mit Risiko
ohne Risiko
30 Jahre
35 Jahre
40 Jahre
45 Jahre
mit Risiko
ohne Risiko
Abbildung 7: Kumulative Risiken für die Allgemeinbevölkerung sowie Personen mit und ohne familiäres
Risiko (Szenario 1 RR = 4)
- 41 -
4.4 Frage 4: Ausmaß der Risikoerhöhung (Relatives Risiko)
In welchem Ausmaß ist das Risiko für Darmkrebs bei durch den Fragebogen identifizierten
Risikopersonen im Vergleich zu 55- bzw. 65-jährigen Personen ohne Risikoerhöhung
erhöht?
4.4.1
Siehe Kapitel 4.2.1.
4.4.2
Abschätzung der Risikoerhöhung auf Basis empirischer Überlegungen
Bei den angeführten Hochrechnungen kommen zwei Sichtweisen zum Tragen: Einerseits
kann die absolute Risikoerhöhung und andererseits die relative Risikoerhöhung betrachtet
werden. Außerdem müssen wieder die zwei Szenarien der Risikoerhöhung aus Kapitel 4.3
berücksichtigt werden.
Tabelle 19: Absolute Inzidenzen (AR) der Normalbevölkerung der 55- bzw. 65-Jährigen im
Vergleich zur altersspezifischen absoluten Inzidenz von Personen unter Risiko (ohne
Unterteilung in familiäres/hereditäres Risiko)
AR 55-59
AR 65-69
AR mit
Jähriger
Jähriger
Risiko
BRD
BRD
AR 55-59
AR 65-69
AR mit
Jährige
Jährige
Risiko
BRD
BRD
Szenario RR = 4
Männer
Frauen
30-34 Jahre
15,7
130,5
317,7
18,2
80,7
169,3
35-39 Jahre
24,1
130,5
317,7
26,5
80,7
169,3
40-44 Jahre
50,8
130,5
317,7
43,6
80,7
169,3
45-49 Jahre
86,4
130,5
317,7
79,7
80,7
169,3
50-54 Jahre
166,4
130,5
317,7
151,7
80,7
169,3
Szenario RR = 8
Männer
Frauen
30-34 Jahre
28,0
130,5
317,7
32,6
80,7
169,3
35-39 Jahre
41,1
130,5
317,7
45,3
80,7
169,3
40-44 Jahre
81,9
130,5
317,7
70,3
80,7
169,3
45-49 Jahre
130,5
130,5
317,7
120,4
80,7
169,3
50-54 Jahre
235,9
130,5
317,7
215,1
80,7
169,3
- 42 -
Ad (1): Den Inzidenzen der Normalpopulation für 55- bzw. 65-Jährige können die
altersspezifischen
Inzidenzen
(absolute
Erkrankungsrisiken)
der
interessierenden
Altersgruppen mit Risiko gegenübergestellt werden. Diese Betrachtungsweise findet sich in
Tabelle 19. Aufgeführt sind die Szenarien mit einer relativen Risikoerhöhung von 4 für
familiäres Risiko und einer Erhöhung um den Faktor 8 für hereditäre Fälle.
Beim konservativen Szenario mit RR = 4 haben 45-jährige Risiko-Frauen bereits etwa das
absolute Erkrankungsrisiko wie 55 bis 59-jährige Frauen aus der Normalbevölkerung
(ohne Unterteilung in mit bzw. ohne familiäres/hereditäres Risiko). Geht man wie in Szenario
2 von einem höheren Risiko (Erhöhung um den Faktor 8) aus, weisen hier die 45-jährigen
Männer bereits ein vergleichbares Erkrankungsrisiko wie 55 bis 59-jährige Männer aus
der
Normalbevölkerung
auf.
Bei
den
45-jährigen
Frauen
übersteigt
das
Erkrankungsrisiko bereits deutlich das Risiko der 10 Jahre älteren Frauen aus der
Normalbevölkerung.
Das deutlich höhere Risiko in der Altersgruppe der 65 bis 69-Jährigen wird nur in
Szenario 2 von Frauen der Altersgruppe 60 bis 64 Jahren überschritten.
Ad (2) Tabelle 20 zeigt den relativen Vergleich der absoluten Erkrankungsrisiken unter
Fragebogenrisiko
mit
dem
absoluten
Risiko
der
Altersklasse
55
Jahre
der
Normalbevölkerung auf Basis der Ergebnisse aus Tabelle 19.
Tabelle 20: Berechnung von Relativen Risiken für die Personen unter Risiko im Vergleich zu
Normal-Personen der Altersklasse 55-59 Jahre (Referenz, Risiko = 1)
Männer
Frauen
30-34 Jahre
0,12
0,23
35-39 Jahre
0,19
0,34
40-44 Jahre
0,40
0,55
45-49 Jahre
0,68
1,01
50-54 Jahre
1,08
1,59
30-34 Jahre
0,23
0,44
35-39 Jahre
0,38
0,67
40-44 Jahre
0,84
1,17
45-49 Jahre
1,55
2,31
50-54 Jahre
3,27
4,82
RR = 4
RR = 8
- 43 -
Ein Tabellenwert (= relatives Risiko) von 0,12 (Männer, 30-34 Jahre, Szenario mit vierfacher
Risikoerhöhung, RR = 4) bedeutet, dass Männer der Risikogruppe aus der betroffenen
Altersgruppe um den Faktor 0,12 seltener (also etwa 8 mal seltener) an Darmkrebs
erkranken als Männer der Normalbevölkerung aus der Altersgruppe 55-59 Jahre). Ein
Tabellenwert um den Wert „1“, z. B. 1,01 bei Frauen mit Risko der der Altersklasse 45-49
Jahre (Szenario 1, RR = 4) bedeutet ein vergleichbares Risiko wie in der Normalbevölkerung
(Frauen, 55-59 Jahre).
Auch bei dieser Betrachtungsweise zeigt sich eine Verschiebung des Erkrankungsrisikos
um ca. 10 Jahre nach vorne für Risikopatienten: Bereits 40- bis 44-jährige weibliche und
45- bis 49-jährige männliche Risikopersonen, ermittelt durch den Fragebogen, weisen ein
vergleichbares Darmkrebsrisiko wie 55 bis 59-jährige Personen aus der Normalbevölkerung
auf (Szenario 2, RR = 8).
- 44 -
4.5 Frage 5: Koloskopische Surveillance
Wie viele Risikopatienten, identifiziert durch den Fragebogen (Fragebogen des Netzwerkes
gegen Darmkrebs, ggf. validere Fragebögen; Alter bei Fragebogenausfüllung 30 Jahre),
müssten mittels koloskopischer Surveillance bis zum Alter von 50 Jahren verfolgt werden,
um einen Tumor zu entdecken, und wie viele Koloskopien (orientiert an den Vorgaben der dt.
Leitlinie; absolute Anzahl an Koloskopien) wären dafür erforderlich?
4.5.1
Es wurden Veröffentlichungen gesucht, in denen Personen ohne und mit familiärem Risiko
für
Darmkrebs
sowie
HNPCC-Patienten
mittels
koloskopischer
Surveillance
auf
fortgeschrittene Neoplasien und Karzinome untersucht wurden. Eine Studie, die exakt auf die
oben angeführte Frage zutrifft, konnte nicht identifiziert werden, jedoch konnte eine Reihe
von Publikationen zum Thema Screening-Koloskopie bzw. koloskopische Surveillance
identifiziert werden (19mal Evidenzgrad II-2
117 118 119
, 13mal III
61 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116
50 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131
), wobei in zwei Publikationen auf
denselben Datensatz zurückgegriffen wurde.
122 123
Bei den Längsschnittsdaten stellt sich die Schwierigkeit dar, dass die Befunde unter
Surveillance nicht bezogen auf Personenjahre angegeben werden. Unterschiedlich lange
Surveillance-Zeiträume und differierende Frequenzen der Koloskopie in diesen Zeiträumen
erschweren die Extraktion und den Vergleich der Daten (siehe Anhang II, Kapitel 8.4).
Befunde einer einmaligen Koloskopie (Querschnittsdaten) sind für den direkten Vergleich
besser geeignet und daher im folgenden Abschnitt aufgeführt.
Bei der Koloskopie von gesunden Kontrollpersonen (ohne familiäres Risiko, ohne hereditäre
Belastung) werden in 0-3,3 % aller Koloskopien Karzinome entdeckt.
125 127
50 107 108 109 110 113 122 123
Koloskopische Untersuchungen von Personen mit familiärer Belastung entdecken in
0,4-3,3 % der Fälle ein kolorektales Karzinom.
107 108 110 122 123 124 126
Levi et al. führen sogar
eine Karzinomrate von 11,5 % aller durchgeführten Koloskopien an.
127
Die einmalige
koloskopische Untersuchung von HNPCC-Patienten ergibt bei 4,7 % einen Tumorbefund. 113
Die Entdeckungsrate für Adenome liegt sowohl bei Personen ohne (1,7-10,5 %)
110 113 122 123 125 131
110 122 123 124 128
als auch bei Personen mit familiärer Belastung (1,7-14,9 %)
sowie bei HNPCC-Patienten (23,3 %)
113
61 107 108 109
50 61 107 108 109
höher. Pezzoli et al. berichten von
Adenombefunden bei 25,5 % aller untersuchten Kontrollen und liegen damit deutlich über
den übrigen Literaturhinweisen. 126
- 45 -
Im direkten Vergleich von nach Alter und Geschlecht gematchten Fällen (Personen mit FDR
mit CRC) und Kontrollen, wird eine zwei- bis vierfach höhere Prävalenz von Karzinomen
und Adenomen bei familiärer Belastung deutlich. 61 108 110 113
Ein altersdifferenzierter Vergleich von Personen mit bzw. ohne familiäres Risiko findet sich
bei Sieg (2003). In der Altersklasse 50-54 Jahre weisen Personen mit bzw. ohne familiäres
Risiko jeweils in rund 1 % der Fälle Karzinome auf. In der Altersgruppe 55-59 Jahre beträgt
das Verhältnis rund 6:1. Für das Vorhandensein von Adenomen zeigt sich bei Personen
mit Verwandten ersten Grades mit Darmkrebs im Vergleich zu Kontrollpersonen in etwa
eine Verdoppelung der Rate der prävalenten fortgeschrittenen Neoplasien (50-54
Jahre: 15,1 vs. 8,9 %, 55-59 Jahre: 21,5 vs. 10,4 %). 111
In einer Arbeit aus Deutschland, für die insgesamt 448 Personen im Alter von 40-50 Jahren
untersucht wurden, wird die Anzahl der Personen mit familiärem Risiko, die gescreent
werden muss, um ein Karzinom zu entdecken, mit 41-9.009
V
angegeben, d. h. dass im
günstigsten Fall nur 41 Personen gescreent werden müssten (absolute Risikoreduktion um
2,4 %) und dass im ungünstigsten Fäll 9.009 Screening-Untersuchungen (Reduktion um
0,01 %) notwendig wären, um ein Karzinom zu entdecken. Die Anzahl der zu screenenden
Personen für die Entdeckung einer fortgeschrittenen Neoplasie („high risk adenoma“) beträgt
bei Personen mit familiärer Belastung 11-33, bei offensichtlich gesunden Kontrollpersonen
ohne familiäres Risiko sind es hingegen 19-100, die gescreent werden müssten. 107
Da Personen sowohl von der frühen Entdeckung eines Karzinoms als auch von der
Abtragung
von
fortgeschrittenen
Neoplasien
profitieren,
können
beide
Ereignisse
zusammenbetrachtet werden und die number needed to screen (NNS) abgeschätzt werden.
Werden
die
vorhandenen
(internationalen)
Literaturdaten
zu
den
Karzinom-
und
Adenomfunden bei einmaliger Koloskopie entsprechend umgerechnet, ergibt sich eine
Anzahl von 29-50
109 110 113
109 110 113
Personen ohne familiäres Risiko und eine Anzahl von 8-30
108
Personen mit familiärem Risiko, die gescreent werden müssten, um ein
Karzinom oder eine fortgeschrittene Neoplasie zu diagnostizieren.
Werden HNPCC-Patienten mit Patienten mit familiärem Risiko verglichen, zeigt sich
überwiegend ein ebenfalls zwei- bis vierfach erhöhtes Risiko für Karzinome und
fortgeschrittene Neoplasien unter koloskopischer Surveillance
102 103
, welches einem vier-
bis sechzehnfach erhöhtem Risiko im Vergleich zu Personen ohne Risiko entspricht.
V
Auf Grund der großen Spannweite werden diese Daten im Folgenden nicht weiter berücksichtigt.
- 46 -
Daten aus Deutschland:
Anzahl an Personen, die gescreent werden müssen, um ein Karzinom zu entdecken: 419.009
Anzahl an Personen, die gescreent werden müssen, um eine fortgeschrittene Neoplasie zu
entdecken:
- 11-33 Personen mit familiärer Belastung
- 19-100 Personen ohne familiäres Risiko
Internationale Daten:
Anzahl an Personen, die gescreent werden müssen, um ein Karzinom oder ein Adenom zu
diagnostizieren:
- bei familiärem Risiko: 8-30
- ohne entsprechendes Risiko: 29-50
Personen mit hereditärem Risiko zeigen ein zwei- bis vierfach höheres Risiko für die
Diagnose eines Karzinoms oder Adenoms bei Koloskopie im Vergleich zu Personen mit
familiärem Risiko auf, so dass NNS im Bereich 2-15 resultieren.
4.5.2
Abschätzung des absoluten Risikos für die Entwicklung eines CRC auf Basis
empirischer Überlegungen
Für die Beantwortung dieser Frage wird erneut eine Modellrechnung durchgeführt, welcher
die oben ermittelten Inzidenzen für die durch den Fragebogen identifizierten Personen mit
Risiko zu Grunde liegt.
Weiter wird angenommen, dass die erste Koloskopie nach erster Fragebogenausfüllung für
die positiven Personen im Alter von 30 Jahren und anschließend erneut im Alter von
40 Jahren erfolgt. Dabei geht die Modellrechnung davon aus, dass mit den beiden
Koloskopien jeweils 60-80 % aller prävalenten bzw. im folgenden 10-Jahres-Intervall
auftretenden Darmtumoren entdeckt werden, und zwar entweder als manifester Darmtumor
oder als entsprechende Vorstufe (die sich in den folgenden 10 Jahren zum Darmkrebs
entwickelt hätte).
Die Anzahl der Risikopatienten, die bis zum Alter von 50 Jahren untersucht werden muss,
um einen Tumor zu entdecken, ergibt sich dann aus „1“ dividiert durch das kumulative
Darmkrebsrisiko für den Zeitraum 30 bis 49 Jahre.
- 47 -
Die Modellrechnung wird wieder für die beiden oben angeführten Szenarien (RR = 4 und
RR = 8) durchgeführt.
Tabelle 21: Number needed to screen (NNS) zur Entdeckung eines Karzinoms bei
unterschiedlichen Sensitivitäten der Koloskopie
Sensi.:
Kumulatives Risiko 30 bis 50
Sensi.:
Sensi.:
80%
NNS
70%
NNS
60%
NNS
Szenario 1 (RR = 4)
Männer
0,88%
0,71%
141
0,62%
162
0,53%
188
Frauen
0,84%
0,67%
149
0,59%
170
0,50%
198
Männer
1,41%
1,13%
89
0,99%
101
0,84%
118
Frauen
1,34%
1,07%
93
0,94%
106
0,81%
124
Szenario 2 (RR = 8)
Sensi.: Angenommene Sensitivität der Koloskopie für Tumore
Nach der Modellrechnung aus Tabelle 21 müssten im Risikoszenario 1 (relatives Risiko von
4 bei familiärer Belastung) je nach angenommener Entdeckungsrate 141 bis 198 Personen
ab 30 Jahren zweimalig gescreent werden, um einen Tumor zu entdecken. Unter Annahme
eines höheren relativen Risikos von Personen mit familiärem Risiko (RR = 8), müssten 89
bis 124 Personen ab 30 Jahren zweimalig koloskopiert werden, um einen Tumor zu
entdecken.
- 48 -
4.6 Frage 6: Effektivität der Identifikation von Risikopersonen
Gibt es aussagekräftige Studien zur Effektivität einer Identifikation von Risikopersonen für
familiären Darmkrebs mittels anamnestischer Fragen/Fragebögen bei Personen zwischen 30
und 50 Jahren hinsichtlich der Senkung von Darmkrebsinzidenz, -morbidität und –mortalität?
Erweisen sich in diesem Zusammenhang bestimmte Fragebögen/Konstellationen von
Fragen als besonders effektiv?
Studien, die die Effektivität der Identifikation von Risikopatienten mittels Fragebogen
hinsichtlich Senkung der Inzidenz von Darmkrebs oder der Morbidität und Mortalität zeigen,
wurden nicht identifiziert. Lediglich eine Studie aus Großbritannien, in welcher der Einsatz
eines postalisch versendeten Fragebogens zur Identifikation von Risikopersonen und ein
anschließendes Screening evaluiert wurden und in welcher der verwendete Fragebogen
näher beschrieben wurde, wurde gefunden. 69
Der Fragebogen bestand aus zehn Fragen (s. u.) und erlaubte die Differenzierung von
Personen mit hohem, moderatem, niedrigem Risiko sowie Personen ohne familiäres Risiko.
Der Fragebogen wurde an alle Personen der Altersklasse 30-69 Jahre aus einem Register
eines General Practitioner geschickt. Bei fehlender Rückantwort wurde der Fragebogen nach
vier Wochen erneut an die Patienten gesendet. Von den 4.195 Patienten mit ausgefülltem
Fragebogen (Responserate von 84,7 %) wurde bei 250 Personen (6 %) ein familiäres Risiko
festgestellt. Von diesen wurden 52 (1,2 %) in die Hochrisikogruppe, 104 (2,5 %) in die
Gruppe mit moderatem und 94 (2,2 %) in die Gruppe mit niedrigem familiärem Risiko
eingestuft. Von den Personen der Hochrisikogruppe wurde 30 Personen eine Koloskopie
angeboten, die von 27 Personen wahrgenommen wurde. Als Befunde ergaben sich zwei
Adenomkarzinome, zwei adenomatöse Polypen, zwei metaplastische Polypen und ein nicht
näher bezeichneter Polyp (fehlende Histologie). Aus der Gruppe mit moderatem Risiko
wurde 97 Personen ein Hämokkult-Test angeboten, der von 65 % durchgeführt wurde und in
einem Fall positiv ausfiel. Die nachfolgende Koloskopie zeigte jedoch weder ein Karzinom
noch eine fortgeschrittene Neoplasie. Während der Studienlaufzeit traten bei drei Patienten
aus dieser Gruppe rektale Blutungen auf (ein Patient mit Colitis ulcerosa, ein Patient mit
Kolonkarzinom des Stadiums Dukes’ B, ein Patient mit Lebermetastasen hervorgerufen
durch ein kolorektales Karzinom). Der Gruppe mit geringem Risiko wurde keine ScreeningMaßnahme angeboten. Während der Studienlaufzeit zeigte kein Patient dieser Gruppe
Darmkrebs-assoziierte Symptome.
- 49 -
The questionnaire
Your own previous health
(1) Have you ever had a polyp of the colon or rectum (large bowel or back passage)?
(2) Have you ever had a growth or cancer of the colon or rectum (large bowel or back passage)?
(3) Have you ever had radiotherapy (deep x ray treatment)?
(4) Have you ever had any bowel operations?
Your close family’s health: father, mother, brothers, sisters, sons, and daughters only
(5) Has any of your close family (living or dead) had a polyp of the colon or rectum (large bowel or
back passage)?
(6) Has any of your close family (living or dead) had a growth of cancer of the colon or rectum
(large bowel or back passage)?
(7) If the answer is yes to either of the above questions 5 or 6, please tell us which of your close
family have been affected and indicate the approximate age of diagnosis if known.
(8) Has any of your close family (living or dead) had cancer of the breast, ovary, womb or
pancreas?
(9) If the answer is yes to question 8 above, please tell us which of your close family have been
affected and indicate the site of the cancer.
(10) If you wish to explain anything, please write here and continue overleaf if you have a lot to say.
(For each question, the respondents were asked to indicate: Yes/No/Unsure)
High risk group =
(i) Single FDR with CRC at age <=50 yrs
(ii) Two FDR with CRC at any age
Intermediate risk group =
Single FDR with CRC at age 51-69 yrs
Low risk group =
Single FDR with CRC at age >=70 yrs
Abbildung 8: Fragebogen zur Identifikation von Personen mit hohem, moderatem, niedrigem
familiärem Risiko (House et al. 1999)
Alle weiteren Studien zur Effektivität der koloskopischen Surveillance bei Risikopersonen
enthielten keine näheren Angaben zur Erhebung der Familienanamnese. Befunde von
Screening-Koloskopien bzw. koloskopischer Surveillance bei vorhandenem bzw. fehlendem
familiären Risiko wurden bereits in Kapitel 4.5.1 aufgeführt (siehe auch Anhang II, Kapitel
8.4) und zeigen eine zwei- bis vierfach höhere Entdeckungsrate für Karzinome und
fortgeschrittene Neoplasien bei familiärer Belastung (mind. 1 FDR mit CRC). Aussagen zur
Senkung der Darmkrebsmortalität durch eine koloskopische Surveillance konnte für
Lynchsyndrom-Familien aus den Niederlanden gezeigt werden. 132
Allgemein kann festgehalten werden, dass nicht die Art der Fragestellung sondern die
Tatsache, dass eine Familienanamnese erhoben wird, relevant ist. Eine erhöhte Rate an
Karzinom- und Adenombefunden bei Risikopersonen konnte gezeigt werden. Es ist
anzunehmen, dass die als Risikopersonen identifizierten Personen von der koloskopischen
Surveillance (inkl. der Abtragung von Präkanzerosen und ggf. Befunde mit günstigeren
Tumorstadien) profitieren werden.
- 50 -
5 Diskussion und Fazit
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Potential der Früherkennung von Darmkrebs bei
Personen mit familiärem bzw. hereditärem (erblichem, syndromalem) Risiko abzuschätzen.
Zur Identifikation von Risikopersonen soll der Fragebogen „Testen Sie Ihr persönliches
Darmkrebsrisiko“ des Netzwerks gegen Darmkrebs e.V. eingesetzt werden, der folgende
Fragen umfasst:
1.
In meiner Familie ist ein direkter Verwandter (Eltern, Geschwister oder Kinder) an
Darmkrebs erkrankt.
2.
In meiner Familie ist ein direkter Verwandter (Eltern, Geschwister oder Kinder) vor
dem Alter von 45 Jahren an Darmkrebs erkrankt.
3.
In meiner Familie wurde bei einem direkten Verwandten (Eltern, Geschwister oder
Kinder) ein Darmpolyp (Adenom) vor dem Alter von 40 Jahren erkannt.
4.
In meiner Familie sind drei oder mehr Verwandte an Darmkrebs, Magenkrebs,
Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Nierenbecken- oder Harnleiterkrebs erkrankt.
Je nach Antwortverhalten wird das Risiko einer Person eingestuft. Bei vier „Nein“-Antworten
wird von einem normalen, nicht gesteigerten Risiko ausgegangen. Ein erhöhtes Risiko
(familiäres) Risiko wird angenommen, wenn die erste Frage bejaht wird. Eine „Ja“-Antwort
bei mindestens einer der übrigen drei Fragen wird als Indikator eines stark erhöhten Risikos
gewertet (hereditäres Risiko).
Vor der Diskussion der einzelnen untersuchten Fragestellungen soll zunächst auf einige
„Probleme“, die mit dem Fragebogen verbunden sind, hingewiesen werden, da diese
sowohl
die
Interpretation
unserer
Ergebnisse,
als
auch
eine
mögliche
spätere
flächendeckende Anwendung des Instruments beeinflussen könnten.
(1) Während in den Fragebogenfragen 1-3 von direkten Verwandten gesprochen wird und
diese näher definiert sind, wird in Frage 4 lediglich von Familie und Verwandten gesprochen.
Hier zeigt sich das erste Problem: Was genau bedeuten die Begriffe „Familie“ und
„Verwandte“ und wie werden sie letztendlich durch die Befragten interpretiert? Sind damit
auch Halbgeschwister oder angeheiratete Verwandte wie z. B. die Schwiegereltern gemeint?
Eine differenzierte Beschreibung oder Konkretisierung dieser Begriffe wäre wünschenswert,
da die Risikosteigerung bei familiärer Belastung mit der Enge der Verwandtschaftsbeziehung
assoziiert ist. 86 Allerdings bleiben auch die Amsterdam II-Kriterien in diesem Punkt unpräzise
und sprechen lediglich von „Familienangehörigen“.
33
Im Rahmen unserer Hochrechnungen
wurde davon ausgegangen, dass mit dem Begriff Verwandte erst- und zweitgradige
- 51 -
Verwandte („Blutsverwandte“) gemeint sind, während „angeheiratete Verwandte“ nicht als
relevante Fälle angesehen werden. Sieht man „Familienangehörige“ bzw. „Verwandte“
breiter, wie das wahrscheinlich von Befragten auch gesehen würde, müsste von einer
höheren Antwortprävalenz als von uns abgeschätzt ausgegangen werden.
(2) Ein weiterer Einflussfaktor auf die Identifikation eines familiären bzw. hereditären
Darmkrebsrisikos ist in der (sinkenden) Familiengröße zu sehen. Die Wahrscheinlichkeit,
eine der Fragen des Fragebogens positiv zu beantworten, ist neben dem Alter der
Verwandten u. a. auch von der Größe der Familie, d. h. der Anzahl der erstgradig und
zweitgradig verwandten Personen abhängig. Dies bedeutet konkret: Je weniger Verwandte
eine Person hat, desto geringer ist die Chance, dass ein Angehöriger auch erkrankt ist, und
desto geringer ist die Chance, den Fragebogen positiv zu beantworten (obwohl tatsächlich
ein familiäres Risiko vorliegen würde).133 In zwei US-amerikanischen Studien wird eine
Anzahl von 18,5 erst- und zweitgradigen Angehörigen bzw. sieben erst- und weiteren 19
zweitgradigen Verwandten angegeben.
75 134
De Jong und Vasen berichten eine mittlere
Anzahl von vier Geschwistern (exklusive der befragten Person) innerhalb einer Familie.
68
Eine weitere Studie aus Finnland beziffert die Anzahl erstgradiger Verwandter mit acht
(exklusive der befragten Person).
78
Und eine Publikation aus Frankreich weist auf das
Vorhandensein von sieben Verwandten ersten Grades und sechs Angehörigen zweiten
Grades hin.
52
Dies bedeutet, dass eine Person neben zwei Elternteilen mindestens fünf
weitere erstgradige Verwandte hat (z. B. zwei Geschwister und drei Kinder). Derzeit muss in
Deutschland
von
einer
geringeren
Familiengröße
ausgegangen
werden
(aktuelle
Geburtenrate 1,4 Kinder pro Frau, vor ca. 25 Jahren waren es zwei Kinder pro Frau). Für die
Hochrechnungen wurde davon ausgegangen, dass eine 30-jährige Person in Deutschland im
statistischen Mittel 4-5 (genauer: 4,4) direkte Angehörige hat.
Letztendlich könnten die angenommenen geringeren Familiengrößen in Deutschland zu
einer Verminderung der Sensitivität des Fragebogens führen. Unabhängig von der
Sensitivität ist anzumerken, dass –sofern der Fragebogen positiv beantwortet wird– auf
Grund des relativ hohen positiven prädiktiven Werts, ein erhöhtes Darmkrebsrisiko vorliegt.
(3) Nicht zuletzt stellt auch die Gesprächskultur über Krebserkrankungen innerhalb von
Familien ein Problem dar. Während Tumore in der Verwandtschaft deutlich häufiger korrekt
von jüngeren als von älteren Personen, häufiger korrekt für und von direkten Verwandten als
für und von zweitgradigen Verwandten
Männern
45 46 49
46
und nur etwas häufiger korrekt von Frauen als von
berichtet werden, hängt das Wissen um die Erkrankung auch von der Art der
Krebserkrankung ab. Eine hohe Sensitivität (hoher Anteil korrekt identifizierter Erkrankter mit
entsprechender Erkrankung) wurde für Tumore der Brust, des Darms und der Prostata
- 52 -
gezeigt.
46
75
135
Dies betrifft Tumore, die in den letzten Jahren zunehmend in das
Bewusstsein der Öffentlichkeit gelangt sind (u. a. durch Maßnahmen wie die Ernennung
eines „Darmkrebsmonats“, die Diskussionen um das Mammographie- und auch das PSAScreening). Krebserkrankungen des Ovars, Uterus, Cervix, Endometriums, Magens sowie
der Blase bei Angehörigen sind seltener bekannt.
46 75 135
Allerdings sind dies Karzinome, die
für Frage 4 des Fragebogens relevant sind. Im Rahmen der Hochrechnungen wurde davon
ausgegangen, dass alle Tumore unabhängig von ihrer Lokalisation und unabhängig von
Verwandtschaftsgrad, Alter und Geschlecht der befragten Person bekannt sind.
(4) Der vorangehend angesprochene Punkt dürfte auch für Fragebogenfrage 3 (Adenome in
der Familie) relevant sein. Die Kenntnis über einen solchen Befund bei einem Verwandten
und damit die Sensitivität der Frage dürfte gering sein (Anmerkung: Spezifität und damit der
positive prädiktive Wert dürften aber hoch sein).
(5) Ein weiteres Problem im verwendeten Fragebogen wird in der Überschneidung der
einzelnen Fragebogenfragen 1, 2 und 4 gesehen. Insbesondere in Frage 4 wird erneut nach
Darmkrebserkrankungen gefragt. Ein Befragter, bei dem ein direkter Verwandter vor dem
Alter von 45 Jahren an Darmkrebs erkrankt ist, muss Frage 1 und 2 ankreuzen. Kommen
noch zwei weitere Verwandte oder Familienangehörige mit einem der in Frage 4 genannten
Tumoren hinzu, muss auch Frage 4 angekreuzt werden. Damit gibt es einen Teil von
Personen, die entsprechend ihrer Angaben sowohl ein familiäres, als auch ein hereditäres
Risiko aufweisen. Die Abhängigkeit der Fragen untereinander ist methodisch zu
berücksichtigen, wenn familiäres und hereditäres Risiko gemeinsam betrachtet werden
sollen. Die positive Antwortprävalenz (= ein erhöhtes Darmkrebsrisiko liegt vor), ist um die
Schnittmenge
aus
beiden
Risikoformen
zu
bereinigen,
ansonsten
würde
die
Antwortprävalenz überschätzt werden.
Diskussion Frage 1:
Durch die vorliegende Arbeit sollte zunächst abgeschätzt werden, in welchem Ausmaß
Personen in den Altersgruppen 30-35 Jahre, 35-40 Jahre, 40-45 Jahre, 45-50 Jahre in
die Risikogruppe für eine familiäre bzw. hereditäre Belastung klassifiziert (differenziert
nach Geschlecht) werden, wenn Fragen, wie sie der Fragebogen des Netzwerks gegen
Darmkrebs e.V. vorsieht, zur Risikoeinstufung genutzt werden.
Entsprechend der Daten aus der internationalen Literatur kann davon ausgegangen werden,
dass 5-13 % der Bevölkerung ein familiäres Risiko für Darmkrebs aufweisen.
68
8 53 55 58 59 61 65
Werden Personen befragt, die in einer Praxis mit gastroenterologischem oder auch
- 53 -
onkologischem Schwerpunkt vorstellig werden, steigt die Prävalenz auf bis zu 17 %. 54 57 62 63
70 71
Da der Fragebogen des Netzwerks gegen Darmkrebs e. V. in Arztpraxen eingesetzt
werden soll, muss mit einer Prävalenz im oberen der aufgezeigten Bereiche gerechnet
werden. Wie oben angeführt, unterscheidet sich jedoch die Familiengröße, die derzeit für
Deutschland angenommen werden kann, von der Familiengröße in den zitierten
Veröffentlichungen. Bei einem Unterschied von 2-3 erstgradigen Verwandten kann davon
ausgegangen werden, dass die Prävalenz familiärer Merkmalsträger in Deutschland etwas
geringer liegen müsste, als es in Studien aus Ländern mit höheren Geburtenraten der Fall ist
(Überschätzung der Prävalenz bei Übertragung der Rate auf Deutschland).
Bezogen auf die insgesamt zu befragende Bevölkerung in Deutschland (im Alter von 35-50
Jahren) wird eine Prävalenz familiärer Merkmalsträger von 10 % angenommen. In der
Altergruppe 30-34 Jahre liegt die Prävalenz bei 2,3 % und steigt auf rund 4 % in der
Altersgruppe 35-39 Jahre. In der Altersgruppe 40-44 Jahre werden 6,4 % einen positiven
Fragebogen aufweisen. Dieser Anteil steigt in den beiden folgenden 5-Jahres-Altersgruppen
noch weiter auf 9,8 % (45-59 Jahre) bzw. 14 % (50-54 Jahre). Bezogen auf die Personen
der Altersgruppe 30-49 Jahre werden entsprechend der eigenen Hochrechnungen
5,7 % als Risikopersonen eingestuft. Wird die Altersgruppe 30-54 befragt, werden
7,2 % Frage 1 des Fragebogens positiv beantworten und ein familiäres Risiko
aufweisen.
Die Prävalenz von Personen mit hereditärem Risiko wird in der Literatur mit 1-2 %
angegeben.
21 23 36
Die eigenen Hochrechnungen bestätigen diese Größenordnung für
Deutschland. Da sich Frage 1 und 2 und Frage 1 und 4 des Fragebogens zum Teil
überschneiden, darf der Anteil der HNPCC-Merkmalsträger von 2 % nicht in vollem Umfang
zu dem Anteil der Personen mit familiärem Risiko addiert werden, vielmehr muss das
Gesamtergebnis um die sich überschneidenden Teilmengen bereinigt werden. Entsprechend
der eigenen Hochrechnungen wird angenommen, dass sich bei dem Einsatz des
Fragebogens in der deutschen Allgemeinbevölkerung ein Anteil von 8,2 % positiven
Fragebögen (familiäres und hereditäres Risiko) insgesamt für die Altersgruppe 30-54
Jahre und für die 30- bis 49-jährigen Personen ein Anteil von etwa 6,7 % zeigen wird
(30-34 Jahre: 2,3 %, 35-39 Jahre: 4,9 %, 40-44 Jahre: 7,3 %, 45-49 Jahre: 10,7 %, 50-54
Jahre: 14,8 %).
Wird das Gesamtergebnis auf die bundesdeutsche Bevölkerung bezogen, ergäben sich bei
100 %iger Teilnahme und optimalem Wissen um Tumorerkrankungen und Adenome in
der Familie rund 2,3 Millionen Personen (von etwa 28 Millionen Zielpopulation), die durch
den Fragebogen als Personen mit familiärem oder hereditärem Risiko eingestuft werden
würden.
- 54 -
Wie in Kapitel 4.1.1 angeführt, muss davon ausgegangen werden, dass (auf Grund der
fehlenden
Kenntnis,
Familienanamnese
des
mangelnden
Wissens)
durch
einen
Fragebogen
zur
(1) nicht alle „Risikopersonen“ auch als Risikopersonen identifiziert
werden (Sensitivität: 53-81 %, im Mittel rund 70 %) und (2) nicht alle als „Risikopersonen“
identifizierten Personen tatsächlich eine familiäre Belastung aufweisen (Anteil der
fälschlicherweise als erkrankt Bezeichneten: 36-48 %; positiver prädiktiver Wert: 52-64 %). 46
48 49 45 50
Bei einer angenommenen Prävalenz von 10 % familiärer Merkmalsträger an der
Gesamtbevölkerung, einer Sensitivität von 70 % und einer Spezifität von 97 % gleichen sich
die Anteile an „falsch positiven“ und „falsch negativen“ Angaben jedoch in etwa aus. Die
Gesamtzahl positiv beantworteter Fragebögen bei maximaler Teilnahme sollte daher
trotzdem bei etwa 2,3 Millionen Personen liegen.
Für die eigenen Hochrechungen wurde in der Folge davon ausgegangen, dass alle als
Risikopersonen identifizierten Personen tatsächlich ein entsprechend erhöhtes Risiko
aufweisen. Die Hochrechnungen stellen damit das hypothetische Antwortverhalten bei
optimalem Kenntnisstand der Befragten dar. Wie oben erläutert, trifft dies wegen der
Prämisse des PPW <100 % nicht exakt zu. Die letztendlich durch den Fragebogen
identifizierte Kohorte dürfte durch die enthaltenen Personen mit günstigerem Risikoprofil
(tatsächlich nicht familiär belastete Personen = falsch positive Antworten) in Richtung eines
insgesamt etwas niedrigeren Erkrankungsrisikos verzerrt sein.
Die
Ergebnisse
der
Literatursuche
hingegen
dürften
dem
realen
Einsatz
des
Fragebogeninstruments weitgehend entsprechen, da die hier identifizierten Kohorten den
beschriebenen Sensitivitäts- und Spezifitätsverlusten unterworfen sind.
Diskussion Frage 2 und 4
Wie hoch ist das absolute Risiko (= Inzidenz) für das Vorhandensein eines
Darmkrebses in durch den Fragebogen identifizierten Risikogruppen für eine familiäre bzw.
hereditäre Belastung (Altersgruppen 30-35 Jahre, 35-40 Jahre, 40-45 Jahre, 45-50 Jahre;
differenziert nach Geschlecht)? In der Literatur wird das absolute Risiko für Männer und
Frauen der Altersgruppe 50-59 Jahre bei familiärer Belastung nahezu gleich hoch mit 0,4
bzw. 0,5 % beziffert.
65
Auch die Zahlen zur Inzidenz kolorektaler Karzinome in Deutschland
zeigt ein vergleichbares Risiko von Frauen und Männern in den jüngeren Altersgruppen bis
ca. 50-55 Jahre. Auch die Angaben zur relativen Risikoerhöhung bei Männern und Frauen –
sofern sie angegeben werden – gleichen sich in den jüngeren Altersgruppen überwiegend
51
43
60
, so dass für die weiteren Hochrechnungen keine Geschlechterdifferenzierung
vorgenommen wurde. Die Höhe des relativen Risikos für das Vorhandensein von
- 55 -
Darmtumoren wird für Personen mit familiärem Risiko im Vergleich zu Personen ohne
Risiko mit rund 2 angegeben.
86
Ist die befragte Person jünger als 40 (50) Jahre und weist
einen erstgradigen Verwandten mit kolorektalem Karzinom auf, liegt das relative Risiko mit 4
(3) darüber.
43
Ein um den Faktor 4 erhöhtes Risiko wird ebenfalls angenommen, sofern der
erstgradige Angehörige im Alter vor 45 Jahren erkrankt ist
erstgradige Verwandte erkrankt sind.
relative Risiko deutlich an (RR = 8).
8 30 43 86
87
bzw. wenn zwei oder mehr
Liegt ein hereditäres Risiko vor, steigt das
10
Generell kann festgestellt werden, dass in den jüngeren Jahren die Risikosteigerung bei
familiärer Belastung ausgeprägter ist und dass mit steigendem Alter die Inzidenzunterschiede zwischen Personen mit und ohne familiäres Risiko geringer werden.
43 60
Für die
eigenen Hochrechnungen wurde deshalb ein relatives Risiko von 4 bis zum Alter von 50
Jahren und ein relatives Risiko von 3 für die höchste relevante Altersgruppe angenommen.
Die eigenen Hochrechnungen lassen darauf schließen, dass die Inzidenz bei Männern mit
familiärem Risiko in der Altersgruppe 30-34 Jahre bei 16,1 pro 100.000 Fällen liegt und in
den darauf folgenden 5-Jahres-Altersgruppen weiter ansteigt (35-39: 24,7, 40-44: 52,0, 4549: 88,2, 50-54 Jahre: 140,9 pro 100.000 Fälle). Die korrespondierenden Raten für Frauen
liegen in den unteren Altersklassen höher und in den oberen Altersklassen darunter (30-34:
18,7, 35-39: 27,2, 40-44: 44,6, 45-49: 81,4, 50-54 Jahre: 128,5 pro 100.000 Fälle).
Besonders interessant ist hier der Vergleich der Inzidenz der Risikokohorte mit der Inzidenz
der Kohorte ohne Risiko (siehe auch Abbildung 4). So haben 30- bis 34-jährige Männer mit
familiärem Risiko etwa das Darmkrebsrisiko wie 40- bis 44-jährige Männer ohne
familiäres Risiko. Dieser „Zeitversatz“ von 10 Jahren für Personen mit Risiko zeigt sich
auch bei den Frauen und für andere Altersklassen. D.h. Personen mit familiärem Risiko
haben ungefähr das Darmkrebsrisiko von Personen ohne Risiko, die 10 Jahre älter sind.
Das Risiko der 65 bis 69-jährigen Personen ohne familiäres Risiko (Männer: 317,7,
Frauen: 169,3 pro 100.000 Fälle) wird von Personen mit familiärem Risiko der
Altersspanne 30-54 Jahre nicht erreicht, so beträgt das Risiko 45-49 Jahre alter Männer
mit familiärem Risiko rund 27 % und das von 50- bis 54-Jährigen Männern mit Risiko rund
53 % der 65 bis 69-Jährigen. Das Risiko von Frauen mit familiärem Risiko beträgt in der
Altersklasse 45-49 Jahre 47 % und in der Altersklasse 50-54 Jahre 89 % der 65 bis 69jährigen Frauen ohne Risiko.
Wird ein hereditäres Risiko (und eine Risikoerhöhung um den Faktor 8) angenommen,
zeigt sich eine Verschiebung des Erkrankungsrisikos um ca. 10-15 Jahre: Bereits 40- bis
44-jährige weibliche und 45- bis 49-jährige männliche Risikopersonen, ermittelt durch den
Fragebogen, weisen ein vergleichbares Darmkrebsrisiko wie 55 bis 59-jährige Personen aus
der Normalbevölkerung auf. Im Vergleich zum Darmkrebsrisiko 65 bis 69-jähriger Personen
- 56 -
ohne Risiko liegt das Risiko 45-49 Jahre alter Männer mit hereditärem Risiko bei 41 % und
das der Männer im Alter 50-54 Jahre liegt bei 74 %. Erneut ist die relative Risikoerhöhung
bei Frauen deutlicher ausgeprägt, so weisen Frauen mit hereditärem Risiko der
Altersgruppe 45-49 Jahre bereits 71 % des Risikos der 65 bis 69-jährigen Frauen ohne
Risiko auf. In der Altersgruppe 50-54 Jahre übersteigt das Risiko der Frauen mit
hereditärem Risiko das der 65 bis 69-jährigen Frauen ohne Risiko um 27 %.
Diskussion Frage 3
Auf die Frage zum kumulierten Risiko (Risiko für die Entwicklung eines Darmkrebses)
bis zum Beginn der bestehenden Darmkrebsvorsorge, also bis zum 50. bzw. 55. Lebensjahr
lassen sich anhand der Literaturdaten nur begrenzte Aussagen treffen, da vielfach das
Lebenszeitrisiko definiert als Risiko bis zum 60., 70. oder 75. Lebensjahr angegeben wird.
23
40 99 100
In der Literatur wird das Lebenszeitrisiko mit 6-7 % für die deutsche Bevölkerung beziffert.
5
Außerdem finden sich Hinweise, dass das Lebenszeitrisiko bei familiärer Belastung von
der Art und der Anzahl der betroffenen Verwandten sowie vom Geschlecht der gesunden
Index-Person abhängt. So weisen Männer mit einem erkrankten erstgradigen Verwandten
ein Lebenszeitrisiko von 8,7 % auf. Ist der Angehörige bereits vor dem 45. Lebensjahr
erkrankt, steigt das Lebenszeitrisiko für Darmkrebs auf 16,4 %. Die entsprechenden
Lebenszeitrisiken für Frauen liegen bei je ca. 50 % des Risikos der Männer: Die Diagnose
kolorektales Karzinom bei einem erstgradigen Verwandten führt bei Frauen zu einem
Lebenszeitrisiko von 4,9 % bzw. bei Diagnose vor dem 45. Lebensjahr von 9,1 %.
8
Andere
Quellen gehen von einem geringeren Risiko (10-11 %) aus, sofern der Verwandte ersten
Grades vor dem 45. Lebensjahr erkrankt ist. 6 7
Das Lebenszeitrisiko (bis zum 60. bzw. 70. Lebensjahr) bei hereditärem Risiko wird mit
70-80 % beschrieben.
9
11
12
Geschlechterspezifische kumulative Risiken zeigen ein
geringeres Risiko für Frauen (30-63 %) als für Männer (70-100 %) auf. 10 40 98 99
Carayol et al.
25
diskutieren eine Überschätzung der Lebenszeitrisiken und führen u. a.
folgende Argumente an. (1) Familiengröße: Familien, auf welche die Amsterdam-Kriterien
zutreffen, weisen nur wenige nicht-erkrankte Personen auf (Überschätzung des Risikos).
Personen mit bestehendem Risiko (Keimbahnmutation), die aus kleineren Familien kommen,
werden bei Identifizierung über die Amsterdam-Kriterien möglicherweise nicht berücksichtigt
(Unterschätzung des Risikos). Durch beide Faktoren steigt das Risiko einer Verzerrung der
Risikoschätzer. Eine Abhilfe stellen Simulationen dar, in denen die Familiengröße bei
Zutreffen der Amsterdam-Kriterien modelliert (vergrößert) wird, um den Anteil gesunder
Personen zu erhöhen. (2) Die Bereitschaft zur genetischen Testung: Entsprechend der
- 57 -
Mendelschen Gesetze sind nicht alle Personen aus HNPCC-Familien tatsächlich auch
Mutationsträger. Aus anderen Studien ist bekannt, dass sich nur rund 20-50 % der
vermuteten HNPCC-Träger einer genetischen Testung unterziehen.
76 72 136 137
Daher ist es
möglich, dass Tumore aus HNPCC-Familien fälschlicherweise als hereditäre Tumoren
eingestuft werden, obwohl sie sporadische Tumoren sind. 25
Die Hochrechnungen zum kumulativen Darmkrebsrisiko bis zum 50. bzw. zum 55.
Lebensjahr beruhen zum einen auf den durch die Literatur identifizierten Risikounterschieden
zwischen Personen mit und ohne identifiziertes Risiko und zum anderen auf den empirischen
Darmkrebsrisiken
in
Deutschland
und
den
hieraus
abgeleiteten
alterspezifischen
Inzidenzraten für Personen mit und ohne familiäres Risiko (siehe Frage 2). Ein 30-jähriger
Mann hat (ohne Risikostratifikation) ein Risiko von 0,28 % bzw. 0,58 % bis zum 50. bzw. 55.
Lebensjahr an Darmkrebs zu erkranken. Nimmt man nun eine Risikoerhöhung um den
Faktor 4 an (RR = 4) an, so sinkt das kumulative Erkrankungsrisiko für Männer ohne
familiäres Risiko auf 0,22 % bzw. 0,43 % ab, für Männer mit Risiko steigt es deutlich auf
0,88 % bzw. 1,72 % an. Für Frauen gilt Vergleichbares (s. Tabelle 17). Da schon die
altersspezifischen Inzidenzraten unter familiärem Risiko gegenüber der Gruppe ohne
familiäres Risiko in allen betrachteten Altersgruppen deutlich erhöht waren, war auch eine
deutlich erhöhte kumulative Inzidenz, wie oben beschrieben, zu erwarten.
Diskussion Frage 5
Bei der Koloskopie von gesunden Kontrollpersonen (ohne familiäres Risiko, ohne hereditäre
Belastung) werden in 0-3,3 % aller Koloskopien Karzinome entdeckt.
125 127
50 107 108 109 110 113 122 123
Koloskopische Untersuchungen von Personen mit familiärer Belastung entdecken in
0,4-3,3 % der Fälle ein kolorektales Karzinom.
107 108 110
122 123 124 126
Die einmalige
koloskopische Untersuchung von HNPCC-Patienten ergibt bei 4,7 % einen Tumorbefund.
113
Der bei dieser Betrachtungsweise nicht erkennbare Unterschied zwischen Personen mit und
ohne familiäres Risiko hinsichtlich der Raten an Karzinom- und Adenombefunden dürfte sich
durch die Altersverteilung der Kollektive erklären. In der überwiegenden Anzahl der Studien
wurden Personen mit einem Alter ab 40 bzw. 50 Jahre eingeschlossen und das mittlere Alter
lag vielfach im Bereich 55 Jahre oder darüber
61 108 109 111 117
, so dass in dieser Altersgruppe
der altersbedingte Anstieg prävalenter Fälle bei Personen ohne familiäre Belastung zum
Tragen kommt. Zudem war eine Eigenanamnese mit CRC vielfach ein Ausschlusskriterium
bei der Rekrutierung der Studienteilnehmer. Da bei Personen mit familiärem Risiko
Karzinome schon in früheren Lebensjahren auftreten, stellen die Studienteilnehmer mit
familiärem Risiko eine besonders selektierte Gruppe dar. Im direkten Vergleich von altersund geschlechts-gematchten Fällen (Personen mit FDR mit CRC) und Kontrollen wird eine
- 58 -
zwei- bis vierfach höhere Prävalenz von Karzinomen und Adenomen bei familiärer Belastung
deutlich. 61 108 110 113
Ein altersdifferenzierter Vergleich von Personen mit bzw. ohne familiäres Risiko findet sich
bei Sieg (2003). In der Altersklasse 50-54 weisen Personen mit bzw. ohne familiäres Risiko
jeweils rund 1 % Karzinome auf. In der Altersgruppe 55-59 beträgt das Verhältnis rund 6:1.
111
Laut Imperiale et al. müssen 250-1.000 Personen ohne familiäres Risiko im Alter von 40-49
Jahren einmalig gescreent werden, um ein kolorektales Karzinom zu entdecken. Für die
Entdeckung einer fortgeschrittenen Neoplasie bedarf es 20-41 Koloskopien.
131
Werden die
vorhandenen (internationalen) Literaturdaten zu den Karzinom- und fortgeschrittenen
Neoplasiefunden bei einmaliger Koloskopie entsprechend umgerechnet, ergibt sich eine
Anzahl von 29-50
109 110 113
Personen ohne familiäres Risiko, die gescreent werden müssten,
um ein Karzinom oder eine fortgeschrittene Neoplasie zu diagnostizieren.
Für HNPCC-Patienten zeigt sich im Vergleich zu Personen mit familiärem Risiko
überwiegend ein ebenfalls zwei- bis vierfach erhöhtes Risiko für Karzinombefunde unter
koloskopischer Surveillance
102 103
, welches einem vier- bis sechzehnfach erhöhten Risiko
im Vergleich zu Personen ohne Risiko entspricht.
Ein Hinweis auf die Anzahl der zu koloskopierenden Risikopersonen zur Entdeckung eines
Karzinoms findet sich in einer Arbeit aus Deutschland, für die Personen im Alter von 40-50
Jahren untersucht wurden. Die Anzahl der Personen, die gescreent werden muss, um
ein Karzinom zu entdecken, ist mit 41-9.009 angegeben. Die Anzahl der zu screenenden
Personen für die Entdeckung einer fortgeschrittenen Neoplasie beträgt bei Personen
mit familiärer Belastung bei 11-33, bei offensichtlich gesunden Kontrollpersonen sind
hingegen es 19-100 die gescrennt werden müssten. 107
Die eigenen Hochrechnungen liegen in dem (sehr weiten) Bereich, der in der deutschen
Literatur genannt wird. Bei familiärer Belastung müssten 141 bis 198 Personen ab 30
Jahren zweimalig gescreent werden, um einen Tumor zu entdecken. Unter Annahme
eines höheren relativen Risikos bei Personen mit hereditärem Risiko müssten 89 bis 124
Personen ab 30 Jahren zweimalig koloskopiert werden, um einen Tumor zu entdecken.
Wie bereits oben aufgeführt, gehen die Hochrechnungen davon aus, dass alle als
Risikopersonen identifizierten Personen tatsächlich ein erhöhtes Risiko aufweisen. In der
Realität wird die Gruppe der Risikopersonen jedoch einen Anteil von Personen mit
„normalem“ Risiko erhalten, woraus insgesamt eine geringere Wahrscheinlichkeit für
Karzinomfunde in der zu screenenden Gruppe resultiert. Die genannte Anzahl zu
screenender Personen kann demnach als eine Unterschätzung oder anders gesagt eine
sehr optimistische Schätzung interpretiert werden. Als „worst case“ kann basierend auf
- 59 -
Simulierungen eine 20 %ige Unterschätzung angenommen werden. Da aber die den
Berechnungen zu Grunde liegenden Risikoschätzer selber schon „verdünnt“ sind, (da sie
ebenfalls über Kollektive errechnet wurden, in denen die Familienanamnese nicht validert
wurde, und die damit ebenfalls einen Anteil falsch positiver Personen enthalten,) können die
Hochrechnungen als wenig verzerrt betrachtet werden. Hinzu kommt, dass mehr als 5 % der
durchgeführten
Koloskopien
nicht
vollständig
durchgeführt
werden
können
(Pan-
Koloskopien) und somit die Gefahr besteht, insbesondere Tumoren mit Lokalisation im
Transversum oder aszendenten rechtsseitigen Darmabschnitt zu übersehen.
121
Je nach
Erfahrung des koloskopierenden Arztes können die Raten unvollständiger Koloskopien
schwanken und sogar bis zu 25 % erreichen. 138 Auch weisen Literaturdaten darauf hin, dass
ein nicht unerheblicher Teil von Adenomen (27 % bei Adenomgröße <6 mm, 13 % bei Größe
von 6-9 mm, 6 % bei einer Adenomgröße von >=10 mm)
werden kann. Bressler et al.
140
139
bei der Koloskopie übersehen
führen Raten neu aufgetretener bzw. übersehener
Karzinome nach Koloskopie an. Nach rund 3,5 % aller durchgeführten Koloskopien treten im
nachfolgenden Zeitraum von 6-36 Monate manifeste Darmtumoren auf. Eine ungenügende
Darmentleerung (Präparation) und Visualisierung der Mukosa sowie eine Lokalisation des
Karzinoms hinter einer Darmfalte oder schnell wachsende Karzinome werden als mögliche
Gründe für das „Übersehen“ verantwortlich gemacht. 140
Diskussion Frage 6
Der Nutzen – im Sinne einer geringeren Darmkrebsmorbidität und –mortalität nach 10 oder
mehr Jahren – einer koloskopischen Surveillance und Polypektomie ist durch Studien hoher
Evidenzgüte belegt. Dies betrifft sowohl die Allgemeinbevölkerung als auch Personen mit
familiärem und hereditärem Risiko.
50 55 58 95 102 107 111 132 141 142 143
Da das Erkrankungsrisiko
bei Personen mit familiärem Risiko bereits im Alter von ca. 45 Jahren dem Risiko der
Allgemeinbevölkerung der Altersklasse 55-59 Jahre entspricht (s. o.), erscheint die
Forderung, das Screening bzw. die koloskopische Surveillance bereits 10 Jahre vor dem
Beginn des üblichen Screeningalters zu beginnen, plausibel. 95
Die vertraglich festgelegte Frage „Gibt es aussagekräftige Studien zur Effektivität einer
Identifikation von Risikopersonen für familiären Darmkrebs mittels anamnestischer
Fragen/Fragebögen bei Personen zwischen 30 und 50 Jahren hinsichtlich der
Senkung von Darmkrebsinzidenz, –morbidität und –mortalität? Erweisen sich in
diesem Zusammenhang bestimmte Fragebögen/Konstellationen von Fragen als
besonders effektiv?“ kann nicht definitiv mit „Ja“ oder „Nein“ beantwortet werden. Es wurde
eine Publikation identifiziert, in der ein postalisch versendeter Fragebogen zur Identifikation
von Risikopersonen näher beschrieben wurde. Der Fragebogen wurde mit einer hohen
Responserate (rund 85 %) beantwortet und erlaubte die Differenzierung in Personen mit
- 60 -
hohem, moderatem, niedrigem Risiko sowie Personen ohne familiäres Risiko. Personen mit
hohem Risiko wurde eine Koloskopie angeboten (27 Personen nahmen diese in Anspruch).
Als Befunde ergaben sich zwei Adenokarzinome, zwei adenomatöse Polypen, zwei
metaplastische Polypen und ein nicht näher bezeichneter Polyp (fehlende Histologie). 69 Eine
sehr grobe Abschätzung lässt vermuten, dass durch die Surveillance bei einer
angenommenen 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von rund 50-60 % ein Darmkrebs
bedingter Todesfall verhindert werden konnte (Entfernung von kleinen Karzinomen, die erst
in ungünstigeren Stadien symptomatisch und dann evtl. diagnostiziert worden wären; vgl. zur
Methodik der Abschätzung auch: Sasieni et al. 144). Weiterhin wird angenommen, dass durch
die Entfernung von adenomatösen Polypen zwei Darmkrebsfälle verhindert werden konnten
(hohes Erkrankungsrisiko wird auf Grund der Adenom-Karzinom-Sequenz angenommen).
Wie oben angeführt, ist der Nutzen einer koloskopischen Surveillance und Polypektomie bei
Personen mit familiärem Risiko belegt.
50 55 58 102 107 111 132 141
Dabei scheint es primär nicht
wichtig zu sein, wie (durch welche Fragen) das familiäre Risiko erhoben wird, sondern von
Relevanz ist die Tatsache, dass das Risiko erhoben und dass bei vorhandener familiärer
Belastung eine Surveillance angeboten und von den Betroffenen wahrgenommen wird.
Befunde von Screening-Koloskopien bzw. koloskopischer Surveillance bei vorhandenem
Risiko (mind. 1 FDR mit CRC) zeigen eine zwei- bis vierfach höhere Entdeckungsrate für
Karzinome und fortgeschrittene Neoplasien bei familiärer Belastung.
61 108 110 113
Eine
entsprechende Absenkung der Mortalität darf angenommen werden. Allerdings ist diese
Frage ohne das Vorliegen randomisierter kontrollierter Studien mit genügend langem Follow
up kaum valide zu beantworten. Die derzeitige Evidenzlage erlaubt nur die oben angeführten
Abschätzungen.
Diskussion Teilnahmeraten an Darmkrebs-Screeningmaßnahmen
Die Beteiligung an Darmkrebs-Screeningmaßnahmen ist gering. Maximal 30 % der
Allgemeinbevölkerung nehmen Screening-Koloskopien (10-20 %)
64 145 146
oder Sigmo-
idoskopien 147 wahr. Auch die Beteilungsraten für den Hämokkult-Test liegen bei 20 %. 146 147
Eine Erhebung aus Norwegen und eine Erhebung aus Großbritannien deuten auf eine
höhere Beteiligungsrate für das Darmkrebs-Screening mittels einer Kombination aus flexibler
Sigmoidoskopie und/oder Hämokkult-Test hin (60-75 % aller eingeladenen Personen).
138 148
149
Personen mit familiärem Risiko nehmen Darmkrebs-Screeningmaßnahmen etwas häufiger
wahr. Ein Hämokkult-Test wird von 22 %, eine Koloskopie von 51 % und eine flexible
Sigmoidoskopie von 7 % für den Zeitraum der letzten sechs Jahre von Personen mit
familiärem Risiko berichtet.
150
Die Studien von Pariente et al. (39 %)
- 61 -
110
, Guillem et al.
(42 %)
19
und Clavel-Chapelon et al. (12,7 %)
64
weisen auf eine geringere Beteiligungsrate
an Screening-Koloskopien bei Personen mit familiärem Risiko hin. Letztgenannte Studie
verdeutlicht den Zusammenhang zwischen der Anzahl betroffener erstgradiger Angehöriger
und der Wahrnehmung einer Screening-Koloskopie (1 FDR: 17,4 % mit Koloskopie, 2 FDR:
23,5 %, 3 FDR: 30,1 %).
64
Personen mit gesteigertem familiärem Risiko (aus HNPCC-
Familien) zeigen eine höhere Teilnahme an Screeningmaßnahmen (99 %). Dennoch wichen
rund 28 % von der vorgeschriebenen Frequenz ab und wiesen längere Screnningintervalle
als vorgesehen auf. 151
Fazit und Bewertung
Als erstes Fazit der vorliegenden Untersuchung kann zunächst festgestellt werden, dass die
Identifikation von Personen mit familiärem bzw. hereditärem Risiko durch einen Fragebogen
möglich ist. Rund 7 % bzw. 8 % der befragten Personen im Alter von 30-54 Jahren werden
entsprechend ihrer Angaben im Screening-Fragebogen ein familiäres bzw. familiäres oder
hereditäres Risiko aufweisen. Das Darmkrebsrisiko dieser Personen ist je nach Alter der
befragten Person und je nach Alter des erkrankten Verwandten sowie der Anzahl der
erkrankten Verwandten um den Faktor 2-8 erhöht.
Das Darmkrebsrisiko der durch den Fragebogen identifizierten Personen liegt in der
Größenordnung der etwa 10 bis 15 Jahre älteren Personen ohne Risiko. Eine 40- bis 44jährige „familiäre“ Risikoperson hat also ein Darmkrebsrisiko einer 55 bis 59-jährigen Person
ohne Risiko. Bei gleichem Risiko hat bislang aber nur die 55 bis 59-jährige Person
gesetzlichen Anspruch auf koloskopische Surveillance. Der Nutzen der Koloskopie
hinsichtlich der Mortalitätssenkung kann als gegeben angenommen werden. Er dürfte auch
auf die (jüngere) Gruppe mit durch den Fragebogen identifiziertem familiärem Risiko
übertragen werden können.
Bei familiärer Belastung müssten bis zu 198 Personen ab 30 Jahren zweimalig gescreent
werden, um einen Tumor zu entdecken. Bei hereditärer Belastung wären es bis zu 124
Personen, die ab 30 Jahren zweimalig koloskopiert werden müssten. Eine Inzidenzsenkung
kann durch die Abtragung von Karzinomvorstufen erreicht werden.
Würde die gesamte Bevölkerung zwischen 35 und 50 Jahren den Fragebogen nutzen, so
würden etwa 2,3 Millionen Risikopersonen identifiziert werden. Damit wären maximal 4,6
Millionen
zusätzliche
Koloskopien
erforderlich
(Teilnahmerate
von
100 %,
zwei
Screeningrunden). Wie oben angesprochen, nehmen lediglich 50 % der Personen mit
familiärem Risiko Screening-Koloskopien wahr, so dass eine maximale Anzahl von 2,3
Millionen zusätzlichen Koloskopien (in zwei Screeningrunden) resultieren dürfte.
- 62 -
Wird modellhaft davon ausgegangen, dass alle derzeit Anspruchsberechtigten im Alter von
55 bis 75 Jahren das Screening zweimal in Anspruch nehmen, so ergäben sich etwa
37,5 Millionen
durchzuführende
Koloskopien
(100 %ige
Inanspruchnahme,
zwei
Screeningrunden). Eine angenommene Teilnahmerate von rund 20 % resultiert in einer
Anzahl von 7,5 Millionen Screening-Koloskopien (in zwei Screeningrunden), die derzeit in
Deutschland in der betreffenden Altersgruppe durchgeführt werden müssten.
- 63 -
6 Zusammenfassung
Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, das Potential der Früherkennung von Darmkrebs bei
Personen mit familiärem bzw. hereditärem (erblichem, syndromalem) Risiko abzuschätzen.
Zur Identifikation von Risikopersonen soll der Fragebogen „Testen Sie Ihr persönliches
Darmkrebsrisiko“ des Netzwerks gegen Darmkrebs e.V. eingesetzt werden.
Ausgehend von einer 10 %igen Prävalenz von Personen mit familiärem Risiko und einer
Prävalenz von 2 % hereditärer Merkmalsträger in der Gesamtbevölkerung, werden 5,7 % der
Personen in der Altersgruppe 30-49 Jahre durch den Fragebogen als Personen mit
familiärem Risiko eingestuft. Wird die Altersgruppe 30-54 Jahre befragt, werden 7,2 %
Frage 1 des Fragebogens positiv beantworten und als familiär belastet eingestuft. Bei der
gemeinsamen Betrachtung von familiärem und hereditärem Risiko werden 6,7 % der
Personen im Alter von 30-49 Jahren und 8,2 % der Altersgruppe 30-54 Jahre ein positives
Fragebogenergebnis aufweisen.
In den jüngeren Altersgruppen (Altersgruppen 30-35 Jahre, 35-40 Jahre, 40-45 Jahre, 45-50
Jahre) sind die absoluten Risiken von Männern und Frauen für das Vorhandensein eines
Darmtumors nahezu identisch. Auch die Angaben zur relativen Risikoerhöhung bei Männern
und Frauen gleichen sich in den jüngeren Altersgruppen überwiegend, so dass für die
nachfolgenden Hochrechnungen keine Geschlechterdifferenzierung vorgenommen wurde.
Personen mit familiärem Risiko, die jünger als 40 bzw. 50 Jahre sind, weisen im Vergleich zu
Personen ohne Risiko ein relatives Risiko für das Vorhandensein von Darmtumoren von 4
bzw. 3 auf. Ein um den Faktor 4 erhöhtes Risiko wird ebenfalls angenommen, sofern der
erstgradige Angehörige im Alter vor 45 Jahren erkrankt. Liegt ein hereditäres Risiko vor,
steigt das relative Risiko deutlich um den Faktor 8 an. Generell kann festgestellt werden,
dass in den jüngeren Jahren die Risikosteigerung bei familiärer Belastung ausgeprägter und
dass mit steigendem Alter die Inzidenzunterschiede zwischen Personen mit und ohne
familiäres
Risiko
geringer
werden.
Die
eigenen
Hochrechnungen
bestätigen
die
Literaturdaten und zeigen an, dass Personen mit familiärem Risiko ungefähr das
Darmkrebsrisiko von Personen ohne Risiko, die 10 Jahre älter sind, haben. Das Risiko der
65 bis 69-jährigen Personen ohne familiäres Risiko wird von Personen mit familiärem Risiko
der Altersspanne 30-54 Jahre nicht erreicht. Wird ein hereditäres Risiko (und eine
Risikoerhöhung um den Faktor 8) angenommen, zeigt sich eine Verschiebung des
Erkrankungsrisikos um ca. 10-15 Jahre nach vorne: Bereits 40 bis 44-jährige weibliche und
45 bis 49-jährige männliche Risikopersonen, weisen ein vergleichbares Darmkrebsrisiko wie
55 bis 59-jährige Personen aus der Normalbevölkerung auf.
In der Koloskopie zeigt sich im direkten Vergleich von altersund geschlechtsgematchten
Personen mit familiärem Risiko und Kontrollpersonen ohne Risiko eine zwei- bis vierfach
- 64 -
höhere Prävalenz von Karzinomen und Adenomen. Für HNPCC-Patienten zeigt sich im
Vergleich zu Personen mit familiärem Risiko überwiegend ein ebenfalls zwei- bis vierfach
erhöhtes Risiko für Karzinombefunde unter koloskopischer Surveillance. Bei familiärer
Belastung müssten 141 bis 198 Personen ab 30 Jahren zweimalig gescreent werden, um
einen Tumor zu entdecken. Bei Vorliegen eines hereditären Risikos sind es 89 bis 124
Personen ab 30 Jahren, die zweimalig koloskopiert werden müssten, um einen Tumor zu
entdecken.
Studien, die die Effektivität der Identifikation von Risikopatienten mittels Fragebogen
hinsichtlich Senkung der Inzidenz von Darmkrebs oder der Morbidität und Mortalität zeigen,
wurden nicht identifiziert. Gleichzeitig ist der Nutzen einer koloskopischen Surveillance und
Polypektomie bei Personen mit familiärem Risiko vielfach belegt. Dabei scheint es primär
nicht wichtig zu sein, wie (durch welche Fragen) das familiäre Risiko erhoben wird, sondern
die Tatsache, dass das Risiko erhoben und dass bei vorhandener familiärer Belastung eine
Surveillance angeboten und diese von den Betroffenen auch wahrgenommen wird. Würden
die gesamte Bevölkerung zwischen 35 und 50 Jahren den Fragebogen nutzen, so würden
etwa 2,3 Millionen Risikopersonen identifiziert werden. Damit wären maximal 4,6 Millionen
Koloskopien erforderlich (Inanspruchnahme von 100 %, zwei Screeningrunden). Allerdings
nehmen lediglich rund 50 % der Personen mit familiärem Risiko Screening-Koloskopien
wahr, so dass eine maximale Anzahl von 2,3 Millionen zusätzlichen Koloskopien (bei
insgesamt zwei Screeningrunden) resultieren dürfte.
- 65 -
7 Anhang I
Such-Modul 1 “Kolorektales Karzinom”:
"Colorectal Neoplasms, Hereditary Nonpolyposis"[Mesh] OR "Colorectal Neoplasms"[Mesh] OR
colorectal* [TIAB] OR
“colon cancer*” [TIAB] OR “colon neoplasm” [TIAB] OR “colon tumor*” [TIAB] OR “colon tumour*”
[TIAB] OR “colon carcinoma*” [TIAB] OR “colon carcinogen*” [TIAB] OR “colonic cancer*” [TIAB] OR
“colonic neoplasm” [TIAB] OR “colonic tumor*” [TIAB] OR “colonic tumour*” [TIAB] OR “colonic
carcinoma*” [TIAB] OR “colonic carcinogen*” [TIAB] OR “bowel* cancer*” [TIAB] OR “bowel*
neoplasm” [TIAB] OR “bowel tumor*” [TIAB] OR “bowel tumour*” [TIAB] OR “bowel carcinoma*” [TIAB]
OR “bowel carcinogen*” [TIAB] OR
“rectal cancer*” [TIAB] OR “rectal neoplasm” [TIAB] OR “rectal tumor*” [TIAB] OR “rectal tumour*”
[TIAB] OR “rectal carcinoma*” [TIAB] OR
“rectum cancer*” [TIAB] OR “rectum neoplasm” [TIAB] OR “rectum tumor*” [TIAB] OR “rectum
tumour*” [TIAB] OR “rectum carcinoma*” [TIAB] OR
“sigmoid cancer*” [TIAB] OR “sigmoid neoplasm” [TIAB] OR “sigmoid tumor*” [TIAB] OR “sigmoid
tumour*” [TIAB] OR “sigmoid carcinoma*” [TIAB] OR
“anal cancer*” [TIAB] OR “anal neoplasm” [TIAB] OR “anal tumor*” [TIAB] OR “anal tumour*” [TIAB]
OR “anal carcinoma*” [TIAB] OR
“anus cancer*” [TIAB] OR “anus neoplasm” [TIAB] OR “anus carcinoma*” [TIAB] OR
sarcoma* [TIAB] OR adenocarcinoma* [TIAB] OR adeno-carcinoma* [TIAB] OR adenom* [TIAB] OR
CRC [TIAB]
Such-Modul 2 “erblich”:
"Family Characteristics"[Mesh] OR "Genetic Predisposition to Disease"[Mesh] OR hereditar* OR
genetic OR genetics OR genetical* OR family OR familiar* OR familial* OR Peutz OR Lynch OR FAP
OR HNPCC OR Cowden [TIAB] OR Amsterdam OR Bethesda OR “first-degree relative*” [TIAB]
Such-Modul 3 “Epidemiologie”:
"Epidemiology"[Mesh] OR "Incidence"[Mesh] OR "Prevalence"[Mesh] OR "Data Collection"[Mesh] OR
"Cross-Sectional Studies"[Mesh] OR Epidemiology[TIAB] OR epidemiolog*[TIAB] OR Incidence[TIAB]
OR inciden*[TIAB] OR Prevalence[TIAB] OR prevalen*[TIAB] OR "Data Collection"[TIAB] OR "CrossSection*"[TIAB] OR "Crosssection*"[TIAB]
Such-Modul 4 “Morbidität, Mortalität, Survival”:
"Morbidity"[Mesh] OR "Mortality"[Mesh] OR "Survival"[Mesh] OR "Survival Rate"[Mesh] OR "DiseaseFree Survival"[Mesh] OR "Survival Analysis"[Mesh] OR Morbidity [TIAB] OR Morbid* [TIAB] OR
- 66 -
Mortality [TIAB] OR Mortal* [TIAB] OR Death [TIAB] OR “Death Rate” [TIAB] OR “Case Fatality Rate”
[TIAB] OR Survival [TIAB] OR Surviv* [TIAB]
Such-Modul 5 “Risiko”:
"Risk Assessment"[Mesh] OR "Risk Factors"[Mesh] OR "Risk Assessment" [TIAB] OR "Risk Factors"
[TIAB] OR risk [TIAB] OR hazard* [TIAB] OR danger* [TIAB]
Such-Modul 6 “Risiko-Fragebogen”:
"Questionnaires"[Mesh] OR "Risk Assessment"[Mesh] OR "Risk Factors"[Mesh] OR Questionnaires
[TIAB] OR Question* [TIAB] OR Form [TIAB] OR "Risk Assessment" [TIAB] OR "Risk Factors" [TIAB]
OR risk [TIAB] OR hazard* [TIAB] OR danger* [TIAB]
Such-Modul 7 “Validität / Reliabilität”:
"Sensitivity and Specificity"[Mesh] OR "Predictive Value of Tests"[Mesh] OR "Reproducibility of
Results"[Mesh] OR "Program Evaluation"[Mesh] OR Sensitivity [TIAB] OR Sensitiv* [TIAB] OR
Specificity [TIAB] OR Specific* [TIAB] OR Valid* [TIAB] OR Predict* [TIAB] OR Reproducibil* [TIAB]
OR Evaluat* [TIAB]
Such-Modul 8 “Koloskopische Surveillance”:
("Colonoscopy"[Mesh] OR colonoscopy [TIAB]) AND ("Follow-Up Studies"[Mesh] OR "Follow-Up
Study" [TIAB] OR "Follow-Up Studies" [TIAB] OR "Follow Up Study" [TIAB] OR "Follow Up Studies"
[TIAB] OR “follow-up” [TIAB] OR “follow up” [TIAB] OR "Prospective Studies"[Mesh] OR "Prospective
Study"[TIAB] OR "Prospective Studies"[TIAB] OR "Cohort Studies"[Mesh] OR "Cohort Study"[TIAB]
OR "Cohort Studies"[TIAB] OR "Population Surveillance"[Mesh] OR "Population Surveillance" [TIAB])
Such-Modul 9 “Screening”:
"Mass Screening"[Mesh] OR "Population Surveillance"[Mesh] OR "Mass Screening" [TIAB] OR
"Population Surveillance" [TIAB] OR surveillance [TIAB] OR screen* [TIAB] OR Test [TIAB] OR tests
[TIAB] OR testing [TIAB] OR tested [TIAB] OR “early detect*”[TIAB]
Such-Modul 10 “Diagnose” (vorgefertigt):
(sensitiv*[Title/Abstract] OR sensitivity and specificity[MeSH Terms] OR diagnos*[Title/Abstract] OR
diagnosis[MeSH:noexp] OR diagnostic * [MeSH:noexp] OR diagnosis,differential[MeSH:noexp] OR
diagnosis[Subheading:noexp])
- 67 -
8 Anhang II
8.1 Frage 1: Ergebnis der Extraktion
Sensitivität
Gesunde Kontrollen
Stichprobe
Definition familiär / HNPCC
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,529
(95 %CI: 0,310-0,738)
133 Kontrollen (Community
controls), FB-Angaben zu FDR,
dann Abgleich mit Register
familiär = 2 FDR mit CRC oder
1 FDR <45 Jahre
Großbritannien
Mitchell et al. 2004 45
II-2
0,81
(95 %CI: 0,54-0,95)
206 Kontrollen, FB-Angaben zu
FDR, dann Abgleich mit Register
1 oder mehr FDR mit CRC
USA
Kerber und Slattery
1997 46
II-2
Patienten mit
kolorektalem Karzinom
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,566
(95 %CI: 0,433-0,690)
199 CRC-Fälle, FB-Angaben zu
1 FDR <45 Jahre
Großbritannien
II-2
0,65
(95 %CI: 0,39-0,85)
125 CRC-Patienten, FB-Angaben
zu FDR, dann Abgleich mit Register
USA
Kerber und Slattery
1997 46
II-2
0,710 (Männer)
bzw. 0,782 (Frauen)
CRC-Fälle, FB-Angaben zu FDR,
dann Abgleich mit Angaben FDR
familiär = 1 FDR mit CRC
(Eltern, Geschwister, Kinder; je
Mindestalter 18 Jahre)
USA (Hawaii)
Glanz et al. 1999 49
III
Patienten – Krankheit
nicht näher bezeichnet
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,719
(irgendein Angehöriger)
196 Patienten, die auf eine
gastroenterologische OP warten
irgendein Angehöriger mit
CRC
USA
Church und McGannon
2000 48
II-3
- 68 -
Spezifität
Gesunde Kontrollen
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,94
USA
Kerber und Slattery
1997 46
II-2
0,995
(95 %CI: 0,989-0,998)
133 Kontrollen (community
1 FDR <45 Jahre
Großbritannien
II-2
Patienten mit
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,91
USA
Kerber und Slattery
1997 46
II-2
0,990
(95 %CI: 0,983-0,994)
1 FDR <45 Jahre
Großbritannien
II-2
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,770
CRC
USA
Church und McGannon
2000 48
II-3
- 69 -
positiver prädiktiver Wert (PPW)
Gesunde Kontrollen
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,52
USA
Kerber und Slattery
1997 46
II-2
0,643
(95 %CI: 0,388-0,837)
1 FDR <45 Jahre
Großbritannien
II-2
Patienten mit
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,52
USA
Kerber und Slattery
1997 46
II-2
0,698
(95 %CI: 0,549-0,814)
1 FDR <45 Jahre
Großbritannien
II-2
0,952 (FDR)
bzw. 0,835 (SDR)
232 gesunde Personen mit „strong
family history“, FB-Angaben zu
FDR, dann Abgleich mit Register,
Todesbescheinigungen,
Patientenakten
“strong fam history”= 2+
FDR/SDR mit CRC oder 1
FDR mit CRC <55 Jahren
Australien
Dowling et al. 2000 50
III
0,786
CRC-Patienten, Angaben zu
HNPCC in FDR, dann Abgleich mit
Register, Todesbescheinigungen,
Patientenakten
HNPCC = AC I und AC II
Dänemark
Katballe et al. 2001 47
II-2
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,594
CRC
USA
Church und McGannon
2000 48
II-3
- 70 -
negativer prädiktiver Wert (NPW)
Gesunde Kontrollen
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,98
USA
Kerber und Slattery
1997 46
II-2
0,992
(95 %CI: 0,985-0,996)
1 FDR <45 Jahre
Großbritannien
II-2
Patienten mit
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,94
USA
Kerber und Slattery
1997 46
II-2
0,982
(95 %CI: 0,973-0,988)
1 FDR <45 Jahre
Großbritannien
II-2
0,390
CRC-Patienten, Angaben zu
HNPCC in FDR, dann Abgleich mit
Register, Todesbescheinigungen,
Patientenakten
Dänemark
II-2
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,870
CRC
USA
Church und McGannon
2000 48
II-3
- 71 -
Prävalenz familiäre / hereditäre Merkmalsträger in einer gesunden Kohorte
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
22,8 % (Frauen)
72.710 Teilnehmerinnen der E3N
(EPIC-Substudie; populationsbezogen); 40-65 Jahre
Familienanamnese mit CRC
(Verwandtschaftsgrad nicht
näher spezifiziert)
Frankreich
Clavel-Chapelon et al.
1999 64
II-2
12,8 %
8.202 Teilnehmer des SCORE trials
(RCT); 55-64 Jahre, 54,8 % Männer
1 FDR mit CRC
Italien
Bonelli et al. 2006 53
I
12,7 %
860 asymptomatische Personen mit
Screening-Koloskopie; mittleres
Alter: 54,4 Jahre, 54,8 % Männer
(multinationales, multizentrisches
Setting)
1 FDR mit CRC
Asien
(Korea, China,
Philippinen
uvm.)
Byeon et al. 2007 61
II-2
11,2 % (441/3.943) 1 FDR
darin:
32 (0,8 %) mit 2 FDR
10 (0,3 %) mit 3+ FDR
399 mit nur 1 FDR
(10,1 %)
Alter der gesunden
Indexperson=
45-49 Jahre: 9,1 %
50-54 Jahre: 10 %
55-59 Jahre: 11,6 %
60-64 Jahre: 12,5 %
65-69 Jahre: 13,1 %
3.943 Kontrollen einer
populationsbezogenen
Querschnittsstudie (retrospektive
Einteilung Fälle und Kontrollen) aus
Coeverden; 45-70 Jahre, 48,9 %
Männer
Niederlande
de Jong und Vasen
2006 68
III
11 %
1.944 Kontrollen; Fall-KontrollStudie aus Ontario, Kanada; 20-74
Jahre, 52-53 % Männer
Kanada
Cotterchio et al. 2005 58
II-2
- 72 -
FORTSETZUNG: Prävalenz familiäre / hereditäre Merkmalsträger in einer gesunden Kohorte
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
9,8 %
1.049 Kontrollen einer
populationsbezogenen Fall-KontrollStudie; 40-79 Jahre, 50 % Männer
USA
Keku et al. 2003 59
II-2
9,4 %
160 Kontrollen aus zwei FallKontroll-Studien, 30-70 Jahre
Großbritannien
II-2
8,2 % (1 FDR)
7,7 % (1 FDR >= 45 Jahre)
0,5 % (1 FDR <45 Jahre)
0,1 % (2 FDR)
verschiedene Datenquellen
(Registerstudie, Fall-KontrollStudie)
1 FDR mit CRC
Frankreich
Benhamiche-Bouvier et
al. 2000 8
II-1
7,8 %
241 Personen aus dem
Populationsregister Telemark,
Norwegen; 50-59 Jahre, 54 %
Männer
1 FDR mit CRC
Norwegen
Thiis-Evensen et al.
1999 56
II-2
6,8 %
30.353 Personen aus Norfolk (EPIC
Norfolk; populationsbezogene
Studie); 45-74 Jahre, 45 % Männer
Großbritannien
Sandhu et al. 2001 65;
zitiert in Hakama 2006
II-2
6,08 % (Männer)
7,42 % (Frauen)
Studie); 45-74 Jahre, 45 % Männer
Großbritannien
Sandhu et al. 2001 65
II-2
5%
263 Kontrollen mit Brust- oder
Magentumoren, 45-80 Jahre (Mittel:
61,8 Jahre), 12,9% Männer
Deutschland
Brenner et al. 2001 55
II-2
2-10 %
narrative Übersichtsarbeit, gesunde
Kontrollen
Burt 1997 26
III
3,5 %
4.154 Kontrollen (medianes Alter:
58 Jahre)
1 oder mehr FDR (Eltern,
Geschwister, Kinder) oder
Halbgeschwister mit CRC
Negri et al. 1998 60
II-2
67
- 73 -
Italien
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
1,2 % (mit 1 FDR mit CRC
<=50 Jahren oder 2 FDR
mit CRC)
2,5 % (1 FDR mit CRC 5169 Jahre)
2,2 % (1 FDR mit CRC
>=70 Jahre)
4.195 Patienten von GPPraxislisten aus Süd-West-England
„high risk“: mit 1 FDR mit CRC
<=50 Jahren oder 2 FDR mit
CRC
„moderate risk“: 1 FDR mit
CRC 51-69 Jahre
„low risk“: 1 FDR mit CRC >=
70 Jahre
Großbritannien
House et al. 1999 69
III
Personen, die über
Krankenhäuser oder
Ärzte rekrutiert wurden
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
17,1 % (Kontrollen; 1 FDR)
0,8 % (Kontrollen; 2+ FDR)
606 Personen aus drei UniversitätsKoloskopie-Praxen in New York
City; 35-84 Jahre; 47,9% Männer
FDR mit CRC
USA
Ahsan et al. 1998 57
II-2
Group 1: 11,8% (FDR)
Group 2: 7,75% (FDR)
4.010 Patienten der Scripps Clinic;
40-89 Jahre, 57,8 % Männer
FDR oder SDR mit CRC
USA
Strum 2003 62
II-2
9,4 %
0,7 % (>= 2 Angehörige)
149.332 Teilnehmer des “prostate,
lung, colorectal, and ovarian
(PLCO; RCT) cancer screening
trial”; 55-74 Jahre, 49,3 % Männer
USA
Pinsky 2003 54
I
7,9 % (FDR / SDR)
7.620 GP-Patienten; 30-65 Jahre
FDR oder SDR mit CRC,
Mamma- oder Ovarialkarzinom
Großbritannien
(Scottland)
Wallace et al. 2004 70
III
18 % (Pat. mit Adenomen;
1 FDR)
6,2 % (Pat. mit Adenomen;
2+ FDR)
- 74 -
Personen, die über
Krankenhäuser oder
Ärzte rekrutiert wurden
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
6,67 %
3.147 Patienten mit flexibler
Sigmoidoskopie des Green Hospital
of Scripps Clinic; 40-89 Jahre, 49 %
Männer
1 FDR mit CRC
USA
Strum 2006 63
II-2
1,5 %
666 Personen aus Registern der
General Practitioner; 35-65 Jahre,
37,8 % Männer
Familienanamnese mit CRC
(nicht weiter spezifiziert)
Großbritannien
Leggatt et al. 1999 71
III
Prävalenz familiäre / hereditäre Merkmalsträger in einer Kohorte von Patienten mit kolorektalem Karzinom
Patienten mit CRC
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
68,8 % (Erstbefragung)
86,5 % (Nachbefragung)
231 CRC-Patienten, Diagnosealter
<=40 Jahre
1 FDR oder SDR mit CRC
USA
Ruo et al. 2001 74
II-2
62,9 %
318 CRC-Patienten, die einem
Krebs-Familien-Register gemeldet
sind und persönlich befragt wurden
USA
Ziogas und AntonCulver 2003 75
II-2
53,2 % (im Interview)
47,5 % (nach Abgleich)
129 Familien mit genetischer
Beratung in einer “familial cancer
clinic” in Groningen; Abgleich mit
Register, medizinischen Akten
FDR, SDR, Third DR, Fourth
DR; jede Entität
Niederlande
Sijmons et al. 2000 73
II-2
36 %
(1 FDR oder 1 SDR)
<=60 Jahre; RCT
1 FDR oder 1 SDR mit CRC
USA
Loader et al. 2002 72
I
- 75 -
FORTSETZUNG: Prävalenz familiäre / hereditäre Merkmalsträger in einer Kohorte von Patienten mit kolorektalem Karzinom
Patienten mit CRC
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
31 %
971 Fälle mit CRC; Fall-KontrollStudie aus Ontario, Kanada, 20-74
Jahre, 52-53 % Männer
Kanada
Cotterchio et al. 2005 58
II-2
23,4 % (mind. 1 FDR)
17,9 % (1 FDR)
4,6 % (2 FDR)
0,9 % (3+ FDR)
766 CRC-Patienten aus der CCREF
Studie; 25-95 Jahre, 57,8 %
Männer
Frankreich
Andrieu et al. 2003 51
II-2
23-11 %
narrative Übersichtsarbeit,
Patienten mit CRC
Burt 1997 26
III
20 %
10 % (1 FDR)
10 % (2+ FDR)
30 Fälle (CRC-Patienten) einer
populationsbezogenen
Querschnittsstudie (retrospektive
Einteilung Fälle und Kontrollen);
Coeverden; NL; 45-70 Jahre,
48,9 % Männer
Niederlande
de Jong und Vasen
2006 68
III
20 %
1.134 Patienten mit CRC,
identifiziert über ein Krebsregister,
Angaben über FB erhoben
oder 2 oder mehr SDR mit
CRC
USA
Peel et al. 2000 39
II-2
18,8 %
676 Kontrollen einer
populationsbezogenen Fall-KontrollStudie; 40-79 Jahre, 50 % Männer
USA
Keku et al. 2003 59
II-2
16 %
387 CRC-Patienten, erster Besuch
in Klinik mit Schwerpunkt
Gastroenterologie/Onkologie;
Altersspanne: 19-82 Jahre, 49 %
Männer
USA
Grover et al. 2004 76
II-2
- 76 -
Patienten mit CRC
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
16 %
509 CRC-Patienten
oder Endometriumkarzinom
Finnland
Aaltonen et al. 1998 77
II-2
15,8 %
1.042 CRC-Patienten
Finnland
Aaltonen et al. 2007 78
II-2
15 %
320 CRC-Patienten, 45-80 Jahre
(65,5 Jahre), 58,8 % Männer
Deutschland
Brenner et al. 2001 55
II-2
13,5 %
921 CRC-Patienten des Scripps
Green Hospital
1 FDR mit CRC
USA
Strum 2005 79
II-2
11 %
<=40 Jahre; 43,8 % Männer
1 FDR mit CRC
USA
Guillem et al. 1999 19
II-2
11 %
1.137 konsekutive CRC-Patienten
aus einem Krankenhaus (Trafford
General Hospital) in Manchester
1 FDR / SDR mit CRC
Großbritannien
Evans et al. 1997 80
II-2
9,82 %
63.698 Eltern und 3.695
Nachkommen mit CRC
1 FDR mit CRC (hier FDR:
Eltern-Kinder-Relation)
Schweden
Hemminki und Li 2001
II-2
9,6 %
1.953 CRC-Patienten (medianes
Alter: 62 Jahre)
Italien
II-2
7,2 %
333 CRC-Patienten; 53,4 % Männer
1 oder mehr FDR / SDR mit
CRC
Italien
Neagoe et al. 2004 82
II-2
- 77 -
81
Patienten mit CRC
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
45 % (HNPCC-assoziierte
Tumoren in Familie)
387 CRC-Patienten, erster Besuch
in Klinik mit Schwerpunkt
Gastroenterologie/Onkologie;
Altersspanne: 19-82 Jahre, 49%
Männer
1 oder mehr FDR mit HNPCCassoziiertem Tumor
USA
Grover et al. 2004 76
II-2
0,3 % (HNPCC, AC I)
1,4 % (HNPCC, AC II)
aus einem Krankenhaus (Trafford
General Hospital) in Manchester,
Großbritannien
Großbritannien
Evans et al. 1997 80
II-2
1,7 % (AC I),
2,5 % (AC II)
19,2 % (Bethesda)
aus 25 Krankenhäusern
HNPCC = AC I , AC II oder
Bethesda
Spanien
Pinol et al. 2004 83
II-2
1,3 % (HNPCC, AC I)
2,2 % (HNPCC, AC II)
konsekutive CRC Patienten aus
zwei Krankenhäusern in Peking
China
Zhang et al. 2005 36
II-3
1-2,5 % (HNPCC, AC I)
63.698 Eltern und 3.695
Nachkommen mit CRC
HNPCC = AC I
Schweden
Hemminki und Li 2001
II-2
1,7 % 95 %CI: 1,0-2,4 %
Konsekutive CRC-Patienten,
Nachweis von Mutation MLH1 /
MSH2
Dänemark
II-2
0,9 % (HNPCC, AC I)
2,1 % (<65-Jährige,
HNPCC, AC I)
1.134 Patienten mit CRC,
identifiziert über ein Krebsregister,
Angaben über FB erhoben
HNPCC = AC I
USA
Peel et al. 2000 39
II-2
1-3 %
narrative Übersichtsarbeit
USA
de la Chapelle 2005 84
III
- 78 -
81
Prävalenz familiäre / hereditäre Merkmalsträger in einer Kohorte von Patienten mit kolorektalem Karzinom
Patienten, die in
Krebsregistern
registriert sind
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,21 % (AC II)
0,15 % (AC I)
46.223 registrierte Fälle
HNPCC = AC I oder AC II
Schweden
Bermejo et al. 2005 23
III
38,4 % aller CRC
diagnostiziert <40 Jahre
sind HNPPC-Tumoren
17,1 % aller CRC 41-50
Jahre
10,2 % aller CRC 51-55
Jahre
3,5 % aller CRC >55 Jahre
1.298 registrierte Fälle
HNPCC = AC I
Italien
Fante et al. 1997 85
III
0,86 % HNPCC
1.066 Fälle mit CRC und MSIAnalyse
HNPCC = MSI und
identifizierte Mutation (MLH1
MSH2)
USA
Samowitz et al. 2001 21
II-2
- 79 -
Absolutes Risiko für CRC in einer gesunden Kohorte ohne Familienanamnese (= Allgemeinbevölkerung ohne Familienanamnese)
AR
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Männer:
40-49 AR: 0,04 %
50-59 AR: 0,43 %
60-69 AR: 0,86 %
70-79 AR: 0,94 %
Studie); 45-74 Jahre, 45 % Männer;
Angaben aus Fragebogen, kein
Abgleich mit Register, Akten,
Kontakt zu Verwandten
Großbritannien
II-2
Frauen:
40-49 AR: 0,03 %
50-59 AR: 0,16 %
60-69 AR: 0,47 %
70-79 AR: 1,1 %
Absolutes Risiko für CRC in einer gesunden Kohorte mit Familienanamnese (= Allgemeinbevölkerung mit Familienanamnese)
AR
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Männer:
50-59 AR: 0,4 %
60-69 AR: 0,7 %
70-79 AR: 3,7 %
Studie); 45-74 Jahre, 45 % Männer;
Großbritannien
II-2
Frauen:
50-59 AR: 0,5 %
60-69 AR: 1,4 %
70-79 AR: 2,1 %
- 80 -
Relatives Risiko / Odds Ratio für CRC (Vgl. einer gesunden Kohorte ohne vs. mit Familienanamnese)
TYP I-Risiko
(Das Vorhandensein der
Erkrankung bei Verwandten ist ein Risikofaktor für eine (gesunde)
Index-Person)
Stichprobe
Definition der Gruppen
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Gepoolte Relative Risiken
1 FDR = 1,85 (1,54-2,22)
1+ FDR = 2,24 (2,06-2,43)
2 FDR = 5,44 (4,34-6,82)
2+ FDR =3,97 (2,60-6,06)
3+ FDR = 8,52 (5,8512,41)
Meta-Analyse von 47 Studien
(erschienen bis Januar 2004),
systematische Übersichtsarbeit
Erkrankte Verwandte mit CRC
vs. keine Familienanamnese
Großbritannien
Butterworth et al. 2006
I
Affected relative
>=50 Jahre = 2,18 (1,563,04)
<50 Jahre = 3,55 (1,846,83)
Alter des Individuums „at
risk“
>=50 Jahre = 1,90 (1,592,28)
<50 Jahre = 3,17 (2,374,25)
- 81 -
86
FORTSETZUNG: Relatives Risiko / Odds Ratio für CRC (Vgl. einer gesunden Kohorte ohne vs. mit Familienanamnese)
TYP I-Risiko
Index-Person)
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Relatives Risiko
1 FDR mit CRC: 2,25
(95 %CI: 2,00-2,53)
1 Elternteil mit CRC: 2,26
(1,87-2,72)
1 Geschwisterteil mit CRC:
2,57 (2,19-3,02)
1+ FDR mit CRC: 4,25
(3,01-6,02)
1 FDR mit CRC <45 Jahre:
3,87 (2,40-6,22)
1 FDR mit CRC 45-59
Jahre: 2,25 (1,85-2,72)
1 FDR mit CRC >59 Jahre:
1,82 (1,47-2,25)
Meta-Analyse (pooled estimates
von insg. 27 Studien, 1958-1999),
Erkrankte Verwandte mit CRC
vs. keine Familienanamnese
Großbritannien
Johns und Houlston
2001 87
I
- 82 -
TYP I-Risiko
Index-Person)
Stichprobe
Meta-Analyse (pooled estimates
Relatives Risiko
von insg. 20 Studien, 1966-1999),
1 FDR mit CRC: 2,03
(95 %CI: 1,66-2,49)
1 Elternteil mit CRC: 2,15
(1,74-2,65)
1 Geschwisterteil mit CRC:
2,52 (2,01-3,15)
(1,86-2,73)
(2,49-6,26)
Männer:
(1,61-2,53)
Frauen:
(1,79-2,46)
RR für CRC im Alter von …
40 Jahren: 3,73 (2,71-5,14)
50 Jahren: 2,81 (2,16-3,66)
60 Jahren: 2,11 (1,64-2,71)
70 Jahren: 1,59 (1,20-2,10)
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Risiko für CRC bei positiver
Familienanamnese vs.
negative Familienanamnese
Frankreich
Baglietto et al. 2006 43
I
- 83 -
TYP I-Risiko
Index-Person)
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Relatives Risiko
Vater mit CRC: 1,8
(95 %CI: 1,2-2,4)
Mutter mit CRC: 1,3
(0,7-1,9)
Register-Studie; Anzahl insg.
registrierter CRC Fälle nicht
genannt
(keine Befragung von
Personen/Verwandten)
Schweden
Hemminki und Vaittinen
1997 91
II-2
Odds Ratio
1 FDR mit CRC: 1,77
(95 % CI: 1,47-2,13)
Diagnose im Alter von …
30-66 Jahren: 1,91
(1,43-2,54)
67-79 Jahren: 1,65
(1,29-2,11)
DARCC-Studie:
bevölkerungsbezogene FallKontroll-Studie;
1.987 Tumor-Patienten (div.
Entitäten) und 2.400 Kontrollen –
insg. 310 CRC-Patienten mit FDR
mit CRC und 228 Kontrollen mit
FDR mit CRC;
Selbstangaben, keine Validierung
der Familienanamnese
Familienanamnese (1 oder
mehr FDR mit CRC) vs.
USA
Kerber et al. 1998 92
II-2
Relatives Risiko
FDR mit CRC: 1,74
(95 % CI: 1,24-2,45)
606 Personen aus drei UniversitätsKoloskopie-Praxen in New York
City; 35-84 Jahre; 47,9 % Männer;
Selbstangaben, keine Validierung
der Familienanamnese
Risiko für CRC bei FDR von
Patienten mit Adenom vs. FDR
mit endoskopisch unauffälligen
Kontrollen
USA
Ahsan et al. 1998 57
II-2
- 84 -
TYP I-Risiko
Index-Person)
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Relatives Risiko
2 FDR: 2,75
(95 % CI: 1,34-5,63)
1 FDR mit CRC:
30-44 J.: 5,37 (1,98-17,4)
45-49 J.: 3,85 (1,93-7,68)
50-54 J.: 2,54 (1,45-4,46)
55-59 J.: 1,66 (1,00-2,78)
60-64 J.: 1,35 (0,81-2,25)
65-69 J.: 1,09 (0,52-2,28)
70+ J.: 1 (0,36-2,79)
Männer 1 FDR mit CRC:
40-49 J.: 3,35 (0,79-14,2)
50-59 J.: 3,98 (1,87-8,47)
60-69 J.: 1,11 (0,51-2,42)
70+ J.: 1,08 (0,38-3,03)
Frauen 1 FDR mit CRC:
30-44 J.: 4,34 (1,37-13,8)
45-49 J.: 4,48 (2,15-9,34)
50-54 J.: 2,22 (1,14-4,32)
55-59 J.: 1,40 (0,78-2,51)
60+ J.: 1,35 (0,82-2,22)
Nurses Health Study (121.700
Frauen, 30-55 Jahre; seit 1976) &
Professionals Health Study (51.269
Männer, 40-75 Jahre; seit 1980)
Familienanamnese vs. Risiko
für CRC bei negativer
Familienanamnese
USA
Fuchs et al. 1994 152;
zitiert in: Schoen et al.
2000 30
II-2
2-jährliche Befragung, Fragen zur
Familienanamnese 1982, 1988,
1990; Fragebogenangaben, keine
Validierung der Familienanamnese
(Alter und Geschlecht der
Studienteilnehmer, NICHT das der
FDR bei Diagnose)
altersadjustierte RR
- 85 -
TYP I-Risiko
Index-Person)
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Odds Ratio
Männer: 2,9
(95% CI: 2,1-4,1)
Frauen: 2,9 (2,1-4,0)
Proband
<45 Jahre: 5,3 (2,3-12)
45-59 Jahre: 2,9 (2,0-4,2)
>=60 Jahre: 2,6 (1,9-3,5)
(OR adjustiert für Alter,
Geschlecht, Bidlung,
Anzahl der Geschwister,
Zentrum)
Fall-Kontroll-Studie;
1.953 CRC-Patienten (medianes
Alter: 62 Jahre, 9,6 % mit
Familienanamnese) und 4.154
Kontrollen (Medianes Alter: 58
Jahre, 2,6 % positive
Familienanamnese);
Fragebogenangaben, keine
Familienanamnese (1 oder
mehr FDR mit CRC) vs.
Italien
II-2
Odds Ratio
1 FDR+ mit CRC: 2,4
(95 % CI: 1,8-3,1)
(OR adjeustiert für Alter
und Ethnik)
populationsbezogene Fall-KontrollStudie (NCCCS study); 40-79
Jahre, 50 % Männer;
Interviewangaben, keine
1 oder mehr FDR mit CRC vs.
Keine Familienanamnese
USA
Keku et al. 2003 59
II-2
Odds Ratio
1 FDR mit CRC: 2,1
(95 % CI: 1,1-3,7)
1 FDR <45 Jahre: 3,7
(1,5-9,1)
1 FDR 45+ Jahre: 1,8
(1,2-2,9)
2 FDR: 5,7 (1,7-19,3)
bevölkerungsbezogene
Kohortenstudie (verschiedene
Datenquellen / -register);
Interviewangaben, keine
Risiko von Personen mit FDR
mit CRC verglichen mit dem
Risiko der
Frankreich
al. 2000 8
II-2
- 86 -
TYP I-Risiko
Index-Person)
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Relatives Risiko
1 FDR mit CRC Diagnose
<=50 Jahre: 2,07
(95 % CI: 0,99-3,80)
51-60 J.: 1,67 (0,97-2,68)
61-70 J.: 1,28 (0,85-1,85)
>70 J.: 1,60 (1,19-2,10)
1 männlicher FDR mit
Diagnose im Alter von:
<=50 J.: 2,38 (0,87-5,18)
51-60 J.: 2,12 (1,09-3,70)
61-70 J.: 1,16 (0,63-1,95)
>70 J.: 1,46 (0,92-2,22)
1 weiblicher FDR mit
Diagnose im Alter von:
<=50 J.: 1,72 (0,46-4,41)
51-60 J.: 1,11 (0,36-2,60)
61-70 J.: 1,43 (0,78-2,40)
>70 J.: 1,72 (1,16-2,45)
bevölkerungsbezogene Studie
(Alter und Geschlecht der
Verwandten bei Diagnose);
Fragebogenangaben, validiert
durch Abgleich mit lokalen TumorRegistern und medizinischen Akten
aus Krankenhäusern und von
(Haus-)Ärzten
Familienanamnese
Frankreich
II-2
- 87 -
TYP I-Risiko
Index-Person)
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
KolonCA in “offspring”:
KolonCA bei Eltern SIR:
1,89 (1,60-2,20)
KolonCA bei Geschwistern
SIR: 4,05 (2,62-5,99)
RektumCA bei Eltern SIR:
1,65 (1,31-2,05)
RektumCa bei
Geschwistern SIR: 3,54
(1,82-6,21)
RektumCA in “offspring”:
KolonCA bei Eltern SIR:
1,66 (1,30-2,10)
KolonCA bei Geschwistern
SIR: 2,20 (0,87-4,55)
RektumCA bei Eltern SIR:
1,77 (1,28-2,39)
RektumCa bei
Geschwistern SIR: 2,24
(0,58-5,79)
Swedish Family-Cancer Registry:
insg. sind 5.520.756 Männer mit
27.557 Tumoren, 2.687.382 Frauen
mit 43.867 Tumoren, Eltern von
2.211.616 Familien mit 435.000
Tumoren registriert;
Register-Studie
Familienanamnese
Schweden
Dong und Hemminki
2001 89
II-2
- 88 -
TYP I-Risiko
Index-Person)
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Tumor bei Eltern:
invasives CA RR: 1,8-3,2
in situ CA RR: 1,9-5,0
Tumor bei Geschwistern:
invasives CA RR: 2,2-3,7
in situ CA RR: 2,4-6,2
846.448 CRC-Patienten und ihre
Nachkommenschaft (n=1.677.722),
die im Krebsregister registriert sind;
Register-Studie
Spannweite bedingt durch
unterschiedliche Risiken je nach
Zeitabstand zur Diagnose bei den
Verwandten
Familienanamnese
Schweden
Bermejo und Hemminki
2005 29
II-2
SIR für KolonCa:
FDR mit CRC: 1,7 (1,6-1,9)
Eltern mit CRC
>= 50 Jahre: 1,5 (1,4-1,7)
<50 Jahre: 3,6 (2,4-5,0)
Eltern & Geschwister
>=50 Jahre: 3,9 (1,9-6,7)
<50 Jahre: 18,2 (11,9-26,6)
204.358 Nachkommen von 102.814
HNPCC-Patienten (CA Kolon,
Rektum, Dünndarm, Gebärmutter,
...), die in einem der vier genannten
schwedischen bevölkerungsbezogenen Register erfasst sind
(Swedish Cancer Registry, Swedish
Fertility Register, Swedish National
Censuses, Swedish Population
Registers); 54 % Männer;
Register-Studie
Risiko von Verwandten von
HNPCC-Patienten vs.
Schweden
Ericson et al. 2004 90
II-2
SIR für RektumCa:
FDR mit CRC: 1,6 (1,5-1,7)
Eltern mit CRC
>=50 Jahre: 1,4 (0,1-1,6)
<50 Jahre: 3,8 (2,3-5,8)
Eltern & Geschwister
>=50 Jahre: 2,2 (0,6-5,6)
<50 Jahre: 9,2 (4,0-18,1)
- 89 -
TYP I-Risiko
Index-Person)
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
SIR
FDR mit CRC: 1,71
(95 % CI: 1,26-1,86)
SDR mit CRC: 1,22
(0,82-1,76)
Verwandter mit CRC
<60 J.: 1,81 (1,28-2,48)
>=60 J.: 1,43 (1,11-1,80)
männlicher Verwandter:
1,53 (1,15-2,00)
weibliche Verwandte:
1,55 (1,16-2,03)
bevölkerungsbezogene Studie;
Fragebogenangaben, validiert
durch Abgleich mit lokalen TumorRegistern und medizinischen Akten
aus Krankenhäusern und von
(Haus-)Ärzten
Frankreich
II-2
Relative Risiken:
50-59 Jahre: 1,65
60-69 Jahre: 1,83
70-79 Jahre: 2,66
Männer:
50-59 Jahre: 0,85
60-69 Jahre: 0,87
70-79 Jahre: 3,9
Frauen:
50-59 Jahre: 3
60-69 Jahre: 3,1
70-79 Jahre: 1,9
30.353 Teilnehmer der EPICStudie, Norfolk-Kohorte;
Alter und Geschlecht der befragten
(gesunden) Personen
Risiko bei 1 oder mehr FDR
mit CRC vs. Risiko bei
negativer Familienanamnese
Großbritannien
II-2
- 90 -
TYP I-Risiko
Index-Person)
Stichprobe
Land
Relatives Risiko
FDR mit CRC: 1,5-2
FDR mit CRC <55 Jahre: 3
2 FDR mit CRC: 3-5
3+ FDR mit CRC: 6-8
APC/HNPCC in FDR: 7-9
USA
Relatives Risiko
1 FDR <60 Jahre: 3-4
1 FDR <50 Jahre: 4,4
Relatives Risiko
1 FDR mit CRC: 2,25
(95 % CI: 2,00-2,53)
FDR <45 Jahre: 3,87
(2,40-6,22)
FDR 45-59 Jahre: 2,25
(1,84-2,72)
FDR >59 Jahre: 1,82
(1,47-2,25)
2 FDR mit CRC: 3,76
(2,56-5,51)
(3,01-6,02)
- 91 -
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Ahnen und Lynch 2001
III
Deutschland
Kolligs et al. 2002 5
III
Spanien
Ferrandez und DiSario
2003 88
III
10
TYP I-Risiko
Index-Person)
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Relatives Risiko
1 FDR >45 Jahre: 2
1 FDR <=45 Jahre oder 2
FDR: 5
3 FDR all >50 Jahre: >5
Großbritannien
Dove-Edwin und
Thomas 2001 9
III
TYP II-Risiko
Erkrankung in einer IndexPerson ist ein Risikofaktor
für (gesunde) Verwandte)
Stichprobe
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
SIR
Gesamt: 1,41 (1,30-1,53)
Männer: 1,44 (1,28-1,62)
Frauen: 1,39 (1,23-1,55)
populationsbezogene Kohorte aller
CRC-Fälle in Island seit 1955
(Erkrankung der Index-Person als
Risiko für FDR);
Register-Studie
Risiko für FDR von CRC
Patienten vs. Risiko der
Island
Stefansson et al. 2006
II-2
Patient <60 Jahre =
Gesamt: 2,16 (1,68-2,73)
Männer: 2,34 (1,66-3,21)
Frauen: 1,97 (1,34-2,80)
- 92 -
93
Lebenszeitrisiko (Kumulatives Risiko) für Kolonkarzinome in Allgemein- / Gesamtbevölkerung
Lebenszeitrisiko
Stichprobe / Quelle
Definition
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
3,7 %
Abschätzung über KrebsregisterDaten; NL
Lebenszeitrisiko bis zum Alter
von 75 Jahren
Niederlande
Voskuil et al. 1997 24
II-2
Männer: 4,4 %
Frauen: 2,5 %
Daten aus dem bevölkerungsbezogenen Register für Tumoren
des Verdauungstraktes in der Cote
D’Or (Region Burgund, Frankreich)
Lebenszeitrisiko (0-74 Jahre)
Frankreich
al. 2000 8
II-2
3,7 %
Lebenszeitrisiko, ohne
Altersangabe
Großbritannien
Dove-Edwin und
Thomas 2001 9
III
Männer: 5,9 %
Frauen: 5,54 %
(hier: SEER-Daten bis 2001)
Altersangabe
USA
Jatoi 2005 95
III
5,95 %
(hier: SEER-Daten bis 1998)
Altersangabe
USA
Anderson et al. 2003 96
III
6-7 %
Altersangabe
Deutschland
Kolligs et al. 2002 5
III
30 Jahre: 0,02 %
35 Jahre: 0,04 %
40 Jahre: 0,08 %
45 Jahre: 0,2 %
50 Jahre: 0,4 %
55 Jahre: 0,7 %
60 Jahre: 1,2 %
65 Jahre: 1,9 %
70 Jahre: 2,9 %
75 Jahre: 4,3 %
Retrospektive Kohortenstudie,
Eltern und Geschwister von 205
CRC-Patienten <55 Jahre bei
Diagnosestellung
Lebenszeitrisiko in der
Allgemeinbvölkerung
Großbritannien
(Northern
Ireland)
Johns et al. 2002 97
II-2
- 93 -
Lebenszeitrisiko (Kumulatives Risiko) für Kolonkarzinome bei familiärer Belastung
Lebenszeitrisiko
Stichprobe / Quelle
Definition
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Männer:
Allgemeinbevölkerung:
4,4 %
1 FDR mit CRC: 8,7 %
1 FDR <45 J.: 16,4 %
1 FDR 45+ J.: 7,7 %
2 FDR: 25,6 %
Daten aus dem bevölkerungsbezogenen Register für Tumoren
des Verdauungstraktes in der Cote
D’Or (Region Burgund, Frankreich)
Lebenszeitrisiko (0-74 Jahre):
Kumulatives Risiko für CRC in
FDR von CRC-Patienten
Frankreich
al. 2000 8
II-2
Retrospektive Kohortenstudie,
Eltern und Geschwister von 205
Diagnosestellung
Lebenszeitrisiko in FDR von
Diagnosestellung
Großbritannien
(Northern
Ireland)
Johns et al. 2002 97
II-2
Frauen:
Allgemeinbevölkerung:
2,5 %
1 FDR mit CRC: 4,9 %
1 FDR <45 J.: 9,1 %
1 FDR 45+ J.: 4,3 %
2 FDR: 14,3 %
30 Jahre: 0,2 % (0,08-0,7)
35 Jahre: 0,6 % (0,3-1,3)
40 Jahre: 0,6 % (0,3-1,3)
45 Jahre: 1,4 % (0,9-2,3)
50 Jahre: 1,8 % (1,2-2,3)
55 Jahre: 2,8 % (2,0-4,0)
60 Jahre: 3,6 % (2,6-4,9)
65 Jahre: 5,8 % (4,4-7,7)
70 Jahre: 6,9 % (5,3-9,0)
75 Jahre: 8,5 % (6,4-11,1)
- 94 -
FORTSETZUNG: Lebenszeitrisiko (Kumulatives Risiko) für Kolonkarzinome bei familiärer Belastung
Lebenszeitrisiko
Stichprobe / Quelle
Definition
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
11 %
Lebenszeitrisiko bei positiver
Familienanamnese = 1 FDR
mit CRC <45 Jahre:
Schweiz
Burchert und
Schmassmann 1998 6
III
10 %
Lebenszeitrisiko bei positiver
Familienanamnese = 1 FDR
mit CRC <45 Jahren:
Großbritannien
Houlston 1999 7
III
- 95 -
Lebenszeitrisiko (Kumulatives Risiko) für Kolonkarzinome bei HNPCC-Mutationsträgern
Lebenszeitrisiko
Stichprobe / Quelle
Definition
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
70 %
(1966-2001)
von 65 Jahren (HNPCCPatienten)
Kanada
McLeod 2001 11
I
Männer: 68,7 % (58,6-78,9) 373 FDR von CRC, mit
Frauen: 52,2 % (37,6-66,9) nachgewiesener MLH1 oder MSH2
von 70 Jahren
Finnland
Hampel et al. 2005 101
II-2
40,5 %
51 HNPCC-Familien (AC I; 313
CRC Patienten und 1.108 CA-freie
FDR)
von 75 Jahren
Niederlande
Voskuil et al. 1997 24
II-2
Kumulative Inzidenz: 82 %
CUM Männer: 100 %
CUM Frauen: 54 %
SIR Mutationsträger: 68
(56-81)
SIR für 50 % Risiko
Mutationsträger zu sein:
19 (13-25)
SIR für 25 % Risiko
Mutationsträger zu sein:
9,8 (6,5-14)
1.763 Familienmitglieder aus 50
gen. diagnostizierten Familien;
50,7 % Männer; 47 Familien mit
MLH1-Mutation, 3 Familien mit
MSH2-Mutation
Kontrollen: Allgemeinbevölkerung
aus Finnland
Lebenszeitrisiko bis zum 70.
Lebensjahr und SIR
Finnland
Aarnio et al. 1999 98
II-2
AC I: 57,1 % (46,0-68,8)
AC II: 41,2 % (33,3-50,1)
Swedish Family-Cancer Database
von 75 Jahren
Schweden
Bermejo et al. 2005 23
III
MSH2 Keimbahnmutation
Männer: 96 %
Frauen: 39 %
MLH1 Keimbahnmutation:
Männer: 94 %
Frauen: 63 %
n=105; 49 MSH2-Mutationsträger
und 56 MLH1-Mutationsträger
von 60 Jahren
USA
Lin et al. 1998 40
III
- 96 -
FORTSETZUNG: Lebenszeitrisiko (Kumulatives Risiko) für Kolonkarzinome bei HNPCC-Mutationsträgern
Lebenszeitrisiko
Stichprobe / Quelle
Definition
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Männer:
Alter 0 Jahre: 74 %
30 Jahre: 73 %
40 Jahre: 68 %
50 Jahre: 48 %
60 Jahre: 20 %
Frauen:
Alter 0 Jahre: 30 %
30 Jahre: 29 %
40 Jahre: 24 %
50 Jahre: 13 %
60 Jahre: 3,5 %
67 Genmutationsträger (Verwandte
von 27 Indexfällen, die im Scottish
National Cancer Registry erfasst
sind)
MMR Keimbahnmutationsträger:
von 70 Jahren
Großbritannien
Dunlop et al. 1997 99
II-2
MMR Mutationsträger:
80-82 %, SIR: 68
Männer:
74-100 %, SIR: 83
Frauen:
30-83 %, SIR: 48
von 70/75 Jahren
USA
Watson und Lynch 2001
III
70-80 % (Männer)
30-40 % (Frauen)
Penetranz: 80-90 %
Altersangabe
USA
Ahnen und Lynch 2001
III
Penetranz: 80 %
Penetranz, ohne Altersangabe
Großbritannien
Dove-Edwin und
Thomas 2001 9
III
Penetranz: 70-80 %
Penetranz, ohne Altersangabe
Großbritannien
Anwar et al. 2000 12
III
- 97 -
100
10
Koloskopische Surveillance
Anteil entdeckter Tumore
und fortgeschrittener
Neoplasien
Stichprobe / Quelle
Frequenz und Modus der
Surveillance
ggf. Definition:
fortgeschrittene Neoplasien
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
HNPCC:
0,9 % Karzinome (5/554)
5,2 % fortg. Neoplasie
(29/554)
moderates Risiko:
0,1 % Karzinome (1/1.124)
(29/1.124)
1.678 FDR von CRC-Patienten,
medianes Alter: 41 Jahre
Surveillance über 16 Jahre,
Koloskopie alle 3-5 Jahre
HNPCC= AC
moderates Risiko = 1-3 FDR
mit CRC
fortg. Neoplasie = fortg.
Adenome: >10 mm und/oder
villöse Komponente und/oder
hochgradige Dysplasie
Großbritannien
Dove-Edwin et al. 2005
II-2
HNPCC:
2,8 % Karzinome (3/108)
36,1 % Adenome jeglichen
Typs (39/108)
Fam. Belastung:
0,7 % Karzinome (1/136)
Typs (22/136)
244 Personen
davon: 108 HNPCC (AC II)
und 136 mit fam. Belastung CRC
in 2 FDR oder 1 FDR <45 Jahre)
Patienten aus der Manchester
Royal Infirmary
HNPCC: 1- bis 2-jährliche
Koloskopie (insg. 217
Koloskopien)
Fam. Belastung: 3- bis 5jährliche Koloskopie (insg.
200)
Großbritannien
Mak et al. 2007 103
II-2
HNPCC mit Surveillance:
3,5 % Karzinome (7/199)
Typs (11/199)
kein CRC-Todesfall
HNPCC ohne Surveillance:
3,7 % Karzinome (5/132)
0,75 % (1/132) CRCTodesfall
konsekutive HNPCC-Patienten
(incl. FDR), die zur Diagnostik,
Behandlung, Nachsorge oder
genetischen Beratung an die
Division of Gastroenterology,
Department of Oncology,
S.G.A.S. Hospital, Turin,
überwiesen worden waren.
199 mit und 132 ohne
koloskopische Surveillance
zweijährliche Koloskopie,
mittlere Follow-up Zeit: 48
Monate
Italien
Arrigoni et al. 2005 104
II-2
Familien, die in der Cancer
Research UK family cancer clinic
am St. Mark’s Hospital registriert
sind
- 98 -
102
FORTSETZUNG: Koloskopische Surveillance
Neoplasien
Stichprobe / Quelle
Surveillance
ggf. Definition:
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
AC I/II + MMR-Mutation =
Lynchsyndrom
4,4 % Karzinome (4/91)
7,7 % Adenome (7/91)
AC I/II, keine MMR-Mutation
kein Karzinom (0/197)
7,6 % Adenome (15/197)
gesunde FDR von registrierten
CRC-Patienten (Cancer Research
UK Family Cancer Clinic am St.
Mark’s Hospital, London (UK);
The Netherlands Foundation for
the Detection of Hereditary
Tumours)
Surveillance,
Koloskopie alle 1-3 Jahre
Surv.-Programm: 15 Jahre
Großbritannien
/ Niederlande
Dove-Edwin et al. 2006
II-2
Screeninggruppe:
6 % Karzinome (8/133)
[nur Mutation+ 18 % (8/44)]
Kontrollgruppe:
16 % Karzinome (19/119)
[nur Mutation+ 41 % (19/46)]
252 asymptomatische HNPCCPatienten, Alter: 20-66 Jahre,
(133 mit Screening und 119
Kontrollen, die ScreeningKoloskopie verweigerten)
3-Jahres-Intervall, Koloskopie
(insg. 15 Jahre)
Finnland
Järvinen et al. 2000 106
II-2
Fam. Belastung:
0,4 % Karzinome (1/228)
5,3 % (12/228) mit “high-risk”
Adenomen
Kontrollen:
0,5 % Karzinome (1/220)
2,3 % (5/220) mit “high-risk”
Adenomen
NNS für 1 “high-risk”
Adenom:
11-33 bei fam. Belastung
19-100 in Kontrollen
NNS für Karzinom:
41-9.009
448 Personen
davon: 228 mit FDR CRC
(erkrankte Verwandte registriert
im Krebsregister Saarland) und
220 Kontrollen), 40-50 Jahre,
mittleres Alter: 44,8 vs. 45,6
Jahre. 42,1 vs. 50,9 % Männer.
einmalige Koloskopie
fortgeschrittene Neoplasien =
„high-risk“ Adenome: >10 mm
und/oder villöse Komponente
und/oder schwere Dysplasie
Deutschland
Menges et al. 2006 107
II-2
- 99 -
105
Neoplasien
Stichprobe / Quelle
Surveillance
ggf. Definition:
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
4,5 % (39/860) fortg.
Neoplasien
davon:
7,3 % (8/109) bei FDR mit
CRC
4,1 % (31/751) ohne fam.
Risiko
860 asymptomatische
konsekutive Patienten aus elf
asiatischen Krankenhäusern, die
zur Screening-Koloskopie
anstanden; mittleres Alter: 54,4
Jahre (65,7 % >50 Jahre), 54,8 %
Männer
Asien (Korea,
China und
weitere)
Byeon et al. 2007 61
II-2
fam. Risiko:
1,7 % Karzinome (4/234)
7,3 % (17/234) „high-risk“Adenome
Kontrollen:
1,7 % (8/468) “high-risk”Adenome
234 FDR von CRC-Patienten,
mittleres Alter: 65,5 Jahre, 47 %
Männer)
468 geschlechts-, altersund
symptomgematchte Kontrollen
ohne fam. Belastung
chang Gung Memorial Hospital
Koloskopie (Frequenz unklar,
ein- bis mehrmals möglich)
Taiwan
Tung und Wu 2000 108
II-2
FDR mit Adenom:
(12/168)
Kontrollen:
(13/307)
168 FDR von Patienten mit
Adenomen >= 10 mm, 40-75
Jahre; medianes Alter: 53 Jahre,
45 % Männer
307 alters-, geschlechts- und
geographisch gematchte
Kontrollen mit Koloskopie
aufgrund von leichten
Beschwerden, medianes Alter: 57
Jahre
18 gastronenterol. Zentren
und/oder CA in situ
Frankreich
Cottet et al. 2007 109
II-2
(GEADE-study)
- 100 -
Neoplasien
Stichprobe / Quelle
Surveillance
ggf. Definition:
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
familiäres Risiko:
3,2 % Karzinome (6/185)
10,8 % Adenome (20/185)
Kontrollen:
4,9 % Adenome (18/370)
185 Personen mit FDR mit CRC;
370 altersund geschlechtsgematchte Kontrollen
fortg. Neoplasie= fortg.
tubulo-villöse, villöse
Komponente
Frankreich
Pariente et al. 1998 110
II-2
Karzinome:
fam. Risiko
50-54 Jahre: 1,2 % (1/86)
55-60 Jahre: 2,7 % (4/149)
ohne Risiko
50-54 Jahre: 0,9 % (1/112)
55-60 Jahre: 0,5 % (1/210)
fortg. Neoplasien:
fam. Risiko
50-54 Jahre: 15,1 % (13/86)
55-60 Jahre: 21,5 %
(32/149)
ohne Risiko
50-54 Jahre: 8,9 % (10/112)
55-60 Jahre: 10,4 %
(22/210)
557 Personen aus 24 Zentren;
zw. 50-60 Jahren, 37,3 % Männer
235 Personen mit familiärem
Risiko (FDR mit CRC)
322 Personen ohne familiäres
Risiko
hochgradige Dysplasie (Grad
III)
Deutschland
Sieg 2003 111
II-2
- 101 -
und fortgeschrittenen
Neoplasien
Stichprobe / Quelle
Surveillance
ggf. Definition:
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
5,1 % Adenome (9/176)
alle Personen <50 Jahre:
5,0 % (6/121) Adenome
HNPCC und <50 Jahre:
11,8 % (4/34) Adenome
fam. Risiko und <50 Jahre:
2,3 % (2/87) Adenome
asymptomatische Patienten des
South East Scotland Genetic
Service (2-Jahres-Kohorte)
HNPCC = AC II
fam. Risiko =
(1) 1 FDR mit CRC <45 Jahre
(2) 2 FDR davon 1 <55 Jahre
(3) 2 FDR davon 1 <55 Jahre
oder 3 FDR mit CRC oder
Endometriumkarzinom, FDR
untereinander oder (und mind.
1 ist FDR) zu dem Proband
Großbritannien
Bradshaw et al. 2003 112
II-2
FDR von HNPCC:
23,3 % (20/86) Adenome
Sympt. Kontrollen:
10,5 % (9/86) Adenome
86 asymptomatische FDR von
HNPCC Patienten; Alter: 30-70;
60,5 % Männer
altersund geschlechtsgematchte
symtomatische Kontrollen; Alter:
27-68, 60,5 % Männer (Verstopfung, Krämpfe, leichte rektale
Blutungen, abdomin. Unwohlsein)
HNPCC Patienten sind registriert
am CRC Register, Health Care
District of Modena (Norditalien)
zweijährliche Koloskopie (hier
Ergebnisse der ersten
Screening-Runde)
Italien
Ponz de Leon et al.
1998 113
II-2
- 102 -
Neoplasien
Stichprobe / Quelle
Surveillance
ggf. Definition:
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
fam. Risiko
1,6 % Karzinome (3/186)
6,1 % Adenome (21/186)
168 Patienten der Colorectal
Cancer Family Clinic in Guildford,
Surrey, mit 1 FDR <45 Jahre oder
2 FDR mit CRC
Surveillance,
Koloskopien im Abstand von 45 Jahren,
insg. 295 Koloskopien
Großbritannien
Clark et al. 2003 114
II-2
6,5 % (4/62) Karzinome
25,8 % (16/62)
Mukosadysplasien
62 Personen mit initial negativer
Screening-Koloskopie,
bekannte MMR-Genmutation;
Personen werden betreut in der
Colorectal Surgery Unit und der
Division of Human Genetics,
University of Cape Town
zweijährliche Koloskopie
medianes SurveillanceIntervall: 1,6 Jahre,
Südafrika
Anderson et al. 2007 115
II-2
erste Screening-Runde:
55,3 % (484/875) Adenome
innerhalb von 5 Jahren:
37 % (181/484)
rezidivierende Adenome
18,7 % (73/391) inzidente
Adenome
875 konsekutive Patienten des
Hines Veterans Affairs Hospital;
mittleres Alter: 68-69 Jahre, 9899 % Männer
Koloskopie-Screening,
1. Runde
2. Untersuchung mit 1-5
Jahren Abstand
USA
Avidan et al. 2002 116
II-2
8 % fortg. Adenome (8/100)
100 konsekutive Patienten des
National Naval Medical Center,
Bethesda mit fam. Belastung für
CRC und unauffälliger ScreeningKoloskopie vor 5 Jahren. Mittleres
Alter: 56,2 Jahre, 54 % Männer
einmalige Koloskopie 5 Jahre
nach unauffälliger Koloskopie
USA
Schoenfeld und Fincher
2003 117
II-2
- 103 -
Neoplasien
Stichprobe / Quelle
Surveillance
ggf. Definition:
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
bzw.
2,6 % (6/231) bei HNPCC
Patienten
304 Patienten (HNPCC, fam.
Risiko) der Cancer Family Clinic,
Karolinska Hospital
zweijährliche Koloskopie
Surveillance-Intervall: 1-10
Jahre,
Schweden
Lindgren et al. 2002 118
II-2
HNPCC:
2,4 % Karzinome (21/887)
887 HNPCC-Patienten unter
Surveillance, mittleres Alter bei
erster Untersuchung: 37 Jahre,
47,5 % Männer
National registry for famiiles with
HNPCC
Koloskopie
mittlere Follow Up-Zeit: 6,6
Jahre
HNPCC = AC II oder MMRMutation
Niederlande
de Vos tot Nederveen
Cappel et al. 2002 119
II-2
0,28 % Karzinome (5/1.818)
4,3 % (77/1.809) fortg.
Neoplasie
1.818 asymptomatische Personen
>= 50 Jahre, mittleres Alter: 62
Jahre, 49,2 % Männer
einmalige flexible
Sigmoidoskopie,
nachgeschaltete Koloskopie
bei auffälligen Befunden
>=25 % villöse Komponenten
und/oder hochgradige
Dysplasie
Kanada
Shapero et al. 2007 120
III
Kanada
Cotterill et al. 2005 121
III
Querschnittsanalyse von
konsekutiven Patienten aus
einem community based
screnning program
0,7 % Karzinome (1/152)
152 Patienten, 50-75 Jahre oder
FDR mit CRC
- 104 -
Neoplasien
Stichprobe / Quelle
Surveillance
ggf. Definition:
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
0,86 % Karzinome (2/232)
1,7 % Adenome (4/232)
232 Patienten mit 2+ FDR/SDR
mit CRC oder 1 FDR <55 Jahren;
medianes Alter: 47 Jahre, 37 %
Männer
Personen registriert im Familial
Bowel Cancer Service
tubulo-villöse, villöse
Komponente und/oder
Australien
Dowling et al. 2000 50
III
1 % Karzinome (30/3.121)
bzw. 1,9 % (7/370) bei
Personen mit familiärer
Belastung (CRC)
9,6 % (299/3.121) fortg.
Neoplasien
bzw. 14,9 % (55/370) bei
familiärer Belastung (CRC)
3.121 zufällig ausgewählte,
asymptomatische Patienten aus
13 “Veteran Affairs Medical
Centers”, 50-75 Jahre, mittleres
USA
Lynch et al. 2003 122/
Lieberman et al. 2000
Je III
1,98 % Karzinome (5/252)
5,5 % fortg. Neoplasien
(14/252)
252 Personen mit familiärer
Belastung für CRC; mittleres
Beilinson-Hospital (Tel Aviv)
fortgeschrittene Neoplasie =
adenomatöse Polypen mind.
10 mm und/oder villöse
Komponente und/oder
Israel
Levi et al. 2006 124
III
2,2 % (2/91) “high-grade”
Neoplasien
58 % (53/91) neoplastische
Polypen
91 asymptomatische Patienten,
des Cleveland Clinic Hospitals;
high-grade = villöse und/oder
tubulovillöse Komponente
USA
Mehran et al. 2003 125
III
- 105 -
123
Neoplasien
Stichprobe / Quelle
Surveillance
ggf. Definition:
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
2,5 % Karzinome (12/478)
25,5 % Adenome (122/478)
478 asymptomatische Personen
(750 mit FDR mit CRC, 26 mit
FDR mit Adenom <60 Jahre); 4575 Jahre, mittleres Alter: 55
Jahre, 48,3 % Männer
(hier: „Pan-Koloskopie“)
Italien
Pezzoli et al. 2007 126
III
bzw.
11,5 % (3/26) bei familiärer
Belastung
90 Angestellte des BeilinsonHospital (Tel Aviv) im Alter >50
Jahre mit positiver
Familienanamnese (CRC oder
verwandte Tumore; n=26) oder
Symptomen (n=64)
Israel
Levi et al. 2007 127
III
11 % neoplastische
(adenomatöse) Polypen
(27/249)
249 asymptomatische
konsekutive Personen (mit 1
(85 %) oder 2 FDR (15 %) mit
CRC); mittleres Alter: 44 Jahre,
43 % Männer
Retrospektive Analyse:
Krankenakten
Großbritannien
Syrigos et al. 2002 128
III
- 106 -
Neoplasien
Stichprobe / Quelle
Surveillance
ggf. Definition:
Land
Autor, Jahr
Evidenzgrad
Männer:
0,6 % Karzinome (42/6.620)
2,1 % Adenome >=10 mm
(141/6.620)
Frauen:
0,7 % Karzinome (43/5.740)
1,2 % Adenome >=10 mm
(71/5.740)
12.360 „high-risk“-Patienten (1
FDR mit CRC <45 Jahre oder 2
FDR mit CRC oder
Eigenanamnese CRC, Adenom
>10mm, Adenom mit villöser
Komponente, chron. entz.
Darmerkrankung); 50-74 Jahre,
53,5 % Männer
Patienten aus 89 Health
Examination Centres
Frankreich
Steinmetz et al. 2006 129
III
Adenomprävalenz: (42/121)
50-54 Jahre: 9/33 (27 %)
55-59 Jahre: 9/29 (31 %)
60-64 Jahre: 7/24 (29 %)
65-75 Jahre: 17/35 (49 %)
121 asymptomatische AfroAmerikaner; Alter: 50-75 Jahre,
43 % Männer
div. Rekrutierungsstrategien:
Zeitung, Radio, Werbung auf
Kongressen, in Kirchen, Kontakt
mit ärztlicher Vereinigung
USA
Rex et al. 2000 130
III
3,5 % fortg. Neoplasien
(32/906)
NNS für ein Karzinom:
Prävalenz 0,4 %= 250
NNS für eine fortg.
Neoplasie:
28 (95 % CI: 20-41)
906 asymptomatische Personen
(einer Firma – employer based
screening program); 40-49 Jahre,
mittleres Alter: 44,8 Jahre, 61 %
Männer
Adenome:
tubuläres Adenom >10 mm
und/oder villöse Komponente
und/oder hochgradige
Dysplasie
USA
Imperiale et al. 2002 131
III
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