Chemotherapie
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Chemotherapie
Chemotherapie: Bewältigung von Nebenwirkungen PD Dr. med. Andreas Trojan Onkozentrum Klinik im Park und Brust-Zentrum Zürich 3. März 2008 1 Übersicht Nebenwirkungen - Haut und Schleimhäute - Libido, Müdigkeit, Hitze-Wallungen - Nervenschädigung - Herzschädigung 2 Hautveränderungen bei Tumorerkrankungen Verschiedenste Ursachen - Assoziation mit dem Tumor - Infolge Immunsuppression: Infektionen - Chemotherapie- toxische Nebenwirkungen: - oft charakteristische Reaktionsmuster - meistens reversible, selbstlimitierende Krankheitsbilder - selten: Dosisreduktion, Um-, Absetzen des Zytostatikums 3 Tumor bedingte Hautveränderungen Direkte Infiltration durch Leukämie- Zellen Sauter et al., NEJM, 1998 4 Haut- und Schleimhautinfekte Pilzinfektion unter Immunsuppression Virale Infektion/ Reaktivierung des VZV 5 Chemotherapie: Zytostatika Gruppen • Alkylantien: Alkylierung der DNS, Crosslinks • Plantin Derivate: DNS-crosslinks, RNA+ DNS Einbau • Tumor Antibiotika: (Bleomycin, Anthrazykline) DNS-, RNS-, Proteinsynthese , Topo- II • Antimikrotubli-Substanzen: (Vinca Alkaloide, Taxane) AS Stoffwechsel +Mitose stabilisieren Mikrotubuli • Antimetabolite: (Antifolate, 5-FU, Cytidin- /Purin-/Adenosin-Analoga) » DNS / RNS -Synthese- DNA Reparatur- Zellteilung • Topo-Isomerase Hemmer (I + II): Replikation der DNS durch Einzel/Doppelstrangbruch, DNS-Topo-Komplex 6 Alopezie • • • • häufigste kutane Nebenwirkung Stop der Mitose >> Anagenes dystrophes Effluvium kein Haarausfall .... totale Körperenthaarung Grad der Alopezie abhängig von: - Medikament - Dosis - Therapiedauer - t 1/2 • meist reversibel • selten irreversibel (CTX +Busulfan / Transplantation) 7 Mechanismus der Alopezie Anagenphase des Haarfollikelzyklus: • Keratinozyten der epithelialen Matrix im Haarbulbus proliferieren schnell -> anfällig für Zytostatikum: Apoptose • diffuser Haarverlust am gesamten Integument / Capillitium • Stammzellen (1) meist nicht betroffen -> erneutes Haarwachstum die Regel • • Anagenes Effluvium -> früher Haarverlust Telogenes Effluvium: -> -> Monate später 8 Alopezie verursachende Zytostatika Anagene Alopezie Stark Mittel Actinomycin Actinomycin D BCNU Amsacrin Capecitabine Bleomycin Daunorubicin Docetaxel Doxorubicin Etoposid Etoposid-phosphat Idarubicin Ifosfamid Irinotecan Paditaxel Cyclophosphamid * DTIC Epirubicin FluorouraciI Hydroxyurea Methotrexat * Mitomycin Vinblastin Vindesin Busulfan * Carboplatin CCNU ChtorambuciI Cisplatin Cytosin-Arabinosid Fludarabmphosphate Gemcitabin L-Aspariginase Teniposid Topotecan Schwach/gar nicht Melphalan Mercaptopurin Mitoxantron Nitrogen Mustard Procarbacin Streptozotocin Thioguanin Thiotepa VincristinVinorelbine *Schweregrad (auch) dosisabhängig. 3. Auflage, Onkologische Krankenpflege, 2002 9 Therapie der Alopezie • Neuere Zytostatika z.B. liposomales Doxorubicin, Vinorelbin, Capecitabin, Gemcitabin - verursachen als Monotherapie weniger Haarverlust - in Assoziation mit anderen Zytostatika jedoch deutlich mehr ! • Maßnahmen zur Minimierung des Haarverlustes: - Haarwäsche mit pH neutralem Shampoo, lauwarmen Wasser - Haare sanft mit einem Handtuch trocknen, lufttrocknen - mit grobzinkigen Haarbürste kämmen • Kühlende Maßnahmen (cold Cap) während der Chemotherapie - verminderte Zirkulation durch kälteinduzierte Vasokonstriktion - dadurch bedingten Tumorrezidivs am Skalp ? • Topisch 2% Minoxidillösung kann evtl. unter adjuvanter Chemotherapie bei Mammakarzinom die Dauer des Haarverlustes um Wochen reduzieren 10 Stomatitis • • • • • bei 40%, häufig Dosis-limitierende Toxizität meistens Antimetaboliten & Tumor-Antibiotika Mechanismen -> direkte Toxizität (schnell teilende Gewebe) -> indirekt via Knochenmark (Neutropenie) Sy: Atrophie, brenn. Schmerz, Xerostomie, Ulzera, Bläschen, Hämorrhagie spontane Heilung (…nicht solange Aplasie) • Risiko: Parodontose, Karies, Ernährung, TU, RT • wichtig DD: Candida, HSV, VZV, Gram- (Pseudomonas) MTX bei Pleuraerguss 11 Schleimhauttoxische Zytostatika Zytostatikum Stomatitis 5-Fluorouracil XX Actinomycin D XX Amsacrin XX Bleomycin XX Capecitabine XX Zystitis Enteritis XX Gastritis x Konjunktivitis x XX Cisplatin x Cyclophosphamid XX Cytosin-Arabinosid x Dacarbacin x Daunorubicin . XX Docetaxel x Etoposid XX Hydroxyurea x Ifosphamid x x x XXX Irinotecan XXX Methotrexat XX XX Mitomycin x Mitoxaritron x Podophyltotoxin XX x Raltitrexed XX XX Topotecan x Vinblastin XX Lokale Schleimhauttoxizität x gering, xx mittelstark, xxx sehr stark. x x Onkol. Krankenpflege, 2002 12 Therapie der Stomatitis/ Mukositis • keine etablierte Behandlung / Prophylaxe der Mukositis • lediglich supportive Massnahmen: Mundhygiene, Spülungen , Analgesie. • Eislutschen 30 min vor 5-FU-Injektionen kann die orale Mukositis verringern (Vasokonstriktion -> verminderte lokale Resorption) – Sorensen et al. 2006: Chlorhexidine und Eislutschen kann Grad 3-4 Mukositis um 25% reduziert (Dauer 1 vs 5 Tage ! ) • Experimentelle Therapien mit Glutamin, Keratinozyten- growth factor, Filgrastim werden derzeit in klinischen Studien untersucht • Unbeherrschbare Mukositis: Absetzen des Zytostatikums • Abheilung nach ca. 2 Wo 13 Palifermine: bei Dosisintensivierung • Compassionate Use (Keratinozyten -growth factor) propose par Amgen en 04/2005, - accepte par la commission d’ethique du CHUV - Evaluation de maniere prospective - 26 patients ont beneficie de ce nouveau medicament - 55% avec BEAM, 35% avec Melphalan et 5% autres (TBI) • Impression actuelle : le taux de mucite semble un peu moins important - >- > mais effets secondaires frequents ! notamment problemes cutanes et oedemes ayant necessite l’interruption du traitement ! 14 Probleme bei intravenöser Zytostatikagabe - gefürchtete Komplikation der Chemotherapie - Extravasation durch fehlerhafte Injektion des Zytostatikums oder aufgrund der Durchlässigkeit des Gefäßes • Faktoren für lokale Schädigung - Venenpunktions-Technik, Medikament, Menge, Konzentration “Irritanzien“ - Entzündung, Spannungsgefühl, Schmerz, Phlebitis, Brennen, Wärme, Rötung (ohne Nekrose), Gefässklerose, Hyperpigmentierung “Vesikanzien“ - Gewebsschädigung, Entzündung, Induration, Desquamation, Blasen, Ulkus, Zellulitis, Nekrose…. bis Wochen später 15 Irritanzien Zytostatika*, die häufig zu lokalen Reizungen führen Amsacrine (m-AMSA) Carmustin (BCNU) Cisplatin Dacarbazin (DTIC) Mechlorethamin Vinorelbine Zytostatika*, die gelegentlich zu lokaler Reizung führen Bleomycyn Cyclophosphamid Docetaxel liposom. Doxorubicin Etoposidphosphat 5-Flurouracil Gemcitabin Mitomycin C Paclitaxel Streptozodn Teniposid Vepesid Vesikanzien Risiko der Gewebsschädigung bei Extravasation Hohes Risiko Amsacrin (m-Amsa) Carmustin (BCNU) Dactinomycin (Actmomycin D) Daunorubicin Doxorubicin Epirubicin Idarubicin Mechlorethamin Mithramycin Mitomycin C Teniposid Vinblastin Vincristin Vindesin Vinorelbine Geringes Risiko Cisplatin Dacarbazin (DTIC) Etoposid 5-Fluorouracil Melphalan Mitoxantron Streptozocin 16 Therapie bei Irritation/ Extravasation SGIO Richtlinien • • • • Infusion stoppen Chemotherapeutikum aspirieren evtl. Kälte- Kompressen, Eis, Hochlagerung Wärme !! bei Vinka-Alkaloiden • Evtl. Antidot: - topisch DMSO bei Anthrazyklinen - Hyaluronidase Injektion: Vinca Alkal, VP-16 - Na-Thiosulfat: Mustargen, DTIC, Cisplatin • chirurg. Konsilium (Anthrazykline + Vinca Alkaloide !) • keine Steroid Injektionen 17 Hyper-Pigmentierung • Haut, Nägel, Schleimhäute , Haare • anatomische Muster, mechanische Einflüsse • Mechanismus ? - Blutfluss ---> Ablagerungen - Sekretion im Schweiss ACTH + MSH durch Nebennieren Störung Depletion von Tyrosinase Hemmern erhöhte Melanogenese aufgrund postinflammatorischer Reize toxischer Effekt auf Melanozyten 18 Chemotherapeutika: Hyper-Pigmentierung Wirkstoff Beschreibung / Lokalisation Auftreten / Verlauf Busulfan braun, bronze, Gesicht, Nacken, Brust, Unterarm, palmar, Abdomen persistierend Cyclophosphamid fleckig an Handflächen, Fussolen, Nägel, Zähne oder generalisiert Veränderungen der Haarfarbe (rot / schwarz) 4 Wo nach Therapiebeginn bis 12 Wo nach Beendigung Ifosfamid Beugen, dorsal und plantar Hände und Füsse, Zehen / Finger Streckseiten variabel, nach 1. Therapie oder unter Okklusion, Skrotum,. Stamm nach Monaten Cisplatin bis 70% lokalisiert, fleckig, dorsale Extremitäten, Nägel, Ellbogen, Knie, Nacken, traumatisierte Areale. nach 2-3 Zyklen, meist regredient Thiotepa (selten) musterartig, scharf umschrieben in Form der Okklusion selten Leukodermie unter Therapie zunehmend danach abblassend ALKYLANTIEN Susser et al.; J Am Acad Dermatol.; 1999 19 ANTIMETABOLITE 5-Fluorouracil Injektionsstelle, 1cm breiten Streifen zur Schulter ziehend retikuläre Pigmentierung, braune Streifen Rücken, Gesäss quer kleine Gelenke, gesprenkelt Fussohlen/ Handflächen, Stamm MTX (hochdosiert) Körper: braune Pigmentierung Minuten bis Tage nach Sonne nach 18 Wo Therapie innert 48 h, regredient Selten bei wöchentl. MTX Therapie, normalisiertim Intervall ANTIBIOTIKA Bleomycin fleckige Pigmentierung bei physikalischem Druck u. palmar bandförmige/ streifig, in traumatisierten Zonen, Stamm und prox. Extremitäten reversibel bei 8-20% kummulativ >100mg, häufig persistierend Dactinomycin Daunorubicin Doxorubicin Diffuse Melanose. Generalisiert, dunkle Pigmentierung in sonnen-. nach 3-4 Wo Therapie, spontan expon Arealen PolycyclischePigmentierung der Kopfhaut regredient Generalisiert Hyperpigment., palmar, plantar, Händrücken, Gesicht Diffuse bläulich-grau. Gesicht, Nacken, Schultern spontanes Verblassen nach Beeindigung der Therapie Mitoxantron Gesicht, dorsum Manum, Nägel progred. unter Therapie Hydroxyurea generalisiert, Gesicht, Nacken, Unterarme, palmar, Druckareale nach längerer Therapie Vinorelbin Docetaxel Venen oberflächlich, streifig, dunkelbraun ( Phlebitis) an Injektionsstellen Procarbazine generaliserte diffuse Melanose Tamoxifen Hyperpigmentierung der Haare VERSCIEDENES diskrete Pigmentierung, Erythem 20 Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung Doxorubicin bei Ovarial-Ca Mitoxantron bei Mamma-Ca 21 Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung Hydroxyurea bei Polycythaemia (Bader et al. Dermatology. 2000) PEB bei extragonadalem Keimzell-Tumor 22 Therapie der Hyperpigmentierung • Lichtschutzmittel • Symptomatische Therapie - Antipruriginöse Therapie mit topischen Steroiden - oralen Antihistaminika • Druckstellen vermeiden • Spontanes Verblassen nach einigen Monaten 23 Onychodystrophien Zytostatika können die Nagel-Matrix schädigen: Auftreten von Mees-Querbändern (Leukonychia transversa) und Beau-Reil-Querfurchen (von Rand zu Rand verlaufend, konvex gebogene Rillen) 24 Chemotherapie bedingte Nagelveränderungen Mees-Streifen nach Cisplatin / 5-FU (ORL) Beau-Reil Furchen nach PEB 25 Therapie der Onychodystrophie - Bäder in Eiswasser: Vasokonstriktion - Kälte-Handschuhe - Salbe für die Pferdehufe? : „... den Kronrand mit Cornucresin einschmieren damit gesundes Horn nachwächst…. “ ; „ … Cornucresin is a good to use for hair regrowth “ 26 Pigmentierung der Schleimhaut Wirkstoff Lokalisation Busulfan Gingiva Fluorouracil Zunge und Konjunktiven Doxorubicin dunkle Pigm. Zunge, buccal Hydroxyurea Zunge, buccale Schleimhaut Cisplatin orale Hyperpigmentierung ? CTX streifige Pigm (Dosis?), Gingiva Rand Susser et al. J Am Acad Dermatol. 1999 27 Akrales Erythrodysästhesie Syndrom “Hand-Fuss-Syndrom” - besondere toxische Reaktionsform Dosisabhängig bzgl. Wirkstoffkonzentration im Blut als auch bzgl. der kumulativen Dosis -1974 Zuehlke: Patienten mit Nierenzellkarzinoms die Mitotan erhalten hatten Klinik: prodromal Dysästhesie Hände/ Fussohlen innert 2-4 d brennender Schmerz Oedem, symm. erythematöse Plaque Kanten, Tenar, Hypotenar, Gelenke, periungual Häufig Cytarabine Docetaxel Doxorubicin (liposomal) Fluorouracil Capecitabine Mitotan ( Dr. S. Borelli, Stadtspital Triemli ) 28 Therapie des Hand Fuss Syndroms - längeres Verabreichungsintervall - bei Schweregrad 3 /4 oder bei wiederholtem Auftreten Grad 2 : Dosisreduktion 50–75%, oder Absetzen bzw. Umsetzen erwägen - Wundbehandlung, Hochlagerung, Kühlung ( während Chemotherapie), Schmerztherapie - Topische + systemische Korticosteroide ( Prämedikation vor Chemo) - Vitamin B6 (Pyridoxin; 100–300 mg/Tag) therapeutisch/ prophylaktisch bei 5-FU, TXT, Etoposid, Doxo - Topisch appliziertes DMSO (99%) bis 4x täglich (14 d) bei liposomalem Doxorubicin - Evtl Nikotin patch 1h vor Infusion (Vasokonstriktion) 29 Radiation Recall und *Radiosensitizer *Bleomycin *CTX, dactinomycin, vincristine, DOX *CTX, DOX, cisplatin, and bleomycin *Chlorambucil Cytarabine (hochdosiert) Daunorubicin, Idarubicin Docetaxel Etoposide (VP-16) *Fluorouracil and Cisplatin *Gemcitabin *Hydroxyurea Lomustine Melphalan *Methotrexate Mitoxantron Paclitaxel Tamoxifen Vinblastin Vincristine *6-Mercaptopurin Radiation Recall: Mitoxantron (Sauter et al.SMW 1997) 30 Zytostatika und UV-Licht Phototoxicity Dacarbazine Dactinomycin Doxorubicin Fluorouracil Hydroxyurea Methotrexate Mitomycin C Procarbazine Taxotere /Herceptin Thioguanine Vinblastine Photoallergy Flutamid (Anti-Androgen) UV- Recall CTX MTX 5-FU 31 Inflammatorische Keratosen Aktinische Keratose 5-Fluorouracil (häufig) Docetaxel Doxorubicin Pentostatin Dacarbazin Dactinomycin, Cytarabine (Seborrhoe) 6-thioguanin Vincristin Cisplatin ( Von Moos et al. SMW, 1999 ) Plattenepithelkarzinom Fludarabin (Flare-up) (Trojan et al., Annals Oncology, 2004) 32 Hypersensitivitätsreaktionen Klassifikation Typ Maximum Immunologie Beispiel . I 30 min 4-6 h IgE-Antikörper Mastzellen zweiphasisch Heuschnupfen Urticaria II Tage zytotoxisch Killerzellen Antikörper Transplantatabstossung Tumorabwehr III 6-8 h AgntigenAntikörperKomplexe Vaskulitis Glomerulonephritis IV 48-72 h Antigen-abh. T-Zell-Aktivierung Zytokinproduktion Kontaktallergie Photoallergie 33 Hypersensitivitätsreaktionen Verdachtsdiagnose aufgrund -> zeitlicher Zusammenhang !! • Typ I: Urtikaria, Angioödem, Anaphylaxie, Exanthem,…. Manche Reaktionen sind häufig: Prophylaxe notwendig ! Allergische Reaktion nicht nur gegen das Zytostatikum ! - Zusatzstoffe in Infusion (z. B. gegen Cremophor EL aus der Paclitaxel-Lösung !) - Begleitmedikation (z. B. Mesna, zur Prophylaxe der hämorrhagischen Zystitis) - Begleitmedikamente: Analgetika und Antibiotika • Typ III : Vaskulitis, Arthritis, Lymphadenopathie - Ara-C, Busulfan, CTX, HU, Procarbazin, MTX, Mitomycin, Asparaginase • Typ IV : Kontaktekzemen (Mechlorethamin, Dauno-, Doxorubicin, 5-FU) oder morbilliforme, scarlatiniforme, rubeoliforme Exantheme (MTX, HU) 34 Exantheme (Typ I) nach Chemotherapie Alimta (Pemetrexed), Bleomycin, Carboplatin, chlorambucil, Cytarabin, docetaxel, diethylstilbestrol, intravesical doxorubicin, etoposide, 5-fluorouracil, Gemcitabin, Herceptin, Hydroxyurea (hd), MTX, Mitomycin C, Mitoxantrone, Paclitaxel, Pentostatin, Procarbazine, Thiotepa (hd) Bleomycin Cytarabin Gemcitabine 35 Therapie der Hypersensitivitätsreaktion - Symptomatisch, supportive Massnahmen - Steroide systemisch (oder topisch) - Evtl. Absetzten des Zytostatikums - Prophylaxe : Kortikosteroiden, H1- und H2-Blocker - Reexposition nur unter Kortikosteroid- und AntihistaminikaSchutz + langsamer Verabreichung der Zytostatika !! - >> z. B. Taxane, Carboplatin können toleriert werden Neutrophile ekkrine Hydradenitis Klinik: Selten, evtl. Fieber lokale/ dissiminierte erythematöse Makulae, Plaques, purpurisch indurierte Papeln, Pusteln, Knoten Ursache: Paraneioplasie Ausscheidung d. Zytostatika via Schweiss Histologie: Neutrophiles Infiltrat akrosyringeal Medikamente Mitoxantrone Doxorubicin Bleomycin Cyclophosphamid Chlorambucil Cytarabine Lomustine Hautarzt 1988;39 (4):233-6 37 Therapie der Neutrophilen ekkrinen Hydradenitis • Auftreten meist 1-2 Wo nach Chemotherapie • selbstlimitierender Verlauf innerhalb von Tagen-Wochen • Rückfälle während den nächsten Chemotherapie möglich • spezifische Therapie nicht notwendig, topische Therapie meist unwirksam • Kortikosteroide und NSAR scheinen die Erkrankungsdauer zu verkürzen. - >Bei Rezidiv: prophylaktisch Dapson 100 mg/Tag p.o. 38 Cave: Haut- und Schleimhautinfekte Cytarabin / Idarubicin Sepische Embolien Staph. aureus 39 Zytokine / Immuntherapie • Interleukin 2 -Capillary leak syndrome, - makuläres Erythem, Pruritus, Desquamation, Psoriasis Exazerbation - Stomatitis, Efflufium, Ulzera, Erythema nodosum, • Interferon - Grippe-ähnliche Symptome, Alopezie, Pruritus, Rash, HSV-Aktivierung, Schwellung d. Augenlider • G-CSF - makulo -papulöse Hautveränderungen 40 Spezifische Dermatosen Raynaud-Syndrom Dermatomyositis Unterschenkel Ulzera Lichenoide Eruption Lupus erythematosus Erythema nodosum Telangiectasien Dermatitis herpetiformis Bullöses pemphigoid Anfallsweise symmetr. Auftreten weißer, dunkelblauroter, hellroter Färbung der Finger Bleomycin, Vinblastin, Cisplatin. Evtl Absetzen des Zytostatikums, da Gangrän droht Bleomycin, Docetaxel Dactinomycin, liposomal Daunorubicin (Caelyx), 5-FU, MTX Chlorambucil / Busulfan, Cisplatin, MTX, intravesical Mitomycin C Hydroxyurea Busulfan, CTX, Diethylstilbestrol, MTX Cisplatin Chlorambucil, CTX Dacarbazin, Hydroxyurea, Paclitaxel, Procarbazin Asparaginase, CTX, Procarbacin, DTIC, CCNU, Carmustin, Carbo-, Cisplatin, Bleo, Doxo, Flutamide, TAM, Vinorelbin, Paclitaxel, TXT, 5-FU, Gemcitabin, Etoposid, Teniposid Hydroxyurea, TAM Hydroxyurea (HU), MTX HU Aminoglutethimide, Diethylstilbestrol, Hu, Leuprolin Busulfan Carmustine, Hydroxyurea CTX, DOX, Vincristine Dactinomycin, MTX Hirsutismus Wechsel der Haarfarbe Furunculose Pustulöse psoriasis Akne Diethylstilbestrol, Fluoxymesterone, TAM Bleomycin/ CTX/ Lomustine / DOX, Cisplatin/ 5-FU/ Vincristine, MTX, TAM MTX Aminoglutethimide Dactinomycin, Fluoxymesteron, Medroxyprogesteron, Vinblastin, EGF-R Sklerodermie Folliculitis Exfoliative Dermatitis Atropher Lichen ruber Porphyria cutanea tarda Porphyrie Akute intermitt. Porphyrie Fixes AME Flush 41 Spezifische („targeted“) Therapien 42 „Targeted“ Medikamente (6) MMP-Inhibitoren ( Kombination mit Taxol/ Carboplatin) - general. Exanthem 50% (3) monoklon. Antikörper (Campath, Rituximab, Herceptin) - Flush, Urtikaria, Diarrhoe, Vasculitis, Alopezie, Mukositis (4) Proteasom-Inhibitoren (Velcade) - kassenpflichtig Zweitlinientherapie des MM - APEX-Studie: Krankheitsfreies Uberleben (Richardson PG, NEJM, 2005) - Akute febrile neutrophile Dermatose « Sweetsyndrome » BJH, Vol 131, Issue 2, Oct 2005 43 „Targeted“ Medikamente" (5) Survival Pathways (COX-2) - generalisiertes Exanthem - toxisch-epidermale Nekrolyse (2) Signal Transduktion ( z.B. Proteinkinase Inhibition) - gen. Exanthem, Haarverlust, Phototoxizität (1) Growth Factors (EGF-R) Extrazelluläre Domaine (Ligand Bindung) Transmembrane Domaine Cytoplasmatische Domain (TK Aktivität) 44 Iressa /ZD1839 Necrolytic migratory erythema (Glucagenoma) – like skin lesions Oraler EGF tyrosine-kinase Inhibitor: - 10% Rash und Diarrhoe - Mechanismus unbekannt (Trojan et al., SMW, 2003) 45 EGFR Inhibitor-induzierte Hautveränderungen Acne-like rash Post-inflammatory effects Dry skin Fissura Paronychia Pruritus 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Description of severe cases THERAPY SUGGESTIONS Topical anti-Acne creams (drying effect) +/- tetracyclines +/- antihistamines Emollients Hydroclloid dressing or Soaks Silver nitrate (pyogenic granuloma) Propylene glycol +/salicylic acid 46 Segaert u. Van Cutsem (Leuven, Belgium)). Korrelation: Rash und OS nach EGFR-Inhibitor 16 a Survival (months) 14 ERBITUX (Cetuximab) mono b ERBITUX 12 10 8 + cisplatin c ERBITUX + gemcitabine d TARCEVA monotherapy 6 4 2 0 Study: CRCa Pancreaticb Van Cutsem (2004)a Xiong (2004) b No reaction Grade 1 SCCHNc NSCLCd Bonner (2006) c Clark (2003) d Grade 2 Grade 3 adapted: Segaert&Van Cutsem Therapie der Erlotinib (Tarceva) Akne Dosisreduktion ? Medikament absetzen ? Minocin-Akne Antibiotika Make-up 48 Sunitinib ---Desatinib - Sorafenib Oraler Tyrosinkinase Inhibitor mit anti-angiogenetischer und anti-proliferativer Wirkung Bei Patienten/-innen mit - Nierenzell-Karinom - Neuroendokrinem Tumor, - Adeno-Karzinom - GIST (Gastrointestinaler Stromatumor) Faivre, JCO, Januar 2006 Montemurro, CHUV, `06 49 Sorafenib Oraler Tyrosinkinase Inhibitor mit anti-angiogenetischer und anti-proliferativer Wirkung Sorafenib /Nexavar bei einem Patienten mit Meningeom Trojan 7.3.2007 50 Vaginale Trockenheit Die Inzidenz der vaginalen Trockenheit wurde in zwei Studien bei menopausalen Frauen mit 36% -70% angegeben Therapeutische Möglichkeiten: - nicht-oestrogenhaltige Lubricants - Vaginales Oestrogen - Pilocarpin (Parasympatikomimetikum) steigert die Sekretion exogener Drüsen (Schweiss, Speichel, Tränen, Magen, Bauchspeichel- Darmdrüsen) sowie Schleimproduktion in Atemwegen. Pilocarpin Filmtabletten: Salagen® - Phase III Studie bei Patienten mit Sjörgren –Syndrom > Vermindert Trockenheit in Augen, Mund > Signifikanter Abnahme vaginalen Symptome (p=0.02; 25% vs 14%) > Vaginale Xerosis (Pilocarpin 5mg/d) für prämenopausale Frauen die vaginale Trockenheit nach Endoxan haltiger Chemotherapie erfuhren Libido Transdermales Testosteron (10mg/d) bei Frauen nach Beendigung der Therapie Veränderung der Libido vom Ausgangswert Transdermales Testosteron - soweit aus dieser Studie beurteilbar, hat transdermales Testosteron keinen weitreichenden Einfluss auf die sexuelle Erregung / Funktion - andere Mechanismen und … >> … psychologische Signalwege müssen erforscht werden Müdigkeit = gröβtes klinische Problem für Menschen mit Krebs - zweithäufigstes Problem auch 1 Jahr nach Krebsdiagnose - Bis zu 91% der Menschen mit Krebs/ Therapie leiden unter Müdigkeit Maßnahmen gegen Müdigkeit unbekannt Concerta® Burgerstein Alzheimer Wurzel Maßnahmen gegen Müdigkeit = am besten körperliche Aktivität Müdigkeit: Amerikanischer Ginseng - es scheint eine Aktivität von Wisconsin Ginseng bei den höherer Dosierung (1-2g/Tag) zu bestehen - Ginseng hat geringe Toxizität (Gefässneubildung ?) - Wisconsin Ginseng … wird weiterhin untersucht Taxol - bedingtes akutes Schmerzsyndrom = > Arthralgien / Myalgien Loprinzi et al; The Cancer Journal 2007 Chemotherapie bedingte Nervenschädigung -- kein signifikanter Effekt durch Gabapentin (Neurontin® 9 Tabletten/Tag = 2.7 Gramm) Loprinzi et al; Cancer 2007 Vitamin E bei Nervenschädigung = periphere Neuropathie und Ototoxizität Loprinzi et al; SABCS 2007 Vitamin E bei Nervenschädigung - Patienten mit Cisplatin-Therapie erhielten entweder VitE (α-Tocopherol, 400mg/Tag) oder Placebo - 81 Patienten in der Studie eingeschlossen - Analyse der ersten 50 Patienten mit Cisplatin >300mg/m2 > > Weniger Neuropathie in der Vitamin E Gruppe (p< 0.05) Loprinzi et al; SABCS 2007 Oncovin®- Neurotoxizität Peripheres Nervensystem - neuromuskulären Wirkungen häufig in bestimmter Reihenfolge: - Sensibilität Parästhesien, neuritisartige Schmerzen, motorische Ausfälle - Kinder: komatös, Verlust Sehnenreflexe, Ataxie Hirnnervenlähmungen (extraokuläre, laryngeal) Schmerzen in Mundhöhle, Pharynx, Parotis /Kiefer, Myalgien partielle - vollständiger Taubheit vorübergehend /permanent vorbestehende Neurologie oft verschlechtert Magen-Darm-Trakt - Obstipation, Koliken (Rektum), Erbrechen, Durchfälle, Perforationen - Kinder und Ältere: paralytischen Ileus, akut. Abdomen - Therapie: Einläufe, Abführmittel, regredient nach Absetzen Oncovin®- Neurotoxizität • kumulative Dosis entscheidend • in der Regel reversibel (6 Wo) nach Sistieren der Therapie • ABER: Verschlechterung wenn Wochendosis in mehreren Teilportionen verabreicht wird • • • • • • • Folsäure , Vitamin E ? Amifostine ?? Neurontin, Lyrika Morphin Antidepressiva Spezifischere Behandlung der Beschwerden bisher nicht bekannt Cave: eröhte Serum Alk Phos vermindert die Exkretion Dosisanpassung! Hitzewallungen Loprinzi et al; SABCS 2007 Neuere Antidepressiva gegen Hitzewallungen Efexor® Fluctine® Deroxat® Zoloft® Loprinzi et al; SABCS 2007 Efexor/ Venlafaxin gegen Hitzewallungen Lancet 2000 Efexor/ Venlafaxin gegen Hitzewallungen - Efexor/ Venlafaxin 75mg/ Tag ist eine effektive Behandlung für postmenopausale Hitzewallungen - Signifikanter Rückgang der Hitze-Skala bereits am ersten Behandlungstag (nach Baseline Woche) Loprinzi et al; SABCS 2007 Keine Wechselwirkungen der Antidepressiva mit Hormontherapie (Tamoxifen) ! - Pharmokologische Plasmakonzentration der aktiven TAM Metaboliten bei gleichzeitiger Gabe von Antidepressivum (SSRI) Venlafaxin nicht beeinträchtigt Stearns et akl; JNCI 2003 Gabapentin/ Neurontin® gegen Hitzewallungen Guttuso et al; Obstet Gynekcol 2003 Kardiotoxizität durch Zytostatika Hepatopathie (Bilirubin >2.5mg/dl) Mediastinale RT Hypertension Hyperthermie Anthrazyklin- Kardiotoxizität - Hauptmechanismus: freie Radikale - Akzeleration des oxidativen Stress: letal für Kardiomyozyten - weitere mögliche Mechanismen: - alterierte Genexpression: NAD(P)H-Oxidase - Störung der Ca++-Pumpe - Produktion vasoaktiver Amine > 65J - Alteration der adrenergen Funktion -Apoptose Alle Patienten Doxorubicin- Kardiotoxizität Akute Kardiotoxizität - ST-Senkung, Sinustachykardie, SVES, VES - bereits Stunden nach Therapie - regredient innert Studen/Tagen: kein Therapieabbruch - ab 60-180mg/m2: Myokarditis-Perikarditis Syndrom - sehr selten akuter MI Chronische Toxizität - am gefährlichsten Kardiomyopathie/Herzinsuffizienz - 1 -20 Jahre nach Therapiebeendigung - Degeneration: Fibrillen, Kerne, Mitochondrien, ER - dosisabhängige kumulative Organschädigung Diagnostik - Bestimmung der LVEF Herz-Echo: ≥ 20 % Baseline EF oder falls verbleibende LVEF normal ≥ 10 % und gleichzeitig unter Normwert Radionuklid AngioKardiographie (MUGA scan) - Endomyokard-Biopsie – höchste Sensitivität Billingham scale: semiquantativer Histologie Score (0-3) - >> Serum BNP, Troponin-T - Klinische Symptome Management Kardiotoxozität - Je früher erkannt desto besser (Herzecho 3, 6, 12 Mo, danach q2y) Radionuklidventrikulographie falls Gesamtdosis > 400mg/m2 - leider keine Garantie für besseren Verlauf - Analoga in onkologischen „Cocktails“ verwenden - kontinuierliche Infusion (z.B. 600mg/m2 über 96 h: 50% vs. 10% HI) - liposomales Doxorubicin Kardioprotektion/ Therapie Amifostine (Ethyol®) (Shaw et al; Pediatric Oncology 2000) - Schwere Hypotension- Schock , SIRS DEXRAZOXAN (Cardioxane®) (Tebbi et al; J Clin Oncol. 2007) - Eisenchelator, reduziert Radikale-Bildung, 20:1 mit DOX verabreicht - Kinder ALL: weniger Troponin-Anstieg 21% vs. 50% (P <.001) - aber: myelotoxisch, 2x Risiko für AML/MDS nach MoHo Therapie (via Topo II) ACE-Hemmer Enalapril ( Silber et al; J Clin Oncol 2004) - länger zurückliegende Exposition, kein eindeutig positiver Einfluss Beta-Blocker Carvedilol (Santos, Toxicol Appl Pharmacol 2002) - Fallberichte : günstig für ventrikuläres Remodelling / EF insbesondere Reduktion des oxidativen Stress u. Apoptose - Metoprolol bei Kindern sehr günstiger Effekt (EKG, LVEF, Angiographie) Lipidscreening / Endokrine Abklärung - Hyperlipidämie u. Chemo mit Anthrazyklinen, 5-FU, Cisplatin, Vinblastin, Vincristin, Asparaginase sowie RT- Mediastinum (Probucol: Lipidsenker u. Antioxidans) Zusammenfassung • Zytostatika: variables Toxizität-Potential - harmlos bis bedrohlich, häufig selbstlimitierend - DD: Medikamente vs. Infektion, Grundkrankheit • Schleimhäute: Pilocarpin • Libido: … Psychologie • Müdigkeit: Aktivität • Neuropathie: Vit E • Hitze-Wallungen: Efexor • Kardiotoxozität: Betablocker 78 Vielen Dank