Zeitschrift für Rheumatologie - Deutsche Gesellschaft für

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Zeitschrift für Rheumatologie
Band 65 • Supplement 1 • 2006
34. Kongress der DGRh und 20. Jahrestagung der ARO
Editorial
E. Märker-Hermann
34. Kongress der DGRh und 20. Jahrestagung der ARO
S3
Abstracts der Vorträge, Poster und Filme
Kongresspräsidenten und
wissenschaftliche Organisation
Präsidentin der Deutschen Gesellschaft
für Rheumatologie (DGRh)
Prof. Dr. med. Elisabeth Märker-Hermann
Klinik Innere Medizin IV
HSK Dr. Horst Schmidt Kliniken GmbH
Aukammallee 
 Wiesbaden
Telefon:  
Telefax:  
E-Mail: [email protected]
Tagungspräsident der Assoziation
für Orthopädische Rheumatologie (ARO)
Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Rehart
Orthopädische Universitätsklinik
Marienburgstraße 
 Frankfurt a. M.
Telefon:  
Telefax:  
E-Mail: [email protected]
FV1
Abstract Session I: Spondyloarthropathien/Kristallarthritiden
S4
FV2
Abstract Session II: Rheumatoide Arthritis
S6
FV3
Abstract Session III: Kollagenosen/Vaskulititiden
S10
FV4
Abstract Session IV: Arthrosonographie und lehrreiche Kasuistiken S13
FV5
Abstract Session V: Arthrose und Osteologie
S15
FVFER1
8. Forum Experimentelle Rheumatologie Teil 1:
Genetics of Autoimmunity
S18
FVFER2
Autoimmunity in- and outside the joints- parallels and differences S19
FVFER3
Signal transduction pathways in autoimmunity
S20
PODO1
Posterpräsentation: Rheuma und Wirbelsäule
S21
PODO2
Posterpräsentation: Rheumatoide Arthritis I
S27
PODO3
Posterpräsentation: Rheumatoide Arthritis II
S34
POFR1
Posterpräsentation: Rheumatoide Arthritis III
S40
PODO4
Posterpräsentation: Vaskulitis und Kollagenosen I
S47
POFR2
Posterpräsentation: Vaskulitis und Kollagenosen II
S54
POFR4
Posterpräsentation: Vaskulitiden, Kasuistiken, Osteologie
S60
POFR3
Posterpräsentation: Innovative immuntherapeutische Ansätze,
Kinderrheumatologie, Kasuistiken
S67
Posterpräsentation Forum Experimentelle Rheumatologie
S73
POFER
Verschiedenes
Gutachterliste
S84
Autorenregister
S85
Zeitschrift für Rheumatologie – Supplement 1
Impressum
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Rheumatologie, der Schweizerischen Gesellschaft für Rheumatologie, des Berufsverbandes
Deutscher Rheumatologen und der Gesellschaft für Psychosomatik in der Rheumatologie
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Schriftleitung
B. Hellmich, Bad Bramstedt
Herausgeber
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Bremen • E. Märker-Hermann, Wiesbaden • B.A. Michel, Zürich • U. Müller-Ladner,
Bad Nauheim • A. Radbruch, Berlin • W. Rüther, Hamburg • M. Schneider,
Düsseldorf • J. Sieper, Berlin • J. Smolen, Wien • B. Swoboda, Erlangen • A. Zink, Berlin
Rubrikherausgeber
CME Weiterbildung · Zertifizierte
Fortbildung
U. Müller-Ladner, Bad-Nauheim
E. Genth, Aachen
G. Schett, Erlangen
H. Stürz, Giessen
J. Wollenhaupt, Hamburg
Aktuelles aus der klinischen
Immunologie
A. Gause, Elmshorn
P. Lamprecht, Lübeck
Kasuistik
G. Hein, Jena
Klinische Studien kurzgefasst
I. Kötter, Tübingen
K. Krüger, München
Leserfragen
H. Häntzschel, Leipzig
Prima Vista
G. Keyßer, Halle
Qualitätssicherung
E. Genth, Aachen
B. Kekow, Vogelsang-Gommern
Wegbereiter der Rheumatologie
W. Keitel, Vogelsang
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Für die Arbeitsgemeinschaft Regionaler
Kooperativer Rheumazentren
M. Schneider, Düsseldorf
Autoren können unter bestimmten Voraussetzungen an der Ausschüttung der Bibliotheks- und Fotokopietantiemen teilnehmen.
Einzelheiten bei VG WORT, Abt. Wissenschaft, Goethestr. 49,
80336 München.
Beirat
J. Braun, Bochum/Herne • K. Brune, Erlangen • F. Buttgereit, Berlin
J. Freyschmidt, Bremen • G. Ganser, Sendenhorst • S. Gay, Zürich
G. Geislinger, Frankfurt • J. Grifka, Bad Abbach • E. Gromnica-Ihle, Berlin
H. Häntzschel, Leipzig • F.-W. Hagena, Bad Oeynhausen • G. Hein, Jena
P. Herzer, München • G. Horneff, St. Augustin • W. Jäckel, Bad Säckingen/Freiburg
J. Kekow, Magdeburg • H. Kellner, München • V. Krenn, Trier • K. Krüger, München
H.-J. Lakomek, Minden • W. Lehmacher, Köln • H.-M. Lorenz, Heidelberg
B. Manger, Erlangen • K. von der Mark, Erlangen • R. Mierau, Aachen
E. Neumann, Gießen • M. Paulsson, Köln• D. Pongratz, München • H.H. Raspe, Lübeck
R. Rau, Ratingen • G. Riemekasten, Berlin • M. Schattenkirchner, München
M. Schirmer, Innsbruck • K.L. Schmidt, Bad Nauheim H. Schulze-Koops, Erlangen
B. Simmen, Zürich • Ch. Specker, Essen • G. Stucki, München • J. Zacher, Berlin
H. Zeidler, Hannover
Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen
sind anhand anderer Literaturstellen oder der Packungsbeilage auf
ihre Richtigkeit zu überprüfen. Der Verlag übernimmt keine Gewähr.
Indexed in Current Contents, Medline and SIIC
Mitglied der AG Kommunikationsforschung im Gesundheitswesen
Für den Berufsverband
Deutscher Rheumatologen e.V.
E. Edelmann, Bad Aibling
Für das Kompetenznetz Rheumatologie
A. Zink, Berlin
Für den Verband Rheumatologischer
Akutkliniken e.V. (VRA)
W. Liman, Hagen
Editorial
Z Rheumatol 2006 · 65:1–88
DOI 10.1007/s00393-006-0083-y
© Springer Medizin Verlag 2006
34. Kongress der DGRh
und 20. Jahrestagung
der ARO
Fortschritt durch Kooperation
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
zum 34. Kongress der Deutschen Gesellschaft
für Rheumatologie (DGRh) zusammen mit
der 20. Jahrestagung der Assoziation für Orthopädische Rheumatologie (ARO) laden wir
Sie herzlich nach Wiesbaden ein!
Nach dem Kongress 2003 in Frankfurt/
Main richten DGRh und ARO nun zum zweiten Mal ihre Jahrestagungen gemeinsam aus,
was die enge Kooperation der wissenschaftlichen Fachgesellschaften unterstreichen soll
und wesentliche inhaltliche Schwerpunkte des
Kongressprogramms gesetzt hat. So soll sich
eines der wissenschaftlichen Hauptthemen, die
experimentelle und klinische Osteologie wie ein
roter Faden durch das Programm ziehen. Das
Kompetenznetz Rheuma integriert in diesem
Jahr das Element des „Vision Workshop“ in den
Kongress, der sich mit neuesten Ergebnissen aus
der Osteologie und Arthroseforschung beschäftigt. Ziel ist die Kommunikation von Experten
aus Grundlagenforschung und Klinik und der
Transfer des Wissens, der Entwicklungen sowie
der klinischen Erfahrungen. Dazu wurden eine Plenarsitzung am Donnerstagmorgen, dem
19.10.06 und zwei Nachmittagssymposien am
selben Tag organisiert. Eine Sitzung freier Vorträge zur Osteologie und interessante Posterbeiträge ergänzen diesen Schwerpunkt.
Neue Erkenntnisse zu pathophysiologisch
relevanten Zielmolekülen rheumatischer Entzündung bzw. Destruktion sowie zu regulatorischen Mechanismen der Autoimmunität
und die daraus resultierenden zielgerichteten
Therapien bilden die Grundlage für den zweiten Schwerpunkt des Programms, nämlich das
Thema „Innovative immuntherapeutische Ansätze“. Hier ist es erneut eine Plenarsitzung am
Freitagmorgen, den 20.10.06, die in Übersichtvorträgen wichtige Grundlagen schafft. Darüber hinaus wird diese Thematik aber auch
in anderen klinischen Symposien, im „Forum
experimentelle Rheumatologie“ und in zahlreichen Abstract-Beiträgen bearbeitet.
Die ermutigenden Entwicklungen und zukünftigen Chancen in der Therapie der rheumatischen Systemerkrankungen dürfen nicht
darüber hinweg täuschen, dass eine große Zahl
der Patienten, die wir heute in unseren Praxen und Kliniken betreuen, vielfältige konkrete
Probleme bieten. Höheres Lebensalter bei Erstmanifestation z.B. der rheumatoiden Arthritis
oder der Vaskulitiden, mögliche Arzneimittelinteraktionen und Multimorbidität stellen eine
große Herausforderung für den behandelnden
Rheumatologen dar. Daher haben wir bewusst
die Problematik des multimorbiden Rheumapatienten zum dritten Hauptthema des Kongresses gemacht. Es werden in der Plenarsitzung am Samstagmorgen, den 21.10.06, die
Bereiche „Rheuma und Infektionen“, „Rheuma und Malignome“ und „Rheuma und Lunge“ angesprochen. Weitere Symposien handeln von den wichtigen neuen Erkenntnissen
zu kardiovaskulären Erkrankungen bei Rheuma, zu Impfungen, Immundefizienzen und
Schwangerschaft.
Spezielle Fragen der Rheumachirurgie werden in den von der ARO organisierten Symposien bearbeitet, wobei bewusst Orthopäden,
Internisten und Pädiater im interdisziplinären
Austausch angesprochen werden sollen. In diesem Jahr  findet kein ausdrückliches JointMeeting mit der Arbeitsgemeinschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie wie  in
Dresden statt. Es wurden aber durch die aktive Mitarbeit der kinderrheumatologischen
Kollegen zahlreiche pädiatrische Themen integriert wie „Impfungen in der Kinder- und Erwachsenenrheumatologie“, „autoinflammatorische Syndrome“, „Immundefizienzen“, „rheumatischer Fuß im Kindesalter“.
Die Arbeitsgemeinschaft Regionaler Kooperativer Rheumazentren (AGRZ) in der DGRh
hat in diesem Jahr drei der Symposien im Kongressprogramm organisiert, die sich in besonderer Weise der rheumatologischen Versorgung
widmen (Management rheumatologischer Vesorgung am 19.10.06, Osteoporose am 20.10.06
und praktisches Infektionsmanagement am
21.10.06).
Schließlich hat ein neues praxisnahes Element Eingang in das wissenschaftliche Programm gefunden: Am Mittwochnachmittag,
den 18.10.06 und zu frühmorgendlichen Terminen an den Kongresstagen (19.-21.10.06)
bietet die Rheuma-Akademie Kurse an, die
von besonderer Relevanz für die fach-rheumatologische Weiter- und Fortbildung sind –
Arthrosonographie, Kapillarmikroskopie, Knochendichtemessung, physikalische Therapie,
Muskel und Schmerz, intraartikuläre Injektionstherapie, Rheuma und Niere bzw. Darm.
Wie im Vorjahr gibt es am Freitagvormittag
(20.10.06) wieder ein Akademie-Symposium
„Rheumatologie interdisziplinär“, dieses Mal
in Bezug zu den Disziplinen HNO, Augen und
Neurologie.
Ergänzt wird das wissenschaftliche Programm zum einen durch attraktive Satellitensymposien, zum anderen auch durch das traditionelle Patientenforum der Deutschen Rheuma-Liga am Samstagvormittag (21.10.06),
das 2006 vom Landesverband Hessen organisiert wird und ebenfalls in Räumlichkeiten der
Rhein-Main-Hallen Wiesbaden stattfindet.
Wir wünschen Ihnen und auch uns, dass
dieser Kongress mit wissenschaftlichem Austausch und Fortbildung, mit Kommunikation, Wiedersehen oder Kennenlernen sowohl
im Kongressprogramm als auch beim abendlichen Feiern zu einem Erfolg. Wir freuen uns
auf Sie im herbstlichen Wiesbaden!
Prof. Dr. med. Elisabeth Märker-Hermann
Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Rehart
Zeitschrift für Rheumatologie · Supplement 1 · 2006
| S3
Abstracts
34. Kongress der DGRh
und 20. Jahrestagung
der ARO
Wiesbaden, 18.–21. Oktober 2006
FV1 Abstract Session I: Spondyloarthropathien/
Kristallarthritiden
FV1-1
Enthesitis in early Spondyloarthritis – results from a prospective longitudinal observational study (GESPIC)
Rudwaleit M.1, Niewerth M. 0, Listing J. 0, Märker-Hermann E.3, Zeidler H.2,
Braun J.2, Sieper J.1
1
Reumatologie, Med. Klinik I, Charité - Campus Benjamin Franklin, Berlin,
2
Medizinische Hochschule, Hannover, 3 Horst-Schmidt-Kliniken, Wiesbaden, 4 Rheumazentrum Ruhrgebiet, HernE
Background: Enthesitis is a clinical hallmark of spondyloarthritis. The
frequency and type of enthesitis in patients in early disease has not
been well studied.
Methods: Data were retrieved from the German Spondyloarthritis Inception Cohort (GESPIC), a prospective longitudinal cohort on patients with early SpA. Baseline data of 520 patients were analysed with
respect to current (baseline visit) and past enthesitis.
Results: The mean (SD) duration of symptoms was 5.4 (2.5) years
among 234 patients with AS, 2.7 (2.1) years in 196 patients with undifferentiated spondyloarthritis (uSpA), 1.2 (2.0) years in 51 patients with
ReA, and 2.8 (2.0) years in 39 patients with psoriatic SpA (Pso-SpA).
Current enthesitis as assessed clinically was found in 25.9 of all patients, and enthesitis ever was reported by 43.1 of all patients. When
comparing the various SpA subtypes, the highest frequency of current
enthesitis was found in ReA (32), followed by uSpA (30.9), Pso-SpA
(23.1), and AS (20.5). Similarly, enthesitis ever was found highest
in ReA (49), followed by uSpA (47.7), Pso-SpA (43.6), and AS
(37.6). The heal (insertion of achilles tendon and plantar fascia) was
a preferred enthesitic site of current enthesitis in both AS (16.9 of all
enthesitic region) and other SpA (27.4 of all enthesitic regions), with
an almost even distribution of other enthesitic sites. Enthesitis without
peripheral arthritis was found in 76 of all SpA patients 14.4), and peripheral arthritis without enthesitis in 88 of all SpA patients (16.7).
The combination of enthesitis and concomitant peripheral arthritis occurred in 59 patients (11.2) which was more frequently than expected
(OR 2.7, 95 CI 1.8-4.0; p<0.001). BASDAI was significantly higher in
patients with enthesitis (n=135) compared to those (n=385) without enthesitis (4.7 vs 3.6; p<0.001) as was BASFI (3.4 vs 2.5; p<0.001). BASMI
was not different between the groups (1.4 vs 1.4). There was only a trend
for a higher CRP in patients with as compared without enthesitis (21.7
mg/l vs 18.4 mg/l; p=ns).
Conclusion: In early SpA, enthesitis is a frequent clinical manifestation and is weakly associated with peripheral arthritis. Among the SpAsubtypes, enthesitis is most frequently found in ReA and uSpA. The
presence of enthesitis determines a higher disease activity score and a
worse functional status.
S4 |
FV1-2
High likelihood ratios of autoantibodies cross-reacting with a 28 kda
drosophila antigen for diagnosis of ankylosing spondylitis
Duftner C.1, Dejaco C.1, Klauser A.2, Falkenbach A.3, Lakomek HJ.4,
Schirmer M.1
1
Department of Internal Medicine, Innsbruck Medical University, 2 Department of Radiology, Innsbruck Medical University, 3 Gasteiner Heilstollen
Hospital, Bad Gastein-Böckstein, 4 Clinic of Rheumatology and Physical
Medicine, Minden
Background: The prevalence of ankylosing spondylitis (AS) is more
than 1 of the population, but many of those affected are still not diagnosed with the disease. Until now, there exists no specific and generally available laboratory test as a screening tool for AS. By applying
cytoimmunofluorescence and immunoblotting techniques to polytene
chromosomes of salivary glands or nuclear proteins from Kc-cells of
Drosophila melanogaster, Lakomek HJ et al. have identified a total of
five antibodies in serum samples from patients with AS or suspected
AS, which were undetectable in sera from healthy controls.
Objective: To test the likelihood ratios of autoantibodies cross-reacting
with a 28 kDa Drosophila antigen for the diagnosis of AS.
Methods: Autoantibodies cross-reacting with a purified 28 kDa Drosophila antigen were tested in sera from 536 patients (AS 69.2) and 37
healthy controls. Blinded sera were tested for concentrations of these
antibodies using an ELISA test system (Pharmacia Diagnostics, Freiburg, Germany).
Results: Increased serum concentrations of antibodies cross-reacting
with a 28 kDa Drosophila antigen were found in patients with AS
compared to healthy controls (39.5 U/ml vs. 22.6 U/ml; P=0.004). The
positive likelihood ratios of this ELISA test for AS were between 1.9
[95 confidence intervals 1.2–3.8] for a cut-o ff level of 50 U/ml and 3.8
[1.6–15.4] for a cut-off level of 75 U/ml. The sensitivities were between
42.1 [37.0–47.3] for a cut-off level of 50 U/ml and 30.7 [26.1–35.7]
for a cut-off level of 75 U/ml. The auto-antibody concentrations were
independent from HLA-B27 status.
Conclusions: Serum ELISA tests for autoantibodies cross-reacting with
the 28 kDa Drosophila antigen have low sensitivity, but high positive
likelihood ratios for AS depending on the cut-off levels used.
FV1-3
Die langfristige Behandlung mit Adalimumab reduziert die klinischen Zeichen und Symptome bei Patienten mit ankylosierender
Spondylitis (AS) – Ergebnisse der ATLAS-Studie
Sieper J.1, Zeidler H.2, Braun J.3, Wong R.4, Kupper H.4
1
Charité Berlin, Abteilung Rheumatologie, Berlin, Germany, 2 Rheumatologie des Zentrums Innere Medizin in der Medizinischen Hochschule,
Hannover, Germany, 3 Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, Germany,
4
Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, Germany,
Ziele: Adalimumab Trial Evaluating Long-Term Efficacy and Safety in
AS (ATLAS) ist eine Placebo (PBO )kontrollierte, doppelblinde Phase
III Studie, die die Fähigkeit des Anti-TNF-Antikörpers Adalimumab
(ADA) untersuchte die klinischen Zeichen und Symptome einer AS
zu reduzieren.
Methoden: Patienten mit einer aktiven AS, die ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 NSAR aufwiesen, wurden in die Studie eingeschlossen. Die Patienten erhielten entweder 40 mg ADA alle 14 Tage
(n=208) oder PBO (n=107) über einen Zeitraum von 24 Wochen. Danach wurden alle Patienten in eine offene Fortsetzungsperiode überführt, in der alle Patienten 40 mg ADA über weitere 28 Wochen erhielten. Ab der 12. Woche hatten die Patienten die Möglichkeit, im Rahmen
einer Early Escape Option (EEO) in einen offenen Behandlungsarm
mit 40 mg ADA alle 14 Tage zu wechseln. Die Wirksamkeit von Adalimumab wurde gemäß den ASAS-Kriterien (ASsessment in AS International Working Group: Entzündung, Gesamtschmerz, körperliche
Funktionsfähigkeit, Gesamturteil des Patienten zur Krankheitsaktivität) bewertet. Primärer Endpunkt war das ASAS20-Ansprechen in der
12. Woche. Darüber hinaus wurde die anhaltende Wirksamkeit über
ein Jahr untersucht.
Ergebnisse: Die Patienten waren zu Studienbeginn im Mittel bereits
11 Jahre erkrankt, wiesen einen BASDAI von 6,3 und einen BASFI von
5,2 auf (Mittelwerte, beide Behandlungsarme vergleichbare Ausgangsdaten). 58,2 der Patienten unter ADA zeigten in der 12. Woche eine
Verbesserung der klinischen Zeichen und Symptome der AS gemäß
der ASAS20-Kriterien (vs. 20,6 Placebo, p=0,001). Das Ansprechen
wurde bis Woche 52 aufrechterhalten. 73,9 der Patienten unter ADA
zeigten ein ASAS20-Ansprechen in der 52. Woche (beobachtete Werte). Patienten, die von PBO auf Adalimumab ab der 12. Woche wechselten, zeigten ein vergleichbar gutes Ansprechen. In der 24.Woche hatten
62 der ursprünglichen PBO-Patienten ein ASAS20-Ansprechen und
in der 52. Woche 74,7(beobachtete Werte). Insgesamt schlossen 88,6
der Patienten die Studie nach 52 Wochen ab.
Schlussfolgerung: Bei Patienten mit AS führte die Therapie mit Adalimumab zu einer deutlichen Verbesserung der klinischen Zeichen und
Symptome in der 12. Behandlungswoche. Das Ansprechen wurde über
den 52 wöchigen Behandlungszeitraums aufrechterhalten.
FV1-4
Radiographische Progression in Patienten mit Ankylosierender
Spondylitis nach 4-jähriger Therapie mit Infliximab
Baraliakos X.1, Listing J. 0, Haibel H. 0, Brandt J.1, Sieper J. 0, Braun J.1
1
Rheumazentrum Ruhrgebiet, Ruhr-Universität Bochum, 2 Deutsches
Rheumaforschungszentrum, Berlin, 3 Universitätsmedizin Berlin, Campus
Benjamin Franklin, Berlin
Einleitung: Die anti-TNF Therapie mit Infliximab zeigte bisher überzeugende klinische sowie MRT-Ergebnisse (1). Insgesamt hat sich auch
eine Verlangsamung der radiographischen Progression unter kontinuierlicher Therapie mit Infliximab nach 2 Jahren gezeigt (2).
Methoden: Alle 33 AS Patienten de vorliegenden Studie sind seit 4 Jahren Teilnehmer einer klinischen Studie zur Wirksamkeit von Infliximab
(1,3). Röntgenbilder der HWS und LWS sind zu Baseline (BL), nach 2
(FU1) und nach 4 Jahren (FU2) angefertigt und mittels des mSASSS
evaluiert worden. Als ‚definitiver Schaden’ wurden Patienten mit mindestes einen Syndesmophyten (mSASSS>2) bezeichnet. Als ‚definitive
Veränderung’ wurde die Veränderung von ‚0’ oder ‚1’ (verdächtiger
Schaden) auf ‚2’ oder ‚3’ (Syndesmophyt oder Ankylose) bezeichnet.
Ergebnisse: Der mittlere mSASSS hat sich um von 11.6±15.3 zu BL auf
13.2±16.7 zu FU2 (FU1: 12.5±16.7) verändert (FU1 und FU: p<0.05 verglichen zu BL). Das ist weniger als die radiologische Veränderung, die
in der OASIS Kohorte nach 4 Jahren beobachtet wurde (4). Definitive
Veränderung wurde in 7/33 Patienten (21,2) zwischen BL und FU1, in
5/33 Patienten (15,2) zwischen FU1 und FU2 und in 10/33 Patienten
(30,3) zwischen BL und FU2 beobachtet. Nur 1/7 Patienten (14,3)
ohne jeglichen radiologischen Schaden hat einen Syndesmophyten
nach 4 Jahren entwickelt.
Patienten mit definitiven radiologischen Schaden zu BL zeigten eine
signifikante Verschlechterung des mSASSS zwischen BL und FU2
(mSASSS plus 1.7±2.9, p=0.005). Die radiologische Veränderung nach
4 Jahren war zwischen der Gruppe mit und der Gruppe ohne radiographischen Schaden zu BL signifikant (p=0.001).
Zusammenfassung: Nach 4jähriger Infliximab-Therapie haben wir
eine geringere radiographische Progression gesehen, verglichen zu einer historischen Kohorte von AS Patienten ohne anti-TNF Therapie.
Die radiographische Verschlechterung nach den ersten 2 Jahren war
höher als in den darauf folgenden 2 Jahren. Nichts desto trotz, wir
haben insgesamt eine Verschlechterung der radiologischen Schadens
in der HWS und LWS von AS Patienten gesehen. Diese Tatsache lässt
vermuten, dass der Entzündungsprozess und die Entstehung von Syndesmophyten pathogenetisch wahrscheinlich unterschiedlich verläuft.
Die Entwicklung neuer struktureller Schäden ist selten bei Patienten
ohne radiologischen Veränderungen zu BL.
1.Braun J,Lancet, 2002
2.Baraliakos X,ARD, 2005
3.Braun J,Rheumatology, 2005
4.Wanders A,A&R 2004
FV1-5
Evaluation of the diagonostic algorithm and the probability approach (likelihood ratio product) in diagnosing patients with early
ankylosing spondylitis
Rudwaleit M., Wenz J., Brandt H., Appel H., Zinke S., Karberg K., Spiller I.,
Sieper J.
Rheumatologie, Med. Klinik I, Charité - Campus Benjamin Franklin, Berlin
Purpose: There are no standards for diagnosing axial undifferentiated
spondyloarthritis (uSpA) Herein we evaluate the recently proposed diagnostic algorithm (1), and the likelihood ratio (LR) product approach
(2) in patients with chronic back pain.
Methods: Patients referred to our Department between Jan. 2002 and
June 2003 (n=209, cohort 1), and from July 2004 until April 2006
(n=342, cohort 2) were documented systematically if chronic back pain
was a leading symptom. The diagnosis was made by the rheumatologist
(n=9 in total), and served as gold standard.
Results: In cohort 1, 86/209 patients were diagnosed as AS, 51 as axial
uSpA, 12 as possible axial uSpA, and 60 as mechanical low back pain
(mLBP). In cohort 2, 85/342 patients were diagnosed as AS, 75 as axial
uSpA, 32 as possible SpA, and 150 as mLBP. 89.6 of patients with axial uSpA in cohort 1 were captured by the diagnostic algorithm, 60.8
by Amor, and 52.9 by ESSG criteria. 18.2 of patients with mLBP in
cohort 1 were captured by the diagnostic algorithm, 16.7 by Amor,
35 by the ESSG criteria. In cohort 2, 82.7 of patients with axial uSpA
were captured by the diagnostic algorithm, 73.3 by Amor, and 56 by
ESSG criteria. 17.3 of the 150 patients with mLBP were captured by the
diagnostic algorithm, 20 by the Amor criteria, but 30 by ESSG criteria. The median disease probability in patients with early axial uSpA
was 98.7 and 99.2 in cohort 1 and cohort 2, respectively, and 0.5
and 1.0, respectively, in patients with mLBP.
Conclusions: The diagnostic algorithm was more sensitive than the
Amor and ESSG criteria and as specific as Amor criteria but more specific than ESSG criteria in differentiating early axial SpA from mLBP.
| S5
Abstracts
The requirement of inflammatory back pain for SpA to be diagnosed
limits the sensitivity of the diagnostic algorithm.
1. Rudwaleit, et al. Ann Rheum Dis 2004; 63:535-43
2. Rudwaleit, et al. Arthritis Rheum 2005; 52:1000-8
FV1-6
Validation of the spinal pain score (spips) as an instrument
performed by the rheumatologist to assess disease activity in ankylosing spondylitis
Song IHS., Haibel HH., Hilgert EH., Sieper JS., Rudwaleit MR.
Med. Klinik I, Rheumatologie, Charité Campus Benjamin-Franklin
Background: The objective assessment of disease activity in ankylosing
spondylitis (AS) through the rheumatologist limited to patient based
instruments (BASDAI, patient’s global).
Objective: Evaluation of a spinal pain score (SpiPS) performed by the
rheumatologist according to the OMERACT filters.
Methods: The spinal pain score (range 0-16) was assessed according to
the aspects of the Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trail
(OMERACT) filters (1) reproducibility, 2) truth, 3) discrimination and
4) feasibility) in 4 different AS populations (three clinical trial populations (n= 578) and an out-patient population (n= 154)).
Results: Ad 1) Reproducibility: Intra-observer variability (assessed in 31
AS patients) and inter-observer variability (assessed in 33 AS patients)
showed a good correlation (Pearson correlation coefficient of 0.930 and
0.789 respectively, p< 0.001). There was a good intraclass correlation
(0.93 and 0.84 respectively). Ad 2) Truth: The SpiPS showed a moderate
to good correlation with the BASDAI: Pearson correlation coefficients
were between 0.40 and 0.737 in the different AS populations (p < 0.01).
There was no correlation between the SpiPS and C-reactive protein and
ESR. Ad 3) Discrimination: SpiPS was sensitive to change: there was a
significant decrease of the SpiPS by 65.3 while the BASDAI improved
significantly by 53.8 after 12 weeks of treatment with TNF alpha inhibitors (n= 101). In one NSAID trial (n= 458) the SpiPS improved by
37.3 while the BASDAI showed a significant improvement by 26.5.
Ad 4) Feasibility: assessment of the SpiPS took on averaged 3-5 minutes
and was easy to perform.
Conclusion: The spinal pain score fulfils all aspects of the OMERACT
filter with respect to reproducibility, truth, discrimination and feasibility. The SpiPS being performed by the rheumatologist may serve as an
additional tool to assess the activity of back pain in AS. The application
of the SpiPS in trials and daily practice is worth further investigation.
FV1-7
Results of an open label pilot study with 20 mg Methotrexate parenterally for the Treatment of Active Ankylosing Spondylitis
Haibel H.1, Brandt HC.1, Song IH.1, Brandt A.2, Listing J.3, Rudwaleit M.1,
Sieper J.1
1
Rheumatologie, Charité CBF, 2 Medac GmbH, 3 Epidemiologie, Deutsches
Rheumaforschungszentrum
Objective: Methotrexate is the most frequently used disease modifying
antirheumatic drug (DMARD) in rheumatoid arthritis. However its
efficacy in the therapy of the axial manifestations in active ankylosing
spondylitis (AS) remains unclear. The aim of the study was to examine
the potential therapeutic effect of methotrexate 20 mg given weekly as
subcutaneous (s.c.) injections in active ankylosing spondylitis (AS).
Patients and Methods: Subcutaneous methotrexate 15 mg per week
monotherapy was administered every week for 4 weeks followed by
subcoutaneous methotrexate 20 mg per week for further 12 weeks in
20 patients (14 males, 6 females; mean age 40 years, range 24–59; mean
disease duration 14 years, range 1–39; 85 HLA-B27 positive) with active AS (mean Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index or BASDAI
of 5.6, range 4–9.3). All patients suffered from spinal pain and 7 patients also had peripheral arthritis. Clinical outcome assessments inclu-
S6 |
ded Disease Activity (BASDAI), patient’s, and physician’s global assessments (NRS), function (BASFI), spinal mobility (BASMI), peripheral
joint assessment, quality of life (SF-36), and C-reactive protein (CRP).
The primary endpoint was a ≥20 response according to the Assessment in AS (ASAS) working group improvement criteria at Week 16.
Results: Using an intention-to-treat analysis, ASAS 20 was achieved in
only 25 of patients. An ASAS 40 response was achieved in 10 of patients and nobody reached an ASAS 70 response or the ASAS criteria for
partial remission For the mean BASDAI there was no change between
baseline and week 16 (baseline 5.6 versus week 16 5.6). There was no
improvement in any of the clinical parameters or the CRP, except a
small but non-significant decrease in the number of swollen joints in
the 7 patients suffering from peripheral arthritis (number of swollen
joints at baseline 4.7 versus 1.2 at week 16).
Conclusions: In this open study, methotrexate did not show any benefit
for the axial symptoms in patients with active AS beyond an expected
placebo-response. Thus, despite current practice, methotrexate should
not be used for this indication.
FV2 Abstract Session II: Rheumatoid Arthritis
FV2-1
Behandlung von Kindern mit juveniler rheumatoider Arthritis (JRA)
mit Adalimumab – Studienergebnisse nach 48 Wochen
Horneff G.1, Ruperto N.2, Martini A.3, Carcereri R.4
1
Department of Paediactrics, Asklepios Clinic Sankt Augustin, Germany,
2
Pediatrics II, PRINTO-IRCCS G Gaslini, Genova, Italy, 3 PRINTO-IRCCS G
Gaslini, Genova, Italy, 4 Immunosciences, Abbott GmbH and Co. KG, Ludwigshafen, Germany
Hintergrund: Vorläufige Ergebnisse einer offenen Studie an 171 JRAPatienten zeigten, dass eine 16-wöchige Therapie mit Adalimumab
(ADA) zu einer Verbesserung der klinischen Zeichen und Symptome
führte. Mehr als 50 der Patienten erreichten ein Ped-ACR70-Ansprechen.
Ziele: Mit Hilfe dieser Fortsetzungsstudie sollte die Sicherheit und
Wirksamkeit der ADA-Behandlung bei Patienten mit JRA untersucht
werden, bei denen in der offenen Pilotstudie ein Therapieansprechen
erzielt werden konnte.
Methoden: Patienten mit einem Ped-ACR30-Ansprechen erhielten
in der nachfolgenden doppelblinden Studienphase über 32 Wochen
entweder 24 mg Adalimumab/m2 KOF s.c. alle 14 Tage oder Placebo
(PBO). Primärer Endpunkt war ein Wiederaufflammen der Symptomatik definiert als (1) >30ige Verschlechterung im Vergleich zum
Ausgangswert in ≥ 3 der 6 Hauptkriterien des Ped-ACR, (2) nicht weniger als 2 betroffene Gelenke und (3) >30ige Verbesserung in nicht
mehr als 1 der 6 Kriterien.
Ergebnisse: Am Ende der 16-wöchigen offenen Pilotstudie erreichten
83 der Patienten ACR30, 74 ACR50 und 52 ACR70. 133 Patienten
(77 Mädchen, mittleres Alter 11,2 Jahre) wurden in die doppelblinde
Studie überführt, 65 erhielten eine MTX-Begleittherapie. Unter
ADA zeigten signifikant weniger Patienten ein Wiederaufflammen
der Symptomatik als unter Placebo, sowohl ohne(43,3 vs. 71,4,
p= 0,031) als auch mit MTX-Begleittherapie (36,8 vs. 64,9, p=
0,015). Das ACR30/50/70-Ansprechen war in der 48. Woche, d.h. am
Ende der doppelblinden Studienphase, bei den ADA-Patienten signifikant höher (60/59/56) als bei den PBO-Patienten (35/35/28),
(p<0,01 ADA vs. PBO). Auch Patienten mit Wiederaufflammen der
Symptomatik zeigten noch gute ACR-Ansprechraten (73 ACR30,
61 ACR50 und 24 ACR70), wurden aber in der Auswertung nach
48 Wochen als Non-Responder gewertet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren hauptsächlich milde Infektionen der
oberen Atemwege. 4 ADA- und 2 PBO-Patienten entwickelten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Es wurden keine Tuberkulose oder
opportunistische Infektionen beobachtet.
Schlussfolgerung: Die Therapie mit ADA führte zu einer raschen und
deutlichen Verbesserung der klinischen Zeichen und Symptome über
ein Jahr bei Kindern mit JRA. ADA- im Vergleich zu PBO-Patienten
wiesen eine geringere Krankheitsaktivität auf, erzielten aber auch im
Falle eines Wiederaufflammens hohe ACR-Ansprechraten. Die ADATherapie wurde von den Kindern gut vertragen.
FV2-3
Sicherheit und Verträglichkeit der Biologikatherapie - Neues aus dem
RABBIT-Register
Strangfeld A.1, Listing J.1, Bungartz C.1, Richter C.2, Gräßler A.2, Bussmann
A.2, Schneider M.3, Zink A.1
1
Dt. Rheuma-Forschungszentrum, 2 Niedergelassene Rheumatologen in
Bad Cannstatt, Pirna, Geilenkirchen, 3 Universität Düsseldorf
FV2-2
Erhöhen Biologika das Risiko einer Herzinsuffizienz bei RA-Patienten?
Strangfeld A.1, Listing J.1, Rau R.2, Kamenz U.1, Stoyanova-Scholz M.3, Babinsky K.4, Zink A.1
1
Dt. Rheuma-Forschungszentrum, 2 Evangelisches Fachkrankenhaus
Ratingen, 3 Wedau-Kliniken Duisburg, 4 Niedergelassene Rheumatologin,
Halle/S.
Patienten und Methode: Die zwischen Mai 2001 und 30.11.2005 an das
Biologika-Register RABBIT gemeldeten unerwünschten Ereignisse
(UE) wurden analysiert. Als schwerwiegend gelten Ereignisse (SUE),
die zur stationären Aufnahme führen, lebensbedrohlich sind, starke
Funktionseinschränkung bedeuten oder mit einem sonstigen akuten
oder signifikanten Risiko behaftet sind.
Ergebnisse: Unter Biologikatherapie wurde eine erhöhte Infektionsrate
beobachtet (SUE je 1000 Patientenjahre (PJ) 56,2 vs. 23,8 unter konventioneller Therapie). Wie berichtet, ist diese Erhöhung nur zu einem Teil
der Therapie zuzurechnen. Sie wird auch durch ein höheres a-priori Risiko der Patienten unter Biologika-Therapie (u.a. durch höhere Krankheitsaktivität) verursacht. Infektionen mit ungewöhnlichen Keimen
fanden wir nicht, opportunistische Infektionen waren bei BiologikaPatienten nicht häufiger als in der Kontrollgruppe. Autoimmunphänomene wurden häufiger bei Biologika-Patienten als in der Kontrollgruppe (KG) gemeldet (SUE bei 0,8 vs. 0,1 der Patienten und andere
UE bei 1,6 vs. 0,6). Hypersensitivitätsreaktionen (Biologika vs. KG):
SUE 1,5 vs. 0,6 und andere UE 9,9 vs. 3,9, zumeist Reaktionen an
der Einstichstelle und leichtere Infusionsreaktionen. Schwerwiegende
Infusionsreaktionen wurden bei 21 Patienten beobachtet, 4 Mal kam
es zum anaphylaktischen Schock. Bezüglich weiterer Diagnosen zeigen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, dies
gilt auch für die sogenannten ‚events of interest’ wie Herzinsuffizienz,
Demyelinisierung und Lymphome (Biologika-Patienten: 3 Lymphome,
Rate: 0,9 je 1000 PJ).
Schlussfolgerung: Nach rund fünf Jahren Laufzeit des Registers konnte
keine über die bekannten Risiken hinausgehende Gefährdung durch
die Therapie mit Biologika beobachtet werden.
Dem Risiko schwerwiegender Infektionen sollte durch regelmäßiges
Monitoring und rasche Antibiose begegnet werden. Hinsichtlich perioperativer Gelenkinfektionen und sehr seltener Ereignissen ist weitere
Beobachtung notwendig. Dies gilt auch für die Frage, welche Komorbiditäten durch die Biologikatherapie vermieden werden können.
Finanzierung: RABBIT wird im Rahmen eines unconditional grant
durch Wyeth Pharma GmbH, essex pharma GmbH, Amgen GmbH
und Abbott GmbH & Co. KG unterstützt.
Ziele und Methoden: Das deutsche Biologika-Register RABBIT ist
eine prospektive Langzeitbeobachtung von RA-Patienten, bei denen
eine Therapie mit konventionellen DMARDs oder Biologika begonnen
wird. Für Patienten mit Beobachtungsbeginn zwischen Mai 2001 und
Februar 2006 haben wir untersucht, ob Biologika einen Einfluss auf das
Risiko einer Herzinsuffizienz (HI) haben.
Als Risikofaktoren wurden untersucht: Alter, Geschlecht, Komorbidität, BMI, Krankheitsdauer, Rheumafaktor, Krankheitsaktivität und
Funktionskapazität zu Beginn der Beobachtung sowie als zeitabhängige Variablen: DAS28, CRP, Biologika-Therapie, Coxibe und Glukokortikoiddosis.
Raten für neu aufgetretene Fälle von HI wurden nach Kaplan-Meier
berechnet. Die Analyse des Einflusses von Risikofaktoren erfolgte mittels Cox Regression mit zeitabhängigen Kovariablen.
Ergebnisse: Von den 3709 Patienten erhielten 1012 Etanercept (ETA),
868 Adalimumab (ADA), 528 Infliximab (INF) und 1301 eine konventionelle DMARD Therapie (CON).
Insgesamt wurden 27 Fälle von HI gemeldet, darunter 6 Verschlechterungen einer vorbestehenden HI. Dies entspricht einer Drei-JahresRate von 1,6 bei Biologika-Patienten und 1,2 in der Kontrollgruppe.
In alters- und geschlechtsadjustierten Analysen identifizierten wir
folgende Risikofaktoren für eine HI: kardiovaskuläre Erkrankung, erhöhte Werte für CRP, DAS28 und BMI, Einschrän-kungen der Funktionskapazität, Therapie mit Coxiben oder Glukokortikoiden, aber nicht
Therapie mit Biologika.
In der schrittweisen multivariaten Cox-Regression blieben folgende
Risikofaktoren signifikant: Alter, Geschlecht, kardiovaskuläre Vorerkrankung (HR: 4.4 p=0.009), BMI (p=0.008), DAS28 (HR: 1.4, p=0.01),
Prednisolon-Dosiserhöhung um jeweils 5mg (HR 1.5, p=0.008) und
Therapie mit Coxiben (HR: 2.4, p=0.03). Für Biologika wurde im Vergleich zu konventionellen DMARDs keine signifikante Erhöhung des
Risikos festgestellt (HR: 1.4 p= 0.5).
Schlussfolgerung: Über die aus der Normalbevölkerung bekannten
Risikofaktoren hinaus wurden eine hohe Krankheitsaktivität sowie die
Therapie mit Coxiben oder Glukokortikoiden als RA-spezifische Risikofaktoren für das Auftreten der HI identifiziert. Hingegen fand sich
keine signifikante Risikoerhöhung durch eine Therapie mit Biologika.
Finanzierung: RABBIT wird im Rahmen eines unconditional grant
durch Wyeth Pharma GmbH, essex pharma GmbH, Amgen GmbH
und Abbott GmbH & Co. KG unterstützt.
FV2-4
Die passagere B-Zelldepletion mit Rituximab in Patienten mit
Rheumatoider Arthritis führt zu keiner signifikanten Änderung der
Zahl regulatorischer T-Zellen im peripheren Blut
Feuchtenberger M., Müller S., Roll P., Schäfer A., Kneitz C., Tony H.
Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universität Würzburg
Fragestellung: B-Zellen spielen in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis eine wesentliche Rolle. Ein wichtiger Beleg hierfür ist
der in mehreren Studien gezeigte therapeutische Effekt einer medikamentösen B-Zell-Depletion mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab (anti-CD20) bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis. Die Repopulation des peripheren Blutes nach B-Zelldepletion mit Rituximab
führt zu signifikanten Veränderungen innerhalb der B-Zellsubpopulationen. Bisher ist nur wenig über den Einfluss der B-Zelldepletion
auf T-Zellsubklassen bekannt. Insbesondere regulatorische T-Zellen
könnten indirekt durch eine Behandlung mit Rituximab beeinflusst
werden.
Methodik: n der vorliegenden Studie wurden 12 Patienten mit therapierefraktärer RA mit Rituximab behandelt. Die Patienten 1-6 erhielten
4 wöchentliche Infusionen von Rituximab (375 mg/m2), Patienten 8-12
| S7
Abstracts
erhielten 2 Infusionen von je 1000 mg im Abstand von 2 Wochen als
Monotherapie oder unter Fortführung der bisherigen Basistherapie.
Vierfachfärbungen für CD19, CD3, CD4, CD8, CD16, CD56, CD25,
HLA-DR und intrazelluläres Fox P3 wurden an fünf verschiedenen
Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten durchgeführt.
Hierbei wurden sowohl die relativen Anteile als auch die absoluten
Zahlen für die verschiedenen Populationen ermittelt.
Ergebnis: Die B-Zellregeneration setzte zwischen dem 6. und 9. Monat
nach Behandlung mit Rituximab ein. Die absolute Zahl CD3, CD4 und
CD8 positiver Lymphozyten zeigte keine signifikante Änderung während der B-Zell-Depletion und -Regeneration bis zu einem Jahr nach
Behandlung verglichen mit dem Zeitpunkt vor Therapie (p<0,05). Insbesondere regulatorische T Zellen (CD4+CD25++) bleiben während
des Beobachtungszeitraums unverändert. Darüber hinaus zeigte die
intrazelluläre Färbung für FoxP3 bei 8 Patienten ebenso keine numerische Veränderung über ein Jahr hinweg. Lediglich der relative Anteil
CD3 und CD4 positiver Zellen zeigte einen signifikanten Anstieg zu
einzelnen Zeitpunkten nach der Behandlung.
Schlussfolgerung: Die absolute Zahl von T Lymphozyten zeigte keine signifikante Veränderung nach Behandlung mit Rituximab verglichen mit dem Zeitpunkt vor Therapie. Insbesondere der Anteil
regulatorischer T Zellen (definiert als T-Lymphozyten mit einem
CD4+/CD25++ Phänotyp und FoxP3 Expression) blieb während der
Phase der B-Zelldepletion mit Rituximab konstant.
FV2-5
DAS28(CRP) korrigiert für beim DAS28(BSG) auftretende
Geschlechterunterschiede
Huscher D.1, Thiele K.1, Weber C.1, Zink A.1
1
Dt. Rheuma-Forschungszentrum, 2 für die Arbeitsgemeinschaft Regionaler
Kooperativer Rheumazentren in der DGRh
Fragestellung: Daten der Kerndokumentation zeigen, dass der DAS28Score für Frauen höher liegt als für Männer und damit im Widerspruch
zu vergleichbarer Arzteinschätzung von allgemeiner Krankheitsaktivität und Schweregrad steht. Die BSG ist grundsätzlich bei Frauen
höher als bei Männern. Da es in der Berechnungsformel dafür keine
Korrektur gibt, haben wir die Ergebnisse des alternativ mit dem CRP
berechneten DAS28 – vorgeschlagen von van Riel et. al. – untersucht.
Dabei wird der Term 0.7*ln(BSG) durch 0.36*ln(CRP-1) ersetzt sowie
eine Konstante +0.96 ergänzt, alle anderen Formelbestandteile sind
identisch.
Methode: Mit den Daten der Kerndokumentation 2004 wurde der Anteil der individuellen Parameter in der DAS28-Berechnung bei 989 Paaren von Frauen und Männern mit rheumatoider Arthritis, gematched
nach Alter und Krankheitsdauer, analysiert Ergebnisse Das mittlere Alter der Patienten betrug 62 Jahre bei einer mittleren Krankheitsdauer
von 11.5 Jahren. Die Arzteinschätzung einer hohen Krankheitsaktivität
war in beiden Geschlechtern gleich (Frauen 10, Männer 9), wie auch
die eines hohen Schweregrades (beide 20). Der mittlere DAS28(BSG)
lag bei Frauen mit 3.8 höher als bei Männern mit 3.5, während der
DAS28(CRP) mit 3.5 Punkten keine Unterschiede zwischen beiden
Geschlechtern aufwies. Der höchste Anteil an geschlechtsspezifischen
Unterschieden im DAS28(BSG) wurde durch die BSG verursacht, bei
der CRP-Formel fand sich die höchste Differenz wie erwartet bei den
druckschmerzhaften Gelenken.
S8 |
MITTLERER ANTEIL
AM DAS28
FRAUEN
MÄNNER
DIFFERENZ
Druckschmerzhafte Gelenke
0.87
0.81
0.06
Geschwollene Gelenke
0.34
0.32
0.02
BSG
1.98
1.82
0.16
CRP
0.72
0.77
0.05
CRP+Konstante
0.96
0.96
Gesundheitszustand
0.64
0.61
0.03
Schlussfolgerung: DAS28(BSG)-Berechnungen zeigten Unterschiede
zwischen den Geschlechtern, die eher durch die verschobenen Werte
für die BSG bei Frauen und Männern hervorgerufen wurden als durch
vorhandene Unterschiede in der Krankheitsaktivität. Da die CRP eine
direktere Messung der Entzündung darstellt als die BSG, und keine
geschlechtsspezifischen Unterschiede dieses Laborparameters bekannt
sind, sollte die CRP-Formel zur Berechnung des DAS28 bevorzugt werden.
KNR-FKZ #01GI0344/3
FV2-6
Die Handgelenkarthrodese bei destruierender Arthritis mit gerader
AO-Titanplatte
Gaulke R., Krettek C.
Unfallchirurgische Klinik, Medizinische Hochschule Hannover
Einleitung: Mit Einführung der Rushpinarthrodese des Handgelenkes
hat die Plattenarthrodese des Handgelenkes beim Rheumatiker stark
an Bedeutung verlohren. Frage: Kann mit spezieller Weichteildeckung
der AO-Handgelenkarthrodesenplatte eine stabile Osteosynthese unter
Vermeidung Implantat assoziierter Komplikationen erreicht werden?
Material und Methode: 26 Handgelenkarthrodesen (16 re./10li.) bei
23 Patienten (16 Frauen /7 Männer) wurden klinisch und radiologisch
prospektiv untersucht. NU-Intervall 3 Monate bis 3 Jahre 4 Monate
(Mittelwert 10 Monate).
Ergebnisse: Alle Arthrodesen heilten, es traten keine Implantatlockerung oder -bruch auf. Infektionen oder ein innerer Dekubitus fanden
sich bei keinem Patienten. Die Wunde einer Patientin mit Diabetes
mellitus heilte auf Höhe des Handgelenkes sekundär. Die karpale Höhe
konnte durchschnittlich um 6 mm (-6 mm bis +24 mm) vergrößert
werden. Die primäre Reposition blieb in allen Fällen bis zur knöchernen Heilung unverändert. Von keinem Patienten wurde das Implantat
als störend empfunden.
Fazit: Durch eine spezielle Weichteildeckung des sich nach distal verjüngenden Implantates können Implantat assoziierte Komplikationen
vermieden werden. Die Vorteile der hohen Stabilität der Plattenosteosynthese in allen Bewegungsrichtungen einschließlich der Rotation
können somit, insbesondere bei aufwendigen Stellungskorrekturen
und langstreckigem Wiederaufbau der karpalen Höhe, auch für Patienten mit atrophierter Haut und Unterhaut genutzt werden.
Ein neuer Schwerpunkt unserer Forschung:
Die Behandlung der
Rheumatoiden Arthritis
An Rheumatoider Arthritis
leiden circa 800.000 Patienten
in Deutschland. Viele von
ihnen brauchen erweiterte
Therapiemöglichkeiten.
Daran arbeiten wir.
Für mehr Gesundheit.
Für ein besseres Leben.
Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich bitte an unseren
medizinisch-wissenschaftlichen Informationsdienst
[email protected]
Tel. 089-12142 350
Fax 089-12142 311
Abstracts
FV2-7
Niedrige Krankheitsaktivität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die in der aim- (abatacept in inadequate responders to
methotrexate [mtx]- [abatacept bei Patienten mit unzureichendem
Ansprechen auf methotrexat]) Studie mit Abatacept behandelt
Haentzschel H.1, Dougados M.2, Le Bars M A.3, Schmidely N.4
1
Universitätsklinikum Leipzig, Zentrum für Innere Medizin, Medizinische
Klinik und Poliklinik IV, 2 Department of Rheumatology B, Hopital Cochin,
Rene Descartes University, Paris, 3 Medical Affairs Europe, Bristol-Myers
Squibb, Rueil Malmaison, France, 4 Medical Department, Bristol-Myers
Squibb, Rueil Malmaison, France
Hintergrund: Wirkungseintritt und Zeit bis zum Erreichen eines Plateaus der Wirksamkeit können zur Überwachung von RA-Patienten
verwendet werden. Diese Zielkriterien werden üblicherweise aus herkömmlichen Parametern abgeleitet (Disease Activity Score 28 und
ACR-Response Kriterien). Strengere Analysen (Maßstäbe,Kriterien)
sind u. a. niedrige Krankheitsaktivität (low disease activity state LDAS) (DAS28 ≤3,2) und eine anhaltende LDAS.
Ziele: Zum Vergleich der erforderlichen Zeit bis zum Erreichen eines
Plateaus der Wirksamkeit unter Abatacept (Aba) vs. Placebo (Pbo)
wurden die EULAR-Response und die LDAS bei RA-Patienten aus der
AIM-Studie bewertet.
Methoden: Bei der AIM-Studie handelte es sich um eine 1-jährige,
randomisierte, doppelblinde, Pbo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie mit fixer Dosis von Aba (ca. 10 mg/kg Körpergewicht) vs.
Pbo bei Patienten mit aktiver RA trotz vorausgehender Behandlung mit
MTX. Es wurden EULAR-Response, Zeit bis zur EULAR-Response,
LDAS und Zeit bis zur anhaltenden LDAS untersucht.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 433 bzw. 219 Patienten randomisiert
und mit Aba + MTX oder Pbo + MTX behandelt. Am Tag 169 bzw. 365
waren 77,5 bzw. 83,5 in der-Gruppe Aba und 46,5 bzw. 51,4 in
der Pbo-Gruppe EULAR-Responder ; LDAS betrug 30,1 bzw. 42,5
für Aba und 10,0 bzw. 10,0 für Pbo. Für die EULAR-Response und
die anhaltende LDAS unterschieden sich die Survival Kurven über 365
Tage signifikant für Aba vs. Pbo. Es wurde gezeigt, dass die geschätzte
EULAR-Response-Ereignisrate zwischen Tag 113 und Tag 169 ein Plateau aufweist; die anhaltende LDAS-Ereignisrate stieg bis Tag 365 stetig
an.
Schlussfolgerung: In der AIM-Studie zeigte Aba einen signifikanten
Therapieeffekt, gemessen sowohl anhand der LDAS und der Zeit bis
zur anhaltenden LDAS. Aufgrund herkömmlicher Parameter beginnt
das Wirksamkeitsplateau möglicherweise nach 4-6 Monaten. Bei der
Untersuchung der Ergebnisse mit strengeren Kriterien konnte unter
Aba kein Wirksamkeitsplateau erreicht werden. Ein zunehmender Anteil an Patienten erreichte in 12 Monaten ein gutes Ergebnis.
FV3 Abstract Session III: Kollagenosen/Vaskulititiden
FV3-1
Sonographische Verlaufsdokumentation der Vaskulitis des Aortenbogens und seiner Abgänge – Wann und Wo?
Sander O.,Chehab G.,Richter J., Iking-Konert C., Schneider M.
Rheumazentrum Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf
Die Duplex-Sonographie eignet sich zum Screening bei Verdacht auf
das Vorliegen einer Riesenzellarteriitis (RZA) sowie zur Erfassung
ihres Ausmaßes. Die vergleichbare Sensitivität mit Histologie und
anderen bildgebenden Verfahren legen bei niedrigen Kosten und risikoarmem Einsatz eine sonographische Verlaufskontrolle bei Patienten
mit gesicherter Erkrankung nahe.
Methode: Bei allen Patienten mit RZA und Nachweis einer entzündlichen Wandveränderung wurden vor Beginn einer konventionellen
S10 |
Therapie, nach 6, 12, 24 und 36 Monaten durch einen von der Behandlung unabhängigen Untersucher (OS) an Aae. temporalis (t),
carotis (c), vertebralis, subclavia (s), brachialis, cubitalis, iliacalis und
femoralis Wanddicke, Lumen, Echogenität, Rigidität sowie Blutfluss
und Flusskurve (in Unkenntnis des Vorbefundes) dokumentiert.
Ein (funktioneller) Verschluss wurde mit 2, eine signifikante echoarme Wandverdickung mit 1, eine segmentale Lumeneinengung ohne
Wandverdickung oder eine geringe Wandverdickung mit 0,5 und ein
Normalbefund mit 0 gewertet. Regionen mit dokumentiertem Befall
über 30 (t, c und s) wurden bezüglich der Wahrscheinlichkeit einer
dokumentierten Änderung zu den unterschiedlichen Zeitpunkten ausgewertet.
Ergebnis: Bei 19 Patienten (90 weiblich, mittleres Alter 58 Jahre) liegen Verläufe vor (6 Monate 7 Pat., > 24 Monate 7 Pat.). Entzündliche
Wandveränderungen waren nachweisbar zu T0 an t 32, c 26, s 68
(rechts) bzw 63 (links). Der Mittelwert für das sonographische Ausmaß der Wandveränderung lag zu To bei 0,32 (t), 0,26 (c), 0,84 (s re)
und 0,95 (s li) . Am letzten Untersuchungszeitpunkt lag er bei 0,16 (t),
0,21 (c ), 0,37 (s re) und 0,50 (s li). Keine Änderung im Verlauf wurde dokumentiert an t 74, c 95, s 58 (rechts) bzw 52 (links), eine
Verbesserung an t 21, c 5, s 42 (rechts) bzw 47 (links) und eine
Verschlechterung lediglich an t (5). Während die Verbesserungen an
t bereits nach 6 Monaten dokumentiert werden konnten, waren sie an
c und s erst nach 12 Monaten erfassbar, in den Monaten 24 und 36 gab
es keine wesentlichen Änderungen.
Zusammenfassung: 1. Entzündliche Wandveränderungen sind bei vielen Patienten mit Riesenzellarteriitis auch sonographisch nachweisbar.
2. Die nachweisbaren entzündlichen Wandveränderungen können
sich unter Therapie bessern, die Besserung ist sonographisch erfassbar.
3. Während bei den Temporalarterien ein Zeitfenster von 6 Monaten
ausreicht, um Verbesserungen mit hoher Wahrscheinlichkeit zu erkennen, sind an den Armarterien 12 Monate nötig. 4. Eine Verlaufsdokumentation nach 6 und 12 Monaten hat sich im klinischen Alltag
bewährt und könnte für klinische Studien übernommen werden.
FV3-2
Remissionsinduktion mit Rituximab und Erhaltungstherapie mit
Leflunomid – ein neues Therapieschema für den Cyclophosphamid
refraktären M. Wegener?
Henes J.1, Fritz J.2, Horger M.2, Kanz L.1, Kötter I.1
1
Medizinische Klinik, Abteilung II, Universitätsklinik Tübingen, 2 Abteilung
für Radilogische Diagnostik, Universitätsklinik Tübingen
Einleitung: Die Therapie de M Wegener richtet sich nach der Art der
Organmanifestationen. Bei generalisiertem Befall wird Cyclophosphamid eingesetzt. Hierdurch hat sich die Prognose der Erkrankung in den
letzen 20 Jahren dramatisch verbessert. Leider sprechen ca. 10  der
Patienten auch auf Cyclophosphamid in Kombination mit Steroiden
nicht hinreichend an. Hier bietet, die B-Zell-Depletion mit Rituximab
eine neue und vielversprechende therapeutische Alternative.
Methoden: 6 Patienten erhielten Rituximab. Zur Verlaufkontrolle
dienten die PR3-ANCA-Titer sowie das CRP, als klinischer Parameter
der BVAS. Die Zahl der CD 20 positiven B-Lymphozyten wurde vor
Gabe und im Verlauf nach der Rituximab Therapie mittels FACS ermittelt. Als Erhaltungstherapie wurde bei 5 der 6 Patienten Leflunomid
eingesetzt. Daten wurden vor Rituximab und im weiteren Verlauf nach
3, bzw. 6 Monaten erhoben.
Ergebnisse: 5 Männer und 1 Frau mit einem mittleren Alter von
52,5 Jahren und gesichertem M.Wegener wurden mit Rituximab behandelt (mittlerer Nachbebachtungszeitraum 5 bis 14 Monate). Zuvor
hatten alle Patienten Therapien mit Steroiden und Cyclophosphamid
(in 4 Fällen als Stoßtherapie, in 2 Fällen zuerst als Stoß-, dann als orale
und in 2 Fällen eine reine orale Therapie) erhalten, unter denen sich
die Erkrankung weiter progredient zeigte. In 2 Fällen war zunächst außerdem Infliximab gegeben worden. Der mittlere Wert für den BVAS
vor Rituximab lag bei 11,7 (5-16) und ging bei allen Patienten 1 Monat
nach Rituximab auf 0 zurück. Im Monat 3 nach Rituximab gab es bei 2
der Patienten eine mildes Rezidiv mit Verschlechterung beim BVAS in
einem Punkt (nasale Borkenbildung und Sinusitis), in beiden Fällen am
ehesten infektgetriggert. Der mittlere CRP Wert ging von 4,53 mg/dl
auf 1,36 mg/dl zurück. Der mittlere Wert der PR3-ANCAs fiel von
36,6 U/ml (5,5–100 U/ml) zum Zeitpunkt der Therapie auf 22,8 U/ml
(0–88 U/ml) nach 3 bzw. auf 15,1 U/ml (0–30,2) nach 6 Monaten. Die
B-Lymphozyten waren nach den 4 Infusionen bei allen Patienten aus
dem peripheren Blut verschwunden. Die Rituximab Infusionen wurden von allen Patienten gut vertragen. In den Folgemonaten kam es zu
einer septischen Arthritis in einem Fall und zu leichten Infektionen der
oberen Luftwege in 3 weiteren Fällen.
Diskussion: Bei unseren 6 Patienten bestätigt sich die Erfahrung, dass
Rituximab auch bei Patienten mit schwerem, therapierefraktärem
M. Wegener noch eine deutliche Verbesserung bzw. Remission bewirken kann. Dem Leflunomid, das primär zur Vermeidung der Antikörperbildung gegeben wurde, muss ein synergistischer Effekt zugeschrieben werden. Eine zusätzliche immunsuppressive Therapie erhöht zwar
grundsätzlich das Risiko von Infekten, trägt jedoch auch zur Remissionserhaltung bei.
FV3-3
Monozyten von Patienten mit Sytemischem Lupus Erythematodes
haben einer verminderte Syntheseleistung für C1q
Damm F., Knorr-Spahr A., Zeuner RA., Schröder JO., Moosig F.
2. Medizinische Klinik, Universitätklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Ein genetisch determinierter Mangel an C1q ist der stärkste bekannte
Risikofaktor für die Entstehung eines Systemischen Lupus Erythematodes (SLE). Dieser liegt aber nur bei sehr wenigen dieser Patienten vor.
Funktionell ist C1q bedeutsam für Opsonierung apoptotischer Zellen
und somit für deren zügige Phagozytose. Entsprechend der sog. „defective waste disposal hypothesis“ führt die nachgewiesen verminderte Phagozytose apoptotischen Materials bei SLE zur Erkennung von
Auto-Antigenen, der Initiierung einer Antwort des adaptiven Immunsystems und schließlich zur Manifestation der Autoimmunerkrankung.
Die Ursache dieser Verminderten Phagozytose ist nicht bekannt.
Monozyten sind die Hauptquelle für C1q in den Geweben, in denen
vermehrt apoptotisches Material anfällt, z.B. auch in Lymphknoten.
Ziel dieser Arbeit war es daher, die Fähigkeit von Monozyten zur Bereitstellung von C1q bei Bedarf, dass heißt unter Stimulation bei Patienten mit SLE im Vergleich zu Patienten mit Rheumatoider Arthritis
(RA) und gesunden Kontrollen (GK) zu untersuchen.
Monozyten aus peripherem Blut von 10 SLE Patienten, 10 RA Patienten
und 10 GK wurden mit Dexamethason, Interferon-γ oder beidem stimuliert und die C1q-mRNA Expression mittels einer quantitativen RTPCR bestimmt. Zum Nachweis des Proteins wurden Zytospinpräparate
angefertigt und mittels APAP Methode immunzytologisch auf ihre C1q
Expression untersucht.
Während die C1q-mRNA Expression ohne Stimulation in allen drei
Gruppen nicht signifikant unterschiedlich war, zeigte sich eine deutlich
verminderte Steigerung der C1q-mRNA Expression unter Stimulation
bei SLE im Vergleich zu RA und GK. So führte die maximale Stimulation mit DXM und INF-γ zu einer 150 bis 160fachen Steigerung der C1qmRNA Expression bei RA und GK, jedoch nur zu einer etwa 45fachen
Steigerung bei SLE. Dieser Unterschied war statistisch hochsignifikant
(p=0.004).
Auf der Proteinebene zeigte sich ebenfalls eine verminderte C1q Expression in Monozyten von SLE Patienten.
Die hier nachgewiesene Syntheseschwäche für C1q liefert eine plausible Erklärung für die verminderte Phagozytose apoptotischen Materials bei Patienten mit SLE und könnte einen wesentlichen pathogenetischen Faktor darstellen.
FV3-4
Identifcation of a SLE-specific transcriptional imprint in human
peripheral monocytes
Biesen R.1, Grün J.2, Baumgrass R.1, Radbruch A.1, Häupl T.2, Hiepe F.2, Burmester G-R.2, Grützkau A.1
1
German Arthritis Research Center (DRFZ), Berlin, Germany, 2 Department
of Rheumatology and Clinical Immunology, Charite University Hospital,
Berlin, Germany
Pathophysiology of systemic lupus erythematodes (SLE) is characterized by multi organic involvement. Several gene expression studies
published so far could also identify a disease-specific transcriptional
imprint at the level of peripheral blood mononuclear cells. Since heterogenous cell mixtures have been analyzed, these studies miss the chance to clearly allocate identified gene signatures to functionally defined
cell populations. This principal experimental drawback prompted us to
perform cell-specific expression profiles.
Methods: 40–60ml of blood was obtained from 9 SLE patients and 9
healthy donors. Granulocytes, Monocytes, B-Lymphocytes, CD4-positive and CD8-positive T-Lymphocytes were separated by a combined
MACS and FACS sorting strategy. Transcriptomic analyses from highly
purified monocytes were performed using Affymetrix Gene Chips HGU133A.
Results: 1032 differentially expressed genes were extracted out of 22.800
measured genes. These genes allowed a clear classification of SLE monocytes in comparison to cells from healthy donors. Cluster analysis
revealed numerous geneclusters, the most prominent consisting of
131 transcripts induced by Interferon. 20 transcripts of this gene cluster
were chosen to validate them at the protein level by flow cytometry.
Conclusion: To our knowledge, this is the first study unambiguously
demonstrating that monocytes from SLE patients reveal a clear type-Iinterferon-induced transcriptional imprint. Since targeting the interferon pathway is an actual promising therapeutic concept in lupus treatment, we identified 20 candidate genes as being potential interferon
surrogate markers for diagnosis and therapy monitoring of SLE patients with an interferon-signature. This study demonstrates the value of
cell specific gene expression profiles in deciphering complex transcriptional imprints in chronic inflammatory rheumatic diseases.
FV3-5
Effect of therapy with endothelinreceptorantagonist bosentan on
arterial perfusion in patients with crest-syndrome and scleroderma
Skerget M., Seinost G., Spary A., Pilger E., Brodmann M.
Klinische Abteilung für Angiologie, Medizinische Universität Graz
Scientific Background: The RAPIDS-1-Trial (Randomised Placebocontrolled Investigation of Digital ulcers in Scleroderma) showed for
the first time that the endothelial receptor antagonist Bosentan reduces
digital ulcers in patients with scleroderma. Although the mechanism
responsible for digital ulceration in these patients is not well defined,
both vasoconstriction and vascular remodelling are important. In this
regard, contributors to the remodelling seen in the pulmonary vasculature and peripheral digital arterioles include among other factors increased endothelin-1 levels.
Purpose: Due to these results we evaluated five female patients with
scleroderma/CREST syndrome, who were on treatment with Bosentan
due to pulmonal hypertension for the impact of Bosentan on the improvement of peripheral circulation measured by oscillography.
Methods: We treated four patients with scleroderma and one patient
with CREST syndrome with Bosentan due to pulmonal hypertension
according the mandatory prescription regimen. All patients were white
females between the age of 42 and 59.Three of these patients showed digital ulcers at the beginning of the therapy with Bosentan, two of them
(one with a CREST syndrome) showed severe Raynaud phenomenon
and indurations of the fingers with severe impairment of flexibility of
the fingers.
| S11
Abstracts
p
3 aktuelle Raucher (n=173)
Hintergrund: Neben den bekannten schädlichen Einflüssen eines Nikotinkonsums auf z.B. Herzkreislaufsystem, Hautzustand sowie die
Mortalität im allgemeinen, mehren sich Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Rauchen und der Entstehung von Autoimmunerkrankungen. Es konnte gezeigt werden, dass Aktivität und Schwere
solcher Erkrankungen bei Rauchern erhöht sind. Ob dies auch bei Patienten mit SLE zutrifft, ist nach aktueller Studienlage nicht eindeutig.
Methodik: Die LuLa-Studie ist eine Kohortenstudie der deutschen LE
Selbsthilfegemeinschaft e.V. (SHG) und des Rheumazentrums Düsseldorf zu Krankheitsverlauf, Therapie und deren Einflüssen auf die Lebensqualität der PatientInnen mit SLE. Sie wurde in 2001 mit einer geplanten Laufzeit über 10 Jahre begonnen. Daten werden einmal jährlich
anonym mittels eines 4seitigen Fragebogens erhoben. Neben den jährlich kontinuierlich erhobenen Daten zu Therapie, Begleiterkrankungen
und Lebensqualität, kommen in den einzelnen Jahren auch variable
demographische, psychologische, sozio- und gesundheitsökonomische
Aspekte des SLE zur Darstellung.
Ergebnisse: 2004 nahmen an der LuLa-Befragung 935 PatientInnen
(93,7 weiblich; mittleres Alter 48,1 Jahre; mittlere Krankheitsdauer
11 Jahre). 931 Personen machten Angaben zu ihrem Rauchverhalten:
Davon rauchten 173 (18,5) aktuell, 258 (27,6 ) waren Ex-Raucher und
die übrigen 500 (53, 5 ) hatten nie geraucht.
2 Ex-Raucher
(n=258)
FV3-6
Einfluss des Rauchens auf Krankheitsaktivität und –verlauf bei SLEPatienten
Beer S.1, Richter J.1, Willers R.2, Winkler-Rohlfing B.3, Schneider M.1
1
Rheumatologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, 2 KKS Düsseldorf,
Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, 3 Lupus erythematodes Selbsthilfegemeinschaft (SHG) e.V., Wuppertal
TABELLE 1 : UNIVARIATE KORRELATIONEN ZUM RAUCHERTYP
Nie-Raucher
(n=500)
At fixed control dates (before starting, month 1, 3 and 6 and thereafter
in a 6 months schedule, after therapy enrolment) peripheral circulation
was measured with oscillography.
Results: Two of the three patients showed a significant increase in the
pulse amplitude [0.16 to 0.29 and 0.13 to 0.20 respectively] as a sign of
improvement of peripheral circulation at the 6 months control date.
These two patients also showed complete healing of their ulcers. Nevertheless, the third patient who showed a clinical improvement after
3 months therapy (at time now she is in the fourth month of therapy)
did not show any change in the pulse amplitude so far.
The two remaining patients who did not show any necrosis at the start
of therapy but had severe indurations on the fingers, showed slightly
increase in pulse amplitudes at the three month´s control date.
Conclusion: Our preliminary results show that with the treatment of
bosentan an increase in peripheral circulation could be achieved as
measured by oscillography.
Besuche beim
Hausarzt (Anzahl) 6,2
6,3
7,1
3/1 0,05100*3/2
0,05744*
Besuche beim
Dermatologen
(Anzahl)
2,6
2,5
3,6
3/1 0,007243/2
0,00919
REHA-Aufenthalt
(Anzahl Tage)
20,8
26,9
24,5
2/1 0,00272
Arbeitsunfähigkeit letzte 6
Monate (n)
155
90
69
3/1 0,01544
Schmerzmedikamente aktuell (n)
101
69
49
2/1 0,040683/1
0,02690
Psychopharmaka
aktuell (n)
52
24
36
3/1 0,000463/2
0,00072
neu aufgetretene
Hautveränderungen (n)
30
16
23
3/1 0,002143/2
0,01186
vernarbende
Hautveränderungen je (n)
50
66
3/2 0,000023/1
0,00000
psychische Erkrankungen je (n) 126
81
64
2/1 0,06712*3/1
0,00343
neu aufgetretener Hypertonus
(n)
32
29
16
2/1 0,02027
Amaurosis fugax
letzte12 Monate
(n)
16
9
3/1 0,05746*
94
49
Parästhesien letzte12 Monate (n)
168
88
76
3/1 0,018083/2
0,04797
pAVK Verschluss
je (n)
30
15
2/1 0,04315
3,38
3,54
3/2 0,04116
41,642
3/2 0,001883/1
0,00018
37
SF36Item1 (Gesundheitszustand
allg.)
3,41
SF12 (psychische
Summeskala)
45,464
45,186
Neben dem vermuteten „vaskulären Effekt“ (Auftreten eines Hypertonus sowie zentraler und peripherer Durchblutungsstörungen) belegen
unsere Daten, dass sowohl aktuelle als auch Ex-Raucher signifikant
mehr Schmerzmittel benötigen. Da akute und vor allem chronische
Schmerzen häufig zu psychischen Beeinträchtigungen führen, erscheint es nicht ungewöhnlich, dass auch die Einnahme von Psychopharmaka bei diesen Gruppen signifikant höher. Auch der negative
Einfluss des Rauchens auf den Hautzustand bestätigt sich in unserer
Untersuchung.
Schlussfolgerung: Für rauchende Lupuspatienten erhöht sich neben
dem bekannten vaskulären Risiko zudem auch das für mehr Schmerzen
und psychische Störungen. Höhere Quoten bzgl. Arztkonsultationen,
Rehabilitationsmaßnahmen und AU-Ausfallzeiten belegen durch Nikotinkonsum gesteigerte direkte und indirekte Krankheitskosten.
S12 |
FV3-7
Das Deutsche Netzwerk für Systemische Sklerodermie (DNSS) . Daten
zur Immunsuppressiven Therapie bei 1009 Sklerodermiepatienten
Olski TM., Hunzelmann N., Krieg T.
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Universität zu Köln
Ziele: Systemische Sklerodermie (SSc) ist eine gravierende lebensbedrohliche Autoimmunkrankheit zu deren Behandlung bislang noch
kein immunsuppressiver oder antifibrotischer Behandlungsansatz seine Wirksamkeit unter Beweis stellen konnte. Das Deutsche Netzwerk
für Systemische Sklerodermie (DNSS), in dem Dermatologen, Rheumatologe, Pulmonologen und Nephrologen zusammengeschlossen
sind, hat mit Hilfe eines hierfür entworfenen Fragebogens die verwendeten immunsuppressiven und antifibrotischen Therapiemassnahmen
bei allen im DNSS registrierten Patienten erfasst.
Methoden: Über einen einseitigen Fragebogen wurden Dauer und
Dosierung der Kortikosteroideinnahme sowie die Art und Dosis der
angewandten Immunsupression oder UV-Therapie erfasst.
Ergebnisse: Die Daten von 1009 Patienten aus 21 Zentren wurden analysiert. 41 (413) erhielten Kortikosteroide, gegenüber 59,1 (596), die
keine solche Therapie erhielten. Unter den behandelten Patienten lag
der Prozentsatz, derer, die Dosen von über 7,5 mg/d erhielten bei 36,7.
Zwischen den einzelnen Untergruppen ergaben sich Unterschiede. Bei
Individuen mit diffus kutanem Befall wurde eine Behandlunsquote von
48 bei jenen mit limitiert kutanem Befall von 31,6 ermittelt. 32 Prozent aller Patienten erhielten eine immunsuppressive Therapie, wobei
dieser Wert bei den Personen mit limitiertem Hautbefall bei 19,1 und
bei jenen mit diffuser Hautsklerose bei 44 lag. Die am häufigsten verwendeten Substanzen waren Methotrexat (9,6), Azathioprin (7,3)
und Chloroquin (7) gefolgt von Cyclophosphamid (5,9) und Cyclosporin A (2,8). Bei 14,5  aller Patienten wurde UV-Bestrahlung
als Therapie eingesetzt, wobei hierbei zunächst UVA- bzw. PUVA-Behandlungen angewandt wurden.
Resume: Die hier vorliegende Untersuchung stellt die erste großangelegte Analyse über die Anwendung immunsuppressiver und antifibrotischer Massnahmen in der klinischen Alltagspraxis bei Patienten
mit systemischer Sklerodermie dar. Es werden deutliche Unterschiede
in den verwendeten Therapieregimen und eine besonders hohe Quote
an kortikoidbehandelten Patienten herausgestellt. Diese Daten werden
die Grundlage für die Entwicklung therapeutischer Richtlinien auf nationaler und internationaler Ebene darstellen.
FV4 Abstract Session IV: Arthosonographie und
lehrreiche Kasuistiken
FV4-1
Arthrosonographie mit Kontrastverstärker (CEUS) bei RA: Korrelation
mit histologischen Befunden am Handgelenk
Wagner AW.1, Mairinger TM.2, Krause AK.1, Hauer RH.0
1
Immanuel-Krankenhaus, Rheumaklinik Berlin-Wansee und Zentrum für
Naturheilkunde, 2 Klinkum Emil von Behring
Problemstellung: Bei rheumatischen Gelenkerkrankungen kann mit
dem Farb- oder Powerdoppler (FD / PD) die gesteigerte Perfusion in
der entzündeten Synovialis dargestellt werden. Eine deutliche Steigerung der Sensitivität gegenüber dem FD / PD wird mit dem kontrastverstärkten Ultraschall (CEUS) erreicht. Bisher gibt es jedoch keine
Daten zur Validität der Methode im Vergleich zum Goldstandart der
Pathohistologie.
Patienten und Methode: Als Echoverstärker (EV) wurde Sonovue
(Bracco) verwendet. Die US-Untersuchung erfolgt in 3 standardisierten Schnittebenen am Handgelenk. Nach Darstellung der time-intensity-curve wird aus je 3 slope-Werten pro Gelenk der Mittelwert errechnet (Msl). Die patho-histologische Auswertung der im Rahmen von
Gelenkoperationen gewonnen Synovialis-Biopsien erfolgt als Gradu-
ierung des Granulationsgewebes, der Kapillaren und größeren Gefäße.
Für jede Kategorie wird ein Score von 0–3 vergeben, so dass sich ein
Summenscore von 0–9 ergibt. Ein Summenscore von <4 wird als nicht
entzündlich, von >3 als entzündlich gewertet.
Ergebnisse: Bisher wurden 67 Patienten untersucht, davon 13 Patienten
mit Synovialisbiopsie. Bei 9 Biopsien wurden histologische Scores
von >3 (6–9, MW 7,1) ermittelt, bei 4 Biopsien Scores von <4 (2–3,
MW 2,75). Bei einem Schwellenwert für den Msl von 50 wurden 8 von
9 Gelenken als entzündlich erkannt (Sensitivität 0,89), sowie 4 von 4
als nicht entzündlich (Spezifität 1,0). Der Vergleich von CEUS-Befunden mit Powerdoppler, radiologischen Ergebnissen (Röntgen, MRT),
klinischen Befunden einschließlich DAS28 und humoralen Entzündungsparametern zeigte insbesondere, dass der CEUS deutlich sensitiver war als die klinische Untersuchung, die native Ultraschalluntersuchung und der Powerdoppler.
Schlussfolgerungen: Der Kontrastverstärkte Ultraschall von Gelenken
scheint geeignet, Arthritiden sensitiv und spezifisch zu erkennen. Neben der Applikation des Kontrastmittels ist der Untersuchungsablauf
wenig aufwändiger als eine native Ultraschalluntersuchung. Die Kosten
sind im Vergleich zum KM-MRT deutlich geringer, der Vergleich von
Sensitivität und Spezifität steht aus. Der Wert der Methode dürfte besonders in der Diagnose der Früharthritis und in der Verlaufskontrolle
unter Therapie liegen.
FV4-2
Lebensqualität und Krankheitsbelastungen bei Eltern von Kindern
mit Juveniler idiopathischer Arthritis
Wiedebusch S.1, Ganser G.2, Muthny FA.1
1
Institut für Medizinische Psychologie, Universitätsklinikum Münster,
2
St. Josef-Stift Sendenhorst
Fragestellung: Es wird der Frage nachgegangen, wie Eltern von Kindern mit Juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) ihre Lebensqualität
einschätzen, welche psychosozialen Krankheitsbelastungen (Einschränkung von Alltagsaktivitäten, Krankheitssorgen etc.) sie erleben
und welche Bedürfnisse sie äußern.
Material und Methode: 161 Eltern (Alter 25-57 J., MW=40,3, s=5,8;
60,9 Mütter, 39,1 Väter) von Kindern und Jugendlichen mit JIA
(Alter der Kinder 1-18 J., MW=9,3, s=4,4; Erkrankungsdauer 0-15 J.,
MW=43,2 Mon., s=38,9 Mon.) wurden in einer Fragebogenerhebung
zu Lebensqualität (ULQIE), Krankheitsbelastungen (FaBel, SOEBEK)
und subjektiv erlebter Beeinträchtigung des Kindes befragt. Als Kontrollgruppe wurden Eltern von Kindern mit Typ-1 Diabetes (N=69)
herangezogen.
Ergebnisse: Die Eltern gaben durchschnittlich eine zufrieden stellende
Lebensqualität an; die Einschätzungen zeigten jedoch eine hohe Varianz (9–110 LQ-Punkte, MW=64,9, s=17,6). Sowohl die Erkrankungsdauer (r=.24; p.<01) als auch die wahrgenommene Beeinträchtigung
der Kinder (r=-.29; p<.001) waren mit dem Wohlbefinden der Eltern
korreliert. Eltern, die ihre Kinder durch die JIA als mäßig bis stark
beeinträchtigt einschätzten, gaben eine signifikant geringere Lebensqualität (p<.001) und höhere psychosoziale Belastungen (p<.05) an als
Eltern, die ihre Kinder als gar nicht bis kaum eingeschränkt erlebten.
Mütter gaben eine niedrigere Lebensqualität (p<.01) und höhere psychosoziale Belastungen (p<.05) an als Väter. Außerdem äußerten Mütter ausgeprägtere Bedürfnisse als Väter; sie wünschten sich z.B. signifikant häufiger Ansprechpartner für ihre Probleme (betroffene Eltern,
psychosoziale Fachkräfte) und mehr Entlastung im Alltag (jeweils
p<.01). Im Vergleich zu einer Kontrollstichprobe von Eltern, deren
Kinder an einem Typ-1 Diabetes erkrankt waren, schätzten Eltern von
Kindern mit JIA ihre Lebensqualität als gleichwertig, die psychosozialen Krankheitsbelastungen jedoch als stärker ausgeprägt ein.
Diskussion: Eltern von Kindern mit JIA fühlen sich in ihrer Lebensqualität nicht gravierend eingeschränkt, obwohl sie ausgeprägtere
Krankheitsbelastungen angeben als eine Kontrollgruppe. Die psychosozialen Belastungen und Bedürfnisse der Eltern zeigen – in ÜbereinZeitschrift für Rheumatologie · Supplement 1 · 2006
| S13
Abstracts
stimmung mit weiteren Studien zum Belastungserleben von Eltern
chronisch kranker Kinder – Zusammenhänge mit der subjektiv eingeschätzten Beeinträchtigung der Kinder. Mütter schätzen sich insgesamt
als stärker belastet ein als Väter und geben ausgeprägtere Bedürfnisse
bzw. Bedarf an psychosozialer Unterstützung an.
FV4-3
M. Wegener getriggert durch Parvovirus B19, Fallbericht eines
48-jährigen Patienten
Stöckl F.1, Hödl P.2, Mall G.2, Schirling A.3, Geyer J.4, Riegel W.1
1
Med. Klinik III, Klinikum Darmstadt, 2 Pathologisches Inst., Klinikum
Darmstadt, 3 Praxis Inn. Med., Rheumatologie, Bensheim, 4 Praxis Inn. Med.,
Nephrologie, Darmstadt
Hintergrund: Vielfach wurden Umwelteinflüsse als Auslöser für Autoimmunkrankheiten diskutiert. Insbesondere Sonnenexposition und
Virusinfektionen stehen häufig in zeitlichem Zusammenhang mit der
Erstmanifestation einer Kollagenose oder Systemvaskulitis. Wir stellen
einen Fall vor, der die Hypothese einer auslösenden Virusinfektion
stützt.Fallvorstellung: Bei einem 48-jährigen, bislang gesunden Mann
kam es nach einer Ringelröteln-Infektion seines Sohnes zu Arthralgien, Myalgien und dtl. Abgeschlagenheit. Ambulante Untersuchungen
zeigten: erhöhtes CRP u. Creatinin im Serum, deutliche Proteinurie,
erhöhter cANCA-Titer sowie erhöhter IgM-Titer für Parvovirus (PV)
B19. Nach stationärer Aufnahme bestätigten sich diese Befunde. Bis auf
die Gelenk- u. Nierenbeteiligung ergaben die Untersuchungen keinen
weiteren Organbefall. Das Nierenbiopsat zeigte eine pauci-immune
Glomerulonephritis mit Schlingennekrosen ohne Halbmonde. Insgesamt Diagnose eines M. Wegener. Im Blut war PV B19-DNA mittels
PCR nachweisbar. Zeitgleich mit einer hochdosierten PrednisolonTherapie erhielt der Patient deshalb zunächst über 5 Tage tgl. 20 g polyvalentes Immunglobulin, danach Cyclophosphamid (Cyc) intravenös
nach dem Austin-Protokoll. Der weitere Verlauf war atypisch: es traten
gehäuft schwere Rezidive der o.g. Symptome mit Verschlechterung der
Nierenfunktion auf mit GFR-Abfall bis 12ml/min u. nephrotischem
Syndrom, weshalb mehrfach stationäre Wiederaufnahmen u. hochdosierte Gaben von Cyc/Prednisolon erforderlich waren. Ausserdem
trat eine Beinvenenthrombose auf. Erst nach einem Jahr i.v. Cyc-Therapie trat eine Remission ein, die unter einer remissionserhaltenden
Behandlung mit Mycophenolat zur Zeit noch anhält. Bei der nachträglichen Untersuchung des Nierenbiopsates wurde mittels nested-PCR
PV B19-Genom im Nierengewebe nachgewiesen!
Schlussfolgerungen: Das zögerliche Ansprechen auf die Pred/CycTherapie bei fast ausschliesslichem Nierenbefall ist bei einem M. Wegener ungewöhnlich. Dies lässt vermuten, dass im vorliegenden Fall
ein besonderer Trigger die Autoimmunstimulation unterhält und die
Wirkung von Immunsuppressiva abschwächt. Der Nachweis von PV
B19-Genom im Blut und Niere spricht hier für einen direkten u. kausalen Einfluss des Virus auf die Pathogenese der Vaskulitis.
FV4-4
Dermatomyositis mit Rhabdomyolyse - erfolgreiche Behandlung mit
einer Kombinationstherapie: Methotrexat und Etanercept
Schwenke G., Gräfenstein K.
Johanniter-Krankenhaus im Fläming gGmbH, Rheumazentrum des Landes
Brandenburg
Bei der Dermatomyositis handelt es sich um eine seltene Muskelerkrankung mit meist subakutem Beginn und Entwicklung symmetrischer
proximaler Paresen der Schulter- und Beckengürtelmuskulatur sowie
zeitgleich auftretenden typischen lividen Hauterythemen. Im Gegensatz zu den toxisch bedingten Myopathien sind laut Literatur akute
drastische Muskelzelluntergänge (Rhabdomyolysen) bei der Dermatomyositis selten. Therapeutisch werden verschiedene Immunsuppressiva und immunmodulatorisch wirkende Substanzen eingesetzt, wobei
S14 |
es nur sehr wenige prospektive, kontrollierte, randomisierte Therapiestudien gibt. Neben Glucocorticoiden werden bei schweren Verläufen
Azathioprin, Methotrexat, seltener Ciclosporin, Cyclophosphamid,
hochdosierte Immunglobuline oder Plasmapheresen eingesetzt. Einzelfallberichte gibt es zum Einsatz von Anti-TNF-alpha Substanzen
und Rituximab.
Klinischer Fall: Eine 66 jährige Patientin erkrankte 09/04 an einer
Dermatomyositis mit fulminantem Verlauf und Entwicklung einer
Rhabdomyolyse mit Tetraparese innerhalb von 3 Wochen Krankheitsdauer. Trotz sofort begonnener Steroidpulstherapie mit 250 mg Prednisolon/d, nachfolgend 1 g/d kam es zur klinischen Verschlechterung
mit zunehmender Muskelschwäche und weiterem Anstieg der Myolyseparameter. Im Verlauf auch unter Methotrexat und hochdosierter
intravenöser Immunglobulingabe Progress der Tetraparese mit völliger
Immobilisierung der Patientin und Persistenz der Myolyseparameter
(CK 373 μmol/ls bei Normbereich <2,3 und Myoglobin 28.308 ng/ml
bei NB <104). Erst unter zusätzlicher Anti-TNF-alpha Therapie mit
Etanercept klinische Besserung mit deutlichem Abfall der Muskelenzymparameter innerhalb von 6 Wochen. Unter Fortführung der alleinigen immunsuppressiven Therapie mit Methotrexat und Prednisolon
(bislang 18-monatige Nachbeobachtung) anhaltende Remission mit
normwertiger Paraklinik und vollständiger Mobilisierung.
Schlussfolgerung: Bei steroidrefraktärem und schwerem Verlauf einer Dermatomyositis mit Versagen der konventionellen Therapie ist
der Einsatz einer Anti TNF-alpha– Therapie mit Etanercept in Kombination mit MTX im Rahmen eines individuellen Heilversuchs gerechtfertigt. Lt. Literaturangaben decken sich unsere Erfahrungen mit
Einzelfallbeschreibungen der Literatur, bei welchen Etanercept eine
Wirksamkeit bei Nonrespondern unter konservativer Behandlung
zeigte. Allerdings bedarf es randomisierter kontrollierter Studien, um
die Nutzen/Risiko-Relation der Anti- TNF-alpha Therapie bei Dermatomyositis zu untersuchen.
FV4-5
Arthrosonographie: „Inter-reader“ Übereinstimmungen und eine
Lernkurve von drei unterschiedlich erfahrenen Untersuchern
Ohrndorf S.1, Grundey J.1, Backhaus M.2, Werner C.1, Müller GA.1, Scheel AK.1
1
Nephrologie und Rheumatologie, Georg August Universität Göttingen,
2
Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité Universitätsmedizin
Berlin, 3 Medizinische Statistik, Georg-August-Universität Göttingen
Einleitung: Ziel der vorliegenden Studie ist es, „inter-reader“ Übereinstimmungen sowie eine Lernkurve von 3 unterschiedlich erfahrenen
Ultraschall-Untersuchern (Senior, Junior, Anfänger) zu ermitteln. Die
Untersuchungsergebnisse des Seniors dienen in dieser Vergleichsstudie
als sog. „Goldstandard“.
Methodik: Drei unterschiedlich erfahrene Ultraschall-Untersucher
beurteilen die klinisch stärker betroffenen Finger- (MCP II-, MCP
III-, PIP II- und PIP III-), Schulter-, Knie- und (obere und untere)
Sprunggelenke von 15 Patienten, die an einer Rheumatoiden Arthritis
(RA) leiden. Der Senior hat zehn Jahre Erfahrung auf dem Gebiet der
Arthrosonographie, der Junior zehn Monate und der Anfänger einen
Monat. Die Befunde der jeweiligen Untersucher werden ohne Kenntnis
der Befunde des anderen erhoben. Am Ende der Untersuchung werden die Ergebnisse des Juniors und die des Anfängers mit denen des
Seniors verglichen, indem κ-Werte, Grade der Übereinstimmungen,
Sensitivitäten und Spezifitäten berechnet werden.
Ergebnis: 120 Gelenke von 15 RA-Patienten sind im Zeitraum von
acht Wochen untersucht worden. Vergleicht man die Ergebnisse des
Juniors und des Anfängers mit denen des Seniors, so beträgt der
κ-Wert (Grad der Übereinstimmung) aller untersuchten Gelenke für
den Junior-Untersucher 0,83 (93), der für den Anfänger 0,42 (76).
Die Ergebnisse bezüglich der einzelnen Gelenkregionen fallen für
den Junior-Untersucher gut bis sehr gut aus (Fingergelenke: κ=0,82;
Schulter: κ=0,9; Knie: κ=0,74; oberes und unteres Sprunggelenk jeweils
κ=0,84), für den Anfänger hingegen mäßig bis schlecht (Fingergelenke:
κ=0,43; Schulter: κ=0,42; Knie: κ=0,4; oberes Sprunggelenk: κ=0,59;
unteres Sprunggelenk: κ=0,35). Eine hohe Übereinstimmung zwischen
Senior und Junior lag bei der Rotatorenmanschetten-Ruptur und der
Baker-Zyste vor(jeweils κ=1). Insgesamt reichen die Grade der Übereinstimmung zwischen Senior und Junior von 91 (Kniegelenke) bis
96 (Schultergelenke), zwischen Senior und Anfänger von 67 (untere Sprunggelenke) bis 80 (Schultern). Die Ergebnisse des Anfängers
verbessern sich deutlich von κ=0,34 (Grad der Übereinstimmung 67)
am ersten Tag bis κ=0,78 (Grad der Übereinstimmung 89) am letzten
Tag dieser Untersuchung.
Schlussfolgerung: Diese Vergleichsstudie zwischen unterschiedlich
erfahrenen Ultraschall-Untersuchern zeigt gute bis sehr gute Übereinstimmungen zwischen einem zehn Jahre und einem zehn Monate
erfahrenen Untersucher. Die Übereinstimmungen zwischen dem langjährig erfahrenen und dem wenig erfahrenen Untersucher sind insgesamt mäßig bis schlecht, jedoch kann innerhalb von 15 Ultraschall-Terminen eine deutliche Verbesserung des Anfängers auf dem Gebiet der
Arthrosonographie verzeichnet werden.
FV4-6
Juvenile Sarcoidosis and Early Onset Sarcoidosis:
two different entities.
Brunner JKH.1, Müller T.1, Lohse P.2, Zimmerhackl LB.1
1
Department of Pediatrics, Medical University, Innsbruck, Austria,
2
Institute for Clinical Chemistry, Ludwig-Maximilian- University, München,
Germany
Introduction: Crohn’s disease (CD) is a chronic inflammatory disorder
of the bowel which may be associated with an extensive list of extraintestinal manifestations. Both sarcoidosis and CD are disorders with
formation of non-caseating granulomas. In children under 5 years of
age, the triad of rash, arthritis and uveitis is well described (early onset
sarcoidosis (EOS). In adolescence the diagnostic findings are resembling to that in adults with primary pulmonary manifestation. Interestingly, EOS, familial Blau syndrome and CD are supposed to share a
common genetic etiology. Mutations in CARD15/NOD2 have been implicated in the etiology of these entities, which have been lumped together as “juvenile systemic, granulomatous syndrome. However diverse
mutations residing insults: We demonstrate cases with adolescent onset
of sarcoidosis with clinical presentation of the adult type of sarcoidosis.
All of them did not show mutations in CARD15/NOD2.
Conclusion: Different mutations residing in various sites of CARD15/
NOD2 might account for different phenotypes of juvenile systemic granulomatous syndrome. The terminology “juvenile systemic granulomatous syndrome” recently proposed by Kanzawa et al. seem not to be
appropriate for the diagnosis of juvenile sarcoidosis with adult presentation. Juvenile sarcoidosis and EOS seem to be two different entities.
FV4-7
Morbus Whipple – eine Kasuistik
Lorenz G.1, Häckel B.2, Fuchs K-F.2, Hrdlicka P.2
1
Schwerpunktpraxis für Rheumatologie/Medizinisches Versorgungszentrum - I.R.O.S. Chemnitz, 2 Klinik für Innere Medizin und Rheumatologie,
Zeisigwaldkliniken Bethanien Chemnitz
Vorgestellt wird der Krankheitsverlauf eines jetzt 59-jährigen Mannes
mit einer Symptomatik seit 2001. Dabei führten Arthralgien, zum Teil
auch Schwellungen der größeren Gelenke und tiefsitzende, nächtlich
verstärkte Rückenschmerzen zu einer stationären Diagnostik im März
2002. Bei röntgenologisch aufgefallener Sacroiliacalarthritis und entsprechenden Knochenszintigraphie-Befunden wurde die Diagnose einer HLA B27-negativen Spondyloarthritis gestellt und zunächst symptomatisch behandelt. Fieberschübe, sonstige Allgemeinsymptome oder
gastrointestinale Probleme waren zu der Zeit nicht auffällig. Auf Grund
erhöhter humoraler Entzündungsparameter wurde eine umfassende
Tumorausschlussdiagnostik inklusive gastroenterologischer Endoskopie und Knochenmarkzytologie betrieben. Im Januar 2004 folgte eine
Therapie mit MTX 15 mg 1x wöchentlich und begleitender Glukokortikoidmedikation. Im April 2004 kam es wegen Fieberschüben, Thoraxschmerzen, Husten und Durchfällen zu mehreren Aufenthalten in
allgemein-internistischen Abteilungen verschiedener Krankenhäuser.
Die Gelenk- bzw. Wirbelsäulensymptome standen zu dem Zeitpunkt
nicht mehr im Vordergrund. Im September 2004 musste der Patient
mit deutlich reduziertem Allgemeinzustand notfallmäßig in unsere
Klinik aufgenommen werden. Er klagte über körperliche Schwäche,
nächtliche Dyspnoeattacken, krampfartige Unterbauchschmerzen und
rezidivierende Durchfälle. Zusätzlich sind Fieberschübe in drei- bis
vierwöchentlichen Abständen aufgetreten. Auch musste ein Gewichtsverlust von 4 kg festgestellt werden. Im Rahmen der Labordiagnostik
waren anfangs u. a. folgende Befunde pathologisch: BSG 30 mm/Std.,
Leuko 11,6 [bis 10,0], Hb 7,76 [8,70–11,2], CRP 61,8 [<5]. Die erneute
Gastroskopie mit mikroskopischer Beurteilung der Duodenalschleimhaut bewies jetzt einen Morbus Whipple. Zusätzlich fiel uns paraklinisch eine endokrine Störung mit erniedrigtem TSH (0,07) sowie
deutlich erniedrigtem fT3 (2,81) und fT4 (9,69) unter der oralen Substitution der Schilddrüsenhormone (Thyreocomb® 1-0-0) auf. Die übrige
Hormondiagnostik (u. a. Prolaktin-, Cortisol-Spiegel) zeigte Normwerte. Auch eine radiologische Diagnostik mit MRT der Hypophysenregion ergab einen Normalbefund. Dahingegen widerspiegelte der
TRH-Test (1 Tbl. Antepan® oral) einen signifikanten Anstieg des TSH
(von 0,07 auf 2,05) und ließ somit eine hypothalamische Störung vermuten. Weil eine ZNS-Beteiligung Konsequenzen für die antibiotische
Behandlung hatte, entschieden wir uns zur Liquorpunktion, in deren
Ergebnis mittels PCR und Sequenzierung die DNA von Tropheryma
whippelii nachgewiesen werden konnte. Daraufhin folgte die intravenöse liquorgängige Antibiose hochdosiert mit Ceftriaxon (2x2 g/Tag)
über 14 Tage, im Anschluss die Therapie mit Trimethoprim/ Sulfamethoxazol (Cotrim® forte 1-0-1 Tbl./Tag). Nach etwa drei Wochen traten
unter dieser Antibiose Verträglichkeitsprobleme wie Unwohlsein und
abdominelle Schmerzen auf, sodass nunmehr die Therapie mit Doxycyclin 200 mg/Tag weitergeführt wurde. Hierunter haben sich die beschriebenen objektiven Befunde praktisch normalisiert und der Patient
ist auch aktuell weitgehend beschwerdefrei.
FV5 Abstract Session V: Arthrose und Osteologie
FV5-1
Untersuchung zum Stellenwert des DEXA- und QUS-Verfahrens in der
Rheumatologie
Hermann W., Müller-Ladner U., Lange U.
Kerckhoff-Klinik, Abteilung Rheumatologie und klinische Immunologie,
Universität Giessen/ Bad Nauheim
Einleitung: Es wurden vergleichende Messungen zwischen QUS an der
Ferse (Lunar) und DEXA LWK 1-4 sowie am li. Schenkelhals (ProdigyLunar) bei 154 Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen
(ankylosierende Spondylitis n=18, Arthritis psoriatica n=18, enteropathische Arthritis n=1,Kollagenosen n=7, Polymyalgia rheumatica n=10,
rheumatoide Arthritis n=100) und 68 Kontrollpersonen durchgeführt.
Eine Osteoporose wurde bei beiden Verfahren dann diagnostiziert,
wenn der T-Score <-2,5 Standardabweichungen betrug.
Ergebnisse: 1. Diagnosestellung Osteoporose. Mit DEXA an der LWS
gemessen 226 Probanden. Feststellung einer Osteoporose bei 39/226 Patienten. Von diesen 39 Patienten Nachweis einer Osteoporose durch
QUS-Messung bei 30 Patienten. Mit DEXA am Schenkelhals gemessen
222 Probanden. Nachweis einer Osteoporose bei 65/222 Patienten. Von
diesen 65 Patienten Nachweis einer Osteoporose durch QUS-Messung
bei 38 Personen.
2. Ausschluss Osteoporose. Mit DEXA LWS Ausschluss einer Osteoporose bei 187/226 Probanden. Von diesen 187 Probanden Ausschluss
| S15
Abstracts
einer Osteoporose über QUS-Messung bei 144 Probanden. Mit DEXA
am Schenkelhals Ausschluss einer Osteoporose bei 157/222 Probanden.
Von diesen 157 Probanden Ausschluss einer Osteoporose über QUSMessung bei 123 Probanden.
3. Vergleich Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen
mit einer Kontrollgruppe.Mit DEXA LWS in der Kontrollgruppe Ausschluss einer Osteoporose bei 50/64 Probanden. Von diesen
50 Probanden in der QUS-Messung Ausschluss einer Osteoporose
bei 44 Probanden. Mit DEXA an der LWS bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen Ausschluss einer Osteoporose bei
128/154 Probanden. Von diesen 128 Probanden über QUS Ausschluss
einer Osteoporose bei 92 Probanden. Es zeigt sich somit für den Ausschluss einer Osteoporose zwischen DEXA LWS und QUS zwischen
beiden Gruppen ein signifikanter Unterschied (p<0,03). Keine signifikanten Unterschiede im Vergleich Patienten mit entzündlichrheumatischen Erkrankungen und der Kontrollgruppe ergeben sich
zwischen den Meßmethoden DEXA und QUS, wenn mittels DEXA
LWS oder Schenkelhals eine Osteoporose diagnostiziert wurde
(p= 0,699 bzw. p=0,402) oder wenn mittels DEXA Schenkelhals eine
Osteoporose ausgeschlossen wurde (p=0,167)
Diskussion: Es ergeben sich deutliche Unterschiede beim Vergleich
zwischen den Meßmethoden DEXA und QUS, die den Stellenwert der
QUS-Messungen als Screeningmethode für die Diagnose einer Knochendichteminderung bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen
in Frage stellen.
FV5-2
Lumiracoxib ist wirksam und gut verträglich
bei der Langzeitbehandlung der Arthrose des Kniegelenks
R Alten1, S Litschig2, S Yu3, VS Sloan3, A Kreiss4
1
Schlosspark-Klinik, Berlin; Deutschland, 2 Novartis Pharma AG, Basel,
Schweiz, 3 Novartis Pharma Co., East Hanover, USA, 4 Novartis Pharma
GmbH, Nürnberg, DeutschlanD
Die Beurteilung der Langzeitwirksamkeit, -sicherheit und
-verträglichkeit von Lumiracoxib 100 mg od, einem neuartigen selektiven COX-2 Hemmer wurde in einer 13-wöchigen randomisierten placebo- und aktivkontrollierten Hauptstudie an 1684 Patienten
mit Gonarthrose (ACR Kriterien) in folgenden Behandlungsgruppen
überprüft: Lumiracoxib 100 mg od (n=420), Lumiracoxib 100 mg od
mit einer Loadingdosis von 200 mg od in den ersten zwei Wochen
(n=420), Celecoxib 200 mg od (n=420) oder Placebo (n=424).
80,6 der Lumiracoxibpatienten, 77,9 der Celecoxibpatienten und
72,2 der Placebopatienten nahmen an einer 39-wöchigen Extensionsstudie teil. Patienten, die während der Hauptsstudie eine aktive
Behandlung erhalten hatten, erhielten die gleiche Behandlung in der
Extensionsstudie (Lumiracoxib n=677, Celecoxib n=327). Patienten die
in der Hauptsstudie Placebo erhalten hatten, wurden 1:1 auf Lumiracoxib (n=176) oder Celecoxib (n=130) randomisiert. Insgesamt nahmen
1310 Patienten an der Verlängerungsstudie teil: 853 erhielten Lumiracoxib, 457 Celecoxib. Drei primäre Zielparameter wurden in Woche 13
(Ende der Hauptsstudie), Woche 39 und 52 erfasst: Schmerzintensität
im Zielknie (100 mm visuelle analoge Skala [VAS]), Gesamtbeurteilung
der Krankheitsaktivität (VAS) durch den Patienten und WOMAC™ Gesamtscore.
Ergebnisse: Während der 13-wöchigen Hauptsstudie waren beide
Lumiracoxibgruppen in den drei primären Zielparametern der Placebogruppe signifikant überlegen und ebenbürtig mit Celecoxib. Bei
Studienende erreichten die adjustierten Mittelwerte bei Lumiracoxib
bzw. Celecoxib 38,7 mm bzw. 38,1 mm VAS für die Schmerzintensität
im Zielknie, 40,1 mm bzw. 40,00 mm VAS in der Gesamtbeurteilung
der Krankheitsaktivität und 34,8 mm sowie 35,4 mm im WOMAC™ Gesamtscore.
Nach Umstellung der Placebopatienten aus der Hauptsstudie auf eine
aktive Behandlung mit Lumiracoxib oder Celecoxib in der Extensionsstudie, zeigten sich in beiden Gruppen vom Ende der Hauptsstudie bis
S16 |
zum nächsten Bewertungszeitpunkt vergleichbare Verbesserungen in
allen drei primären Zielparametern. Dies hielt bis zum Ende der aktiven
Behandlungsperiode an. Entsprechend erreichten die adjustierten Mittelwerte am Studienende (Extensionsstudie) in der Lumiracoxib bzw.
Celecoxibgruppe 33,2 mm bzw. 31,0 mm VAS für die Schmerzintensität
im Ziel-Knie, 36,6 mm bzw. 34,2 mm VAS bei der Gesamtbeurteilung
der Krankheitsaktivität durch die Patienten und 33,0 mm bzw. 30,7 mm
WOMAC™ Gesamtscore.
In der Extensionsstudie wurden zu keinem Zeitpunkt signifikante Unterschiede zwischen Lumiracoxib und Celecoxib beobachtet, unabhängig davon ob Patienten eine aktive Behandlung oder Placebo in der
Hauptsstudie erhielten. Sicherheit und Verträglichkeit (Inzidenz von
unerwünschten Ereignissen) von Lumiracoxib und Celecoxib waren
gleichwertig.
Zusammenfassung: Lumiracoxib 100 mg od ist eine wirksame und
gut-verträgliche Langzeittherapieoption bei Gonarthrose.
FV5-3
Häufigkeit und Risikofaktoren von Osteoporose und pathologischen
Frakturen bei 551 Patienten mit Rheumatoider Arthritis
Oelzner P., Schwabe A., Lehmann G., Eidner T., Wolf G., Hein G.
Klinik für Innere Medizin III, Selbständiger Funktionsbereich Rheumatologie und OsteologiE
Einleitung: Osteoporotische Frakturen komplizieren den Verlauf der
Rheumatoiden Arthritis (RA) wesentlich und tragen zur Vermehrung
der Behandlungskosten bei. Ziel unserer Studie war die Analyse der
Häufigkeit von Osteoporose sowie pathologischen Frakturen bei RAPatienten sowie die Evaluierung der Risikofaktoren.
Methoden: Bei 551 Patienten mit RA (427 mit und 124 ohne Therapie
mit Glukokortikoiden; 344 postmenopausale Frauen, 99 prämenopausale Frauen, 108 Männer) wurde mittels dualer x-ray-Absorptiometrie
(DXA) der Knochenmineralgehalt (BMD) der Lendenwirbelsäule und
des Schenkelhalses gemessen und die Häufigkeit pathologischer Frakturen erfaßt. Parallel wurden klinische Risikofaktoren für Osteoporose
und Frakturen sowie ausgewählte Parameter des Knochenstoffwechsels
sowie der entzündlichen Aktivität ermittelt.
Ergebnisse: In der Gesamtgruppe fanden sich eine Osteoporose
(T-score <-2,5) in 41, eine Osteopenie (T-score >-2,5 und <-1,0) in
42 und ein normaler BMD (T-score >-1,0) in nur 17. Pathologische
Frakturen erlitten 21. Sowohl Osteoporose (50; p<0,001) als auch
Frakturen (27; p<0,001) fanden sich bei postmenopausalen Frauen
signifikant häufiger als bei prämenoausalen Frauen (12 bzw. 14) und
bei Männern (11 bzw. 37). Osteoporose (43) und Frakturen (22)
waren unter Glukokortikoidtherapie häufiger, jedoch ohne Signifikanz
im Vergleich zu Patienten ohne Glukokortikoide (33 bzw. 18,5).
Patienten mit Osteoporose waren gegenüber jenen ohne Osteoporose duch folgende signifikante Unterschiede gekennzeichnet: Höheres
Lebensalter (62,6 ± 10,9 vs. 55,3 ± 13,5 Jahre; p<0,001), niedrigeren
Body Mass Index (25,7 ± 5,0 vs. 27,4 ± 5,0 kg/m2; p<0,001), höhere
kumulative Glukokortikoiddosis (21,7 ± 24,1 vs. 10,9 ± 15,7 g; p<0,001)
sowie höhere Werte für alkalische Phosphatase (AP; 2,15 ± 1,00 vs. 1,9
± 0,97 μmol/sxl; p<0,001), Knochenisoenzym der AP (13,4 ± 7,5 vs.
11 ± 4,6 μg/l; p<0,05), Osteocalcin (6,5 ± 4,0 vs. 5,5 ± 3,3 ng/ml; p<0,01),
BSG (38 ± 27 vs. 33 ± 27 mm/h; p<0,05) und Rheumafaktoren (274 ±
484 vs. 199 ± 496 IU/ml; p<0,05).
Diskussion: Die Ergebnisse belegen, dass gelenkferne Osteoporose
und pathologische Frakturen bei postmenopausalen Frauen mit RA
überdurchschnittlich häufig auftreten (bei postmenopausalen Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren laut DVO-Leitlinie in 10–12
Wirbelkörperhöhenminderungen) und mit einem erhöhten Knochenumbau assoziiert sind. Risikofaktoren für diese Häufung von klinisch
manifester Osteoporose bei RA sind nicht nur Glukokortikoidmedikation sondern auch entzündliche Aktivität, niederiger BMI sowie Alter
und Menopause.
FV5-4
Evaluierung der Digitalen Radiogrammetrie (DXR) und des
Radiogrammetrie Kit (RK) zur Quantifizierung des röntgenologischen
Schweregrades der rheumatoiden Arthritis (RA)
Böttcher J.1, Pfeil A.1, Kramer A.1, Seidl BE.1, Petrovitch A.1, Kaiser WA.1, Hein
G.2, Wolf G.2
1
Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2 Klinik für Innere Medizin III, Selbständiger Funktionsbereich Rheumatologie und Osteologie, Friedrich-Schiller-Universität Jena
Ziele: Evaluierung der DXR sowie des RK als neue Verfahren zur
schweregradabhängigen Quantifizierung der periartikulären Demineralisation und Detektion der Gelenkspaltverschmälerung bei RA-Patienten.
Methode: 258 Patienten mit einer verifizierten RA nach den ACR-Kriterien erhielten eine Bestimmung des Metacarpal Index (MCI) und der
Knochenmineraldichte (BMD) im Bereich der Metacarpalknochen
II-IV mittels DXR (Pronosco X-posure System™, Sectra Pronosco A/
S, Denmark). Des Weiteren erfolgte die Quantifizierung der Gelenkspaltweiten der Metakarpo-Phalangeal-Gelenke II-V (MCP) durch
den RK (Version 1.3.5, Sectra Pronosco A/S, Denmark) an Handröntgenaufnahmen. Hierfür legte der RK semiautomatisch die ROI in die
MCP-Gelenke und ermittelte die Gelenkspaltweite (JSD in cm, mittlere
Gelenkspaltweite-JSDmean). Anhand der Handröntgenaufnahmen erfolgte die Verifizierung des Schweregrades der RA mittels Larsen Score
und Steinbroker Kriterien.
Ergebnis: Alle Korrelationen zwischen den RK– und DXR–Parametern waren im Gesamtkollektiv signifikant. Für den Schweregrad der
RA (nach Steinbroker) konnte eine signifikante Reduktion des MCI
(-36,6) und BMD (-32,7) berechnet werden. Im Hinblick auf die
RK-Parameter wurde eine signifikante Abnahme im Mittel (JSDmean)
von 52,9  berechnet. Die stärkste Reduktion wurde für JSD MCP II
mit 63,2 (p<0,01) verifiziert. Eine gleichsinnige signifikante schweregradabhängige Erniedrigung der DXR- sowie RK-Parameter konnte
für auch für den Larsen Score dargestellt werden.
Schlussfolgerung: Die Analyse der Handröngtenaufnahmen durch
die DXR und den RK zeigt eine signifikante Reduktion der periartikulären Knochenmineraldichte und Gelenkspaltweite mit zunehmendem
Schweregrad der RA. Mit Hilfe dieser Systeme ist eine exakte Quantifizierung der periartikulären Demineralisation und Gelenkspaltverschmälerung im Rahmen der Beurteilung der Krankheitsprogression
möglich.
FV5-5
SNP and VNTR polymorphism coordinate regulation of RHOB
expression in human osteoarthritis
Mahr S.1, Goertsches R.1, Hauschild M.2, Koczan D.1, Lorenz P.1, Thiesen H-J.1,
Müller-Hilke B.1
1
Institute for Immunology, Medical Faculty, University of Rostock,
2
Orthopedic Surgery, Medical Faculty, University of Rostock
Osteoarthritis (OA) is a complex disease of the skeleton where environmental as well as genetic factors contribute to the pathogenesis. While
trauma and obesity have been identified as environmental factors, little
is known about the genetics. In order to identify novel genes associated with OA, we recently published a genome-wide screen searching
for differential expressed genes and regulatory gene polymorphisms
combining transcriptome analysis and genotyping methods. One of
the differentially expressed genes is RHOB encoding a small GTPase.
RHOB shows higher expression in OA patients compared to healthy
controls. Analysis using Pyrosequencing™ technology confirmed allelic
imbalances hinting at cis-regulation. Screening of the RHOB promoter
reveals 3 SNPs at positions –78, –165, and –595 and an additional variable number of tandem repeats (VNTR) polymorphism ranging from
8 to 14 tandem repeats. The SNP at –165 shows a disparate distribution
between patients and controls which correlates with the differential
expression. Genotyping of larger cohorts revealed a statistically significant association (p <0.0007) of the G allele at –165 with OA. Additionally, we identified a different distribution of tandem repeats between
OA patients and healthy controls hinting at a regulatory function. Distinct linkage disequilibria (LD) seem to exist between –165 SNP and
VNTR. In detail, in the controls the 13 tandem repeats are preferentially
found in LD with the A allele (wt) and in the patients the 10 tandem
repeats are preferentially linked to the G allele (SNP) with p values of
0.0009 and 0.0144, respectively. These results hint at a coordinated regulation of both, the –165 SNP and the VNTR polymorphism in RHOB
expression. Because an overexpression of RHOB promotes apoptosis
in a chondrosarcoma line, an elevated expression of RHOB in the OA
patients may be responsible for an increase in chondrocyte apoptosis
followed by the loss of articular cartilage. To investigate the individual
impact of SNP and VNTR on the transcriptional activity, Luciferase
reporter assays analyzing different combinations of SNP and wild type
allele with long as well as short VNTR elements are under way.
FV5-6
Serumspiegel von Tumor-necrosis factor-related apoptosis-inducing
lingand (TRAIL) und Osteoprotegerin (OPG) bei Arthritis psoriatica
Hofbauer LC.2, Schoppet M.2, Christ M.2, Teichmann J.3, Lange U.1
1
Kerckhoff-Klinik, Abteilung Rheumatologie, Klinische Immunologie, Physikalische Medizin und Osteologie; Universität Gießen, / Bad Nauheim,
2
Innere Medizin, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Marburg,
3
Medizinische Klinik C, Städtisches Klinikum Ludwigshafen, Ludwigshafen
Einleitung: Die Arthritis psoriatica (AP) ist eine teils destruktive, teils
proliferativ-osteoblatische Gelenkerkrankung mit fakultativer Achsenskelettbeteiligung. Die zugrunde liegenden definitiven Mechanismen des Knochenabbaus sind bis heute unklar. Untersucht wurde die
Hypothese, ob Serumspiegel von TRAIL („pro-apoptotisches Zytokin“)
und OPG („anti-osteoklastisches Zytokin“) bei AP mit biochemischen
Markern des Knochenstoffwechsels und der Knochendichte assoziiert
sind.
Methodik: In einer „cross-sektionalen Studie“ wurden biochemische
Marker des Knochenstoffwechsels (Osteocalcin, Crosslaps, PTH, TSH,
1.25 und 25 Vit. D3), mittels DEXA (Prodigy-Lunar) die axiale und periphere Knochendichte und Serumspiegel von TRAIL und OPG bei
116 Patienten (57 Frauen und 59 Männer, Durchschnittsalter 52 J.) bestimmt.
Resultate: Nach WHO-Kriterien zeigte sich in der Gesamtgruppe eine
Osteopenie in 32 und Osteoporose in 6 (Osteopenie: 35,1 der
Frauen und 30,5  der Männer; Osteoporose: 1,75 der Frauen und
10,2 der Männer). TRAIL-Serumspiegel waren signifikant höher
bei Patienten mit Psoriasisarthritis im Vgl. zu einer Kontrollgruppe
(n=90) (66,1 +/- 54,3 pmol/L vs. 50 +/- 20,1 pmol/L; P<0.01), die OPGSerumspiegel zeigten dagegen keine signifikanten Unterschiede. Keine
Assoziation zeigte sich zwischen den Serumspiegeln von TRAIL und
OPG mit der Knochendichte und den biochemischen Markern des
Knochenmetabolismus. TRAIL-Serumspiegel zeigten eine signifikante
Assoziation zu den CRP-Werten (R=0.201, P<0.05) und die OPG-Serumspiegel mit den BSG-Werten (R=0.215, P<0.05).
Schlussfolgerungen: Bei etwa 1/3 der Patienten mit Arthritis psoriatica
zeigte sich eine Minderung der Knochendichte, wobei eine Osteoporose bei Männern häufiger anzutreffen war. TRAIL-Serumspiegel sind
bei Arthritis psoriatica erhöht und korrelieren mit den CRP-Werten,
es finden sich jedoch keine Korrelationen von den TRAIL- und OPGWerten mit der Knochendichte oder Markern des Knochenmetabolismus.
| S17
Abstracts
FVFER1 8. Forum Experimentelle Rheumatologie
Teil 1: Genetics of Autoimmunity
FVFER1-1
COMP-assoziierte Chondrodysplasien sind keine Speicherkrankheit
des endoplasmatischen Retikulums
Dinser R.1, Weirich C.1, Schmitz A.2, M U.1, Paulsson M.2, Zaucke F.2
1
Klinik für Innere Medizin und Rheumatologie, Justus-Liebig Universität
Gießen, Kerckhoff-Klinik, 2 Zentrum für Biochemie, Medizinische Fakultät,
Universität zu Köln
Einleitung: Chondrodysplasien mit Assoziation zu Mutationen des
Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP) sind durch disproportionierten Minderwuchs, schwere früh einsetzende Arthrose und Instabilität von Bändern und Sehnen charakterisiert. Bisher wurde die Pseudoachondroplasie (PSACH) als schwerste Form als Speicherkrankheit
des endoplasmatischen Retikulums aufgefasst, da mutiertes COMP in
lamellären Einschlüssen des endoplasmatischen Retikulums von Knorpelzellen aus Patientenbiopsien akkumuliert. Um die Pathophysiologie
dieser Erkrankung zu untersuchen, haben wir ein Zellkulturmodell
mittels adenoviralem Gentransfer entwickelt.
Methodik: Wir verglichen drei PSACH-assoziierte COMP Mutationen,
D475N, D469d, H587R durch Expression in primären Chondrozyten
und Tenozyten mittels adenoviraler Transduktion. Für Langzeitanalysen wurden Chondrozyten in Alginat eingebettet.
Ergebnisse: Mutation H587R wird vergleichbar zum wildtyp-Protein
sezerniert, während die Mutationen D475N und D469d wie erwartet
im endoplasmatischen Retikulum akkumulieren. Alle drei Mutationen
verursachen schwere Fehlbildungen der in Kultur geformten Matrix
sowie apoptotischen Zelltod unabhängig von ihrem Sekretionsverhalten und der untersuchten Zellart. Die Mutationen D475N und D469d
induzieren eine „unfolded protein response“ im Gegensatz zu H587R.
Schlussfolgerung: PSACH ist mehr als eine Speicherkrankheit des endoplasmatischen Retikulum, da selbst unverzögert sezernierte COMPMutationen eine Störung der Extrazellulärmatrix von Chondrozyten
und Tenozyten verursachen sowie apoptotischen Zelltod induzieren.
Vermutlich ist daher der Hauptfaktor der Pathogenese ein dominant negativer Effekt von mutiertem COMP auf die Kollagen-Fibrillogenese.
FVFER1-2
Collagen type II recognition by an arthritogenic murine autoantibody: no role of somatic mutation for high affinity binding
Sehnert B.2, Böiers U.2, Päßler S.2, Lanig H.3, Holmdahl R.4, Burkhardt1
1
Abteilung Rheumatologie, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt
am Main, 2 Medizinische Klinik III, Universität Erlangen–Nürnberg,
3
Computer-Chemie-Zentrum, Universität Erlangen–Nürnberg, 4 Lund
University, Sweden
Objectives: The aim of the present study was to characterize the interaction sites between the prototypic arthritogenic murine IgG mAB
CIIC1that is highly somatically mutated and its epitope on type II collagen (CII, aa 359-369).
Methods: The establishment of a dynamic simulation modelling of a
CIIC1 single-chain fragment (scFV) in complex with the triple helical
CIIC1 epitope permitted structural insights into immune complex formation. The computer-based data were experimentally tested by mutations of predicted critical residues into alanine in the C1scFvs and
the respective CIIC1 epitope that were produced as recombinant constructs. The binding affinities of the mutated scFVs were determined by
ELISA and surface plasmon resonance measurements.
Results: The mutation experiments confirmed the predicted interaction sites of CII in the CDR2 heavy chain and CDR3 regions of both
heavy and light chain. Surprinsingly also the model prediction, that the
conversion of the C1scFv sequence into the respective germline does
S18 |
not affect CII binding affinity (KD 3x 10-8) could be confirmed experimentally by the mutagenesis of 13(!) positions.
Conclusions: Our data indicate that potentially harmful cartilage specific humoral autoimmunity is germline encoded. The molecular modeling further demonstrate that the rigid collagen triple helix restricts
the likelihood of molecular interactions with the corresponding CDR
regions of the antibody considerably compared to globular antigens.
These sterical constraints might provide an explanation why somatic
mutations have no obvious impact on CII recognition by the arthritogenic autoantibody. Moreover, the structural insights into CII-autoantibody interaction might be useful in future developments of collagenomimetic ligands for therapeutic and diagnosistic purposes.
FVFER1-3
A polymorphism in the 3ÚTR of the TNFRII gene is associated with
rheumatoid arthritis
Schulz A., Pierer M., Kaltenhäuser S., Arnold S., Seidel W., Häntzschel H.,
Wagner U.
Department of Medicine IV, University of Leipzig
The gene for tumor necrosis factor receptor II (TNFRII) is located on
chromoson 1p36.2, a region, which has already been described to be
associated with autoimmune diseases.
In the study presented here, a possible association of the following six
TNFRII polymorphisms with rheumatoid arthritis (RA) was analyzed:
two polymorphisms in exon 6 (gb:M32315: 676 T/G, 783 G/A), which
result in amino acid changes (Met196Arg and Glu232Lys); one polymorphism in exon 2 (257 A/G); and three polymorphism in exon 10
(1663 G/A, 1668 T/G, 1690 T/C), which are located in the 3ÚTR.
To identify these polymorphisms, polymerase chain reaction based
assays with sequence specific primers were used. Genomic DNA of
358 patients with RA according to the 1987 ACR criteria and 351 healthy
controls was genotyped.
The 1668 G allele in the 3ÚTR (exon 10) was found more frequently in
RA patients than in healthy controls (5.45 vs. 2.71, odds ratio= 2.07,
p=0.022).
For the 676 T/G polymorphism in exon 6, only a non-significant trend
towards a higher frequency in RA patients was found. All other examined polymorphisms were not associated with RA.
The results suggest that a polymorphism in the 3ÚTR of the TNFRII
gene is associated with RA.
FVFER1-4
Analysis of mutations/SNPs in jun and fos proto-oncogene promoters
in the rheumatoid arthritis synovial membrane
Huber R.1, Lanick B.1, Ukena B.1, Dunger S.2, Pohlers D.1, Kinne RW.1
1
Experimental Rheumatology Unit, Department of Orthopedics, FriedrichSchiller-University Jena, Waldkrankenhaus, 2 Franz-Volhard Clinic, Department of Cardiology, HELIOS Klinikum-Berlin, Charité Campus Berlin-Buch
Objective: To identify relevant mutations and single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the promoters of jun and fos proto-oncogenes
in the synovial membrane (SM) of rheumatoid arthritis (RA), osteoarthritis (OA), and normal control (NC) samples.
Methods: Mutations/SNPs in the respective jun/fos promoters were
identified in DNA samples isolated from RA (n=10), OA (n=10), and
NC (n=5) SM tissue and blood by Non-Isotopic RNase Cleavage Assay. Wildtype (wt) and mutated promoter fragments were cloned into
the reporter gene expression vector pUBT-luc (expressing luciferase).
Reporter gene expression of the respective promoter fragments was
measured in NIH 3T3 cells one and two days after transfection (both
constitutively and following stimulation with PMA) using a dual luciferase assay system.
Results: In the cjun promoter, a known insertion (at the position -617/
-618, 2 RA samples) and a new mutation were identified (-823/-824,
1 OA sample). In addition, a new mutation was identified in the junB
promoter (-484, 2 RA/2 OA samples). In the cfos promoter, 2 known
SNPs (-60, -135) were detected (both SNPs in 9 RA/8 OA/4 NC samples). The simultaneous presence of all detected nucleotide exchanges in
SM tissue and blood indicates that they are germline mutations/SNPs.
All detected mutations/SNPs caused a significant decrease of constitutive reporter gene expression compared to the wt. Following stimulation
with PMA, mutations/SNPs in the promoters of cjun and cfos caused
a remarkable decrease of reporter gene expression (90 compared to
the wt), whereas the mutation –484 in the junB promoter only caused
a limited reduction in reporter gene expression.
Conclusion: Different germline mutations/SNPs are located in protooncogene promoters of RA and OA patients. All detected mutations/
SNPs result in a significant functional inhibition of the promoter, hinting to a possible role for the expression of disease-relevant genes in RA
and/or OA. Frequency analysis of the mutations/SNPs in larger patient
cohorts is ongoing.
Teil 2: Autoimmunity in- and outside the jointsparalells and differences
FVFER2-1
Ausbreitung von RA synovialen Fibroblasten im SCID Mausmodell
der RA: Nachweis der Migration
Kampmann A.1, Knedla A.1, Tarner IH.1, Stürz H.2, Steinmeyer J.3, Gay S.4,
Müller-Ladner U.1, Neumann E.1
1
Abt. Rheumatologie, JLU Gießen, Kerckhoff-Klinik, 2 Orthopädie, JLU
Gießen, 3 Exp. Orthopädie, JLU Gießen, 4 Zentrum für Exp. Rheumatologie,
USZ, Zürich, Schweiz
Zielsetzung: Die Rheumatoide Arthritis (RA) beginnt meist in wenigen Gelenken und greift im Verlauf oft auf weitere Gelenke über.
Der Mechanismus des Krankheitstransfers ist bislang nicht definiert
untersucht worden. Daher wurde ein Tiermodell entwickelt, bei dem
RA synoviale Fibroblasten (SF) mit normalem humanen Knorpel in
SCID-Mäuse koimplantiert werden, die Tiere aber zusätzlich an einer
entfernten, kontralateralen Stelle Knorpel ohne RASF implantiert bekommen. Somit kann die RASF-Migration in diesen Tieren detailliert
beobachtet werden.
Methoden: Gruppe 1: 5x105 RASF wurden mit humanem Knorpel
in SCID-Mäuse koimplantiert. An der kontralateralen Flanke wurde
gesunder Knorpel implantiert. Gruppe 2: RASF wurden mit Knorpel
koimplantiert: nach 11 Tagen Einheilungszeit wurde in dasselbe Tier
Knorpel ohne RASF für 56 Tage kontralateral implantiert. Gruppe
3: Knorpel ohne RASF wurde an der kontralateralen Seite, nach 14 Tagen Knorpel und RASF für 56 Tage implantiert. Nach Ablauf der Versuchszeit wurden Implantate, Organgewebe und Blut entnommen.
Ergebnisse: RASF können den primären und auch den kontralateral
implantierten Knorpel invadieren. Der Invasionsgrad des kontralateralen Implantates hängt hierbei vom Implantationszeitpunkt ab.
Werden beide Implantate gleichzeitig (Gruppe 1: primär Inv 2.5±0.5,
Deg 2.0±0.5; kontralateral Inv 1.8±0.5, Deg 1.3±0.5.), oder zunächst
das primäre Implantat mit RASF/Knorpel implantiert (Gruppe 2: primär Inv 2.4±0.4, Deg 1.9±0.7; kontralateral Inv 1.8±0.5, Deg 2.1±0.9),
zeigten sich vergleichbare Invasions-/Degradationsgrade bei beiden
Implantaten. Wurde das kontralaterale Implantat ohne Zellen zuerst
implantiert (Gruppe 3: primär Inv 1.9±0.9, Deg 2.1±0.7; kontralateral
Inv 2.7±0.6, Deg 2.2±0.8), war die kontralaterale Invasion deutlich stärker. In keinem der Organe (ausser Milz) wurden RASF nachgewiesen.
Diskussion: Offensichtlich können RASF von einem Invasions-/
Degradationsort zu einem entfernten Knorpel wandern, da RASF eine
massive Invasion und Degradation eines kontralateralen Implantates
verursachen. Dieses Ergebnis unterstützt die Hypothese, dass RASF bei
der Ausbreitung der RA zwischen Gelenken beteiligt sind.
FVFER2-2
Pathogenic and protective role of T cells in glucose-6-phosphate-isomerase-induced arthritis
Bruns L.1, Frey O.1, Schubert D.2, Reichel A.1, Morawietz L.3, Krenn V.3,
Kamradt T.1
1
Institut für Immunologie, Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2 Deutsches
Rheumaforschungszentrum Berlin, 3 Institut für Pathologie, Charite Universitätsmedizin Berlin
Autoimmunity against the systemic autoantigen glucose-6-phosphate
isomerase (G6PI) can induce arthritis in mice. In the TCR transgenic
K/BxN model G6PI-specific T cells drive the production of autoantibodies. Once generated, the autoantibodies alone are sufficient to transfer
disease into naïve recipients. In contrast to these findings, T cells play
a major role both in the induction and the effector phase of G6PI-induced arthritis in genetically susceptible nontransgenic strains of mice.
We show that the T cell response against G6PI is biased towards a highly inflammatory phenotype with a predominant production of IL-6,
TNF-α and IL-17. Neutralization of either IL-6 or TNF-α can inhibit
disease progression. Depletion of CD4+ T cells before clinical signs of
arthritis blocks the disease and more importantly, depletion on the clinical peak of arthritis can cure the disease, demonstrating a critical role
for T cells not only in disease induction but also during effector stage.
The highly inflammatory T cell subset is controlled by CD4+CD25+
regulatory T (Treg) cells: depletion of Treg prior to immunization increases the number of IL-17 producing cells and can switch the selflimited disease into a more chronic disease. Moreover, mice recovered
from arthritis are protected against a reinduction of the disease. We are
currently examining the role of Treg in this protection. Taken together,
this data demonstrates for the first time that CD4+ T cells can have a
critical role as a direct effector cell in the pathogenesis of arthritis and
might therefore have some implications for the development of new
T cell directed therapies of human rheumatoid arthritis.
FVFER2-3
Anti-Inflammatory Effects of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis
Blaschke S.1, Viereck V.2, Schwarz G.3, Klinger HM.3, Guerluek S.1, Bernhard
A.1, Wolf G.1, Müller GA.1
1
Abt. Nephrologie und Rheumatologie, Universitätsklinik Göttingen,
2
Abt. Gynäkologie, Klinik Frauenfeld, 3 Abt. Orthopädie, Universitätsklinik
Göttingen
Introduction: Statins such as atorvastatin (ATV) are 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors widely used
as lipid-lowering agents in medical practice. Several in vitro and in vivo
studies suggest that statins may also exert immunomodulatory effects
by inhibition of proinflammatory cytokine production in monocytes/
macrophages as well as by direct inhibition of interferon-γ -(IFN-γ)
induced MHC-II expression. Rheumatoid arthritis (RA) represents a
chronic inflammatory disease of still unknown etiology characterized
by predominant T helper cell type 1 (Th1) cytokine expression profile.
In this study, we analyzed the in vitro effects of ATV on Th1 (IFN-γ)
and Th2 (IL-4, IL-10) cytokine production in different peripheral T cell
subsets as well as on chemokine production of synovial fibroblasts isolated from RA patients to characterize potential immunomodulatory
effects of ATV in RA.
Materials and Methods: Peripheral blood mononuclear cells (PBMC)
were isolated from 25 RA patients and 20 healthy blood volunteers
(both groups not treated with statins) as controls and were stimulated
in vitro with 0.1 μM ATV. PBMC were analyzed before and after 24h of
ATV stimulation by flow cytometry for CD4, CD8, CD 69 and HLAZeitschrift für Rheumatologie · Supplement 1 · 2006
| S19
Abstracts
DR surface markers as well as for the T helper cell cytokine profile after PMA/ionomycin stimulation. Culture supernatants were collected
to measure cytokine concentrations by ELISA. Furthermore, synovial
fibroblasts (FLS) generated from synovial tissues of RA patients were
stimulated with ATV and RNA was analyzed by microarray analysis
and quantitative RT-PCR for the expression of proinflammatory chemokines and cytokines.
Results: Flow cytometric analysis of T cell subsets revealed no significant differences for CD4, CD8, CD69 and HLA-DR surface marker
expression of PBMC in RA patients and healthy blood volunteers after
24h of ATV stimulation. However, ATV stimulation of PBMC resulted
in a significant reduction of the percentage of IFN-γ expressing CD4 as
well as CD8+ T cells in PBMC cultures from RA patients (p=0.002). In
addition, this effect could also be demonstrated for cytokine concentrations in culture supernatants of ATV-stimulated PBMC from RA-patients (p=0.003). No significant changes were observed for IL-4 and IL10 concentrations in the culture supernatants. Stimulation of cultured
FLS with 0.1 μM ATV resulted in downregulation of proinflammatory
cytokine (IL-6) and chemokine (IL-8) expression.
Conclusions: Our results demonstrate that in vitro stimulation with
ATV leads to a significant reduction of IFN-γ expressing T cells in RA
patients and may also downregulate proinflammatory cytokine/chemokine production in FLS. These findings provide a scientific rationale
for the potential use of statins as additional immunosuppressive agents
in RA.
FVFER2-4
Immune response in the synovial tissue of patients with rheumatoid
arthritis: Gene Expression Profiling of Plasma cells.
Scheel T.1, Steinhauser G.1, Grützkau A.1, Grün J.4, Zacher J.3, Häupl T.2,
Berek C.1
1
Deutsches Rheuma Forschungszentrum, Berlin, 2 Department of Rheumatology, Charité, Berlin, 3 Helios Klinikum, Berlin Buch, 4 Oligene GmbH
Rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory process, which leads to
swollen joints and finally to joint destruction. A hallmark of the disease
is a massive infiltration of inflammatory cells like T and B lymphocytes
and macrophages. To get further insights into the impact of the humoral immune response for the pathogenesis of reumatoid arthritis,
gene expression of synovial plasma cells was analysed. Fozen tissue
sections were stained with a plasma cell specific antibody and using
Laser Capture Microdissection (Arcturus) cells were directly isolated.
Plasma cells diffusely distributed in the tissue or aggregated, associated with lymphocytic infiltrates and from the vicinity of blood vessels
were seperated, RNA extracted and their gene expression compared by
hybridisation to Affymetrix gene arrays. In addition, the V-gene repertoire in the different plasma cell subsets was analysed.
The method of Laser Capture Microdissection opens a new way to study
ex vivo the immune processes taking place in the chronically inflamed
synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis. Comparison of
the gene expression of various synovial plasma cells with that of plasma
cells recirculating in the blood of healthy individuals and plasma cells
in the bone marrow will help to tease apart the contribution of plasmacells to the complex pathogenesis of rheumatoid arthritis.
S20 |
Teil 3: Signal transduction in autoimmunity
FVFER3-1
TNF receptor 1/2 and reverse signaling of membrane TNF participate
in T cell dependent activation of monocytes
Rossol M.1, Meusch U.1, Hauschildt S.2, Häntzschel H.1, Wagner U.1
1
Department of Medicine IV, University of Leipzig, 04103 Leipzig,
2
Department of Immunobiology, Institute of Biology II, University of
Leipzig, 04103 Leipzig
T cell contact dependent activation of monocytes and macrophages
plays an important role in the production of the pro-inflammatory cytokine TNFα. In rheumatoid arthritis (RA), the pivotal role of TNF implies that the interaction between transmembrane TNFa (mTNF) and
the TNF receptors (TNFR1 and TNFR2) might participate in the T cell
contact dependent activation of monocytes. Here we show that monocytes receive two signals during contact with activated T cells: the first
signal is triggered by mTNF on activated T cells and transduced to the
monocytes through both TNF receptors, the second signal is elicited
when TNFR2 molecules on T cells ligate mTNF on monocytes during
cell contact. Blockade of mTNF on activated T cells with an anti-TNF
antibody led to an inhibition of T cell induced monocyte TNF production and phosphorylation of Erk. Downregulation of TNFR expression by transfection with specific siRNAs results in a diminished TNFa
production. Blockade of TNFR2 on activated T cells also inhibits monocyte TNFa production and phosphorylation of Erk, indicating that
mTNF on the monocyte surface mediates signaling. Ligation of mTNF
on monocytes by a soluble TNFR2:Ig receptor construct induces TNF
production due to reverse signaling by mTNF.
Both pathways initiated by mTNF-TNFR interaction are likely to be inhibited by treatment with anti-TNF antibodies. Accordingly, treatment
of RA by administration of a TNF blocking antibody was found to significantly decrease T cell dependent TNF production by monocytes.
FVFER3-2
Twist1 expression marks Th lymphocytes from rheumatic
inflammatory sites
Niesner U., Albrecht I., Radbruch A.
Deutsches Rheuma Forschungszentrum, Berlin
T helper (Th) lymphocytes are considered to be key players in rheumatic inflammation. Identification of genes allowing the direct targeting of
chronically activated, autoreactive Th cells will allow to design specific
therapies of chronic inflammation. Here, we have identified the basic
helix-loop-helix transcription factor Twist1 as a marker of chronically
activated Th1 cells. The activation history of a Th1 cell is reflected in
the expression level of twist1 as expression increases with the number
of antigenic reactivations. Accordingly, in peripheral human Th cells
expression of twist1 increases along the differentiation pathway, namely
from CD45RA+ naïve Th cells to terminally differentiated CD45RACCR7- CD27- effector memory Th cells. Th cells isolated from the site
of inflammation of patients suffering from rheumatic inflammation,
Crohn’s disease and ulcerative colitis express high levels of Twist1, but
not Th cells isolated from healthy tissue. Twist1 expression is most efficiently induced if B cells function as antigen presenting cells (APCs),
requires interleukin-12 (IL-12), and is dependent on STAT4 signalling,
but it is not dependent on T-bet or STAT1, i.e. interferon gamma. Gene
expression is transiently up-regulated after T-cell receptor engagement.
Twist1 limits expression of the pro-inflammatory cytokines IFN gamma, IL-2 and TNF alpha, and promotes survival of activated memory Th1 cells. Thus, Twist1 limits immunopathology but contributes to
chronicity of Th1 mediated inflammation.
FVFER3-3
Proteasome expression profiling in autoimmune disorders
Krause S.4, Kuckelkorn U.2, Dörner T.3, Burmester GR.1, Kloetzel PM.2, Feist E.1
1
Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, 2 Institut für Biochemie, Charité-Universitätsmedizin
Berlin, 3 Institut für Transfusionsmedizin,Charité-Universitätsmedizin Berlin,
4
Friedrich-Baur-Institut, Labor für Molekulare Myologie, Neurologische
Klinik und Poliklinik, München
Proteasomal gene expression profiles were delineated to distinguish a
variety of rheumatic autoimmune disorders providing insight into novel pathogenesis pathways of systemic lupus erythematosus, Sjögren’s
syndrome, polymyositis, scleroderma, primary vasculitis and rheumatoid arthritis.
Using quantitative real-time TaqMan RT-PCR the mRNA expression
pattern of constitutive proteasome and interferon-γ-inducible immunoproteasome subunits was analyzed in peripheral blood monocyte
cells. Additionally, the expression of the proteasome activator subunits
PA28α and PA28β was determined. Simultaneously, protein expression
of selected proteasome subunits was quantified by immunoblotting.
Normalization to a housekeeping gene and comparison to normal controls were used to identify differentially expressed proteasome subunits.
Autoimmune disorders display distinct proteasomal gene and protein
expression signatures. In primary Sjögren’s syndrome, the interferon-γinducible subunits LMP2 (β1i), MECL1 (β2i) and PA28α were strongly
upregulated on the mRNA level. While PA28β was overexpressed in
patients with connective tissue diseases, an exclusive upregulation of
MECL1 (β2i) was characteristic for rheumatoid arthritis. In vasculitis,
the expression level of the interferon-γ-inducible subunits remained
unaltered. In contrast, on the protein level, the proteasomal subunits
LMP7 (β5i), MECL1 (β2i) and PA28α were expressed abundantly. Surprisingly, in Sjögren’s syndrome, LMP2 (β1i) protein levels were significantly decreased.
The mRNA and protein profiles of peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatic autoimmune disorders are distinct and
represent molecular signatures from which diagnostic as well as pathogenetic insight might follow. In addition, our data provide novel
evidence for a unique role of LMP2 (β1i) in the molecular pathogenesis
of Sjögren’s syndrome.
FVFER3-4
IL6/Stat3 - Neue therapeutische Targets bei der Behandlung der
Lupusnephritis
Cash H.1, Kübler L.3, Menke J.2, Relle M.1, Schwarting A.1
1
I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Uniklinikum Mainz, 2 Brigham and
Women‘s Hospital, Boston, USA, 3 Universitätsklinikum Essen
Hintergrund: Ätiologie und Pathogenese der Lupusnephritis sind noch
unklar. Einflussfaktoren auf die Nephritis sind IL-18, IL-12, IFN-y und
möglicherweise IL-6. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass IL-6 im
Serum von MRL-Fas lpr -/- Mäusen mit zunehmenden Alter und fortschreitender Inflammation ansteigt. Außerdem konnten wir zeigen,
dass der Transkriptionsfaktor Stat 3 in Tubulusepithelzellen der Niere
hochreguliert wird. Um die mögliche pathophysiologische Bedeutung
von IL-6 in der Nephritisentstehung zu untersuchen, generierten wir
IL-6 defiziente MRL-Faslpr Lupusmäuse.
Methoden: Zunächst Zucht der IL-6 Knock-out Mäuse durch Kreuzen
von MRL-Faslpr Mausen mit IL-6 defizienten Wildtyp-Mäusen. Wir
befinden uns momentan im 5. Backcross mit 87,5 MRL-Faslpr Hintergrund. Zweimal wöchentlich wurde bei den Tieren mit Urin-Stix die
Proteiunrie gemessen.
Ergebnisse: Die gemessene Proteinurie liegt bei den IL-6 defizienten
MRL-Faslpr Mäusen zwischen 15 mg/dl – 30 mg/dl nach ca.6 Monaten. Die Proteinurie liegt somit weit unter den 300mg/dl, wie sie bei
6 Monaten alten MRL-Faslpr Mäusen ohne IL-6 Defizienz aus unseren
bisherigen Untersuchungen hervor gingen. Die Mortalität der IL-6
Knock-out Tiere liegt im Beobachtungszeitraum von ca.6 Monaten bei
0. Die Mortalität der MRL-Faslpr Mäuse wird in der Literatur mit 50
angegeben .
Schlußfolgerung: Die klinischen Daten deuten auf einen milderen
Verlauf der Lupusnephritis bei IL-6 defizienten MRL- Faslpr Mäusen
hin. Dies ist ein weiterer Hinweis, dass der Ausfall der IL-6 / STAT-3
Zytokinkaskade mit dem Rückgang der Inflammation in MRL-Faslpr
Mäusen korreliert.
PODO1 Posterpräsentation: Rheuma und
Wirbelsäule
PODO1-1
Klinische Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Infliximab
bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis – Ergebnisse nach 5
Jahren
Baraliakos X.1, Listing J., Alten R., Burmester G., Gromnica-Ihle E. 0, Schewe
S., Schneider M., Sörensen H., Zeidler H 0, Brandt J., Haibel H.2, Sieper J.2,
Braun J.1
1
Rheumazentrum Ruhrgebiet, 2 Charité,CBF,Berlin, 0 fehlt!
Einleitung: Insgesamt waren in die doppel-blinde, placebo-kontrollierte Phase der Studie über die Wirksamkeit von Infliximab bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) 69 Patienten eingeschlossen worden. Die Ergebnisse dieser Studie über einen Zeitraum
von 3 Jahren zeigten eindeutige klinische Besserung der Patienten mit
wenig Nebenwirkungen. Hier stellen wir die Ergebnisse nach 5-jähriger
Therapie mit Infliximab bei AS Patienten vor.
Methoden: Nach der Plazebo-kontrollierten Phase waren insgesamt
65 Patienten in die offene Phase eingeschlossen worden und 43 haben
Jahr 3 (FU1) abgeschlossen. Die Wirksamkeit von Infliximab (5mg/kg
i.v./6 Wochen) wurde anhand des prozentualen Anteils der Patienten
mit BASDAI-50 Verbesserung gemessen. Weiterhin wurden Krankheitsaktivität (BASDAI, CRP, BSG), Wirbelsäulenbeweglichkeit (BASMI), -funktion (BASFI), Patienten- (PatGA) und Arzturteil (PhysGA)
erfasst. Nach 3-jähriger Behandlung wurde die Therapie abgesetzt. Bei
Verschlechterung der klinischen Symptomatik (Erhöhung des BASDAI
und PhysGA>4) wurde die Infusionstherapie wieder aufgenommen;
die Patienten wurden bis zum Gesamtstudienzeitraum von 5 Jahren
(FU2) weiter verfolgt.
Ergebnisse: Insgesamt haben 42 Patienten in die Studienverlängerung
teilgenommen, 41 das 5. Studienjahr abgeschlossen (59 der anfänglich
69 Patienten). In der ‘Completer-Analyse’ nach 254 Wochen hatte sich
der durchschnittliche BASDAI von 6,4±1,3 bei Studienbeginn (BL) auf
2,5±1,9 nach 5 Jahren verbessert (FU1:2.4), der BASFI ging von 4,0±2,4
auf 3,1±2,4 zurück (FU1:2.8) und der BASMI von 3,5±2.0 auf 2,8±2,1
(FU1:2.6) (alle p<0.05 verglichen zu BL).
Der Patientenanteil mit BASDAI≥50 Verbesserung lag immer bei
mindestens 66 (27 Patienten). Die ASAS 40 und ‚5 out of 6’-Kriterien für die initial 69 eingeschlossenen Patienten zeigten zu FU2 ähnlich hohe Prozentzahlen wie zu FU1. Schließlich waren nach 254 Wochen 14/41 Patienten (34) in partieller Remission. Es zeigten sich kein
Wirkungsverlust und keine nennenswerten Nebenwirkungen während
der ersten drei Therapiejahre und auch bis zum Ende des fünften Studienjahres.
Zusammenfassung: Diese ersten langfristigen Ergebnisse der Infliximab Therapie über 5 Jahre zeigte eine anhaltende Wirksamkeit und
anhaltend niedrige Krankheitsaktivität bei den untersuchten AS Patienten. Es wurde kein Wirkungsverlust und keine nennenswerten Nebenwirkungen bei den mit Infliximab behandelten Patienten gesehen.
| S21
Abstracts
PODO1-2
Long term Efficacy of Adalimumab in the Treatment of active
Ankylosing Spondylitis - Results of an open-label, 2 Years Trial
Haibel H.1, Brandt HC.1, Baraliakos X.2, Rudwaleit M.1, Listing J.3, Braun J.2,
Kupper H.4, Sieper J.1
1
Rheumatologie, Charité CBF, 2 Rheumazentrum Ruhrgebiet, 3 Epidemiologie, Deutsches Rheumaforschungszentrum, 4 Abbott GmbH & Co KG
Background: The tumor necrosis factor (TNF) antagonist Adalimumab
has shown to be highly effective in the short term treatment of ankylosing spondylitis (AS) (1).
Objective: To examine the therapeutic effects of adalimumab in
NSAID-refractory AS patients who were treated for 2 years.
Patients and Methods: 15 patients (9 males, 6 females; mean age
40 years, range 19–55; mean disease duration 11 years, range 2–33;
86 HLA-B27 positive) with active disease (mean BASDAI 6.6, range
4.7–8.5) had been enrolled. All patients suffered from spinal pain, and
4 patients also had peripheral arthritis. Adalimumab 40 mg was administered subcutaneously every other week (eow). Clinical outcome
assessments included disease activity (BASDAI), function (BASFI),
metrology (BASMI), patient’s and physician’s global and nocturnal
assessments of pain (NRS), peripheral joint assessment, Maastricht
enthesitis score, quality of life (SF-36), and C-reactive protein (CRP).
Primary endpoint of this study was improvement of disease activity
(BASDAI 50) at Week 12.
Results: 10 out of 15 patients completed the 2 years therapy. The reasons
for discontinuation were personal reasons, inefficacy and remitting minor infections inefficacy, flare of Crohn´s disease and incompliance.
After 2 years, the BASDAI showed a significant improvement ≥20 in
80 of patients; ≥50 in 67 of patients; and ≥70 in 27 of patients.
Similar levels of improvement were achieved in applying the Assessment of Ankylosing Spondylitis (ASAS) working group improvement
criteria (ASAS20 in 73,3, ASAS40 in 60, ASAS70 in 40, and ASAS
criteria for partial remission in 27 of patients). Mean CRP concentration decreased from 15,1 mg/L at baseline to normal ranges by Week
2 remaining within normal ranges during the 2 years follow-up. In addition, the BASFI, patient’s and physician’s global assessment, general
and nocturnal assessments of pain (NRS), BASMI, morning stiffness
(BASDAI question 4 and 5) improved significantly. Adalimumab was
well-tolerated. There were three serious adverse events reported: one
flare of AS, one inguinal hernia and one flare of crohns disease.
Conclusions: In this open label study over two years, adalimumab
showed significant and sustained improvement of spinal symptoms in
active AS. These results are similar to those reported for the other TNF
antagonists.
(1) Haibel H et al. Arthritis Rheum 2006;54:678-81.
PODO1-3
Screening-Parameter zur Detektion von entzündlichen
Wirbelsäulenerkrankungen (Spondyloarthritiden) bei Patienten mit
chronischen Rückenschmerzen –
effektiver Einsatz in der täglichen klinischen Praxis
Brandt HC., Haibel H., Spiller I., Song IH., Appel H., Rudwaleit M., Sieper J.
Medizinische Klinik I, Rheumatologie, Charité Universitätsmedizin Berlin,
Campus Benjamin Franklin
Hintergrund: Durch eine Verzögerung von 5-7 Jahren zwischen Beginn der ersten Symptome bis zur Diagnosestellung einer ankylosierenden Spondylitis (AS) kommt es häufig zum Einsatz unnötiger
diagnostischer Prozeduren und einer inadäquaten Therapie. Leicht
anzuwendende Screening-Parameter für die Praxis sind zur früheren
Diagnosestellung erforderlich (1).
Methoden: Niedergelassene Orthopäden in Berlin und Brandenburg
und Hausärzte in Berlin wurden gebeten, Patienten mit chronischen
Rückenschmerzen (Dauer > 3 Monate), welche vor dem 45. Lebensjahr
begonnen haben, in eine spezialisierte rheumatologische Ambulanz
S22 |
zur weiteren Diagnostik und Diagnosestellung zu überweisen, wenn
mindestens einer der folgenden Screening-Parameter positiv bestimmt
wurde: 1) entzündlicher Rückenschmerz (IBP), 2) HLA-B27, 3) Sakroiliitis in der Bildgebung.
Ergebnisse: Bisher wurden 350 Fälle gesammelt und analysiert. Die Diagnose einer axialen Spondyloarthritis (SpA), welche die AS und die
undifferenzierte Spondyloarthritis (uSpA) umfasst, konnte in 45,4
der überwiesenen Patienten gestellt werden. Erfolgte die Überweisung
mit einem positiven Parameter, wurde die Diagnose in 34,2 gestellt
und in 62,6, wenn mehr als ein Überweisungsparameter positiv war.
50,3 der Patienten mit axialer SpA wurden als AS und 49,7 als uSpA
klassifiziert.
Die Kombination von HLA-B27 und IBP war die häufigste Kombination von Überweisungsparametern und führte in 57,9 zur Diagnosestellung einer axialen SpA. Dies erfolgte in 84,4, wenn die Kombination HLA-B27 und Sakroiliitis in der Bildgebung vorlag.
HLA-B27 als alleiniger Überweisungsparameter führte zur Diagnosestellung einer axialen SpA bei 45.6 der Patienten.
Schlussfolgerung: Die vorgeschlagenen Screening-Parameter erweisen
sich in der Praxis als sinnvoll und effektiv, um Patienten mit axialer
SpA aus der Gruppe der jungen bis mittelalten Patienten mit chronischen Rückenschmerzen zu identifizieren und könnten in Zukunft
dazu beitragen, die Dauer von Beginn erster Symptome bis zur Diagnosestellung zu verkürzen.
Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den durch
Orthopäden und Hausärzten überwiesenen Patienten.
(1) Sieper J, Rudwaleit M. Ann Rheum Dis. 2005 May; 64: 659-63.
PODO1-4
Mobile Computing in der Rheumatologie - Einsatz eines tablet PC
Richter J.1, Nixdorf M.1, Becker A.2, Koch T.1, Monser R.3, Schneider M.1
1
Rheumazentrum Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf,
2
Medizinische Klinik II, Klinikum Bremerhaven, 3 MultiMediazentrum,
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Hintergrund: DocuMed.rh wird im Kompetenznetzes Rheuma als
webbasierte Dokumentationssoftware eingesetzt. Unser Ziel war die
Integration mobiler Dateneingabegeräte, um einen Beitrag zum Qualitätsmanagement zu leisten. Standardisierte Patientenfragebogen (PFb)
wurden in DocuMed.rh integriert, die Validität der auf einem Compaq
Tablet PC (TPC) TC 1000 gewonnenen Daten im Vergleich zu PapierPFb geprüft.
Methoden: Im Rahmen von Routineuntersuchungen vervollständigten
nach kurzer Unterweisung 117 Patienten (Pat.) (51 rheumatoide Arthritis, 53 systemischer Lupus erythematosus (SLE), 13 Spondyloarthritiden (SpA)) vorausgewählte PFb-Sets. Vor bzw. nach dem Arztkontakt
wurden im cross-over Design Papier- sowie elektronische Version ausgefüllt, soziodemographische Daten, TPC-Erfahrungen und die bisherige Computer-/Internetnutzung erfasst. Ein positives Ethikvotum und
schriftliche Einverständniserklärungen der Pat. lagen vor.
Ergebnisse: Mittleres Alter der Pat. (74,0  weiblich) 46,7±14,6 Jahre
(J), mittlere Erkrankungsdauer 6,2±7,0 J. (Median 3,0). 66,7 berichteten regelmäßige PC Nutzung seit 9,7±5,6 J, 65,0 regelmäßige Internetnutzung seit 4,8±2,5 J. Das Vertrauen in das Internet wurde auf
einer 1-6 Likert Skala mit 3,3±1,3 bewertet. Größere Probleme traten
bei der Dateneingabe nicht auf, nur 4 (3,4) Pat. fühlten sich bei der
Nutzung des TPCs durch ihre rheumatische Erkrankung beeinträchtigt. 65,0 präferieren zukünftig eine Datenerhebung über den TPC.
Die elektronisch erhobenen Scores unterschieden sich weder in der
Gesamtgruppe noch in den Untergruppen signifikant von den über
Papier-PFb errechneten Scores, vgl. Tab 1.
Diskussion: Im Vergleich zur Applikation von Papier-Pfb ist die elektronische Datenerhebung mittels TPC in der Rheumatologie ohne
Beeinflussung durch die rheumatische Erkrankung effizient durchführbar. Die Antworten sind valide und reproduzierbar. Elektronisch
erfasste Daten stehen dem behandelnden Rheumatologen sofort zur
Verfügung, können mit ärztlich erhobenen Daten fusioniert und für
die weitere Therapieentscheidung genutzt werden. Dies trägt erheblich
zur Prozessoptimierung und Qualitätsverbesserung in der Patientenversorgung bei. Die modulare Struktur der Software befähigt einen
Einsatz auch in anderen medizinischen Bereichen.
TABELLE 1: MEDIAN UND SPANNWEITE;
SCORE
TABLET PC
PAPIERPFB
SRHO# P*
FFbH
87,5
(14,7-100,0)
86,1
(13,9-100,0)
0,988
0,725
Berechneter HAQ
0,71 (0,37-2,8)
0,75 (0,36-2,8)
0,985
0,829
SF-36 körperliche
Summenskala
38,5
(19,6-50,2)
39,2
(21,2-52,9)
0,821
0,943
SF-36 psychische Sum- 44,7
menskala
(27,4-57,2)
44,8
(28,9-57,8)
0,733
0,600
BASDAI (SpA Pat.)
5,0 (0,7-7,2)
4,8 (0,7-7,3)
0,991
0,642
SLAQ (SLE Pat.)
33 (22-40)
32 (21-40)
0,835
0,111
#bivariate Korrelation Spearman Rho (SRho); * Wilcoxon Rank Test
PODO1-5
Frühdiagnose von Arthritiden und Spondyloarthritiden in
Niedersachsen
Mattussek S.1, Zeh S.1, Zeidler H.2, Hülsemann J L.2
1
Regionales Kooperatives Rheumazentrum Hannover e.V.,
2
Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung RheumatologiE
Hintergrund: In Deutschland werden Patienten mit einer entzündlichrheumatischen Erkrankung in der Regel spät oder überhaupt nicht von
ihrem Hausarzt zum Rheumatologen überwiesen. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass eine frühe Diagnosestellung und Behandlung
zu einem günstigeren Krankheitsverlauf und einem besseren Outcome
führen.
Ziel: Um die Versorgung betroffener Patienten zu verbessern, wurde
2004/2005 das Projekt „Frühdiagnose von Arthritiden und Spondyloarthritiden in Niedersachsen“ gestartet, an dem sich 26 internistische
und 6 orthopädische Rheumatologen beteiligen. Die teilnehmenden
Rheumatologen haben in ihrer Praxis oder Ambulanz eine Frühdiagnosesprechstunde eingerichtet, in die Hausärzte Patienten mit Verdacht
auf eine frühe Arthritis oder Spondyloarthritis (AD < 2 Jahre) gemäß
definierter Kriterien überweisen können, und gewährleisten, dass Patienten innerhalb von 14 Tagen einen Untersuchungstermin erhalten.
Methodik: Die Hausärzte wurden im Rahmen von 10 regionalen Fortbildungsveranstaltungen über das Projekt informiert und mit den von
der Projektgruppe „Früharthritissprechstunde“ der AG Regionaler
Kooperativer Rheumazentren der DGRh entwickelten Zuweisungskriterien vertraut gemacht. Die Zuweisung zum Rheumatologen erfolgt
mittels eines standardisierten Anmeldebogens, sofern die Kriterien für
eine frühe Arthritis oder Spondyloarthritis erfüllt sind. Bestätigt sich
dieser Verdacht beim Rheumatologen, so wird der Patient in eine kontinuierliche rheumatologische Mitbehandlung und in eine 24-monatige Verlaufsstudie einbezogen. Das Projekt wird vom Rheumazentrum
Hannover wissenschaftlich begleitet und evaluiert.
Ergebnisse: Bis zum 31.03.2006 hatten 16 Rheumatologen insgesamt
131 Patienten in ihrer Frühdiagnosesprechstunde gesehen. Bei 57 Patienten (43) lag eine Arthritis oder Spondyloarthritis vor. 37 von ihnen
(28) litten an einer frühen Arthritis bzw. Spondyloarthritis; davon
wurden 28 Patienten (21) in die Studie aufgenommen. Ihre Anamnesedauer betrug im Mittel 5,6 Monate. Bei 13 Patienten (10) wurde eine
andere entzündlich-rheumatische Erkrankung diagnostiziert; bei 61
Patienten (47) lag keine entzündlich-rheumatische Erkrankung vor.
In 88 Fällen hatten die Hausärzte auf dem Anmeldebogen den Verdacht
auf eine frühe Arthritis geäußert, der sich durch den Rheumatologen
bei 37 Fällen (42) bestätigte. Der geäußerte Verdacht auf eine frühe
Spondyloarthritis bestätigte sich in 31 der Fälle. Die ersten Ergebnisse
der Verlaufsdaten nach 6 Monaten Behandlungsdauer ergaben bei
den Patienten mit einer frühen Arthritis eine deutliche Reduktion der
Krankheitsaktivität (DAS, BSG, RADAI) und der Schmerzintensität
(NRS) und eine Zunahme der Funktionskapazität (FFbH).
Schlussfolgerungen: Der hohe Anteil nicht bestätigter Verdachtsfälle
einer frühen Arthritis oder Spondyloarthritis und der hohe Prozentsatz
von Patienten mit einer nicht entzündlich-rheumatischen Erkrankung
verdeutlichen die Schwierigkeit, die Hausärzte bei der Identifizierung
der Zielgruppe haben. Es ist daher nach geeigneten Wegen zu suchen,
die Hausärzte zu unterstützen, die Diagnostik entzündlich-rheumatischer Erkrankungen zu verbessern und mehr Sicherheit im Umgang
mit den Zuweisungskriterien zu gewinnen. Es ist auch zu diskutieren,
wie die Nutzung der Frühdiagnosesprechstunden gesteigert werden
kann.
Das Projekt wird von Abbott GmbH & Co. KG durch einen unrestricted grant gefördert.
PODO1-6
Vergleich von Patienten mit etablierter (radiografischer) und früher
(prä-radiografischer) ankylosierender Spondylitis (AS) in einer
Kohorte aus der Berliner Klinik für entzündlichen Rückenschmerz
Brandt HC., Haibel H., Spiller I., Song IH., Appel H., Rudwaleit M., Sieper J.
Medizinische Klinik I, Rheumatologie, Charité Universitätsmedizin Berlin,
Campus Benjamin Franklin
Hintergrund: Zur frühzeitigen und gezielten Einleitung einer adäquaten Therapie ist es essentiell, die Diagnose einer axialen Spondyloarthritis (SpA) so früh wie möglich zu stellen (1).
Bisher existieren wenige Daten über Patienten mit früher, prä-radiografischer AS. In dieser Untersuchung vergleichen wir die Charakteristika von Patienten mit neu diagnostizierter etablierter und früher AS.
Methoden: Patienten mit chronischen Rückenschmerzen wurden zu
einer auf entzündlichen Rückenschmerz spezialisierten rheumatologischen Poliklinik überwiesen, wo nach Aufarbeitung die Diagnosestellung erfolgte. Die Patientengruppe mit neu diagnostizierter sicherer
axialer SpA wurde weiter in etablierte und frühe axiale AS aufgeteilt
und beide Gruppen analysiert.
Ergebnisse: In 45,4 von 350 gesammelten Fällen konnte die Diagnose
einer sicheren axialen SpA gestellt werden. Von diesen 159 Patienten
wurden 49,7 als frühe AS (n=79) und 50,3 als etablierte AS (n=80)
klassifiziert.
Positivität für HLA-B27 und das Vorliegen von entzündlichem Rückenschmerz-charakter (IBP) waren für beide Gruppen sehr ähnlich:
87,5 HLA-B27+ und 85 IBP+ bei etablierter AS, 83,5 HLA-B27+
und 87,5 IBP+ bei früher AS. Auch hinsichtlich extraspinaler Manifestationen und/oder einer positiven Familienanamnese gab es keine
deutlichen Unterschiede (56,3 bei etablierter und 67,1 bei früher
AS), was auch für die Krankheitsaktivität galt (BASDAI 4,1 für beide
Gruppen).
Die Entzündungsparameter jedoch waren signifikant (p=0.007) häufiger bei etablierter AS (67.9) verglichen zur frühen AS erhöht (47.4)
und die frühe AS wies einen niedrigeren BASFI (bessere Funktion) auf
(2.8 versus 3.6).
Die mittlere Krankheitsdauer war in beiden Gruppen immer noch
lang: 4,6 Jahre bei der frühen AS und 10,7 Jahre bei etablierter AS.
Schlussfolgerung: Klinische und demografische Parameter einschließlich des klinisch definierten Krankheitsaktivitätsindex BASDAI waren
für beide Gruppen sehr ähnlich, was darauf hindeutet, dass AS und
frühe AS dieselbe Erkrankung repräsentieren und als zum selben
Krankheitskontinuum gehörend einzuordnen sind.
Nur Entzündungsparameter und BASFI wiesen für beide Gruppen unterschiedliche Werte auf.
(1) Sieper J, Rudwaleit M. Ann Rheum Dis. 2005 May; 64: 659-63.
| S23
Abstracts
PODO1-7
Multiple Spondylitiden mit segmentaler Aortitis als Form einer
axialen Psoriasis-Arthropathie (PsA)
Witt MN., Schewe S.
Rheuma-Einheit der Medizinischen Poliklinik der LMU
Wir berichten den Fall einer 27-jährigen Patientin mit langjähriger
Psoriasis vulgaris. Seit 04/03 bestehen rezidivierend Rückenschmerzen
der BWS und Schmerzen der linken Schulter. Die Entzündungszeichen (CRP) sind intermittierend erhöht, Rheumafaktor und HLA-B27
sind negativ. Eine initiale MRT-Untersuchung der BWS und LWS zeigt
multiple Spondylodiszitiden der BWK 4 – 8. Vor diesem Hintergrund
wurde durch die Orthopäden bei V.a. eine infektiöse Genese eine offene Biopsie an BWK6 durchgeführt. Das Ergebnis zeigt nur eine unspezifische Entzündungsreaktion, eine antibiotische Therapie führte
zu keiner Beschwerdebesserung. Seit 06/04 Betreuung in der RheumaEinheit. Die MRT-Untersuchung im zeitlichen Verlauf zeigt eine Progredienz der entzündlichen BWS-Veränderungen mit jetzt Beteiligung
des periossären Sehnen- und Bandapparates sowie einem segmentalen
Übergreifen der Entzündung bis auf die Aorta. Außerdem stellen sich
nun auch entzündliche Veränderungen einzelner LWKs sowie eine
ISG-Arthritis dar.
Differentialdiagnose: Aus unserer Sicht sind multiple Spondylitiden
im Sinne einer axialen PsA bei Psoriasis vulgaris die wahrscheinlichste Ursache der entzündlichen LWS- und BWS-Veränderungen. Dafür
spricht neben der neu aufgetretenen ISG-Arthritis auch der Nachweis
der bei Patienten mit axialer PsA häufig vorhandenen entzündlichen
Mitbeteiligung der umgebenden Sehnen-und Bandstrukturen (MRTBilder der BWS/LWS initial, im Verlauf und unter Therapie). Bemerkenswert ist dabei das segmentale Übergreifen der Enzündung auf die
Aorta. Differentialdiagnostisch ist auch eine chronisch rezidivierende
multifokale Osteomyelitis (CRMO) vom vertebralen Typ zu diskutieren. Gegen eine CRMO spricht allerdings die Mitbeteiligung extraössärer Sehnen-Band-Strukturen, die bei der CRMO lediglich in einzelnen Kasuistiken beschrieben ist. Eine infektiöse oder neoplastische
Genese ist angesichts des mittlerweile langen Verlaufs, der multilokulären Lokalisation der entzündlichen Veränderungen sowie der bereits
auswärts durchgeführten Biopsie ohne richtungsweisenden Befund
sehr unwahrscheinlich (Übersicht über klinische Charakteristika mit
der Differentialdiagnose von CRMO, SAPHO und PsA)
Therapie: Bei Progredienz der Klinik mit Übergreifen der Entzündung
bis auf die Aorta wurde eine Therapie mit Infliximab begonnen, darunter zeigte sich im Verlauf eine deutliche Besserung der Beschwerden
mit einem Rückgang der Entzündungszeichen und einem rückläufigen
Befund im MRT (Diskussion der Therapie der axialen PsA einschließlich TNF-Blocker).
PODO1-8
Vergleich des basdai und des modifzierten basdai (mini-basdai) zur
Erfassung der Krankheitsaktivität bei Patienten mit ankylosierender
Spondylitis ohne periphere Manifestationen
Song IHS., Rudwaleit MR., Sieper JS.
Med. Klinik I, Rheumatologie, Charité Campus Benjamin-Franklin
Hintergrund: Bei der Ankylosierenden Spondylitis (AS) ohne periphere Symptome könnte der BASDAI zu gering eingeschätzt werden
aufgrund eines niedrigen Scores der Fragen 3 und 4.
Ziel: Vergleich des BASDAI mit einem modifizierten BASDAI (ohne
Fragen 3 und 4), hier mini-BASDAI genannt.
Methoden: Analyse einer AS-Beobachtungskohorte (228 Patienten
mit und ohne periphere Arthritis) und einer AS-Population aus einer
NSAR-Studie (373 Patienten ohne periphere Arthritis). Berechnung
des mini-BASDAI: (Frage 1 + Frage 2) + Mittelwert von (Fragen 5 +6)
geteilt durch 3.
Ergebnisse: Beobachtungskohorte: die Differenz zwischen dem
Mittelwert des originalen BASDAI (3,94) und dem Mittelwert des
S24 |
mini-BASDAI (4,72) betrug 0,78 (p=0,000). Die globale Patienteneinschätzung (patient global) betrug 5,04. Wenn nur die AS-Patienten
ohne Arthritis und Enthesitis ausgewählt wurden (70,6), betrug die
Differenz zwischen dem Mittelwert des originalen BASDAI (3,62)
und dem des mini-BASDAI (4,53) 0,91 (p= 0,000). In dem Fall betrug
die globale Patienteneinschätzung 4,82. Weiterhin war es so, dass zusätzliche 31 AS-Patienten (47,7) einen BASDAI≥4 erreichten, wenn
der mini-BASDAI statt des originalen BASDAI verwendet wurde
(Mc Nemar-Test, p = 0,001).
NSAR-Kohorte: die Differenz zwischen dem Mittelwert des originalen
BASDAI zu Baseline (4,76) und dem des mini-BASDAI zu Baseline
(5,57) betrug 0.81, die globale Patienteneinschätzung betrug 6,23. Unter der Behandlung mit NSAR für 12 Wochen zeigte der mini-BASDAI
eine bessere „sensitivity to change“ (45,1 vs 26,3). Wenn der miniBASDAI verwendet wurde, konnte die “effect size“ von etwa 0,69 (originaler BASDAI) auf 0,88 (mini-BASDAI) vergrößert werden.
Schlussfolgerung: Bei AS-Patienten ohne periphere Manifestationen
führt die Verwendung des originalen BASDAI eher zu einer Unterschätzung der Krankheitsaktivität. Dies konnte durch eine bessere
Korrelation der globalen Patienteneinschätzung mit dem mini-BASDAI verglichen mit dem originalen BASDAI gezeigt werden.
PODO1-9
Surgical Treatment of C1 Subluxation in Rheumatoid Arthritis
Patients.
Vestermanis V., Aksisks I., Andersone D., Karklins E.
P.Stradins Clinical University Hospital
Introduction: The aim of the presentation is to compare different fixation techniques in patients with severe C1 subluxation with neurologic
impairment.
Material/Method: 14 patients with C1 subluxation were operated during 2003-2006. 10 of them suffered from severe neck pain (group A).
In 4 patients myelopathy (RANAWAT IIIA) due to the narrowing of the
posterior atlanto-axial interval or invagination of C2 odontoid process
was diagnosed (2 patients) (group B). All patients demonstrated high
grade of rheumatoid arthritis activity. Patients with neck pain underwent C1-C2 posterior fixation with elastic cables (5 cases) and APOFIX
hooks (5 cases). 4 patients with spinal cord compression underwent
posterior decompression by resection of C1 arch and cervicoocipital
fixation.
Results: Reliefe of neck pain in the group A was achieved in 8 patients. In one patient (fixation with cables) secondary dislocation of C1
occured with following tetraplegy. One patient complained for persistance of neck pain. In the group B in 3 patients the neurologic deficit
regressed. In one case the implant must be removed bacause of wound
infection.
Conclusions: 1. Surgical treatment of rheumatoid arthritis patients with
C1 subluxation provides pain reliefe and regress of neurologic deficit.
2. In patients with neck pain without neurologic deficit posterior C1-C2
fixation with hooks is safer as fixation with cables.
3. In patients with narrowing of posterior atlanto-axial interval with or
without invagination of odontoid process, resection of posterior arch
of C1 and cervicoocipital fixation is required.
PODO1-10
Evaluation eines deutsch sprachigen Patienten - Fragebogens zum
Screening von Psoriasis Patienten auf eine Psoriasis Arthritis für
dermatologische Einrichtungen
Meichner R.1, Bongartz T.5, Vogt T.2, Tarner I.4, Müller-Ladner U.4, Fleck M.3,
Straub R.1, Härle P.1
1
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I der Universität Regensburg,
2
Klinik und Poliklinik für Dermatologie der Universität Regensburg,
3
Asklepios Klinik Bad Abbach, 4 Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim, 5 Mayo
Clinic, Minnesota, USA
Hintergrund: Der frühen Diagnostik und Therapie von chronisch entzündlichen Gelenkerkrankungen kommt eine besondere Bedeutung
zu, da in der Frühphase der Entzündung ein besseres Ansprechen auf
eine medikamentöse Therapie sowie bessere Prognose der Erkrankung
erreichbar ist. Ein Problem ist jedoch früh die Diagnose zu stellen,
und den Patienten frühzeitig rheumatologisch vorzustellen. Wir untersuchten zum ersten Mal einen Patienten Fragebogen zum Screening
von Psoriasis Patienten für eine Arthritis (PsA) zu entwickeln. Ziel:
Der Fragebogen soll später in dermatologischen Praxen Anwendung
finden und allein von Psoriasis Patienten ausgefüllt werden, um den
behandelnden Arzt zeitlich zu entlasten.
Methode: Es wurden nur Patienten mit Psoriasis eingeschlossen. Patientenfragen: 1. „Haben Sie schon einmal Gelenkschmerzen gehabt, die
mit einer Schwellung eines Gelenkes einhergingen?“ und 2. „Litten Sie
schon einmal an mindestens 3 Tagen der Woche an Rücken- oder Gesäßschmerzen a) die in den frühen Morgenstunden am schlimmsten
sind und b) sich unter Bewegung bessern?“ Patienten, welche die Kriterien nach Vasey und Espinoza (1984) erfüllen (PsA positiv), werden als
positiv bewertet. Als negativ gelten Patienten, welche diese Kriterien
nicht erfüllen.
Ergebnis: Bei den dermatologischen Patienten (n=41) war die Sensitivität 0,76 [0,5–0,92], Spezifität 0,8 [0,59–0,92] mit einem positiven Likelihood Ratio von 3,8 [1,67–8,74]. Bei einer Vortest-Wahrscheinlichkeit
für das Vorliegen einer PsA von 10 – 40  berechnet sich anhand des
Fagan-Nomograms eine Nachtest-Wahrscheinlichkeit von 30–70 für
das Vorliegen einer PsA. Bei den Patienten aus den rheumatologischen
Einrichtungen (n=43) war die Sensitivität 0,94 [0,8–0,99], Spezifität
0,14 [0–0,58].
Diskussion: Bei der Zielgruppe der Psoriasis Patienten aus der Dermatologie scheint der Patientenfragebogen ausreichend sensitiv und spezifisch für das Screening in dermatologischen Kliniken und Praxen zu
sein. Die geringe Spezifität bei Patienten aus rheumatologischen Einrichtungen ergibt sich aus der Tatsache, dass Patienten behandlungsbedingt vollständig beschwerdefrei sind und beide Fragen aufgrund der
Formulierung „schon einmal“ positiv beantworteten.
PODO1-11
Sensitivity and specificity of magnetic resonance imaging (MRI) of
the sacroiliac (SI) joints in patients with suspected early ankylosing
spondylitis (AS)
Rudwaleit M., Wenz J., Brandt H., Appel H., Zinke S., Karberg K., Spiller I.,
Sieper J.
Rheumatologie, Med. Klinik I, Charité - Campus Benjamin Franklin, Berlin
Purpose: MRI of SI joints is often performed In patients with suspected
early AS without definite radiographic sacroiliitis (axial undifferentiated spondyloarthritis (uSpA)). Herein, we assessed the sensitivity and
specificity of inflammatory lesions as detectable by MRI.
Methods: Patients referred to our Department between January 2002
and June 2003 (n=209, cohort 1) and from July 2004 until April 2006
(n=342, cohort 2) were documented systematically if chronic back pain
was a leading symptom. Grading of sacroiliac joints on radiographs
and on MRI was made by consensus. The diagnosis was made by the
rheumatologist (n=9), and served as gold standard. The majority of patients without definite radiographic sacroiliitis (117/123 in cohort 1 and
137/257 in cohort 2) underwent MRI of SI joints. Active inflammatory
lesions on MRI were assessed in both cohorts, and chronic lesions in
cohort 2 only.
Results: In cohort 1, active inflammatory lesions of SI joints on MRI
were found in 32/48 (66.7) patients with early axial SpA, in 8.6 of
58 mLBP patients, and in 45.5 of patients with ‘possible’ axial SpA.
In cohort 2, 41/48, 85.4 of 48 patients with early axial SpA, 1.5 of 68
mLBP patients, and 14.3 of ‘possible’ SpA patients had active inflammatory lesions. Chronic lesions of the SI joints (sclerosis, erosions, bony
bridging) were present in 43.8 axial uSpA, 7.5 mLBP and 28.6 ‘possible’ axial uSpA patients (only assessed in cohort 2). 18 of 23 patients
(16 from cohort 1 and 7 from cohort 2) without active inflammation on
MRI had the combination of IBP, positive HLA-B27 and good response
to NSAIDs, 14 of these 18 in addition had at least 1 extraspinal manifestation. 6 of the 23 patients had other imaging evidence of SpA.
Conclusions: Active inflammatory lesions of SI joints on MRI was
found in 67-85 of patients considered to have early axial SpA and in
1.5 to 8.6 of patients with mLBP.
PODO1-12
Kasuistik: Effiziente Therapie enthesitischer Manifestationen bei
ankylosierender Spondylitis
Schröder N., Kürten B., Strunk J., Hermann W., Müller-Ladner U., Lange U.
Kerckhoff-Klinik, Abteilung Rheumatologie, Klinische Immunologie,
Physikalische Medizin und Osteologie; Universität Gießen / Bad Nauheim
Bei der ankylosierenden Spondylitis (AS) stellt die entzündliche Enthesiopathie eine häufige extraartikuläre Manifestation dar. Auf bisher
verfügbare medikamentöse wie auch physikalische Therapieoptionen
reagieren enthesitische Manifestationen meist mit deutlicher Therapieresistenz.
Geschildert wird der Fall eines 20jährigen Patienten mit einer HLAB27 positiven ankylosierenden Spondylitis im Stadium II mit peripherer Gelenkbeteiligung. Sowohl unter diversen NSAIDs (Indometacin, Butazolidin, Diclofenac), Steroidgabe (20 mg Dauertherapie,
Steroidstoßtherapie), Analgetikamedikation (Tramadol) und einer
Langzeittherapie mit Sulfasalazin (2 g/die seit 2 Jahren) bestand eine
ausgeprägte enthesitische Beschwerdesymptomatik an der Crista iliaca
und bds. am Calcaneus/Ansatz der Plantaraponeurose mit konsekutiv
massiv eingeschränkter Bewegungsfunktionsstörung. Das CRP war erhöht mit 4,7 mg/dl, die BSG 30 mm/1h und der BASDAI ergab einen
Wert von 8. Unter Initiierung einer Infliximab-Infusionstherapie mit
200 mg (gewichtsadaptiert bei einer Größe von 172 cm und einem Gewicht von 49 kg) zeigte sich ein rascher Rückgang der Beschwerdesymptomatik, mittels MRT konnte bereits nach der 2. Infusionsgabe ein
deutlicher Rückgang der enthesitischen Manifestationen nachgewiesen
werden. Auch die humoralen Entzündungsparameter und der BASDAI
zeigten parallel zur klinischen Besserung einen deutlichen Abfall im
weiteren Verlauf. Zudem war eine vorher vorhandene Minderung des
Allgemeinbefindens bis hin zu einer depressiven Entwicklung unter
der anti-Zytokin-Therapie rasch rückläufig. Im Beobachtungszeitraum
von nun mehr als 3 Jahren ist es bei dem Patienten zu keinem Rezidiv
enthesitischer Beschwerden gekommen.
PODO1-13
Anti-TNF-α Behandlung eines Patienten mit Spondylitis ankylosans
mit extraskelettalen Manifestationen
Chehab G., Sander O., Ostendorf B., Schneider M.
Rheumazentrum Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Klinik für
Endokrinologie, Diabetologie und RheumatologiE
Wir stellen einen 27 Jahre alten Patienten mit im Alter von 20 Jahren
gesicherter Diagnose einer Spondylitis ankylosans mit peripherer Gelenkbeteiligung vor. Zum Diagnosezeitpunkt zeigte sich radiologisch
eine Sakroiliitis °II-III, Enthesiopathien sowie eine Beteiligung von
| S25
Abstracts
Sprunggelenken, Knie, Ellbogen und Schulter. Unter kombinierter Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika, Glucocorticoiden und
Azulfidinen zeigte sich eine deutliche Besserung der Beschwerdesymptomatik. Im Verlauf kam es Ende 2000 erstmals zum Auftreten einer
schmerzlosen intermittierenden Makrohämaturie. Die urologische Diagnostik dokumentierte eine ausgedehnte Zystitis. Antibiotische Therapieversuche führten zu keiner Besserung. Zuletzt kam es 2005 neben
der Verschlechterung der Makrohämaturie zu krampfartigen Unterbauchschmerzen, einer aphthösen Colitis mit blutigen Diarrhöen sowie
einer Aggravierung der Enthesiopathie, der Gelenksymptomatik und
der allgemeinen Malaise. Ferner zeigte sich der Student der Geisteswissenschaften in einer zunehmend schlechten psychischen Verfassung
mit einer kombinierten hypochondrischen Störung und Panikstörung
mit paroxysmalen Angstzuständen. Unter erneuter Behandlung mit
Azulfidinen kam es zum Anstieg der Leberwerte, so dass wir letztlich
eine Anti-TNF-alpha Behandlung mit 300 mg Infliximab einleiteten.
Darunter kam es zu einer raschen Besserung der skelettalen, wie auch
der intestinalen und der zystischen Beschwerden. Der BASDAI von 6,8
und der BASFI von 2 normalisierten sich nach fünf Gaben auf 0, das
CRP von 3,1 mg/dl normalisierte sich ebenfalls. Die psychische Situation hat sich unter erfolgreicher Therapie deutlich stabilisiert.
Die TNF-alpha inhibierende Behandlung mit Infliximab stellt auch bei
extraskelettalen Manifestationen im Rahmen der Spondylitis ankylosans eine effektive Therapieoption dar.
PODO1-14
Klinische, endokrinologische und osteologische Aspekte bei
pustulöser Arthroosteitis
König R., Hermann W., Strube K., Strunk J., Müller-Ladner U., Lange U.
Kerckhoff-Klinik, Abteilung Rheumatologie, Klinische Immunologie,
Physikalische Medizin und Osteologie; Universität Gießen / Bad Nauheim
Einleitung: Die pustulöse Arthroosteitis (pA) zählt zur Gruppe der
seronegativen Spondyloarthritiden und weist die Kombination einer
sternoklavikulären Hyperostose mit palmarer u./o. plantarer Pustulose
(oder Psoriasis vulgaris) mit Wirbelsäulensymptomen und Arthritis
auf. Bei 27 Patienten (17 Frauen und 10 Männer) mit pA wurden klinische, osteologische und endokrine Aspekte untersucht.
Methodik: Neben der Erhebung anamnestischer Daten und dem Einsatz eines Fragebogens erfolgte eine körperliche Untersuchung, radiomorphologische Befunderhebung, DEXA-Knochendichtemessung
und die Bestimmung laborchemischer Parameter.
Resultate: Familienanamnestisch fanden sich keine Häufungen für
eine pA, dagegen waren eine Psoriasis 8x und eine Pustulose 3x sowie eine ankylosierende Spondylitis 2x eruierbar. Das HLA-B27 war
in 8 Fällen positiv. In 24/27 Fällen war eine gleichzeitige Manifestation
von WS-Beschwerden und Hautveränderungen gegeben. Ein paralleles
Auftreten von Arthritis und Hautveränderungen dagegen nur 8x. Eine
regelmäßige NSAID-Medikation wurde 21x angegeben, Steroide 4x,
eine DMARD-Therapie bestand 2x. Eine Enthesitis war 4x objektivierbar, anamnestisch 7x. Eine deutliche Einschränkung der WS-Beweglichkeit war nur 2x gegeben. 14x (52) war eine Sakroiliitis nachweisbar, davon 13x unilateral, 1x bilateral. Bei vorliegender Sakroiliitis war
HLA-B27 in 87,5 positiv. Eine destruierende Monarthritis zeigte sich
2x. In 25/27 Fällen zeigte sich ein entzündlicher Befall der freien WS.
Mittels DEXA war bei 7/27 Pat. eine Osteoporose nachweisbar (3 Frauen, 4 Männer), wobei Pat. mit Osteoporose im Durchschnitt 10 Jahre
älter waren und signifikant häufiger eine Psoriasis vulgaris aufwiesen
(P<0.05). Hinweise für die Assoziation mit einer Autoimmunoendokrinopathie fanden sich nicht.
Zusammenfassung: Im untersuchten Patientengut mit pA war HLAB27 in nur 29,8 nachweisbar, eine familiäre Häufung fand sich nicht.
Bei Nachweis von HLA-B27 besteht eine erhöhte Disposition für eine
Sakroiliitis (signifikanter Zusammenhang: p<0.05). Begleitende Enthesitiden fanden sich selten. Hervorzuheben ist die Häufigkeit einer
S26 |
Osteoporose und die Assoziation zu einer Psoriasis vulgaris, was nach
internationalen Literaturangaben bisher nicht bekannt war.
PODO1-15
Das Unbehagen an den drei Grazien –
Eine Darstellung der Fibromyalgie im ikonographischen Kontext
Juche A.1, Stiegel A.2
1
Rheumazentrum des Landes Brandenburg, Johanniter-Krankenhaus im
Fläming gGmbH, 2 Kunstgewerbemuseum, Staatliche Museen zu Berlin,
Tiergartenstr. 6, 10785 Berlin
Einleitung: Die Fibromyalgie ist eine nicht-entzündliche Schmerzerkrankung, die überwiegend bei Frauen auftritt. 1990 wurden diagnostische Kriterien für die Fibromyalgie publiziert, in denen der Nachweis
von „tender points“ im Bereich von Muskel-Sehnen-Ansätzen gefordert wurde. Neben einer anatomischen Beschreibung veranschaulichte
eine Zeichnung von drei unbekleideten Frauen in Vorder-, Seiten- und
Rückenansicht die Lokalisation der Druckpunkte. Seitdem ist diese
Abbildung häufig reproduziert worden, unter anderem in den Unterlagen zur Patientenschulung „Fibromyalgie“ der Deutschen Gesellschaft
für Rheumatologie.
Historischer und ikonographischer Hintergrund: Die Darstellung der
drei Frauen wurde bereits in der Originalarbeit als die „Drei Grazien“
nach einem Gemälde von J.-B. Regnault (1754–1829) vorgestellt. Das
Vorbild für das in der Kunst seit der Renaissance viel interpretierte
Motiv ist eine antike Skulptur, die von Papst Pius III. (1439–1503) seiner Heimatstadt Siena vermacht wurde und seitdem im dortigen Dom
ausgestellt ist. Das Motiv stammt aus der griechischen Mythologie und
zeigt die Göttinnen der Anmut, die Chariten (lat. Gratiae; Grazien).
Sie sind Töchter des Zeus und der Eurynome und heißen Euphrosyne (=Frohsinn), Thalia (=blühendes Glück) und Aglaia (=Glanz). Die
Skulptur zeigt drei schlanke, nackte Frauen, die stehend sich umarmen.
Ihre Darstellung steht sinnbildhaft für Anmut, wohlgefälliges Handeln
und dankbare Hinnahme.
Medizinische Bedeutung der Fibromyalgie: Bei den Patientinnen bestehen Schmerzen im Bereich von Gelenken, ein Ganzkörperschmerz
sowie vegetative Begleitsymptome, die sich nicht im Sinne einer somatischen Erkrankung objektivieren lassen. Typischerweise wird von
Erkrankten der Grad der krankheitsbedingten Beeinträchtigung und
die Schmerzintensität als sehr ausgeprägt angegeben.
Diskussion: Zwar ist die Auswahl des Bildes der drei Grazien primär
unter dem Gesichtspunkt erfolgt, die für die Fibromyalgie typischen
Schmerzpunkte darzustellen. Dennoch ist die Diskrepanz zwischen
der motivischen Bedeutung der drei Grazien und ihrer Verwendung
zur Krankheitsbeschreibung auffällig. Bilder sind vielschichtig – sie
beschreiben nie nur das, was sie vordergründig darstellen. In diesem
Fall wird nicht nur die Lokalisation von Druckpunkten vermittelt, sondern auch ein Eindruck vom Wesen der Figuren gegeben. Auch dies
wird vom Betrachter wahrgenommen und auf das eigene Erleben bezogen. Die Darstellung der drei Grazien bietet keine Entsprechung für
Empfindungen wie Schmerz. Die Namen und die ikonographische Bedeutung der drei Grazien stehen für Glück, Frohsinn und Glanz – Begriffe, die Patientinnen kaum zur Selbstcharakterisierung verwenden
würden. Die Darstellung der drei Grazien eignet sich unserer Meinung
nach nicht, um ein ganzheitliches Bild der Erkrankung zu vermitteln.
Die Auswahl dieses Motivs spiegelt möglicherweise eine unbewusste
Haltung von Ärzten wider, einer Krankheit gegenüber zu stehen, dessen Ursachen nicht eindeutig geklärt sind und bei dem ärztlicherseits
„objektiv“ fassbare Pathologie und subjektive Beeinträchtigung der Patientinnen sehr stark divergieren. Wir schlagen eine Darstellung vor,
die im Hinblick auf die Selbstwahrnehmung von Fibromyalgiepatientinnen passender erscheint.
PODO1-16
Weidenrinde bei Rheuma:
Radikalfängereigenschaften als Wirkmechanismus?
Germann I.1, Kelber O.2, Müller J.2, Heinle H.1, Weiser D.2
1
Physiologisches Institut, Universität Tübingen, 2 Wissenschaftliche Abteilung, Steigerwald Arzneimittelwerk GmbH, Darmstadt
Sowohl bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises als auch
bei der Arthritis spielt die Freisetzung freier Radikale eine wichtige
Rolle für die entzündlichen Schädigung des Gewebes (1). Daher sollten die Radikalfängereigenschaften von STW 33 I (Proaktiv®), einem
standardisierten Weidenrindenextrakt mit erwiesener therapeutischer
Wirkung bei diesen Erkrankungen, mit denen von Teufelskrallenextrakt und Brennnesselblätterextrakt verglichen werden, die ebenfalls
bei entzündlichen Erkrankungen des Bewegungsapparates eingesetzt
werden.
Hierzu wurden die drei Extrakte in drei Modellen untersucht: Erstens
im Modell der 2,2´-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid (AAPH)Reaktion, die unterschiedliche Spezies von freien Radikalen freisetzt,
zweitens im Modell der Xanthinoxidase (XOD)-Reaktion, die Superoxid-Anionen freisetzt, drittens in einem Gewebe-Modell (Schweinelungenpräparat), in dem aktivierte Makrophagen für die Radikalbildung verantwortlich sind.
Der Weidenrindenextrakt STW 33-I (4 μg/ml) verzögerte die durch
AAPH ausgelöste Luminol-verstärkte Lumineszenz ebenso deutlich wie 4 μM Trolox. Der Teufelskrallenextrakt (4 μg/ml) war zu
2 μM Trolox äquivalent, der Brennesselblätterextrakt (13,2 μg/ml) zu
0,1 μM Trolox. Bei der XOD-Reaktion betrug die IC50 von STW 33-I
4,7 μg/ml. Der Teufelskrallenextrakt zeigte eine IC50 von 11,4 μg/ml,
der Brennesselblätterextrakt von 60,0 μg/ml. Ähnliche Differenzen traten auch im Gewebe-Modell auf.
Diese Ergebnisse stimmen mit denen früherer Untersuchungen zu
Weidenrindenextrakt überein (2) und zeigen, dass dieser sehr viel deutlichere Radikalfängereigenschaften hat als Teufelskrallen- oder Brennnesselblätterextrakt, was möglicherweise eine besondere Bedeutung
dieses Wirkmechanismus für seine klinische Wirksamkeit aufzeigt.
(1) Darlington LG, Stone TW, 2001, Br J Nutr 85:251-69;
(2) Rohnert U et al.,1998, Z Naturforsch [C] 53;233-40
PODO1-17
Wirksamkeit von Hagebuttenpulver bei Patienten mit Arthrose –
ein systematischer Review
Rossnagel K., Roll S., Willich SN.
Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie,
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Studienziel: Das Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob Hagebuttenpulver bei der Behandlung von Patienten mit Arthrose wirksam ist.
Methoden: Eine systematische Literatursuche (Medline, Embase,
Cochrane Collaboration Library) wurde durchgeführt. Stichworte
waren die Begriffe „Rosehip“ oder „Rose Hip“ oder “Hagebutte“ oder
„Rosa Canina“ und „Ostheoarthritis“ oder „Arthritis“ oder „Arthrose“.
Alle verfügbaren Veröffentlichungen bis einschliesslich Februar 2006
wurden betrachtet. Als Studientyp wurden nur randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) eingeschlossen.
Ergebnisse: Zwei doppelblinde, randomisierte Studien wurden identifiziert, die die Einschlusskriterien erfüllten. Beide Studien waren von
guter methodischer Qualität (Jadad Score=5), aber zahlenmässig relativ klein (N=100 bzw. N=112). In beiden Studien wurde das Hagebuttenpulver LitoZin verwendet. In der ersten Studie (paralleles Design,
Endpunkt 4 Monate) konnte gezeigt werden, dass Hagebuttenpulver
im Vergleich zu Plazebo die Hüftflexion verbessert (p=0,033) und eine
Schmerzreduktion eintrat (p=0,035). In der zweiten Studie (crossover
Design, Endpunkt 3 bzw. 6 Monate) wurde ebenfalls eine signifikante
Schmerzreduktion bei den Patienten, die zuerst Plazebo und dann Hagebuttenpulver einnahmen, berichtet (p=0,0078), ebenso verbesserte
sich bei diesen Patienten die Gelenksteifigkeit (p=0,0025). Beide Studien unterschieden sich deutlich in der Auswahl der Patienten.
Schlussfolgerung: Hagebuttenpulver (LitoZin) zeigt in bisherigen Studien eine moderate Wirksamkeit bei Arthrosepatienten.
PODO2 Posterpräsentation: Rheumatoide
Arthritis I
PODO2-1
Integrierte Plattformlösung für medizinische Datenbanken in
Patientenbehandlung und Forschung bei rheumatischen Erkrankungen – www.rheuma-scores.de
Gees MM.1, Rusch S.1, Veit D.1, Struck C.1, Schuhmacher S.1, Peter HH.2
1
CwebRD, Universitätsklinik Freiburg, 2 Universitätsklinik Freiburg, Abt.
Rheumatologie und Klinische ImmunologiE
Die Erfassung und Nutzung von Daten ist im medizinisch-klinischen
Umfeld essentieller Bestandteil ärztlicher wie wissenschaftlicher Tätigkeit. Nicht nur in der Patientenbehandlung (Stichwort „Integrierte
Versorgung“) sondern vor allem auch in der Forschung erhalten
Netzwerke und Verbünde zunehmend höhere Stellenwerte. Ziel ist es,
durch die dynamische, multizentrische Verbindung von Patientenbehandlung und Forschung Synergien frei zu setzen. Dazu wird technische Infrastruktur mit speziellen Systemanforderungen benötigt,
vor allem bzgl. Sicherheit, Nutzer-Freundlichkeit, Skalierbarkeit sowie
Finanzierbarkeit. Alle für das Arzt-Patienten System relevanten Daten
(bereits vorhanden, bei der Interaktion erfasst, nach der Interaktion
durch Auswertungen erzeugt, durch Dritte zugeliefert) werden in eine
Datenbank-Plattform überführt und stehen dort für diverse Nutzer
(vernetzt) zur Verfügung (online).
- Forschung und Wissenschaft
- Medizincontrolling (DRG, OP-Management, Beschaffung)
- Qualitätsmanagement (GMP, ISO 2001, etc.)
- Gesundheitspolitik und Versorgungsevaluation
- Patienteninformation
- Studien
- Vernetzte Medizin (Telemedizin, Integrierte Versorgung)
- Ausbildung und Studium (Lernsysteme, Modelle)
- Nachsorge (Reha-Maßnahmen, Anforderungen Dienste, Überweisungen)
Wichtige ist die vernetzbare Datenaufbereitung auf einer möglichst
barriere-armen Plattform (Browser-basiert, Server-Client-Struktur,
User-Role Management), die hohen Sicherheitsanforderungen sowie
guten Skalierbarkeitsbedürfnissen („wachsende Netzwerke“) genügt.
Denkbar ist darüber hinaus die vernetzte Nutzung von in ähnlichen
Systemen bei der Interaktion anfallenden/Verwendeten Daten (online)
zu diversen Zwecken:
- Medizinische Benchmarks bei Behandlungspfaden/Operations-Methoden: - work-flow Optimierung (ggf. online)
- Verbreiterung der Datenbasis für Modellrechnungen/Simulationen
- Einführen von automatisierten Sicherheitsbenchmarks („checks“)
- Ggf. online-Hilfestellung (fachlich, Prozess-orientiert)
- Vernetztes Arbeiten (Telemedizin)
PODO2-2
Erfolgreiche Therapie einer Patientin mit progredienter
Rheumatoidarthritis mit Rituximab und Leflunomid
Knau B., Herold M., Schmidt U.
2. Medizinische Klinik, Helios-Klinikum Erfurt
Wir berichten über eine 51-jährige Patientin mit schwerer seropositiver Rheumatoidarthritis. Die Diagnose wurde im September 2004
gestellt und die Therapie mit Prednisolon, Methotrexat und Ibuprofen begonnen. Nach kurzzeitiger Verbesserung kam es im Oktober
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Abstracts
erneut zu Gelenkschwellungen. Die MTX-Dosis wurde von 15 auf
20mg/Woche erhöht. Eine Reduktion der Prednisolondosis auf unter
20mg/d war in den folgenden Wochen nicht möglich, so daß im Dezember Adalimumab 40mg/14d ergänzt wurde. Zwei Monate später
entwickelte die Patientin orale Ulzerationen, weshalb die MethotrexatTherapie beendet wurde. Es wurde statt dessen Leflunomid gegeben.
Nach zwischenzeitlicher Besserung kam es im Oktober 2005 zum erneuten Schub. Röntgenologisch zeigten sich nun Erosionen im Bereich
der rechten Hand. Die Therapie mit Adalimumab wurde beendet und
auf Etanercept gewechselt. Trotzdem persistierten Schmerzen, Schwellungen und erhöhte CrP- und BSG-Werte. Im November erhielt die Patientin Rituximab 2x1g im Abstand von 14 Tagen. Leflunomid 10mg/d,
Prednisolon 10mg/d und Ibuprofen wurden belassen. Nebenwirkungen
traten nicht auf. Ende Dezember berichtete die Patientin erstmals über
eine deutliche Verbesserung. Diese hält bis heute (6 Monate nach Infusion) an. Der DAS 28 verringerte sich von 7,0 vor Therapie auf aktuell
3,0. Prednisolon konnte auf 2,5 mg/d reduziert werden, Ibuprofen wird
nur noch bedarfsweise eigenommen.
Nach unserem Kenntnisstand ist dies der erste Bericht über die erfolgreiche Therapie eines Patienten mit rheumatoider Arthritis mit der
Kombination von Rituximab und Leflunomid.
PODO2-3
Das pflanzliche Rheumapräparat STW 1 hat antioxidative Effekte
Hartwich A.1, Germann I.1, Kelber O.2, Müller J.2, Weiser D.2, Heinle H.1
1
Institut für Physiologie, Universität Tübingen, 2 Wissenschaftliche Abteilung, Steigerwald Arzneimittelwerk GmbH, Darmstadt
Klinische Daten belegen die Wirksamkeit von STW 1 (Phytodolor®)
bei entzündlichen Erkrankungen des Bewegungsapparates (1). Typisch
für pflanzliche Antirheumatika ist die Beteiligung antioxidativer Mechanismen am Wirkmechanismus, die die Bildung freier Radikale in
entzündetem Gewebe, einen wichtigen Pathomechanismus bei entzündlichen Erkrankungen, hemmen. Daher sollte untersucht werden,
inwieweit STW 1 und die in diesem Kombinationspräparat enthaltenen
Einzelextrakte aus Zitterpappel, Eschenrinde und Goldrute auch antioxidative Wirkungen aufweisen.
Als Testsysteme wurden einerseits der radikalische Zerfall von 2,2’
Azobis-amidinopropan-dihydrochlorid (AAPH) gewählt, andererseits
die Stimulierung von isolierten Blutleukozyten durch Zymosan, wobei
in beiden Systemen die Radikalproduktion durch Luminol-verstärkte
Chemilumineszenz gemessen wurde. In der AAPH-Reaktion zeigte
Esche die stärkste, Goldrute die geringste radikalabfangende Wirkung. Die Wirkung im Kombinationspräparat setzte sich rein additiv
aus denen der Einzelextrakte zusammen. Im zellulären System wurde
vor allem die stimulierte Radikalproduktion, weniger die basale, durch
STW 1 und die drei enthaltenen Extrakte gehemmt. Dabei zeigte die
quantitative Auswertung, dass STW 1 deutlich stärker inhibiert als
die Summe der Einzelextrakte, dass also supraadditive Wirkungen im
Kombinationspräparat vorliegen dürften.
STW 1 (Phytodolor®) hat demnach radikalabfangende Wirkungen,
die für die Wirksamkeit des Arzneimittels bei entzündlichen Erkrankungen des Bewegungsapparates mit verantwortlich sein dürften.
Hieran sind sowohl additive als auch synergistische Wirkungen seiner
Komponenten beteiligt.
(1) Soeken KL, Clin J Pain 2004;20:13-8
S28 |
PODO2-4
Dokumentation der Versorgungssituation von Patienten mit
chronischer Polyarthritis in Ostwestfalen-Lippe für das Jahr 2005
Altenhöner T.2, Bonnemann C.3, Lakomek HJ.1, Christoph HJ.3, Scheibl EG.3,
Niederbiermann-Koczy G.3, Schmid A.3, Hagena FW.3
1
Klinik für Rheumatologie, Klinikum Minden, 2 Universität Bielefeld, Fakultät für Gesundheitswissenschaften, 3 Regionales kooperatives Rheumazentrum Ostwestfalen-Lippe e.V.
Einleitung: Das Regionale kooperative Rheumazentrum OstwestfalenLippe e.V. (OWL) ist ein gemeinnütziger Verein und gehört zur AG der
Rheumazentren (AR) in der DGRh. Die Dokumentation erfolgt in Kooperation mit der Fakultät für Gesund-heitswissenschaften der Universität Bielefeld und wird hier methodisch von der AG Epidemiologie &
International Public Health begleitet. In dieser Analyse wer-den Daten
für das Jahr 2005 gezeigt und den Ergebnissen der Kerndokumentation von 2003 gegenübergestellt. Ostwestfalen-Lippe umfasst etwa 1.65
Millionen Ein-wohner im Alter ab 18 Jahren (Statistische Ämter des
Bundes und der Länder, 2006). Die Prävalenz chronischer Polyarthritis
in der Erwachsenenbevölkerung wird auf 0,2 bis 0,5 geschätzt (vgl.
Zink et al. 2001). Für den Raum OWL kann von ca. 3300 bis 8250 Betroffenen ausgegangen werden.
Methodik & Stichprobe: 2005 wurden in 4 Akutkliniken mit rheumatologischer Ambu-lanz und von 6 niedergelassenen Ärzten (davon
5 internistisch rheumatologische Schwerpunktpraxen) in OWL alle
Patienten mit chronischer Polyarthritis (M05, M06.0,-.8,-.9) erfasst.
Insgesamt wurden 1727 Fälle dokumentiert (76 weiblich, Alter: M =
59 Jahre). Nach dem DAS28 (Prevoo et al. 1995) wurde bei 43 der Patienten die Krankheit als „inaktiv“, bei 44 als „mäßig aktiv“ und bei
13 als „sehr aktiv“ eingestuft. Nach den Kriterien des FFbH (Raspe et
al. 1990) waren 58 der Stichprobe nicht bis kaum eingeschränkt, 23
litten unter mäßigen und 19 unter schweren Funktionseinschränkungen.
Ergebnisse: Da in der Kerndokumentation auch rheumatische Erkrankungen außerhalb der Gruppen M05/M06 berücksichtigt werden,
erfolgt der Vergleich anhand einer Gegenüberstellung der Anteile seropositiv und seronegativ klassifizierter Fälle mit chronischer Polyarthritis. Der Anteil der M05-Patienten liegt in der Kerndokumentation mit 65 höher als in OWL (55). Die Daten zur medikamentösen
Versorgung weisen sehr hohe Übereinstimmungen auf. Etwa 10 der
Patienten erhalten keine rheumaspezifische Basistherapie. MTX wird
den meisten Polyarthritis-patienten verordnet (63). Die Anteile für
Sulfasalazin, HCQ und Leflunomid liegen zwischen 10 und 20. Andere Medikamente, wie z.B. TNF-Blocker, bekommen weniger als 10
der Patienten. Während nach der Kerndokumen-tation weniger HCQ
verordnet wurde, erhalten Patienten in OWL seltener TNF-Blocker.
Zweifach-Kombinationen erhält ca. ein Viertel der Patienten (22).
Fazit: Dem Rheumazentrum OWL scheint es gelungen, die regionale
Versorgung valide zu erfassen. Aufgrund der weitgehenden Übereinstimmungen mit den Daten der Kerndokumentation kann eine hohe
Repräsentativität der Versorgungsdaten angenommen werden. Einschränkungen der Vergleichbarkeit resultieren aus der aus-schließlichen Berücksichtigung von M05- und M06-Fällen. Darüber hinaus
enthält der Dokumentationsbogen des Rheumazentrums OWL drei
optionale Variablen, mit denen flexibel aktuellen Forschungsfragen
nachgegangen werden kann.
PODO2-5
Gute Versorgung von Anfang an: Rheumatologische Mitbetreuung
aus der Perspektive von Hausärzten
Westhoff G., Zhivkov Z.
Forschungsbereich Epidemiologie, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum
Berlin
Fragestellung: Für die große Bedeutung der Frühbehandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) liegt überwältigende empirische Evidenz vor.
„Gute Versorgung von Anfang an“ lautet konsequenterweise die von
der Deutschen Rheuma-Liga geführte Kampagne für eine angemessene Betreuung von Patienten mit Gelenkschwellungen, zu der auch
ein leitliniebasiertes Modul für die hausärztliche Fortbildung gehört.
Im Rahmen der Evaluierung der Fortbildung wird derzeit untersucht,
wie Hausärzte die Kooperation mit den Rheumatologen einschätzen.
Methodik: Die hausärztliche Fortbildung „Gelenkschwellung“ (IhF,
Rheuma-Akademie, Rheuma-Liga) wird seit Anfang 2006 angeboten.
Im Rahmen einer vom Bundesministerium für Gesundheit geförderten Evaluierung wird neben den Einschätzungen zu Inhalten und Didaktik auch erfasst, wie RA-Kranke primärärztlich betreut werden und
wie Hausärzte die Kooperation mit den Rheumatologen einschätzen.
Zentrale Fragen betreffen die Infrastruktur der rheumatologischen
Versorgung im Einzugsbereich, die Wartezeit für Erstvorstellungen
beim Rheumatologen, den Informationsgehalt von Arztbriefen sowie
die Möglichkeit des unmittelbaren telefonischen Austauschs mit den
Rheumatologen. Im Oktober 2006 werden die Angaben von mindestens 100 der ersten Fortbildungsteilnehmer vorliegen.
Ergebnisse: Die 21 Teilnehmer der ersten drei Fortbildungsveranstaltungen behandeln pro Quartal durchschnittlich 4 RA-Kranke, davon ¾
in rheumatologischer Mitbetreuung. Dem Fortbildungsmodul bescheinigen sie hohe praktische Relevanz bei Diagnostik und Therapie
von Gelenkschwellungen. Fast alle meinen, dank der Fortbildung ihre
Rheumapatienten besser beraten und fachkundiger mit dem Rheumatologen kommunizieren zu können. Viele geben an, dass sie Patienten
mit Gelenkschwellungen zukünftig unmittelbarer zum Rheumatologen überweisen werden. Einer früh initiierten Therapie stünden jedoch die langen Wartezeiten für Erstüberweisungen entgegen (Median
7 Wochen, Range 5-10), die von allen als Problem genannt werden. Mit
Arztbriefen und dem direkten telefonischen Austausch mit den Rheumatologen waren die Hausärzte häufiger zufrieden als unzufrieden.
Schlussfolgerung: Geringe Fallzahl und der Bezug auf nur drei geographische Regionen lassen zunächst nur sehr bedingt Schlussfolgerungen
zu. Die Daten scheinen das bekannte Problem zu bestätigen, dass zwischen der Verdachtsdiagnose des Hausarztes und der Einleitung einer
adäquaten Therapie durch den Rheumatologen noch immer zu lange
Wartezeiten liegen. Angesichts der Forderung, dass nur Rheumatologen die Therapie einleiten sollten, verstreichen so therapeutische Optionen von nachhaltiger Wirkung. Angaben von Fortbildungsteilnehmern aus Regionen mit Frühfallsprechstunden werden bis zum Herbst
2006 erwartet.
PODO2-6
Orbitale Myositis bei chronischer Polyarthritis
Rübertus S-U., Thiem V., Gundlach MR., Scheel AK., Müller GA.
Nephrologie und Rheumatologie, Georg-August-Universität Göttingen
Fallbeschreibung: Eine 63-jährige Patientin mit seronegativer rheumatoider Arthritis (RA) stellte sich im Mai 2004 mit einer zunächst
einseitig links auftretenden Myositis der Mm. recti laterales, die
drei Monate später zusätzlich am rechten Auge auftrat, vor. Klinisch
standen Doppelbilder, Juckreiz, Brennen der Augen, Lidödeme, Gesichtsfeldeinschränkungen und Cephalgien im Vordergrund. Eine
Stoßtherapie mit 1000 mg Kortison über drei Tage erbrachte eine
sofortige Linderung der klinischen Beschwerdesymptomatik. Unter
Reduktion der Glukokortikoide auf eine Dosis von 20 mg/die kam
es nach weiteren zwei Monaten zu einer erneuten Exazerbation der
Erkrankung mit erhöhten Entzündungsparametern (CRP 15 mg/l,
Norm <8 mg/l). Diesmal waren die Mm. recti mediales betroffen.
Parallel traten Arthritiden der Fingergrundgelenke auf. Es folgte ein
weiterer Schub unter Beteiligung der Augenmuskulatur und der Fingergelenke im Januar 2005. Röntgenologisch zeigten sich ausgeprägte
knöcherne Läsionen und Gelenkspaltverschmälerungen an Hand- und
Fingergelenken. Im April 2005 und Juli 2005 folgten weitere Schübe
der Erkrankung mit erhöhten Entzündungsparametern (CRP 33 mg/
l, Norm <8 mg/l). Wir ergänzten die Therapie um die Gabe von wöchentlich 20 mg Methotrexat.
In der Vorgeschichte fanden sich bei der Patientin ein seit 16 Jahren
bestehendes Fibromyalgiesyndrom sowie ein insulinpflichtiger Diabetes mellitus Typ II, ein arterieller Hypertonus sowie eine seit 12/2004
bekannte Autoimmunhyperthyreose.
Die Muskelveränderungen am Auge wurden deshalb initial als endokrine Orbitopathie gedeutet. Die klinische Symptomatik mit ausgeprägten Cephalgien und Myalgien, sowie das prompte Ansprechen
auf die Kortikoidstoßtherapie und die atypische Darstellung im MRT,
sprachen eher für das Vorliegen einer orbitalen Myositis. Differentialdiagnostisch wurden ein paraneoplastisches Syndrom, eine intrakranielle Raumforderungen, eine infektiöse Myositis sowie eine Dermatomyositis ausgeschlossen.
Wir fanden keinen Hinweis für eine Autoimmunerkrankung
(M. Crohn, M. Wegener, SLE, Psoriasisarthritis) oder ein paraneoplastisches Syndrom, welche mit einer orbitalen Myositis einhergehen
können.
Schlussfolgerung: In dem vorliegenden Fall sehen wir die Assoziation
einer erosiv verlaufenden RA mit einer isolierten orbitalen Myositis.
PODO2-7
MTX und primär chronische Polyarthritis:eine verhängnisvolle
Beziehung?
Sinicina I.1, Balkow F.1, Mall G.2, Keil W.1
1
Institut für Rechtsmedizin, Ludwig-Maximilians-Universität, München,
2
Institut für Rechtsmedizin, Friedrich-Schiller-Universität, Jena
Einleitung: Internationale Analysen stimmen darin überein, dass
medizinische Fehler vorrangig aus Systemfehlern – aus den Organisationsmängeln in der Gesundheitsversorgung – resultieren. Individuelle Versäumnisse der Fachleute im Gesundheitswesen sind dagegen
– quantitativ – nur nachrangig für das Entstehen medizinischer Fehler von Bedeutung. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen im
stationären Bereich und –der Analyse von Leape und Mitarbeitern1
folgend auch zu den häufigsten vermeidbaren Problemen gehören
international Arzneimittelkomplikationen. Die Hypothese, daß auch
hierzulande im Gegensatz zu der allgemein akzeptierten, juristischen
Betrachtungsweise der Problematik, die medizinischen Behandlungsfehler nicht isoliert durch einzelne Personen herbeigeführt, sondern
durch die bestehenden Lücken im Gesundheitssystem in unterschiedlichem Maße begünstigt werden, sollte an einem kleinen Patientenkollektiv mit einer weit verbreiterten Erkrankung in Gestalt einer primär
chronischen Polyarthritis (PcP), die u.a. mit Methotrexat behandelt
wurde, geprüft werden.
Material und Methode: Von 1992 bis 2005 wurden sämtliche Fälle einer fatalen MTX-Überdosierung bei PcP erfasst. Unter Verwendung
des modifizierten „London-Protokols“2 wurden die Krankenblattunterlagen, die umfangreichen staatsanwaltlichen Ermittlungsakten, die
Obduktionsergebnisse sowie die Ergebnisse der chemisch-toxikologischen und der histologischen Untersuchung ausgewertet. Ergebnisse
Von 1992 bis 2005 wurden im Institut für Rechtsmedizin insgesamt
6 Fälle einer tödlichen MTX-Überdosierung bei pCP bearbeitet. Der
kausale Zusammenhang zwischen einer MTX-Überdosierung und
dem Todeseintritt konnte zweifelsfrei belegt werden. In sämtlichen Fällen betraf die Fehlbehandlung mit MTX die Häufigkeit der Substanzverabreichung, z. B. je 10 mg an 23 aufeinander folgenden Tagen. Die
Analyse der Fälle zeigte, dass mangelnde Kommunikation zwischen
| S29
Abstracts
den Leistungserbringern, „high work load“, unzureichende Ausbildung
des Personals und andere Faktoren hier von wesentlicher Bedeutung
waren.
Schlussfolgerung: Die Fehler müssen als Konsequenzen und weniger
als Ursachen angesehen werden. Individuelle Versäumnisse der Leistungserbringer sind quantitativ nur nachrangig für das Entstehen von
Fehlern in der Gesundheitsversorgung von Bedeutung.
Literatur:
1. Leape LL. The Preventability of Medical Injury (1994). In: Bogner
MS, editor. Human Error in Medicine. Hillsdale (NJ): Erlbaum Publisher: 13.
2. Taylor-Adams, S., Vincent, C. (2004) Systems analysis of clinical incidents: The London Protocol. Clinical Risk 10: 211-220
PODO2-8
Langzeiteffekte von orthopädischen Einlagen auf die Fussbelastung
bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA)
Nagel A., Meyer LH., Schmiegel A., Rosenbaum D.
FB Bewegungsanalytik, Allgem. Orthopädie, Universitätsklinikum Münster
Fragestellung: Bis zu 90 der Patienten mit RA leiden an Fußschmerzen und -deformitäten [1]. Eine frühe Behandlung mit Einlagen
wird empfohlen [2]. Langzeiteffekte von Einlagen und ihr Einfluss auf
die Fußbelastung sind unklar [3]. Diese Studie untersucht die Effekte
von individuellen orthopädischen Einlagen nach ein- und zweijähriger
Benutzung auf die Barfußbelastung.
Methoden: 59 Patienten mit RA erhielten individuelle orthopädische
Einlagen. Pro Fuß wurden 5 plantare Druckverteilungsmessungen
durchgeführt und der Spitzendruck, der Impuls sowie die Maximalkraft für 10 Fußregionen ermittelt. Fußschmerz, Beeinträchtigungen
und Krankheitsaktivitätsgrad wurden mit Foot Function Index (FFI),
Health Assessment Questionnaire (HAQ) und Rheumatoid Arthritis
Disease Activity Index (RADAI) ermittelt.
Ergebnisse: Es zeigt sich eine signifikante Verbesserung des FFI nach 12
und 24 Monaten. HAQ und RADAI veränderten sich nicht signifikant.
Die Ergebnisse der Druckverteilungsmessung liegen für die Zeitpunkte
0 und 12 Monate vor und zeigen nur wenige signifikante Unterschiede.
Der Spitzendruck erhöhte sich unter der Ferse und dem Mittelfuß,
im Vorfußbereich aber nicht. Der Impuls stieg unter dem Mittelfuß
und der zweiten Zehe. Die Maximalkraft erhöhte sich unter dem gesamten ersten Strahl.
Diskussion: Die Verbesserung des FFI zeigt eine reduzierte Schmerzbelastung und geringere Beeinträchtigung und deckt sich mit anderen
Ergebnissen [2]. Die Ergebnisse der Druckverteilungsmessung nach
12 Monaten weisen auf eine stabile Fußbelastung in diesem Zeitraum
hin. Damit kann gesagt werden, dass Einlagen das Voranschreiten von
Fußproblemen und Fußschmerzen bei Patienten mit RA verlangsamen
bzw. verringern können und dazu beitragen, die Mobilität unf Aktivität
im Alltag zu erhalten.
Literatur:
[1] Wickman et al. (2004) Foot Ankle Int.
[2] Woodburn et al. (2002) J Rheumatol.
[3] Nicolopoulos et al. (1999) The Foot.
PODO2-9
Die Bedeutung des Mutierten Citrullinierten Vimentins (Anti-MCV)
für die Differentialdiagnostik der Arthritis
Hartung W.1, Weber E.1, Schölmerich J.2, Fredenhagen G.3, Fleck M.2
1
Asklepios Klinikum, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie,
2
Universität Regensburg, Klinik und Polyklinik für Innere Medizin I,
3
ORGENTEC GmbH, Mainz
Einleitung: Antikörper gegen citrullinierte Peptide / Proteine besitzen eine hohe Spezifität für die Rheumatoide Arthritis (RA), weshalb
sich der Nachweis von anti - CCP - Antikörpern in der Diagnostik der
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RA in den letzten Jahren fest etabliert hat. Antikörper gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin konnten mit einer Spezifität von 98 und
Sensitivität von 82 für die RA nachgewiesen werden. Erste Studienergebnisse deuten darauf hin, dass anti-MCV-AK ein besserer prognostischer Marker als anti-CCP-AK für die Entwicklung einer RA sind.
Methoden: Von Oktober 2005 bis April 2006 wurden in unserer Hochschulambulanz 100 konsekutive Patienten, bei denen eine RA bereits
bekannt war oder bei denen klinisch der V.a. eine RA bestand, auf
Rheumafaktor, anti- CCP-AK und anti – MCV-AK getestet. Die Ergebnisse wurden dann mit den klinischen Befunden und den Entzündungsparametern BKS (n. W.) und CRP (mg/dl) korreliert. Ziel der
Beobachtungsstudie war es, die klinischen Befunde bestimmten Antikörper-Konstellationen zuzuordnen.
Ergebnisse: Von den insgesamt 100 untersuchten Patienten waren 76
Frauen und 24 Männer. Das durchschnittliche Alter lag bei 59 Jahren
(Range 22–84 Jahre). Die mittlere Erkrankungsdauer betrug 7,5 Jahre
(Median 3 Jahre). Bei 3 Patienten zeigte sich zum Untersuchungszeitpunkt ein monarthritisches, in 13 Fällen ein oligoarthritisches und in
84 Fällen ein polyarthritisches Krankheitsbild. Bei 52 der Patienten
waren alle 3 Autoantikörper detektierbar, bei 10 waren anti-MCVAK und anti-CCP-AK, 3RF und anti-MCV-AK bei 2 Patienten
RF und anti-CCP-AK, bei 10 der Patienten nur der RF, bei 13 Patienten keine Antikörper, bei keinem Patienten nur die anti-CCP-AK,
und bei 10 der Patienten nur die Anti – MCV-AK nachweisbar. In
dieser letzten Subgruppe fanden sich 6 Patienten mit mon- oder oligoarthritischem Befall der unteren Extremität (Knie, Sprunggelenke,
Großzehengrundgelenk). Die ACR RA-Klassifikationskriterien waren
in dieser Subgruppe durchwegs
nicht erfüllt.
Schlussfolgerung: Antikörper gegen MCV lassen sich bei einer Subgruppe von Patienten mit florider Mon-/Oligoarthritis nachweisen, die
negativ auf RF und anti- CCP-AK getestet wurden und die die Klassifikationskriterien für eine RA (noch) nicht erfüllten. Sollten diese Patienten im Verlauf eine RA entwickeln, könnten durch den positiven
anti-MCV-AK-Nachweis möglicherweise Patienten mit initialer RA
identifiziert werden.
PODO2-10
Antiiflammatorische Effekte auf aktivierte human Monozyten durch
Populus tremula, Fraxinus excelsior, Solidago virgaurea, den
Komponenten von Phytodolor®
Bonaterra G.1, Kelber O.2, Kinscherf R.1, Weiser D.2, Metz J.1
1
Anatomie und Zellbiologie, Universität Heidelberg, 2 Fa. Steigerwald,
Darmstadt
Populus tremula, Fraxinus excelsior und Solidago virgaurea sind Komponenten von Phytodolor®, das in der Behandlung von schmerzhaften,
entzündlichen, insbesondere rheumatischen Erkrankungen eingesetzt
wird. Ziel der Studie war es, die Effekte der Komponenten von Phytodolor® auf die Regulation inflammatorischer Prozesse in aktivierten
Humanmonozyten zu analysieren.
Monozyten von Buffy coats gesunder Spender wurde durch Histopaquedichtegradientenzentrifugation und Adhäsion isoliert. Die Monozyten wurden für 90 min mit 0.05, 0.1, oder 0.2 des jeweiligen
Pflanzenextraktes, Phytodolor® oder mit 30 μg/ml Diclofenac vorinkubiert. Danach wurden sie in Serum-freiem RPMI 1640 Medium mit
Interferon-gamma (INF-γ; 50 U/ml; 45 min) und Lipopolysaccharid
(LPS; 1 μg/ml) für 5 bis 48 Stunden inkubiert. Apoptose der Monozyten wurde durch Anfärbung mit YO-PRO-1® gemessen, Gen- (Realtime PCR) und Proteinexpressionen (Zellelisa) von Cyclooxygenase-2
(COX-2) und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) wurden analysiert.
Populus tremula und Phytodolor® inhibierten den Anstieg der Überlebenszeit von Monozyten durch IFN-gamma/LPS signifikant und
konzentrationsabhängig. Der Anstieg proinflammatorischer Gen- und
Proteinexpressionen von COX-2 und TNF-alpha in LPS aktivierten
Monozyten wurde signifikant durch Phytodolor® und in unterschiedlichem Ausmaß auch von seinen Komponenten gehemmt. Die antiinflammatorischen Effekte der Pflanzenextrakte und von Phytodolor
waren ähnlich der von Diclofenac, das als Referenzsubstanz eingesetzt
wurde.
Die Hemmung proinflammatorischer Prozesse durch die Pflanzenextrakte Populus tremula, Fraxinus excelsior und Solidago virgaurea
sowie in stärkerem Ausmaß durch Phytodolor® dürfte höchstwahrscheinlich über diesen Pathomechanismus auch zur Schmerzhemmung beitragen.
PODO2-11
Fehlende Korrelation differenter Marker innerhalb des Knorpel- und
Knochenkatabolismus in der Synovialflüssigkeit
Müller A.1, Winkens M.1, Oelzner P.1, Lorenzen T.2, Hein GE.1
1
Innere Medizin III, Friedrich-Schiller-Universität Jena,
2
Institut für Transfusionsmedizin, Friedrich-Schiller-Universität Jena
Grundlagen: Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist sowohl durch Knorpel- als auch durch juxtaartikuläre Knochendestruktion charakterisiert.
Zielstellung: Das Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, Korrelationen zwischen differenten Markern/Indikatoren der Knorpeldestruktion, des Knochenkatabolismus und der entzündlichen Aktivität
in der Synovialflüssigkeit (SF) bei RA-Patienten zu eroieren.Methoden:
In der SF von 17 RA-Patienten (12 weiblich, 5 männlich; mittleres Alter
58 ± 16 Jahre) wurden folgende Parameter simultan bestimmt:
MARKER
METHODE
CrP
Nephelometrie
Pyridinolin (Pyd)
HPLC
Desoxypyridinolin (DPyd)
HPLC
COMP (Pharmacia Diagnostics)
ELISA
sRANKL (Immundiagnostik)
ELISA
OPG (Immundiagnostik)
ELISA
Ergebnisse: Der Entzündungsmarker CrP in der SF (20,1 ± 24,6 mg/ml)
zeigte keinerlei signifikante Korrelation zu irgendeinem der untersuchten Marker des Knochen- oder Knorpelkatabolismus.
Auch zwischen dem Knorpel-Kollagen-Abbaumarker Pyridinolin (26,0
± 49,3 nmol/l) und dem Abbaumarker eines nicht-kollagenen Matrixproteins COMP (104 ± 120 μg/ml) ergaben sich keine Korrelationen in
der SF. Zwischen sRANKL und den Kollagen-Crosslinks Pyridinolin
(26,0 ± 49,3 nmol/l) und Desoxypyridinolin (4,2 ± 4,4 nmol/l) ließen
sich auch keine Korrelationen nachweisen. Analog zu bereits vorliegenden Untersuchungen im Serum fanden wir auch in der SF lediglich eine signifikant negative Korrelation zwischen sRANKL und OPG
(r = -0,522, p = 0,032).
Zusammenfassung: Die Abbauwege und die Abbauaktivität von Knorpel- und Knochenkollagenen bzw. nicht-kollagenen Proteinen und die
Freisetzung entsprechender Abbauprodukte in die Synovialis verläuft
offenbar zeitlich unterschiedlich. Auch die Prozesse der Knorpeldegradation und der Knochendestruktion im Rheumatoiden Gelenk sind
zeitlich nicht eng verbunden.
PODO2-12
Inhibitorische Effekte von Weidenrindenextrakten auf
proinflammatorische Prozesse in LPS aktivierten Humanmonozyten
Kelber O.2, Bonaterra G.1, Kinscherf R.1, Weiser D.2, Metz J.1
1
Anatomie und Zellbiologie, Universität Heidelberg, 2 Fa. Steigerwald,
Darmstadt
Weidenrindenextrakte werden erfolgreich zur Behandlung schmerzhafter, entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. Zeil der Studie war es
die Effekte von 5 Fraktionen (A-E) eines standardisierten Weidenrindenextraktes (aus Salix daphnoides, purpurea und fragilis), die in ihrem Polyphenol- und Salicingehalt unterschiedlich waren, auf die Regulation inflammatorischer Prozesse in aktivierten Humanmonozyten
zu untersuchen.
Monozyten von Buffy Coats gesunder Spender wurden durch Histopaquedichtegradientenzentrifugation und Adhäsion isoliert. Die Monozyten wurden für 90 min mit 5–30 μg/ml Weidenrindenextrakt und
ihren Fraktionen A-E, 30 μg/ml Diclofenac oder Aspirin vorinkubiert.
Danach wurden sie in Serum-freiem RPMI 1640 Medium mit Interferon-gamma (INF-γ; 50 U/ml; 45 min) und Lipopolysaccharid (LPS;
1 μg/ml) für 5 bis 48 Stunden inkubiert. Apoptose der Monozyten
wurde durch Anfärbung mit YO-PRO-1® gemessen, die intrazelluläre
NO-Konzentration (DAF-FM-Diacetat), Gen-(Real-time PCR) und
Proteinexpressionen (Zell-Elisa) von Cyclooxygenase-2 (COX-2) und
Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) und die Nitritkonzentration
im Zellüberstand (Griess–Reagens) wurden analysiert.
Der Weidenrindenextrakt sowie alle untersuchten Fraktionen (A-E)
inhibierten den proinflammatorischen Anstieg der Überlebensrate
der Monozytes durch IFN-gamma/LPS signifikant. Die erhöhten Genund Proteinexpressionen von COX-2 und TNF-alpha, und die inhibitorischen Effekte auf die Nitritfreisetzung und NO-Konzentration von
LPS aktivierten Monozyten wurden signifikant reduziert durch den
Weidenrindenextrakt und in einem unterschiedlichen Ausmaß durch
seine Fraktionen. Die anti-inflammatorischen Effekte der Pflanzenextrakte wurden mit Diclofenac und Aspirin, die als Referenzsubstanzen
dienten, verglichen.
Unterschiede in den inhibitorischen Effekten der Fraktionen des standardisierten Weidenrindenextraktes auf inflammatorische Prozesse in
Humanmonozyten sind wahrscheinlich durch Unterschiede in ihrem
Polyphenolgehalt bedingt.
PODO2-13
Elektronische Dokumentation von Rheuma-Patienten mittels itcEMIL
Eidner T., Wolf G., Hein G.
Rheumatologie & Osteologie, Klinik für Innere Medizin III,
Friedrich-Schiller-Universität Jena
Elektronische Dokumentationssysteme ersetzen in der klinischen Praxis zunehmend herkömmliche „Papier-Akten“. Dabei sprechen Flexibilität, Übersichtlichkeit und schnelle Abrufbarkeit der dokumentierten
Daten, etwa für die Erstellung von Arztbriefen oder für wissenschaftliche Fragestellungen, für den breiten Einsatz solcher Systeme auch in
Klinik-Ambulanzen.
„itc-EMIL“ (Elektronisches medizinisches Informationssystem zur
Langzeitdokumentation) ist ein Patienten-Dokumentations-System,
das von der Abteilung Diabetologie der FSU Jena in Kooperation mit
der Firma itc (Dipl.-Ing. M. Schumann, www.itc-ms.de) entwickelt
wurde und seit Frühjahr 2003 im Einsatz ist.
Eine Reihe von Eigenschaften heben EMIL gegenüber anderen Systemen heraus, was für den Einsatz auch in unserer Rheuma-Ambulanz sprach: integrierte Diagnosen- und Medikamentenliste, konfigurierbarer Briefgenerator, anpassbare Felder im Datendictionary;
konfigurierbares Abfragesystem für Statistiken mit Exportassistent,
funktionsfähige Kliniksystem-Schnittstelle (für Labordaten und Röntgenbefunde) u.a. Daher war unser Ziel, ein Rheuma-Profil von EMIL
| S31
Abstracts
zu erstellen, das die komplette Patientendokumentation einer rheumatologisch-osteologischen Ambulanz übernehmen kann.
Im Jahr 2004 wurden für die Rheumatologie & Osteologie erste Dokumentationsbögen (u.a. DAS28, FFbH, HAQ) und neue Parameter (Osteodensitometrie) eingefügt sowie die Labordaten unter rheumatologisch-osteologischem Aspekt völlig umgestaltet. Danach konnte die
Patientendokumentation in der Ambulanz ab Januar 2005 komplett auf
EMIL umgestellt werden. Im ersten Jahr führte dies wegen des notwendigen Nachtragens der klinischen Daten der Patienten in Dispensaire
zu einer erheblichen Mehrarbeit; mittlerweile sind aber mehr als 4000
rheumatologisch-osteologische Patienten erfasst. Die Dokumentation
einschl. aller Arztbriefe erfolgt nunmehr ausschließlich über dieses
System.
Neben der kontinuierlichen Datenerfassung wurde in diesem Jahr das
Rheuma-Profil von EMIL durch Anpassung der Datenfelder weiterentwickelt. Ebenso wurden weitere Instrumente der Qualitätssicherung
eingefügt (Dokumentationsbögen wie BASDAI, BASFI, BASMI, SLEDAI u.a.). Bis zum Ende des Jahres soll eine Schnittstelle zur Kerndokumentation geschaffen werden.
Das Rheuma-Profil von EMIL stellt ein flexibles und benutzerfreundliches Instrument für eine optimale Patientendokumentation in einer
Klinik-Ambulanz dar, insbesondere auch im Hinblick auf die Nutzung
für wissenschaftliche Fragestellungen sowie zur Qualitätssicherung in
der Rheumatologie einschl. Fortführung der Kerndokumentation.
(Projekt gefördert durch die Arbeitsgemeinschaft Regionaler Kooperativer Rheumazentren in der DGRh)
PODO2-14
Untersuchungen zu synovialen und peripheren B-Zellen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis
Jung N.1, Engel L.1, Seifert J.3, Hardung A.2, Ignazewski M.1, Passon D.1,
Rubbert A.1
1
Med Klinik I, Universität Köln, 2 Eduardus Krankenhaus Köln, 3 Evangelisches Krankenhaus Düsseldorf
Hintergrund: Der erfolgreiche Einsatz von B-zelldepletierenden monoklonalen Antikörpern bei der rheumatoiden Arthritis (RA) legt nahe,
dass B-Zellen in der Pathogenese der RA eine wesentliche Bedeutung
zukommt. Bisher finden sich jedoch nur wenige Untersuchungen zur
Charakterisierung synovialer B-Zellen bei Patienten mit RA.
Methode: 12 Patienten mit refraktärer RA wurde im Rahmen einer
therapeutischen Synovektomie Synovialgewebe entnommen und enzymatisch Einzelzellsus-pensionen gewonnen. Nach Anfärbung mit
Fluorochrom-konjugierten monoklonalen Antikörpern wurden die
synovialen B-Zellen mit peripheren B-Zellen hinsichtlich der Expression von Oberflächenmarkern verglichen. Patienten mit Osteoarthritis
dienten als Kontrolle.
Ergebnisse: Die Mehrzahl der untersuchten Patienten zeigen im
Vergleich zum peripheren Blut eine Akkumulation von B-Zellen
(CD19+CD20+) im Synovialgewebe. Synoviale B-Zellen zeigen im
Vergleich zu peripheren B-Zellen eine vermehrte Expression des IL6Rezeptors. Es zeigt sich eine signifikant geringere Expression von CD38
und IgD auf den synovialen im Vergleich zu den peripheren B-Zellen.
Interessanterweise findet sich auf synovialen B-Zellen eine signifikant
vermehrte Expression von CD80 und CD86.
Zusammenfassung: Unsere Untersuchungen konnten eine Akkumulation von B-Zellen bei den meisten Patienten mit RA zeigen. Dabei
handelt es sich vornehmlich um memory B-Zellen mit verminderter
Expression von CD38 und IgD. Die Hochregulation der kostimulatorischen Antigene CD80 und CD86 auf synovialen B-Zellen legt nahe,
dass synovialen B-Zellen bei der Initiierung und Aufrechterhaltung der
Aktivierung von T-Zellen eine wesentliche Rolle haben
S32 |
PODO2-15
Fall einer Enthesitis-imitierenden kutanen Tuberkulose
Blank N., Max R., Lorenz H.-M.
Innere Medizin-V, Sektion Rheumatologie, Universität Heidelberg
Falldarstellung: Ein 23-Jahre junger Mann aus Nepal stellt sich mit
einer prallen Schwellung am rechten Innenknöchel, symmetrischen
Schwellungen im Bereich der Ellenbeugen, einer diskreten Daktylitis
des linken Kleinfingers und einer leichtgradigen Entzündungskonstellation vor. In einem Punktionsversuch über dem Malleolus medialis konnte keine Flüssigkeit aspiriert werden, nach der Punktion entwickelte sich ein schmerzarmes Ulcus an der Punktionsstelle.
Ein Jahr zuvor bestand eine Pneumonie, die unter Therapie mit Ciprofloxacin abgeklungen war. Seither hatte der Patient zwar wieder Sport
getrieben aber sich noch nicht vollständig erholt.
Aktuell war ein intracutaner Tuberkulin-Test mit 20 mm und Blasenbildung hochpositiv. Im aktuellen Röntgen-Thorax zeigen sich eine
basale Pleuraschwarte und streifige Verdichtungen in allen Lungenabschnitten. In einer Biopsie aus dem Ulcusrand zeigen sich unspezifische histologische Veränderungen, in der Gewebekultur konnte
Mycobacterium tuberculosis nachgewiesen werden. Die Diagnose einer primär pulmonalen Tuberkulose und einer postprimären kutanen
Tuberkulose wurde gestellt. Unter einer Therapie mit INH, Rifampicin
und Pyrazinamid war das Ulcus innerhalb von 3 Monaten abgeheilt.
Auch die Schwellungen in anderen Gelenkbereichen hatten sich im
Verlauf vollständig zurückgebildet.
Diskussion: 1. In diesem Fall imitiert eine kutane Tuberkulose ein Enthesitis-ähnliches Krankheitsbild.
2. Der intrakutane Tuberkulin-Test ist ein geeigneter Screeningtest in
unklaren Fällen. Nach einer Punktion einer unklaren Schwellung entstand ein exulzerierter kalter Abszeß.
3. Aufgrund der geringen Erregerzahl sollte in fraglichen Fällen immer
eine Gewebekultur angelegt werden.
4. Die Diagnose einer Tuberkulose wird häufiger bei Migranten aus
Ländern mit einer höheren Prävalenz gestellt.
5. Nach Literaturangaben zeigt sich eine tuberkulöse Gelenkbeteiligung häufiger bei jungen Patienten. Neben einer bakteriellen Arthritis
können auch reaktive Arthritiden zu bestehen.
PODO2-16
Rituximab bei TNF-Blocker und Interleukin 1-Rezeptor-Antikörper
refraktärer Rheumatoider Arthritis
Henes JC.1, Fritz J.3, Sauter G.2, Horger M.3, Richter C.4, Hartmann C.4, Kanz
L.1, Kötter I.1
1
Medizinische Klinik, Abteilung II, Universitätsklinik Tübingen,
2
Medizinische Klinik, Abteilung IV, Universitätsklinik Tübingen, 3 Radiologische Klinik, Universitätsklinik Tübingen, 4 Rheumatologische Praxis
Ziel: Ziel dieser Studie ist es die Effektivität des CD 20-Antikörpers
Rituximab bei der Behandlung therapierefraktärer Patienten mit Rheumatoider Arthritis zu beurteilen.
Methoden: In diese retrospektiven Beobachtung wurden nur Patienten
die im Vorfeld mindestens 2 TNF Blocker sowie – wenn möglich – den
Interleukin-1 Rezeptorantagonisten Anakinra erhalten hatten, und
darunter immer noch starke Aktivität ihrer Erkrankung zeigten, eingeschlossen. 10 Patienten erhielten Rituximab als wöchentliche i.v. Infusion mit 375mg/m2 Körperoberfläche über 4 Wochen, 4 Patienten 2x 1 g
absolut in 14tägigem Abstand. Als Verlaufsparameter wurde der DAS
28, sowie als Laborparameter der CRP- und BSG- Wert herangezogen.
Die B-Zell-Rekonstitution wurde mittels FACS Analyse verfolgt. Der
DAS 28 wurde im Verlauf 4 Wochen, 3 Monate sowie 6 Monate nach
Einleiten der Therapie erhoben.
Ergebnisse: Es wurden 15 Patienten eingeschlossen. Das mittlere Alter
der 13 Frauen und 2 Männer lag bei 60,5 Jahren (26–77 Jahre). 11 Patienten waren seropositiv, 4 seronegativ. Im Durchschnitt erhielten
die Patienten im Vorfeld 4,8 (2–12) unterschiedliche DMARDs und
mindestens 2 TNF-Blocker (10 Patienten sogar 3). 9 Patienten hatten
zusätzlich Anakinra ohne Erfolg erhalten. Der DAS 28 lag vor der Rituximab-Therapie bei durchschnittlich 5,82 (4,02–6,91) und fiel nach
der Therapie auf 4,96 (2,5-6,9) in der Woche 4 und auf 3,92 (2,5–7,2) im
Monat 3 ab. Im Monat 6 liegen uns bisher nur 7 Angaben vor, auch hier
verbesserte sich der mittlere DAS 28 noch weiter auf 3,01 (1,58–4,4).
Vor Rituximab lag der mittlere BSG-Wert bei 42,7mm/h (1–77mm/h)
der mittlere CRP-Wert bei 3,64 mg/dl (0,3–10,72 mg/dl), beide fielen
ebenfalls ab auf 35mm/h (1–81mm/h) bzw. 1,4 mg/dl (0,5–4,83mg/dl)
in Woche 4; 29,7 mm/h (5–54mm/h) bzw. 1,2 mg/dl (0,2–3,6 mg/dl)
in Monat 3 und 16,3mm/h (5–39mm/h) bzw. 1,3mg/dl (0,2–3,66mg/dl)
im Monat 6.
Die CD-20 positiven B-Lymphozyten waren bei allen Patienten nach
der Rituximab-Behandlung nicht mehr nachweisbar. 3 Patienten erhielten bei Effektivität sowie Wiederauftreten von B-Lymphozyten und
Arthritiden erneut Rituximab, nur 1 Patientin profitierte jedoch von
der erneuten Gabe, die anderen Beiden gelten als Sekundärversager.
Diskussion: Selbst bei extremer Negativauswahl mit vielen unwirksamen Vortherapien inklusive mehrerer Biologika bewirkt Rituximab
bei vielen Patienten noch eine deutliche Verbesserung. Initial erhielten
die meisten Patienten begleitend zur Antikörpertherapie Steroide bis
zu 100mg/täglich. Dies nimmt eventuell Einfluss auf das Ergebnis in
Woche 4, die weiteren Verlaufsdaten werden jedoch dadurch nicht beeinflusst, da die Steroide rasch reduziert wurden.
PODO2-17
Suppressiver Effekt von Glukokortikoiden auf die renale Elimination
von Kollagen-Crosslinks bei RA-Patienten mit vergleichbarer
entzündlicher Aktivität
Oelzner P., Müller A., Franke S., Wolf G., Hein G.
Klinik für Innere Medizin III, Selbständiger Funktionsbereich Rheumatologie und OsteologiE
Einleitung: Es ist bekannt, daß bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) die Ausscheidung von Pyridinolin- und DesoxypyridinolinCrosslinks eine enge positive Beziehung zur entzündlichen Aktivität
aufweist. Glukokortikoide supprimieren einerseits die entzündliche
Aktivität und die Gelenkdestruktion, können jedoch andererseits die
systemische Knochenresorption steigern. In unserer Studie sollte der
Einfluß einer Therapie mit Glukokortikoiden auf die Ausscheidung
von Kollagen-Crosslinks bei RA-Patienten mit vergleichbarer entzündlicher Aktivität sowie mit und ohne Basistherapie untersucht werden.
Methoden: 222 Patienten mit RA wurden unter folgenden Gesichtspunkten in 8 Gruppen unterteilt: Patienten mit Basistherapie (BT)
und mit Glukokortikoiden (GC) und CrP<60 mg/l (Gruppe 1, n=50)
bzw. CrP>60 mg/l (Gruppe 2, n=11); Patienten ohne BT und mit GC
und CrP<60 mg/l (Gruppe 3, n=48) bzw. CrP>60 mg/l (Gruppe 4,
n=23); Patienten mit BT und ohne GC und CrP<60 mg/l (Gruppe 5,
n=19) bzw. CrP>60 mg/l (Gruppe 6, n=10);
Patienten ohne BT und ohne GC und CrP<60 mg/l (Gruppe 7, n=32)
bzw. CrP>60 mg/l (Gruppe 8, n=29).
Ergebnisse: Bei vergleichbarer niedrig- bis mittelgradiger entzündlicher Aktivität (CRP<60 mg/l, keine signifikanten Differenzen in BSG
und CRP) hatten beide Patientengruppen mit Glukokortikoiden, sowohl mit (p<0,01) als auch ohne Basistherapie (p<0,05), signifikant
niedrigere Werte für PYD als beide Patientengruppen ohne Glukokortikoide (mit und ohne Basistherapie). Patienten mit BT und Glukokortikoiden wiesen zusätzlich signifikant niedrigere Werte für und DPD
(p<0,05) im Vergleich zu beiden Patientengruppen ohne Glukokortikoide auf.
Bei vergleichbarer hoher entzündlicher Aktivität (CRP>60 mg/l, keine signifikanten Differenzen in BSG und CRP) hatten Patienten mit
BT und Glukokortikoiden signifikant niedrigere Werte für DPD (p <
0,05) als Patienten ohne BT und ohne Glukokortikoide sowie signifikant niedrigere Werte für PYD (p=0,05) als Patienten mit BT und ohne
Glukokortikoide.
Eine signifikant niedrigere Ausscheidung von PYD und DPD (p<0,05)
bei Patienten mit CRP <60 mg/l unter Glukokortikoiden im Vergleich
zu Patienten ohne Glukokortikoide fand sich nur bei einer Erkrankungsdauer von <2 Jahren, nicht bei längerer Erkrankungsdauer.
Diskussion: Die Befunde sprechen für einen von der entzündlichen
Aktivität unabhängigen hemmenden Effekt der Glukokortikoide auf
die renale Elimination von Kollagen-Crosslinks, insbesondere von
PYD, der auf die Hemmung von artikulärer Knorpeldestruktion und
periartikulärer Knochenresorption zurückzuführen sein dürfte. Dieser
suppressive Effekt ist nur bei Patienten mit früher RA zu beobachten.
PODO2-18
Ergebnisse der endoprothetischen Versorgung des rheumatischen
Ellenbogengelenkes mit einer ungekoppelten Endoprothese
Scholz R.
Orthopädische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Leipzig AöR
Fragestellung: Der alloarthroplastische Ersatz am Ellenbogengelenk
ist relativ selten, wird aber besonders bei der rheumatischen Gelenkdestruktion zunehmend indiziert. Die vorliegende Arbeit verfolgt das
Ziel, an der eigenen Klientel Frühergebnisse und Komplikationen bei
Verwendung einer ungekoppelten Endoprothese zu erfassen.
Methode: An Hand anamnestischer Daten sowie klinischer und radiologischer Befunde werden im Rahmen einer retrospektiven Studie die
erzielten Ergebnisse und die aufge-tretenen Komplikationen erfasst.
Ergebnisse: Von 05/2000–05/2006 wurden 27 ungekoppelte Ellenbogenendoprothesen bei 24 Patienten mit einer rheumatischer Destruktion
(Larsen-Stadien 4 u. 5) in hybrider Fixationstechnik implantiert. Intraoperativ traten keine Kompli-kationen auf. Im Verlauf war eine Wundrevision (Hämatom) und die Versorgung einer periprothetischen
Ulnafraktur (6 Monate pop) sowie eine Revision wegen einer persitierenden Instabilität erforderlich. Infektionen wurden nicht beobachtet.
In 2 Fällen war eine inkomplette sensible Ulnarisschädigung zu verzeichnen. Die klinischen und radiologischen Ergebnisse zeigen bisher
keine Lockerungen. Funktionell blieb bei den meist stark vorgeschädigten Gelenken eine leichte Beugekontraktur (ca. 20°) bestehen.
Schlussfolgerungen: In unserer Klientel mit rheumatischer Destruktion des Ellenbogengelenkes konnte mit dem verwendeten Implantat ein
günstiges Frühergebnis mit suffizienter Schmerzbefreiung und guter
Funktion erzielt werden.
PODO2-19
Quantifizierung des Schweregradabhängigen Knochenmineraldichteverlustes durch die Digitale Radiogrammetrie (DXR)
und den peripheren Quantitativen Ultraschall (QUS) bei Patienten
mit rheumatoider Arthritis
Pfeil A.1, Böttcher J.1, Schäfer ML.1, Lehmann G.2, Petrovitch A.1, Kaiser WA.1,
Wolf G.2, Hein G.2
1
Ziele: Die Zielstellung dieser Studie stellt die Evaluierung der
schweregradabhängigen periartikulären Demineralisation mittels der
Digitale Radiogrammetrie (DXR) und den peripheren Quantitativen
Ultraschall (QUS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) dar.
Methode: Das Studienkollektiv bestand aus 53 Patienten mit einer anhand der ACR-Kriterien verifizierten RA. Alle Patienten erhielten mittels DXR (Pronosco X-posure System™, Sectra, Schweden) eine Ermittlung der Knochenmineraldichtemessung (BMD) und des Metacarpal
Index (MCI) im Bereich der Metacarpalia II-IV der nicht dominanten
Hand. Im weiteren erfolgte eine Bestimmung des SOS im Bereich der
III. Grundphalanx sowie des distalen Radius der nicht dominanten
Hand durch den QUS (Sunlight Omnisense 7000, Sunlight Medical
| S33
Abstracts
Ltd., Tel Aviv, Israel). Der Schweregrad der RA wurde mittels Steinbroker Kriterien und Larsen Score festgelegt.
Ergebnis: Für das gesamte Kollektiv konnten moderate signifikante
Korrelationen zwischen dem BMD und QUS-SOS (Radius: R=0.49;
Phalanx: R=0.36) dargestellt werden. Niedrigere Korrelationskoeffizienten wurden für den MCI versus QUS-SOS (Phalanx: R=0.40,
p<0.05, Radius R=0.35, p<0.05) gefunden. Für den Schweregrad der RA
(nach Larsen) konnte eine signifikante Reduktion des BMD (–25.9;
p<0.001) und des MCI (–38.6; p<0.001) berechnet werden. Hinsichtlich des QUS-SOS (Radius: –2.7, p=0.90; Phalanx: –4.0, p=0.96)
konnte keine signifikante schweregradabhängige Erniedrigung dokumentiert werden. Des Weiteren wurde ein gleichsinniges Ergebnis für
die Steinbroker Kriterien ermittelt.
Schlussfolgerung: Die Evaluierung des juxtaartikulären kortikalen
Knochenmineraldichteverlustes mittels DXR ist bei Patienten mit RA
zuverlässig realisierbar. Eine Veränderung des SOS–Signal mit steigendem Schweregrad der RA ist nur im geringem Umfang verifizierbar. Zur Quantifizierung der schweregradabhängigen periartikulären
Demineralisation ist die DXR zu favorisieren.
PODO3 Posterpräsentation: Rheumatoide
Arthritis II
PODO3-1
Integrierte Versorgung von Patienten mit früher rheumatoider
Arthritis - Vorschlag für ein Projekt zur Integrierten Versorgung
gemäß §140 SGB V
Schneider M.1, Sander O.1, Rödel A.2, Siegrist J.2
1
Rheumazentrum Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, 2 Institut für Medizinische
Soziologie, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf
Die Behandlungsempfehlungen der im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie entwickelten klinischen Leitlinie sind
Voraussetzung für die rechtzeitige Einleitung einer wirksamen, ausreichenden, zweckmäßigen und wirtschaftlichen Therapie von Patienten
mit entzündlich rheumatischen Erkrankungen. Ziel des Projekts ist daher die Implementation der Leitlinie in den klinischen Alltag.
Die Unter- und Fehlversorgung von Patienten mit rheumatoider Arthritis in Deutschland ist in erster Linie auf Schnittstellenprobleme im
Verlauf der Versorgungskette zurückzuführen. Das Projektkonzept beinhaltet zahlreiche Elemente, die eine leitlinienkonforme, koordinierte
und rationelle Versorgung der teilnehmenden Patienten sicherstellen
sollen. Für die zu ergreifenden diagnostischen und therapeutischen
Maßnahmen werden Eckpunkte vorgegeben, zu deren Erfüllung sich
die beteiligten Haus- und Fachärzte verpflichten. Die diagnostischen
Kompetenzen der Hausärzte werden durch eine Schulung verbessert,
Therapie- und Verlaufskontrollen folgen standardisierten Vorgaben.
Komplementäre Behandlungsformen werden in ausreichendem Umfang angeboten. Der Ablauf des Versorgungsprozesses wird durch Ablaufpfade strukturiert und von einer mit einem Case Manager besetzten
Leitstelle koordiniert. Zusätzlich wird ein Qualitätssicherungssystem
aufgebaut, das die Dokumentation des Versorgungsgeschehens und
des Krankheitsverlaufs sowie Maßnahmen der Qualitätsüberprüfung
und der bedarfsgerechten Qualitätsverbesserung umfasst. Generell
werden Patientensouveränität und Entscheidungskompetenz gestärkt.
Die Interessen der Patienten werden von einem unabhängigen Patientenvertreter wahrgenommen.
In der für den Zweck der integrierten Versorgung erstellten Datenbank werden Diagnosen, Therapien/Maßnahmen, Krankheitsaktivität,
Funktionsstatus dokumentiert. Die relevanten Daten der aus der integrierten Versorgung entlassenen Patienten werden auch nach ihrem
Ausscheiden fortlaufend über die Kerndokumentation der Regionalen
Kooperativen Rheumazentren erfasst. Dadurch wird die Beobachtung
langfristiger Krankheitsverläufe und eine umfassende Evaluation des
S34 |
Projekts ermöglicht und die medizinischen und ökonomischen Auswirkungen der integrierten, leitliniengestützten Versorgung können
beurteilt werden.
Es wird erwartet, dass durch die Umsetzung dieses Versorgungskonzepts die Effektivität und Effizienz der Betreuung von Patienten mit
früher Arthritis gesteigert werden kann.
PODO3-2
Spezifität der Anti-VlsE-Antikörper in der Borrelienserologie, ermittelt bei Patienten mit Rheumaerkrankungen
Käßer U.1, Piegsa M.1, Klatt P.2, Meyer W.2, Scheper T.2
1
Internistische Gemeinschaftspraxis am Krankenhaus Balserische Stiftung,
Gießen, 2 EUROIMMUN AG Luebeck, Germany
Ziel: Borrelia burgdorferi ist der Erreger der Lyme-Borreliose, einer
durch Zecken übertragenen bakteriellen Erkrankung. Im Spätstadium
der Borreliose entwickelt sich unbehandelt in bis zu 50 der Fälle eine
Lyme-Arthritis, meist als Oligoarthritis der großen Gelenke. Für die
Diagnose ist der Nachweis der Anti-Borrelia-Antikörper von großer
Bedeutung. Das kommerzielle Testsystem „EUROLINE-WB“ weist
durch die Verwendung des neuen Hauptantigens VlsE (Variable major
protein-like sequence, expressed) eine hohe diagnostische Sensitivität
auf. Die Spezifität des Testsystems sollte anhand eines Kollektivs von
Rheumapatienten untersucht werden.
Methoden: 119 Seren klinisch charakterisierter Rheumapatienten mit
entsprechenden Antikörper- oder HLA-Mustern (Kollagenose, Rheumatoide Arthritis, Spondylarthropathie) und Kontrollen mit Fingerpolyarthrose und Fibromyalgie sowie 46 Seren gesunder Blutspender
(als Vergleichswert für die Seroprävalenz der Borreliose) aus der Region Gießen wurden mit dem Anti-Borrelia-EUROLINE-WB sowohl
auf IgG- als auch auf IgM-Antikörper untersucht. Der EUROLINEWB besteht aus Blotstreifen mit elektrophoretisch aufgetrennten Antigen-Extrakten von Borrelia afzelii. Auf jedem Streifen befindet sich
zusätzlich ein Membranchip, der mit rekombinant hergestelltem VlsE
beschichtet ist. Die Inkubation der Seren erfolgte gemäß den Vorgaben
des Herstellers. Die Evaluierung der Teststreifen erfolgte mittels des automatischen Bildauswertesystems „EUROLINEScan“.
Ergebnisse: Von 119 Rheumapatienten wiesen 7 (6) Anti-BorreliaAntikörper der Klasse IgG auf. Eine VlsE-Bande zeigte sich bei 6 dieser
7 Patienten. Antikörper der Klasse IgM wurden in keinem der Seren
beobachtet. Bei den gesunden Blutspendern reagierten 6 (13) Seren
im Borrelia-EUROLINE-WB IgG positiv, bei 5 dieser Seren wurde ein
positives VlsE-Ergebnis gefunden. IgM-Antikörper traten nicht auf.
Bei allen VlsE-positiven Seren waren auch immer wenigstens zwei weitere spezifische Banden positiv. Es fand sich kein Anhalt für eine Assoziation mit Rheumafaktoren, CCP- oder Antinukleären Antikörpern.
Schlußfolgerung: Die Erhöhung der Sensitivität durch die Verwendung des VlsE in der Borrelienserologie wirkte sich nicht nachteilig auf
die Spezifität des Testsystems aus. Die Prävalenz der Anti-Borrelia-Antikörper bei den untersuchten Rheumapatienten lag allerdings unter
dem Wert der Seroprävalenz gesunder Blutspender.
PODO3-3
Ergebnisse der DUROM-Cup Hemiarthroplastik bei der rheumatischen Schulter
Fuerst M.1, Fink B.2, Rüther W.3
1
Rheumaklinik Bad Bramstedt, Klinik für Orthopädie, 2 Orthopädische
Klinik Markgröningen, 3 Rheumaklinik Bad Bramstedt, UKE Hamburg
Fragestellung: Das Konzept der Cup-Arthroplastik der Schulter verfolgt den künstlichen Ersatz der zerstörten Gelenkfläche des Humeruskopfes unter minimalem Knochenverlust. Ziel dieser prospektiven
Studie war es, die mittelfristigen Ergebnisse der zementierten DUROM-Cup als Hemiprothese bei Patienten mit rheumatoider Arthritis
zu evaluieren.
Methodik: Von 1997 bis 2000 wurden 42 DUROM-Cups an 35 Patienten mit rheumatoider Arthritis implantiert. Das mittlere Alter bei
OP betrug 61,4 Jahre (26w/9m). Die Patienten wurden präoperativ sowie 3, 12 und >60 Monate postoperativ klinisch und röntgenologisch
prospektiv untersucht. Das mittlere follow up betrug 73,1 (range 12,1)
Monate.
3 (4 DUROM-Cups) Patienten verstarben, 3 gingen verloren. Insgesamt wurden 35 DUROM-Cups nachuntersucht.
Eine Schulter war präoperativ LDE-Stadium III, 28 LDE IV und 6
Schultern LDE V.
Die klinische Bewertung erfolgte anhand des Constant-Scores, röntgenologisch wurden anhand von true-ap und axialen Aufnahmen die
Parameter nach Rydholm und Sjögren sowie nach Johnson et al. bestimmt.
Ergebnisse: Schwere postoperative Komplikationen traten nicht auf.
Keine DUROM-Cup zeigte eine Lockerung, einmal traten Osteolysen
unterhalb der Prothese auf. An zwei Schultern erfolgte 10 bzw. 21 Monate
postOP die Ergänzung mit einer Glenoidprothese. Eine DUROM-Cup
wurde 12 Monate postOP gegen eine kleinere Größe ausgetauscht. Eine
Patientin erlitt nach einem Sturz eine subcapitale Humerusfraktur die
konservativ unter Varisierung der DUROM-Cup folgenlos ausheilte.
Der mittlere Constant-Score stieg signifikant von präOP 20,8 auf 47,2
3 Monate postOP, auf 57,2 6 Monate post OP und auf 64,4 zur letzen
Evaluation (73,1 Monate). Schmerzen wurden für 6 Cups mit moderat
angegeben, kein Patient berichtete über starke schmerzen. 29 Patienten
hatten keine oder nur geringe Schmerzen. Die ADL-Bewertung und
die Kraft- und Bewegungsprüfung war ebenfalls signifikant verbessert.
Röntgenologische war in keinem Fall (bis auf die varisierte Prothese
nach Sturz) eine Stellungsänderung der DUROM-Cup gegenüber dem
proximalen Humerus im Sinne einer Lockerung zu erkennen. Osteolysen unterhalb der Cup traten an einer Patientin auf. 22 Schultern (63)
zeigten eine Zunahme der Kranialisierung >3mm und 11 (31,4) eine
Zunahme der Glenoidtiefe >3mm.
Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der zementierten DUROM-Cup als
Hemiarthroplastik bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind vielversprechend; Lockerungen traten nicht auf, es besteht eine deutliche
Schmerzreduktion und Funktionsverbesserung. Die DUROM-Cup
repräsentiert somit eine weitere Therapieoption der rheumatischen
Schulter, insbesondere auch bei ausgedehnten Cuff-Rupturen und osteoporotischem Knochen.
PODO3-4
Bestimmung der Assoziation von CCP-Antikörpern und
radiologischer Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis
unter Etanercept-Therapie
Roßbach A., Drynda S., Kekow J.
Klinik für Rheumatologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Antikörper gegen zyklisch citrullinierte Peptide (CCP) treten sehr
früh im Verlauf einer rheumatoiden Arthritis (RA) auf. Im Vergleich
zum Rheumafaktor gelten diese Antikörper als sehr spezifisch für eine
RA und als ein prädiktiver Marker für die Unterscheidung zwischen
schweren und milden Formen der RA. In einer retrospektiven Analyse wurde bei RA-Patienten unter einer TNF-Blocker-Therapie (Etanercept (ETN)) die radiologische Progression der Gelenkdestruktion
in Abhängigkeit von CCP-Antikörperspiegeln analysiert und die diagnostische Wertigkeit der CCP-Antikörper als prädiktiver Marker für
das Ansprechen auf die Therapie beurteilt.
In die Untersuchung wurden 54 Patienten mit gesicherter RA
(43 weibl./11 männl., Alter 51,8±11,5 Jahre) mit einer mittleren
Krankheitsdauer von 10,3±8,5 Jahren eingeschlossen. Vor der Einstellung auf ETN (2x25mg/Woche) waren die Patienten bereits mit 1-4 verschiedenen DMARDs therapiert worden. Die Beurteilung der radiologischen Veränderungen erfolgte über den modifizierten Sharp-van der
Heijde Score (TSS) anhand der Röntgenaufnahmen von Händen und
Vorfüßen zum Zeitpunkt der Therapieeinstellung auf ETN und nach 12
und 24 Monaten. Die Serumkonzentrationen der CCP-Antikörper vor
Beginn der Therapie wurden mittels ELISA bestimmt (Immunoscan
RA Mark 2, Euro-Diagnostika, Netherlands).
Die mittlere jährliche Progressionsrate (TSS/Jahr) lag bei den 54 Patienten zu Studienbeginn bei 6,30±0,84. Unter Therapie verringerte sich
die Rate auf 2,98±0,93 im ersten und auf 3,46±1,92 im zweiten Jahr der
Behandlung. CCP-Antikörper wurden bei 40 von 53 Patienten nachgewiesen, 13 Patienten waren CCP-Antikörper negativ. Bei 20 Patienten
mit sehr hohen CCP-Antikörper-Spiegeln (>1000 U/ml) wurde eine
mittlere jährliche Progressionsrate von 8,80±1,35 ermittelt, die signifikant höher lag als in der Gruppe der CCP-AK negativen Patienten
mit 3,25±1,24 (p=0,008) und auch deutlich höher als in der Gruppe der
moderat positiven Patienten (CCP-AK: 25-1000 U/ml) mit 5,78±1,39
(p=0.139). Die mittlere Krankheitsdauer war in allen drei Gruppe nahezu identisch (10,00±1,42, 10,55±2,34, 10,45±2,42 Jahre). Unter der
ETN-Therapie konnte in allen drei Gruppen eine Besserung der Progressionsrate beobachtet werden. In der Gruppe der CCP-AK hoch positiven Patienten sank die Rate von 8,8±1,35 auf 4,3±1,37 und 4,3±2,97
nach 12 und 24 Monaten. In der Gruppe der CCP-AK negativen Patienten reduzierte sich die Rate von 3,25±1,24 auf 1,38±1,17 und 2,2±2,72
nach einem bzw. zwei Jahren. Unabhängig von der Präsenz von CCPAntikörpern konnte unter ETN die radiologische Progressionsrate in
allen Gruppen um ca. 50 reduziert werden.
Die Ergebnisse unserer retrospektiven Analyse bestätigen die deutliche
Assoziation von CCP-Antikörpern mit der radiologischen Progression. Hinsichtlich des radiologischen Verlaufes unter einer EtanerceptTherapie sind CCP-Antikörper als prädiktiver Marker ungeeignet.
PODO3-5
Lumiracoxib 400 mg einmal täglich ist vergleichbar mit Indometacin
50 mg dreimal täglich bei der Behandlung akuter Gichtanfälle
RE Willburger1, J Derbot2, H Thurston3, S Litschig3, G Krammer3, A Kreiss4
1
Orthopädische Universitätsklinik, Bochum, Deutschland, 2 Isselburg,
Deutschland, 3 Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz, 4 Novartis Pharma
GmbH, Nürnberg, DeutschlanD
In einer ein-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, doppel-dummy Parallelgruppenstudie mit Lumiracoxib (n=118)
im Vergleich zu Indometacin (n=117) bei Patienten mit akuten Gichtanfällen (Safety Population) wurde untersucht ob der selektive COX-2
Hemmer Lumiracoxib im Vergleich zu Indometacin eine vergleichbare
Wirkung aufweist.
Die Patienten beurteilten die Schmerzintensität täglich vier Stunden
nach der morgendlichen Einnahme der Studienmedikation unter Verwendung einer 5-stufigen Likert Skala („keine Schmerzen“ - „extreme
Schmerzen“) und führten darüber Tagebuch. Primäres Zielkriterium
war Nicht-Unterlegenheit in der „Per-Protokoll“-Population in Bezug
auf die mittlere Veränderung vom Basiswert der Schmerzintensität im
Ziel-Gelenk über die Tage zwei bis fünf.
Als sekundäre Zielparameter wurden u.a. das Ansprechen auf die Therapie durch den Patienten und den Arzt beurteilt.
In der „Per-Protokoll“-Population war Lumiracoxib (n=112) im Vergleich zu Indometacin (n=110) hinsichtlich des primären Endpunktes
nicht-unterlegen. Die Tabelle zeigt die mittleren Veränderungen vom
Basiswert der Schmerzintensität (LSM).
Tabelle: Mittlere Veränderungen vom Basiswert der Schmerzintensität
(LSM)
Lumiracoxib 400 mg od (n=112) /Indometacin 50 mg tid (n=110)
Tage 2-5: 1.29 / 1.29
Tage 2-7: 1.47 / 1.50
Beide Medikamente zeigten klinisch relevante Verbesserungen bei der
ersten Schmerzbeurteilung, vier Stunden nach erster Einnahme der
Studienmedikation. Die Zahl der Patienten die zu Beginn der Studie
über starke oder extrem starke Schmerzen klagte, wurde in der Lumiracoxib Gruppe von 59 (52.7) auf 30 Patienten (26.8), und in der
Indometacin Gruppe von 55 (50.0) auf 32 (29.1) verringert.
| S35
Abstracts
Beide Gruppen waren in allen sekundären Wirksamkeitsparametern
vergleichbar. In der Gesamtbeurteilung der Therapie durch den Patienten (LSM) ergaben sich für Lumiracoxib bzw. Indometacin: 2.33 bzw.
2.36 über die Tage 2 bis 5 und 2.17 bzw. 2.21 über die Tage 2 bis 7.
Nur 2 Patienten aus der Lumiracoxibgruppe brachen die Einnahme der
Studienmedikation ab, im Vergleich zu 10 Patienten in der Indometacingruppe.
Unerwünschte Ereignisse wurden bei 12 (10.2) Patienten der Lumiracoxibgruppe bzw. bei 26 (22.6) Patienten der Indometacingruppe
berichtet.
Lumiracoxib 400 mg od ist eine wirksame und gut verträgliche Behandlungsalternative in der Therapie des akuten Gichtanfalles
PODO3-6
Krankheitslast von Patienten mit Fibromyalgie (FM) im Vergleich zu
entzündlich rheumatischen Erkrankungen ( RA, AS) im Einjahresverlauf
Ehlebracht-König I., Bönisch A.
Rehazentrum Bad Eilsen, Deutsche Rentenversicherung BraunschweigHannover
Hintergrund: Das Ausmaß der Schmerzbelastung und die Einschränkungen in der Lebensqualität sind bei Patienten mit entzündlich rheumatischen Erkrankungen gut belegt. Im klinischen Alltag berichten
Patienten mit FM häufig stärkere Belastungen und Einschränkungen
der Lebensqualität. Ziele der Studie sind a)Unterscheiden sich Patienten mit FM von RA und AS ? b)Wie ist der Einjahresverlauf nach
stationärer medizinischer Rehabilitation?
Methode: Bei Reha-Beginn(t1), Reha-Ende(t2) sowie nach 3(t3) und
12 Monaten(t4) wurden Schmerz, Behinderungen durch Schmerz
(PDI), Lebensqualität (SF-36) erfaßt. Im Langzeitverlauf liegen Datensätze von 319 Patienten vor. Auswertung: Varianzanalysen und Effektstärkenberechnungen.
Ergebnis: Patienten mit FM und RA waren älter als Patienten mit AS
und häufiger weiblich. FM-Patienten hatten eine kürzere Diagnosedauer, einen höheren Leidensdruck (Fremdeinschätzung Arzt), waren stärker schmerzbelastet und durch die Schmerzen behindert und wiesen
einen schlechteren körperlichen und psychischen Gesundheitszustand
auf. Die Effektstärken d nach Cohen liegen im mittleren Bereich. Für
RA/AS zeigten sich von t1 bis t4 folgende Effekte: eine Verringerung der
Schmerzbelastung und der schmerzbedingten Behinderung sowie eine
Verbesserung des körperlichen Gesundheitszustandes (alle p<.001).
Die Effektstärken (SES) liegen zwischen 0,20 und 0,73. Der psychische
Gesundheitszustand blieb stabil. Für FM zeigte sich im 1-Jahres-Verlauf ebenfalls eine Verringerung der Schmerzbelastung (p<.001) sowie
eine Verbesserung des körperlichen Gesundheitszustandes (p<.01); die
Behinderung durch Schmerzen war unverändert und der psychische
Gesundheitszustand hat sich verschlechtert (p<.05).
Diskussion: Patienten mit FM sind in mehreren Parametern des Gesundheitszustandes deutlich stärker belastet als Patienten mit RA/AS.
Trotz der chronisch progredienten Erkrankung hat sich der Gesundheitszustand der RA/AS-Patienten 1 Jahr nach der Reha signifikant
verbessert. Erfreulicherweise haben sich auch bei den FM-Patienten
der körperliche Gesundheitszustand sowie die Schmerzbelastung verbessert, während sich der psychische Gesundheitszustand jedoch verschlechtert hat.
S36 |
PODO3-7
Semi-automatische Gelenkspaltweitenmessung zur Erfassung von
longitudinalen Veränderungen der Metakarpo-Phalangeal-Gelenke
Pfeil A.1, Böttcher J.1, Seidl BE.1, Petrovitch A.1, Lehmann G.2, Kaiser WA.1,
Hein G.2, Wolf G.2
1
Ziele: Durch diese Studie erfolgt erstmalig über eine Zeitraum von
6 Jahren die Quantifizierung der Gelenkspaltverschmälerung durch
den RK bei Patienten die an einer rheumatoiden Arthritis (RA) erkrankt sind.
Methode: 258 Patienten mit einer verifizierten RA (ACR-Kriterien)
erhielten jährlich eine Handröntgenaufnahme angefertigt. Zur Quantifizierung der Gelenkspaltweiten im Bereich der Metakarpo-Phalangeal-Gelenke II-V (MCP-Gelenke) kam der RK (Version 1.3.5, Sectra
Pronosco A/S, Denmark) zum Einsatz. Hierzu wurden die Handröntgenaufnahmen durch einen hochauflösenden Scanner digitalisiert. Im
Anschluss erfolgte die automatische Positionierung der Region of Interest (ROI) in Projektion auf die MCP-Gelenke II-V, wobei die Lage
der ROI durch den Bediener verändert werden konnte. Im Anschluss
daran bestimmte das System die Gelenkspaltweiten, welche als Joint
Space Distance (JSD in cm) für jedes einzelnes Gelenk (JSD MCP II–
V) sowie als mittlere Gelenkspaltweite (JSDmean) angegeben werden.
Die Verifizierung des RA-Schweregrades erfolgte nach den Steinbroker
Kriterien.
Ergebnis: Die signifikante Abnahme zwischen dem Schweregrad 1 und
4 nach Steinbroker konnte für alle RK–Parametern ermittelt werden
(JSD-MCPIII: –58,8; JSD-MCPIV: –41,2; JSD-MCPV: –40,0; JSDmean: –52,9). Die höchste Abnahme wurden für das JSD-MCP II
(–63,2; p<0,01) eruiert. Hinsichtlich der longitudinalen Veränderung konnte die höchste Reduktion im ersten Erkrankungsjahr für die
Gelenkspaltweiten nachgewiesen werden (JSD-MCPII: –15,8; JSDMCPIII: –11,8; JSD-MCPIV: –11,8; JSD-MCPV: –6,3; JSDmean:
–11,8). Des Weiteren zeigt die Betrachtung der Veränderungen zwischen Jahr eins und sechs der RA einen verlangsamten signifikanten
Verlust der RK-Parameter (JSD-MCPII: –15,8; JSD-MCPIII: –17,6;
JSD-MCPIV: –11,7; JSD-MCPV: –12,5; JSDmean: –11,7).
Schlussfolgerung: Im Rahmen dieser Studie konnte die signifikante
schweregradabhängige Reduktion der Gelenkspaltweiten, ermittelt
durch den Radiogrammetrie Kit über einen Untersuchungszeitraum
von sechs Jahren gezeigt werden. Die stärkste Abnahme der Parameter
vollzieht sich im ersten Jahr der Erkrankung. Folglich ist die frühe Diagnostik der RA anzustreben um durch eine rechtzeitige Therapie die
Gelenkdestruktion zu vermeiden.
PODO3-8
Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated
vimentin in rheumatoid arthritis
Dejaco C.1, Klotz W.1, Larcher H.1, Duftner C.1, Schirmer M.2, Herold M.1
1
Department of Internal Medicine, Innsbruck Medical University, Innsbruck, 2 General Hospital of the Elizabethenians, Klagenfurt
Background: Antibodies directed against citrullinated vimentin are
members of the family of autoantibodies reactive with citrullinated
proteins and are among the most specific serological markers for the
diagnosis of rheumatoid arthritis (RA).
Objective: To test the diagnostic value of a newly developed ELISA for
the detection of antibodies against a genetically modified citrullinated
vimentin (anti-MCV) in comparison to a second generation anti-CCP
(anti-CCP2) ELISA test system.
Methods: Blinded sera from 409 consecutive out-patients and 222 randomly selected stored sera from patients with known diagnoses of RA
and non-RA were tested for the presence of anti-MCV and anti-CCP2
antibodies according to the manufacturer’s instructions. Levels of serum IgM-rheumatoid factor (IgM-RF) were recorded in the charts.
Results: Increased serum concentrations of anti-MCV antibodies were
found in patients with RA (median 101.0 U/ml; range 2-1094) compared to patients with osteoarthritis (7.0; 1-87), polymyalgia rheumatica / giant cell arteritis (6.9; 2-101), spondyloarthritis (7.0; 2-39) and
other inflammatory rheumatic or non-inflammatory diseases (8.0;
2-101; p<0.001 for each comparison). The diagnostic performance of
the anti-MCV was comparable to the anti-CCP2 assay for the diagnosis
of RA according to the calculated area under the curve (0.824; 95 CI
0.778-0.870 versus 0.818; 95 CI 0.767-0.869) as analysed by receiving
operating characteristic (ROC) curve. When categorized with a cut-off
value of 20 U/ml as recommended by the manufacturer, sensitivity and
specificity of the anti-MCV ELISA were 69.5 (95 confidence interval 61.9-76.5) and 90.8 (86.9-93.8), respectively compared to 70.1
(62.5-77.0) and 98.7 (96.7-99.6) of the anti-CCP2 assay.
Conclusion: Serum ELISA testing for anti-MCV antibodies has a similar overall diagnostic performance for the diagnosis of RA compared
to the anti-CCP2 assay.
PODO3-9
Granulomatose Leptomeningitis, a rare Manifestation of Rheumatoid
Arthritis
Metzler C.1, Holl-Ulrich K.2, Reusche E.2, Gottschalk S.3, Ahmadi-Simab K.1
1
Poliklinik für Rheumatologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,
Campus Luebeck, 2 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Luebeck, 3 Klinik für Neuroradiologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Luebeck
A 69 year old woman with remitting paraparesis of her left leg since 2
months and a 20 year history of seropositive erosive rheumatoid arthritis (stage Larsen V), treated with methotrexate and etanercept, was
admitted to neurological clinic (University Hospital of Schleswig-Holstein, Campus Luebeck). On clinical examination she presented with
latent paraparesis of both legs, predominant left, and patellar hyperreflexia. Clinical there were no signs of active arthritis. Acute phase
reactant CRP was elevated to 15.4 mg/l and in the cervicospinal fluid
pleocytosis with 120/3 cells/μl was found. Microbiological examination
including Gram, Indian red and Ziehl-Neelson stains were negative,
as were cultures The cerebral MRI revealed leptomeningitis with mild
cortical swelling and missing expansion of the subarachnoidal space
and abnormal leptomeningeal enhancement. Leptomeningeal biopsy
showed granulomatous lesions with histocytic wall and central necrosis rich of granulocytes. Eubacterial PCR was again without any hind
for infectious processes. After infections and neoplasms were excluded,
rheumatoid leptomeningits was diagnosed. Treatment was started successfully with 80 mg prednisolone daily and pulse cyclophosphamid
(in analogy to the Bacon protocol for rheumatoid vasculitis) with resolvement of all clinical symptoms.
PODO3-10
Sechs Jahresstudie zur Quantifizierung der periartikulären Demineralisation durch die Digitale Radiogrammetrie (DXR) bei Patienten
mit rheumatoider Arthritis (RA)
Böttcher J.1, Pfeil A.1, Seidl BE.1, Kramer A.1, Petrovitch1, Kaiser WA.1, Wolf G.2,
Hein G.2
1
Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie,
Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2 Klinik für Innere Medizin III, Selbständiger Funktionsbereich Rheumatologie und Osteologie, Friedrich-SchillerUniversität Jena
Ziel: Die rheumatoide Arthritis (RA) als systemisch manifestierende
Krankheit ist durch eine frühzeitige periartikuläre Demineralisation
der Handgelenke gekennzeichnet. Im Rahmen dieser Studie erfolgt die
Quantifizierung des Potentials der DXR zur Erfassung der periartiku-
lären Demineralisation in Abhängigkeit vom Schweregrad sowie der
Krankheitsdauer der RA.
Methode: Das Studienkollektiv bestand aus 258 Patienten, welche an
einer verifizierten RA (ACR- Kriterien) erkrankt sind. Für jeden Patienten wurde jährlich eine Handröntgenaufnahme angefertigt. Mittels
der DXR (Pronosco X-posure System™, Sectra Pronosco A/S, Denmark) erhielten alle Patienten eine Bestimmung des Metacarpal Index
(MCI) und der Knochenmineraldichte (BMD) im Bereich der Metacarpalknochen II bis IV. Anhand der Handröntgenfilme erfolgte die
Verifizierung des radiologischen Schweregrades der RA mittels Sharp
Erosion Score und Sharp Joint Space Narrowing Score.
Ergebnis: Alle Korrelationen zwischen den DXR–Parametern und dem
Sharp Score waren im Gesamtkollektiv signifikant negativ. Hinsichtlich
des Sharp Joint Space Narrowing Score konnte für den MCI (–31,0)
und BMD (–28,6) eine schweregradabhängige Reduktion berechnet
werden. Der Sharp Erosion Score zeigte niedrigere Reduktionen für
die DXR- Parameter (BMD: –22,1; MCI: –24,6). Im Rahmen des
longitudinalen Studienteiles mit einem Beobachtungszeitraum von
6 Jahren wurde eine signifikante Verminderung des BMD und MCI
von –32,1 versus –33,3 verifiziert. Im Hinblick auf das erste Krankheitsjahr konnte ein beschleunigter Abfall der DXR-Parameter verifiziert werden (BMD: –10,7 MCI: –14,3). Ein langsamer Abfall des
BMD (–21,4) und MCI (–19,0) wurde im weiteren Verlauf (Krankheitsjahr 1 bis 6) beobachtet.
Schlussfolgerung: Neben der schweregradabhängigen Reduktion wurde ebenso die signifikante Abnahme der DXR-Parameter im Verlauf
nachgewiesen. Somit steht der RA-Diagnostik ein System zur Verfügung, mit denen erstmalig eine Quantifizierung der initialen periartikulären Demineralisation bei Patienten mit rheumatoider Arthritis
möglich ist.
PODO3-11
Orbitale Myositis bei rheumatoider Arthritis unter Etanercept
Hollatz R., Ernst J., Kaufmann D.
Rheumazentrum Oberammergau, Klinik für Internistische RheumatologiE
Die orbitale Myositis ist eine Entzündung von einem oder mehreren
extraokulären Augenmuskeln und geht mit Doppelbildern, periorbitalem Ödem, konjunktivaler Injektion und Schmerzen einher. Ein Auftreten bei rheumatoider Arthritis ist in wenigen Einzelfällen beschrieben worden. Ein Fall mit orbitaler Myositis unter Etanercept ist 2003
dargestellt worden.
Wir beschreiben den Fall einer 32-jährige Patientin mit einer seit 1995
bekannten seropositiven rheumatoiden Arthritis, bei der nach 9-monatiger Therapie mit Etanercept akut eine schmerzhafte Schwellung am
Oberlid des linken Auges, verbunden mit Doppelbildern aufgetreten
war .
Anamnese: Erstdiagnose einer rheumatoiden Arthritis 1995. Basistherapien: SASP (nachlassend effektiv), Methotrexat (passagere, leichte
Hepatopathie), seit 1/2005 Monotherapie mit Etanercept 2x25 mg/Woche, effektiv.
10/2005 schmerzhaftes periorbitales Ödem und Diplopie. Eine
Computertomographie des Gesichtsschädels stellte am 07.10.2005 eine
am ehesten entzündliche Infiltration des Musculus rectus medialis
links dar, ohne Nachweis knöcherner Veränderungen. Der Durchmesser des Augenmuskels betrug links 7 mm, rechts 3 mm. Das retrobulbäre Fettgewebe war nicht infiltriert. Seit dem 06.10.2005 erfolgte
eine ineffektive Antibiose mit Podomexef 400 mg/d. Bei Schüttelfrost
und Temperaturen bis 38,2° erfolgte die stationäre Aufnahme in unserer Klinik. BEFUND: Schwellung des Ober- und Unterlides links mit
leichter Schwellung am Nasenrücken und lividen Verfärbungen des
Ober- und Unterlides, links ausgeprägter als rechts. Öffnung des linken
Auges erschwert. Keine vaskulitischen Hautveränderungen. Gelenkbefund ohne floride Synovitiden. LABOR: BSG 24/40 mm n.W. CRP 2,5
mg/dl.. ANA 1:320. dsDNS-AK, ENA, ANCA und TRAK negativ.
| S37
Abstracts
Bildgebende Diagnostik: MRT des Schädels nativ sowie i.v. Kontrastmittelgabe: Myositis des medialen Muskulus rectus in der linken Orbita.
Therapie: Absetzen von Etanercept. Unter 30 mg Prednisolon und
symptomatischer Therapie mit Acemetacin und Paracetamol vollständiger Rückgang der okulären Symptomatik bei weiter anhaltender Remission der rheumatoiden Arthritis. Geplant ist zur weiteren Behandlung der rA die Gabe von Adalimumab. In einem therapierefraktären
Fall einer idiopathischen orbitalen Myositis war Infliximab als effektiv
beschrieben worden.
Diskussion: Beim Auftreten einer Orbitopathie muss nach Ausschluss
einer Infektion und einer endokrinen Orbitopathie auch an eine orbitale Myositis gedacht werden. Eine orbitale Myositis bei rheumatoider
Arthritis wird in Kasuistiken beschrieben. In zwei Fällen trat die orbitale Myositis unter einer Therapie mit Etanercept auf, so dass auf einen
möglichen kausalen Zusammenhang zu achten ist.
PODO3-12
Differential cytokine production of stimulated peripheral blood B
cells from patients with rheumatoid arthritis
Hess E., Baerwald CGO., Wagner U., Häntzschel H., Wahle M.
Department of Medicine IV, University Hospital Leipzig
An important role of B lymphocytes in the pathogenesis of rheumatoid
arthritis (RA) has been proposed. The cytokine production of B cells
may contribute to this phenomenon. Therefore, the concentration of
different cytokines and chemokines was determined in the supernatant of activated B cells from patients with RA and healthy controls
(HC). B cells of RA patients (n=10) and HC (n=12) were isolated from
PBMC by positive selection (CD19-microbeads) using the MACS technology. Stimulation was achieved with Staphylococcus aureus cells
strain Cowan I (SAC, 0,05), anti-CD40 mab (1 microg/ml), and IL-4
(5 ng/ml) or soluble anti-IgM-antibodies (Fab(2) fragment, 20 microg/ml)
together with anti-CD40 and IL-4. The concentration of IL-2, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-10, TNF-alpha, IFN-gamma, CXCL8/IL-8, CXCL-10/IP10, CCL5/RANTES, CXCL9/MIG, and CCL2/MCP-1 was determined
in the culture supernatant at 48h using cytometric bead arrays (CBA)
and sandwich ELISA. In addition, the expression of activation markers
(CD25 and CD70) was determined on B cells with flow cytometry. SAC
plus anti-CD40 and IL-4 induced a more potent stimulation compared
to IgM/ anti-CD40/ IL-4. Compared to HC the concentration of IL-10
and CCL5/RANTES was significantly increased in the culture supernatant of B cells from RA patients stimulated with SAC/ anti-CD40/ IL-4.
In contrast, the release of TNF-alpha, IFN-gamma, and CXCL10/IP-10
was decreased in RA patients upon stimulation with SAC/ anti-CD40/
IL-4. With regard to B cells stimulated with anti-IgM/ anti-CD40/ IL4 the synthesis of CCL5/RANTES was significantly increased in RA
patients compared to HC. Our results demonstrate differences in the
production of cytokines and chemokines by stimulated B cells of RA
patients compared to HC. While the release of IL-10 and CCL5 is increased, B cells of RA patients demonstrate an impaired synthesis of
TNF-alpha, IFN-gamma, and CXCL-10/ IP-10.
PODO3-13
Einfluss einer Langzeitsupplementation mit n-3 LC-PUFA auf die
Fettsäurenverteilung in den Plasmalipiden und der Erythrozytenmembran bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis
Dawczynski C.1, Eidner T.2, Hein G.2, Schubert R.1, Jahreis G.1
1
Institut für Ernährungswissenschaften, Friedrich-Schiller-Universität, Jena,
2
Klinik für Innere Medizin III, Friedrich-Schiller-Universität, Jena
Da langkettige mehrfach ungesättigte n-3 Fettsäuren (n-3 LC-PUFA)
eine bedeutende Rolle im Entzündungsprozeß spielen, wird zunehmend ihre Relevanz als therapieunterstützende Maßnahme für Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen diskutiert. In einer
S38 |
Humaninterventionsstudie wurde untersucht, inwiefern eine Supplementation mit n-3 LC-PUFA die Fettsäurenverteilung in den Plasmalipiden und der Erythrozytenmembran verändert.
An der doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie nahmen 45 Patienten mit Rheumatoider Arthritis teil, die in zwei Gruppen
randomisiert wurden. Beide Gruppen erhielten die supplementierten
Milchprodukte (Verum) bzw. handelsübliche Vergleichsprodukte (Placebo) jeweils über drei Monate. Zwischen diesen Phasen befand sich
eine zweimonatige Auswaschphase in der keine Produkte verabreicht
wurden. Die Blutabnahme erfolgte nüchtern, zu Beginn sowie am Ende
jeder Interventionssperiode. Die Milchprodukte (Joghurt, Käse und
Butter) wurden mit verschiedenen Ölen angereichert, die sich durch
hohe Gehalte an Eicosapentaensäure (EPA, C20:5n-3), Docosahexaensäure (DHA, C22:6n-3) und a-Linolensäure (ALA, C18:3n-3) auszeichnen. Mit diesen Milchprodukten nahmen die Probanden täglich zusätzlich ca. 2,3 g n-3 PUFA auf (1,35 g EPA+DHA und 0,95 g ALA).
Durch den Verzehr der angereicherten Milchprodukte stieg die EPAKonzentration in den Plasmalipiden im Vergleich zu den Ausgangswerten signifikant an (p<0.001). Des Weiteren sank die Konzentration
an Arachidonsäure (AA, C20:4n-6) in den Plasmalipiden signifikant
(p<0.05). Dadurch kam es zu einem signifikanten Abfall des AA:EPARatios in den Plasmalipiden (p<0.001). In der Erythrozytenmembran
sank das AA:EPA-Ratio tendenziell (p<0.1). Im Gegensatz dazu wurden in der Placeboperiode keine signifikanten Unterschiede bezüglich
der EPA- und AA-Konzentration bzw. des AA:EPA-Ratios in den Plasmalipiden und der Erythrozytenmembran beobachtet.
Im Vergleich zur Placeboperiode stieg die EPA-Konzentration nach
dem Verzehr der n-3 LC-PUFA-angereicherten Milchprodukte in den
Plasmalipiden und der Erythrozytenmembran signifikant an (p<0.001).
In den Plasmalipiden war die AA-Konzentration am Ende der Verumperiode tendenziell geringer als am Ende der Placeboperiode (p<0.1).
Weiterhin war das Verhältnis von AA:EPA in den Plasmalipiden und
der Erythrozytenmembran am Ende der Supplementationsperiode signifikant geringer (p≤0.001) als am Ende der Placeboperiode.
Die Studienergebnisse konnten zeigen, dass sich die Fettsäurenverteilung in den Plasmalipiden und der Erythrozytenmembran durch den
Verzehr von n-3 PUFA-angereicherten Milchprodukten signifikant
verändert. Es wurde deutlich, dass die supplementierten n-3 LC-PUFA
in die Zellmembranen eingebaut werden und nach Freisetzung antiinflammatorisch wirksam werden können.
PODO3-14
Abatacept zeigt bei rheumatoider Arthritis innerhalb von 2 Jahren
signifikante und anhaltende Vorteile bei den klinischen und von
Patienten berichteten Ergebnissen bei Patienten mit rheumatoider
Arthritis (RA) und unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat
Rubbert A.1, Perniok A.1, Kremer J M.2, Emery P.3, Becker J P.4, Aranda R.4,
Teng J. 0, Li T. 0
1
Universitätsklinikum Köln, Medizinische Klinik III, 2 Albany Medical
College, The Center for Rheumatology, New York, 3 Academic Unit of Musculoskeletal Disease, University of Leeds, Leeds, 4 Global Clinical Research,
Immunology, Bristol-Myers Squibb, Princeton
Hintergrund: RA-Therapien sollten zu anhaltenden Vorteilen bei den
klinischen Resultaten und den von Patienten berichteten Resultaten
(PBR) führen. In der AIM- (Abatacept [Aba] in Inadequate responders
to MTX- [Abatacept bei Patienten, die unzureichend auf MTX ansprechen]) Studie wurde gezeigt, dass Aba + MTX zu signifikanten Vorteilen in Bezug auf die klinischen Resultate und die von den PBR führt.
Ziele: Die klinischen Vorteile und die PBR wurden während der 1-jährigen, doppelblinden (DB) Phase und während der offenen LTE-Phase
der Phase-III-AIM-Studie untersucht.
Methoden: Die Patienten wurden mit einer fixen Dosis von Aba (ca.
10 mg/kg) oder Placebo (Pbo) an Tag 1, 15, 29 und danach alle 4 Wochen plus MTX über 1 Jahr behandelt. Die Patienten, die die DB-Phase
abschlossen, konnten für den Einschluss in die LTE ausgewählt wer-
den. Die klinischen Resultate wurden mittels der ACR 20, 50 und 70
Scores und dem Disease Activity Score 28 (DAS28) gemessen. Die PBR
wurden mittels der Summenscores der körperlichen und psychischen
Komponente (PCS bzw. MCS) der Short Form (SF)-36 gemessen, und
der Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) wurde zur Bewertung der körperlichen Funktionsfähigkeit verwendet.
Ergebnisse: Insgesamt 433 vs. 219 Patienten wurden randomisiert und
mit Aba vs. Pbo behandelt. 539 Patienten wurden in die LTE eingeschlossen. Die Abbruchraten während der LTE waren niedrig (9,5,
n=51). Die erreichten ACR 20, 50 und 70 Scores wurden unter der
Behandlung mit Aba über 2 Jahre aufrechterhalten. Patienten, die zu
Beginn der LTE auf Aba umgestellt wurden, erreichten nach 1-jähriger
Behandlung ähnliche ACR Scores wie die Patienten, die vom 1. Tag an
Aba erhielten (ACR 20=78, ACR 50=58, ACR 70=32). Die anhand
des DAS28 definierten Remissionsraten (DAS28 <2,6) und die mit dem
HAQ-DI erreichten Werte waren nach 1 Jahr in der LTE unabhängig
von der anfänglichen Randomisierung vergleichbar. Signifikante Besserungen bei den SF-36-Komponenten PCS und MCS waren unter Aba
vs. Pbo am Ende der DB-Phase festzustellen; die Vorteile wurden während der LTE aufrechterhalten.
Schlussfolgerung: In der AIM-Studie führte Aba zu anhaltenden Vorteilen in Bezug auf die klinischen Resultate und die PBR über 2 Jahre
bei Patienten mit aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf
MTX.
PODO3-15
Sonographische Verteilung von Synovitis und Erosionen an kleinen
Finger- und Zehengelenken bei Patienten mit rheumatoider Arthritis
Grundey J.1, Backhaus M.2, Witthauer P.1, Bramlage C.1, Werner C.3,
Müller GA.1, Scheel AK.1
1
Abteilung für Nephrologie und Rheumatologie, Georg-August-Universität
Göttingen, 2 Abteilung für Rheumatologie und klinische Immunologie,
Charité Universitätsmedizin Berlin, 3 Abteilung für Medizinische Statistik,
Georg-August-Universität Göttingen
Problemstellung: Ultraschall (US) eignet sich hervorragend zur Erfassung von Synovitis und frühen Erosionen bei rheumatoider Arthritis
(RA). Ziel dieser Arbeit ist es, die Verteilung von Synovitis und Erosionen im Bereich der kleinen Finger- und Zehengelenken darzustellen.
Material und Methoden: 24 Patienten mit aktiver RA (Erkrankungsdauer 8,8 +/- 8,6 (SD), Durchschnittsalter 54 +/- 13,4 Jahre, mittlerer
DAS28 4,3 +/- 1,3) wurden klinisch und mit US auf Synovitis und Erosionen untersucht. Die MCP und PIP-Gelenke II-V (n=96) der klinisch dominanten Hand sowie die MTP und PIP-Gelenke I-V (n=120)
wurden eingeschlossen. Erosionen und Synovitis wurden von palmar/
plantar und dorsal beurteilt. Synovitis wurde semiquantitativ (0-1-2-3;
>1=pathologisch), das Vorhandensein von Erosionen mit 0-1 eingestuft. 5 Zehengelenke konnten aufgrund von Luxationen nicht beurteilt
werden.
Ergebnisse: An den Fingergelenken zeigte sich sonographisch Synovitis bei 73  (74 an MCP- und 72 an PIP-Gelenken; Unterschied
n.s.). Das am stärksten und häufigsten betroffene Gelenk war das MCP
II-Gelenk, welches in 92  der Patienten eine Synovitis zeigte (mittlerer
Synovitisscore 1,58). Erosionen fanden sich bei 35  aller MCP (34/96)
und 28 der PIP-Gelenke (27/96), wobei das MCP II-Gelenk am häufigsten Erosionen aufwies (14/24, 58 ).
Am Fuß zeigten 78  aller MTP (90/116) und 71  aller PIP-Gelenke
(84/119, Unterschied n.s.) Synovitis (174/235, 74 ). Das MTP I-Gelenk
zeigte am häufigsten Synovitis (96 , mittlerer Synovitisscore 1,52) gefolgt von dem PIP II-Gelenk (83, mittlerer Synovitisscore 1,0). 53 
aller Zehengelenke zeigten Erosionen. PIP-Gelenke waren signifikant
häufiger betroffen als MTP-Gelenke (62 vs. 44, p<0,005). Im Vergleich von Finger- zu Zehengelenken fanden sich Erosionen signifikant
häufiger an Zehengelenken (33 vs. 53 ; p<0,001). Die MTP-Gelenke
sind einfacher von plantar zu untersuchen (119/120) als von dorsal
(104/120), wohingegen die PIP-Gelenke einfacher von dorsal (116/120)
als von plantar (99/120) zu untersuchen sind.
Zusammenfassung: Synovitis findet sich gleich häufig an kleinen Fußund Fingergelenken bei Patienten mit aktiver RA. Das am häufigsten
und stärksten betroffene Gelenk, sowohl für Synovitis als auch für Erosionen an der Hand ist das MCP II-Gelenk. Am Fuß zeigt neben dem
MTP I, das PIP II am häufigsten Synovitis und Erosionen, wobei die
Veränderungen an MCP I als unspezifisch angesehen werden. Zehengelenke sind signifikant häufiger von Erosionen betroffen als Fingergelenke.
PODO3-16
Einfluss der integrin Expression in synovialen Fibroblasten (SF) auf
die Matrixdestruktion in Gelenken bei rheumatoider Arthritis
Lowin T.1, Kampmann A.2, Moissl C.1, Schölmerich J.1, Müller-Ladner U.2,
Neumann E.2, Schedel J.1
1
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Klinikum der Universität Regensburg, D-93042 Regensburg, 2 Kerckhoff-Klinik und Lehrstuhl für Innere
Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie der Justus-Liebig-Universität
Giessen, D-61231 Bad Nauheim
Hintergrund: Bei rheumatoider Arthritis (RA) sind SF am Ort der
Invasion des hyperplastischen Synovialgewebes in Knorpel und Knochen, und tragen zur Degradation der Extrazellulärmatrix (ECM) bei.
Um Adhäsionsmechanismen, die an dieser Interaktion zwischen Synovialgewebe und Knorpel/Knochen beteiligt sind, aufzuklären, wurde
das Expressionsprofil von Integrinen im Synovialgewebe bei Patienten
mit RA spezifisch an der Invasionszone untersucht.
Material und Methoden: Synoviale Gewebsproben, welche von Patienten mit RA anlässlich operativer Eingriffe gewonnen worden waren,
wurden mittels Immunfluoreszenz (IF) und Antikörpern gegen alpha1,
-2, -5 und -beta1, -3, and -5 Integrine untersucht. Mittels quantitativer
PCR (qPCR) und FACS-Analyse wurde die Expression dieser Integrine zudem in isolierten RA-SF analysiert. Zusätzlich wurden RA-SF
zusammen mit humanem Knorpel in SCID-Mäuse implantiert. Nach
60 Tagen wurden die Implantate explantiert und histologisch evaluiert. Laser-vermittelte Mikrodissektion (LMM) ermöglichte es, Zellen
aus der Invasionszone spezifisch herauszulösen, die im weiteren für
die mRNA-Gewinnung herangezogen wurden. Mittels qPCR wurden
diese Proben auf ihre Integrin-Expression untersucht. Weiterhin wurden RA-SF 24 h lang auf Fibronektin und zur Kontrolle auf Rinderserumalbumin (BSA) ausgebracht. Nachfolgend wurden die Überstände
abgenommen, und mittels Multiplex-ELISA auf die MMP-1-, -3- und
-9-Konzentrationen untersucht.
Ergebnisse: Mittels IF konnte eine erhöhte Expression an alpha5, alphaν, -beta1 and -beta5 Integrinen am Ort der Gewebeinvasion im
RA-Synovialgewebe nachgewiesen werden. Dabei fiel eine kontinuierlich ansteigende Integrin-Expression (Fluoreszenz-Pixel/Zelle) zur
Invasionszone hin auf (z. B. alpha5beta1, Knorpel-fern: 2,5, Knorpelnahe: 18,25, Invasionszone: 62,5). Diese erhöhte in vivo Expression
wurde reflektiert durch eine hohe Expression der entsprechenden Integrin-Untereinheiten in kultivierten RA-SF auf mRNA- und ProteinEbene (qPCR bzw. FACS-Analyse). Nach LMM an SCID-Maus-Schnitten konnte ebenfalls eine Expression von beta1 und beta5-Integrinen
am Ort der Invasion nachgewiesen werden. RA-SF sezernierten hohe
Konzentrationen an MMP-1 nach Kultivierung auf Fibronektin, nicht
jedoch auf BSA.
Schlussfolgerung: Integrin-Untereinheiten werden differentiell am
Ort der Invasion des aggressiven Synovialgewebes in die Extrazellulärmatrix exprimiert. Die erhöhte Integrin-Expression in Richtung auf
die Invasionszone und die Sezernierung von MMPs lässit eine funktionelle Rolle der Integrine bei der Gelenkdestruktion bei rheumatoider
Arthritis vermuten.
| S39
Abstracts
PODO3-17
Klinisches Ansprechen und B-Zellregeneratiohn nach wiederholter
B-Zelldepletion mit dem anti-CD20 Antikörper Rituximab
Roll P., Kneitz C., Palanichamy A., Tony HP.
Medizinische Klinik und Poliklinik II,
Schwerpunkt Rheumatologie/ Immunologie, Universität Würzburg
Fragestellung: Die klinische Wirksamkeit von Rituximab bei Patienten
mit therapierefraktärer RA wird durch mehrere Studien belegt. Nach
passagerer B-Zelldepletion findet sich ein charakteristisches Regenerationsmuster verschiedener B-Zellsubpopulationen. Diese Untersuchung beschäftigt sich mit der Frage, ob sich das Muster der B-Zellregeneration nach wiederholter B-Zelldepletion ändert.
Methodik: 9 Patienten mit therapierefraktärer RA wurden im Rahmen
einer offenen Studie zweimal mit je 2 Infusionen Rituximab behandelt.
Die Immunphänotypisierung verschiedener B-Zellsubpopulationen
erfolgte durchflußzytometrisch in Vierfarbentechnik. Klinische und
laborchemische Parameter beinhalteten die Erfassung des DAS28, RF
und Immunglobulinspiegel.
Ergebnisse: Alle 9 Patienten erhielten 2 Behandlungen mit Rituximab.
Die Wiederbehandlung erfolgte im Median nach 12,6 Monaten (9,423,2 Monate). Der DAS28 zeigte eine Verbesserung von 0,9 (DAS28
Reduktion von 5,8 auf 4,9) und von 2,3 (DAS28 Reduktion von 5,4 auf
3,1) jeweils 6 Monate nach der ersten bzw. zweiten Behandlung. Nach
der 2. Therapie zeigte sich bereits nach 3 Monaten eine signifikante
klinische Verbesserung, mit einer Reduktion des DAS28 von 5,4 auf
3,4 (p<0,005). Die Serum IgM Spiegel fielen nach der 1. Therapie deutlicher als nach der 2. Therapie ab (45 versus 13). Im Gegensatz hierzu fiel der Rheumafaktor nach der 2. Behandlung stärker ab als nach
der 1. Therapie bei 7 von 9 seropositiven Patienten.
Die Phase der peripheren B-Zelldepletion lag bei 7,2 Monaten (6,19,7 Monaten) nach der ersten und bei 8,1 Monaten (5,3-10,5 Monaten) nach der 2. Behandlung. Die B-Zellrekonstitution zeigte nach
jeder Behandlung ein vergleichbares Muster. Die frühe Regenerationsphase war gekennzeichnet durch das Auftreten von „immature“
CD38++IgD+CD10+ CD24++ B-Zellen. Im weiteren Verlauf kam es zu
einem kontinuierlichen Anstieg naiver B-Zellen. Die Gedächtniszellen
blieben konstant erniedrigt.
Schlussfolgerung: Die passagere B-Zelldepletion mit dem anti-CD20
Antikörper Rituximab führt auch nach wiederholter Therapie zu
einem guten klinischen Ansprechen mit einem vergleichbaren Regenerationsmuster verschiedener B-Zellsubpopulationen.
PODO3-18
Stellenwert von B-Mode –, Power-Doppler – und Echoverstärker
– Sonographie bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis unter
Anti-TNFα-Therapie
Hensch A.1, Hermann KG.2, Scheel AK.3, Marsmann B.1, Detert J.1, Knetsch T.4,
Backhaus M.1
1
Med. Klinik m. Rheumatologie und Klinische Immunologie Charité CCM,
Universitätsmedizin Berlin, 2 Radiologie, Charité CCM, Universitätsmedizin
Berlin, 3 Abteilung Nephrologie und Rheumatologie Universitätsklinikum
Göttingen, 4 ESAOTE, Neufahn
Ziel: Das Anliegen dieser Studie ist, den Stellenwert von B-Mode-, Power Doppler- (PD) und kontrastverstärkendem Ultraschall (KV-US) bei
Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis (RA) unter Anti-TNFαTherapie zu evaluieren. Die US-Befunde werden mit dem DAS28 sowie
den Entzündungsparametern (BSG, CrP) verglichen.
Methoden: Es wurden 8 Patienten (alles Frauen; medianes Alter: 56
Jahre: min-max: 33-67; mediane Krankheitsdauer: 11,5 Jahre, minmax: 3-20) zum Zeitpunkt 0 und 3 Monate nach Beginn einer AntiTNFα-Therapie eingeschlossen. Untersucht wurden das Handgelenk,
die Metacarpophalangeal- (MCP) und Proximalen Interphalangeal(PIP) Gelenke II-V der klinisch dominanten Hand mit einem 14-8
MHz Linear-Schallkopf (Technos, MPX, ESAOTE). Das Ansprechen
S40 |
auf die Therapie wurde mit einem semiquantitativen Grading (0-3) für
B-Mode- und PD-US bewertet. Die semiquantitativen Daten für die
B-Mode-Sonographie wurden mit dem Synovitis Score (SS) (1) zusammengefasst, welcher aus der Summe der 4 PIP- und 4 MCP-Gelenke
gebildet wird. Es wurde jeweils ein prominentes Gelenk mit einem
8-4 MHz Linear-Schallkopf unter Einsatz eines Echoverstärker (Sonovue©) untersucht. Die Auswertung des Echoverstärkers (SonoVue©)
erfolgte mit sogenannten „time-intensity curves“.
Ergebnisse: Es konnte ein deutlicher Rückgang der synovialen Vaskularisierung im PD-US (0 Monate: 3,0; 3 Monate: 0,5) und im KV-US
(slope/sek: 0 Monate: 162; 3 Monate: 67) unter Anti-TNF α Therapie
beobachtet werden. Es wurden keine signifikanten Änderungen der
Synovitis im B-Mode US (SS) (0 Monate: 13,5; 3 Monate: 12,5) innerhalb
von 3 Monaten festgestellt. Der DAS28 (0 Monate: 5,0; 3 Monate: 4,2)
und die BSG (0 Monate: 22,5; 3 Monate:16,0) verringerten sich ebenfalls
deutlich nach dreimonatiger Therapie, während beim CRP (0 Monate:
1,1; 3 Monate: 1,1) keine Verminderung zu beobachten war.
Schlussfolgerungen: Power-Doppler-US und kontrastverstärkender
US sind geeignete Verfahren, um den Verlauf des synovitischen Prozess unter einer Anti-TNFα-Therapie zu objektivieren. Die B-Mode
Sonographie scheint allein für die Dokumentation des Ansprechens
auf die Therapie in den ersten drei Monaten unzureichend zu sein.
Referenzen:
Scheel AK, Hermann KG, Kahler E, Pasewaldt D, Fritz J, Hamm B, Brunner E, Muller GA, Burmester GR, Backhaus M. A novel ultrasonographic
synovitis scoring system suitable for analyzing finger joint inflammation
in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2005;52:733-43.
POFR1 Posterpräsentation. Rheumatoide
Arthritis III
POFR1-1
Synchronization of systemic angiogenic activitiy and local synovial
hyperemia in rheumatoid arthritis by means of longitudinal serum
VEGF measurements and quantitative three-dimensional power
Doppler ultrasonography
Strunk J., Strube K., Rumbaur C., Lange U., Müller-Ladner U.
Rheumatologie, Kerckhoff-Klinik, Universität Giessen
Objective: In rheumatoid arthritis (RA) vasodilation and synovial angiogenesis result in local intra-articular hyperemia which can be visualized by Doppler ultrasound. Since elevated vascular endothelial growth factor (VEGF) levels could be measured in the serum of RA patients,
we compared them with synovial microvascular power Doppler flow
in a longitudinal study to evaluate the relationship between circulating
VEGF and intra-articular vascular activity.
Patients and Methods: Inflamed wrists of 15 RA patients were examined by two independent ultrasound investigators prior to and at days
3,7,14 and 42 after the initiation of a first-line treatment with glucocorticoids (GC) or with TNF-α inhibitors. Besides the assessment of clinical
and laboratory disease activity parameters, serum VEGF levels were
measured. A linear array transducer with variable frequency from 5 to
12 MHz was used to produce grey-scale images of synovitis and effusion
as well as two- (2D) and three-dimensional (3D) power Doppler sonographic images and movies of synovial vascularity. The 3D data sets
were evaluated by an image analysis program (ImageJ, NIH, Bethesda,
Maryland, USA) to calculate the amount of volume pixels (voxels) for
the quantification of synovial microvascular Doppler flow.
Results: After the time period of six weeks under therapy, a significant
reduction of VEGF concentrations and the numbers of voxels could be
determined (p=0.001). The amount of power Doppler voxels correlated
with the disease activity score (DAS 28) (rho: p=0.001; r=0.36), but not
with serum VEGF levels (rho: p=0.7; r=-0.03). Moreover, no correlation was found between serum VEGF levels and DAS 28 (rho: p=0.13;
r=0.17). The number of voxels was already significantly decreased at
day 7 (-43; p=0.003) compared with a slight decrease of serum VEGF
levels (-5; p=0.05), and the difference between these changes at day 7
was statistically significant (p=0.005).
Conclusion: The decrease of serum VEGF levels under anti-inflammatory treatment in RA follows the reduction of intra-articular synovial vascularity (voxel count), which may indicate that synovial vascularity is not regulated by systemic VEGF, but supports the idea of
the inflamed joints being the source for circulating VEGF. Compared
with the generally used semiquantitative grading of Doppler activity
in arthritis, the computerized voxel count provides an improved and
exacter method to quantify synovial Doppler flow.
POFR1-2
Quantifizierung dreidimensionaler Power Doppler sonographischer
Bilddaten mittels „Voxel-Zählung“ – eine neue Möglichkeit der Messung entzündlicher Aktivität anhand der synovialen Perfusionsstärke
Strunk J., Strube K., Rumbaur C., Lange U., Müller-Ladner U.
Rheumatologie, Kerckhoff-Klinik, Universität Giessen
Problemstellung: Sonographische und dopplersonographische Darstellung der Synovitis bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen
wie der Rheumatoiden Arthritis ist eine inzwischen fest etablierte und
zuverlässige Methode mit dem Nachteil einer nur unzureichenden
Quantifizierung des Ausmaßes entzündlicher Aktivität. Patienten und
Methode: In einer Longitudinalstudie wurden insgesamt 75 Ultraschalluntersuchungen bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis in unterschiedlichen Aktivitätsstadien durchgeführt. Neben konventioneller
grau-weiß Sonographie wurden zwei- und dreidimensionale Power
Dopplersonographie eingesetzt, um die aktuelle synoviale Durchblutung an entzündeten Handgelenken darzustellen. Die dreidimensionalen Rekonstruktionen des synovialen Gefäßbaumes wurden mittels
eines Bildverarbeitungsprogramms (ImageJ, NIH, Bethesda, Maryland,
USA, http://rsb.info.nih.gov/ij/) quantifiziert, indem eine Auszählung
der „volume pixels“ (=voxel) durchgeführt wurde.
Ergebnisse: Die Quantifizierung aktueller synovialer Durchblutung
mittels Voxel-Zählung zeigte eine signifikante Korrelation mit der laborchemischen Entzündungsaktivität in Form des CRP (Spearman`s
rank; p<0.01), der klinischen Aktivität gemessen anhand des Disease
Activity Score (DAS 28; p=0.001) und der Funktionalität gemessen im
Health Assessment Questionnaire (HAQ; p< 0.001).
Schlussfolgerung: Dreidimensionale power Doppler Sonographie in
Verbindung mit einer computergestützen Voxel-Zählung stellt ein
neues und effektives Hilfsmittel zur objektiven Messung entzündlicher
Aktivität dar.
POFR1-3
Low–dose prednisolone in rheumatoid arthritis: development of
adverse effects depending on combination with various disease
modifying antirheumatic drugs
Malysheva OA., Wahle M., Wagner U., Pierer M., Häntzschel H., Baerwald CG.
Uniklinik, Medizinische Klinik IV, Leipzig, DeutschlanD
Introduction: Therapy of patients with rheumatoid arthritis (RA) is
mainly based on disease modifying antirheumatic drugs (DMARD).
However, due to lack of efficiency or adverse effects (AE) DMARD are
frequently withdrawn prematurely. Since glucocorticoids (GC) exhibit
anti-inflammatory properties it is hypothesised that GC decrease the
AE effects of DMARD therapy in RA patients.
Objective: To assess the incidence and severity of DMARD induced AE
in RA patients with and without GC.
Materials and Methods: In a retrospective study 154 RA patients were
included and records were taken for DMARD therapy and duration of
low dose GC (≤7.5 mg prednisone equivalent per day). Patients were
followed for 2–62 months and AE were graded following WHO criteria.
Results: The age of the RA patients was 60.4±12.2 at the final examination with a disease duration of 17.8±3.9 years. Rheumatoid factor
was positive in 84 of RA patients. Patients were treated with hydroxychloroquine (HCQ, n=91), intramuscular gold (n=63), methotrexate
(MTX, n=125), azathioprine (AZT, n=48), sulfasalazine (SSZ, n=47),
cyclosporine (CYC, n=19), and D-penicillamine (DPA, n=15) either as
monotherapy or in combination with low dose GC. GC increased significantly the duration of therapy for SSZ from 10.4±2.3 (SSZ, n=28)
to 22.5±1.9 months (SSZ+GC, n=19, p<0.05) and MTX from 21.8±2.9
(MTX, n=74) to 43.3±2.7 months in (MTX+GC, n=51, p<0.01). However, in patients taking AZT the duration of therapy decreased from
44.4±2.6 (AZT, n=30) to 22.3±1.6 months (AZT+GC, n=18, p<0.05).
Concerning AE GC co-medication increased the rate of AE significantly for various DMARD. Patients taking HCQ (n= 69; HCQ+GC, n=22)
had significantly fewer AE (n=19, 27.5) compared to HCQ+GC (n=12,
54 ; odds ratio (OR) 4.3, confidence interval (CI) 1.6–11.7, p=0.003).
Patients under co-medication of MTX+GC (n=51) experienced significantly more AE (n=17, 33.3) compared to MTX monotherapy (n=74;
AE=9, 12.1; OR 3.6, CI 1.3–9.9, p=0.008). Similarly, combination
therapy of AZT+GC (n=18) resulted in more AE (n=9, 50) compared
to AZA alone (n=30; AE=5, 16 ; OR 4.0, CI 1.1–9.1, p=0.04). In most
cases AE were self-limited and mild (WHO grade ≤ 2). However, in
patients treated with gold+GC a significant increase of WHO grade
3 AE occurred (3.7 in gold group versus 27.8 in gold+GC; OR 2.9,
CI 2.1-9.58, p=0.005) while gold monotherapy led to predominantly
WHO grade 0 AE (77.4 vs. 33.3  in gold+GC; OR 10.2, CI 2.5–43.6,
p<0.001). GC reduced the rate of AE WHO grade 0 in MTX patients
(68  vs. 87.8  in MTX mono, OR 3.4, CI 1.2–9.4, p=0.006) and AE
WHO grade 1 in patients taking AZT (5.5 vs. 10 in AZT mono; OR
4.2, CI 1.4–9.5, p=0.004).
Conclusions: GC exhibited a differential effect on the duration of
DMARD therapy and the degree of AE due to the DMARD used. Although our study has a retrospective character, observational studies
have provided important scientific evidence about risks associated with
multiple exposures, such as different drug therapies. Further studies
are warranted to address safety and interactions of chronic low dose
GC treatment in RA patients treated with various DMARD to establish
the incidence, severity and impact of AE as well as the influence of
disease severity and activity.
POFR1-4
Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab (Humira®) sind auch
bei langfristiger Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) im
Alltag gewährleistet: ReAlise – Eine Beobachtungsstudie mit mehr
als 3400 Patienten
Burmester GR.1, Tony HP.2, Krause A.3, Oezer U.4, Lemma E.4, Kupper H.4
1
Charité University Hospital, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin,
Germany, 2 Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität, Würzburg,
Germany, 3 Immanuel-Krankenhaus, Rheumaklinik Berlin-Buch, Germany,
4
Abbott GmbH & Co. KG, Germany
Hintergrund: Die ReAlise-Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab (ADA) bei Patienten mit RA
über einen Zeitraum von 5 Jahren zu untersuchen. Die Patienten hatten vorher an der PhaseIIIb-Studie ReAct teilgenommen. Im Rahmen
der ReAct-Studie erhielten Patienten mit einer langjährig bestehenden
schweren RA 40 mg ADA alle 14 Tage zusätzlich zu ihrer bestehenden
und unzureichend wirksamen antirheumatischen Therapie.
Ziele: Zwischenauswertung der ReAlise-Studie zur Wirksamkeit und
Sicherheit einer langfristigen Therapie mit ADA.
Methoden: Innerhalb von 12 Monaten nach Teilnahme an der ReActStudie konnten Patienten in die ReAlise-Studie eingeschlossen werden.
Die Patienten erhielten 40 mg ADA alle 14 Tage. Die Wirksamkeit
wurde innerhalb des ersten Studienjahres alle 3 Monate und ab dem 2.
Studienjahr halbjährlich mit Hilfe von z.B. ACR20/50/70-Ansprechen,
| S41
Abstracts
DAS28 und HAQ ermittelt. Die Anzahl der unerwünschten Ereignisse
wurde in Ereignisse pro 100 Patientenjahre (E/100 PY) umgerechnet.
Ergebnisse: Im November 2005 lagen Daten von 3228 Patienten für die
Zwischenauswertung vor. Die mittlere Behandlungsdauer aller Patienten seit Beginn der ReAct-Studie betrug 502 Tage, davon im Mittel
250 Tage in der ReAlise-Studie. Die mittlere Krankheitsaktivität bei Studienbeginn (ReAct) betrug: DAS28 6,0; HAQ 1,61. Zu Studienbeginn
(ReAlise)zeigten 79 der Patienten ein ACR20, 58 ein ACR50 und
33 ein ACR70-Ansprechen. Dieses sehr gute Ansprechen war auch
noch im 18. Monat der Realise-Studie zu beobachten: ACR20/50/70:
85/ 57/ 35. Zu Studienbeginn (ReAlise)zeigten die Patienten eine
Veränderung des DAS28 und HAQ vom Ausgangswert in ReAct von –
2,4 und –0,7. Nach 18 Monaten betrug die Veränderung vom Ausgangswert im DAS28 und HAQ: –2,8 und –0,57. Es ergaben sich keine neuen
sicherheitsrelevanten Aspekte bei der Auswertung der unerwünschten
Ereignisse. Es traten keine schwerwiegenden immunologischen Reaktionen und nur wenige schwerwiegende Infektionen (3/100 PJ) auf.
Schlussfolgerung: Die langfristige ADA-Therapie erwies sich als langfristig wirksam und gut verträglich.
POFR1-5
C4d deposits in rheumatoid nodules
Knöß M.1, Otto M.1, Kriegsmann J.1, Krukemeyer MG.2, Fassbender HG.3,
Krenn V.1
1
Gemeinschaftspraxis für Pathologie, Trier, 2 Paracelsus-Kliniken Deutschland GmbH, Osnabrück, 3 Zentrum für Rheumapathologie, Mainz
The rheumatoid nodule (RN) represents a palisading granuloma with
central fibrinoid necrosis which is not only a classical manifestation of
rheumatoid arthritis (RA) but also is its diagnostic hallmark. Usually, RN is considered to appear in patients with severe RA and positive
rheumatoid factor.
Recently, there are signs for a participation of the complement system
in the pathogenesis of RA besides factors like TNF-alpha and CRP. First
studies demonstrate participation of complement activation in pathogenesis of RA by finding higher levels of C4d-CRP in blood serum of
patients with active RA versus patients with inactive RA. Nevertheless,
up to date there exist no examinations on a complement mediated pathogenesis in the development of RN or on local C4d deposition in
RN.
Therefore, our aim was to examine RN with regard to complement deposition by performing immunostainings with antibodies against C4d
and also CD68.
10 RN of patients with clinically confirmed diagnosis of RA, according
to the ACR criteria, were immunohistochemically double stained with
antibodies against C4d and against CD68 and evaluated by two pathologists (M.K. and V.K.).
All RN displayed strong depositions of C4d within their central necrobiosis and between the surrounding palisading histiocytes which themselves reacted positive for CD68. Some macrophages also demonstrated
C4d deposits. Further C4d deposits were detected in between endothelial cells. Necrobiotic areas stained negative for CD68.
In conclusion, the positive reactions to C4d of all central necroses and
in some of the surrounding CD68 positive histiocytes prove a colocalization of CD68 and C4d and suggest a complement mediated mechanism in the development of rheumatoid necrosis.
S42 |
POFR1-6
Mittelfristige Ergebnisse der Druckscheibenendoprothese beim
Rheumapatienten.
Niggemeyer O.1, Steinhagen J.2, Rüther W.1
1
Rheumaklinik Bad Bramstedt, Orthopädische Klinik, 2 Orthopädische
Klinik, Universitätsklinik Hamburg Eppendorf
Die metaphysär im proximalen Femur verankerte Druckscheibenprothese (DSP) erhält die Diaphyse des Oberschenkels und ist daher für
jüngere Patienten, die zur Hüftendoprothese anstehen, eine mögliche
Alternative. Gerade Rheumatiker benötigen oft schon frühzeitig eine
endoprothetische Versorgung der Hüfte, weisen aber eine reduzierte
Knochenqualität auf. Deshalb sollten die Ergebnisse der DSP beim
Rheumatiker engmaschig kontrolliert werden.
Von 1995 bis 2000 wurden 82 DSP in 68 Rheumapatienten (52 Frauen,
16 Männer) implantiert. Das Alter bei Implantation reichte von 18,5 bis
66,5 Jahre (Durchschnitt 41,2 Jahre). 7 Patienten (8 DSP) konnten nicht
nachuntersucht werden, 3 Patienten waren zwischenzeitlich verstorben. Der Nachuntersuchungszeitraum für die übrigen Patienten betrug
14 bis 127 Monate (Durchschnitt 80 Monate). Es erfolgte eine klinische
Kontrolle mittels Harris hip score (HHS) sowie eine radiologische
Kontrolle mittels standardisierter Röntgenbildauswertung.
Der HHS verbesserte sich von 42,4+/-6,5 präoperativ auf 78,8+/-10,3 3
Monate und auf 86,8+/-10,1 1 Jahr postoperativ, um dann auf konstant
gleichem Niveau über den gesamten weiteren Nachuntersuchungszeitraum zu bleiben. Es wurden insgesamt 18 Revisionen durchgeführt, davon 7 septische, 4 aseptische und 1 posttraumatischer Wechsel der DSP.
Ferner erfolgten 3 Laschenwechsel oder –ausbauten, 2 Pfannenwechsel
und eine Weichteilrevision unter Erhalt der DSP. Weitere 4 Prothesen
zeigten radiologisch Lockerungszeichen und sind in engmaschiger
Kontrolle. Die 5- und 10-Jahresüberlebensrate nach Kaplan-Meier beträgt 87,6 nach 5 Jahren und 75,4 nach 10 Jahren.
Die Ergebnisse der DSP beim Rheumapatienten sind betreffs Schmerzreduktion und Zugewinn an Beweglichkeit gut, die Standzeit der DSP
ist verglichen mit konventionellen zementfreien Stielprothesen hingegen verkürzt. Der Erhalt der Diaphyse sowie die mittlerweile erwiesene
gute Ausgangssituation für einen Prothesenwechsel lassen die DSP allerdings gerade beim jüngeren Rheumatiker weiterhin als geeignete
Alternative erscheinen.
POFR1-7
NSAR-induzierte gastrointestinale Komplikationen: Epidemiologische Modellrechnung und ökonomische Analyse für Deutschland
Strohmeier M.1, Plesnila-Frank C.3, Grass U.2, Berger K.3, Sterzel A.4
1
Facharzt für Orthopädie, 2 Altana Pharma Deutschland GmbH, 3 Merg-Forschungsgruppe Medizinische Ökonomie, 4 Altana Pharma AG
Hintergrund: Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) zählen zu
den am häufigsten verordneten Medikamenten in Deutschland. Unerwünschte Nebenwirkungen sind vor allem gastrointestinale (GI) Komplikationen, die von dyspeptischen Beschwerden über Ulcera bis hin zu
Perforationen mit Todesfolge führen können. Für Deutschland liegen
wenige epidemiologische Daten zur Risikopopulation unter NSAR und
keine Abschätzungen des ökonomischen Nutzens für die Ulkusprophylaxe vor. Ziel dieser Analyse war es anhand epidemiologischer Daten
die ökonomische Dimension NSAR-induzierter GI Komplikationen
abzuschätzen.
Methode: Literaturrecherche mit definierten MESH-Terms in PubMed
und Cochrane Library. Modellberechnung zur Abschätzung der Häufigkeit NSAR-induzierter Hospitalisierungen und der Prävalenz von
Todesfällen für Deutschland bei Patienten mit rheumatoider Arthritis
und Arthrose. Abschätzung des ökonomischen Nutzens der Ulkusprophylaxe anhand internationaler gesundheitsökonomischer Studien.
Ergebnisse: Es wurden 83 Veröffentlichungen ausgewertet. Schwerwiegende GI Komplikationen treten bei über 50 der Patienten ohne vorherige Auffälligkeiten auf. Die Modellrechnung ergab für Deutschland
684.750 Patienten mit rheumatoider Arthritis und ca. 4,1 Mio. Patienten mit Arthrose. Es ist davon auszugehen, dass es jährlich zu 37.865
Hospitalisierungen und 6.047 Todesfällen aufgrund NSAR-induzierter
GI Nebenwirkungen kommt. Die Kosten für die stationäre Behandlung
der Nebenwirkungen werden auf ca. 115 Mio. Euro jährlich geschätzt.
Daten aus den Niederlanden zeigen, dass 14 aller Ausgaben für GI
Komplikationen auf die Einnahme von NSARs zurückzuführen sind.
Die indirekten Kosten (z.B. durch Produktivitätsverlust) aufgrund
NSAR-induzierter GI Nebenwirkungen werden auf 20 bis 50 der Gesamtkosten geschätzt.
Diskussion: Aufgrund der Vielzahl der Indikationen für NSAR-Gabe
(Osteoporose, Rückenschmerz, Schmerzzustände) dürften die Hospitalisierungen und Todesfälle in Deutschland in der Realität höher sein
als in der Modellrechnung. Eine differenzierte Kostenerfassung der
Therapie NSAR-induzierter GI Nebenwirkungen unter Berücksichtigung des niedergelassenen Bereichs ist aufgrund mangelnder Daten
noch nicht möglich. Zwar existieren in Deutschland Therapierichtlinien zur Ulkusprophylaxe, vor allem mit Protonenpumpenhemmern,
jedoch scheinen diese in der täglichen Praxis nicht konsequent umgesetzt zu werden. In Anbetracht der berechneten Prävalenzen und der
damit verbundenen Kosten sollte die Prophylaxe mit Protonenpumpenhemmern bei der Verordnung von NSARs in Deutschland insbesondere bei Risikopatienten mehr Beachtung finden.
POFR1-8
Abatacept verlangsamt die radiologische Progression bei Patienten
mit rheumatoider Arthritis (RA), die unzureichend auf Methotrexat
(mtx) ansprachen: Ergebnisse aus der long-term extension (lte) der
aim-Studie
Peter H H.1, Bannert B.1, Genant H K.2, Peterfy C.3, Westhovens R.4,
Becker J P. 0, Aranda R. 0, Teng J. 0
1
Medizinische Universitätsklinik Freiburg, Rheumatologie und Klinische
Immunologie, 2 Radiology Department, Synarc, San Francisco, 3 Musculoskeletal Department, Synarc, San Francisco, 4 Department of Rheumatology,
UZ KU Leuven, Leuven, Belgium
Hintergrund: Abatacept (Aba) hat nachweislich zu einer signifikanten
Reduktion der radiologischen Progression bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX während der doppelblinden (DB)
Phase der AIM- (Aba in Inadequate responders to MTX- [Aba bei Probanden, die unzureichend auf MTX ansprechen]) Studie geführt.
Ziele: Die Auswirkungen von Aba auf die Progression der strukturellen
Schädigung über 2 Jahre wurden während der 1-jährigen DB-Phase
und der offenen LTE-Phase der Phase-III-AIM-Studie bewertet.
Methoden: Die Patienten erhielten eine fixe Dosis Aba (ca. 10 mg/kg
Körpergewicht) oder Placebo (Pbo) an Tag 1, 15 und 29 und danach
alle 4 Wochen plus MTX über 1 Jahr. Die Patienten, die die DB-Phase
abschlossen, konnten für den Einschluss in die LTE ausgewählt werden
(alle Patienten wurden mit einer fixen Dosis Aba in Höhe von ca. 10
mg/kg alle 4 Wochen behandelt). Röntgenaufnahmen der Hände und
der Füße wurden bei der Randomisierung und nach 1 und 2 Jahren
sowie bei vorzeitigem Ausscheiden aus der Studie angefertigt. Die gepaarten Röntgenaufnahmen wurden unabhängig voneinander in Bezug auf den Erosionsscore (ES), den Joint-Space narrowing (JSN) Score
und den Gesamtscore (GS) unter Verwendung des von Genant modifizierten Sharp-Score eingestuft.
Ergebnisse: 433 vs. 219 Patienten wurden randomisiert und mit Aba
vs. Pbo behandelt; 385 (88,9) vs. 162 (74,0) schlossen die DB-Phase
ab. 539 Patienten wurden in der LTE mit Aba behandelt. Bei Patienten,
die über 2 Jahre mit Aba behandelt wurden, wurde während der 2jährigen Behandlung eine minimale radiologische Progression beobachtet. Anhand einer Analyse mit einem linearen gemischten Modell
zum Vergleich der Steigung der radiologischen Progression während
des 2-Jahres-Zeitraums wurde festgestellt, dass 2 Jahre Aba signifikant
bessere Ergebnisse lieferten als 1 Jahr Pbo, gefolgt von 1 Jahr Aba. Die
radiologische Progression in der Aba-Gruppe verlangsamte sich in
Jahr 2 gegenüber Jahr 1.
Schlussfolgerung: In der AIM-Studie führte eine 2-jährige Behandlung
mit Aba zur Verlangsamung der Progression der strukturellen Schädigung bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX.
Der Effekt war nach 2 Jahren signifikant größer als nach 1 Jahr.
POFR1-9
Zwei- und dreidimensionale dopplersonographische Darstellung der
Reduktion synovialer Perfusion unter Therapie mit dem
TNF α-Hemmer Adalimumab bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis und mit Arthritis Psoriatica
Grob K., Strube K., Müller-Ladner U., Strunk J.
Rheumatologie, Kerckhoff Klinik, Bad Nauheim
Fragestellung: Die dopplersonographische Darstellung entzündungsassoziierter Hyperämie bei chronischen Arthritiden ermöglicht die
Nutzung dieser Methode zur Erfassung eines therapeutischen antiinflammatorischen Effektes. Nachdem der zweidimensionale Doppler
(2D) bereits zur Evaluation der Wirksamkeit lokaler und systemischer
Therapieformen verwendet wurde, wurde in dieser Studie der Vorteil
der dreidimensionalen dopplersonographischen Darstellung (3DUS)
eines gesamten Gefäßabschnittes genutzt, um mögliche Veränderungen unter Therapie mit dem TNF-α Hemmer Adalimumab zu objektivieren.
Methodik: Sieben Patienten mit RA und sechs Patienten mit PsoA
wurden an verschiedenen Gelenken (Carpi, MCP-, DIP- und MTPGelenke) jeweils am Tag vor Therapiebeginn, nach 14 Tagen, nach
6 Wochen und nach 3 Monaten sonographisch untersucht. Die intraartikuläre Perfusion wurde mittels 2D und 3DUS von zwei unabhängigen
Untersuchern erfasst. Neben einer semiquantitativen Einschätzung der
Stärke des Blutflusses auf einer Skala von 0-3 wurde im 3D Bild die
Anzahl der Zweige gezählt. Zusätzlich wurde der Resistance Index (RI)
und die Kapselabhebung gemessen. DAS 28 und HAQ sowie BSG und
CRP wurden als klinische und laborchemische Aktivitätsparameter
bestimmt.
Ergebnis: In der semiquantitativen Einschätzung zeigt sich 14 Tage
nach der ersten Adalimumab Injektion bei 6/6 Patienten mit PsoA sowie 1/7 Patienten mit RA ein Rückgang des synovialen Blutflusses im
2D und 3DUS. Drei Monate nach Therapiebeginn konnte bei allen Patienten mit PsoA und 3/7 der Patienten mit RA ein Rückgang der Blutflusstärke nachgewiesen werden bei einer Übereinstimmung zwischen
den beiden Untersuchern von 71. Bei rückläufiger klinischer und humoraler Entzündungsaktivität fand sich nach 3 Monaten bei allen PsoA
Patienten (-74) und bei 5/7 RA Patienten (-66) eine Verringerung
der Anzahl darstellbarer Gefäßäste.
Schlussfolgerung: Die Studie zeigt, dass 3DUS ein vielversprechendes
Verfahren darstellt, um das Ansprechen von verschiedenen entzündlichen Gelenkerkrankungen auf TNF-α Hemmer, z.B. Adalimumab,
schon nach kurzer Applikationszeit zu dokumentieren. Interessant
hierbei ist die unterschiedliche Geschwindigkeit der Reduktion des
Blutflusses bei der RA im Vergleich zur PsoA.
| S43
Abstracts
POFR1-10
Anwendungsbeobachtung zur Evaluierung der Sicherheit und
Wirksamkeit von Etanercept bei der Behandlung von Patienten mit
rheumatoider Arthritis (RA)
Löschmann PA.1, Meng T.1, Röther E.2, Meier L.3, Schneider P.4, Richter C.5,
Kekow J.6
1
Wyeth Pharma GmbH, Münster, 2 Villingen-Schwenningen, 3 Hofheim,
4
Brüderkrankenhaus, Olsberg, 5 Stuttgart, 6 Otto-von-Guericke Universität,
Vogelsang/Gommern
Hintergrund: Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von
Etanercept (2x25 mg sc) zur Behandlung der RA unter Routinebedingungen.
Patienten & Methodik: In 471 Zentren wurde eine prospektive Anwendungsbeobachtung über 12 Wochen durchgeführt. Dokumentiert
wurden alle für eine Therapie mit Etanercept geeigneten Patienten.
Insgesamt wurden 2,228 Patienten eingeschlossen. Das mittlere Alter
der Patienten (73 Frauen) lag bei 53±13 Jahren, die mittlere Krankheitsdauer bei 10±9 Jahren und die mediane Anzahl vorangehend verabreichter DMARDs bei 3 Präparaten.
Ergebnisse: Etanercept wurde fast ausschließlich angewendet wie in
der Fachinformation empfohlen. Der Anteil der Patienten mit Selbstapplikation (bzw. durch medizinische Laien) stieg während der Beobachtungsphase kontinuierlich an (von 29 auf 91), während der
Anteil des medizinischen Personals zurückging (von 71 auf 9). Die
Gesamtrate von Reaktionen an der Einstichstelle lag bei 22 und war
bei Patienten mit Selbstapplikation geringfügig höher als bei Patienten
mit Applikation durch medizinisches Personal. Der DAS28 fiel während der Beobachtung um 2,3 ± 1,3 von 6,3 ± 1,2 auf 4,0 ± 1,4 Punkte ab.
Insgesamt erzielten 86 der Patienten nach 12 Wochen eine „gute“ oder
„mäßige“ DAS-Verbesserung und 17 eine DAS-Remission. Auch die
anderen Wirksamkeitsparameter erbrachten konsistente Resultate im
Sinne einer klinischen Verbesserung. Die Inzidenzraten über 12 Wochen für UEs, UEs mit möglichem Kausalzusammenhang zu Etanercept und SUEs lagen bei 14, 10 und 2. Zwei Patienten starben an
Pneumonie bzw. Herzversagen (kein Kausalzusammenhang). Für 25
Patienten (1) wurden SUEs mit möglichem Kausalzusammenhang
dokumentiert; zumeist Infektionen, Atemwegserkrankungen oder
Hauterkrankungen. Eine Tuberkulose trat nicht auf; die Malignombzw. Lymphomfälle wurden nicht im Kausalzusammenhang zu Etanercept gesehen. Generell entsprach das Sicherheitsprofil von Etanercept
dem derzeitigen Wissensstand.
Schlussfolgerungen: In Ergänzung zu den Zulassungsstudien unterstreichen die Resultate dieser Anwendungsbeobachtung die Sicherheit,
Wirksamkeit und Praktikabilität von Etanercept zur Behandlung der
RA auch in der täglichen Praxis.
Key words:
Rheumatoide Arthritis, Biopharmazeutika, TNF-alpha-Blocker, Etanercept, Aktivitätsscore, Anwendungsbeobachtung
POFR1-11
Diagnostische Wertigkeit von YKL-40 bei Patienten mit rheumatoider
Arthritis unter Etanercept-Therapie
Drynda S., Roßbach A., Kekow J.
Klinik für Rheumatologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
CCP-Antikörper (CCP-AK)werden als ein prädiktiver Marker für die
Unterscheidung zwischen schweren und milden Formen der RA genannt. YKL-40, das humane Knorpelglykoprotein 39, wurde als ein
Biomarker für den Abbau von Gelenkknorpel identifiziert. In der vorliegenden Studie wurde die Bedeutung dieser beiden Laborparameter
für die Prädiktion des radiologischen Verlaufes von RA-Patienten unter einer Etanercept (ETN)-Therapie analysiert.
In die Untersuchung wurden 54 Patienten mit gesicherter RA
(43 weibl./11 männl., mittleres Alter 51,8±11,5 Jahre) mit einer Krankheitsdauer von 10,3±8,5 Jahren (MW±SEM)eingeschlossen. Vor der
S44 |
Einstellung auf ETN (2x25mg/Woche) waren die Patienten bereits mit
1-4 verschiedenen DMARDs therapiert worden. Die Beurteilung der
radiologischen Veränderungen erfolgte über den modifizierten Sharpvan der Heijde Score (TSS) anhand der Röntgenaufnahmen von Händen und Vorfüßen zum Zeitpunkt der Therapieeinstellung und nach
1 und 2 Jahren. Die YKL-40 Serumspiegel vor Beginn der Therapie
wurden mit einem EIA der (Quidel, USA (Normbereich 25-125 ng/ml))
analysiert. Die Serumkonzentrationen der CCP-AK wurden mittels
ELISA (Immunoscan RA Mark 2, Euro-Diagnostika, NL, cut-off 25
U/ml) bestimmt.
Die mittlere jährliche Progressionsrate (TSS/Jahr) lag bei den 54 Patienten zu Studienbeginn bei 6,30±0,84. Im Verlauf der Therapie verringerte sich die Rate auf 2,98±0,93 im 1. und auf 3,46±1,92 im 2. Jahr
der Behandlung. Die mittlere YKL-40 Konzentration der RA-Patienten
(138,02±12,02 ng/ml) war im Vergleich zum Normbereich deutlich
erhöht. CCP-AK wurden bei 40 von 53 Patienten nachgewiesen, 13
Patienten waren negativ. Bei 20 Patienten mit sehr hohen CCP-AKSpiegeln (>1000 U/ml) wurde eine mittlere jährliche Progressionsrate
von 8,80±1,35 ermittelt, die signifikant höher lag als in der Gruppe der
CCP-AK negativen Patienten mit 3,25±1,24 (p=0,008). Im Gegensatz
zu den CCP-AK wurde keine Assoziation der YKL-40-Werte mit der
mittleren jährlichen Progressionsrate beobachtet. Im Gegensatz zu den
CCP-AK reflektierten die YKL-40 Spiegel dagegen die Krankheitsaktivität und korrelierten signifikant mit BSG (r=0.388, p=0.009), DAS28
(r=0.478, p=0,001) und CrP (r=0.412, p=0.005). Unabhängig von der
Präsenz von CCP-AK konnte unter einer ETN-Therapie die radiologische Progressionsrate im Mittel um ca. 50 reduziert werden. In der
Gruppe der Patienten mit YKL-40 Werten <100 ng/ml wurde eine geringere radiologische Progression (6,13±2,09 vor Therapie, 0,69±1,59
und 0,08±2,99 nach 12 bzw. 24 Monaten) beobachtet als bei Patienten
mit YKL-40 Werten >200 ng/ml (6,89±1,69 vor Therapie, 4,33±1,72 und
5,33±2,08 nach 1 bzw. 2 Jahren).
Die vorliegenden Ergebnisse bestätigen die Assoziation der CCP-AK
mit der radiologischen Progression. Im Gegensatz dazu spiegeln die
YKL-40 Serumkonzentrationen die aktuelle Aktivität der Gelenkzerstörung bei der RA wider. Patienten mit hohen YKL-40 Konzentrationen unter einer ETN-Therapie weisen einen schlechteren radiologischen Verlauf auf.
POFR1-12
CCP-AK ein neuer Verlaufsparameter der rheumatoiden Arthritis?
Landmann T., Uppenkamp M., Bergner R.
Medizinische Klinik A, Klinikum Ludwigshafen
Einleitung: Antikörper gegen cyclisches citrulliniertes Peptid (CCPAK) werden in der Diagnostik der rheumatoiden Arthritis eingesetzt.
Ob die Höhe der CCP-AK eine Aussage über die Krankheitsaktivität
zulässt oder im individuellen Verlauf als Aktivitätsparameter zu verwenden ist, ist derzeit unklar. Wir untersuchten retrospektiv Patienten
mit rheumatoider Arthritis und positiven CCP-AK auf eine Korrelation zwischen Krankheitsaktivität und Höhe der CCP-AK.
Material und Methodik: Bei 75 Patienten mit rheumatoider Arthritis
wurden von 2003 bis 05/2006 311 Datensätze erfasst und ausgewertet. Untersucht wurden Morgensteifigkeit (MS), Visuelle Analogskala
(VAS), Swollen joints (SJ), Tender joints (TJ), DAS28, HAQ, Rheumafaktor (RF), CCP-AK, BKS und CRP. Bei 25 Patienten lagen ≥ 2 Datensätze vor. Wir untersuchten, ob die Höhe der CCP-AK als Verlaufsparameter zur Abschätzung der Aktivität verwendet werden kann.
Ergebnis: Signifikant korrelierten: CCP-AK mit DAS28 [n=112; r=0,19;
p<0,05] und MS [n=117; r=0,24; p<0,01]; RF mit DAS28 [n=193;
r=0,40; p<0,001]; BKS [n=240; r=0,34; p<0,001]; CRP [n=234; r=0,25;
p<0,001] und MS [n=208; r=0,42; p<0,001]; DAS28 mit BKS [n=229;
r=0,70; p<0,001]; MS ([n=220; r=0,59; p< 0,001] und HAQ [n=140;
r=0,66; p<0,005]; MS und HAQ [n=142; r=0,58; p<0,001].
Keine signifikante Korrelation bestand zwischen CCP-AK und BKS
[p=0,17], CRP [p=0,43] und RF [p=0,40].
Die individuellen Verläufe der Höhe der CCP-AK korrelierten nicht
mit dem DAS28.
Diskussion: Die Höhe der CCP-AK korreliert schwach aber signifikant mit der Krankheitsaktivität (DAS28), der Korrelationskoeffizient
und das Signifikanzniveau ist den bekannten Parametern (BKS, CRP,
RF) jedoch deutlich unterlegen. Auch im individuellen Verlauf ist der
CCP-AK nicht als Parameter zur Einschätzung des Krankheitsverlaufs
zu verwenden.
Eine regelmäßige Bestimmung der CCP-AK bei bekannter RF/CCPAK positiver rheumatoider Arthritis erscheint daher nicht sinnvoll.
Einfach zu bestimmende Parameter (MS, HAQ) bzw. kostengünstig
zu bestimmende Parameter (BKS) sind wesentlich besser zur Abschätzung der Krankheitsaktivität geeignet.
POFR1-13
Association between ß2-adrenergic receptor polymorphisms in conjunction with the HLA-DRB1 shared epitope and rheumatoid arthritis
Malysheva OA., Wagner U., Wahle M., Wagner U., Pierer M., Häntzschel H.,
Baerwald CG.
Uniklinik, Medizinische Klinik IV, Leipzig
Purpose: It can be suspected that inherited polymorphisms at codons
16, 27 and 164 of the beta2-adrenergic receptor (beta2R) gene as well
as HLA alleles may turn out to be important in the development and
maintenance of rheumatoid arthritis (RA). Therefore, the frequency of
the main polymorphisms in the beta2R gene and the association with
HLA-DRB1 alleles and RA was examined.
Methods: An allele-specific polymerase chain reaction was used to determine the common variants of the beta2R at position 16, 27, and 164
in patients with RA (n= 310) and ethnically matched healthy controls
(n= 305) from Germany. In a subgroup of RA patients and controls
HLA-DRB1 genotyping was performed by oligonucleotide hybridisation of enzymatically amplified DNA allowing low-resolution HLADRB1 genotyping comprising specificities DRB1*01 to DRB1*17 and
the identification of alleles pertinent to the assessment of the shared
epitope and the DERAA-positive DRB1 alleles.
Results: The age of the RA patients was 47.2 ± 9.8 years with disease
duration of 18.0 ± 3.4 years. 271 RA patients (87.4 ) were positive for
the rheumatoid factor. The distribution of the beta2R alleles in controls and RA patients followed Mendelian inheritance. Arginine (Arg)
at codon 16 was present in 278 RA patients (89.7 ) compared to 202
controls (66.2; OR 4.43, 95  CI 2.81 to 7.02, p=0.00001). Homozygosity for Arg16 was found in 107 RA patients (34.5 ) compared to 14
controls (4.6 ; OR 10.9, CI 5.9 to 20.5; p=0.00001). Homozygosity for
Glutamine (Gln) at codon 27 was present in 94 RA patients (30.3)
compared to 67 controls (22; OR 1.5, 95 CI 1.06-2.26, p=0.023).
Interestingly, the patients with the Arg16 allele have a younger age of
disease onset compared to patients without Arg16 (46,1±2,0 versus
53,1±2,7 respectively, p<0.05). Stratifying patients for their HLA-DR
status revealed an association between DRB1*04 or *01 and homozygosity for Arg16 (OR 17.1, 95 CI 1.71 to 414.4 p=0.004 and OR 1.92,
95 CI 1.17 to 3.16 p=0.007 respectively) as well as the allele frequency
of Arg (OR 3.65, 95 CI 1.0 to 13.29 p=0.05 and OR 5.57, 95 CI 1.57 to
20.0, p=0.0039 respectively).
Conclusion: Between RA patients and controls there was a highly significant distortion in the distribution of the beta2R polymorphisms at
codon 16 and to a lower extent at codon 27. It can be suspected that
beta2R gene polymorphisms can act as a susceptible gene together with
HLA alleles in RA underlining the neuroimmunologic aspects in patients with RA.
POFR1-14
Die Kombination aus Adalimumab (Humira®) und Methotrexat (MTX)
verhindert fast die gesamte radiologische Progression bei Patienten
mit aktiver, früher RA – Subgruppenanalyse der PREMIER-Studie
Burmester GR.1, Van der Heijde DMFM.2, Landewe RBM.3, Perez JL.4
1
Charité Universitätsmedizin Berlin, Humboldt University of Berlin, Berlin,
2
Department of Rheumatology, 3 Department of Internal Medicine and
Rheumatology, University Hospital Maastricht, Maastricht, The Netherlends,
4
Immunology, Abbott Laboratories, Parsippany, United States
Hintergrund: In der PREMIER-Studie (MTX-naive Patienten mit früher RA (<3 Jahre)) erwies sich die Kombinationstherapie aus Adalimumab (ADA) und Methotrexat (MTX) gegenüber der MTX-Monotherapie hinsichtlich der Hemmung der radiologischen Progression als
deutlich überlegen.
Ziel: In dieser Subgruppenanalyse wurde untersucht, ob die bessere
Wirksamkeit von ADA plus MTX im Vergleich zur MTX-Monotherapie in allen Stadien der radiologischen Progression gleich stark ausgeprägt ist.
Methoden: In der PREMIER-Studie erhielten Patienten entweder
40mg ADA alle 14 Tage plus MTX oder 40mg ADA alle 14 Tage oder
MTX. Der Total Sharp Score (TSS) wurde zu Studienbeginn, nach 6
Monaten, 1 und 2 Jahren bestimmt sowie die durchschnittlichen Veränderungen zum Ausgangswert ermittelt (Delta-TSS). Berechnungen: 1.
Anteil von Patienten, deren Delta-TSS einen definierten Schwellenwert
überschritt 2. Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines bestimmten
Delta-TSS (kumulativer Wahrscheinlichkeitsplot). Für jeden der 4 kumulativen Wahrscheinlichkeitsbereiche 0–10, 10–50, 50–90 und
90–100 wurden die durchschnittlichen Delta-TSS-Werte ermittelt.
Ergebnisse: Von 525 Patienten existierten von 458 Patienten 6-Monatsdaten und von 374 Patienten 2-Jahresdaten. Zu Studienbeginn hatten
die Patienten einen mittleren TSS-Wert von 18,3 (ADA + MTX) bzw.
21,7 (MTX-Monotherapie), die mittlere Krankheitsdauer betrug 0,73
bzw. 0,82 Jahre. Der durchschnittliche Delta-TSS-Wert betrug 0,6
nach 6 Monaten und 1,1 nach 2 Jahren (ADA + MTX) bzw. 3,4 und 6,4
(MTX-Monotherapie). Derjenige Patientenanteil, dessen TSS-Wert ≥10
Einheiten nach 6 Monaten bzw. 2 Jahren angestiegen war, betrug 0,4
bzw. 3,5 (ADA + MTX) und 10,6 bzw. 23,3 (MTX-Monotherapie),
(p <0,001). Die Wahrscheinlichkeitsplots zeigten, dass im 50–100-Intervall die Patienten unter ADA + MTX einen geringeren Anstieg im
TSS aufwiesen als diejenigen unter MTX-Monotherapie. Diese Unterschiede wurden im Laufe der Zeit immer größer und erreichten ihre
stärkste Ausprägung im 90-100-Intervall. Im 10–50-Intervall waren
die Delta-TSS-Werte in beiden Armen niedrig, jedoch unter ADA +
MTX signifikant niedriger, und sie blieben über 2 Jahre stabil.
Schlussfolgerung: Bei Patienten mit aktiver früher RA war die Kombinationstherapie aus ADA + MTX der einer MTX-Monotherapie in
allen Krankheitsstadien überlegen, da sie einen deutlichen Anstieg im
TSS – besonders bei Patienten mit ungünstigem Krankheitsverlauf – zu
großen Teilen verhindern konnte.
POFR1-15
Beeinflussung des Risikos von Diclofenac-induzierten Ulzera durch
Protonenpumpenhemmer: Fall-Kontroll-Studie
Höer A.1, Gothe H.1, Schiffhorst G.1, Sterzel A.2, Grass U.3, Häussler B.1
1
IGES Institut für Gesundheits- und Sozialforschung, 2 Altana Pharma AG,
3
Altana Pharma Deutschland GmbH
Hintergrund: Der Einsatz von NSAR erhöht das Risiko für gastrointestinale Ulzerationen. Zur Magenschutztherapie werden Protonenpumpenhemmer (PPI) eingesetzt, doch wurde ihre Wirkung nur in wenigen Studien geprüft (Hooper et al. BMJ 2004; 329:948-957), weshalb
wir den magenschützenden Effekt von PPI bei Anwendung des am
häufigsten verordneten NSAR (Diclofenac) untersuchten.
Methode: Auf der Basis von Routinedaten einer gesetzlichen Krankenkasse wurde eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt. Es wurde eine
| S45
Abstracts
Kohorte aller in den Jahren 2000 bis 2004 durchgängig Versicherten
gebildet. Als Fälle galten alle Versicherten, die ab dem 1.1.2003 einen
akut-stationären Aufenthalt wegen Ulcus pepticum hatten. Der Beginn
des Falls wurde als Index-Datum definiert. Den übrigen Versicherten
wurde randomisiert ein Index-Datum zugewiesen; je Fall wurden 10
Kontrollen gezogen. Für den Zeitraum von 90 Tagen vor dem IndexDatum wurde die Verordnung von Diclofenac und PPI geprüft. In
logistischen Regressionsmodellen wurde der Einfluss von Diclofenac
auf das Ulkusrisiko sowie der Einfluss einer gleichzeitigen PPI-Verordnung untersucht, wobei relevante Confounder berücksichtigt wurden.
Ergebnisse: In der Kohorte von 752.613 Versicherten wurden 979 Fälle
identifiziert, denen 10.319 Kontrollen zugeordnet wurden. Die logistische Regression – stratifiziert danach, ob gleichzeitig zu Diclofenac PPI
verordnet wurden – zeigte, dass Diclofenac ohne gleichzeitige Gabe
von PPI das Risiko für eine Hospitalisierung wegen Ulkus signifikant
erhöht (Odds Ratio (OR) 3,21; 95CI 2,59-3,96; p<0,001). Bei gleichzeitiger Verordnung von PPI wurde das Risiko von Diclofenac gesenkt
(OR 1,26; 95CI 0,68-2,30; p=0,46). Im nicht stratifizierten Regressionsmodell belegte der entsprechende Interaktionsterm, dass diese
63-prozentige Risikominderung durch PPI signifikant ist (OR 0,37;
95CI 0,18-0,74; p=0,005).
Schlussfolgerung: Die gleichzeitige Einnahme von PPI bei der Verordnung von Diclofenac kann das Risiko für Hospitalisierungen wegen Ulkus signifikant um ca. 60  senken. Es wurden keine ambulant
diagnostizierten Fälle, sondern stationäre Fälle mit der Hauptdiagnose
eines Ulkus berücksichtigt, so dass das Ausmaß der beobachteten Risikominderung eher konservativ ist. Die Ergebnisse stützen den Einsatz
von PPI als Magenschutztherapie.
POFR1-16
Eine Strukturanalyse der stationären Versorgung in der universitären
Rheumatologie
Sander O., Chehab G., Richter J., Eberst D., Fischer-Betz R., Schneider M.
Rheumazentrum Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und
Rheumatologie, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf
Ein Krankenhaus der Tertiärversorgung mit großem Einzugsgebiet
muss ein breites Spektrum auch seltener Erkrankungen oder ungewöhnlicher Verläufe abdecken. Der diagnostische und therapeutische
Aufwand aber auch die Möglichkeiten übersteigen die Routine beträchtlich.
Zur Qualitätssicherung wurden Alter, Geschlecht, Diagnose, Komorbiditäten, Liegedauer sowie alle Prozeduren der Jahre 2002 bis 2004
ausgewertet.
Es wurden 874 Patienten stationär rheumatologisch behandelt (73
Frauen, mittleres Alter 51 Jahre, mittlere Liegedauer 9,6 Tage), 11 Patienten sind verstorben. Nur 20 der Patienten kamen aus dem Stadtgebiet, 39 aus der Region, 10 aus anderen Bundesländern. Die
häufigsten Diagnosen waren SLE mit 29 der Patienten, M. Wegener
11, seropos. RA 6, seroneg. RA und PAN je 4, Sklerodermie und
Overlap je 3, Riesenzellart. und Myositiden je 2, PMR, Kryoglobulinämische Vaskulitis, Sjögren Syndrom, M. Still je 1. Andere rheumatologische Erkrankungen waren mit weniger als 1 der behandelten
Patienten repräsentiert. 8 der Patienten hatten ein Malignom, 25
eine Infektion (teils parallel zur rheumatologischen Erkrankung). 64
der Patienten haben schwerwiegende (PCCL von > 3), 35 schwerste
Begleiterkrankungen (PCCL 4).
Folgende spezielle Diagnostik wurde erbracht (in Prozent der Patienten): Gelenksono 18, Gelenkröntgen 21, Doppler 25, Echo 48,
CT 27, MRT 17, konv. Angio 9, ÖGD 16, Colo 12, Broncho 4.
Diagnostische Punktionen 15, Biopsien aus Haut, Leber und Niere
17, Yamshidi 14. Neurologisches Konsil 24, andere Konsile 44.
Therapie mit Monoklonalen Antikörpern 8, Chemoth. 42, Basisth.
76, Immunadsorption 9, Rheumatologische Komplexbehandlung
14, Dialyse 2, Operation 2.
S46 |
Das Spektrum zeigt einen Schwerpunkt bei den Kollagenosen mit 38
und den Vaskulitiden mit 19 aller behandelten Patienten, während
die Gelenkerkrankungen mit gerade 10 und Spondyloarthritiden weniger als 1 der Patienten ausmachen. Bei ¾ der Patienten wird ein
medikamentös-therapeutischer Schwerpunkt dokumentiert, die Hälfte
der Patienten erhält umfassende diagnostische Maßnahmen. Als Reaktion auf die gestiegene Nachfrage wurde die Liegedauer zwischen
2002 und 2004 weiter verkürzt (10,3 in 2002 auf 7,67 in 2004). Weitere
250 stationäre Aufnahmen/Jahr zur Durchführung einer parenteralen
Immunsuppression konnten durch Einrichtung eines ambulanten Therapiezentrums seit 2002 vermieden werden.
Die stationäre rheumatologische Versorgung in einem Krankenhaus
der Tertiärversorgung nimmt eine Sonderstellung ein, die weder mit
anderen Fachkrankenhäusern noch mit historischen Daten verglichen
werden kann. Eine Sicherung der Ergebnisqualität ohne kostendeckende Vergütung ist nicht vorstellbar.
POFR1-17
Wie lange hält bei RA Patienten eine Remission nach dem Absetzen
von Adalimumab, Etanercept oder Infliximab noch an?
Listing J.1, Strangfeld A.1, Kekow J.2, Hierse F.1, Dockhorn R.3, Rockwitz K.4,
Zink A.1
1
Dt. Rheuma-Forschungszentrum, 2 Universität Magdeburg, 3 niedergelassener Rheumatologe, Weener, 4 niedergelassene Rheumatologin, Goslar
Ziele und Methoden: Es wurde untersucht, wie häufig es im Biologika.-Register RABBIT nach Absetzen einer Biologika-Therapie wegen
Remission zur Wiederverordnung eines Biologikums kam. Zusätzlich
zu diesem Kriterium wurde untersucht, wie häufig es zu einer Neuverordnung eines konventionellen DMARDs oder zu einem Anstieg im
DAS28 um mehr als 1,2 Punkte bzw. auf einen Wert > 3,8 kam („Rezidiv“). Die Berechnungen wurden mittels der Kaplan-Meier Methode
durchgeführt.
Ergebnisse: Es wurden Daten von 2651 Patienten (ETA: 1087, ADA: 996,
INF: 568) mit einer mittleren Krankheitsdauer von 12 Jahren und 3,4
früheren DMARD-Versagen analysiert. Der mittlere DAS28 verbesserte sich von 5,8 zu Therapiebeginn auf 4,1 nach sechs wie auch nach
12 Monaten. 16 erreichten eine Remission (DAS28<2,6). Die Biologika-Therapie wurde jedoch nur bei 24 Patienten (davon 6 mit Krankheitsdauer <=2 Jahre) wegen Remission abgesetzt (1,4 in 12 Monaten). Diese Patienten hatten sich im DAS28 von im Mittel 5,3 auf 2,5
(bei Therapieende) verbessert. Zum Zeitpunkt des Absetzens war bei
83 die BSG normal, 63 hatten keine geschwollenen Gelenke, 17 erhielten keine DMARDs. Nach 3, 6 und 12 Monaten war bei 12,8, 31,7
und 47,3 eine Therapie mit Biologika wieder verordnet worden. Die
„Rezidivraten“ lagen bei 26,4, 55,4 (95 KI: 19 - 72) und 65,5
(95 KI: 38 - 95). Die sechs Patienten, die sich nach 12 Monaten
noch in anhaltender Remission befanden, waren kontinuierlich mit
MTX oder Leflunomid behandelt worden. Nur einer dieser 6 Patienten
hatte eine Krankheitsdauer <=2 Jahre.
Schlussfolgerung: Biologika werden heute in der Regelversorgung Patienten mit langer Krankheitsdauer und schweren, therapierefraktären
Krankheitsbildern verordnet. Zu einem Therapieende wegen Remission kommt es bei diesen Patienten nur selten. In der Mehrheit der Fälle
muss die Therapie spätestens nach einem Jahr wieder aufgenommen
werden. Finanzierung: RABBIT wird im Rahmen eines unconditional grant durch Wyeth Pharma GmbH, essex pharma GmbH, Amgen
GmbH and Abbott GmbH & Co. KG unterstützt.
POFR1-18
Durchführung des Tuberkulose-Screenings vor Beginn einer
Biologika-Therapie – Wie genau werden die Empfehlungen
hierzu befolgt?
Strangfeld A.1, Listing J.1, Hierse F.1, Bungartz C.1, Herzer P.2, Zink A.1
1
Dt. Rheuma-Forschungszentrum, 2 Niedergelassener Rheumatologe,
München
Hintergrund und Methode: Zur Durchführung eines TuberkuloseScreenings vor Beginn einer Biologika-Therapie gibt es in Deutschland
seit 2002 zwar Empfehlungen des Paul-Ehrlich-Institutes, jedoch keine
verbindlichen Leitlinien. Im Dezember 2004 führten wir eine Umfrage
zu angewandten TB-Screeningmethoden unter den Teilnehmern am
deutschen Biologika-Register RABBIT durch.
Ergebnisse: Von 117 Einrichtungen gaben 95 an, vor Beginn einer
Biologika-Therapie regelmäßig ein TB-Screening durchzuführen. 3
taten dies ausschließlich vor einer Therapie mit Remicade® oder Humira® und 2 beschränkten das Screening auf Patienten über 60 Jahre
oder mit einschlägiger Vorgeschichte. Die meisten Einrichtungen haben das TB-Screening 2002, im Jahr nach der Publikation von ersten
Screening-Empfehlungen, eingeführt. In 80 der Einrichtungen wird
der intrakutane Test nach Mendel-Mantoux regelmäßig angewendet.
23 verwendeten den Tine-Stempeltest, solange er verfügbar war. Eine
Induration über 10 mm Durchmesser zählen 20, eine Induration
>=5 mm die Hälfte der Einrichtungen als positives Testergebnis. 95
führen regelmäßig eine Röntgen-Thorax-Aufnahme durch.
Die größten Unterschiede fanden sich bezüglich der Anamnese: während in fast allen Einrichtungen (92) eine durchgemachte Tuberkulose-Erkrankung erfragt wird, werden Angaben zu nahen Verwandten
mit TB oder möglichen Kontakte z.B. durch Reisen deutlich seltener
erfragt.
Eine prophylaktische Behandlung wird von 59 der Ärzte grundsätzlich nach einem positiven Hauttest und von 31 grundsätzlich nach
einem positiven Röntgenbefund verordnet. Wenige (13) ordnen nur
dann eine Prophylaxe an, wenn beide Testergebnisse positiv sind.
Schlussfolgerung: Selbst innerhalb der Rheumatologie bestehen Unterschiede in Screening-Methoden und daraus folgenden Konsequenzen.
Größere Abweichungen wurden vor allem in Einrichtungen mit wenig
Biologika-Patienten beobachtet. Daraus folgern wir, dass a) die Empfehlungen vereinheitlicht und stärker bekannt gemacht werden sollten
und b) die Behandlung mit Biologika in den Händen erfahrener Rheumatologen verbleiben sollte, da Zentren mit vielen Biologika-Patienten
eher entsprechend den Empfehlungen behandeln. Finanzierung: RABBIT wird im Rahmen eines unconditional grant durch Wyeth Pharma
GmbH, essex pharma GmbH, Amgen GmbH und Abbott GmbH &
Co. KG unterstützt.
POFR1-19
Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab (Humira®) bei 899
Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf eine vorausgangene
Therapie mit Etanercept und/oder Infliximab nicht ausreichend
angesprochen haben
Burmester G R.1, Bombardieri S.2, Kary S.3, Kupper H.3
1
Rheumatologie, Charite Humboldt-Universität, Berlin, Germany, 2 Internal
Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy, 3 Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, Germany
Zielsetzung: Die vorliegende Analyse wurde durchgeführt, um den
Einfluss einer vorherigen Thera-pie mit einem oder mehreren TNFAntagonisten, d.h. Etanercept und/ oder Infliximab, auf die Wirksamkeit von Adalimumab bei Patienten mit langjährig bestehender, moderater bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) unter alltagsnahen
Bedingungen zu untersuchen.
Methoden Im Rahmen der ReAct-Studie (Adalimumab Research in
Active RA) wurden Patienten mit langjährig bestehender moderater
bis schwerer RA zusätzlich zu ihrer bestehenden – aber unzureichend
wirksamen – antirheumatischen Therapie mit Adalimumab (40 mg,
alle 14 Tage) behandelt. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden nach
2, 6 und 12 Wochen bestimmt, anschließend im Abstand von 8 Wochen. Der Einfluss der vorausgegangenen Anti-TNF-Therapie auf das
klinische Ansprechen wurde unter Berücksichtigung der Gründe für
den Abbruch der bisherigen Anti-TNF-Therapie untersucht.
Ergebnisse: Von 6610 in die Studie eingeschlossene Patienten hatten
899 eine vorherige Etanercept und/oder Infliximab Therapie erhalten. Die Behandlung mit ADA führte zu einem guten Ansprechen in
beiden Gruppen mit und ohne vorheriger Anti-TNF-Therapie welche
ACR20/50/70-Ansprechraten von 60/33/13 bzw. 70/41/19
erreichten. In allen Subgruppen (Differenzierung nach Typ der vorherigen anti-TNF-Therapie bzw. nach Gründen für deren Beendigung)
wurde ein deutliches Ansprechen auf die Thera-pie mit ADA beobachtet. Patienten, bei denen eine vorherige Anti-TNF-Therapie wegen Wirksamkeitsverlust oder Unverträglichkeit abgebrochen wurde,
zeigten ein vergleichbares Ansprechen wie Patienten ohne vorherige
Anti-TNF-Therapie. Diese Ansprechraten konnten auch über die 12.
Behandlungswoche hinaus aufrechterhalten werden. Die Rate schwerwiegender Infektionen während der Gesamtstudiendauer betrug 4,3
bzw 2,9 für Patienten mit bzw. ohne vorheriger anti-TNF Theapie. Es
traten keine neuen sicherheitsrelevanten Ereignisse auf.
Schlussfolgerung: Bei RA-Patienten mit vorheriger Anti-TNF-Therapie, die unter alltagsnahen Bedingungen behandelt wurden, erwies sich
die Therapie mit ADA – unabhängig von den Gründen für den Therapieabbruch – als sicher, gut verträglich und wirksam.
PODO4 Posterpräsentation: Vaskulitis und
Kollagenosen I
PODO4-1
Antibodies recognizing an epitope shared by free and phospholipid
(PL)-bound ß2-glycoprotein I (ß2GP) are significantly linked to clinical manifestation of the Anti-Phospholipid-Syndrome (APS)
Jaekel HP.1, Werle E.1, Fredenhagen G.2
1
Dietrich-Bonhoeffer-Klinikum Neubrandenburg, Institut für Labordiagnostik, Mikrobiologie und Transfusionsmedizin, 2 Orgentec Diagnostika
GmbH, Mainz
Objective: According to data of our previous publications (Clin.Lab.
2003; 49: 345-55; Clin.Lab. 2004; 50: 295-304), the manifestation of
APS-associated clinical symptoms is significantly associated with the
presence of certain antibody (Ab)-profiles, e.g. „aCLß2-Ab+aß2GPAb“ or „aCLß2-Ab+aPSß2-Ab+aß2GP-Ab“ (75 of all cases). In contrast, Ab-positive patients without clinical symptoms mostly (65 of
all cases) display single Ab-positivity, e.g. Ab to CLß2 or PSß2 only, and
lack reactivity to pure ß2GP. Therefore, this study was performed to get
more insight into the epitope specificities of different APS-associated
Ab.
Methods: Samples, double (n=19) or triple-positive (n=5) for several Ab
of IgG or IgM isotype, underwent cross-over absorption on microtiter
plates (MTP) coated with cardiolipin/ß2GP (CLß2)-, phosphatidylserine/ß2GP (PSß2)-complexes or pure ß2GP (3x1h at RT with shaking,
each time on fresh MTP). For example, sera positive for aCLß2- and
aß2GP-Ab were absorbed on CLß2-complexes and, after that, the reactivity to pure ß2GP was measured. The remaining reactivities to all
3 antigens were expressed as ΔOD and  residual OD (ROD). In all
experiments the aCLß2-, aPSß2- and aß2GP-assays from ORGENTEC
(Mainz, Germany) were used.
Results: Taking into account all influencing factors (binding capacity
of MTPs, amount of ß2GP present in different kits, height of starting
OD, degree of complexation between PLs and ß2GP) it could be demonstrated, that IgG-Ab reacting with pure ß2GP could be significantly better absorbed on CLß2- (ΔOD: 0,748+/-0,483; ROD: 47,4+/-13)
and PSß2-complexes (ΔOD: 0,657+/-0,343; ROD: 47,2+/-23,7) than
| S47
Abstracts
aCLß2-Ab (ΔOD: 0,304+/-0,315; ROD: 70,7+/-24,2) or aPSß2-Ab
(ΔOD: 0,435+/-0,266; ROD: 70+/-12,4) on PL-free ß2GP (p=0,0020,04). The same holds true for IgM-Ab. This means, apparently distinct
Ab detected by the 3 different assays used in this study were, at least
partially, identical.
Conclusion: The heterogeneity of APS-associated Ab in terms of epitope specificity is possibly greater than expected and varies widely from
patient to patient. On the other hand, the apparently broad Ab-profiles
found by using assays with different antigens are to some extent the
consequence of a real „pseudodiversity“. The data shown allow strongly
to suggest the existence of at least one epitope shared by free as well as
PL-bound ß2GP. Ab directed against this special epitope are probably involved in the clinical manifestation of APS. They could only be
detected if both aCLß2- and aß2GP-assay were performed. The results
will be also discussed in the context of the updated classification criteria for definite APS published in 2006.
PODO4-2
Pan-Aortitis: seltene Ursache für systemische Inflammation;
Fallbericht einer 55-jährigen Patientin
Stöckl F.1, Grünwald F.2, Huppert P.3, Häntsch J.4, Hoppe I.1, Riegel W.1
1
Med. Klinik III, Klinikum Darmstadt, 2 Klinik f. Nuklearmedizin, J. Wolfgang
Goethe-Univ. Frankfurt, 3 Institut f. Diagn. u. Interv. Radiologie, Klinikum
Darmstadt, 4 Rheumatologische Praxis, Darmstadt
Hintergrund: Eine Erhöhung von Entzündungsparametern im Blut
bleibt trotz ausgeprägter Symptomatik u. umfangreicher Diagnostik
nicht selten ungeklärt. Wir beschreiben einen Fall mit einer möglicherweise häufiger übersehenen Ursache einer systemischen Entzündung.
Fallbericht: Bei einer 55-jährigen Patientin kam es seit 4 Monaten zu
einer allgemeinen Kraftlosigkeit, Gewichtsabnahme, schmerzhafter
Schwäche der Beinmuskulatur, passagerem Verschwommensehen,
Nachtschweiss sowie einer Zunahme chron. Lumbalgien. Ambulante
Untersuchungen ergaben: Sturzsenkung, dtl. erhöhtes CRP (10mg/
dl), Anämie (10g/dl), unauffällige Befunde für Knochenszintigramm,
MRT der LWS, gynäkologische Untersuchung, Gastro- u. Koloskopie.
Bei stationärer Aufnahme: deutliche AZ-Minderung, hohe Entzündungsparameter ohne Procalcitonin-Erhöhung im Serum. Initial V.a.
Polymyalgia rheumatica, die Temporalarterien waren palpatorisch u.
duplexsonografisch allerdings unauffällig. Bei der Duplexsonografie
des Abdomens fiel eine echoarme Wandverbreiterung der cranialen
Aorta abdominalis mit lumennahen irregulären Verkalkungen auf. Einen ähnlichen Befund zeigte sich im CT u. MRT, zusätzlich auch im
Bereich der Aorta thorakalis, jedoch ohne Stenosen. Es bestand auch
keine Seitendifferenz bei der Bludruckmessung an den Armen. In der
F18-FDG-Positronenemissionstomografie (PET) bestätigte sich die
Verdachtsdiagnose einer ausgedehnten Aortitis der thorakalen und abdominalen Abschnitte unter Einbeziehung der supraaortalen und iliacalen Abgänge und der Beinarterien bis zu den Unterschenkeln. Nach
wenigen Wochen einer immunsuppressiven Behandlung mit Prednisolon/Azathioprin kam es zu einer kompletten klinischen Remission, die
Wandverbreiterung der Aorta war sonografisch u. im CT praktisch
nicht mehr nachweisbar.
Schlussfolgerungen: Bei unklarer systemischer Inflammation sollte
auch bei Fehlen typischer Zeichen (wie z.B. RR-Seitendifferenz) an
eine Aortitis gedacht werden. Eine zirkuläre Wandverbreiterung der
Aortenwand bei der Sonografie kann richtungsweisend sein. Zur Diagnosesicherung einer Aortitis ist neben CT und MRT insbesondere
das PET geeignet. Hiermit lassen sich hervorragend Lokalisation bzw.
Ausdehnung des Entzündungsprozesses der Aorta und deren Abgänge
darstellen. Ob es sich in unserem Fall um eine atypische Takayasu-Arteriitis oder eine Riesenzellarteriitis Horton handelt, bleibt unklar.
S48 |
PODO4-3
Unterschiedliche klinische und immunologische Charakteristika von
Sjögren-Patienten mit und ohne Antikörpern gegen α-Fodrin
Willeke P.1, Schlüter B.2, Schotte H.1, Becker H.1, Domschke W.1, Gaubitz M.1
1
Medizinische Klinik und Poliklinik B, Universitätsklinikum Münster,
2
Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin
Ziel: Wir untersuchten die Prävalenz von IgA und IgG Antikörpern
gegen α-Fodrin bei Patienten mit primärem (pSS) und sekundärem
Sjögren Syndrom (sSS). Die Ergebnisse wurden anschließend in Relation zu klinischen, serologischen und immunologischen Befunden
gesetzt.
Methode: IgA und IgG Antikörper gegen α-Fodrin wurden mittels
ELISA bei 67 Patienten mit pSS und 26 Patienten mit sSS analysiert.
Die Ergebnisse wurden mit klinischen Verläufen, Laborbefunden sowie dem HLA-DR Genotyp korreliert. Ferner untersuchten wir bei
dem Kollektiv die Sekretion von IL-6, IL-10, INF-γ und TNF-α durch
mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC) mittels ELISPOT
Analyse. Darüber hinaus wurde die Expression von Aktivierungsmarkern auf Lymphozyten und Monozyten mittels FACS-Analyse untersucht. Die Ergebnisse wurden mit den Antikörperkonzentrationen
gegen α-Fodrin korreliert. Als Vergleichskollektiv dienten gesunde
alters- und geschlechtsangepasste Kontrollpersonen.
Ergebnisse: Die Sensitivität von IgA und IgG Antikörpern gegen
α-Fodrin war 35 bzw. 31 bei pSS Patienten. Die Sensitivität bei sSS
Patienten war 29 bzw. 21. Patienten mit pSS und IgG Antikörpern
gegen α-Fodrin hatten eine geringere Erkrankungsdauer und zeigten
eine signifikant erhöhte Prävalenz an rezidivierenden Speicheldrüsenschwellungen. In dieser Gruppe war die Anzahl der INF-γ sekretierenden PBMC signifikant erhöht. Des Weiteren war bei diesen
Patienten der Anteil an CD4/CD71 positiven Lymphozyten und CD14/
HLA-DR positiven Monozyten erhöht im Vergleich zu α-Fodrin negativen Patienten. Es wurde keine Assoziation zwischen α-Fodrin Antikörpern und dem HLA-DR Genotyp gefunden.
Schlussfolgerung: Antikörpern gegen α-Fodrin tragen aufgrund der
niedrigen Prävalenz nicht wesentlich zur Diagnose eines Sjögren-Syndroms bei. Unsere Daten zeigen allerdings, dass IgG Antikörper gegen
α-Fodrin mit einer vermehrten klinischen und immunologischen Aktivität assoziiert sind, v.a. bei Patienten mit einer geringeren Erkrankungsdauer. Daher wird vermutet, dass IgG Antikörper gegen α-Fodrin als Marker für eine vermehrte Erkrankungsaktivität bei Patienten
mit primärem Sjögren Syndrom dienen.
PODO4-4
Anti-CD20 Therapie bei systemischen Lupus erythematodes –
Neun Fälle
Chehab G., Sander O., Fischer-Betz R., Schneider M.
Rheumazentrum Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Klinik für
Endokrinologie, Diabetologie und RheumatologiE
Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Anti-CD20 Antikörper der
seit 1998 zur Behandlung von CLL B-Zelllymphomen zugelassen ist. In
den letzten Jahren hat die selektive B-Zelldepletion eine zunehmende
Bedeutung in der Behandlung diverser Autoimmunerkrankungen erfahren. Wir berichten über neun therapierefraktäre Patienten mit systemischem Lupus erythematodes, die wegen verschiedener Manifestationen behandelt wurden.
Die Patienten erhielten viermalig 375 mg/m2 KÖF im wöchentlichen
Intervall. Die Gaben erfolgten unter Gabe von Antihistaminika und
Glukocorticoiden. Die Begleitmedikation unterlag keinen Restriktionen. Die Krankheitsaktivität wurde mit dem ECLAM zum Zeitpunkt
0, sowie nach 6 und 12 Monaten beurteilt.
INDI
KATION
VORTHERAPIEN
M.W. (38 J., m) 5
GN
AM, AZA, CSA, CYC, GC, MMF
J.S. (24 J., w)
6
GN Typ IV
AM, AZA, CSA, CYC, GC, MMF, MTX
T.G. (23 J., w)
5
GN Typ V
AZA, CSA, CYC, GC, MMF
K.W. (25 J., w)
2
ZNS Vaskulitis
CYC, GC, IA
J.W. (44 J., w)
0
Myelitis
transversa
CYC, IA, GC, MMF, MTX
M.J. (54 J., w)
0
Myelitis
transversa
CYC, GC, IA
S.K. (20 J., m)
4
Haut
AM, AZA, GC
I.S. (52 J., W)
4
Anämie,
Leukopenie
AM, AZA, CYC, GC, MMF, MTX
V.Z. (20 J., W)
3
ITP
AZA, CYC, GC, Ig
PATIENT
ECLAM
Bei unseren Patienten kam es unter der Behandlung zu keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen. Ein Patient verstarb während des Nachbeobachtungszeitraumes, ein kausaler Zusammenhang zur Rituximab
Behandlung bestand nicht.
Fünf Patienten zeigten eine Verbesserung der Krankheitsaktivität im
ECLAM um mindestens zwei Punkte nach sechs Monaten, darunter
zwei Patienten mit Nierenbeteiligung, eine Patientin mit Autoimmunthrombozytopenie und ein Patient mit führender Hautbeteiligung.
Die drei Patienten mit ZNS-Beteiligung zeigten einen anhaltenden Remissionserhalt über die Dauer der Nachbeobachtung, zur Zeit 6, 8 und
12 Monate.
Die selektive B-Zell Depletion in der Behandlung des systemischen Lupus erythematodes scheint eine sichere und effektive Behandlungsoption bei verschiedenen Krankheitsausprägungen darzustellen.
PODO4-5
Predominantly Th1 T effector cells are recruited into the inflamed
kidney tissue via CXCR3 and CXCL10 in murine Lupus nephritis.
Enghard P and Humrich J1, Undeutsch R.1, Rosenberger S.1, Manz R.2,
Schwarting A.3, Burmester GR.1, Riemekasten G.1
1
Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie,
Charité, Berlin, 2 German Arthritis Research Centre, DRFZ, BerlinGerman
Arthritis Research Centre, DRFZ, Berlin, 3 Department of Nephrologie, I.
Medical Clinic, Johannes Gutenberg University, Mainz.
Background: Lupus nephritis is considered to be mainly mediated by
deposition of autoantibodies and immuncomplexes (IC) in the glomeruli. However several lines of evidence indicate that autoantibodies/IC
are not the sole pathogenic factor for the occurrence of lupus nephritis.
Kidney infiltrating leukocytes, consisting of mainly CD4+ T cells, probably are potent contributors to the local damage and might play a key
role in the pathogenesis of the nephritis.
Objective: To analyse the infiltrating CD4+ T cells in terms of general
T cell characteristics and to identify crucial mechanisms of cell recruitment into the kidneys.
Methods: We isolated the infiltrating T cells from nephritic
NZB/W F1 mice by first washing the blood out of the kidneys to avoid
contamination with PBMC´s and then separating the infiltrating leukocytes from other renal cells by density centrifugation. We analysed
the surface expression of CD62L, CD44, CD45RB, CD69 and CXCR3
on the infiltrating CD4+ T cells and determined their cytokine production after stimulation with PMA/Ionomycin. Furthermore we assessed
the migratory capacity of the isolated cells towards CXCL10 in trans-
well migration assays and determined the source of this chemokine in
the kidneys by immunohistochemistry.
Results: We analysed the surface expression of CD62L, CD44 and
CD45RB on the isolated CD4+ T cells and determined that 55-60 of
the infiltrating T cells were of the memory/effector phenotype while
40-45 were naive T cells. Almost 30 of the CD4+ T cells expressed
CD69, reflecting recent activation of the cells. The infiltrating CD4+ T
cells predominantly produced inflammatory cytokines upon stimulation with PMA/Ionomycin (16.8 produced IFNgamma, 11.8 TNFalpha), whereas only few cells producing IL-4 (1.1) or IL-10 (5.8)
were detectable. 30-50 of CD4+ cells expressed the Th1 associated
chemokine receptor CXCR3. In transwell migration assays the majority (70) of memory/effector T cells migrated towards CXCL10 in a
dose dependent manner, whereas the kidney infiltrating naive T cells
did not migrate towards CXCL10. By immunofluorescence staining of
kidney sections we were able to identify CXCL10 producing cells with a
dendritic cell like phenotype in the kidney interstitium.
Conclusion: CXCR3 positive Th1 effector T cells are recruited into the
inflamed kidney tissue at least partly via CXCL10. These cells show signs of recent cell activation and might represent a key subset in the
pathogenesis of lupus nephritis, probably by mediating local damage
via the production of proinflammatory cytokines.
PODO4-6
Das Vaskulitis-Register Schleswig-Holstein: Stabile Inzidenzraten von
1998 bis 2005
Herlyn K., Gross WL., Reinhold-Keller E.
Med. Krankenhausabteilung, Rheumaklinik Bad Bramstedt
Ziel der Studie: Erfassung aller neu diagnostizierten primär systemischen Vaskulitiden (PSV) in Schleswig-Holstein zur Bestimmung
der jährlichen Inzidenzraten für PSV von 1998 bis 2005.
Methoden: Vom 01.01.98 bis 31.12.2005 wurden alle Fälle neu diagnostizierter PSV in Schleswig-Holstein, einer Region mit 2.823.171 Einwohnern registriert. Patienten wurden gemeldet von (a) allen Krankenhausabteilungen und Polikliniken (b) allen pathologischen Abteilungen
und (c) den immunologischen Referenzlaboren der Region.
Ergebnisse: Im Zeitraum von 1998 bis 2005 wurden über acht Jahre
965 Patienten mit PSV gemeldet. Die Inzidenz-Raten für alle PSV variieren zwischen 38 (2004) und 54 (1998)/1 Million Einwohner/ Jahr. Die
häufigste PSV ist die Riesenzellarteriitis mit Inzidenzraten zwischen 25
und 46 in der Population über 50 Jahre. Inzidenzraten der ANCA assoziierten PSV (Wegener’sche Granulomatose (WG), mikroskopische
Polyangiitis (MPA), Churg-Strauss Syndrom (CSS)) lagen zwischen
9.5 und 16/1 Million Einwohner/Jahr. Die WG wurde zwei bis dreimal
häufiger als die MPA und CSS beobachtet. Kutane leukozytoklastische
Vaskulitiden wurden 2004 und 2005 seltener beobachtet. Die Ergebnisse sind stabil über den Zeitraum von acht Jahren.
Schlussfolgerung: Die Ergebnisse des Vaskulitis-Registers SchleswigHolstein zeigen stabile Inzidenzraten für alle PSV von 1998 bis 2005
in einer Bevölkerung mit ca. 2.8 Millionen Einwohnern. Die Zahlen
sind vergleichbar mit anderen Europäischen Untersuchungen kleiner
Regionen oder Vaskulitis-Zentren. Am Beispiel der WG liegen die Inzidenzraten für die WG in Schleswig-Holstein zwischen 6-12 (im Mittel
bei 8.5)/1 Million Einwohner, in Norwegen bei 8/1 Million Einwohner,
in Großbritannien bei 10.6/1 Million Einwohner und wurden in Spanien mit 2.95/1 Million Einwohner etwas niedriger angegeben.
PODO4-7
Rituximab als Therapieoption für Patienten mit refraktären
systemischen Autoimmunerkrankungen
Kayser M., Unger L., Nüsslein HG.
I. Medizinische Klinik,, Krankenhaus Dresden-Friedrichstadt
| S49
Abstracts
Hintergrund: Rituximab wird zunehmend zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Für die Behandlung von therapierefraktären Patienten mit Kollagenosen und Vaskulitiden gibt es nur
kleine, aber meist positive, Fallsammlungen und Pilotstudien.
Methodik: Wir berichten über 14 Patienten mit unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen, die trotz intensiver Vorbehandlung nicht remittierten: vier Patientinnen und ein Patient mit systemischem Lupus erythematodes, von ihnen 4 mit Antiphospholipid-Ak-Syndrom im Alter
von 20 bis 55 Jahren. Drei Patientinnen zwischen 34 und 64 Jahren mit
Jo-1-Ak-Syndrom. Jeweils eine Patientin mit Mischkollagenose und
Dermatomyositis, Takayasu-Arteriitis, Mikroskopischer Polyangiitis,
Kälteagglutininämie sowie ein Patient mit Morbus WEGENER. Die
Therapie erfolgte stationär unter Kreislaufmonitoring, dosiert jeweils
mit 375 mg/m2 Körperoberfläche. Die Applikation erfolgte i. v. als Bolus, 4x im Abstand von einer Woche. Bestand eine Komedikation mit
MTX oder Mycophenolatmofetil wurde diese beibehalten. Vor jedem
Bolus wurden 100 mg Prednisolon prämediziert.
Ergebnisse: Von den bislang 10 komplett behandelten Patienten profitierten 8 Patienten von der Therapie. Dramatisch besserte sich der
Zustand einer Patientin mit Kälteagglutininämie in Verbindung
mit einer Neuropathie sowie der Patientinnen mit Dermatomyositis und Polymyositis. Ohne Beeinflussung des Krankheitsverlaufs blieb die Behandlung mit Rituximab bei einem schwerkranken
20-jährigen Patienten mit Morbus WEGENER. Im Fall der 28-jährigen
Patientin mit Takayasu-Arteriitis bleibt der Verlauf noch abzuwarten.
Eine Verschlechterung des Krankheitsbildes wurde bei keinem der
10 Patienten beobachtet. Unerwünschte Wirkungen der Behandlung
sahen wir jeweils wenige Tage nach den Bolusgaben. Eine 55-jährige
Patientin mit Jo1-Ak-Syndrom entwickelte einen komplizierten Herpes zoster und eine 57-jährige Patientin mit einer Mischkollagenose
erkrankte schwer unter dem Bild einer Septikämie durch einen unbekannten Erreger.
Zusammenfassung: In einer eigenen Fallsammlung behandelten wir
14 Patienten mit Autoimmunerkrankungen, von denen bislang acht
von Rituximab sicher profitierten. In einem Fall konnte der Verlauf
nicht beeinflusst werden, vier Patienten befinden sich noch im Behandlungszyklus. Trotz zweier Fälle von Infektionen ist die Substanz
Rituximab als hochwirksam und sicher in der Anwendung bei schwer
verlaufenden Autoimmunerkrankungen einzuschätzen.
Literatur:
Looney RJ, Anolik JH, Campbell D, Felgar RE, Young F, Arend LJ, Sloand JA,Rosenblatt J, Sanz I.B cell depletion as a novel treatment for
systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab. Arthritis Rheum. 2004 Aug;50(8):2580-9.
PODO4-8
Erfolgreiche Behandlung einer therapierefraktären nodulären
Pannikulits (Pfeifer-Weber-Christian-Krankheit) mit Infliximab
Nigg AP., Schewe S.
Rheuma-Einheit, Medizinische Poliklinik, Klinikum Innenstadt der
Universität München
Wir berichten über einen 38-jährigen männlichen Patienten, der seit
seinem 22. Lebensjahr über rezidivierend auftretende Episoden mit
multiplen schmerzhaften nodösen Erythemen, Arthralgien und Fieberschüben, begleitet von schweren Allgemeinsymptomen und deutlich erhöhten Entzündungsparametern berichtet. Im Rahmen der
umfangreichen Abklärung konnte mittels Hautbiospie eine lobuläre
Pannikulitis nachgewiesen werden, welche in Zusammenhang mit dem
klinischen Bild die Diagnose eine Panniculitis nodularis nonsuppurativa febrilis et recidivans (Pfeifer-Weber-Christian-Krankheit) bestätigt.
Hinweise für weitere systemische Manifestationen der Erkrankung
ergaben sich im gesamten Erkrankungsverlauf nicht. Für eine anderweitige zugrundeliegende Erkrankung ergaben sich in den klinischen,
laborchemischen und appartiven Untersuchungen jeweils keine richtungsweisenden Befunde. Die initial eingeleitete Steroid-Therapie
S50 |
führte zu einer umgehenden Besserung der Symptomatik, allerdings
war es im Verlauf nach Reduktion der Steroid-Dosis auf unter 25-30 mg
Prednisolon wiederholt zu einem erneuten Erkrankungsschub gekommen. Eine begleitende immunsuppressive Therapie mit Azathioprin,
Colchizin, Ciclosporin, Methotrexat und Leflunomid musste jeweils
aufgrund unzureichender Effektivität oder Nebenwirkungen abgesetzt
werden. Nachdem der Patient aufgrund der über mehrere Jahre bestehenden Steroidtherapie ein schweres iatrogenes Cushing-Syndrom
entwickelt hatte, haben wir uns für einen Behandlungsversuch mit Infliximab entschieden. Nach Durchführung von insgesamt 5 Zyklen (5
mg Infliximab / kg Körpergewicht, Intervall 6 Wochen) konnte die Steroiddosis im Verlauf kontinuierlich von 32 mg Prednsisolon auf 10 mg
reduziert werden, zu einem erneuten Rezidiv der Erkrankung war es
bislang nicht gekommen.
Zusammenfassung: Die rezivierende Pannikulitis (Pfeifer-WeberChristian-Krankheit) stellt eine seltene Differentialdiagnose bei rezivierenden Fiebersyndromen sowie bei nodulären Hautveränderungen
dar. Wie im vorgestellten Fall kann es zu schweren, zum Teil therapierefraktären Verlaufsformen kommen. Eine mögliche Therapieform
stellt die Behandlung dieser Patienten mit TNF-alpha-Inhibitoren
(z. B. Infliximab) dar, welche in der vorliegenden Kasuistik erstmals
beschrieben wurde.
PODO4-9
Leflunomid als Therapieoption bei einer Patientin mit refraktärem
systemischen Lupus erythematodes
Hintz Y., Vetter H., Seidel M.
Universität Bonn, Medizinische Universitäts-Poliklinik
Hintergrund: Beim systemischen Lupus erythematodes wird eine Arthritis in etwa 70 der Fälle beobachtet. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis ist der Verlauf jedoch meist nicht erosiv. Leider ist die
Arthritis häufig schlecht durch Präparate beeinflussbar, die bei einem
viszeralen Befall zum Einsatz kommen. Anamnese: Wir berichten über
eine 37-jährige Patientin mit systemischem Lupus erythematodes und
exsudativer Begleitarthritis. Das Krankheitsbild war initial durch die
folgenden Serobefunde gekennzeichnet: BSG 60 mm/1. Stunde, ANA
1:1280, dsDNA-AK 67 U/ml (NW<20). Zusätzlich lag eine floride, exsudative Gonarthritis bds. sowie eine Autoimmunhämolyse vor. Unter
einer Kombinationstherapie mit 80 mg Prednison/d und Chloroquin
kam es zunächst zu einer Remission. Im weiteren Verlauf trat mit
Reduktion der Steroiddosis jedoch neben der äußerst schmerzhaften
Gonarthritis u.a. ein diskoides Exanthem sowie eine erhebliche Thrombopenie auf. Therapie: Es erfolgten medikamentöse Therapieversuche,
die wegen fehlender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit nach wenigen
Monaten wiederholt umgesetzt werden mussten. Die Behandlungen
erfolgten mit Azathioprin, Cyclophosphamid, Methotrexat und zuletzt
auch Mycophenolatmofetil. Aufgrund des refraktären Verlaufes wurde
im September 2005 die Therapie auf Leflunomid (10 mg / d) nochmals
umgestellt. Hierunter kam es nicht nur zur Remission der Arthritis,
sondern auch zum Abfall der Systeminflammation und der Lupus-spezifischen Antikörper (BSG: 16 mm/1. Stunde, ANA: 1:160, dsDNA-AK
13 U/ml). Die Steroiddosis lag zuletzt bei 7,5 mg Prednison / d.
Schlussfolgerung: Zur Therapie von Gelenksexsudationen und offensichtlich auch als Behandlungsoption gewisser Formen des systemischen Lupus erythematodes mit viszeralem Befall besitzt Leflunomid durchaus einen therapeutischen Stellenwert.
PODO4-10
Carotidynie bei Takayasu Arteriitis
Schmidt WA., Seipelt E., Krause A., Wernicke D.
Rheumaklinik Berlin-Buch, Immanuel Diakonie Group, Karower Str. 11,
13125 Berlin,
Fragestellung: Der Begriff „Carotidynie“ beschreibt einen Schmerz im
Verlauf der extrakraniellen Arteria carotis. Differenzialdiagnostisch ist
an Migräne, Entzündungen im HNO-Bereich und Vaskulitis zu denken.
Kasuistik: Eine 27 jährige Patientin mit dreijähriger Anamnese einer
Takayasu Arteriitis, die sich bisher durch eine Vaskulitis der Aorta
descendens thoracica (Nachweis mittels MRT) und der linken Arteria subclavia (Nachweis mittels Sonographie, Stent) manifestiert hatte,
klagte über plötzlich aufgetretene Schmerzen an der linken ventralen Halsseite. Die Krankheit war bis kurz vor diesem Ereignis unter
einer Therapie mit 125 mg/d Azathioprin und 7 mg/d Prednisolon in
Remission. Klinisch fand sich im schmerzhaften Bereich eine diskret
tastbare, aber nicht sichtbare Schwellung. Ein Stenosegeräusch war
nicht nachweisbar. Die Entzündungsparameter waren nur gering erhöht (CRP 8,7 mg/l, BSG 13/28 mm; beide Werte waren 2 Monate zuvor
noch ganz normal gewesen). Sonographisch fand sich eine homogene,
echoarme Arterienwandschwellung in der linken Carotisbifurkation
mit einem Durchmesser bis 4,1 mm ohne hämodynamisch wirksame
Stenose. Eine Therapie mit täglich 250 mg Methylprednisolon i.v.
wurde 6 Tage nach dem Auftreten der ersten Symptome begonnen.
Nach drei Tagen wurde mit 100 mg/d Prednisolon für eine Woche
therapiert, gefolgt von 60 mg/d für eine Woche und einer wöchentlichen Dosisreduktion um 10 mg. Die Schmerzen waren am 2. Tag der
Therapie deutlich besser und am 4. Tag komplett verschwunden. Der
CRP - Wert war 6 Tage nach Therapiebeginn wieder normal (1,7 mg/l).
Die sonographisch nachweisbare Echogenität der Wandschwellung
nahm zu (d.h. die Wandschwellung wurde heller), vermutlich durch
Rückgang des Wandödems. Der Durchmesser reduzierte sich auf
2,6 mm nach 4 Tagen und auf 2,2 mm nach 7 Tagen. Nach 3 Wochen
war nur noch eine minimale, echoreiche, umschriebene Wandverdickung nachweisbar. Der Befund hatte sich nach 8 Wochen komplett
zurück gebildet und war auch ein Jahr später nicht mehr nachweisbar.
Diskussion und Fazit: Das sonographische Korrelat einer Carotidynie
bei Vaskulitis ist eine echoarme Wandschwellung, die sich im Gegensatz zur chronischen vaskulitischen Arterienwandschwellung bei frühzeitigem Beginn einer Glukokortikoidtherapie rasch zurückbildet.
PODO4-11
Azathioprin-Infusionstherapie zur Remissionsinduktion
bei mikroskopischer Polyangiitis
Burger S., Natusch A., Kiefer E., Winter E., Krause A.
Rheumaklinik Berlin-Buch, Immanuel Diakonie Group, Karower Str. 11,
13125 Berlin,
Die mikroskopische Polyangiitis gehört neben der Wegenerschen Granulomatose zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden. Klinisch stehen
die renale und pulmonale Symptomatik meist im Vordergrund. Die
Therapie erfolgt prinzipiell nach dem Schema einer anfänglichen Induktionstherapie, welche von einer Remissionserhaltungstherapie gefolgt wird. Eine Eskalationstherapie wird in refraktären Fällen durchgeführt.
Wir berichten über eine 44jährige Patientin, die vor 14 Jahren an einer
mikroskopischen Polyangiitis erkrankte. Im Vordergrund steht eine
pulmonale Symptomatik mit alveolitischen und infiltrativen Veränderungen im CT. Im Verlauf bildeten sich Kavernen aus. Arthralgien, Myalgien sowie Hinweise auf eine neurologische Beteiligung (Vaskulitisherd im Pedunculus cerebelli sowie sensible axonale Polyneuropathie)
kamen hinzu. Die Diagnose wurde durch den Nachweis von p-ANCA
(Anti-MPO) und den histologischen Nachweis nekrotisierender vaskulitischer Veränderungen in der Haut gestützt.
Zur Remissionsinduktion wurde zunächst Cyclophosphamid oral und
i.v. eingesetzt. Darunter kam es zu einer ausgeprägten pneumonitischen
Verschlechterung der pulmonalen Situation. Diese Veränderung ist als
seltene Komplikation der Cyclophosphamidtherapie beschrieben. Die
hochdosierte Prednisolongabe führte zur Besserung der Symptomatik.
Im weiteren Verlauf wurden zahlreiche Immunsuppressiva zum Erhalt
des Therapieeffekts eingesetzt: Azathioprin, Leflunomid, Ciclosporin,
Mycophenolatmofetil, Infliximab, Etanercept (z.T. in Kombination).
Nach Reduktion der Prednisolondosis unter 20 mg/d kam es jeweils
zur Exazerbation der pulmonalen Symptomatik mit Zunahme der Entzündungszeichen und Verschlechterung der Lungenfunktion.
Schließlich verabreichten wir Azathioprininfusionen. Die Patientin erhielt 1200 bis 1800 mg über 36 h intravenös. Die Behandlung wurde in
vierwöchigen Abständen wiederholt und nach der sechsten Applikation beendet. In Woche zwei und drei nach der Infusion nahm die Patientin 100 mg Azathioprin pro Tag oral ein. Auf Azathioprin-Tabletten
wurde sie auch nach Abschluss der Infusionsserie wieder eingestellt.
Das Behandlungsergebnis war befriedigend. Im Thorax-CT zeigte die
entzündliche Aktivität rückläufige Tendenz. Die Lungenfunktion verbesserte sich. Die Prednisolondosis konnte erstmals seit Jahren auf unter 10 mg/d reduziert werden.
Über die Behandlung therapieresistenter Fälle von Autoimmunerkrankungen mit einer intravenösen Azathioprin-Bolustherapie finden sich in der Literatur zahlreiche Mitteilungen. Insbesondere wurde
über den Einsatz dieser Therapieoption bei Patienten mit Wegenerscher Granulomatose, Lupusnephritis, Rheumatoider Arthritis, Colitis
ulcerosa und Spondylitis ankylosans berichtet. Einen Fall von intravenöser Azathioprintherapie bei einer Patientin mit mikroskopischer
Polyangiitis fanden wir bei unseren Literaturrecherchen bisher nicht.
PODO4-12
Fehlinterpretation eines M. Wegener als Mittelliniegranulom
Schwerdt C.1, Keyßer G.2, Holl-Ullrich3
1
Innere Klinik, Städtisches Klinikum Dessau, Auenweg 38, 06842 Dessau,
2
Universität Halle, Medizinische Klinik I, Ernst Grube Str. 40, 06120 Halle,
3
Universität Kiel, Campus Lübeck, Razeburger Allee 160, 23538 Lübeck
Es soll die Krankengeschichte eines 60 jährigen Mannes vorgestellt
werden, der erstmals 6/1993 wegen granulomatöser Veränderungen
der Nasenschleimhaut durch die Fachkollegen für HNO als malignes
Mittelliniengranulom therapiert wurde. Unter Cyclophosphamid oral
und systemischer Kortisiontherapie wurden Schubsymptome einer
granulomatösen Erkrankung über viele Jahre gut beherrscht. 2001 entwickelte der Patient bei einer Gesamtdosis von 100 g Cylophosphamid
ein Blasenkarzinom. Durch eine spezifische Instillationsbehandlung
konnte aktuell eine Remission erzielt werden.
Im Dezember 2005 stellt sich der Patient mit massiver Dyspnoe und
blutigem Auswurf in der Notaufnahme des Städtischen Klinikums
Dessau vor. Aufgrund der Schwere der Symptomatik wurde eine notfallmäßige thorakale CT und eine Bronchoskopie veranlasst. Die CT
Befunde sprechen für eine pulmonale Beteiligung bei Verdacht auf
eine Vasculitis. Die Bronchoskopie weist eine schwere Tracheitis wie
bei M. Wegener nach. Histologisch wird eine ulceröse Bronchitis, eine
erosive Tracheitis sowie ein gering fibrosiertes peripheres Lungenparenchym beschrieben. Bei bisher fehlendem ANCA Nachweis und
bisher lediglich HNO-Beteiligung wurde bisher ein M Wegener differantialdiagnostisch nicht in Betracht gezogen. Aufgrund der pulmonalen Manifestation und der Erkrankungsdauer, wurden alle uns zur
Verfügung stehenden histologischen Präparate nochmals referenzpathologisch durch die Pathologie der Universität Kiel, Campus Lübeck
beurteilt und trotz Fehlen eindeutiger Granulome oder landkartenartiger Nekrosen im Sinne eines M. Wegener interpretiert.
Das letales Mittelliniengranulom ist eine limitierte Form der lymphomatoiden Granulomatose, die als ein angiozentrischer lymphoproliferativer Prozeß definiert wird. Histologisch findet sich eine Trias aus
Granulomatose, polymorphen lymphozytären Infiltraten und Angiitis.
| S51
Abstracts
Immunhistochemisch kann die lymphomatoide Granulomatose den
peripheren T- Zell-Lymphomen zugeordnet werden. In der Literatur
wird ein mittleres Überleben bei Patienten mit malignem Mittelliniengranulom von ca. 9 Jahren angegeben. Die Tatsache, das unser Patient bereits 12 1/2 Jahre mit dieser Erkrankung lebte, ließ Zweifel an der
primären Diagnose aufkommen. Dass immer wieder Schubsymptome
eintraten, ist am ehesten der intermittierenden Immunsuppression
ohne remissionserhaltende Therapie anzuschuldigen.
In der jetzigen akuten Phase wählten wir eine Induktionstherapie aus
Kortisonbolusgabe und Azathioprin in einer Dosierung von 5 mg/
kg KG. Eine erneute Schubsymptomatik ließ sich bisher nicht nachweisen.
PODO4-13
Manifestation einer Riesenzellarteriitis während eines stationären
Aufenthaltes
Sander O., Chehab G., Schneider M.
Rheumazentrum Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf
Uns ist bisher kein Fall bekannt, der die Zeitspanne von Symptomfreiheit und normalen systemischen Entzündungsparametern bis zum
Vollbild einer Riesenzellarteriitis dokumentieren konnte.
Eine 75jährige Patientin wurde wegen akuten starken Rückenschmerzen, die in Bauch und Flanke ausstrahlten, stationär aufgenommen. Es waren zahlreiche Begleiterkrankungen bekannt: Polyposis
intestinalis, eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz
(IgG Lamda), ein Diabetes mellitus Typ II mit diabetischer Mikro- und
Makroangiopathie, Retinopathie und Neuropathie sowie eine 2-GefäßKHK mit Z. n. Vorderwandinfarkt 1984. In umfangreicher Diagnostik
konnten Myocard- und Darmischämien ausgeschlossen werden. Es
wurden frische osteoporotische Sinterungsfrakturen an verschiedenen
BWK gesichert. Unter parenteralen Bisphosphonaten, Physiotherapie
und Analgesie waren die Beschwerden gut rückläufig, die Patientin
wieder mobil. Ein Plasmozytom war zudem radiologisch wie histologisch nicht nachweisbar.
Vor der geplanten Entlassung zeigte die Patientin dann erstmals erhöhte systemische Entzündungsparameter ohne klinisches Korrelat.
Die Werte verdoppelten sich alle 2 Tage, eine Infektfokus konnte nicht
gesichert werden.
Nach 6 Tagen beklagte die Patientin erstmals Kopfschmerzen und am
7. Tag Schläfenschmerzen. Das CRP war mittlerweile auf 11 mg/dl angestiegen ohne Anzeichen eines anderen Fokus. Dopplersonographisch
konnte eine umschriebene echoarme Wandverdickung des Stirnastes
der linken A. temporalis mit Gefäßokklusion über 1cm gesehen werden sowie eine echoarme segmentale Wandverdickung der A. axillaris
beidseits. Der Visus war rechts mit 0,6 und links mit 0,4 zu den Vorbefunden vermindert. Histologisch konnte eine Riesenzellarteriitis in
dem betroffenen Segment mit subtotaler Gefäßlumenstenose gesichert
werden.
Es erfolgte eine umgehende Steroidtherapie mit initial 100mg Prednisolon und 1mg/kg an den Folgetagen. Die systemischen Entzündungsparameter waren rasch normalisiert, die Kopfschmerzen sistierten und
der Visus besserte sich auf 0,8/0,6.
Eine floride Riesenzellarteriitis entwickelt sich offensichtlich in wenigen Tagen. Acht Tage nach dem letzten Nachweis eines normalen
CRP und zwei Tage nach den ersten subjektiven Beschwerden konnte
eine hochfloride Vaskulitis dokumentiert werden, die bereits zu sonographisch nachweisbaren Wandverdickungen, beginnendem Gefäßverschluss und (reversibler) Visusminderung geführt hatte.
S52 |
PODO4-14
Sonographie und F-18-FDG PET in der Differenzierung von Polymyalgia rheumatika und Vaskulitis der großen Gefäße
Sander O.1, Georgiadis E.1, Hautzel H.2, Ostendorf B.1, Schneider M.1
1
Rheumazentrum Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, 2 Nuklearmedizinische Klinik
(KME), Forschungszentrum Jülich, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf
In den letzten Jahren ist der Stellenwert der Sonographie und der
Ganzkörper F-18-FDG Positronen Emissions Tomographie (PET) in
der Differentialdiagnostik entzündlicher Systemerkrankungen stetig
gewachsen. Ziel dieser Untersuchung ist die Beurteilung der Wertigkeit dieser Verfahren bei Patienten mit erhöhten systemischen Entzündungsparametern und polymyalgischen Beschwerden, die nicht
offensichtlich durch eine andere Erkrankung wie Infektionen oder eine
Rheumatoide Arthritis erklärbar sind.
Methode: Bei Patienten mit erhöhten systemischen Entzündungsparametern, die sich zur weiteren Abklärung in der Rheumatologie vorstellen, werden klinische Beschwerden wie proximal betonte Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Gewichtsverlust, neu aufgetretene
Kopfschmerzen oder Sehstörungen, die Sonographie der Temporalarterien und der Gefäße des Aortenbogens, die PET und vorliegende
weitere Befunde (Histologie, Angiographie) ausgewertet.
Ergebnis: In den letzten 24 Monaten konnten 160 Patienten ausgewertet werden. Bei 51 (32) Patienten wurde sonographisch eine Vaskulitis
der großen Gefäße diagnostiziert. Die in der Sonographie der Gefäße
dargestellte entzündliche Wandverdickung konnte in histologischen
Proben (der Temporalarterie) und der PET (des Aortenbogens) stets
nachvollzogen werden. Andererseits konnte bei keinem Patienten ohne
Wandveränderungen in der Sonographie klinisch, histologisch oder
in der PET eine Vaskulitis der großen Gefäße nachgewiesen werden.
Die Angiographie konnte bei unseren Patienten lediglich die resultierenden segmentalen Stenosen bzw. Verschlüsse nach längerem Verlauf
darstellen. Kopfschmerzen, Sehstörungen und Gewichtsverlust korrelierten mit einem Temporalarterienbefall, die klinischen Parameter
halfen aber nicht zwischen einer Arteriitis anderer Regionen und anderen Erkrankungen zu differenzieren. Bei 77 (48) Patienten konnte
im Rahmen der Diagnostik eine andere Diagnose gesichert werden, bei
7 Patienten ein Malignom. Bei den verbleibenden 32 Patienten (20)
ist die klinische Diagnose einer PMR gerechtfertigt.
Zusammenfassung: Sonographie und PET sind eine sinnvolle Ergänzung der rheumatologischen Diagnostik der Vaskulitiden großer
Gefäße. Mit konsequentem Einsatz ist die Zahl früh entdeckter Fälle
deutlich gestiegen.
PODO4-15
„Rheumatologie interaktiv“: Evaluation einer neuen Aus- und Weiterbildung für Studenten und Ärzte durch Team-basiertes Lernen
Witt MN., Schewe S.
Medizinische Poliklinik LMU, Rheuma-Einheit
An der Rheuma-Einheit der LMU München wurden in 18 Monaten
über 140 Studenten und über 60 Ärzte mit einer neuen Form der Ausund Weiterbildung unterrichtet. Dabei wurden anhand eines fall-basierten Lernmodells zunächst multiple-choice-Fragen zu 3 typischen
Fällen aus dem Gebiet der internistischen Rheumatologie individuell
bearbeitet. Anschließend wurden die Antworten der Teilnehmer in
Kleingruppen von maximal 6 Personen diskutiert und ggf. nochmal
modifiziert. Abschließend wurden die in der Kleingruppe gemeinsam
erarbeiteten Antworten mit den Antworteten anderer Gruppen verglichen und unterschiedliche Antworten erneut diskutiert.
Durch diesen Ansatz soll die im klinischen Alltag bewährte und regelmäßig praktizierte Diskussion unter Kollegen in eine Lehrveranstaltung übertragen werden. Gerade Studenten und junge Kollegen
können so verschiedene Möglichkeiten der Entscheidungsfindung in
Bezug auf Diagnostik und Therapie nachvollziehen, die in der Praxis
oft erst am konkreten Fall festlegt werden. Gerade dieser nachhaltige
Lerneffekt soll mit der beschriebenen Team-orientierten Aus- und
Weiterbildung mit Diskussion von Fällen in Kleingruppen gezielt gefördert und herausgearbeitet werden.
Wir haben die Team-orientierten Lehrveranstaltungen mittels eines
Evaluationsbogens von den Teilnehmern bewerten lassen. Auf einer
Skala von 1 (trifft nicht zu) bis 10 (trifft zu) konnten Noten in verschiedenen Kategorien verteilt werden. Die Kategorien umfassten u. a. Fragen zur Motivation der Teilnehmer während der Lehrveranstaltung,
zum Lerneffekt nach der Veranstaltung sowie zur Beurteilung im Vergleich zu konventionellen Lehrveranstaltungen.
In der vorläufigen Auswertung der Evaluationsbögen zeigt sich dabei
ein signifikanter Unterschied zwischen Ärzten und Studenten bezüglich der Akzeptanz der Team-orientierten Veranstaltung: Studenten
bewerteten diese im Durchschnitt deutlich schlechter als Ärzte. Von
Ärzten wurde die team-basierte Veranstaltung dagegen als deutlich
motivierender und sogar lehreicher als konventionelle Lehrveranstaltungen beurteilt. Ähnliche Unterschiede zeigen sich auch in den
Bewertungen der anderen Kategorien. Die Gründe für das schlechte
Abschneiden des Team-orientierten Lernens bei den Studenten sind
unklar. Angesichts des häufig von Studenten kritisierten „Frontalunterrichts“ ist das Ergebnis aus unserer Sicht auch überraschend. Möglicherweise ist aber sind Ärzte durch die ständig in der Praxis betriebene
Diskussion unter Kollegen von diesem Team-orientierten Lernmodell
eher überzeugt als Studenten. Gerade für junge Kollegen könnte diese
Form der Lehrveranstaltung daher von Vorteil sein.
PODO4-16
Das chimäre Pfp/Rag2-/- Mausmodell als neues System zum Verständnis vaskulär entzündlicher Prozesse
Ullrich S.1, Schumacher U.2, Maixing A.1, Gay S.3, Kirkiles Smith N.4, Pober J.4,
Gross WL.1, Csernok E.4
1
Poliklinik für Rheumatologie, Universitätsklinikum Lübeck, 2 Anatomie II,
Universitätsklinik Hamburg, 3 Zentrum für Experimentelle Rheumatologie
Zürich, 4 Yale University Medical School
Ziele: Die vorliegende Studie hatte das Ziel ein immundefizientes
Mausmodell zu entwickeln, in dem ein möglichst breites Spektrum
humaner Leukozytenfraktionen im Kapillarsystem humaner Hauttransplantate untersucht werden kann. Damit soll die Grundlage für
ein neuartiges Modell vaskulärer Entzündungsprozesse geschaffen
werden, in dem pathogenetische Aspekte primär systemischer Vaskultitiden untersucht werden können.
Methoden: 27 Immundefiziente Pfp/Rag2-/- Mäuse wurden bilateral
mit humaner Spalthaut transplantiert. Am Transplantationstag wurden
den Mäuse 1x108 humane periphere Leukozyten (huPBL) intraperitoneal appliziert. Nach 20 Tagen erfolgte eine repetitive i.v. Gabe von
1x107 humanen neutrophilen Granulozyten (huPMN). Nach 24 Stunden erfolgte die Entnahme von Transplantaten, Blut und Organen. Die
Analyse der Zellmigration in Gewebe und Blut nach Rekonstitution
wurde mittels FACS Analyse und immunhistochemie quantifiziert.
Ergebnisse: In 70 (19/27) der Pfp/Rag2-/- Mäuse fand sich nach 21
Tagen eine deutlich nachweisbare Rekonstitution humaner Zellen in
mauseigenem Gewebe, humaner Haut und mauseigenem Blut. Der
Anteil zirkulierender CD45 positiver humaner Zellen in der mauseigenen Zirkulation variierte zwischen 1,8–8,24 (Im Mittel 5,02). Dichte
humane Zellinfiltrate waren regelhaft in Lunge, Leber und Milz der
Mäuse, sowie diffus in den humanen Hauttransplantaten nachweisbar.
Humane Granulozyten traten dabei vornehmlich im Bereich der humanen Haut auf. Die Subpopulationen CD45 positiver humaner Zellen
bestanden neben Granulozyten vornehmlich aus CD3 positiven T-Zellen, CD20 positive B-Zellen waren nur spärlich nachweisbar.
Diskussion: Im Gegensatz zu bisher etablierten Mausmodellen humaner Hämatopoese konnte für den hier verwendeten Pfp/Rag2/- Mäusestamm erstmalig eine stabile hämatopoetische Rekonstitution ohne differenzierte Vorkonditionierung (Bestrahlung,
NK Zelldepletion) nachgewiesen werden. Die Rekonstitution ist über
den untersuchten Zeitpunkt (maximal 21 Tage) stabil und nicht letal
(Graft versus host Reaktion) und ermöglicht so eine lange Versuchsdauer. In Kombination des von uns bereits in diesem Mäusestamm
etablierten Transfermodells humaner Haut und huPMN wird somit ein
neuartiges Modell zum Verständnis der pathogenetischen Bedeutung
verschiedener humaner Zellfraktionen in der Entstehung vaskulärer
Entzündungsprozesse vorgestellt. In diesem sind nun weitere Untersuchungen zur Entstehung systemischer Vaskulitiden (z.B. Funktion von
T-, B-Zellen, PMN und ANCA in der Pathogenese der Wegener´schen
Granulomatose) möglich.
PODO4-17
Quality of Sleep in patients with Systemic Lupus erythematosus
- part of the LuLa-Study 2005 Beer S.1, Asfour M.1, Richter J.1, Winkler-Rohlfing B.2, Schneider M.1
1
Center of Rheumatology, Heinrich-Heine-University Duesseldorf, Germany, 2 German Lupus Self-Help Community (SHG), Wuppertal, Germany
Background: Adequate sleep is essential for the maintenance of health
and quality of life. However sleep problems are among the most common complaints in our society. Particularly patients with chronic rheumatic diseases, as e.g. SLE, report sleep problems.
Methods: The LuLa-Study is a longitudinal cross-sectional survey of
the German lupus erythematosus self-help community on course,
therapy, socio-economic and other factors influencing the disease and
everyday life of these patients. It was started in 2001 and is intended to
run for 10 years. Data are collected once a year by means of a self-reporting questionnaire. One objective of the 2005 part of the study was to
analyse sleep and fatigue in the participants. The Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) is an effective and valid instrument for measuring retrospectively quality and quantity of sleep over a 1-month period using
self-reports. It differentiates “poor” from “good” sleep by sampling 18
items allocated to 7 components: subjective sleep quality, sleep latency,
sleep duration, habitual sleep efficiency, sleep disturbances, use of sleeping medication and daytime dysfunction. Scoring of answers is based
on a 0-3 scale. A global sum of the component scores is calculated with
a possible total value ranging from 0-21. A higher score corresponds
to decreased quality of sleep. An empirically defined cut-off-value of
“5” allows a graduation in “good” and “poor” sleepers. A score >5 indicates “poor” sleep, whereby a value >10 depicts severe chronic sleep
disturbances.
Results: In 2005 we collected information on sleep of 866 patients
(94.1 female; mean age 48.8 yrs; mean disease duration 11.0 yrs). Effective sleeping time amounts to 3-12 hours with a mean of 6,8 (SD 1,4)
– average sleep efficiency was 78.8 (range 30–100). The mean PSQIScore was 7,35 (SD 3,8) ranging from 0–19. 335 (38.7) of the patients
were “good” sleepers with a low score from 0–5. 340 (39.3) had a score
from 6-10 representing “worsened” sleep and the remaining 191 (22.1)
reported on “serious deranged” sleep with a score >10. Many of the
patients attribute their poor sleep quality to pain but also other reasons
had been specified as e.g. breathing problems, nycturia, displeasing of
temperature as well as bad dreams.
Conclusion: With 61.3 a significant proportion of a representative
group of German lupus patients reports moderate to severe sleep impairment. These derogations contribute additionally to the generally
diminished quality of life in SLE patients.
| S53
Abstracts
POFR2 Posterpräsentation: Vaskulitis und
Kollagenosen II
POFR2-1
Diagnostische Wertigkeit der Bestimmung von SS-A-Antikörper-Spezifitäten und α-Fodrin-Antikörpern mittels ELISA bei
Sjögren-Syndrom
Gao IK.1, Fredenhage G.2, Lorenz H-M.3
1
Schwerpunktpraxis Rheumatologie Heidelberg, 2 ORGENTEC Diagnostika
GmbH, Mainz, 3 Medizinische Klinik V, Universität Heidelberg
Einleitung: Die revidierten Klassifikationskriterien für das SjögrenSyndrom der European Study Group (ESG) von 2002 differenzieren
nicht zwischen SS-A/ Ro- Antikörper Spezifitäten. Literaturberichte
weisen auf α-Fodrin- Antikörper als diagnostische Marker hin. Ziel
dieser Studie ist die Wertigkeit einer Differenzierung der SS-A- AK in
52- und 60 kDa- Proteine und die Prävalenz von Antikörpern gegen
anti-α-Fodrin zu untersuchen.
Methodik: Bei 26 Patienten mit Sicca-Symptomatik von Augen und
/oder Mund wurden Schirmer-Test, Laboruntersuchungen auf ANA,
ENA (mittels Dot-Blot, Euroimmun, Lübeck), anti SSA- / anti SSBELISA (ORGENTEC Diagnostika, Mainz), α-Fodrin-Antikörper (ELISA, ORGENTEC) sowie bei 4/24 eine Lippendrüsen-Biopsie durchgeführt.
Ergebnis: 21 Patienten erfüllten die ESG-Kriterien eines primären
Sjögren- Syndromes (pSS). Bei 3 Patienten wurden je ein SLE, eine RFpositive rheumatoide Arthritis und eine undifferenzierte Kollagenose
mit sekundärer Sicca-Symptomatik diagnostiziert. Von den Patienten
mit pSS waren bei 3 Patienten mit negativem SS-A/SS-B- Blot- Test die
ESG-Kriterien aufgrund einer positiven Biopsie erreicht. Einer dieser
Patienten wurde im ELISA positiv auf SS-A- 60-Antikörper und den
Gesamt-SS-A (60+52)-Antikörper getestet. Zwei weitere Patienten, bei
denen SS-A+ / SS-B- im Blot nachgewiesen wurden, waren im ELISA
SS-B positiv. 1 von 2 Patienten, bei denen keine Kollagenose diagnostiziert werden konnte, hatte α-Fodrin-IgG-Antikörper. Antikörper gegen
α-Fodrin wurden bei keinem Patienten mit Kollagenose nachgewiesen.
Schlussfolgerung: Die differenzierte Bestimmung der anti-SS-A 52/ 60
Proteine mittels ELISA hat eine höhere klinische Relevanz bezüglich
der pSS nach ESG-Klassifikationskriterien. α-Fodrin-Antikörper haben in unserem Kollektiv keine diagnostische Relevanz beim primären
Sjögren- Syndrom.
POFR2-2
Interleukin-10 receptor gene variants in patients with rheumatoid
arthritis and systemic lupus erythematosus
Gretler J.1, Hermann J1, Neufeld J2, Gasche C.2, Graninger W.1
1
Univ.Klinik f. Innere Medizin, Medizinische Universität Graz,
2
Univ.Klinik f. Innere Medizin IV, Medizinische Universität Wien
Objectives: To evaluate the influence of two coding single nucleotide
polymorphisms on the human interleukin-10 receptor 1, G330R (SNP4)
and S138G (SNP3), on the susceptibility to rheumatoid arthritis (RA) or
systemic lupus erythematosus (SLE).
Methods: DNA from182 Caucasian RA-patients, 222 SLE-patients,
and 250 healthy controls was genotyped for the presence of SNP 3 and
SNP4 using two allele-specific polymerase chain reactions. Haplotypes
were analysed from genotype data using an expectation-maximisation
algorithm.
Results: In RA, the SNP4 allele was slightly more common (35.2 percent) than in controls (30 percent, p=0.11) displaying a gene-dose relationship at the genotype level with twice as many homozygous mutant
patients than controls (15.4 percent versus 7.6 percent; p<0.05). In SLE,
the SNP4 allele frequency was higher as well (36.3 percent; p<0.05).
S54 |
Genotype analysis, however, did not reveal a gene-dose relationship
but rather an increase in the heterozygous SNP4 population (p=0.09).
No difference in SNP3 allele frequency or haplotype distributions was
observed in any of the populations tested.
Conclusion: Inherited variations in the IL-10R1 may contribute to RA
and SLE susceptibility in Caucasian populations.
POFR2-3
Differenzialdiagnose einer Myositis
Herrmann F., Unger L., Nüßlein HG.
I. Medizinische Klinik, Krankenhaus Dresden-Friedrichstadt
Myositiden sind als paraneoplastische Syndrome bekannt (1).
Wir beschreiben den Fall einer 53-jährigen Patientin, die sich in gutem
Allgemeinzustand mit Arthralgien und Myopathien in Oberarmen,
Oberschenkeln sowie Schulter- und Beckenbereich vorstellte. Nebenbefundlich bestand eine Psoriasis vulgaris.
Über einen Zeitraum von fünf Jahren erfolgte wiederholt eine umfangreiche Diagnostik (komplettes Tumorstaging, MRT des Oberschenkels, Muskelbiopsie, neurologische Diagnostik, Knochenmarkspunktion, umfangreiche Laboruntersuchungen), bei der sich anfänglich
erhöhte Muskelenzyme sowie histologisch eine interstitielle Myositis
nachweisen ließ. Im Verlauf wurden sowohl Mono- als auch Kombinationstherapien mit praktisch allen Basistherapeutika durchgeführt.
Diese blieben ohne Effekt. Nach fünf Jahren erfolgte eine Rebiopsie des
Knochenmarkes bei zunehmender Klinik und neu aufgetretener Lymphozytose. Nach Lymphozytentypisierung wurde die Diagnose einer
Large-Granular-Lymphocyte-Leukämie gestellt.
Dieser Fall weist auf die mögliche Assoziation einer Myositis mit einer
LGL-Leukämie hin und ist retrospektiv am ehesten als seltenes paraneoplastisches Syndrom zu werten. Bisher existiert zu dieser Kopplung
erst ein Fallbericht in der Literatur (2).
Literatur:
1. Lingor P, von Boetticher D, Bahr M, Fassbender K. Paraneoplastic
Polymyositis in recurring adrenal gland carcinoma. Lancet Neurol.
2003 Jul;2(7):435-6.
2. Rosche B, Jacobsen M, Cepok S, Barth P, Sommer N, Hemmer B.
Myositis in a patient with granular leukocyte leukemia. Muscle Nerve.
2004 Jun;29(6):873-7.
POFR2-4
Komorbidität bei SLE-Patienten – eine Langzeitbeobachtung (Ergebnisse aus der ersten Hälfte der LuLa Studie: 2001-2005)
Beer S.1, Richter F.1, Fischer-Betz R.1, Willers R.2, Winkler-Rohlfing B.3, Schneider M.1
1
Rheumatologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 2 KKS Düsseldorf,
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 3 Lupus erythematodes Selbsthilfegemeinschaft, Wuppertal
Hintergrund: Die verbesserte Prognose SLE hat zur Veränderung
der Perspektive einer Erkrankung mit vormals hoher Frühmortalität
zu einem vorrangig chronischen Krankheitsbild mit entsprechenden
Langzeitauswirkungen und Komorbiditäten geführt. Trotz Prävalenz
von 20–50/100000 existieren nur wenige Daten zur aktuellen Situation
von Lupus-Betroffenen in Deutschland.
Methodik: Die LuLa-Studie ist eine Kohortenstudie der deutschen Lupus Erythematodes Selbsthilfegemeinschaft e.V. (SHG) und des Rheumazentrums Düsseldorf zu Krankheitsverlauf, Therapie und deren
Einflüsse auf die Lebensqualität der PatientInnen mit SLE. Sie wurde in
2001 begonnen mit einer geplanten Laufzeit über 10 Jahre. Teilnehmer
wurden aus der SHG rekrutiert, Einschlusskriterien waren die Mitgliedschaft in dieser und die Eigenangabe, an LE zu leiden. Die Daten
werden einmal jährlich anonym mittels eines vierseitigen Fragebogens
erhoben. Neben jährlich variierenden demographischen, sozio- und
gesundheitsökonomischen sowie psychologischen Aspekten werden
kontinuierlich jedes Jahr Daten zu Therapie, Lebensqualität und Begleiterkrankungen erhoben. Während in 2001 die Frage dazu lautete
„Wurden die folgenden Erkrankungen bei Ihnen von einem Arzt festgestellt“, wurde diese in den Folgejahren dahingehend verändert, dass
der Passus „in den letzten 12 Monaten“ angefügt wurde, um Inzidenzen
zu eruieren.
Ergebnisse:
TABELLE 1: 2001 EXISTENTE BEGLEITERKRANKUNGEN UND IHRE
INZIDENZEN IN DEN FOLGEJAHREN
2001
2002
2003
2004
2005
Myokardinfarkt
5,5%
1,1%
1,5%
*
*
Apoplex
5,4%
2,6%
2,6%
*
*
Hypertonus
34,3% 8,4%
11,6% 6,7%
11,6%
Chron. Nierenschaden
22,1% 6,6%
6,4%
3,0%
5,4%
Diabetes
4,6%
1,7%
1,9%
1,6%
1,4%
Tumorerkrankung
6,3%
1,6%
1,5%
2,0%
1,8%
Chron. Erkrankung der Atemwege
23,0% 9,2%
6,6%
5,2%
8,0%
Lebererkrankung neu 2002
8,0%
3,6%
1,9%
2,5%
4,1%
Chron. Magen-Darmerkrankungen
19,6% 8,6%
8,5%
5,3%
7,0%
Fettstoffwechselstörung
16,1% 8,6%
7,6%
9,9%
12,2%
Psych. Erkrankung/Depression
28,3% 10,0% 7,8%
10,1% 11,0%
Arthrose
28,9% 8,4%
10,9% 18,8%
8,9%
Vernarbende Hautveränderungen
26,8% 8,9%
9,1%
6,5%
10,9%
Osteoporose
27,2% 6,7%
8,5%
7,6%
12,5%
Fibromyalgie
13,6% 6,3%
5,6%
4,8%
6,8%
Thrombosen/Embolie
21,6% 7,9%
8,5%
6,5 %
5,2%
Schlussfolgerung: Die am häufigsten vorhandenen Komorbiditäten
sowohl zu Studienbeginn (2001) als auch nachfolgend neu diagnostiziert sind: arterielle Hypertonie, degenerative Gelenkveränderungen,
psychische Erkrankungen und Osteoporose. Die Inzidenzen liegen mit
im Durchschnitt 10 relativ hoch. Während Hypertonus und Osteoporose vermutlich in einem nicht unerheblichen Anteil auf eine Steroidmedikation zurückzuführen sind, ist es doch bemerkenswert, dass
es sich bei den ersten beiden der häufigsten Begleiterkrankungen um
solche handelt, die u.a. durch den „Lifestyle“ (wie z.B. das zunehmende
Problem des Übergewichts in unserer Gesellschaft) mitverursacht werden. Diesbezügliche Aufklärungs- und Präventionsmaßnahmen sind
darum insbesondere bei SLE-Patienten von besonderer Wichtigkeit.
POFR2-5
Das Castleman-Syndrom – eine seltene Ursache von Myalgien
Winter E., Natusch A., Burger S., Kiefer E., Krause A.
Rheumaklinik Berlin-Buch
Diese seltene Ursache von Fieber, Myalgien und erhöhter entzündlicher Paraklinik wurde von Castleman erstmals 1954 beschrieben. Es
handelt sich um eine lymphoproliferative Erkrankung. Auffällig sind
vergrößerte Lymphknoten, die typische histologische Veränderungen
aufweisen. Neben einem hyalin-vaskulären Typ findet sich ein Plasmazelltyp, auch Mischbilder werden beobachtet. Der Lymphknotenbefall
kann lokalisiert oder multizentrisch sein.
Wir berichten über einen 29jährigen Patienten, der sich vor einem Jahr
wegen zunehmender Abgeschlagenheit, Myalgien und Arthralgien,
die wie eine Polymyalgia rheumatica imponierten, bei seinem Hausarzt vorstellte. Es waren erhöhte Entzündungswerte nachweisbar: BSG
90/100, CRP 45,4 mg/l, Fibrinogen 10,6 g/l. Eine Anämie vom Eisenmangeltyp lag vor. Die umfangreiche Diagnostik ergab zunächst keine
weiterführenden Befunde. Insbesondere die Autoantikörper- und in-
fektionsserologische Diagnostik war unauffällig. Ein Prednisolonstoß
wurde durchgeführt, er hatte keinen überzeugenden Effekt auf die
Symptome und Laborbefunde.
Schließlich zeigte sich im rechten Unterbauch ein vergrößerter Lymphknoten. Die Stanzbiopsie erbrachte keine Klärung, so dass wir eine Exstirpation des Lymphknotens durchführen ließen. Hier bestätigte sich
die Diagnose eines M. Castleman vom plasmazellulären Typ. Weitere
Lymphknoten zeigten keine pathologischen Befunde, so dass wir von
einer lokalen Form ausgingen. Nach der Entfernung des Lokalbefundes
kam es schnell zur vollständigen Normalisierung der Entzündungswerte. Auch die Anämie bildete sich zurück. Der Patient war schmerzfrei, zu einem Rezidiv kam es bisher nicht.
Das Castleman-Syndrom als Ursache unklaren Fiebers ist gut bekannt. In unserem Fall waren die Leitsymptome Muskel- und Gelenkschmerzen sowie eine deutlich erhöhte entzündliche Paraklinik.
Auch in diesem Zusammenhang muss diese seltene Erkrankung in das
Spektrum der Differentialdiagnostik aufgenommen werden. Die Diagnosestellung ist unbedingt erforderlich, da es zu maligner Entartung
kommen kann. Bei der lokalen Form ist durch die Entfernung des befallenen Lymphknotens eine Heilung möglich.
POFR2-6
IFN-α und IFN-β – Synergismus oder Antagonismus in der Therapie
der Lupusnephritis im MRL-Faslpr Mausmodell ?
Menke J.2, Blanfeld M.1, Relle M.1, Brochhausen3, Galle PR.1, Schwarting A.1
1
I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Johannes Gutenberg-Universität
Mainz, 2 Laboratory of Molecular Autoimmune Disease, Renal Division,
Brigham and Women`s Hospital, Boston, MA02115, 3 Institut für Pathologie
der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Hintergrund: IFN-α und IFN-β gehören zu den Typ I Interferonen.
IFN-β wird bereits in der Therapie der Multiples Sklerose (MS), eine
Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, erfolgreich angewendet. Ähnlich der MS beruht die Lupusnephritis im MRL-Faslpr
Mäusen auf aktivierten T Zellen und einem TH1-Zytokinmuster (IFNγ, IL-12 und IL-18). Wir konnten bereits nachweisen, daß IFN-β eine
sehr gute immunmodulierende Wirkung auf die Lupusnephritis im
MRL-Faslpr Mausmodell hat. Es gibt jedoch kontroverse Ergebnisse
aus einem anderen spontanen Lupusmausmodell (NZBxNZW) und
Studien im humanen SLE, die eine Assoziation der Aktivität mit der
Expression von Interferon-α zeigten. Ziel der gegenwärtigen Studie
war es einen möglichen Unterschied zwischen IFN-α und INF-β hinsichtlich der Wirkung auf die Lupusnephritis zu untersuchen.
Wir behandelten daher MRL-Faslpr Mäuse in einem prophylaktischen
Ansatz mit rekombinantem IFN-α oder IFN-β.
Methoden: 3 Monate alte MRL-Faslpr Mäuse wurden 5 Tage sc mit
recombinantem mouse IFN-α /IFN-β (1000 IU) oder PBS behandelt,
insgesamt 3 mal im Abstand von 14 Tagen bis zum Alter von 5,5 Monaten. Der Therapieeffekt wurde anhand klinischer Daten (Proteinurie,
Harnstoff im Serum, Hautläsionen) untersucht. Histopathologische
Veränderungen des Nierenparenchyms (inklusive Apoptose und Proliferationsindex) wurden mittels Immunhistochemie analysiert. Die
systemischen Effekte wurden anhand der Bestimmung zirkulierender
Zytokine und Autoantikörper sowie der Infiltration des Lungenparenchyms untersucht.
Ergebnisse: Der prophylaktische Einsatz von IFN-β führte zu einer
drastischen Verbesserung der Nierenfunktionsparameter (Proteinurie
und Harnstoff ). Aber auch IFN-α behandelte Tiere zeigten einen vergleichbaren Effekt im Vergleich zur Kontrollgruppe. Folgende Wirkmechanismen des Therapieerfolges von IFN-beta konnten identifiziert
werden:IFN-β / IFN-α 1) wirken antiproliferativ auf MRL-Faslpr Splenozyten, 2) vermindern die renale und pulmonale Infiltration von T
Zellen, 3) üben einen nephroprotektiven Effekt auf MRL-Faslpr TEZ
aus und 4) modulieren die Zytokinexpression. Sowohl IFN-β als auch
IFN–α modulieren die Krankheitsaktivität (Proteinurie, Nierenfunktion, Zellinfiltration und Zytokinexpression)
| S55
Abstracts
Schlussfolgerung: Sowohl der Einsatz von IFN-β als auch IFN-α ermöglicht eine effektive Therapie der Lupusnephritis im MRL-Faslpr
Mausmodell, – in Zukunft vielleicht auch für eine Subgruppe von SLE
Patienten mit Nierenbeteiligung eine spezifischere -immunmodulatorische- Therapieoption.
POFR2-7
Therapeutische Antikoagulation bei Antiphospholipid-Syndrom:
Schwierigkeiten im Monitoring
Scholz U., Siegemund A.
Labor Dr. Reising-Ackermann und Partner Leipzig, Praxis für Blutgerinnungsstörungen / HämophiliE
Einleitung: Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom und erforderlicher oraler Anti-koagulation sind häufig durch das Auftreten von
Komplikationen der medikamentösen Therapie gekennzeichnet. Dabei
sind sowohl erneute thromb-embolische Ereignisse, als auch Blutungen
möglich. Ursächlich hierfür sind schwankende Quick/INR-Werte, welche durch die Interferrenzen der Antikörper mit dem verwendeten Reagenz zu Laboranalytik entstehen.
Methodik: Es wurden insgesamt 48 Patienten mit AntiphospolidSyndrom (primär und sekundär) und thrombembolischen Ereignis
eingeschlossen. Erhoben wurde die Anamnese zu Rezidivereignissen
und Blutungen. Außerdem wurde das Monitoring der oralen Antikoagulation und die verwendeten Labormethoden zur Bestimmung von
Quick und/ oder INR untersucht. In einer prospektiven Untersuchung
wurde bei auffälligen Patienten ein standardisiertes Monitoring durchgeführt um die Einstellung der oralen Antikoagulation zu optimieren
und Komplikationen zu vermeiden.
Ergebnisse: Bei 32 von 40 Patienten waren Verlaufskontrollwerte zu
Quick und INR auffällig, welche bereits zu 11 Blutungen und 2 Rezidivthrombembolien unter oraler Antikoagulation führten. Unter standardisierten Bedingungen des Monitorings (Zeitpunkt der Abnahme,
vergleichbare Prä- und Analytik der Labormethoden, mindestens 14tägige Kontrolle) konnte eine erhebliche Verbesserung der Einstellung
auf die orale Antikoagulation ohne erneute Komplikationen erfolgen.
Insbesondere ein Selbstmonitoring der Patienten führte zu sehr guten
Ergebnissen.
Schlussfolgerung: Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom und
notwendiger oraler Antikoagulation können durch ein standardisiertes Monitoring eine effektive Antikoagulation erreichen. Dieses ist aufgrund der hohen Komplikationsrate zwingend erforderlich und kann
zu Optimierung der medikamentösen Therapie beitragen.
POFR2-8
Therapie und Langzeitverlauf einer Patientin mit CINCA-Syndrom
Blank N., Max R., Lorenz HM.
Innere Medizin-V, Sektion Rheumatologie, Universität Heidelberg
Falldarstellung: Eine jetzt 19-jährige Patientin zeigt von Geburt an Fieberschübe, ein wechselndes urtikarielles makulopapulöses Exanthem
an Stamm und Extremitäten, Lymphadenopathie, Splenomegalie und
eine massive serologische Entzündungskonstellation (CRP 50-170 mg/
l, BKS bis 80mm/h). Ab dem 2. Lebensjahr zusätzlich Schwellungen
der Kniegelenke mit einem zunehmenden Streckdefizit, Patellahypertrophie, Exostosen des distalen Femurs, Panuveitis mit Papillenöden,
häufige massive Kopfschmerzen mit Übelkeit und Erbrechen. Bestätigung eines chronischen inflammatorischen neuro-kutanen Arthritis
Syndromes (CINCA, Synonym NOMID) durch Nachweis einer A439P
Mutation im CIAS-1 Gen.
Unter Basistherapie mit Azathioprin, Cyclosporin A und Methotrexat
zeigte sich ein stabiler Verlauf der Uveitis. Fieber, Arthritis und Exanthem konnten ausschließlich durch hochdosierte Steroidstoßtherapien
reduziert werden. Nach einer Glomerulonephritis im 12. Lebensjahr
wurden Endoxaninfusionen und nachfolgend Mycophenolat mofetil
S56 |
gegeben, die Proteinurie war rückläufig. Im weiteren Verlauf mehrere
Hörstürze unter verschiedenen Basistherapien. Femurexostosen und
Patellahypertrophie führten zu einer zunehmenden Gehbehinderung
und wurden im 14. Lebensjahr chirurgisch abgetragen und eine Patellateilresektion durchgeführt. Unter Therapie mit Anakinra erstmals
Normalisierung der Entzündungskonstellation und Abklingen des Erythems und der Arthritis innerhalb eines Tages, im Verlauf jedoch von
Tag zu Tag zunehmende schmerzhaft brennende Lokalreationen an
den Injektionsstellen. Cephalgien und mehrere Hörstürze traten auch
unter Anakinra auf. Unter Adalimumab mäßiger Rückgang der Entzündungskonstellation über 4 Wochen ohne ausreichende Besserung
der klinischen Symptome. Keinerlei Besserung unter Therapie mit Etanercept. Im weiteren Verlauf mehrere Therapieversuche mit Anakinra,
zuletzt unter einem intermittierenden Schema (3 Tage Injektion, 3 Tage
Pause) tolerabel.
Schlußfolgerungen: 1. Bei Verdacht auf ein CINCA-Syndrom kann der
Nachweis einer CIAS-1 Mutation die Diagnose bestätigen.
2. In Position 439 des CIAS-1 Proteines besteht ein „hot spot“ für Mutationen, die Mutationen A439V und A439T wurden in Patienten beschrieben. Unser Patient trägt die Mutation A439P.
3. Arthritis, Exanthem und ZNS-Beteiligung sind refraktär gegenüber
DMARD-Basistherapie.
4. Unter Anakinra zeigt sich eine weitgehende Remission innerhalb
von 1-2 Tagen, Adalimumab scheint teilweise wirksam zu sein, Etanercept ist unwirksam.
5. Die ZNS-Beteiligung mit schweren Cephalgien und rezidivierenden
Hörstürzen kann auch unter Therapie mit Anakinra persistieren.
6. Schwere kutane Lokalreaktionen können die Anwendung von Anakinra limitieren.
POFR2-9
Erfolgreicher Einsatz von Rituximab bei schweremVerlauf einer
Purpura-Schoenlein-Henoch-Vaskulitis
John DK.1, Jaspers C.1, Schmitz U.3, Gartung C.2, Radermacher J.3,
Lakomek HJ.1
1
Klinik für Rheumatologie, Klinikum Minden, 2 Abt. f. Allgem. Innere Medizin u. Hepato-/Gastroenterologie, Klinikum Minden, 3 Klinik für Nephrologie, Klinikum Minden
Die Purpura Schoenlein-Henoch (PSH) ist die häufigste Vaskulitis im
Kindesalter mit teilweiser Manifestation bis ins frühe Erwachsenenalter. Der Verlauf ist meist selbst limitierend, schwere und protrahierte
Fälle sind selten.
Wir berichten über einen 17-Jährigen, der sich mit einer isolierten leukozytoklastischen Vaskulitis der Haut im Bereich der Unterschenkel
und Füße vorstellte. Der Patient entwickelte trotz hochdosierter Kortikoid-Gabe (250 mg/die) eine intensiv-überwachungspflichtige hämorrhagische Duodenitis und trotzdem im weiteren Verlauf unter intravenöser Cyclophosphamid-Stoßtherapie und Immunglobulin-Gabe
sowie 2-maliger Plasmapherese eine Progredienz des nephrotischen
Syndroms mit einer minimalen Creatinin-Clearance von 37 ml/min.
und maximaler Proteinurie von 9100 mg/Tag. Bioptisch wurde eine
IgA-Nephropathie mit fokal-segmentaler mesangioproliferativer Glomerulonephritis gesichert. Bei weiterer hoher Krankheitsaktivität
entschieden wir uns für eine Off-label-use-Therapie mit Rituximab.
Insgesamt wurde 4-mal Rituximab (375 mg/m2) im Abstand von einer Woche infundiert. Im Verlauf konnte die Endoxan-Bolustherapie
(Gesamt-Dosis 4750 mg) nach 3 Monaten beendet werden und durch
niedrigdosiertes Azathioprin (50 mg/Tag) ersetzt werden.
Insgesamt zeigt sich jetzt ein stabiler Allgemeinzustand und ein rezidivfreier Verlauf bei normaler Creatinin-Clearance über 10 Monate.
Dieser Kasus dokumentiert den erfolgreichen Einsatz von Rituximab
bei einem schweren Verlauf der Purpura Schoenlein-Henoch mit nephrotischem Syndrom bei IgA-Nephropathie und gastrointestinaler
sowie dermatologischer Beteiligung.
POFR2-10
Erhöhte Titer antinukleärer Antikörper sind kein prediktiver Faktor
für die Entwicklung einer ANA-assoziierten Erkrankung
im Verlauf in Abwesenheit initialer suggestiver klinischer Zeichen
Dinser R.1, Braun A.2, Jendro MC.2, Engel A.4
1
Klinik für Innere Medizin und Rheumatologie, Justus-Liebig Universität
Gießen, Kerckhoff-Klinik, 61231 Bad Nauheim, 2 Medizinische Klinik I, Universitätskliniken des Saarlandes, 66421 Homburg, 3 Praxis für Rheumatologie, 70178 Stuttgart
Untersuchungsziel: Ermitteln, ob Patienten mit einem erhöhten Titer
von antinukleären Antikörpern (ANA) und keinen Anzeichen einer
ANA-assoziierten Erkrankung eine solche Erkrankung im Verlauf entwickeln werden.
Methodik: Patienten mit ANA-Titern von mindestens 1:320 und fehlender Reaktivität gegen extrahierbare nukleäre Antigene wurden
durch eine Datenbankrecherche des immunologischen Labors der
Universitätskliniken Homburg im Zeitraum von 1998 und 2002 identifiziert. Nach Aktenlage zu diesem Indexzeitpunkt wurden Patienten
mit aktiver ANA-assoziierter Erkrankung ausgeschlossen. Die restlichen Patienten wurden zwischen 2004 und 2005 zu einer Nachuntersuchung gebeten.
Ergebnisse: 81 Patienten wurden nach einem medianen Follow-up
von 34 Monaten untersucht. Eine ANA-assoziierte Erkrankung wurde
in 10 Patienten gefunden: 3 Patienten mit Kollagenose, 2 mit Autoimmunhepatitis, 2 mit rheumatoider Arthritis, 1 mit Multipler Sklerose,
2 mit Tumorerkrankungen. Einziger prädiktiver Faktor assoziiert mit
der Entwicklung einer definierten ANA-assoziierten Erkrankung war
der Verdacht auf eine solche Erkrankung durch den zum Indexzeitpunkt behandelnden Arzt. In Abwesenheit eines initialen klinischen
Verdachts entwickelten 3 von 56 Patienten eine ANA-assoziierte Erkrankung, wohingegen 7 von 25 Patienten mit initialem Krankheitsverdacht eine definierte ANA-assoziierte Erkrankung bekamen.
Schlussfolgerung: In Abwesenheit eines klinischen Verdachts haben
erhöhte ANA-Titer einen niedrigen prädiktiven Wert von 5 für die
Entwicklung einer ANA-assoziierten Erkrankung in den folgenden
3 Jahren.
POFR2-11
Behandlung des therapierefraktären Morbus Wegener mit monoklonalen Antikörpern gegen CD52 (Alemtuzumab/Mabcampath) – eine
Kasuistik
Sander O.1, Chehab G.1, Iking-Konert C.1, Kobbe G.2, Schneider M.1
1
Rheumazentrum Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, 2 Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf
Bei einer jetzt 49jährigen Patientin wurde 1996 bei florider granulomatöser Sinusitis, Sattelnase, pulmonalen Rundherden, Nachweis von
c-ANCA klinisch und histologisch ein M. Wegener gesichert. Eine
systemische Therapie mit Steroiden, Co-Trimoxazol und Azathioprin
(AZA) führte zur Rückbildung der pulmonalen Rundherde, eine neue
Organmanifestation zeigte sich seitdem nicht. Dennoch gab es einen
weiteren Progress der Kopfklinik. Trotz Cyclophosphamid (CYC)
(Leukozytopenie) und MTX (toxische Hepatitis), lokalen Steroidinjektionen, Radiatio mit 58Gy und Dekompressionsoperation, CYCHochdosistherapie mit Stammzellasservation kam es zu einem weiter
einschmelzenden Prozeß der rechten Orbita mit Erblindung und einer
Manifestation an der linken Orbita. Steroide, TNF-alpha-Inhibitoren
und low Dose CYC konnten die Erkrankung über 3 Jahre konsolidieren. Bei Visusverschlechterung wurde die Erkrankung durch monatlich AZA-Hochdosis-Therapie kombiniert mit Steroidpulsen über
2 Jahre kontrolliert. Im Sommer 05 erblindete die Patientin. Die Ergänzung der Therapie um Infliximab führte zur drastischen Besserung mit
Wiedererlangung des Visus für 4 Wochen. Danach kam es erneut zur
Erblindung. Trotz weiterer Infliximab-Gaben kam es durch eine me-
ningeale Mitbeteiligung zum Präkoma bei beginnender Einklemmung.
Nach Ausschluss einer Infektion und eines Malignoms entschlossen
wir uns zur Therapie mit Alemtuzumab, einem gentechnisch in Hamsterovarzellen hergestellten humanisierten monoklonalen IgG1-kappaAK gegen CD52. Die Therapie erfolgte in Analogie zur Behandlung
refraktärer Lymphome mit 1 mg über 3h i.v. an Tag1, 10mg über 3h i.v.
an Tag2, 30mg über 3h i.v. an Tag 3 und 30mg s.c. Mo-Mi-Fr in Woche 2-4 (kum. 343mg). Bei zu erwartender Zytokinfreisetzung wurden
prophylaktisch Steroide, Antihistaminika sowie Paracetamol gegeben.
Zur Infektprophylaxe dauerhaft Co-Trimoxazol, Valaciclovir und Fluconazol. In der jetzt 5 monatigen Überwachung nach der Therapie kam
es zu einer Zystitis, die ambulant antibiotisch behandelt werden konnte. Andere Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Die Zielzellen
waren zwischenzeitig im peripheren Blut nicht nachweisbar. Der Allgemeinzustand der Patientin besserte sich deutlich, sie konnte rasch
in die ambulante Betreuung entlassen werden. Die Steroiddosis wurde
bei weiterhin normalisierten systemischen Entzündungsparametern
auf inzwischen 10 mg Prednisolon reduziert. – Die craniale MRT zeigt
eine Konsolidierung.
Unter Beachtung der potentiellen Risiken kann Alemtuzumab eine
sinnvolle Ergänzung der Therapie bei katastrophalen Verläufen eines
Morbus Wegener nach Versagen anderer Optionen darstellen.
POFR2-12
Multiple atypische Osteonekrosen bei systemischem Lupus erythematodes - eine Kasuistik
Scholz R.1, Scholz U.0
1
Orthopädische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Leipzig AöR,
2
Praxis für Blutgerinnungsstörungen / Hämophilie; Labor Dr. ReisingAckermann und Partner Leipzig
Einleitung: Für den systemischen Lupus erythematodes (sLE)ist eine
Häufung thrombembolischer Ereignisse mit einer deutlich höheren
Rate an Myokard-infarkten, cerebro-vaskulären Insulten und tiefen
Venenthrombosen bekannt. Dafür werden die bei diesen Patienten
gehäuft auftretenden Antiphospholipid-syndrome oder zusätzliche
thrombophile Marker verantwortlich gemacht. Ziel der kasuistischen
Darstellung hier, ist der Hinweis auf Art von atypischen Osteonekrosen
im metaphysären Bereich der langen Röhrenknochen, die auch multilokulär auftreten können.
Methodik: Es wird eine Fallbeschreibung aus klinischen, laborchemischen und radiologischen Daten vorgenommen. Die hämostaseologische Diagnostik umfasste hereditäre (Prothrombin (G20210A)-,
Faktor V (R506Q)-Mutation) und erworbene (Antiphospholipid-Antikörper, Protein C, Protein S, Antithrombin III, Fibrinogen, Faktor
VIII) Thrombophilieparameter sowie Fibrinolyseparameter (t-PA,
PAP, alpha-2-Antiplasmin und PAI).
Ergebnis: Bei einer 21jährigen Patientin mit systemischen Lupus erythematodes wurde im Jahr 2001 eine aseptische Osteonekrose des distalen rechten Femurs und der rechten proximalen Tibia festgestellt.
Diese fielen im Rahmen der Diagnostik einer exsudativen Kniegelenksschwellung auf. Im weiteren Verlauf traten an mehreren anderen Lokalisationen ebenfalls derartige atypische Osteonekrosen auf. Diese betreffen regelmäßig die Metaphyse langer Röhrenknochen. Sie entgehen
der nativen Röntgendiagnostik auch im längerfristigen Verlauf und
sind lediglich im Kernspintomogramm gut darstellbar. Ihre Konfiguration ist unregelmäßig, am ehesten noch als spindelförmig zu bezeichnen. Die Epiphysen sind nicht betroffen, die Ausbreitung intramedullär
ist different. Die hämostaseo-logische Diagnostik zeigte keinen Anhalt
für eine Thrombophilie oder Fibrinolysestörung. Insbesondere lies sich
bei der Patientin kein sekundäres Antiphospholipidsyndrom sichern.
Aktuell ist zusätzlich noch eine Mond-beinnekrose (diese in typischer
Ausprägung mit nativradiologischer Darstellung) aufgetreten.
Schlussfolgerung: Derartige aseptische Osteonekrosen mit atypischer
Ausprägung bei Kollagenosen sind bisher nicht beschrieben. Bei unklaren Arthralgien bzw. Periarthropathien sollte an die Möglichkeit
| S57
Abstracts
derartiger Veränderungen gedacht werden. Im Kernspintomogramm
gelingt ihr Nachweis problemlos. Ungeachtet der hier unauffälligen
hämostaseologischen Befunde sollte bei allen diesen Patienten eine
subtile Thrombophilie – Abklärung erfolgen, da gehäuft auch thrombophile Situationen mit Indikation zur oralen Antikoagulation bestehen können.
POFR2-13
Tongue necrosis – Initial manifestation of temporal arteritis
Skerget M., Dorr A., Seinost G., Hafner F., Pilger E., Brodmann M.
Klinische Abteilung für Angiologie, Medizinische Universität Graz
Background: Patients with giant cell arteritis affecting the temporal
arteries (temporal arteritis, Horton’s disease) usually present with typical symptoms like headache, jaw claudication, visual disturbance or
most severely permanent blindness, but also with general symptoms as
there are fever or general fatigue. Head and neck complications such as
tongue, scalp and upper lip necrosis occur rarely; nearly never a tonque necrosis is the initial symptom. We present a patient whose initial
symptom which led to the suspicion of temporal arteritis was a tongue
necrosis.Patient Description:
An eighty-one year-old white male presented with an ulcer at the right
side of his tongue in our outpatient clinic. He did not show any other
symptoms which might be typical for temporal arteritis. The ulcer had
occurred suddenly without any trauma. On laboratory exploration we
found an elevated erythrocyte sedimentation rate (ESR) of 52 mm/first
hour.
Colour coded duplex sonography of the temporal arteries and the arteries above the aortic arch did not show an intimal oedema, nor was the
FDG-PET scan positive. The patient was scheduled for biopsy of the
right temporal artery. The histological result proved to be positive for
giant cell arteritis, and showed an early stage of temporal arteritis. The
biopsy of the ulcer itself showed also signs of vasculitic cell infiltration
and no malignancy cells.
The patient was put on glucocorticoid therapy and after 2 months on
therapy the ulcer showed a slow but constant healing.
Conclusion: Tongue necrosis as initial symptom of giant cell arteritis
may be very rare, but one had to think of. As literature proves it is a
really rare condition, with only a few cases documented, but if the diagnosis is made at an early stage and therapy is started right away, the
patient’s condition will improve quickly.
POFR2-14
Einsatz von Leflunomid zum Remissionserhalt bei Polymyalgia rheumatica: Eine Fallsammlung
Dr. Gauler GG., Dr. Fliedner GF., Steffens PS.
Rheumapraxis Osnabrück
Einleitung: Die Polymyalgia rheumatica (PmR) ist eine rheumatische
Erkrankungen des älteren Menschen mit unklarer Ätiologie und
Epidemiologie, die sich klinisch durch Schmerzen im Schulter und
Beckengürtel manifestiert (1,2). Die im Labor auffälligen hohen Entzündungsparameter sind durch eine Behandlung durch initial hohe
Glucocortikoid-Dosen normalisierbar. Allerdings sind auch langfristig hohe Steroid-Gaben nötig; ein zu frühes Absetzen führt häufig zu
Rezidiven. Um die Steroiddosis insbesondere bei schweren Verläufen
zu reduzieren, wird in der Praxis Methotrexat eingesetzt, allerdings ist
dessen Wirksamkeit durch klinische Studien nicht eindeutig belegt.
Für Leflunomid ist aufgrund der Studien zum Remissionserhalt bei M.
Wegener und anderen Vaskulitiden eine Wirkung zu erwarten, es liegen derzeit jedoch keine kontrollierten Studien bei PmR vor.
Ergebnisse: Es wurden sechs Patienten mit PmR mit Leflunomid behandelt (5 F, 1 M). Bei fünf Patienten bestand eine MTX-Vortherapie,
die aus Gründen der Unverträglichkeit (4/5) bzw. weil keine weitere
Steroideinsparung möglich war auf Leflunomid umgestellet wurde.
S58 |
Ein Patient wurde aufgrund einer Niereninsuffizienz auf Leflunomid
eingestellt.
Keiner der Patienten wies klin. Zeichen einer Arthritis auf; bei 4 Patienten waren keine Anti-CCP-AK nachweisbar, bei einem war histologisch eine Arteriitis temporalis gesichert.
Bei 4/6 Patienten wurden CRP-Werte unter der Nachweisgrenze erreicht, bei zwei Patienten wurde eine Stabilisierung erzielt.
Die BSG lag bei drei Patienten am Ende der Beobachtungszeit im
Normbereich, bei den restlichen Patienten wurde eine Stabilisierung
trotz gesenkter Steroiddosis erreicht.
Die benötigte Steroiddosis konnte nach 6 Monaten um 45, (33–60),
nach 12 Monaten um 48 (32–65) reduziert werden. Die mittlere
Prednisolondosis sank von 7,75 mg auf 4,15mg.
Bei 3 der 6 Patienten trat jeweils ein leichtes Rezidiv auf, dass sich mit
einer geringfügigen Erhöhung der Glucocortikoiddosis wieder in Remission gebracht werden konnte. Dies entspricht den Ergebnissen einer Studie mit Methotrexat bei PmR (3): Der Anteil an Patienten mit
einem Rezidiv lag hier bei 47.
Im Beobachtungszeitraum traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf, lediglich bei einem Patienten kam es zu
Haarausfall und einer Dermatose.
Schlussfolgerung: Der verringerte Steroidbedarf im Remissionserhalt
bei PmR macht deutlich, dass Leflunomid eine gute Alternative zu
MTX darstellt, allerdings sind weitere Studien nötig.
POFR2-15
Leukozytoklastische Vaskulitis als seltene paraneoplastische Manifestation eines bronchialen Plattenepithel-Carcinoms
Hoyer BF.1, Loddenkemper K.1, Aupperle K.1, Hermann K-G.2, Burmester
GR.1, Hiepe F.1
1
Med. Klinik m. Sp.Rheumatologie und klin. Immunologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, 2 Institut für Radiologie, Charité Universitätsmedizin
Berlin
Hintergrund: Die leukozytoklastische Vaskulitis ist eine häufig auftretende Vaskulitis. Sie kann die verschiedensten Ursachen haben, z.B.
Medikamenten induziert, im Zusammenhang mit Serumkrankheit
oder als Komplikation einer rheumatologischen Erkrankung. In seltenen Fällen kann die leukozytoklastische Vaskulitis als paraneoplastische Manifestation auftreten. Am häufigsten kommt hier die Assoziation mit lymphoproliferativen Erkrankungen vor und hier insbesondere
der Haarzell-Leukämie. In seltenen Fällen ist eine Assoziation mit
soliden Tumoren beschrieben. Es gibt Beschreibungen über Assoziationen mit Prostat- und Ösophageal-Carcinomen und sehr selten mit
Bronchial-Carcinomen.
Fallvorstellung: Wir berichten über eine 73-jährige Patientin, die sich
mit einer seit 3 Zagen bestehenden palpablen Purpura in unserer Notaufnahme vorstellte. Die Vaskulitis habe an den Beinen begonnen. Zum
Zeitpunkt der Vorstellung bestand eine Ausbreitung auf Arme, Rücken
und Abdomen. In der Anamnese fiel ein Z.n. Nierenzell-Carcinom und
ein langjähriger Nikotinkonsum auf. Eine aktuelle Medikamentenumstellung lag nicht vor.
Bei erhöhten D-Dimeren bei Aufnahme wurde am ehsten eine TumorAssoziation als Ursache der Vaskulitis vermutet. Eine Infektion oder
eine primäre Autoimmunerkrankung konnte ausgeschlossen werden.
Im Röntgen-Thorax fand sich ein verdächtiger Herd im rechten oberen Lungenlappen, das thorakale CT erhärtete den Verdacht auf ein
pulmonales Malignom. Die Nadelbiopsie lieferte weitere Hinweise auf
einen malignen Prozess. Die operative Erntfernung des Lungenlappens
erlaubte die histologische Diagnose eines Plattenepithel-Carcinoms
der Lunge mit Hämangiomatosis und Lymphangiomatosis carcinomatosa sowie befallenenen Lymphknoten hilär.
Sowohl die Vasukilitis als auch der D-Dimer-Spiegel waren postoperativ rückläufig.
Zusammenfassung: Dieser Fall zeigt die mögliche Assoziation eines
Bronchial-Carcinoms mit einer leukozytoklastischen Vaskulitis. Nach
unserem Kenntnisstand ist diese Assoziation bisher erst ein einziges
Mal in der Literatur beschrieben.
POFR2-16
Nonpuerperale Mastitis als Erstmanifestation eines M. Wegener
Seidel W.1, Schwarze I.1, Langanke D.2, Uhl J.3, Häntzschel H.1
1
Medizinische Klinik IV, Abt. Rheumatologie, Universität Leipzig, 2 Katholisches Krankenhaus St. Elisabeth, Leipzig, 3 Institut für Pathologie am
Elsapark, Leipzig
Wir berichten über eine Patientin, bei der im Rahmen einer länger bestehenden Mastitis die Diagnose einer Wegenerschen Granulomatose
gestellt wurde.
Die 45-jährige Patientin mit unauffälliger Eigen- und Familienanamnese bemerkte im Januar 2006 Schmerzen in beiden Mammae mit
Druckschmerz der Mamillen. Wegen Nichtansprechen der Antibiose
machte sich eine operative Revision erforderlich. Der histologische
Befund zeigte lediglich unspezifische entzündliche Veränderungen. Im
weiteren Verlauf schien die Mastitis zunächst saniert, jedoch traten am
12. p.o. Tag anhaltend subfebrile Temperaturen auf. Sonografie, Thoraxund Abdomen-CT, Koloskopie sowie TTE/TEE ergaben unauffällige
Befunde. Nach weiteren drei Wochen wurde die Indikation zur erneuten operativen Revision gestellt, welche mit einer Reduktionsplastik
unter Einbeziehung der Mamillen verbunden wurde. Die histologische
Untersuchung zeigte ein unterschiedlich dichtes lymphoplasmazelluläres, insbesondere auch granulozytäres Entzündungszellinfiltrat mit
ausgeprägter Gewebseinschmelzung und fokaler Nekrose. Es fanden
sich Fettgewebsnekrosen mit teils sternförmig verlaufenden Nekrosearealen und Einschmelzung. Die Wand einer eingeschmolzenen Zyste
war durch Granulationsgewebe ausgekleidet. Wenige Tage später traten
eine Keratitis marginalis, ein Raynaud-Syndrom, ein kleiner Pleuraerguss sowie eine Sinusitis maxillaris hinzu. Bei Nachweis von c-ANCA
bzw. PR3-Antikörpern wurde jetzt die Diagnose einer Wegenerschen
Granulomatose gestellt und eine Therapie mit Prednisolon und Azathioprin begonnen. Nach einer weiteren Woche verschlechterten sich die
Durchblutungsverhältnisse an den Fingern mit Ausbildung von Fingerkuppennekrosen. Eine Thrombophilie wurde ausgeschlossen. Trotz
Wundheilungsstörungen an beiden Mammae wurde die Behandlung
auf Hochdosis-Prednisolon-Gaben und Cyclophosphamid umgestellt.
Ergänzt wurde die Immunsuppression durch kontinuierliche Gaben
von Iloprost zur Verbesserung der akralen Durchblutungsverhältnisse.
Im Verlauf kam es zur Rückbildung von Sinusitis, Keratitis, Pleuritis
und Mastitis. Die Fingerkuppennekrosen demarkierten sich. Eine Nierenbeteiligung ist bislang nicht nachweisbar.
Der Beginn einer Wegenerschen Granulomatose ohne Symptome im
Respirationstrakt, ohne Nierenbeteiligung und Gelenkbeschwerden ist
sehr selten. Eine Mastitis als Erstmanifestation wird zwar in der Literatur beschrieben, stellt aber die Ausnahme dar. Die Diagnose dieser
persistierenden unklaren Entzündungskonstellation konnte im Rahmen einer interdisziplinären Zusammenarbeit gestellt werden.
POFR2-17
Arteriitis temporalis als Erstmanifestation eines M. Wegener –
Eine Falldokumentation
Schwerdt C.1, Knolle J.1, Keyßer G.2, Schmidt W A.3, August Ch.4
1
Innere Klinik, Pathologie, Städtisches Klinikum Dessau, Auenweg 38,
06847 Dessau, 2 Universität Halle, Medizinische Klinik I, Ernst Grube Str. 40,
06120 Halle, 3 Rheumaklinik Berlin Buch, Immanuel Diakonie Group,
Karower Str. 11, 013125 Berlin, 4 Universität Münster, Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie, Domagkstr. 17, 48149 Münster
Eine hohe Entzündungskonstellation, eine Konjunktivitis mit Flimmersehen und das Lebensalter von 60 Jahren können richtungsweisend für
eine Riesenzellarteriitis sein. Dennoch tritt in sehr seltenen Fällen eine
Kleingefäßvaskulitis mit Erstmanifestation an den Temporalarterien,
wie die nachfolgende Kasuistik zeigt, auf.
Eine 60 jährige Frau suchte im Januar 2006 wegen einer akuten
Schwellungen im Gesicht und einer erheblichen Schleimhautreizung nach Neueinnahme von Novaminsulfon die Notaufnahme des
Städtischen Klinikums Dessau auf. Primär wurde die Patientin unter
dem Verdacht auf eine allergische Reaktion mit Prednisolon (50mg
systemisch) behandelt. Auffällig waren bereits initial hohe Entzündungsparameter und eine Konjunktivits. Unter dem Verdacht einer
Viruskonjunktivitis mit Superinfektion wurden GentamicinsulfatAugentropfen appliziert. Nach ca. 5 Tagen entschloss man sich bei
fehlendem Ansprechen der Konjunktivitis und fortbestehender Entzündungskonstellation zu Biopsie der A. temporalis beidseits. Histologisch wurde eine lymphozytäre Vaskulitis mit Intimaödem gesichert. Wegen der initialen Gesichtsschwellung im Parotisbereich und
der nicht typischen Histologie erfolgte die Antikörperdiagnostik mit
Nachweis von PR3 AK. Auf gezielte Nachfrage gab die Patientin typische Symptome (blutiger Schnupfen und Gelenkschmerzen) seit ca.
4-5 Wochen an. Trotz hochdosierter Kortikosteroidapplikation (initial 250 mg Urbason) entwickelte die Patientin unter 70 mg Prednisolon (ca. 10 Tage nach Erstaufnahme, Zeitpunkt des Nachweises von
cANCA und PR 3 Antikörpern) eine erhebliche Entzündungsanämie (Hb 5,1 mmol/l) und eine Retention harnpflichtiger Substanzen
(Crea 376 mmol/l). Bei nur gering nephritischem Sediment
(4–6 Ery´s, keine Proteinurie) führte man dennoch die Nierenbiopsie
mit Nachweis einer diffusen nicht mehr ganz frischen nekrotisierenden
Glomerulonephritis mit beginnender Vernarbung im Bereich der fibrozellulären Proliferate des Kapillarepithels und einer periglomerulären interstitiellen Begleitentzündung durch.
Die histologische Beurteilung der Niere stützt die initiale Verdachtsdiagnose eines M. Wegener mit Erstmanifestation der Vaskulitis im
Bereich der A. tempo-ralis. Therapeutisch wurde der Einsatz systemischer Kortikosteroide, Cyclo-phosphamid oral zur Remmissionsinduktion und die Plasmapheresetherapie zur Behandlung der schnell
progredienten Niereninsuffizienz erfolgreich eingesetzt (Crea aktuell
150 mmol/l). Im bisherigen Verlauf trat kein Rezidiv auf.
In der Literatur wurde die Manifestation eines M Wegener an der
A. temporalis in 12 Fällen beschrieben. Die Diagnosesicherung erfolgte
bei unserer Patientin durch die histologische Sicherung wegnertypischer Veränderungen an der Niere. Die histopathologischen Befunde
an beiden Temporalarterien waren zu unspezifisch, um daraus einen
M Wegener sichern zu können.
| S59
Abstracts
POFR4 Posterpräsentation: Vaskulitiden,
Kasuistiken, Osteologie
POFR4-1
EULAR/EUVAS Empfehlungen zur Durchführung klinischer und/oder
therapeutischer Studien bei systemischen Vaskulitiden
Hellmich B.1, Flossmann O.2, Gross WL.3, Luqmani R.1, on behalf of the
EULAR vasculitis study group.4
1
Poliklinik für Rheumatologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,
Campus Lübeck, 2 Department of Nephrology, University of Cambridge,
Cambridge, UK, 3 Department of Rheumatology, Nuffield Orthopaedic
Centre, Oxford, UK, 4 EULAR/EUVAS
Hintergrund: Die Ergebnisse therapeutischer Studien bei systemischen
Vaskulitiden waren in der Vergangenheit oft nur mit Einschränkungen
vergleichbar, da sich das Studiendesign, Krankheitsdefinitionen und
Outcomeparameter häufig in wesentlichen Punkten unterschieden.
Ziel: des Projekts war die Entwicklung von Empfehlungen zur Durchführung klinischer Studien bei systemischen Vaskulitiden.
Methoden: Unter Schirmherrschaft der Europäischen Rheumaliga
(EULAR) und der europäischen Vaskulitisstudiengruppe (EUVAS)
wurde eine Expertengruppe bestehend aus Rheumatologen, Nephrologen, Internisten, einem klinischen Epidemiologen und Vertreten
der Gesundheitsbehörden aus 5 europäischen Ländern und den USA
gebildet. Unter Anwendung der EULAR-Empfehlungen zur Leitlinienentwicklung wurden 15 Themen für eine systematische Literatursuche
über eine modifizierte Delphi-Technik identifiziert. Basierend auf
den Ergebnissen der systematischen Literaturanalyse wurden von der
Gruppe unter Einbeziehung der Expertenmeinung Empfehlungen zur
Durchführung klinischer und/oder therapeutischer Studien bei systemischen Vaskulitiden entwickelt.
Ergebnisse: Die systematische Literatursuche ergab, dass nur für die mit
antineutrophilen zytoplasmatischen Antkörpern (ANCA) assoziierten
Vaskulitiden ein ausreichender Grad der Evidenz vorlag, der die Formulierung von validen Empfehlungen zulässt. Es wurde daher entschieden
die Empfehlungen auf ANCA-assoziierte Vaskulitiden zu fokussieren
und Vaskulitis-spezifische Aspekte in den Vordergrund zu stellen. Die
Empfehlungen nehmen zu den folgenden Aspekten klinischer Studien bei systemischen Vaskulitiden Stellung: Definition der Krankheitsbilder, Definition von Krankheits- und Aktivitätssstadien, Erfassung
und Messung des Outcomes, Ein- und Ausschlusskriterien, Studiendesign einschliesslich einer Definition relevanter Endpunkte und die Anwendung von Biomarkern. Als Stadien der Krankheitsaktivität wurden
die Begriffe „Remission“, „Ansprechen“, „refraktäre Erkrankung“, „geringe Krankheitsaktivität“ und „Rezidiv“ definiert. Themengebiete mit
noch geringer Evidenz wurden in einem Forschungsplan als Ziele für
zukünftige Untersuchungen zusammengefasst.
Schlussfolgerungen: Basierend auf einer systematischen Literaturanalyse und Expertenmeinung wurden Empfehlungen zur Durchführung
von klinischen Studien bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden entwickelt. Darüberhinaus identifzierte das Expertengremium einen dringenden Bedarf an methodisch gut geplanten klinischen Studien bei
nicht-ANCA-assoziierten systemischen Vaskulitiden.
POFR4-2
Rolle des Makrophagen migrationsinhibierenden Faktors in der
Pathogenese der Sklerodermie
Becker H., Maaser C., Willeke P., Schotte H., Domschke W., Gaubitz M.
Medizinische Klinik und Poliklinik B, Universitätsklinikum Münster
Zielsetzung: Einer gesteigerten Zytokinsekretion wird für die Entwicklung der Fibrose und der Gefäßveränderungen bei der Sklerodermie
eine wesentliche Rolle zugeschrieben. In Hautbiopsien findet sich eine
vermehrte Expression des Makrophagen migrationsinhibierenden
S60 |
Faktors (MIF) [1]. MIF wird von Makrophagen, T-Lymphozyten, aktivierten Endothelien sowie Fibroblasten produziert und amplifiziert
Entzündungsmechanismen über eine Induktion proinflammatorischer
Zytokine, wie z.B. Tumornekrosefaktor-alpha und Interleukin-6. Ziel
unserer Untersuchungen war es, zu klären, welche Bedeutung MIF für
den systemischen Entzündungsprozess bei der Sklerodermie hat.
Methoden: MIF wurde im Serum von 33 Patienten mit progressiver
systemischer Sklerodermie und 33 alters- und geschlechtsentsprechenden gesunden Kontrollpersonen mit einem Enzymimmunoassay
wie früher beschrieben [2] bestimmt. Korrelationen zum klinischen
Verlauf, zur Therapie und zu Laborbefunden wurden untersucht. Zur
statistischen Auswertung wurden nichtparametrische Tests eingesetzt.
Ergebnisse: Bei den untersuchten Patienten fanden sich erhöhte MIFSpiegel (Median 27 ng/ml, Bereich 0,014-99,4) verglichen mit Kontrollen (9,7 ng/ml, 0,014-36,5; Mann-Whitney-U-Test, p=0,007). In
der Untergruppe der Patienten mit CREST-Syndrom (n=9) wurden
niedrige MIF-Werte gemessen, bei den übrigen Patienten zeigten sich
bei positiven anti-Scl-70 (Topoisomerase I)-Antikörpern (Ak; n=16)
tendenziell höhere MIF-Spiegel als bei negativen anti-Scl-70-Ak (n=8).
Die MIF-Werte korrelierten mit den Spiegeln des C-reaktiven Proteins (n=33; Spearman-Rang-Test, p=0,02). Zusammenhänge mit der
Krankheitsdauer, dem Vorliegen bestimmter Organmanifestationen
oder mit der Therapie wurden nicht beobachtet.
Schlussfolgerungen: MIF wird bei der progressiven systemischen
Sklerodermie im Rahmen der Akutphase-Reaktion vermehrt freigesetzt. MIF könnte insbesondere bei der entzündlich aktiven, anti-Scl70-Ak assoziierten Erkrankung zur Induktion proinflammatorischer
Zytokine und zur Schädigung der Endothelien in verschiedenen Organen beitragen.
Literatur:
1. Selvi E et al. Expression of macrophage migration inhibitory factor in
diffuse systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 460-4
2. Maaser C et al. Ubiquitous production of macrophage migration inhibitory factor by human gastric and intestinal epithelium. Gastroenterology 2002, 122: 667-80
OFR4-3
Die Ösophagusmanometrie als Erfolgskontrolle immunsuppressiver
Therapie bei systemischer Sklerodermie
Hartleb J., Gregor S., Götz M., Galle P R., Schwarting A.
1. Medizinische Klinik, Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Die systemische Sklerodermie ist eine seltene, chronisch-entzündliche
Erkrankung, bei der es zu einer Fibrosierung der Haut, der Gefäße und
innerer Organe kommt.
Die Ösophagusbeteiligung, als eine der häufigsten extrakutanen Manifestationen, wird mit Hilfe der Ösophagographie und der Manometrie
diagnostiziert.
Ziel dieser Studie ist es, zu beurteilen, ob die Ösophagusmanometrie
neben der diagnostischen Anwendung auch als objektives Messverfahren zur Verlaufsbeurteilung der Ösophagusbeteiligung und zur
Erfolgskontrolle immunsuppressiver Therapie bei systemischer Sklerodermie verwendet werden kann.
Um dies zu überprüfen wurden 10 Patienten zu Beginn der Studie
und ein Jahr darauf manometrisch untersucht, um mögliche Veränderungen zwischen 1. und 2. Messung festzustellen. Von diesen 10 Patienten wurden 6 im Untersuchungszeitraum immunsuppressiv therapiert, 4 Patienten erhielten eine rein symptomatische Therapie.
Weiterhin wurde eine Ösophagographie durchgeführt und eine Einschätzung des Dysphagieschweregrades durch den Patienten erhoben.
Die Ergebnisse zeigten, dass es unter immunsuppressiver Therapie bei
1 Patientin zu einer deutlichen Verbesserung der Manometriebefunde,
bei 3 Patienten zu einem Gleichbleiben der Werte und bei 2 Patienten
zu einer Verschlechterung kam.
Bei den Patienten ohne immunsuppressive Therapie zeigten sich bei
3 Patienten unveränderte Werte und bei 1 Patientin eine Verschlechterung.
Die Manometrieergebnisse wiesen eine deutliche Übereinstimmung
mit den Befunden der Ösophagographie auf, sie korrelierten jedoch
nur mäßig mit den Patienteneinschätzungen.
Die vorliegende Studie zeigt, dass unter immunsuppressiver Therapie
eine Verbesserung der Ösophagusbeteiligung möglich ist.
Die Manometrie sollte zukünftig neben der diagnostischen Anwendung auch als objektives Messverfahren zur Verlaufsbeurteilung der
Ösophagusbeteiligung und zur Erfolgskontrolle der immunsuppressiven Therapie bei systemischer Sklerodermie in Betracht gezogen
werden. Zudem könnte bei einem positiven Manometriebefund, unter Berücksichtigung des klinischen Gesamtbildes, durch frühzeitige
Therapie einer Verschlechterung des Manometrieergebnisses, bzw. der
dysphagischen Beschwerden vorgebeugt werden.
Dies sollte Gegenstand weiteren Studien werden.
POFR4-4
Evaluation des Pilotfragebogens zu Art und Ausmaß der
gastrointestinalen Beteiligung bei Patienten mit systemischer
Sklerose (limitiert/diffus) im Rahmen des Deutschen Netzwerks für
systemische Sklerodermie
Saar P.1, Müller A.3, Noehte M.2, Hardt P.2, Jaeger C.2, Distler O.4, Bretzel RG.2,
Müller-Ladner U.1
1
Kerckhoff Klinik, Abt. Rheumatologie und klin. Immunologie, Universität
Gießen, 2 Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universität Gießen, 3 Klinik
für Innere Medizin I, Universität Regensburg, 4 Department Rheumatologie,
Universität Zürich
Ziel: Bisher ist wenig bekannt über den genauen Grad und das Ausmaß
der Organbeteiligung bei systemischer Sklerose. Aus diesem Grund werden im Rahmen des BMBF-geförderten Deutschen Netzwerks für systemische Sklerodermie (DNSS) in den beteiligten Zentren die einzelnen
betroffenen Organsysteme detailliert untersucht. Hierbei wird auch ein
Fragebogen zu allen Aspekten des Gastrointestinaltrakts etabliert.
Methode: 40 Patienten mit limitierter oder diffuser systemischer Sklerose bekamen einen Fragebogen zur gastrointestinalen Symptomatik
ausgehändigt. Dieser fragte gezielt nach mehreren Charakteristika
einer gastrointestinalen Beteiligung: Sodbrennen tagsüber/nachts,
Magenbeschwerden, Blähungen, Durchfall etc. Es sollte hierbei eine
Häufigkeit des Vorkommens angegeben werden – nie, selten, usw. bis
zu dauernd vorhanden. Außerdem wurden die Patienten direkt nach
Symptomen im Gastrointestinalbereich befragt.
Ergebnisse: Auf Nachfrage gaben 28 (70) Patienten mindestens 2
Symptome an, im Fragebogen gaben 38 (95) Patienten mehr als 2
Symptome zumindest als „selten vorkommend“ an. Kein Patient antwortete auf alle Fragen zu einer gastrointestinalen Beteiligung mit
„nie“. 95 der Patienten leiden somit an den Tagesablauf beeinträchtigenden gastrointestinalen Symptomen.
Spezifisch gaben die Patienten folgende Symptome an: Sodbrennen
tagsüber 77,5, Sodbrennen nachts 57,5. Magenbeschwerden 67,5.
Husten/raue Stimme 72,5, Übelkeit 55, Blähungen 85 und Durchfall 52,5.
Auf ärztliche Nachfrage gaben die Patienten an: Sodbrennen 57,5,
Völlegefühl 32,5, Magenschmerzen 37,5, Meteorismus 45, Diarrhoe 25.
30 Patienten nehmen regelmäßig einen Protonenpumpeninhibitor ein
(etwa gleiche Verteilung Esomeprazol/Pantoprazol), darunter waren
nur 2 Patienten völlig beschwerdefrei (ohne Sodbrennen, ohne Magenschmerzen).
Insgesamt gaben Patienten mit diffuser systemischer Sklerose nicht
mehr oder weniger Symptome an als die Patienten mit limitierter Form
bzw. die Sonderformen.
Diskussion: Da nahezu alle Patienten mit systemischer Sklerose eine
deutlich beeinträchtigende gastrointestinale Symptomatik aufweisen,
ist für diese Organbeteiligung ein größeres als bis her angenommenes
klinisches Problem zu postulieren. Auch die Therapie scheint in der
Regel insuffizient zu sein.
POFR4-5
Wer sucht, der findet – Vaskulitis des Aortenbogens und seiner
Abgänge
Sander O.1, Chehab G.1, Hautzel H.2, Beer S.1, Fischer-Betz R.1,
Schneider M.1
1
Rheumazentrum Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, 2 Nuklearmedizinische Klinik
(KME), Forschungszentrum Jülich, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf
Durch Sonographie, Ganzkörper F-18-FDG Positronen Emissions
Tomographie (PET) und Magnetresonanz Tomographie können entzündliche Wandveränderungen bei der Riesenzellarteriitis (RZA) lokalisiert werden. Ziel dieser Untersuchung ist die Dokumentation des
Verteilungsmusters in einer größeren monozentrischen Kohorte.
Methode: Bei allen Patienten mit klinischem Verdacht auf eine RZA
wurden sonographisch an Temporalarterie, Arteriae carotis, vertebralis, subclavia, brachialis, cubitalis, iliacalis und femoralis Wanddicke,
Echogenität, Rigidität sowie Blutfluss und Flusskurve dokumentiert.
Eine Manifestation wurde bei segmentaler echoarmer Wandverdickung mit Zunahme der Rigidität und Flussbeschleunigung postuliert.
Sklerose, Plaques sowie nicht kontinuierliche Wandunregelmäßigkeiten führten zum Ausschluss. In der in der F-18-FDG PET wurde die
Manifestation qualitativ und semiquantitativ mittels definierter Regions of Interest beurteilt. Weitere Befunde (Histologie, Angiographie)
wurden ergänzend ausgewertet.
Ergebnis: Bei 51 Patienten mit erhöhten systemischen Entzündungsparametern und typischer Klinik wurde eine RZA diagnostiziert. Sonographisch wurden folgende Manifestationen dokumentiert: Armarterien 65, proximale Carotiden 45, Temporalarterien 43, A. subclavia
31, Becken-/Beinarterien 10, Vertebralarterie und Nierenarterien je
8, Mesenterialgefäße 2. In der PET konnte eine Manifestation des
Aortenbogens, der proximalen thorakalen Aorta und der proximalen
großen Gefäße bei allen Patienten mit sonographischer Beteiligung
der Carotiden/Armarterien dokumentiert werden. Eine Darstellung
inflammatorischer Speicherung des Tracers war in der abdominalen
Aorta, an Nieren- oder Beckengefäße bei 8 der Patienten möglich.
Eine Beteiligung der kleineren Gefäße (Temporalarterien, Cubitalarterien) konnte in der PET wegen zu geringer Größe/Überstrahlung
durch das Gehirn nicht dargestellt werden.
Zusammenfassung: Sonographie und PET sind eine sinnvolle Ergänzung der rheumatologischen Diagnostik der Vaskulitiden großer Gefäße. Ihr konsequenter Einsatz stellt das aktuell noch vorherrschende
Bild der Erkrankung mit einem Hauptbefall der Temporalarterie und
einem Häufigkeitsgipfel über dem 70. Lebensjahr in Frage.
POFR4-6
Contribution of Anti-Proteasome Autoantibodies to ANA-Patterns on
HEp-2 Cells
Feist E.1, Brychcy M.1, Hausdorf G.1, Hoyer B.1, Egerer K.1, Dörner T.2, Kuckelkorn U.3, Burmester GR.1
1
Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, 2 Institut für Transfusionsmedizin, Charité-Universitätsmedizin Berlin, 3 Institut für Biochemie, Charité-Universitätsmedizin Berlin
Background: Autoantibodies against the 20S proteasome represent an
unspecific but frequent serological phenomenon in patients with systemic autoimmune disorders.
Objective: To disclose an interference of anti-proteasome antibodies
with known ANA-patterns especially in patients with connective tissue
diseases.
| S61
Abstracts
Methods: Affinity purified anti-proteasome antibodies were used for
comprehensive immunofluorescence analyses. Immunofluorescence
pattern of human anti-proteasome antibodies was compared to a panel
of monoclonal and polyclonal reference antibodies, and co-localization
was analyzed employing confocal microscopy.
Results: Specificity of anti-proteasome antibodies was proven by competition experiments and by co-localization with monoclonal reference
antibodies in confocal microscopy. A significant contribution of the
anti-proteasome antibodies to ANA-patterns was evident by comparison with the immunofluorescence stains of their respective serum
samples. In addition to the nuclear pattern on HEp-2 cells, a proteasomal staining was also detectable in the cytoplasm, the nuclear envelope
and the endoplasmic reticulum revealing overlapping features to other
known autoantibodies such as those against mitochondria.
Conclusion: In ANA-diagnostics, interference of anti-proteasome antibodies will have to be taken into account, especially in the differentiation of anti-cytoplasmatic autoantibodies.
POFR4-7
Körperwahrnehmungsschulung - eine effektive Option für Patienten
mit einem Fibromyalgiesyndrom (FMS)
Känel J.1, Anders C.2, Uhlemann C.1
1
Kompetenzzentrum Naturheilverfahren, Klinik Innere Medizin II, FSU Jena,
2
Institut für Pathophysiologie, AG Motorik, FSU Jena
Sachverhalt: Wirksamkeit von zwei differenten Konzepten der Körperwahrnehmungsschulung als Intervention bei Pat. mit einem FMS
bzgl. Schmerzverhalten, Befindlichkeit und Muskelspannung. Design:
prospektive, interventionelle, random. Studie im cross over-design, n =
29 Pat. mit FMS (ACR-Kriterien), Alter: 55 J. (M), Krankh.dauer: 16,5
J. (M), body-mass-index (BMI) bis 30 kg/m2, Kontr.gruppe (KG) n =
16 Probandinnen, Alter: 40–65 J., BMI bis 30 kg/m2, keine Rückenschmerzen.
Methoden: 1. LT nach Schaarschuch-Haase (LT), 2.Feldenkraismethode (FK). Patientenrandomisierung in zwei Gruppen, Gr. I: (n= 15)
LT (8 Wo.) – wash out-FK (8 Wo.), Gr. II: (n=14) FK – LT, Behandlungsfreq.: 2 x wö. (d.h. 16 Behandlungen pro Intervention, Serie: 8 Wochen
pro Methode (2 x 8 W., 1 Monat wash-out Phase).Hauptzielparam.: patientenzentr. outcomes (globale bzw. spezifische Gesundh.einsch.: SF36
und Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ). Nebenzielparameter:
Schmerz: visuelle Analogskala (VAS), gesamt und isoliert für Kopf,
Schultergürtel, obere Extremität, Beckengürtel, untere Extr., Druckschmerzschwelle (PPT) an tender points (n=24) und Kontrollpunkten
(n=8) Muskelfunktion (Funktionskette): Polymyographie als Oberflächen-EMG (OEMG) in Belastungs- und Ruhepositionen, gemessen
in HWS- und LWS- Region (10 Muskeln, bipolare Technik), Aussage:
Amplitudenveränd. (zentrale Ansteuerung), Korrelation zu patientenzentr. outcomes Messzeitpunkte: Baseline: 4 Wochen v. Therapie
(-I), unmittelbar bevor (0); 8 Wochen nach der 1. Intervention (81),
16 W. nach 2. Intervention (82). Daten sowohl der LT als auch die der
FK-Gr. konnten durch o.g. wash-out-Phase gepoolt werden. Für KG:
Zeitpunkt –I (Baseline) und 0.
Ergebnisse: Im SF36 waren Werte der Pat. (30 – 40) unter denen im Bereich der Normpopulation (50) liegenden Werten der KG (50). Körperliche Items der Pat. (30) waren geringer als die der mentalen Items (40).
Im FIQ (100 Pkt. = max. Beeinträcht.) im Therapieverlauf verschlecht.
bei FK (45/51), bei LT im Trend Verbess. (45/43). Globale Schmerzintensität (VAS) wurde durch LT im Therapieverlauf (0/8) nicht beeinflusst (53/52), regionale (Beckengürtel) signif. reduziert (64/48),
FK beeinflusste globale Schmerzintensität nicht (53/56).Dynamik der
positiven tender points zeigte durch LT einen Rückgang von 88 auf
85, bei FK blieb diese unverändert (88/87).Spezifische Symptome
(z.B. „Reizdarm“ sowie Schlafstörung) konnten durch FK signifikant
gesenkt werden, im Trend auch durch LT.Im OEMG hatten Pat. im
Vergleich zur KG anfänglich (-I) signif. niedrigere Amplitudenwerte,
(sensomotorisches Defizit bzw. Dekonditio. bei fehlender Fitness der
S62 |
Pat.?) Nach Interventionen Abnahme der Amplitudenstärke (teilweise
unter Ausgangswert) bzw. der Muskelspannung („entstresste“ Muskelentspannung).
Intrarrater Reliabilität (ICC: 0,5–0,7) der baseline (-1 und 0) bei Pat.
und KG war gut v.a. für die Messung der Rückenmuskulatur in Belastung. Beide Therapieformen veränderten die Muskelspannung nicht
signifikant.
Schlussfolgerung: LT wird von Pat. besser angenommen als FK. Relev.
Verb. des allgemeinen Befindens sowie eine spezifische Beeinflussung
typischer FMS-Symptome nur teilweise im Trend „Verbesserungen“
des Befindens können im Sinne „Zuwendungsmedizin“ diskutiert werden. Es bleibt zu spekulieren, dass diese Meth. vielleicht nicht adäquat
für diese unters. Pat. mit FMS sind.
POFR4-8
Wertung des Methodenspektrums zur Verlaufsbeschreibung des
Schweregrades einer Lungenbeteiligung bei Patienten mit systemischer Sklerodermie
Juche A., Hinrichs H., Gräfenstein K.
Rheumazentrum des Landes Brandenburg, Johanniter-Krankenhaus im
Fläming gGmbH
Einleitung: Eine Mitbeteiligung der Lunge findet sich bei vielen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Bei der systemischen Sklerodermie ist die Lungenfibrose und die pulmonal-arterielle Hypertonie
besonders wichtig. Anhand der vorliegenden Untersuchung möchten
wir aufzeigen, welche Methoden sich zur Verlaufsbeurteilung der Lungenbeteiligung sowie des allgemeinen Krankheitsprogresses eignen.
Methodik: Wir beobachteten Patienten mit einer systemischen Sklerodermie prospektiv über bis zu 6 Jahre. Dabei wurde jeweils ein standardisiertes Diagnostikset aus laborchemischen Parametern, lungenfunktionellen, radiologischen und kardiovaskulären Untersuchungen sowie
bronchoskopisch gewonnenen zyto- und histopathologischen Befunde
erhoben.
Ergebnisse: Es wurden 19 Patienten aufgenommen. 8 Patienten wiesen eine diffuse, 3 eine limitierte systemische Sklerodermie und 8 eine
Overlap-Symptomatik auf. Das durchschnittliche Alter lag bei 45,5 Jahren. Bei praktisch allen Patienten fand sich im HR-CT eine Lungenfibrose, 7 Patienten zeigten eine Alveolitis. Der radiologische Schweregrad der Lungenfibrose wies keinen eindeutigen Bezug zum klinischen
Verlauf auf. Eine mittelgradige Einschränkung der Diffusionskapazität
bestand bei 6 Patienten mit diffuser Sklerodermie, dagegen nur bei drei
mit limitierter Sklerodermie bzw. zwei mit Overlap-Syndrom. Eine
Verschlechterung der Diffusionskapazität ging sowohl mit Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie bzw. der Lungenfibrose als auch
ohne diesbezüglichen Progress einher. Eine pulmonale Hypertonie
> Grad 1 fand sich bei zwei Patienten mit limitierter, 4 Patienten mit
diffuser Sklerodermie und zwei mit Overlap-Syndrom. Drei Patienten
verstarben im Verlauf, alle hatten eine diffuse Sklerodermie.
Diskussion: Wir beobachteten 19 Patienten mit einer Sklerodermie
bzw. einem Overlap-Syndrom mit vorherrschender Sklerodermiekomponente und interstitieller fibrosierender Lungenbeteiligung prospektiv über bis zu 6 Jahre nach. Dabei zeigte sich, dass Patienten mit
diffus systemischer Sklerodermie eine höhergradige Diffusionsstörung
und pulmonale Hypertonie aufwiesen. Diese Verlaufsform geht mit
ungünstiger Prognose einher – alle Todesfälle traten hier auf. Radiologische Untersuchungen sind relevant zur Frage der Akuität der Erkrankung sowie Komplikationen wie Infektionen, gestatten allerdings keine
eindeutige Aussage über den Krankheitsverlauf. Lungenfunktionsuntersuchungen wie die Diffusionskapazität können sowohl mit einer
Verschlechterung der Lungenfibrose als auch der pulmonalen Hypertonie verbunden sein, jedoch besteht kein regelhafter Bezug. Auch der
pulmonal-arteriellen Druck kann teilweise trotz Krankheitsprogress
stabil bleiben. So zeigt sich, dass nur eine Gesamtschau der klinischen
Untersuchung und aller diagnostischen Maßnahmen eine valide Einschätzung der Krankheitsschwere ergibt.
POFR4-9
Active metabolites of vitamin d in the treatment of osteoporosis
in systemic lupus erythematosus patients
Zborovsky AB., Vargina VN., Zavodovsky BV.
Research Institute for clinical & experimental rheumatology, Russian Academy of medical sciences
Introduction: Osteoporosis (OP) often occur in rheumatic diseases,
such as systemic lupus erythematosus (SLE). Certain role in development of OP in SLE scientists allocate to presence of chronic immunoinflammation, depression of function of ovaries in women and hypogonadism in men, decreasing of vitamin D 1-alpha-hydroxylase activity
in kidneys, development of a secondary hyperparathyroidism, restriction of mobility and insolation of patients, early and long immunodepressants administration. Therefore, early diagnostics, prophylaxis and
treatment of pathological changes in bones in these patients is actual.
Purpose: To investigate Alphacalcidol efficiency in secondary osteoporosis in patients with SLE.
Methods: We observed 62 SLE patients (55 women and 7 men). The age
of the patients was from 16 to 64 years. Bone mineral density (BMD)
were determined by ultrasound densitometry of os calcaneus with
„UBIS-3000“ (France). Concentration of osteocalcin in serum and
cross laps in urine was determined with ELISA test („OSTEOMETER“,
Denmark). Alphacalcidol (Alpha-D3-TEVA, Israel) was used in osteopenia in dose 0.5 mcg, in osteoporosis - 0,75 mcg per day. Patients with
OP were treated during 9 months. Alphacalcidol was taken by 13 patients with SLE. The control group consisted of patients with SLE, which
for the various reasons could not receive alphacalcidol.
Results: Osteoporosis has been founded in 37  patients with SLE. Decreasing of BMD was accompanied by the bone pain and pathologic
fractures in anamnesis (fracture of a femur neck -1 case, fracture of a
forearm -2 cases, vertebrae fracture -1 case). The concentration of osteocalcin in serum and cross laps level in urine in majority of the patients
with OP were higher than in control group. Studing of biochemical
markers of bone metabolism has showed that OP patients with SLE
have a high level of bone metabolism. We revealed positive dynamics
after 9th month of therapy with alphacalcidol in majority patients:
considerabe decreasing of bone pain, increasing of muscule strength,
BMD, normalization of biochemical markers of bone metabolism. In
control group we observed decreasing of bone mineral density and biochemical markers of bone metabolism.
Conclusion: Thus, the results of this study allow to recommend the
active metabolites of vitamine D, for example, alphacalcidol, for correcting of OP in the patients with SLE.
References:
1. Sinigaglia. L., Varenna. M., Binelli. L. et al. Determinants of bone
mass in systemic lupus erythematosus: a cross sectional study on premenopausal women. // J. Rheumatol.- 1999.-Vol. 26.-16.-P. 1280-1284
2. Redlich. K., Ziegler. S., Kiener. H.P. et al. Bone mineral density and
biochemical parameters of bone metabolism in female patients with
systemic lupus erythematosus. // Ann. Rheum.Dis.- 2000.-Vol. 59.-14.P. 308-310
3. Gilboe. I.M., Kvien. T.K., Haugeberg. G., Husby. G.. Bone mineral
density in systemic lupus erythematosus: comparison with rheumatoid
arthritis and healthy controls. // Ann. Rheum. Dis.- 2000.-Vol. 59.-12.P. 110-115
pathogenesis are rare. Although the frequent occurrence of meniscal
degeneration is a well-known fact and its consequences include rupture
and even loss of the meniscus, the pathogenetic factors are established
insufficiently. Histomorphologically three different variants of meniscal degeneration have been described: calcification, acellular hyalin degeneration and mucoid or myxoid degeneration. The latter is the most
frequent one. In the past mucoid degeneration (mD) has usually been
considered to be the result of endogenous or exogenous trauma. Additionally, synthesis of mucopolysaccharides following malnutrition of
the meniscal tissue was suspected to be of pathogenetic relevance. Our
aim was to asses the involvement of immunological processes in mD by
performing immunostainings with antibodies against C4d and CD68.
15 medial menisci from patients who underwent meniscectomy because
of meniscal tears were selected for this study. Focal C4d deposits were
demonstrated for the first time in meniscal extracellular matrix within
areas of mucoid degeneration or fibrillation. In conclusion, depositions
of C4d may be an immunohistochemical parameter for mD.
POFR4-11
Die Operationstechnik der Handgelenkarthrodese mit
gerader AO-Titan-Handgelenkarthrodesenplatte beim Rheumatiker
mit spezieller Weichteildeckung
Gaulke R., Krettek C.
Unfallchirurgische Klinik, Medizinische Hochschule Hannover
Einleitung: Die Plattenarthrodese des rheumatisch destruierten Handgelenkes wurde aufgrund häufig auftretender Weichteilirritationen
und Frakturen osteoporotischer Mittelhandknochen zugunsten der
Rushpinarthrodese von den meisten Chirurgen verlassen. Mit der AOHandgelenkarthrodesenplatte steht jetzt ein Implantat zur Verfügung,
welches distal mit 2,7 mm Schrauben besetzt wird und den Mittelhandknochen daher nicht mehr so stark schwächt. Um auch das Problem
des inneren Dekubitus durch die Platte zu lösen wurde eine Technik
zur Weichteildeckung entwickelt.
Operationstechnik: Nach dem Anlegen der Platte im Verlauf des 2.
Strecksehnenfaches dorsoradial am Radius sowie am II. Mittelhandknochen wird der mittlere Teil der Platte und das Karpus mit dem Retinaculum extensorum und der Handgelenkapsel gedeckt. Der distale
Plattenanteil am Handrücken wird mit der aufgefächerten freien Extensor carpi radialis brevis-Sehne gedeckt. Sollten proximale Plattenanteile in Kontakt mit Strecksehnen kommen, so wird dieser Anteil des
Implantates mit der aufgefaserten Extensor carpi radialis longus-Sehne
gedeckt. Nach Abschluß der Weichteildeckung sollten alle Extensorensehnen bis auf den Extensor pollicis longus ulnar der Platte verlaufen.
Der Abductor pollicis longus und der Extensor pollicis brevis kreuzen
die proximale Platte in ihrem muskulären Anteil, ihre Sehnen verlaufen radial der Platte. Durch diese Weichteildeckung der Platte wird deren Kontaktfläche zur Haut insbesondere über den Schraubenköpfen
geglättet und gepolstert, sodass die Gefahr eines inneren Dekubitus
vermindert wird.
Ergebnisse: Bei 26 in dieser Weise operierten Handgelenken trat kein
innerer Dekubitus auf. Kein Patient fühlte sich durch das Implantat
gestört.
Fazit: Unter Verwendung moderner Implantate und Beachtung der
sorfältigen Weichteildeckung kann die Plattenarthrodese risikoarm
auch beim Rheumatiker mit atropher Haut und Unterhaut eingesetzt
werden.
POFR4-10
C4d deposits in degenerated meniscal tissue
Knöß M.1, Dankof A.2, Otto M.1, Kriegsmann J.1, Krukemeyer MG.3,
Krenn V.1
1
Gemeinschaftspraxis für Pathologie, Trier, 2 Institut für Pathologie, Charite,
Berlin, 3 Paracelsus-Kliniken Deutschland GmbH, Osnabrück
Meniscal degeneration (MD) is a common disorder of the fibrous cartilage of the human knee joint. Nevertheless, studies concerning the
| S63
Abstracts
POFR4-12
Sonomorphologische Veränderungen des Schultergelenkes bei
Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz
Witthauer P.1, Scheel AK.1, Grundey J.1, Backhaus M.2, Mattes H.1,
Strutz F.1, Müller GA.1
1
Nephrologie und Rheumatologie, Georg August Universität Göttingen,
2
Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité Universitätsmedizin
Studienziel: Sonographische Untersuchung der Schultergelenke auf typische sonographische Zeichen der β2-Mikroglobulin-Amyloidose bei
dialysepflichtigen Patienten.
Methode: Wir analysierten die Gelenkultraschallbefunde von 22 chronischen Hämodialysepatienten. Untersucht wurde das Schultergelenk
auf morphologische Veränderungen von Knochen, Sehnen, Bandstrukturen sowie der Bursae. Es erfolgte die Ausmessung der Rotatorenmanschette (Norm < 8mm) und der Bizepssehne. Die Schultergelenk aller
Patienten wurden klinisch untersucht und subjektive Beschwerden in
diesem Bereich wurden erfragt. Es erfolgte die Bestimmung von β2Mikroglobulin im Serum sowie von Phosphat, Calcium und Parathormon.
Ergebnisse: Bei allen Dialysepatienten zeigten sich sonographisch Auffälligkeiten im Bereich des Schultergelenkes. Eine Dickenzunahme der
Rotatorenmanschette auf über 8 mm, eine Veränderung, die typischerweise bei der β2-Mikroglobulin-Amlyoidose auftritt, konnte bei insgesamt 15 der 22 Dialysepatienten beobachtet werden. Inhomogenitäten
im Bereich der RM waren in leichter Form bei allen Dialysepatienten
nachweisbar (100), in ausgeprägter Form mit Verkalkungsherden im
Bereich der Supraspinatussehne bei 18 von 22 (82). Bei zwei Patienten
fiel eine komplette Ruptur der Rotatorenmanschette auf (9), bei drei
Patienten ließ sich sonographisch eine Bursitis subdeltoidea diagnostizieren (14). Pathologische Veränderungen des Humeruskopfes mit
Erosionen und Unebenheiten der Knochenoberfläche waren bei 18 der
22 Patienten (82) nachweisbar. Zu Verkalkungen innerhalb der langen Bizepssehne war es bei einem Dialysepatient gekommen, eine Tendovaginitis der langen Bizepssehne ließ sich deutlich häufiger, nämlich
bei 50 der Probanden nachweisen.
Subjektive Beschwerden im Bereich des Schultergelenkes mit Schmerzen und Bewegungseinschränkung gaben jedoch nur 8 der Dialysepatienten an, darunter die Patienten mit der Sehnenruptur.
Die Serumspiegel von β2-Mikroglobulin waren bei allen Dialysepatienten erhöht, alle Patienten wiesen darüber hinaus jedoch auch laborchemische Zeichen eines sekundären renalen Hyperparathyreoidismus
wie z. B. erhöhte Parathormonspiegel oder ein erhöhtes Calcium-Phosphat-Produkt auf.
Zusammenfassung: Im Rahmen dieser Studie ließen sich bei allen Dialysepatienten deutliche sonographische Veränderungen im Bereich
des Schultergelenkes nachweisen. Hierzu zählen Verdickungen, Inhomogenitäten und Verkalkungen insbesondere im Bereich der RM.
Ursächlich für die Veränderungen können neben Ablagerungen im
Rahmen einer bestehenden β2-Mikroglobulin-Amyloidose ebenfalls
Veränderungen im Rahmen eines sekundären renalen Hyperparathyreoidismus sein. Auch chronisch entzündliche Prozesse, degenerative
Veränderungen sowie eine metabolische Knochenerkrankung können
zu den auffälligen Befunden beitragen.
POFR4-13
Manifestation einer Autoimmunhepatitis unter Adalimumab bei
einer Patientin mit rheumatoider Arthritis
Reuss-Borst MA.1, Hartmann U.1, Schmidt S.2
1
Reha-Klinik Am Kurpark, Bad Kissingen, 2 Heinz-Kalk-Krankenhaus, Bad
Kissingen
Bei einer 17-jährigen Patientin wurde im Oktober 2003 eine seropositive rheumatoide Arthritis mit Primärmanifestionen an Handgelenken
und Fingergelenken diagnostiziert. Bei Diagnose waren RF (675U/ml)
und CCP-AK (>1600 RE/ml) sowie ANA 1:160 nachweisbar. An Vor-
S64 |
erkrankungen war eine Neurodermitis sowie ein Asthma bronchiale
bekannt. Die zunächst eingeleitete Basistherapie mit MTX musste 4
Monate später wegen Transaminasenerhöhungen abgesetzt werden.
Auf die Einnahme von Leflunomid kam es für einige Monate zu einer
deutlichen klinischen Besserung, im weiteren Verlauf war die Erkrankung jedoch klinisch und radiologisch progredient, so dass eine Kombination mit Leflunomid und Adalimumab im März 2005 begonnen
wurde. Diese Therapie wurde zunächst im August 2005 wegen eines
Schweißdrüsenabzesses unterbrochen. Nach chirurgischer Exzission
wurde die immunsuppressive Therapie wieder aufgenommen. Nach
wenigen Monaten (11/05) wurde eine Zöliakie bei der Patientin diagnostiziert. Ca. 3 Monate später kam es erneut zu einem deutlichen
Anstieg der Transaminasen und Cholestaseparameter. Es erfolgte eine
Therapiepause und intensive Diagnostik, die zur Diagnose einer Autoimmunhepatitis führte.
Das Auftreten einer Autoimmunhepatitis unter TNF-alpha Antagonisten wurde vereinzelt beschrieben, bislang liegen jedoch keine Berichte
zu Adalimumab vor. Dabei zeichnet sich dieser Fall offenbar dadurch
aus, dass eine besondere Prädisposition für das Auftreten mehrerer Autoimmunerkrankungen bei der Patientin besteht und als ein möglicher
serologischer Hinweis bereits bei Erstdiagnose antinukleäre Antikörper nachweisbar waren.
POFR4-14
Digitale Radiogrammetrie und peripherer Quantitativer Ultraschall
zur Detektion des entzündlich bedingten
Knochenmineraldichteverlustes bei rheumatoider Arthritis
Pfeil A.1, Böttcher J.1, Mentzel HJ.1, Petrovitch A.1, Lehmann G.2, Kaiser WA.1,
Hein G.2, Wolf G.2
1
Ziele: Im Rahmen dieser Studie erfolgt die Quantifizierung der entzündungsbedingten periartikulären Demineralisation mittels Digitaler
Radiogrammetrie (DXR) und peripherem Quantitativen Ultraschall
(QUS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA).
Methode: Das Studienkollektiv bestand aus 53 Patienten mit einer anhand der ACR-Kriterien verifizierter RA. Alle Patienten erhielten eine
Messung des Speed of Sound (SOS) im Bereich der III. Grundphalanx
(QUS-SOS Phalanx) sowie des distalen Radius (QUS-SOS Radius) mittels QUS (Sunlight Omnisense 7000, Sunlight Medical Ltd., Tel Aviv,
Israel). Im weiteren erfolgte mittels DXR (Pronosco X-posure System™,
Sectra, Schweden) eine Bestimmung der Knochenmineraldichte (BMD)
und des Metacarpal Index (MCI) im Bereich der Metacarpalia II-IV an
Handröntgenaufnahmen. Die Quantifizierung der Krankheitsaktivität
konnte mittels Disease Activity Score (DAS) durchgeführt werden und
das Studienkollektiv wurde in drei Gruppen untergliedert (DAS<3.2:
inaktiv; DAS 3.2-5.1: aktiv; DAS>5.2: sehr aktiv).
Ergebnis: Im Vergleich der Gruppen mit niedriger (BSG<20mm/1 h)
und erhöhter (BSG>20mm/1.h) entzündlicher Krankheitsaktivität
zeigten die DXR-Parameter (BMD: -21.6, MCI -24.4) sowie der
QUS-SOS (Radius) mit -8.0 einen signifikanten Abfall. Für den DAS
wurde eine signifikante Reduktion für den BMD (-16.1), den MCI
(-17.9) sowie QUS-SOS am Radius (-5.2) zwischen der inaktiven
(DAS<3.2) versus der sehr aktiven Gruppe (DAS>5.1) berechnet. Hinsichtlich des QUS-SOS am Messort Phalanx (-2.4, p>0.05) konnte
keine signifikante Erniedrigung dargestellt werden.
Schlussfolgerung: Durch diese Studie wurde die juxtaartikuläre Osteopenie mittels DXR einer aktiven RA nachgewiesen. Mittels QUS
(Phalanx) gelingt der nicht signifikante Nachweis einer periartikulären
Demineralisation. Folglich stellt die DXR ein Verfahren zur krankheitsspezifischen Detektion der periartikulären Demineralisation bei
Patienten mit RA dar.
POFR4-15
Kombinierte Alfacalcidol-Alendronat-Therapie vs. Alfacalcidol und
Alendronat allein bei klinisch manifester Osteoporose
Ringe JD.1, Faber H.1, Farahmand P.1, Schacht E.2
1
Medizin. Klinik4 (Schwerpunkt Rheumatologie/Osteologie), Klinikum
Leverkusen, Akadem. Lehrkrankenhaus der Universität zu Köln,
2
ZORG, Zürich Osteoporosis Research Group, Zürich-München-Hong Kong
Die Kombination von Substanzen mit unterschiedlichem Wirkmechanismus ist in der Osteoporosetherapie bislang wenig untersucht worden. Durch die Dominanz von Leitlinien und evidenzbasierter Medizin wird diese wichtige Forschung weiter in den Hintergrund gedrängt.
Vorliegende Daten von Pilotstudien ermutigen zu einer parallelen
Therapie mit selektiv die Osteoklasten hemmendem Alendronat und
pleiotrop Calcium-Phosphat-, Skelett- und Muskelstoffwechsel beeinflussendem Alfacalcidol.
90 Patienten mit klinisch manifester Osteoporose (57 Frauen, 33 Männer) wurden nach alternierender Zuordnung in 3 Behandlungsgruppen über 2 Jahre therapiert:
- Gruppe A: 1μg Alfacalcidol plus 500mg Calcium täglich
- Gruppe B: 70mg Alendronate 1x/W plus 1000IU Vit. D + 1000mg
Ca täglich
- Gruppe C: 70mg Alendronate 1x/W plus 1μg Alfacalcidol +500mg Ca
täglich
Die Patienten waren im Mittel 66 Jahre alt. Der initiale DEXA T-ScoreWert an der LWS betrug -3,6, im Mittel wurden 3,1 prävalente vertebrale und 1,9 nicht-vertebrale Frakturen pro Patient registriert.
Die mittlere Änderung der Knochendichtewerte an der LWS betrug
nach 24 Monaten Alfacalcidol 3,0, Alendronat 5,4 und für die Kombination 9,6. Die Änderungsraten waren für jede Gruppe signifikant
gegenüber den Baseline-Werten, wobei die kombinierte Therapie beiden Monotherapien signifikant überlegen war. Die entsprechenden
Änderungen der Knochendichte am proximalen Femur betrugen 1,5,
2,4 und 3,8  und wiesen die gleichen Signifikanzbefunde auf.
Im Verlauf der 2 Jahre traten in Gruppe A bei 5, Gruppe B bei 4 und
Gruppe C bei 1 Patienten neue Wirbelkörperfrakturen auf. Als Trend
lässt sich ein Vorteil für die kombinierte Therapie erkennen. Ein entsprechender Trend ergab sich für die nicht-vertebralen Frakturen mit
4, 6 bzw. 1 für die Gruppen A,B,C. Bei zusammengefasster Auswertung
aller neuen Frakturen ist die kombinierte Therapie signifikant überlegen (p<0,02). Weiterhin wurden signifikant weniger Stürze und eine
raschere Reduktion der Rückenschmerzen bei den mit Alfacalcidol
plus Alendronat behandelten Patienten registriert.
Die vorliegende Studie bestätigt eine eindeutige Überlegenheit der
Kombinationstherapie im Hinblick auf Knochendichte, Stürze, Frakturen und Rückenschmerzen und sollte zu noch umfangreicheren Studien ermutigen.
POFR4-16
Multicenterstudie - Infektinzidenz großer Gelenke bei rheumatoider
Arthritis unter DMARDs
Matzer M.1, Kirschner S.3, Biel C.2, Gauck C.5, Arnold I.6, Seyfert C.0,
Swoboda B.4
1
Orthopädie, Klinik am Eichert Göppingen, 2 Rheumaorthopädie, Diakonie
Krankenhaus, Bad Kreuznach, 3 Orthopädische Universitätsklinik Dresden,
4
Abteilung Ortopädische Rheumatologie, Universität Erlangen, 5 Orthopädie und Rheumatologie, St. Joseph Stift, Sendenhorst, 6 Abteilung für
operative Rheumatologie, Rotes Kreuz Krankenhaus, Bremen
Ziel der Studie: Durch neue immunmodulierende Substanzen gelingt
häufig eine bessere Beeinflussung der Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis (RA). Allerdings ist auch eine Veränderung der Abwehrlage zu erwarten. Bisherige Studien haben keine Erhöhung der
Infektinzidenz unter Biologicals gezeigt. Allerdings werden in Falldarstellungen rasch progrediente Behandlungsverläufe mit polyartikulärem Befall berichtet, die in dieser Form nicht bekannt waren.
Ziel dieser Studie ist es die Infektinzidenz und –verteilung großer Gelenke bei Rheumapatienten unter der gegenwärtigen Basistherapie zu
erheben und mit Literaturangaben, unter anderem auch bei Patienten
unter Biologicals zu vergleichen.
Material und Methode: In dieser retrospektiven Studie wurden Infekte
großer Gelenke (Schulter, Ellbogen, Hüfte, Knie) operativ behandelter Rheumapatienten fünf orthopädisch rheumatologischer Zentren
erfasst.
Einschlusskriterien waren eine seropositive oder seronegative RA. Es
wurde die Gesamtzahl operativer Eingriffe für dieses Patientengut für
die Jahre 1997–2003 erhoben.
Anhand eines speziell erarbeiteten Auswertungsbogens wurden unter
anderem das infizierte Gelenk, ggfs. mehrere Gelenke, Erkrankungsschwere, Laborparameter, operative Eingriffe vor Infekt, Basistherapie,
sowie Infekt- und Keimcharakteristik bei jedem Infektpatienten individuell anhand der Krankengeschichte und der Rheumabasisdokumentation erhoben.
Ergebnisse: Bei einer Gesamtzahl von 4394 in den Jahren 1997–2003
bei Rheumapatienten durchgeführten Operationen zeigten sich 86 Patienten mit Infekt eines oder mehrerer großer Gelenke. Dies entspricht
einer Infekthäufigkeit von 2 ohne signifikante Unterschiede der einzelnen Jahre.
Auffällig war das Auftreten von Mehrfachinfektionen bei Patienten mit
RA seit 1999. Bei einem Patienten unter Biologicals kam es zur gleichzeitigen Infektion von 6 großen Gelenken.
Zum Vergleich wurde in einer Klinik die Infektrate bei 4707 Eingriffen
von Nicht-Rheumatikern bestimmt. Mit durchschnittlich 5,14 war diese höher als bei den Rheumapatienten.
Schlussfolgerung: Über den erfassten Zeitraum erfolgte die medikamentöse Therapie der Patienten v.a. mit Cortison und DMARDs.
Hierunter zeigte sich eine sehr geringe Infektrate großer Gelenke bei
operativ versorgten Rheumapatienten. Die Hypothese, daß die Biologicaltherapie das Risiko von Mehrfachinfektionen erhöht, kann auf
Basis unserer Daten weder belegt noch verworfen werden. Jedoch
zeigen Falldarstellungen der letzten 6 Jahre gehäuft ein Autreten von
polyartikulären Gelenkinfekten unter Biologicals. Eine multizentrische
Datenerhebung mit gleichartigem Datenformat ist erforderlich um zu
klären, ob unter Biologocals eine veränderte Infekt- und Keimcharakteristik auftritt.
POFR4-17
Die Langzeitkältekammertherapie führt zu einer signifikanten
Verbesserung des Disease Activity Score (DAS) bei Patienten mit
rheumatoider Arthritis.
Geißler K.,Ast D.,Voskamp G.,Ernst H.
IV. Med. Klinik, Carl-Thiem-Klinikum Cottbus
Einleitung: Der Effekt der Langzeittherapie der Ganzkörperkälteexposition in Kältekammern bei Pat. mit rheumatoider Arthritis ist nur
ansatzweise untersucht. Hier berichten wir über unsere prospektiv erhobenen Ergebnisse zur Kältekammertherapie bei RA.
Material und Methode: 40 konsekutive Patienten (7 Männer, 33 Frauen) im Alter zwischen 29 und 70 Jahren wurden im Rahmen ihres Tagesklinikaufenthaltes mit einer zweimal täglichen Kältekammertherapie behandelt. Insgesamt erhielten die Patienten durchschnittlich 13,3
Anwendungen. Vor Beginn und nach Beendigung der Therapie wurde
der DAS 28 bestimmt. Als statistisches Testverfahren wurde der Wilcoxon-Test verwendet. Als Remissionskriterien wurden die EULAR-Kriterien Besserung des DAS 28 im Vergleich zum Behandlungsbeginn:
< 0,6 = keine Besserung, >0,6 und <1,2 = moderate Besserung, >1,2
= gute Besserung angewandt. Die Basismedikation blieb während der
Kältekammeranwendung unverändert.
Ergebnisse: Der mittlere DAS betrug vor Therapie 3,85 und nach Therapie 3,42. 4 Patienten mußten die Therapie nach 4 oder weniger Kältekammerbesuchen wegen Nebenwirkungen abbrechen. Diese waren
bei 3 Patienten subjektives Unwohlsein sowie bei einer Patientin gröZeitschrift für Rheumatologie · Supplement 1 · 2006
| S65
Abstracts
ßere oberflächliche Erfrierungen am Ellenbogen nach Kontakt mit der
Kältekammerwand. Die durchschnittliche DAS-Veränderung betrug
0,43 und war somit keine Verbesserung der Krankheitsaktivität nach
EULAR-Kriterien. Der Mann-Whitney Test ergab für die beiden Gruppen (DAS 28 vor Therapie; DAS 28 nach Therapie) keinen signifikanten
Unterschied. Für gepaarte Stichproben betrug der p-Wert 0,000. Eine
Subgruppenanalyse von Pat. mit einem DAS 28 bei Aufnahme von >
3,2 ergab nach Kältekammertherapie eine sign. Änderung des DAS 28
(p=0,04). Nach EULAR-Kriterien sprachen 24 Patienten nicht auf die
Behandlung an, 10 zeigten eine moderate und 6 Patienten eine gute
Besserung des DAS 28. Bei einer Subgruppenanalyse hinsichtlich der
Krankheitsaktivität zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen
Patienten mit initial mäßig aktiver und sehr aktiver rheumatoider Arthritis, dargestellt durch einen initialen DAS >3,2, und inaktiver RA
(DAS <3,2). Vor und nach Kältekammerbehandlung war der DAS28
bei inaktiven Patienten unverändert bei 2,5, bei aktiver Erkrankung
verbesserte sich der DAS 28 von 4,74 auf 4,03, was einer Differenz von
0,71 und damit einer mäßigen Verbesserung entspricht.
Zusammenfassung: Die Langzeitkältekammertherapie führt bei Patienten mit sehr aktiver und mäßig aktiver rheumatoider Arthritis zu
einer moderaten Besserung des DAS. Weitere Untersuchungen sind
notwendig, um prädiktive Faktoren für das Ansprechen dieser Therapie zu charakterisieren.
POFR4-18
Somatically acquired and radical associated damage of mitochondrial DNA in osteoarthritis
Zwingmann J.1, Setzer B.2, Große Perdekamp M.3, Schlickewei W.4,
Südkamp N.1, Walker U.2
1
Dept. of Orthopedic and Trauma Surgery, University of Freiburg, Germany,
2
Dept. of Rheumatology, University of Freiburg, Germany, 3 Dept. of Forensic Medicine, University of Freiburg, Germany, 4 St. Josefs Hospital, Freiburg,
Germany
Introduction: Idiopathic osteoarthritis (OA) is a degenerative joint
disease with age-associated cartilage breakdown. The mitochondrial
theory of aging suggests that chronic production of reactive oxygen
species (ROS) within aging mitochondria is associated with loss of
cellular function. ROS may in turn induce lesions within mitochondria and its genome (mitochondrial DNA, mtDNA), thereby closing a
vicious circle. In chondrocytes however, detailed investigations about
ROS- and age-mediated acquisition of mtDNA-damage have not been
carried out.
Methods: Femoral heads were obtained from consecutive individuals
undergoing hip arthoplasty and from autopsies. The degree of OA was
determined with the Mankin score. Chondrocytes were isolated and
nitrotyrosine content, a marker of ROS formation was determined by
ELISA. Wild type and deleted mtDNA-copy numbers per chondrocyte
were quantified with light-cycler based quantitative polymerase chain
reactions.
Results: Cartilage from 50 individuals (16-93 years) was analyzed. Age
correlated with the Mankin score (p<0.001, r=0.58). Nitrotyrosine content within cartilage correlated with age (p=0.004, r=0.41) and the frequency of the 4977-bp “common” mtDNA deletion (p<0.001, r=0.49).
Wild-type mtDNA copy numbers were unchanged in osteoarthritic
compared to normal cartilage. In addition to the common mtDNA deletion, multiple further large-scale mtDNA rearrangements were detected
in OA lesions. In multiple linear regression analysis Mankin score was
significantly predicted by both, nitrotyrosine content and age.
Discussion: Human cartilage exhibits age-related ROS-formation, a
process which is associated with osteoarthritis and which may also promote the formation of somatically acquired mtDNA-lesions. The latter
may have an impact on disease progression.
S66 |
POFR4-19
A SNP in the 5‘ untranslated region of the TXNDC3 gene is associated
with osteoarthritis
Mahr S.1, Goertsches R.1, Hauschild M.2, Koczan D.1, Thiesen H-J.1,
Müller-Hilke B.1
1
Institute for Immunology, Medical Faculty, University of Rostock, 2 Orthopedic Surgery, Medical Faculty, University of Rostock
Osteoarthritis (OA) is the most prevalent joint disease and considered
a complex disease including genetic as well as environmental components. While trauma and obesity have been identified as environmental factors, little is known about the genetics. Genome-wide screens
and candidate gene studies revealed several chromosomal regions and
genes associated with the disease. Our goal is to identify novel genes
and regulatory polymorphisms associated with OA. We recently published a genome-wide screen using a transcriptome analysis to identify genes differentially expressed in OA. One of the identified genes is
TXNDC3 encoding the thioredoxin protein NM23-H8 possibly involved in apoptosis regulation. TXNDC3 expression is switched on in the
patients hinting at trans-regulation. Additionally, a SNP at position 428
(rs4720262) within the 5’ untranslated region was used to perform Pyrosequencing™ analysis in order to determine differential expression on
the allelic level. The Pyrosequencing™ analysis revealed allelic imbalances confirming the presence of a cis-regulatory factor. In detail, the T
allele (SNP) shows a higher expression level compared to the wild type
C allele. Interestingly, the SNP rs4720262 shows a disparate distribution
between patients and controls and correlates with the expression values
in a dose-dependent manner seen in the initial transcriptome analysis.
To confirm disease association, larger cohorts of OA patients and healthy controls were screened for the presence of the SNP via sequencespecific PCR and restriction analysis. Indeed, we found a statistically
significant association (p <0,0007) between the SNP rs4720262 and
the disease with allelic distributions of 86,6/13,4 (C/T) for the controls
and 74,1/25,9 (C/T) for the OA patients. To determine the influence of
the SNP on the transcriptional activity of TXNDC3, we are performing
promotor activity assays using Luciferase reporter vectors. Because the
encoded protein NM23-H8 could be involved in chondrocyte apoptosis, functional assays to analyze the impact of the TXNDC3 expression
level on the viability of chondrosarcoma cells are in progress.
POFR4-20
Sharp syndrome as paraneoplastic mask.
Andersone D., Astica I., Bulina I., Zepa J.
P.Stradina klinikal universitie Hospital
2003: 46 years-old female patient L.unspecific symptoms of unwellness, episodic nausea occurred. Raynaud’s syndrome occurred in August with following autoimmune thyroiditis.
2004: Edema of face and hands developed in Jaunary despite normal
TSH. In March: myalgia, spreading of edema from palms to elbows,
oligoarthritis in low extremities. Inflammation parameters were negative. ANA 1:3200, anti-U1 RNP 1:1600, anti-Sm, anti-Jo-1, anti-scl-70,
anti- SSA, anti-SSB – negative. Based on diagnostic criteria (AlarconSegovia, 1987) Sharp syndrome was diagnosed. Treatment: prednisolone 20 mg/day and symptoms reduced.
2005: Due to dyspepsia, fibrogastroscopy: Ulceral crater of 12 mm diameter was found under cardiac part of the stomach in the anterior wall
near the greater curvature, with hard edges, approximately 30 mm in
the distal part of the infiltrated zone. Histological Conclusion: Undifferentiated ring cell carcinoma in stomach mucosa. Laparatomy with
gastrectomy was conducted in April. Diagnosis: Ca ventriculi T1 N0
M0. Histological Conclusion: Low differentiated adenogenic stomach
carcinoma with penetration in submucosa. Cancer cells were not found
in a muscle layer. Immunological analyses: ANA 1:3200, anti-RNP 1:
1200, anti-Sm, anti-Jo-1, anti-scl-70, anti- SSA, anti-SSB – negative. In
October feeling was satisfactory. She continued prednisolone tablets 5
mg and plaquenil tablets 200 mg. Objective: poor nutritional status,
BMI – 12; sensitivity in epigastria by palpation, light flatulence, no pathological changes in other organ systems; inflammation parameters
were negative. Immunological analyses: ANA negative, anti-RNP negative, anti-Sm, anti-SSA, anti-SSB, and anti-dsDNA negative.
Fibrogastroscopy: status after gastrectomy, no signs of carcinoma relapse. Histological conclusion of anastomose region: insignificant hyperkeratosis of ezophaegal mucous membrane. Chest x-Ray: normal.
Scintigraphy of skeleton: no metastases were present. Colonoscopy: no
metastases were present.
Discussion: Evaluation of this clinical case arise question: was oncological disease secondary to the Sharp syndrome or Sharp syndrome was
simulated by oncological disease (stomach carcinoma). Considering
the fact that immunological parameters typical for mixed immunological disease disappeared after radical elimination of carcinoma, we
suppose Sharp syndrome as early mask of carcinoma.
Conclusion: Paraneoplastic syndrome was the first sign of malignance.
Paraneoplastic syndrome was demonstratively associated with carcinoma.
POFR3 Posterpräsentation: Innovative immuntherapeutische Ansätze, Kinderrheumatologie,
Kasuistiken
POFR3-1
Schnitzler-Syndrom bei einer Patientin mit
Rheumatoider Arthritis – Therapie mit Anakinra
Kiefer E.1, Natusch A.1, Winter E.1, Burger S.1, Scheller U.2, Krause A.1
1
Rheumaklinik Berlin-Buch, 2 Dermatologie, Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Berlin
Das Schnitzler-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, die durch die
Symptome Gelenk- und Knochenschmerzen, Fieber, Urtikaria und
eine monoklonale Gammopathie charakterisiert wird. Die Ursache der
Erkrankung ist nicht bekannt. Die Behandlung ist nicht immer leicht.
Gelegentlich reichen NSAR, meist ist der Einsatz von Glukokortikoiden erforderlich. Zur Ausnutzung des kortikoidsparenden Effekts
werden auch andere Immunsuppressiva eingesetzt. Die Prognose ist
im Allgemeinen günstig, selten wurde die Entwicklung lymphoproliferativer Komplikationen beobachtet.
Wir berichten über eine 65jährige Patientin, die vor 6 Jahren an einer
Rheumatoiden Arthritis erkrankte. Die gültigen Klassifikationskriterien werden erfüllt. Rheumafaktor und Citrullin-Antikörper sind positiv. Die Behandlung erfolgte mit Prednisolon 5 mg/d und MTX 15 mg
s.c. pro Woche.
Nach vier Jahren bildete sich eine neue entzündliche Symptomatik aus.
Es traten periodische Fieberphasen sowie urtikarielle Hautveränderungen auf (histologisch: Urtikariavaskulitis). In hoher Konzentration
waren freie Leichtketten vom Typ Kappa im Urin nachweisbar. Die Beschwerden reagierten prompt auf die Erhöhung der Prednisolondosis.
Weitere Immunsuppressiva wie Azathioprin, Leflunomid, Ciclosporin
oder Etanercept hatten keinen überzeugenden Effekt.
Wir setzten schließlich den Interleukin-1-Rezeptorantagonisten Anakinra ein (bei bestehender Rheumatoider Arthritis in Kombination
mit MTX). Nach Therapiebeginn trat auch ohne erneuten Prednisolonstoss schnell Beschwerdefreiheit ein. Fieber und urtikarielle Hautveränderungen wurden nicht mehr beobachtet. Die deutlich erhöhten
Entzündungswerte (BSG 50/90, CRP 125,9 mg/l) normalisierten sich
innerhalb weniger Tage.
Die Behandlung des Schnitzler-Syndroms mit Anakinra wird in der
Literatur beschrieben. Einen Fall von Schnitzler-Syndrom bei einer
Patientin mit Rheumatoider Arthritis fanden wir bei unseren Literaturrecherchen nicht.
POFR3-2
Multimorbide Patientin mit Ganzkörperschmerz – eine differentialdiagnostische Herausforderung
Saar P.1, Noehte M.2, Müller-Ladner U.1
1
Kerckhoff Klinik, Abt. Rheumatologie und klinische Immunologie, Universität Gießen, 2 Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universität Gießen
Anamnese: Es stellt sich eine 68 jährige Patientin zur Abklärung von
„Schmerzen im ganzen Körper“ vor. Diese seien betont im Schulterund Beckengürtelbereich, auch von der Wirbelsäule ausstrahlend,
nachts betont. Außerdem habe sie rezidivierend Gelenkschmerzen,
aber keine Gelenkschwellungen. Der Appetit sei schlecht, ein Gewichtsverlust von etwa 8kg sei eingetreten. Sie habe kein Fieber und
keinen Nachtschweiß. An Vorerkrankungen sind bekannt: degenerative Wirbelsäulenveränderungen, Diabetes mellitus Typ II (OAD),
KHK mit PTCA und STENT, intermittierendes Vorhofflimmern unter
Antikoagulation, Z.n. Mamma-Carcinom, Z.n. Ulcus Duodeni, COPD,
Struma multinodosa.
Körperliche Untersuchung: VBS rechts positiv, Bewegungseinschränkung und Schwellung rechter Carpus, Schwellung und Schmerz auch
über beiden Knien. Schulter-/Nackengriff eingeschränkt. Schmerzen
bei Innen- und Außenrotation des Hüftgelenks rechts. Klopfschmerz
untere LWS, in die Beine ausstrahlend, Mennell rechts positiv, Schulter- und Beckenschiefstand.
Labor: BSG 32mm n.W./1h, CRP 25,9mg/l (norm <4mg/l), Eisen 244 μg/dl,
Transferrinsättigung 85,3, Ferritin und Transferrin normwertig. GOT,
GPT, GGT leicht erhöht. Sonstiges Routinelabor unauffällig. Immunologie negativ.
Röntgen:Thorax: vergrößertes Herz, keine Dekompensation, keine
Rundherde oder Infiltrate, diskret feinnoduläres Parenchymmuster. LWS: Pseudospondylolisthesis 4/5, Osteochondrose, Facettengelenksarthrose. BÜS: Coxarthrose bds.. Hände: Radiokarpalarthrose,
Gelenkspaltverschmälerung und ossäre Anbauten MCP 2 und 3 bds.
Verkalkung des Diskus ulnaris bds.. Füße: Hallux valgus. Knie: Meniskusverkalkung bds., Gonarthrose v.a. links.
Genetische Diagnostik: Homozygote Mutation in HFE-Gen C282Y,
keine Mutation in H63D
Diagnosen: 1. Polymyalgia rheumatica
2. Hereditäre Hämochromatose mit sek. Chondrokalzinose, Arthrosen
und Diabetes mellitus
Therapie: 1. Prednisolongabe (30mg/die p.o.), hierunter Beschwerderückgang der akut aufgetretenen Schulter- und Beckengürtelschmerzen. Normalisierung der Entzündungsparameter. 2. Beginn einer Aderlasstherapie. 3. Schmerztherapie und Physiotherapie der nun
im Vordergrund stehenden Wirbelsäulenproblematik.
Fazit: Dieser Fall einer multimorbiden Patientin mit zwei neudiagnostizierten rheumatologischen Grunderkrankungen macht deutlich, wie
wichtig eine dezidierte Differentialdiagnostik, insbesondere bei überlappenden Symptomen ist.
POFR3-3
Korrelation zwischen der Verbesserung der Haut- und Gelenksymptome bei Psoriasis-Arthritis: Eine Subgruppenanalyse der ADEPTStudie
Manger B.1, Ritchlin C.2, Mease P.3, Zeise E.4
1
Universität Erlangen–Nürnberg, Erlangen, Germany, 2 Allergy, Immunology and Rheumatology, University of Rochester School of Medicine and
Dentistry, Rochester, USA, 3 Swedish Medical Center, Seattle, USA,
4
Abbott GmbH & Co.KG, Medical Development, Wiesbaden, Germany
Zielsetzung: Diese Studie untersuchte die Häufigkeit einer gleichzeitigen Verbesserung der Haut und Gelenksymptome bei PsA-Patienten
unter Behandlung mit Adalimumab über 48 Wochen.
Methoden: ADEPT ist eine Placebo-kontrollierte Studie bei Patienten
mit moderater bis schwerer PsA (≥ 3 geschwollene und ≥3 druckschmerzempfindlichen Gelenke), die auf NSAR unzureichend angeZeitschrift für Rheumatologie · Supplement 1 · 2006
| S67
Abstracts
sprochen hatten. Die Randomisierung erfolgte unter Berücksichtigung
von Methotrexat-Begleittherapie und Schweregrad der Psoriasis. Die
Patienten erhielten über 24 Wochen 40 mg Adalimumab (ADA) oder
Placebo (PBO) alle 14 Tage. Im Anschluss an die kontrollierte Studienphase erhielten alle Patienten in einer offenen Fortsetzungsperiode 40
mg Adalimumab alle 14 Tage über weitere 24 Wochen.
Ergebnisse: Bei den 138 Patienten (PBO, n=69; ADA, n=69), bei denen bei Studienbeginn ≥3 der KOF betroffen waren, wurden nach
48 Wochen folgende Ansprechraten ermittelt: Ein PASI75- und/oder
ACR20-Ansprechen erreichten 68  der ADA-Patienten. Ein gleichzeitiges PASI75- und ACR20-Ansprechen erreichten 45 und ein
gleichzeitiges PASI75- und ACR70-Ansprechen erreichten 26 der
ADA-Patienten. Von denjenigen ADA-Patienten mit ACR50-Ansprechen erreichten 83 ein PASI75-Ansprechen und von den ADA-Patienten mit ACR70-Ansprechen erreichten dies 95 der Patienten. Von
den ACR-Non-Respondern erreichten 29 ein PASI75- und 29 ein
PASI90-Ansprechen.
Schlussfolgerung: Die Therapie mit ADA ist wirksam bei Patienten
mit PsA sowohl gegen Hautsymptome als auch gegen Gelenkentzündungen. Bei ADA-Patienten, die ACR-Non-Responder waren, konnte häufig ein PASI75-Ansprechen erzielt werden, und der Anteil des
PASI75-Ansprechens nahm mit dem Anteil des ACR-Ansprechens zu
und stieg bis auf 95  bei Patienten mit ACR70-Ansprechen.
POFR3-4
Innovative lokale Schmerztherapie mit IDEA-033 (Ketoprofen in
Transfersom®) zur Behandlung der Kniegelenksarthrose
Rother, Matthias MR.1, Mazgareanu, Stefan MS.1, Cevc, Gregor GC.1
1
IDEA-AG, 2 Frankfurter Ring 193a, 380807 München
Die technologische Grundlage von IDEA-033 sind ultradeformierbare
Carrier (Transfersom®), welche die Hautbarriere, angetrieben durch
den transkutanen Feuchtigkeitsgradienten, überwinden und eine gezielte Freisetzung des transportierten Wirkstoffs, in diesem Fall Ketoprofen, im tiefen peripheren Gewebe, wie z. B. Muskel oder Gelenk,
bewirken. Transfersome® samt transportierten Ketoprofens werden,
im Gegensatz zu NSAIDs in konventionellen topischen Darreichungsformen, nach Verabreichung auf die Haut nicht von der dermalen
Mikrozirkulation resorbiert, was zu deutlich höheren Gewebekonzentrationen und sehr geringen Plasmakonzentrationen führt. Ketoprofen
ist ein potentes Analgetikum mit ausgeprägter anti-inflammatorischer
Aktivität. IDEA-033 wurde in mehreren klinischen Studien zur Kniegelenksarthrose untersucht.
In präklinischen pharmakokinetischen Untersuchungen konnte gezeigt
werden, daß IDEA-033 deutlich höhere Ketoprofenkonzentrationen im
Muskel erzeugt als orale und konventionelle topische Darreichungsformen. Ferner war die Ketoprofenkonzentration in der Synovia der
nach oraler Gabe vergleichbar. Im Gegensatz zu konventionellen topischen Darreichungsformen wird die synoviale Wirkstoffanreicherung nur im Zielgelenk erreicht.
Kurzzeitstudien (2 Wochen) zur Kniegelenksarthrose zeigten die
Überlegenheit verschiedener Dosierungen von IDEA-033 (Ketoprofen
Tagesdosis 75 bzw. 100 mg) gegenüber Plazebo bei vergleichbarer Wirkung zur gleichen Dosis oralen Ketoprofens bzw. von 200 mg Celecoxib. Die bislang größte Studie an 397 Patienten verglich eine Tagesdosis
von etwa 200 mg Ketoprofen in IDEA-033 mit 200 mg Celecoxib und
Plazebo in einem randomisiserten, parallelen, double-dummy Design.
Die Patienten wurden über 6 Wochen behandelt, und als primäre Erfolgskriterien wurde die WOMAC Schmerzskala, die WOMAC Funktionsskala und die Gesamtzufriedenheit des Patienten mit der Behandlung erfaßt. IDEA-033 zeigte eine statistische Überlegenheit gegenüber
Plazebo für alle drei Erfolgskriterien (WOMAC Funktion p=0.012
gem. Per-Protocol Analyse, p=0.077 gem. Intention-To-Treat Analyse). Der Effekt war dem von Celecoxib vergleichbar . Eine post-hoc
Analyse der Responderrate gemäß modifizierter OMERACT-OARSI
Kriterien zeigte für IDEA-033 eine Responderrate von 68.8 (p=0.025
S68 |
vs. Plazebo) gegenüber 63.6 für Celecoxib (p=n.s.). Die Ketoprofen
Plasmaspiegel lagen im Bereich von 1-5  gegenüber der Konzentration, die für einmalige systemischer Gabe publiziert wurden. Mit Ausnahme dermaler Irritationen, bevorzugt in der Kniekehle, gab es keine
relevanten arzneimittelbezogenen Nebenwirkungen.
Nach den bisherigen Ergebnissen erscheint IDEA-033 geeignet für die
Kurz- und Langzeitbehandlung der Kniegelenksarthrose mit einer
Wirksamkeit ähnlich der oraler NSAIDs bei gleichzeitig geringer systemischer Wirkstoffexposition.
POFR3-5
Immunogenität, Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab in der
klinischen Praxis
Bender N.1, Dröll B.2, Wohlgemuth J.2, Armbruster F.2, Heilig B.1
1
Praxis für Rheumatologie Heidelberg, 2 Immundiagnostik AG Bensheim
Wir untersuchten die Immunogenität, Wirksamkeit und Sicherheit
von Adalimumab (Humira®), einem humanen IgG1-mAK gegen TNFalpha, in der klinischen Praxis ohne besondere Studienbedingungen an
15 Patienten (14 RA, 1 PsA), die mit 40 mg Humira® s.c. alle 2 Wochen
(längste Behandlungsdauer 50 Wochen) behandelt wurden, davon 10
Patienten in Kombination von MTX, eine Patientin in Kombination
von Leflunomid und 4 Patienten mit Humira® als Monotherapie. Die
Detektion von Antikörpern (AK)gegen Adalimumab wurde mittels
eines speziell dafür entwickelten Sandwich-ELISA der Firma Immundiagnostik (Bensheim) durchgeführt. Dieser Assay verwendet F(ab’)Fragmente von Adalimumab als Bindungsantikörper für die im Serum
des Patienten vorhandenen Anti-Adalimumab-AK und Peroxydasemarkierte Adalimumab-Moleküle als Detektionsantikörper. Die Absorption wurde im ELISA-Reader gemessen und mittels Cut-off ausgewertet. Die Krankheitsaktivität wurde unmittelbar vor Therapie, nach
3, 6, 12 und 18 Monaten anhand des DAS28 gemessen. Die Behandlung
wurde abgebrochen beim Auftreten von Nebenwirkungen oder bei anhaltend hoher Krankheitsaktivität.
13 (87) Patienten zeigten im Verlauf der Therapie einen Anstieg des
AK-Titers in unserem Assay. Insgesamt brachen 14 (93) Patienten die
Therapie ab, darunter 7 wegen Ineffektivität, 6 in Folge von UAW und
eine Patientin auf Grund einer geplanten OP. Bei 10 (67) Patienten,
allesamt Antikörper-positiv, wurde fehlendes Therapieansprechen mit
anhaltend hohem DAS28 beobachtet. Insgesamt wurden bei 7 (47)
Patienten UAW beobachtet, davon 3 (20) mit Arzneimittelexanthem.
Von diesen 7 Patienten waren wiederum 5 AK-positiv (2 mit Exanthem). Alle 4 Patienten, die mit Humira® als Monotherapie behandelt
wurden, entwickelten Anti-Adalimumab-AK, darunter brachen die
Therapie 3 Patienten (2 mit Arzneimittelexanthem) in Folge von UAW
und eine Patientin auf Grund anhaltend hoher Krankheitsaktivität ab.
Ebenso war die Therapiedauer in dieser Gruppe wesentlich kürzer als
unter den Patienten mit Kombinationsbehandlung (6,0 ± 2,5 vs. 25,8 ±
18,9 Wochen).
Laut unseren Ergebnissen besitzt Adalimumab immunogene Strukturen, die vom menschlichen Körper, trotz komplett humanen ASSequenzen, als fremd erkannt werden. Möglicherweise handelt es
sich dabei um die hypervariablen Regionen von Adalimumab oder
um nicht humane Glykosilierungsreste, die durch die Phagen- Display-Technik entstehen. Eine Korrelation mit klinischen Parametern,
wie Krankheitsaktivität oder Nebenwirkungen, kann auf Grund der
insgesamt sehr hohen Inzidenz von Antikörpern gegen Adalimumab
und der sehr niedrigen Anzahl an untersuchten Patienten nur eingeschränkt hergestellt werden. Möglicherweise liegt ein Zusammenhang
von therapeutischem Versagen und der Anwesenheit von Anti-Adalimumab-AK vor.
POFR3-6
Ergebnisse einer multinationalen Befragung zur Anwendung von
Cyclosporin-A in der Behandlung von Uveitis assoziiert mit Juveniler
Idiopathischer Arthritis
Foeldvari I.1, Heiligenhaus A.3, Nielson S.2, Tzaribachev N.2, Quitsch J.2,
Dressler F.2, Hilario M.2, Wierk A.1
1
Kinder- und Jugendrheumatologie am AKE, 2 Univ. Kinderkl.,3 UveitisZentrum
Einleitung: Uveitis tritt auf bei 10-15 der Patienten mit Juveniler Idiopathischer Arthritis (JIA). Wenn die lokale Therapie versagt, wird eine
Basistherapie zur Kontrolle der Uveitis eingesetzt. Gegenwärtig gibt
es keine kontrollierte Studie über die Wirksamkeit der Basistherapie.
Cyclosporin-A (CSA) ist ein zugelassenes Medikament zur Behandlung der Uveitis.
Ziel: Ziel der Befragung war die weltweite Erfassung der Effektivität
von CSA bei der Behandlung von Uveitis assoziiert mit JIA.
Methode: Kinder- und Jugendrheumatologen wurden weltweit über
eine E-mail Befragung zur
Anwendung und Effektivität von CSA bei Uveitis assoziiert mit JIA
befragt.
Ergebnisse: 30 Zentren haben geantwortet. Diese versorgen 481 Patienten mit Uveitis. Nur 12 Zentren haben CSA angewandt. Diese Zentren betreuen 193 Patienten mit Uveitis, davon wurde bei 44 Patienten
CSA angewandt. Das Durchschnittsalter der Patienten war 12,95 Jahre.
Die durch-schnittliche Zeitdauer zwischen Auftreten der Uveitis und
JIA war 7,9 Monate (0-120 Monate). 81 von 88 Augen waren betroffen.
Die Indikation zum Beginn der CSA-Therapie war in 35 von 44 Fällen
nur die Uveitis. Die durchschnittliche Zeitspanne zwischen Beginn der
CSA-Therapie und Diagnose der Uveitis war 38,7 Monate. 40 Patienten
hatten ein nicht ausreichendes Ansprechen auf die lokale Therapie. 33
Patienten hatten ein nicht ausreichendes Ansprechen auf eine andere
Basistherapie, meistens Methotrexat (20/33), vor dem Beginn der CSATherapie gehabt.
CSA wurde bei 5 Patienten als Monotherapie und in allen anderen Fällen als
Kombinationstherapie mit einem anderen Basistherapeutikum begonnen. In 25 der 39 Fälle war dies Methotrexat. Die durchschnittliche Dosis von CSA war 3,61 mg/kg/Tag. Die durchschnittliche Therapiedauer
war 19,4 Monate (1-84). CSA wurde bei insgesamt 19 Patienten abgesetzt. In 2 Fällen wurde es wegen Remission, bei den anderen wegen
nicht ausreichendem Ansprechen abgesetzt. Von den anderen 25 Patienten musste bei 5 Patienten zusätzlich ein Tumor Nekrosis Faktor Alfa
Blocker dazugegeben werden.
Lokale Steroid- Augentropfen konnten bei 16 Patienten reduziert und
bei 9 Patienten abgesetzt werden. Die systemische Glukokortikoidgabe
konnte bei 11 Patienten abgesetzt und bei 19 Patienten reduziert werden. 6 Patienten haben eine nicht lebensbedrohliche Nebenwirkung
entwickelt.
Zusammenfassung: In 22 von 44 Fällen war CSA ineffektiv. In den
meisten anderen Fällen war es nur in Kombination mit anderen Basistherapien effektiv. CSA ist nicht die erste Wahl in der Therapie von
Uveitis assoziiert zu JIA.
POFR3-7
Ineffektivität von Etanercept und Therapieerfolg mit Anakinra bei
einem 19-jährigen TRAPS-Patienten mit einem TNFRSF1A-R92QKeimbahn-Defekt und somatischer CIAS1-A352S-Mutation
Michels H.1, Emminger W.3, Kettner HO.1, Lohse P.2
1
Rheumaklinik für Kinder und Jugendliche, Rummelsberger Anstalten,
Garmisch-Partenkirchen, 2 Klinikum der Universität München, Institut für
Klinische Chemie, Großhadern, 3 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Wien
Beim TNF-Rezeptor-assoziierten periodischen Syndrom (TRAPS) gilt
Etanercept als Therapie der Wahl. Nicht ausreichend behandelte Pati-
enten sind in ca. 20  von einer AA-Amyloidose bedroht. Wir berichten über einen TRAPS-Patienten, der nicht auf Etanercept, jedoch auf
Anakinra ansprach.
Der jetzt 19-jährige Patient leidet seit dem Alter von 5 Tagen an einer
episodischen Erkrankung mit urtikariellen Exanthemen, Fieber und
ausgeprägter Akutphasereaktion. Im weiteren Verlauf kamen Bauchschmerzen, Hepatosplenomegalie, generalisierte Lymphknotenschwellungen, Konjunktivitiden, beidseitige Innenohrschwerhörigkeit und
Gelenkkontrakturen (Ellbogen, Knie) hinzu.
Nach negativen Untersuchungsergebnissen bezüglich eines Cryopyrinassoziierten periodischen Syndroms und eines Hyper-IgD-Syndroms
wurde im Alter von 16 Jahren durch den Nachweis einer R92Q-Mutation, die von Exon 4 des TNFRSF1A-Gens kodiert wird, ein TRAPS
diagnostiziert und eine Therapie mit Etanercept begonnen, die aber
weder die urtikariellen Exantheme noch die Akutphasereaktion ausreichend beeinflussen konnte. Da das klinische Bild auch MWS-/
CINCA-typische Symptome aufwies, versuchten wir eine Therapie mit
Anakinra mit eindrucksvollem Erfolg innerhalb von Tagen. Eine nochmalige molekulargenetische Untersuchung führte zur Entdeckung einer somatischen Neumutation in Exon 3 des CIAS1-Gens, die in 5–10
aller kernhaltigen Zellen des peripheren Blutes nachweisbar war.
POFR3-8
Dauerhafter Therapieerfolg bei 2 Mädchen mit Kollagenose durch
Anti-CD-20-Therapie
Sengler C.1, Gellermann J.2, Roth J.1, Keitzer R.1
1
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie,
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, 2 Klinik
für Pädiatrie mit Schwerpunkt Nephrologie, Charité – Universitätsmedizin
Berlin, Campus Virchow-Klinikum
Die zielgerichtete Therapie gegen B-Zellen mittels eines anti-CD-20Antikörpers (Rituximab) ist eine neue Behandlungsoption bei Systemerkrankungen. Erfahrungen mit diesem Biologikum bestehen im
Kindesalter bisher überwiegend bei onkologischen Krankheitsbildern;
wir berichten über den erfolgreichen Einsatz bei 2 Mädchen mit Kollagenose.
Fall 1: Bei einem 16½ Jahre alten Mädchen mit Sharp-Syndrom (ANA
1:6400, U1-RNP-AK positiv) traten nach Absetzen der bisherigen immunsuppressiven Therapie sowohl massive Blutungen im Rahmen der
Menstruation als auch Nierenblutungen auf. Die Thrombozytenzahlen
lagen zwischen 1000 und 5000/μl bei Aufnahme, die Hb-Werte zwischen 6,0 und 7,8 g/dl. Die Therapie bestand zunächst in intravenöser
Gabe von Immunglobulinen sowie Einstellung auf ein Hormonpräparat zur Kontrolle des Zyklus. Beim 3. stationären Aufenthalt innerhalb
von 6 Wochen wegen Blutungen erfolgte die Gabe von Rituximab
(375 mg/m2), woraufhin die Thrombozytenzahlen rasch auf 64.000/μl
anstiegen. In den letzten 10 Monaten war die Patientin in stabiler Remission hinsichtlich der Krankheitsaktivität mit Thrombozytenzahlen
zwischen 200.000 und 300.000/μl.
Fall 2: Ein 16½ jähriges Mädchen erkrankte an einem systemischen
Lupus erythematodes (ANA 1:1280, anti-ds-DNA-AK 767 IE/ml) mit
ausgeprägter hämolytischer Anämie (Hb 7,2 g/dl), Haut- (vaskulitische
Effloreszenzen an Händen und Fußsohlen)- und Nieren-Beteiligung
(Protein/Kreatinin-Quotient 0,46 g/g). Die eingeleitete Therapie mit
Azathioprin, Prednisolon und Hydroxychloroquin zeigte zunächst
ein Ansprechen in Form von Besserung der Leistungsfähigkeit, HbAnstieg (11,5 g/dl) und Rückgang des Protein/Kreatinin-Quotienten
(0,32 g/g), jedoch kam es bald darauf zu einer zunehmenden Proteinurie (max. Protein/Kreatinin-Quotient 3,4 g/g, Biopsie WHO-Klasse
VB), vaskulitischen Hauterscheinungen am Stamm und ZNS-Beteiligung (Wortfindungsstörungen, Krampfanfall). In der Folge bestand
die Therapie aus Mycophenolatmofetil, Steroidpulsen, monatliche i.v.
Cyclophosphamid-Gaben sowie Plasmapherese. Bei mangelndem Ansprechen erfolgte letzlich die Gabe von Rituximab (6x), welches zu einer stabilen Remission führte.
| S69
Abstracts
Zusammenfassung: Die Gabe von anti-CD-20-AK (Rituximab) kann
auch im Kindes- und Jugendalter eine Therapie-Option bei schweren
autoimmunologisch bedingten Krankheitsbildern darstellen und zu einer stabilem Remission führen.
POFR3-9
Screening auf pulmonalarterielle Hypertonie bei Patienten mit systemischen Rheumaerkrankungen
Schotte H., Becker H., Willeke P., Domschke W., Gaubitz M.
Medizinische Klinik und Poliklinik B, Universitätsklinikum Münster
Hintergrund: Eine pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) ist eine
ernste Komplikation entzündlich-rheumatischer Erkrankungen. Verbesserte Therapieoptionen wie der Einsatz von Endothelin-1-Rezeptorantagonisten oder Phosphodiesterase-V-Inhibitoren lassen eine
Diagnosestellung in frühen Stadien der Erkrankung sinnvoll erscheinen. Wir führten ein Echokardiographie-Screening bei Patienten der
Rheumaambulanz des Universitätsklinikums Münster zur Erfassung
der PAH-Prävalenz durch.
Patienten und Methoden: Zwischen November 2002 und März 2006
wurden insgesamt 256 Echokardiographie-Untersuchungen bei 63 Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE), 24 Patienten
mit progressiver Systemsklerose (PSS), 21 Patienten mit CREST-Syndrom, 19 Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), 15 Patienten mit
systemischen Vaskulitiden, 35 Patienten mit anderen Erkrankungen aus
dem Formenkreis der Kollagenosen und 5 Patienten mit anderen Arthritiden durchgeführt. Verdacht auf PAH bestand bei einer maximalen Rückflußgeschwindigkeit über der Trikuspidalklappe (TRV) von >
3 m/s. Symptomatische Patienten wurden nachfolgend im Rechtsherzkatheter untersucht.
Ergebnisse: Bei 16 Patienten wurde eine TRV > 3 m/s bestimmt. Vier
Patienten litten an SLE, 6 an PSS, 3 an CREST-Syndrom, jeweils einer
an mikroskopischer Polyangiitis, Dermatomyositis und Spondylitis ankylosans. In lediglich der Hälfte der Fälle war die erhöhte TRV auch
im Rahmen einer Zweituntersuchung nachweisbar. Bei 2 Patienten mit
SLE und 4 Patienten mit PSS wurde ein Rechtsherzkatheter durchgeführt. Eine PAH wurde dadurch bei 1 Patienten mit SLE und bei 2 Patienten mit PSS bestätigt. Der Patient mit SLE wird aktuell mit Bosentan
und Sildenafil, 1 Patient mit PSS aufgrund aktiver Alveolitis mit Cyclophosphamid und 1 Patient mit PSS mit Bosentan behandelt.
Schlußfolgerungen: Eine milde PAH wurde in unserem Studienkollektiv ähnlich häufig beobachtet wie zuvor beschrieben. Eine schwere
PAH war selten, es fand sich eine hohe intraindividuelle Variabilität
der echokardiographischen Meßergebnisse. Eine Rechtsherzkatheteruntersuchung war aufgrund der Symptomatik nur in ausgewählten
Fällen erforderlich. Ein Screening auf PAH scheint daher bei asymptomatischen Patienten von begrenztem Nutzen zu sein. Der Wert serieller Untersuchungen symptomatischer Patienten muß weiter untersucht
werden.
POFR3-10
Erfolgreiche Therapie einer exzessiven Hypergammaglobulinämie
mit Rituximab bei einer Patientin mit Sharp-Syndrom
Wernicke D., Seipelt E., Gromnica-Ihle E., Krause A., Schmidt WA.
Rheumaklinik Berlin-Buch, Immanuel Diakonie Group, 13125 Berlin
Rituximab stellt eine neue Behandlungsoption bei unterschiedlichen
chronisch-entzündlichen Systemerkrankungen dar.
Im vorliegenden Fall wird über eine Rituximab-Therapie bei einer
33-jährigen Patientin mit einer Mischkollagenose (Sharp-Syndrom)
berichtet, deren Erkrankung sich erstmals im 22. Lebensjahr manifestierte. Das Sharp-Syndrom der Patientin ist durch ein schweres
Raynaud-Phänomen, Arthritiden und Pleuritiden, eine Leukozytopenie (2,8-3,6 Gpt/l) sowie eine exzessive Hypergammaglobulinämie
(35-50 g/l) charakterisiert. Immunserologisch zeigen sich folgende
S70 |
Titer: ANA > 1:20 000, dsDNA (Critidia) 1:640 und U1-snRNP (70
kDa) > 240 IU/ml. Zahlreiche immunsuppressive Therapien mußten wegen Ineffektivität (Cyclophosphamid, MTX, Cyclosporin A,
Hydroxychloroquin) bzw. Nebenwirkungen (Leukozytopenie unter
Azathioprin und Mycophenolat mofetil) beendet werden. Zu einer
Rituximab-Behandlung entschlossen wir uns insbesondere in Kenntnis der starken B-Zell-Aktivierung bei der Patientin. Nach der ersten
Infusion von 375 mg/m2 Körperoberfläche im Juli 2005 kam es bis
September 2005 zu einer Halbierung der Gammaglobulinkonzentration im peripheren Blut auf 23,5 g/l. Gleichzeitig besserten sich die
klinischen Beschwerden der Patientin deutlich, so dass die Prednisolon-Erhaltungsdosis erstmals auf unter 10 mg/d reduziert werden
konnte. Von Dezember 2005 bis April 2006 kam es zu einer kontinuierlichen Zunahme der klinischen Beschwerden der Patientin. Parallel
dazu konnte ein erneuter Anstieg der Gammaglobulinkonzentration
auf das Ausgangsniveau von 42 g/l vor Beginn der Rituximab-Therapie verzeichnet werden. Interessanterweise blieben der dsDNA-Titer
mit 1:640 und die Komplement C4-Konzentration mit 0,12-0,14 g/l
über den gesamten Untersuchungszeitraum unverändert. Mit der
ersten therapeutischen Rituximab-Gabe im Juli 2005 kam es bei der
Patientin zu einer dauerhaften Suppression der CD20-positiven
Lymphozyten auf Werte zwischen 5-44 Zellen/μl, mit leicht steigender Tendenz. Aufgrund dieses Verlaufes entschlossen wir uns bei
der Patientin zu einer Weiterführung der Rituximab-Behandlung in
6-monatigen Intervallen. Im April 2006 erfolgte die zweite Infusion in
einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche mit erneut prompter Besserung der klinischen Beschwerden.
Die vorliegende Kasuistik belegt die Wirksamkeit von Rituximab bei
einer Patientin mit Sharp-Syndrom. Von besonderem Interesse ist in
diesem Fall die prompte Rückbildung der anfänglich exzessiven Hypergammaglobulinämie unter der Behandlung, da nach bisherigen Erfahrungen die Immunglobulinspiegel bei Patienten mit rheumatoider
Arthritis unter Rituximab-Therapie kaum beeinflusst werden.
POFR3-11
Interleukin-1 Rezeptor Antagonist Anakinra bei therapierefraktärem
adultem Morbus Still
Naumann L.1, Natusch A.3, Krause A.2, Feist E.1, Burmester GR.1
1
Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité, Universitätsmedizin Berlin, 2 Innere Medizin/Rheumatologie und Klinische Immunologie, Immanuel-Krankenhaus GmbH, Berlin-Wannsee, 3 Rheumaklinik
Berlin-Buch, Immanuel-Krankenhaus GmbH
Bei adultem M. Still ohne therapeutisches Ansprechen auf Glukokortikoide und Basismedikamente werden neue Behandlungskonzepte
benötigt. Fallberichte sprechen für einen bemerkenswerten Effekt unter Einsatz des Interleukin-1 Rezeptor Antagonisten Anakinra, wobei
keine ausreichenden Langzeiterfahrungen vorliegen.
In dieser Anwendungsbeobachtung wurden sieben Patienten mit therapieresistentem adultem M. Still (Geschlechtsverhältnis w:m von 6:1,
Lebensalter von 47,1±13,9 Jahren, Krankheitsdauer von 5,7±3,7 Jahren)
mit Anakinra 100mg/ Tag s.c. behandelt. Im Vorfeld wurde bei allen
Patienten mindestens ein Basismedikament inklusive MTX ohne ausreichenden Effekt eingesetzt. Bei sechs Patienten waren darüber hinaus
bereits TNFα-Inhibitoren (in sechs Fällen Etanercept, in zwei Fällen
Adalimumab und in einem Fall Infliximab) ohne anhaltende Wirkung.
In allen sieben Fällen konnte erst nach Einsatz von Anakinra eine anhaltende Remission (Behandlungszeitraum von bisher 1,4±0,5 Jahren)
erreicht werden. Dabei gelang es die Prednisolondosis auf 5,9±3,4 mg/
Tag zu reduzieren. In nur drei Fällen erfolgt weiterhin eine Kombinationstherapie mit MTX oder Leflunomid.
Der Einsatz des Interleukin-1 Rezeptor Antagonisten Anakinra stellt
eine viel versprechende Therapieoption bei adultem M. Still dar und
kann zu einer anhaltenden Remission der Erkrankung führen.
POFR3-12
Autologe periphere Blutstammzelltransplantation (autoPBSCT) in
der Behandlung therapierefraktärer Autoimmunerkrankungen – Ergebnisse einer monozentrischen Pilotstudie und Literaturübersicht
Kötter I.1, Henes J.1, Amberger CC.1, Günaydin I.1, Daikeler T.2, Koch S.1,
Faul C.1, Kanz L.1
1
Abt Innere Medizin II, Universitätsklinikum Tübingen, 2 Abteilung Rheumatologie, Universitätsklinkum Basel, Schweiz
Einleitung: Obwohl die meisten Autoimmunerkrankungen gut behandelt werden können, sind 10-30 auch durch die neuen immunsuppressiven Therapien nicht ausreichend beherrschbar. Für diese Patienten
bietet die autoPBSCT eine Möglichkeit der langfristigen Suppression
der Grunderkrankung, eventuell sogar Chance der Heilung.
Patienten und Methoden: 1997 bis 2006 wurden 15 Patienten mit einer
therapierefraktären Autoimmunerkrankung einer autoPBSCT zugeführt. 9 Systemische Sklerodermie (SSC), 4 systemische Vaskulitis (1
Wegener`sche Granulomatose, 1 Churg Strauss Syndrom, 1 Takayasu
Arteriitis, 1 Polychondritis mit Aortitis), 1 Arthritis Psoriatica und 1
SRP-positive Polymyositis (PM) mit Lungenbeteiligung. Altersmedian
(4 Männer, 11 Frauen) 33 Jahre. Stammzell-Mobilisierung: Cyc 4000
mg/m2 und G-CSF. CD34+ Stammzell- Selektion. Konditionierung:
Cyc (200 mg/kgKG plus ATG 20 mg/kg. Der PM Patient erhielt zusätzlich eine Ganzkörperbestrahlung mit 12 Gy.
Ergebnisse SSC: ein Todesfall (ARDS)- trotz eindeutiger Kontraindikationen (PAH 50 mm Hg und TLCO < 50) PBSCT auf Wunsch
der Patientin. Bei den anderen 8 Lungenfunktion stabilisiert, im
HR-CT Lungenfibrose leicht gebessert. Rodnan Skin Score gebessert
von 14,8 auf 8,8. Nach 3,9 Jahren alle immer noch in stabiler Teilremission. Vaskulitiden: 2 komplette, 2 gute Teilremissionen, BVAS
von 12 auf 4 gefallen. Mittlere Nachbeobachtungszeit 3,5 Jahre. PsorA: 8 Monate in Remission, dann Rezidiv, mit MTX über 2 Jahre beherrscht. Inzwischen unter Etanercept und MTX erneut Remission.
PM: 18 Monate nach PBSCT keine Myositisaktivität und Therapie
(CK Abfall von 3600 U/l auf 105 U/l, Lungenfunktion stabilisiert. AutoAK: in 11 Fällen nachweisbar, verschwanden nach PBSCT in 7, traten im
Verlauf intermittierend ohne Rezidiv wieder auf. Immunrekonstitution
u. Tox.: CD3+/CD4+ Lymphozyten im Median nach 12 Monaten (6-14)
normalisiert, CD3/CD8+ nach maximal 3 Monaten. In 4 Fällen CMVoder EBV- Reaktivierung (5-7 Monate nach PBSCT). Transplantationsassoziierte Mortalität (TRM) 6.
Diskussion: Die autoPBSCT ist gut durchführbar und in der Behandlung therapieresistenter Autoimmunerkrankungen effektiv. Bei Arthitiden kommt es allerdings regelhaft nach 8-14 Monaten zum Rezidiv.
Die TRM kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse und der international inzwischen etwa 800 transplantierten Patienten (überwiegend
MS und SSC) gegen 0 reduziert werden. Auffällig: verzögerte Immunrekonstitution im Vergleich zu anderen autoPBSCT (z.B. NHL) mit
einer erhöhten Rate an Virus-Reaktivierungen.
POFR3-13
Immunadsorption bei einem therapierefraktären Patienten mit
adulten M. Still
Rech J.1, Dechant C.1, Kallert S.1, Schauenberg P.1, Kalden J R.1, Frischmuth
N.2, Manger B.1
1
Medizinische Klinik III, Unversität Erlangen–Nürnberg, 2 Dialysezentrum
Marienpark Stuttgart
Hintergrund: Die Ätiologie und Pathogenese des adulten Morbus Still
sind weiterhin unbekannt. Klinisch können mannigfaltige Symptome
auftreten und zahlreiche Organsysteme befallen. Als klassisch gilt die
Trias mit Fieber, charakteristischer Hautauschlag und Gelenkbeteiligung. Die Therapie des Morbus Still beinhaltet üblicherweise, nicht
–steroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide, Immunsuppressiva, IL-6
und IL-1 Antagonisten sowie anti-TNF Blocker.
Wir berichten über eine 33 Jahre junge Frau bei der 1999 die Diagnose
eines adulten M. Still gestellt wurde. Trotz eines breiten Einsatzes von
Immunsuppressiva (Azathioprin, Kortikosteroide, Leflunomid) und
anti-TNF Blockern (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) zeigte sich
die Erkrankung stets aktiv. Bereits nach wenigen Wochen unter antiTNF Blockern verloren diese ihre Wirkung. Aufgrund dieser Tatsache
sowie aufgrund von Krankheitsprogression entschlossen wir uns die
Patienten mittels Immunadsorption zu behandeln.
Methoden: Eine selektive Immunadsorption, mittels eines wieder verwendbaren Absorbers, wurde an vier aufeinander folgenden Tagen
durchgeführt. Es wurde jeweils das zweifache Plasmavolumen behandelt. Insgesamt wurde die Immunadsorption dreimal im Abstand von
4 Wochen und nach einem erneuten Rückfall wöchentlich für 12 Wochen durchgeführt. Kortikosteroide wurden niedrigdosiert begleitend
gegeben.
Ergebnis: Nach den ersten 3 Zyklen der Behandlung zeigte sich eine
klinische Besserung die über insgesamt 4 Monate anhielt. Nach dem
erneuten Beginn der Immunadsorption, im wöchentlichen Abstand
zeigte sich Initial zuerst eine Verschlechterung dann jedoch nach weiteren zwei Wochen eine dramatische Besserung der Beschwerdesymtpomatik. Zu diesem Zeitpunkt wurden erneut anti-TNF Blocker gestartet und konnten so die Erkrankung, diesmal ohne Wirkungsverlust
der anti-TNF Blocker, über nun 6 Monate stabilisieren.
Zusammenfassung: Die Immunadsorption ist unserer Meinung nach,
ein therapeutischer Ansatz in der Behandlung des adulten M. Still und
gibt zudem die Möglichkeit die nachlassende Wirkung von anti-TNF
Blockern zu überwinden.
POFR3-14
Entwicklung eines Minimal-Standards zur Evaluation von Patienten
mit Juveniler Systemischer Sklerodermie
Foeldvari I.1, Chaitow J.2, Davidson J.2, Higgins G.2, Lehman T.2, Reiff A.2,
Russo R.2, Zulian F.2
1
Kinder- und Jugendrheumatologie am AK EIlbek, 2 Univ. Kinderkl.
Einleitung: Juvenile Systemische Sklerodermie (jSSc) ist eine seltene
Erkrankung. Zum jetzigen Zeitpunkt existieren nur retrospektive Daten bezüglich Organbeteiligung und Verlauf der Erkrankung. Es wurde
bisher kein standardisiertes Verfahren zur Evaluation der Organbeteiligungen entwickelt.
Ziele: Ziel des Projektes ist die Entwicklung eines Minimal-Standards
zur Evaluation der Organbeteiligung bei jSSc sowie die Etablierung
und Verfolgung einer jSSc-Inzeptionskohorte. Im Rahmen der Anwendung der standardisierten Evaluation werden prospektiv Daten
bezüglich Organ_beteiligung und Veränderungen in der Organbeteiligung gesammelt.
Methoden: Eine Gruppe interessierter Kinder- und Jugendrheumatologen hat im Rahmen von zwei workshops und mehreren E-mail-Diskussionsrunden einen Konsensus bezüglich der Datenerhebung und
Studienmethoden erreicht.
Ergebnisse: Für jedes beteiligte Organsystem wurde ein Konsensus
erzielt bezüglich der körperlichen Untersuchung, diagnostischer Verfahren und Untersuchungsintervallen, die für die Patientenversorgung
angemessen sind. Ein Mindest-Schema für Patientenevaluation und
Verlaufskontrollen wurde festgelegt, mit der Voraussetzung, dass alle
diagnostischen Verfahren möglichst weltweit in allen kinderrheumatologischen Zentren durchführbar sind. Zusätzliche Tests wurden optional vorgeschlagen, wo diese durchführbar sind. Die Betonung lag auf
der Erfassung von quantitativen Daten. Eine internationale, multizentrische und prospektive Studie ist in Planung. Der Datensatz für diese
Studie wird vorgestellt werden.
Zusammenfassung: Ein Minimal-Standard für die Anfangs- und Folgeuntersuchungen bei jSSc wurde vorgeschlagen. Auf dieser Basis wird
eine Inzeptionskohorte entwickelt. Patientendaten werden in einer internationalen Studie prospektiv gesammelt. Die Ergebnisse dieser Stu-
| S71
Abstracts
die werden nicht nur unser Verständnis von jSSc verbessern, sondern
auch anderen Ärzten bei der Versorgung von Kindern jSSc helfen.
POFR3-15
Differential effects of a human versus a bacterial heat shock protein
(hsp) derived peptide on regulatory T cells (Treg) in Rheumatoid
Arthritis (RA)
Niehues T.1, Koffeman E.2, Keogh E.2, Pugayung G.2, Albani S.2
1
Klinik für Kinder-Onkologie,-Hämatologie und -Immunologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, 2 Depts. of Pediatrics and Medicine, UCSD, La Jolla,
CA, USA
Background: In previous work different pan DR binder hsp peptides
were tested in Juvenile Idiopathic Arthritis:dnaJp1 induces a proinflammatory response by T effector cells (Teff ) (CD4+CD25int). A human peptide H134-148 was identified that induces regulatory-suppressive effects by Treg(CD4+CD25hi;Massa, unpubl). FOXP3 is pivotal for
Treg function and has been studied mainly on mRNA level.
Objective: We ask to what extent there is a sequential recognition of
epitopes in RA and look at FOXP3 expression of Treg and Teff on a
protein level.
Methods: PBMC from 3 RA patients MC,SU,UC were 72h stimulated
with dnaJ and 24h restimulated with H134-148 or dnaJp1. Peptide induced activation and FOXP3 induction was expressed as  of CD4 cells.
Intracellular FOXP3, IL10 and TNFa was determined in Treg vs Teff
by 4 colour FACS. Data are expressed after subtracting  medium stimulation.
Results: One has to keep in mind that patients were examined during
active RA, favouring proinflammatory responses. dnaJp1 activates CD4
cells in 2 of 3 patients (CD4+CD25+: UC 4; SU 15). There is no activation by H134-148. The  of FOXP3+CD4+ cells increases with dnaJp1 (MC 1,2; SU 5,4; UC 0,5) and H134-148 (MC 0,8;UC 0,7). Among
CD4+FOXP3+ cells there is no induction of IL10 or TNFa (<1.5). In
RA the highest FOXP3 expression is found in Treg as described in normals. Interestingly, patient MC has a higher FOXP3 expression in Treg
induced by H134-148 compared to dnaJp1 (18 vs. 5). Differences are
now tested by cell suppression assays.
Conclusion: Our preliminary data show substantial hsp peptide induced FOXP3 expression in Treg of active RA. Differential effects of
human vs. bacterial peptides may contribute to the understanding on
how peripheral Tregs are generated, which will be important for design
of hsp peptide immunotherapy.
Danksagung: Die Arbeit von TN wurde durch das Sabbatical-Stipendium der DGRh unterstützt.
POFR3-16
Klinisch latente bakteriell-eitrige Synovitiden bei Kindern
Meyer-Scholten C.1, Duru N.1, Ernst N.1, Zorn K.1, Meurer A.2,
Fassbender HG.1
1
Zentrum für Rheuma-Pathologie der Kliniken der Johannes GutenbergUniversität Mainz, 2 Orthopädische Klinik der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Einleitung: Die histo-morphologischen Merkmale einer bakteriellen
Arthritis (BA) sind eindeutig und unverwechselbar: Sie bestehen aus
exsudiertem Fibrin, untermischt mit Leukozytenmassen, somit Eiter.
Bei der Untersuchung von Gelenkgewebe fanden wir diese typischen
Merkmale in einer erheblichen Zahl, jedoch ohne entsprechende klinische Symptomatik. In den meisten Fällen war der Prozess bereits
abgeklungen, dies spricht dafür, dass in diesen Fällen die Zahl der invadierten Bakterien gering war bzw. dass die leukozytäre Abwehr die
Erreger rasch eliminieren und damit den Prozess zeitlich limitieren
konnte. Wir haben diese Form der BA als Klinisch Latente Bakterielle
Arthritis (KLBA) bezeichnet.
S72 |
Methode: Das dem ZRP zwischen 06/1995 und 12/2005 zugegangene
Synovialgewebe aus Knie-, Hüft- und Sprunggelenken von 407 Patienten zwischen 1 und 15 Jahren wurde direkt nach der operativen Entnahme fixiert, eingebettet, geschnitten, gefärbt und lichtmikroskopisch
beurteilt. Ausgeschlossen wurden all jene Patienten, von denen vorangegangene operative Eingriffe am Gelenk bekannt waren oder die an
einer Grunderkrankung litten bzw. mit Immunsuppressiva behandelt
wurden. Bei 102 Patienten (m=10,63 J.) wurde eine KLBA diagnostiziert.
Ergebnisse: Lediglich bei 7 Patienten mit KLBA wurde vom Einsender
auch die klinische Verdachtsdiagnose einer BA gestellt. In 93,1 wurde
somit der Prozess nicht erkannt. Die Entzündungsakuität wurde histologisch in 3 Klassen unterteilt: akut, abklingend und abgelaufen. Die
meisten Fälle (56,9) wurden als abgelaufene bakterielle Arthritiden
diagnostiziert. Das Kniegelenk stellt mit 75,5 die bevorzugte Lokalisation dar. Von Seiten der Klinik wurden in 57 ein akuter, in den
übrigen 43 ein schleichender Verlauf verzeichnet. In 92,3 wurde
Schmerz im Vorfeld der OP angegeben. Erguss und Schwellung sind
präoperativ häufig.
Conclusion: Ein besonderes Merkmal der KLBA ist das baldige Abklingen der Infektion. Die Überreste aber sind auch nach vielen Monaten
noch nachzuweisen, da diese nicht resorbiert werden. Bakterientoxine
und Proteasen der zerfallenden PMN verursachen bleibende Schäden
an der Gelenkfläche. Daraus ergibt sich für die Klinik die Konsequenz,
dass 1. bei Kindern mit plötzlich auftretenden Gelenkschmerzen auch
ohne die klassische Symptomatik einer BA eine KLBA nicht ausgeschlossen werden kann und 2. eine erfolgreiche antibiotische Therapie
unverzüglich einsetzen muss, um die leukozytäre Reaktion und somit
die Knorpelschädigung zu begrenzen.
POFR3-17
CTLA-4 (CD152) is necessary for homeostasis and inhibitory function
of natural Treg cells: Implications for the therapy of rheumatoid
arthitis
Kolar P., Burmester GR., Brunner-Weinzierl MC.
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische
Immunologie, CCM, Charité- Universitätsmedizin Berlin und Deutsches
Rheuma-Forschungszentrum Berlin
One mechanism of the immune system to prevent autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis, is based on CD4+CD25+Foxp3+
regulatory T cells. These cells express intracellular CTLA-4 (CD152)
constitutively in the absence of activation, which suggests a central role
of CTLA-4-mediated functions for regulatory T cells. Upon activation
regulatory T cells enhance their intracellular CTLA-4 expression. In
contrast to this surface CTLA-4 is expressed on 20-30 of regulatory T cells ex vivo and is down regulated after stimulation. The surface
expressed CTLA-4 is functional as we are able to influence the regulatory T cells by blocking surface CTLA-4. Blockade of surface CTLA-4
leads to significantly reduced regulatory T cell mediated suppression
of responder T cells. Furthermore, the anergic status of regulatory T
cells is controlled by CTLA-4, since serological blockade of CTLA-4
on regulatory T cells leads to enhanced proliferation and apoptosis of
these cells. From these results we conclude that CTLA-4 plays an essential role in regulatory T cells. On the one hand CTLA-4 controls the
homeostasis of regulatory T cells because the non-proliferative status
of regulatory T cells is CTLA-4 dependent and CTLA-4 protects regulatory T cells from apoptosis. On the other hand CTLA-4 is involved in
the suppressive mechanism of regulatory T cells. Therefore we expect
CTLA-4 to be a suitable target for specific strategies to control autoimmune processes.
POFR3-18
Minimalinvasive gelenkerhaltende Therapie bei juveniler idiopathischer Arthritis
Arbogast M.
Klinik für Rheumaorthopädie, Rheumazentrum Oberammergau
Die Synovialektomie (SE) an Gelenke ist seit über 100 Jahren bekannt.
Seit Einführung der Arthroskopie hat sich das minimalinvasive Vorgehen als gelenkerhaltende Maßnahme an Knie, Schulter und Sprunggelenk gegenüber den offenen Verfahren durchgesetzt. Die Indikation
zur SE besteht im Vorliegen einer floriden Entzündung in einem Gelenk trotz über mehrere Monate konsequent durchgeführter „Basistherapie“, sowie beginnenden Veränderungen wie Bewegungseinschränkung, Überdehnung der Gelenkkapsel und schwer zu beeinflussenden
Bewegungs- und Belantungsschmerzen.
Seit 17 Jahren kooperiert das Rheumazentrum Oberammergau mit
dem Deutschen Zenentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie
in Garmisch-Partenkirchen. Es wurden seither über 500 Kinder mit
einer juvenilen idiopathischen Arthritis (jiA) operativ behandelt. Interessiert haben uns retrospektiv die mittelfristigen und längerfristigen Verläufe nach transathroskopischer Kniegelenkssynovialektomie,
die nach durchschnittlich 33 Monaten erhoben wurden. 50 Kinder und
Jugendliche mit einer gesicherten jiA (Alter m=15,1) wurden nachuntersucht im Hinblick auf Schmerz, Schwellung, Bewegungsumfang
und Röntgenprogression und in einen Score nach Lysholm u. Gillquist
eingebettet. Im Larsenstadium 0-II sind die Ergebnisse mit über 70
Schmerzbefreiung und Schwellungsrückbildung gut, die Degeneration
eines Gelenkes ab Larsen III scheint durch die Synovialektomie nicht
dauerhaft beeinfussbar zu sein.Röntgenprogression läßt sich in keinem
Stadium verhindern. Die Larsenklassifikation ist zur Entscheidungsfindung einer gelenkerhaltenden Maßnahme nur ein grobes Raster
und kein sicheres Kriterium.
POFR3-19
Kombinationstherapie von Etanercept mit Rituximab zur Remissionsinduktion bei zwei Patientinnen mit therapierefraktärer rheumatoider Arthritis
Roll P., Tony HP., Kneitz C.
Schwerpunkt Rheumatologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik II,
Universität Würzburg
Hintergrund: TNF-alpha Blocker haben sich als hochwirksame Substanzen zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis erwiesen.
Trotzdem sprechen etwa ein Drittel der behandelten Patienten auch
auf diese Form der Therapie nicht ausreichend an, so dass weitere therapeutische Alternativen dringend erforderlich sind. Wir berichten
hier kasuistisch von zwei Patientinnen, die nach zahlreichen verschiedenen Vortherapien auch unter einer Behandlung mit dem TNF-alpha
Blocker Etanercept keine Remission erreichen konnten. Aus diesem
Grund wurden beide Patientinnen im Rahmen einer Pilotstudie zusätzlich mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab behandelt, der
zu einer passageren Depletion der B-Lymphozyten im peripheren Blut
führt. (4 Zyklen in wöchentlichen Intervallen mit 375mg/m2).
Ergebnisse: Die Behandlung der Patientinnen in der Kombination von
Etanercept mit Rituximab wurde ohne akute Nebenwirkungen vertragen. Beide Patientinnen zeigten ein gutes klinisches Ansprechen mit einer signifikanten und anhaltenden Verminderung der Krankheitsaktivität. Die Untersuchung von relevanten immunologischen Parametern
zeigte die erwartete Verminderung der B-Zellen und ein vorübergehendes Absinken der Immunglobulin-Spiegel. Bei einer Patientin traten im Verlauf der 48-monatigen Beobachtungsperiode 4 Infektionen
der Atemwege auf (1 Pneumonie, 3 Exazerbationen einer chronischen
Bronchitis), die jeweils unter einer antibiotischen Therapie ausheilten.
Schlussfolgerungen: Die Kombinationstherapie von Etanercept mit
Rituximab war nicht mit direkten Nebenwirkungen der Behandlung
verbunden. Bei beiden zuvor therapierefraktären Patientinnen kam es
zu einem deutlichen klinischen Ansprechen der Grunderkrankung.
Weiter Studien sind erforderlich um die Durchführbarkeit dieser Kombinationstherapie zu bestätigen.
POFER Posterpräsentation Forum Experimentelle Rheumatologie
POFER-1
Anti-G6PI-antibodies alone are not sufficient to induce disease in a
nontransgenic model of arthritis
Frey O.1, Bruns L.1, Schubert D.2, Lee Y.2, Bockerman R.3, Morawietz L.4,
Krenn V.4, Kamradt T.1
1
Institut für Immunologie, Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2 Deutsches
Rheumaforschungszentrum Berlin, 3 Section for Medical Inflammation
Research, University of Lund, Sweden, 4 Institut für Pathologie, Charite
Universitätsmedizin Berlin
Rheumatoid arthritis (RA) is a common autoimmune disease, affecting
approximately 1  of the western population. We have demonstrated
that immunization of nontransgenic genetic susceptible mice with
recombinant glucose-6-phosphat-isomerase (G6PI) induces a severe,
symmetric, destructive polyarthritis with a highly predictable time
course. B cells are critical for disease pathogenesis, since B-cell deficient
mice are completely resistant to arthritis induction. However, transfer
of serum or purified IgG from arthritic donors into naïve recipients
alone is not sufficient to transfer disease. On the other hand, anti-G6PI
autoantibodies must have an effector function in our arthritis model,
since mice deficient for the common γ chain of the Fc receptors are
resistant to disease induction. Also depletion of Fcγ receptor bearing
effector cells like neutrophils or macrophages can ameliorate arthritis.
Furthermore, neutralization of the complement factor C5 significantly
inhibits arthritis development. Taken together, our data show that antiG6PI-antibodies are necessary but not sufficient for the induction of
arthritis in our model and imply that there are profound differences
in disease pathogenesis between G6PI induced arthritis and both the
K/BxN model, in which the target autoantigen is also G6PI, and collagen induced arthritis.
This work was supported by a grant from the IZKF Jena (TP2/13).
POFER-2
Analyse der mikrovaskulären Genexpression im arthritischen Synovium mittels Laser-mediierter Mikrodissektion
Hashimoto A.1, Tarner IH.1, Knedla A.1, Bohle A.2, Steinmeyer J.3,
Gay S.4, Müller-Ladner U.1, Neumann E.1
1
Abt. Rheumatologie, JLU Gießen, Kerckhoff-Klinik, 2 Pathologisches
Institut, JLU Gießen, 3 Exp. Orthopädie, JLU Gießen, 4 Zentrum für Exp.
Rheumatologie, USZ, Zürich, Schweiz
Einleitung: Die Angiogenese ist für die Entstehung und den Erhalt der
Entzündung bei der rheumatoiden Arthritis (RA) von großer Bedeutung. Da die Methodik der Laser-mediierten Mikrodissektion (LMM)
eine hochsensitive Technik zur Analyse von definierten Zellen und
Gewebearealen ist, wurde die LMM zur Genexpressionsanalyse der
mikrovaskulären Gefäße im RA Synovium verwendet. Hierbei wurden
vor allem Angiogenese- und Hypoxie-relevante Faktoren untersucht.
Methoden: Gefrierschnitte von RA und Osteoarthrose (OA) synovialen Geweben (je n=10) wurden nach einem etablierten Protokoll für
nicht-maligne Erkrankungen erstellt. Die Gewebeareale der ausgewählten Gefäße im Synovium wurden mittels eines Robot Microbeam
Lasermikroskops gewonnen und folgende RNA-Expressionlevel mittels real-time PCR evaluiert: VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFRalpha, PDGFRbeta, CD82, HIF-1alpha, HIF-2alpha und Id2. Die vaskuläre Proteinlokalisation im Synovium wurde mittels Immunhistologie
verifiziert und quantifiziert.
| S73
Abstracts
Ergebnisse: VEGFR1 mRNA und Protein waren signifikant höher in
RA- als in OA-Gefäßen exprimiert (p=0,0433). Id2 mRNA Expression
und Proteinsekretion war stärker in OA (p=0,0952). Keine signifikante
mRNA Expression für die anderen analysierten Gene konnte mit Ausnahme einer Tendenz für CD82 nachgewiesen werden, welches stärker
in OA exprimiert war (p=0,099). Die Quantifizierung der Immunhistologie im Lining zeigte, dass Id2 und CD82 verstärkt im RA-Lining
vorkommen (p=0,0079 und 0,0317). Bezüglich der medikamentösen
Behandlung der Patienten, wurde eine erhöhte VEGF-Expression bei
RA-Patienten, die oral Prednisolon erhalten hatten im Vergleich zu
RA-Patienten ohne Prednisolon, festgestellt.
Diskussion: Die Experimente zeigen, dass mittels LMM selektiv die perivaskuläre Genexpression von Angiogenese-regulierenden Molekülen
darstellbar ist. VEGF, ein wichtiger Faktor für Angiogenese, weist eine
deutliche Relation zur RA-Pathogenese auf. Die erhöhte VEGFR-1 Expression in synovialen RA-Gefäßen verdeutlicht die gesteigerte Angiogenese. Im Gegensatz dazu ist Id2, welches durch Hypoxie im RA-Synovium hochreguliert ist, geringer in RA Mikrogefäßen exprimiert und
konnte vermehrt im RA-Lining gemessen werden. Dies bestärkt das
Konzept, dass Id2 im RA-Synovium nur in hypoxischen Bereichen der
Invasion, aber nicht peripher eine pathophysiologische Rolle spielt.
POFER-3
Potent regulatory effect but disturbed distribution of regulatory
t-cells in synovial tissue of RA- patients?
Behrens F.1, Himsel A.1, Rehart S.2, Stanczyk J.3, Riemann J.1, Gay S.3,
Möller B.4, Radeke H H.1
1
Rheumatology and pharmazentrum Frankfurt and ZAFES, J.W. GoetheUniversity, Frankfurt, Germany, 2 Orthopaedic Surgery, Friedrichsheim
Foundation, Frankfurt, Germany, 3 Rheumatology, University Zürich,
Switzerland, 4 Rheumatology, University Berne, Switzerland
Background: RA is characterized by accumulation of T cells in synovial membranes and Th1-derived IFN-γ. Recent investigations demonstrated regulatory CD4+T cells in synovial fluid (SF). Impaired function
of regulatory T cells has been discussed, but to be effective Treg need
to mediate their anti-inflammatory activity in the synovial tissue (ST).
Objectives: To search for the presence and function of Tregs in RA- ST,
SF, and autologous peripheral blood (PB). To detect IFN-γ secretion
and their modulation in primary synovial tissue cell (STC) cultures by
co-culture with autologous PB CD4+T cells. To analyse the distribution of T-bet+, respectively IFN-γ-producing lymphocytes and Foxp3+,
respectively regulatory T cells at transcription level in ST, PB and SF.
Methods: Samples of 51 RA patients were included. ST were obtained
by surgery and digested with collagenase. STC were incubated in antiIFN-γ or anti-IL-10 coated Elispot-plates. Experiments were modified
by depletion of ST-T cells using anti-CD3 magnetic beads, and by adding autologous PB CD4+. IFN-γ and IL-10 frequency was examined
by ELISPOT. Mononuclear cells (MC) from SF and PB were isolated
by Ficoll density gradient centrifugation. Total RNA of ST, PB, SF was
isolated. Real-time RT-PCR were performed by TaqMan® Gene Expression Assays for Tbet, Foxp3, CD3epsilon and 18S rRNA. Tregs in ST
were identified by immunohistochemistry for Foxp3.
Results: Frequency (FR; FR data mean throughout FR/10000 cultured
cells) of IFN-γ secreting cells in RA-ST was 64.6 ± 20.0(n=13; mean
± SEM). Non-stimulated IFN-γ FR of osteoarthritis tissue cells (OASTC) was determined to be 7.0 ± 2.5(n=5) being significantly different
(P=0.03). Mean basal IL-10 FR was 218.0 ± 94.0(n=5) in complete RASTC and 161.0 ± 86.0(n=4) from OA-STC; not significantly different
(P=0.9). CD3 depletion almost completely abrogated IFN-γ production of RA-STC (mean FR 0.67 ± 0.55(n=3; P=0.01). PB CD4+ cells
were able to significantly reduce the IFN-γ FR of STC cells. The mean
basal IFN-γ FR of PB CD4+ was 7.8 ± 3.4,(n=13) and the mean basal IFN-γ FR of STC was 64.6 ± 20.0(n=13). The co-culture of these
STC with autologous PB-CD4+ led to a reduced IFN-γ FR of 37.6 ±
17.4 (n=13) significantly (P = 0.002), while IL 10 was not significantly
S74 |
changed by co-culture of STC and PB CD4+. As compared to PB and
SF, a high ratio of Tbet/Foxp3 was detectable in ST exclusively, which
correlated with a higher CD3epsilon mRNA, and a higher clinical disease activity score.
Conclusion: These experiments show that PB CD4+ T cells with regulatory capacity of RA patients are potent inhibitors of IFN-gamma-expression in RA-ST. In addition these data suggest a selective distribution in RA. If these findings can be further confirmed they may elucidate,
why despite enhanced number of regulatory T cells in SF suppression
of inflammation is insufficient.
POFER-4
Die Funktion der Adipozytokine Resistin, Adiponektin und Surfactant Protein A als Entzündungsmodulatoren in der RA
Knedla A.1, Kampmann A.1, Schäffler A.2, Büchler C.2, Seeger W.3, Günther
A.3, Müller-Ladner U.1, Neumann E.1
1
Abt. Rheumatologie, JLU Gießen, Kerckhoff-Klinik, 2 Innere Med. I, Uniklinik Regensburg, 3 Med. Klinik II, JLU Gießen
Hintergrund: Adipokine wie das Adiponektin beeinflussen neben dem
Energie-stoffwechsel auch Entzündungsreaktionen der Rheumatoiden
Arthritis (RA). Re-sistin zählt zur Familie der Cystein-reichen Proteine, akkumuliert in entzündeten Gelenken von RA-Patienten und
bewirkt bei intraartikulärer Resistininjektion Synovitis mit Knorpelzerstörung im Mausmodell. Surfactant Protein A (SP-A), ein Mitglied
der Collectin-Familie, wird als wesentlicher Bestandteil des Surfactant
v.a. in der Lunge exprimiert. Patienten mit RA weisen erhöhte SP-A
Konzentrationen in der Synovialflüssigkeit und SP-A spezifische Autoantikörper auf. SP-A besitzt auffällige Homologien zu Adiponektin
und C1q. Die Funktion von Resistin und SP-A in der RA ist unklar, beeinflussen möglicherweise jedoch Entzündungsreaktionen und Knorpelzerstörung. Daher wurden die Auswirkungen von Resistin, SP-A
und Adiponektin auf Entzündungsfaktoren und Matrix-abbauenden
Enzymen in synovialen Fibroblasten(SF)untersucht.
Methoden: RASF wurden aus synovialen Biopsien von RA- und OAPatienten isoliert und unter Standardbedingungen bis zur Passage 4
kultiviert. Die Zellen wurden bei einer Konfluenz von 70 mit unterschiedlichen Konzentrationen an Resistin, SP-A und Adiponektin
stimuliert, um deren Einfluss auf die Expression von Zytokinen und
MMPs mittels ELISA zu untersuchen.
Ergebnisse: Resistin induziert die Expression von IL-6 und IL-8 in
OASF (1.7-, 5.2-fach), in RASF nur gering und nicht signifikant (1.1-,
1.4-fach). Adiponektin induzierte diese Zytokine ebenfalls (8.3-,
11-fach in RASF). Resistin reduzierte die Expression von Activin in
RASF (2.5-fach), hatte aber keinen Effekt in OASF. Im Gegensatz zum
Adiponektin, dass die TIMP-1-Expression in RASF induziert (2-fach),
hatte Resistin keinen Effekt. Adiponektin induziert die Sekretion von
MMP-3 und proMMP-1 in RASF (10-, 8.2-fach), Resistin zeigte keine
Wirkung auf die Expression von MMP-3, TNF-alpha und IL-12. Eine
Stimulierung mit SP-A zeigte keine signifikanten Änderungen.
Zusammenfassung: Die Daten zeigen, dass sowohl Resistin als auch
Adiponektin, nicht aber SP-A, die Entzündungsreaktion der RA beeinflussen, indem sie die Bildung von proinflammatorischen Zytokinen
und MMPs in SF induzieren.
SCHMITTGALL, STUTTGART
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Abstracts
POFER-5
Cathepsin L is an important protease in two different models for
Rheumatoid Arthritis experimental arthritis
Schurigt U.1*, Rajasekaran N.2*, Eilenstein R.1, Mieczyslaw G.1, Sevenich L.3,
Reinheckel T.3, Peters C.3, Illges H.2, Bräuer R.1**, Wiederanders B4**
1
Institute of Pathology, Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2 University of
Applied Scieneces, Bonn, 3 Albert Ludwigs Universität Freiburg, 4 Institute
of Biochemistry, Friedrich-Schiller-Universität Jena
* these two authors contributes equally to this abstract
** project leaders
Cathepsin L is a potent matrix-degrading lysosomal cysteine protease
which cleaves collagen and can modulates the antigen presentation. We
investigated cathepsin L-deficient (ctsl-/-) mice in two different murine models for rheumatoid arthritis (RA). The antigen-induced arthritis (AIA) was the first model we investigated. The knee joint swelling
and the histological arthritic scores were decreased for ctsl-/- mice in
comparison to wild-type animals. Because cathepsin L plays a critical
role in CD4+ T cell selection in the thymus, the absolute number of
CD4+ T helper (Th) cells is decreased in cathepsin L-deficient mice.
We determined the CD4+/CD8+ and the FOXP3+/CD4+ ratio in ctsl/- mice in comparison to wild-type mice. How expected the absolute
CD4+ Th cell number was reduced in knockout mice. Nevertheless we
found an increase of the protective regulatory FOXP3+ Th cells in the
CD4+ Th cell compartment. To test the hypothesis that the dysbalance
of regulatory versus pathogenic CD4+ Th cells protects ctsl-/- mice we
performed the AIA in transgenic mice, expressing the recently identified human cathepsin L-like enzyme cathepsin V under the control of
the human keratin 14 promoter (TG [K14-CTSV/ctsl-/-]). These animals have a normalized CD4+/CD8+ T cell ratio. The severity of AIA
in the TG [K14-CTSV/ctsl-/-] mice was not significant different from
the severity in wild-type mice. This result showed clearly that cathepsin
L is not important for the joint destruction in AIA in respect to the
antigen presentation and the digestion of collagen but has a role for
the onset of the arthritis. Finally the K/BxN model for RA was used
to investigate macrophage-mediated functions of cathepsin L. Cathepsin L-expressing cells in the synovial membrane of patient at the sites
of bone and cartilage destruction are often described as macrophage-like. Recently the crucial role of macrophages in the pathology of
K/BxN serum-induced arthritis was shown (1). Interestingly we found
a significant reduction of the arthritis severity on days 9 and 12 after the
serum injection, the time points when strong joint destruction takes
place in this model.
Uta Schurigt & Narendiran Rajasekaran equally contributed to this
work
1. Solomon, S., N. Rajasekaran, E. Jeisy-Walder, S.B. Snapper, and H.
Illges. 2005. A crucial role for macrophages in the pathology of K/B x
N serum-induced arthritis. Eur J Immunol 35:3064-3073.
POFER-6
Cardiovascular and pupillary autonomic nervous dysfunction and
mortality in patients with rheumatoid arthritis
Schwemmer S., Härle P., Beer P., Schölmerich J., Straub RH.
Department of Internal Medicine I, University Hospital of Regensburg,
D-93042 Regensburg
Autonomic nervous dysfunction carries an increased risk of mortality
in diabetes mellitus. In rheumatoid arthritis (RA) patients, the association between cardiovascular (CAD) or pupillary autonomic dysfunction (PAD) and mortality has never been investigated. Between 1997
and 1998, 33 RA patients were examined for baseline characteristics,
and parameters of CAD and PAD. Thirty patients have been reevaluated 8.3 ± 0.1 yr later using a telephone questionnaire (response rate =
91). During the 8-year observation period, 4 / 30 RA patients died
(13) due to heart failure (n=1), immunodeficiency / infection (n=1),
and sudden deaths (n = 2). Non-survivors as compared to survivors
S76 |
had increased heart rate variation in the respiratory arrhythmia test
(p=0.038, hyperreflexia) but largely decreased heart rate variation in
the lying-to-standing test (p=0.009). Non-survivors as compared to
survivors demonstrated more frequent pupillary autonomic dysfunction (100 vs. 42, p=0.035). Fifteen patients were diagnosed with
PAD, and mortality was significantly higher in patients with PAD than
without PAD (27 vs. 0, p=0.035). Six patients were diagnosed with
CAD (20), and mortality tended to be higher as compared to patients without CAD (33 vs. 8, p=0.113). This study demonstrates that
diagnosis of PAD was associated with an increased mortality risk in
patients with RA. Patients with a poor test result in the lying-to-standing test are also at increased risk of death. This study in RA patients
demonstrates similar results as in patients with diabetes mellitus.
POFER-7
The molecular basis of functional stability of regulatory T cells: The
memory of Th cells for IL-10 expression is conditional unless the gene
is imprinted by GATA-3
Radbruch A., Chang H-D., Dong J., Thiel A.
Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Regulatory T lymphocytes appear to be potent tools for the targeted
therapy of inflammatory rheumatic diseases. Their regeneration in vivo
or their adoptive transfer into rheumatic patients are currently discussed as therapeutic options. Therapeutical success will critically depend
on the stability of their regulatory phenotype at the site of interaction
with the proinflammatory immune reaction. Here we analyse the memory of Th memory lymphocytes for the reexpression of the cytokine
Interleukin-10 (IL-10), which is a critical function of regulatory T lymphocytes. The memory of Th lymphocytes for expression of the cytokines IL-4 and IFN-γ is established already after the primary activation
with costimulation by IL-4 and IL-12, respectively, i.e. in later reactivations of the Th cells, expression of IL-4 or IFN-γ is maintained independently of the original costimuli. Here we show that the expression
of IL-10 is induced by either IL-4 or IL-12 costimulation, and remains
dependent on these costimulations in reactivated Th cells, i.e. the memory for IL-10 is not stable and reexpression of IL-10 remains conditional. When isolated ex vivo by the cytometric cytokine secretion assay,
IL-10 expressing Th lymphocytes lack epigenetic imprinting of the IL10 gene and, subsequently, a stable memory for IL-10. Such cells would
be useless for therapeutic applications, unless instructive conditions for
IL-10 expression could be achieved at the presumptive site of action
simultaneously. Alternatively, a stable memory for IL-10 expression under any, even adverse conditions, can be established in Th lymphocytes
by repeated stimulation with antigen and the instructive signal IL-4.
We show here, that this is due to the IL-4 induced transcription factor
GATA-3. GATA-3 directly addresses the IL-10 promoter in IL-10 expressing Th cells and induces epigenetic remodelling of the IL-10 gene,
which might be prerequisite for a stable IL-10 memory.
POFER-8
Antibody against mutated citrullinated Vimentin (anti – MCV):
A new sensitive marker in the diagnosis of rheumatoid arthritis
Skoumal M.1, Wagner E.2
1
Ludwig Boltzmann Institute of Osteology at the Hanusch -Hospital of
WGKK and AUVA Trauma Centre Meidling,4th Medical Dpt., 2 Institute for
Rheumatology of the Kurstadt Baden in Cooperation with the Danube-University Krems, Austria,
Background: Vimentin is a protein found in mesenchymal cells like
fibroblasts, chondrocytes, osteocytes, leukocytes and endothelial cells,
but also in monocytes and activated macrophages. The enzyme peptidyl-Arginin-Deiminase (PAD) leads to a citrullination of synovial
proteins like vimentin, In rheumatoid arthritis (RA) these citrullinated
peptides activate T-lymphocytes by binding on HLA-DR4 on the sur-
face of antigen presenting cells. Antibodies against mutated citrullinated vimentin (MCV) have reportedly high specifity for RA.
Objective: The aim of our study was to test the diagnostic sensitivity
of anti-MCV compared to anti-CCP (against cyclic citrullinated peptides) in patients with RA. Methods:Serum levels of anti-MCV were
measured in 84 patients with RA (diagnosed according to the ACR criteria), m/f: 13/71; age (median) 63 yrs, the mean disease duration was
7 years. The examination consisted of the determination of ESR, CRP,
anti CCP antibodies, rheumatoid factor (RF) and blood count. Additionally clinical assessment of the disease status (tender and swollen joint
count, disease activity score (DAS), Ritchie Index) and of radiological
destruction calculated by the Larsen score were performed. ELISAtests were used to detect MCV and anti-CCP levels.Results:In our 84
patients with RA we measured CRP levels from 0–200 mg/dl (median:
13), ESR from 2-103 mm/1h (median 21mm/1h), RF levels from 0-1873
U/l median 38 U/l), We found a disease activity calculated by the original DAS from 1,98–6,24 (median 3,23) and a Larsen score from 0–159
pts (median 44,9 pts). We detected anti-MCV levels(cut-off level. 50
U/ml) from 0,86 to 1469,5 U/ml (median 80,5) and anti-CCP levels
from 1,2–1600 U/ml (median 245,7 ). The sensitivity of anti-MCV for
RA was calculated with 69 , the sensitivity of anti-CCP with 67,9
and of RF 52,9. Patients were divided into three groups according to
their disease activity score (DAS): patients with mild activity (DAS<
2,6), moderate activity (DAS 2,6-5,1) and high activity (DAS > 5,1). We
found a significant correlation between anti-MCV and DAS (p=0,04;
0,9981). The correlations with age, disease duration, CRP and radiological destruction were not significant. A division into groups with
different DMARD therapies was not useful.
Conclusion: RA is associated with antibodies like rheumatoid factor
and anti-CCP antibodies .Anti-MCV was detected first as Sa – antigen
and is known as antibody with a high specificity to RA. In our study
the sensitivity of anti-MCV was calculated with 69, compared to anti
– CCP with 67,9. Anti-MCV correlates also with disease activity and
appears to be a new and important marker for the diagnosis of RA.
Further studies have to be designed to show the value of this new parameter as a predictive parameter for the clinical outcome in patients
with RA.
POFER-9
Presence of Chromaffin-like Cells in Synovial Tissue from Rheumatoid Arthritis (RA) Patients
Capellino S., Härle P., Pongratz G., Falk W., Straub RH.
Department of Internal Medicine I, University Hospital of Regensburg,
93042 Regensburg
Objective: It is known that norepinephrine (NE) can influence the immune response with anti-inflammatory effects at high concentrations.
We demonstrated a loss of sympathetic nerve fibers in synovial tissue
from patients with RA (not osteoarthritis, OA). However, there is no
difference in NE release from synovial tissues in RA vs. OA. This study
aimed to investigate cells involved in NE production in RA tissue.
Methods: Synovial samples were obtained from 10 OA and 10 RA
patients during knee joint replacement surgery. Staining of tyrosine
hydroxylase (TH), tyrosinase (Tyr), DOPA-decarboxylase, dopamine
beta hy-droxylase (DBH), PNMT and COMT (key enzymes of catecholamine production and degradation), and of PGP9.5 and SV2A
(marker of chromaffin cells) were performed by immunofluorescence
(IF).
Results: In RA compared to OA, we found a significantly higher
amount of cells expressing TH, Tyr, DOPA-decarboxylase and DBH.
However, there was no significant difference in the number of cells
expressing PNMT and COMT (enzymes for NE degradation). In RA
patients, we also found cells expressing PGP 9.5, a typical marker of
chromaffin cells. These cells did not double stain with macrophages, fibroblasts, B cells, and T cells, but were also positive for TH and SV2A,
two other markers of chromaffin cells. Interestingly, we did not find
these cells in OA patients.
Conclusions: We hypothesize that chromaffin cells appear in RA synovial tissue. We are presently studying these cells in the context of
inflammation in order to understand the origin of these cells and to
characterize their influence on the inflammatory process.
POFER-10
Pro- and antiinflammatory functions of CCR2 in collagen-induced
arthritis
Brühl H.1, Cihak J.2, Plachy J.3, Stangassinger M.2, Mack M.4
1
Department of Internal Medicine I, University of Regensburg, 2 Institute
for Animal Physiology, University of Munich, 3 Institute of Molecular
Genetics, Czech Academy of Sciences, Prague, 4 Department of Internal
Medicine II, University of Regensburg
To evaluate CCR2 as a potential target in arthritis, we studied its
expression on different murine leukocyte subsets and the effect of
a monoclonal anti-CCR2 antibody (MC-21) in vitro and in the progression phase of collagen induced arthritis. CCR2 is expressed
on three cell populations: 1. CD25+ CD44+ regulatory T cells
(J Immunol 2004, Brühl et al). 2. Gr1+ proinflammatory monocytes
but not on Gr1- monocytes. Application of low doses of MC-21 in vivo
(10 μg i.p.) results in a transient (1day) complete depletion of Gr1+
proinflammatory monocytes. 3. CCR2 is expressed on basophils. MC21 stimulates the release of cytokines from basophils in vitro. In vivo,
the MC-21 induced release of cytokines is dose dependent as only high
doses of MC-21 (50-100 μg) result in a cytokine release while low doses
(10 μg) have no effect.
We therefore decided to treat mice during progression of collagen
induced arthritis with daily injections of low (10 μg) or high (50 μg)
doses of the CCR2 antibody MC-21. Injection of high doses of MC-21
resulted in a marked aggravation of arthritis, while injection of low
doses significantly reduced arthritis even during disease progression.
These results show that the CCR2 antibody MC-21 has pro- and antiinflammatory effects in vivo. Depletion of proinflammatory monocytes can be achieved by daily injections of low doses of MC-21 thereby preventing the activation and the cytokine release from basophils.
Low doses of MC-21 are not sufficient to deplete CCR2+ regulatory T
cells. These data open new possibilities for CCR2 based therapies of
arthritis and help to avoid negative effects of CCR2 antibody treatments.
POFER-11
Influence of TNF-a and IL-1b on matrix degradation by synovial
fibroblasts in an in vitro cartilage/ pannus model
Pretzel D.1, Pohlers D.1, Mollenhauer J.2, Richter W.3
1
Experimental Rheumatology Unit, Department of Orthopedics
Friedrich-Schiller-University Jena, 2 Research Department, Waldkrankenhaus Rudolf Elle, Eisenberg, 3 Center for Electron Microscopy, FriedrichSchiller-University Jena
Background: Aggressive synovial fibroblasts (SF) at the cartilage/pannus-junction play an important role in joint destruction/inflammation
in rheumatoid arthritis (RA). They locally express tissue-destructive
enzymes (e.g. MMPs) and contribute to joint destruction. In vivo, SF
and articular chondrocytes are stimulated by cytokines and/or cell-cell
contact with infiltrating inflammatory cells.
Objective: To analyze the influence of stimulation on SF from (RA),
osteoarthritis (OA) and joint trauma (JT) with the proinflammatory
cytokines TNF-α and IL-1β in an in vitro co-culture system with bovine articular cartilage (BC) explants. Methods:BC discs were embedded in 48 well plates containing agarose. RA-, OA-, and JT-SF (n= 5
each) were co-cultured with BC for 2 weeks and treated with TNFα(10 ng/ml), IL-1β(5 ng/ml) or TNF-α/ IL-1β. Alteration of the BC was
| S77
Abstracts
monitored by measuring the proteoglycan release into the supernatant
(DMB-assay) and by Safranin-O-staining of histological sections. Total
MMP-activity in the supernatant was quantified using a fluorescence assay with a broadly MMP-specific peptide substrate. Classification of the
individual MMP‘s was achieved by gelatine zymography. Morphology
of SF and cartilage surface was examined by raster electron microscopy
(REM). Results:For all stimuli proteoglycan release following co-culture of BC with RA-, OA- and JT-SF was quantitatively higher than in
the corresponding BC-monoculture. In BC-monoculture stimulation
with IL-1β or IL-1β/TNF-α, but not TNF-α alone, significantly increased proteoglycan depletion as compared to non stimulated controls.
In co-culture with RA-, OA-, or JT-SF, however all stimulations led to
significantly higher proteoglycan release compared to non-stimulated
controls. Interestingly, significantly higher levels of total MMP-activity
were observed for all stimuli in both BC-monoculture and co-culture
with RA-, OA- and JT- SF. Quantitatively however, the total MMP-activity in stimulated co-cultures showed up to 4 fold higher levels compared with BC-monoculture. In zymography cytokine treated BC-monocultures and co-cultures with SF showed an increased MMP-2 and
MMP-9 activity, though co-cultures led to distinct higher values than
BC-monoculture. REM revealed that cytokine treatment induced: i)
degradation of the cartilage matrix already in BC-monoculture; and ii)
an activated phenotype of SF in co-culture.
Conclusion: Stimulation with TNF-α, IL-1β or TNF-α/IL-1β results in
increased cartilage degradation and MMP-activity in both BC-monoculture and co-culture with SF. Significantly or numerically increased
overall MMP-, MMP-2-, and MMP-9 activity following co-culture with
SF, on the other hand, underlines the central role of SF for cartilage
degradation. Comparison of the 2 culture systems may allow to distinguish the relative contribution of BC and SF to cartilage degradation.
POFER-12
Striktly time-dependent regulation of the mRNA expression
of pro-inflammatory/pro-destructive genes in sfb by TNF-alpha
Kunisch E., Gandesiri M., Lux S., Jansen A., Kinne RW.
Nachwuchsgruppe Experimentelle Rheumatologie, Friedrich-Schiller-Universität Jena
Purpose: TNF-alpha is a major inductor of pro-destructive/pro-inflammatory processes in rheumatoid arthritis (RA), whose influence
on RA synovial fibroblast (SFB) functions has been extensively studied.
However, there are limited data about the time-dependent induction
of these functions by TNF-alpha. Therefore, the present study sought
to characterize the time-dependent induction of mRNA expression for
MMP-1, MMP-3, COX2, IL-8 and IL-6 in RA-, osteoarthritic (OA)-,
and joint trauma (JT)-SFB following TNF-alpha stimulation.
Methods: For analysis of time-dependent mRNA expression for MMP1, MMP-3, COX2, IL-8, and IL-6, RA-, OA-, and JT-SFB (beginning of
3rd passage) were stimulated with TNF-alpha (10 ng/ml) for 0, 1, 2, 4, 6,
8, 10, and 24 h. mRNA expression was analyzed by real-time RT-PCR.
Results: COX2 and IL-6 mRNA reached their maxima 1h after TNFalpha stimulation, with a strong decrease until about 8 h and a slight
increase thereafter. IL-8 mRNA was also induced after 1 h stimulation
but had a maximum following 4–8 h TNF-alpha stimulation. In contrast, MMP-1 and MMP-3 mRNA expression showed a continuous increase in RA-, OA-, and JT-SFB over the 24 h period of TNF-alpha
stimulation.
Conclusions: Time-dependent induction of mRNA for the pro-destructive/pro-inflammatory molecules MMP-1, MMP3, COX2, IL-8
and IL-6 was observed in RA-, OA-, and JT-SFB following TNF-alpha
stimulation. Whereas pro-inflammatory molecules showed their maximal mRNA expression as early as 1h, pro-destructive molecules did
not reach their maxima until 24 h after TNF-alpha stimulation. These
data show a strictly time-dependent, possibly cascade-signal regulated
mRNA expression for pro-destructive/pro-inflammatory molecules in
S78 |
RA, OA-, and JT-SFB following TNF-alpha stimulation with potential
relevance for pathophysiological and therapeutic aspects.
This study was supported by the German Federal Ministry of Education and Research (BMBF; grant FKZ 01ZZ0105 to R.W. Kinne, Interdisciplinary Center for Clinical Research Jena) and the German Research Foundation (DFG; grant KI 439/7-1 to R.W. Kinne), as well as a
grant for the advancement of female scientists to E. Kunisch (LUBOM
Thuringia 05/2005-05/2005).
POFER-13
Low baseline serum cortisol predicts marked clinical improvement
7 days after initiation of anti-TNF antibody therapy in rheumatoid
arthritis
Straub RH.1, Härle P.1, Pongratz G.1, Fleck M.1, Cutolo M.2, Atzeni F.3,
Antoni C.4, Kalden JR.5, Lorenz HM.6, Sarzi-Puttini P.3
1
Laboratory of Exp. Rheumatology and Neuroendocrino-Immunology,
Dept. of Internal Medicine I, University Hospital Regensburg, 93042
Regensburg, Germany, 2 Division of Rheumatology, Department of Internal
Medicine and Medical Specialties, University of Genova, Italy, 3 Rheumatology Unit, University Hospital L Sacco, Milan, Italy, 4 Schering-Plough
Research Institute, Kenilworth, NJ 07033, U.S.A., 5 Dept. of Internal Medicine
III, University of Erlangen–Nürnberg, 91054 Erlangen, Germany, 6 Division
of Rheumatology, Dept. of Internal Medicine V, University of Heidelberg,
69120 Heidelberg, Germany
Objective: It is known clinical experience that some patients with rheumatoid arthritis (RA) rapidly profit from anti-TNF antibody therapy
whereas others show no immediate benefit. This investigation studied
the predictive role of hypothalamic – pituitary – adrenal (HPA) axis
hormones for immediate clinical improve-ment during anti-TNF antibody therapy.
Methods: In this study in 24 RA patients, we measured at baseline adrenocorticotropic hormone (ACTH), 17-hydroxyprogesterone (17OHP),
cortisol, and interleukin (IL)-6. Immediate clinical improve-ment was
judged 7 days after initiation of therapy by the physician global estimate of disease activity, which appraises pain, well-being, and functional ability.
Results: Compared to patients with little improvement, patients with
>50 improvement were not different in age, gender, accompanying
therapies, and – at baseline – physician global assessment, ESR, serum
IL-6 and ACTH. However, patients with > 50 improvement had lower
baseline serum levels of cortisol and a lower baseline ratio of serum
cortisol divided by serum 17OHP. The extent of improvement negatively correlated with baseline serum cortisol (R=-0.457, p=0.025) and
the cortisol/17OHP ratio (R=-0.589, p=0.003). In the longitudinal part
of this study over 12 weeks, those patients with >50 improve-ment
demonstrated steadily increasing serum levels of cortisol, which was
not observed in patients with little improvement.
Conclusions: Since TNF inhibits adrenal conversion of 17OHP into
cortisol leading to low serum corti-sol, these findings indicate that
some patients rapidly profit from TNF neutralization probably by restoring this important enzyme step. In responders, TNF neutralization
leads to an increase in serum cortisol and rapid clinical improvement.
POFER-14
Serum cartilage oligomeric matrix protein (SCOMP): comparison of
patients with psoriatic arthritis (PSA) and spondylitis ankylosans
(SPA)
Haberhauer G.1, Skoumal M.2, Fink A.3, Steiner A.3, Wottawa A.1
1
Institute for Rheumatology of the Kurstadt Baden in Cooperation with
the Danube-University Krems, Austria, 2 Ludwig Boltzmann Institute of
Osteology at the Hanusch-Hospital of WGKK and AUVA Trauma Centre
Meidling,4th Medical Dpt., 3 Dept. Of Dermatology, Wilhelminen-Hospital
Vienna, Austria.
Background: COMP is a pentameric protein of five identical disulfidelinked subunits and belongs to the thrombospondin family of proteins.
It is proposed to be a marker of cartilage degredation in patients with
rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
Objective: The aim of this study was to prove serum COMP (sCOMP)
as a parameter for disease activity in patients with active PsA and SPA
with peripheral joint involvement.
Methods: Serum levels of COMP were measured in 64 patients with
PsA and psoriasis vulgaris (m/f: 39/25) and 38 patients with SPA
(m/f:30/8). Active PsA was defined by a minimum of 2 swollen joints
and serum CRP levels >20mg/dl. This could be detected in 25 PsA patients. Seven SPA patients showed peripheral arthritis.Routine laboratory monitoring and clinical assessment of the disease status (TJC,SJC)
were performed additionally. SCOMP was measured by a commercially
available sandwich-type ELISA-kit developed by AnaMar Medical AB,
Sweden.Statistical evaluation was calculated by general linear models
procedure, Ryan-Einot-Gabriel-Welsch Multiple F test.
Results: In our 68 patients with PsA we could find sCOMP levels from
6.7–33,8 U/l (mean: 12,7), and in the SPA patients from 3.9–15.1 U/l
(mean:9,4). Patients with active PsA had sCOMP levels from 10.9–33.0
U/l (mean: 17,7) and SPA patients with peripheral arthritis from 9.5–15.1
U/l (mean: 12.5).
Serum COMP levels of PsA patients were significantly higher compared
to the SpA patients (p<0.002). In the PsA subgroup, patients with active arthritis showed significantly elevated sCOMP levels (p<0.0001)
and ESR (p<0.04). In the SpA group elevated sCOMP levels were found
only in patients with peripheral arthritis (p<0.0005). In this group we
could not find a difference in laboratory and clinical parameters.
Conclusion: Serum levels of COMP has been described as valuable parameter for disease activity in rheumatoid arthritis, even as prognostic
factor for radiological progression within five years. Increased sCOMP
levels could be an indicator for the current extent of cartilage destruction in patients with active psoriatic arthritis in contrast to patients
with SpA. These findings make sCOMP valuable as parameter for disease observation not only in RA, but also in PsA.
In the SpA group only patients with peripheral arthritis showed discretely elevated sCOMP levels. In conclusion sCOMP seems to be a highly
specific marker for cartilage degradation only in PsA and RA.
POFER-15
Induction of apoptosis in monocytes by reverse signaling of transmembrane TNF involves casein kinase 1 and Erk
Meusch U.1, Rossol M.1, Hauschildt S.2, Häntzschel H.1, Wagner U.1
1
Department of Medicine IV, University of Leipzig, 04103 Leipzig,
2
Department of Immunobiology, University of Leipzig, 04103 Leipzig
tic cell death in the RA cultures susceptible to apoptosis was significantly higher than in healthy controls. Quantification of the surface
expression of transmembrane TNF on RA monocytes revealed a strong
correlation between mTNF levels and the rate of apoptosis induced
by infliximab (R=0,772, p=0,003). Analysis of signal transduction following ligation of mTNF showed ERK phosphorylation. Accordingly,
induction of apoptosis was completely blocked by addition of an ERK
inhibitor to the cultures. Inhibition of Casein kinase 1, an enzyme
shown to be involved in proximal signal transduction following reverse
signaling by mTNF, was also found to significantly decrease the induction of apoptosis in the monocyte cultures.
In conclusion, the infliximab-induced apoptosis of monocytes from RA
patients was shown to depend on the level of mTNF surface expression.
Apoptosis is induced by mTNF reverse signaling via CK1 and Erk.
POFER-16
Influence of Hypoxia on gene expression profile of resting human
CD3+/CD4+ T-cells
Gaber T.1, Dziurla R.1, Tschirschmann M.2, Burmester GR.1, Häupl T.1, Buttgereit F.1
1
Dpt. of Rheumatology and Clinical Immunology, Charité, Humboldt University, Berlin, Germany, 2 Dpt. Med. Biotechnology, TU, Berlin, Germany
Background: The microenvironment of inflammation and inflammatory diseases, such as arthritis, is characterized by low tissue oxygen
tension (hypoxia), limitations in nutrient availability, and areas, highly
infiltrated by immune cells, e.g. T-cells. Infiltrated cells have to cope
with these hostile conditions by switching their energy metabolism
to anaerobic glycolysis. Master regulator of this cellular adaptation is
the heterodimeric transcriptionfactor HIF-1 and its oxygen sensitive
α-subunit (HIF-1A).
Aim: To simulate conditions similar to those found in the inflamed
joint and their effect on gene expression profile of human resting
CD3+/CD4+ T-cells.
Methods: CD3+/CD4+ T-cell were enriched by density gradient centrifugation of blood from healthy donors and subsequent MACS and
incubated under normoxic or hypoxic conditions. Cell viability was
assessed by flow cytometry using annexinV/7-AAD. Hypoxic cell-state
was achieved by immunoblot detection of HIF-1A. Microarray analysis
and real-time PCR were performed for glucose transporter-1 (SLC2A1),
glycolytic enzyme (GAPDH), HIF-1A, pre-B-cell colony enhancing
factor (PBEF), and beta-actin (ACTB, housekeeping gene).
Result: Cell viability remained unaltered. Hypoxic cell state was confirmed by HIF-1A presence. Oligo-microarray analysis revealed 3715
differentially expressed transcripts, 2321 of them up-regulated and
1394 down-regulated. Real-time PCR confirmed these data for the following selected genes: GAPDH (9.4±1.3*), SLC2A1 (10.2±4.7*), HIF-1A
(2.1±0.4*) (*all given as fold hypoxic induced normalized to ACTB ±
SEM). Moreover, we identified PBEF (3.6±0.6*) as a new hypoxia induced gene.
Discussion: Hypoxia leads to a dramatic change of gene expression
profile in isolated human CD3+/CD4+ T-cells. Up-regulation of PBEF
by hypoxia is suggested to provide a new link between inflammation/
inflammatory diseases and metabolic diseases and may serve as a new
therapeutic target.
Administration of the anti-TNF antibody infliximab in rheumatoid arthritis (RA) not only neutralizes soluble TNF, but has also been shown
to trigger reverse signaling and induce apoptosis. The underlying mechanisms have been investigated.
Addition of the monoclonal antibody infliximab to in vitro cultures of
monocytes from healthy donors induced significant apoptosis above
background levels in all experiments. In contrast, infliximab increased
apoptosis only in 66 of monocyte cultures from RA patients, while
monocytes from 33 of the patients were protected. The rate of apoptoZeitschrift für Rheumatologie · Supplement 1 · 2006
| S79
Abstracts
POFER-17
Transmission of extracellular matrix-derived survival signals in chondrocytes by the metalloproteinase disintegrin adam 15: structure
function relationships
Schirner A.2, Böhm B.2, Burkhardt H.1
1
Abt. Rheumatologie, J. Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main,
2
Medizinische Klinik III, Universität Erlangen–Nürnberg
Objective: The membrane-anchored metalloproteinase disintegrin
ADAM15 is upregulated in osteoarthritis and has been implicated in
pathogenic matrix-remodelling. However, the targeted inactivation of
the gene in mice revealed rather a protective than a destructive role of
ADAM15 in cartilage metabolism. Moreover, we could demonstrate a
proadhesive and cell survival promoting effect of ADAM15 in a tranfected human chondrocyte line. The purpose of the present study was
to delineate the structure-function relationship of this multidomain
protein consisting of distinct metalloproteinase-, disintegrin-, cysteine-rich-, and epidermal growth factor-like modules, a transmembrane
region and a cytoplasmic tail.
Methods: Deletion mutants of the entire ADAM15 cDNA were stably
transfected into human T/C28a4 chondrocytes thereby allowing to study the functional consequences of the lack of distinct structural domais
on cell adhesion and cell survival under serum starving conditions.
Overexpression of the respective mutant constructs was controlled by
Western-blot and FACS-analysis.
Results: ADAM15 overexpression in T/C28a4 cells led to the reinforcement of chondrocyte adhesion to the culture plate associated with a reduced apoptsis under serum starvation compared to vector-transfected
control cells. Interstingly, this reinforcement of extracellular adhesion
and survival signals was not impaired in a deletion mutant that lacks
the entire cytoplasmic tail of ADAM 15.
Conclusion: The cytoplasmic SH3-ligand homology domains of
ADAM15 that have been implicated in interactions with adaptor molecules and src-kinase family members are not critically involved in the
transmission of the investigated extracellular adhesion- and survival
signals in transfected T/C28a4 chondrocytes. Thus, the reinforcement
of these signals by ADAM15 seems to be exclusively dependent on the
integrity of its extracellular modules.
POFER-18
Mechanisms of B cell and plasma cell homing to inflamed kidneys in
murine SLE
Panne D.1, Hoyer BF.1, Moser KV.2, Mumtaz IM.1, Manz RA.2, Hiepe F.1
1
Med. Klinik mit Sp. Rheumatologie und klin. Immunologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, 2 Deutsches Rheumaforschungszentrum Berlin
NZB/W mice are spontaneously developing an autoimmune disease
resembling human systemic lupus erythematosus. Starting at the age
of 12-16 weeks these mice suffer from a severe chronic glomerulonephritis. In the course of this disease increasing numbers of B cells and
plasma cells accumulate within the inflamed kidneys. The latter are
probably enhancing tissue destruction by the local production of autoantibodies. Chemokines and their appropriate receptors are important
regulators of lymphocyte migration. Here, we investigated the role of
the chemokine receptors CXCR3 and CXCR5 in B cell and plasma cell
accumulation within inflamed NZB/W kidneys. The analysis of tissue
sections show that plasma cells are scattered and widely distributed in
this organ while B cells are found in distinct areas somehow resembling primary B cell follicles. These structures contain surprisingly high
numbers of naïve B cells together with T cells. Co-localization of cells
expressing the CXCR5 ligand CXCL13 that efficiently attracts follicular
B cells suggests that this chemokine/chemokine receptor pair mediates
the accumulation and positioning of B cells in the inflamed tissue. In
contrast to B cells, plasma cells do not express CXCR5 and are found
outside the areas where CXCL13 is produced. Systemic up-regulation of
the expression of the CXCR3 ligand IP10 might be partly responsible for
S80 |
the altered distribution of plasma cells in NZB/W mice. The chemokine
receptor CXCR3 is expressed on about 60 of splenic plasmablast, on a
smaller fraction of bone marrow entering plasmablasts but on the great
majority of those found in the kidneys. This suggests that CXCR3+ plasmablasts accumulate selectively within this inflamed tissue.
POFER-19
Redox-regulation of CD21-shedding involves signaling via PKC and
indicates the formation of a juxtamembrane stalk
Aichem H.1, Masilamani M.2, Illges H.3
1
Biotechnologie Institut Thurgau, Tägerwilen, Schweiz, 2 National Institute
of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Rockville,
MD 20852, USA, 3 Angewandte Naturwissenschaften, FH Bonn–Rhein–Sieg
Soluble CD21 (sCD21), released from the plasma membrane by proteolytic cleavage (shedding) of its extracellular domain (ectodomain)
blocks B cell/follicular dendritic cell interaction and activates monocytes. Changes in the titers of sCD21 in human blood are correlated to
autoimmune conditions and cancer. In Rheumatoid Arthritis sCD21
is reduced to half of normal titers in sera of patients. Titers in synovial fluid are lower compared to sera of the same patients, which
may correlate with reduced surface expression of CD21 on synovial B cells . We show here that both serine- and metalloproteases are
involved in CD21-shedding. Using the oxidant pervanadate to mimic
B cell receptor activation and thiol-antioxidants such as N-acetylcysteine (NAC) and glutathione (GSH) we show that CD21-shedding is a
redox-regulated process inducible by oxidation presumably through activation of a tyrosine kinase-mediated signal pathway involving protein
kinase C (PKC), and by reducing agents that either directly activate the
metalloprotease and/or modify intramolecular disulfide bridges within
CD21 and thereby facilitate access to the cleavage site. Lack of short
consensus repeat 16 (SCR16) abolishes CD21-shedding and opening
of the disulfide bridge between cys-2 (Cys941) and cys-4 (Cys968) of
SCR16 is a prerequisite for CD21-shedding. Exchanging these cysteines
with selenocysteines (thereby changing the redox-potential from -180
to -381 mV) results in a loss of inducible CD21-shedding and removing
this bridge by exchanging these cysteines with methionines increases
CD21-shedding.
POFER-20
Gene expression profiling meets multicolor flow cytometry - an integrated approach to monitor candidate genes at the single cell level in
chronic rheumatic diseases
Steinbrich-Zöllner M.1, Grün J.2, Häupl T.3, Pade S.3, Burmester G-R.3, Radbruch A.1, Grützkau A.1
1
German Arthritis Research Centre (DRFZ), Berlin, 2 Oligene GmbH,
3
Department of Rheumatology, Charité CCM, Humboldt University, Berlin
Chronic rheumatic disorders like rheumatic arthritis, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, can be classified on the basis of
selected gene transcripts originated from cell-specific gene expression
profiles. In the transcriptome of monocytes we could identify less than
100 genes which were necessary to differentiate between disease groups
or disease and healthy control.
Products of these disease-specific candidate genes will be analysed and
validated with a specialized multiparametric flow cytometry protocol in
rheumatic patient’s blood. Additionally, our experimental strategy was
applied to monitor treatment studies with antibody-based biologicals.
Here we present exemplarily our staining strategies including about 50
different antibodies conjugated to at least 7 different fluorochromes.
Analysis was done starting with 5-10 ml whole blood. After lysis of
erythrocytes staining of cells was performed with up to ten different
staining cocktails. This procedure allows the simultaneous acquisition
of many hundreds of cellular parameters. The power of this cytometric
profiling approach is based on the combined analysis of candidate pro-
teins along with lineage, activation and migration markers, cytokine
and complement receptors. Finally we present a prototype of a database
necessary for data storage and data analysis.
In summary, the approach presented provides a powerful platform for
validation of candidate genes at the protein level and their monitoring
for clinical applications.
POFER-22
Cyclophosphamide reduces cellular infiltrates in the inflamed
kidneys rather than affecting lymphoproliferation or auto-antibody
levels in a murine model of lupusnephritis
Humrich JY.1, Schürer S.2, Wittenburg G.2, Enghard P.1, Undeutsch R.1,
Berek C.2, Riemekasten G.1
1
Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité Berlin, 2 DRFZ Berlin
POFER-21
Genetic Association of Progressive Systemic Sclerosis (SSc) with
PTPN22 Polymorphisms
Kirsten H.1*, Ahnert P.1*, Dümmler J.2, Hunzelmann N.3, Vaith P.4, Melchers I.2
1
Universität Leipzig, IKIT/BBZ, 2 Klinische Forschergruppe für Rheumatologie, Universitätsklinikum Freiburg,
3
Universitätshautklinik Köln,
4
Rheumatologie und Klin. Immunologie, Universitätsklinikum Freiburg
*contributed equally
Cyclophosphamide is commonly used as a standard therapy for the
treatment of lupusnephritis. Based on its DNA-alkylating properties it
is assumed that the beneficial effect of cyclophospamide is due to the
inhibition of proliferation of autoreactive T and B cells in secondary
lymphoid organs, which results in a decreased generation of nephritogenic auto-antibodies. We used the (NZBxNZW) F1 lupus model to
evaluate the effects of a cyclophospamide pulse-therapy on kidney inflammation and cellular activity in secondary lymphoid organs. Mice
were treated daily with 1mg of cyclophosphamide or as control with
PBS for the duration of one week. Sera were collected before and after
treatment, and the proteinuria was simultaneously determined. Three
weeks and five weeks after therapy kidneys and spleens were isolated
from five mice in each group. The phenotype and activation status of
splenic CD4+ T cells and B cell subpopulation were examined by flow
cytometry. Kidneys and one part of the spleens were prepared for immunohistological analyses. Sera were screened for anti-ds-DNA antibody levels by ELISA. Treatment with cyclophosphamide significantly
reduced proteinuria almost to normal levels and significantly prolonged the survival of the treated group. Immunohistological analysis of
kidney sections showed a marked reduction of the cellular infiltrate
in parallel to the reduction of proteinuria. In contrast, we found only
moderate effects on the phenotype of splenic CD4+ T cell with a slight
decrease of CD69+ cells and an increase of CD62L+ cells, while no
changes in the frequencies of splenic CD138+ plasmablasts, CD23+ follicular B cells, CD21+ marginal zone B cells or PNA++ germinal center
B cells could be observed. Complementary to this histological analysis
of the spleens showed only moderate effects on the architecture and the
size of the lymphoid follicles. Most interestingly we could not detect a
reduction of the serum anti-ds-DNA antibody levels after treatment.
Thus we conclude that cyclophophamide interacts directly with kidney
infiltrating cells at the site of inflammation rather than affecting proliferation of autoreactive T and B cells in secondary lymphoid organs.
Furthermore we suggest that auto-antibodies and humoral immunity
might not be such relevant for lupusnephritis, since improvement of
nephritis was achieved despite the presence of high levels of anti-dsDNA antibodies in the sera after treatment with cyclophosphamide.
Recently, associations between type I diabetes, rheumatoid arthritis
as well as several other autoimmune diseases (AIDs) and the PTPN22
single nucleotide polymorphism (SNP) 1858C→T were discovered.
PTPN22 (encoding protein tyrosine phosphatase, non-receptor type
22) located on chromosome 1p13 has 21 exons spanning 58 kb. The
variant 1858C→T in codon 620 results in the exchange of Arg to Trp
(R620W). PTPN22 (also known as Lyp or Pep) is expressed primarily
in lymphoid tissue, and most probably involved in the negative regulation of T cell activation via interaction with the protein tyrosine kinase
Csk. It was suggested that the mutation 620W may interfere with the
interaction between Lyp and Csk. However, functional data comparing
homozygous and heterozygous 620W carriers are not yet available.
We collected DNA from 177 patients with SSc and 184 healthy blood
donors (HD). Samples were analyzed for 13 SNPs covering PTPN22,
including 1858C→T (rs2476601). SNPs were selected to represent the
most common haplotypes. The analysis was performed by PCR, single
base extension and MALDI-TOF mass spectrometry.
Among HD, the allele frequency of 1858T was 9.0 , similar to published data. Genotype frequency of 1858T/T was 0.5 . Among SSc patients, the allele frequency of 1858T was 12.4 , genotype frequency of
1858T/T was 2.8 . The difference in allele frequencies did not reach
statistical significance, however, the difference in genotype frequencies was significant (p = 0.01, genotype relative risk test, Lathrop. Tissue Antigens. 1983; 22:160–166). Data concerning subgroups of patients, additional polymorphisms and the other 4 major haplotypes of
PTPN22, together accounting for about 98.5  of detectable variants,
will also be discussed.
So far, associations observed in AIDs with PTPN22 always only concerned a subpopulation of patients since only a subset of the patients
carried the disease associated variant. For PTPN22, maximally 20  of
AID patients were shown to carry the allele 1858T and even less carried
the homozygous 1858T/T genotype. Therefore, only a small subpopulation of patients may be influenced by functional effects due to PTPN22.
In SSc patients, this subpopulation may be quite small, but it does exist.
Supported by grants of the BMBF (“German Network for Systemic Scleroderma” to IM and NH, “University and Science” to PA), the Sächsische Aufbaubank (PA) and the EFRE (PA).
POFER-23
Das Wegener Autoantigen Proteinase 3 (PR3) in Organo- und
Pathogenese
Relle M., Galle PR., Schwarting A.
I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Uniklinikum Mainz, Mainz
Zielsetzung: Die Proteinase 3 (PR3) ist eine neutrale Serin-Protease
Neutrophiler Granulozyten, Mastzellen und Monozyten. Sie ist auch
als Myeloblastin, ein Wachstumsfaktor myeloider Zellen, bekannt.
Rahmen der Wegenerschen Granulomatose ist die PR3 das Hauptzielantigen antineutrophiler cytoplasmatischer Autoantikörper (cANCA). Nach wie vor kontrovers diskutiert wird die Expression der
PR3 in non-myeloiden Zellen, obwohl sie zweifelsfrei im Endothel, in
Nierenzellen und in epithelialen Tumorzell-Linien nachgewiesen werden konnte.
Methoden: Da das Expressionsprofil der PR3 im Bezug auf die Pathophysiologie von Autoimmunerkrankungen, wie z. B. dem Morbus Wegener von essentieller Bedeutung ist, wurden Dot Blot- und Northern
Blot-Analysen durchgeführt, um PR3-Transkripte in verschiedenen
Organen, Tumoren und Tumorzell-Linien zu detektieren. Ferner wurden PR3-spezifische Primer eingesetzt, um PR3-Transkripte sowohl in
| S81
Abstracts
fötalen und adulten Geweben als auch in Tumorzell-Linien nachzuweisen und mittels Real-Time PCR zu quantifizieren. Um die Proteinase 3
selbst zu detektieren, wurden Immunoblots und immunhistochemische
Untersuchungen an fötalen und adulten Geweben durchgeführt.
Ergebnisse: Unsere Expressionsstudien ergaben, dass PR3-mRNA
nicht nur im Knochenmark und in Geweben mit hämatopoetischen
Stammzellen nachzuweisen war. So konnte PR3-mRNA in zahlreichen
fötalen Organen und Tumorzell-Linien nachgewiesen werden. Diese
Befunde konnten durch die immunologische Detektion der PR3 in diesen Geweben bestätigt werden.
Schlussfolgerungen: Unsere Resultate zeigen, dass die PR3-Expression
nicht nur auf myeloide Zellen reduziert ist sondern auch in nicht-hämatopoetischen Zellen exprimiert wird. Insbesondere die Expression
in fötalen Organen und Tumoren, weißt auf wichtige zusätzliche physiologische und pathophysiologische Funktionen im Rahmen der Embryonalentwicklung und Tumorgenese hin. Die neu entdeckten (patho-)physiologische Rolle dieses Proteins lassen auch die Pathogenese
der Wegener’schen Granulomatose und die Enstehung bestimmter Tumoren in einem neuen Licht erscheinen.
POFER-24
Advanced glycation endproducts bedingen eine funktionelle Einschränkung osteoblastärer Zellen
Hein GE.1, Müller A.1, Franke S.1, Mückley T.2, Roth A.3, Wolf G.1, Siggelkow
H.4, Hellmich D.1
1
Klinik für Innere Medizin III, Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2 Klinik für
Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Friedrich-Schiller-Universität Jena, 3 Orthopädische Klinik des „Rudolf Elle“ Krankenhauses Eisenberg,
4
Gastroenterologie & Endokrinologie, Georg-August-Universität Göttingen
Hintergrund: Advanced glycation endproducts (AGE`s) sind chemische Modifikationen von Proteinen durch Carbohydrate bzw. deren
metabolische Intermediate, die während der so genannten MaillardReaktion gebildet werden. Die Generation von AGE`s ist ein zwangsläufiger Prozess in vivo. Ihre Generation wird aber verstärkt u. a. durch
oxydativen Stress.
Jeder Osteoporose liegt pathogenetisch ein gestörtes Knochenremodelling zugrunde.
Es ist bekannt, dass AGE`s die Proliferation und Differenzierung differenter Zellen und auch deren Funktionalität beeinflussen. AGE-Rezeptoren sind an osteoblastären Zellen gesichert worden.
Fragestellung: In den vorliegenden Untersuchungen sollte geprüft werden, ob AGE-BSA die funktionelle Kapazität von osteoblastären Zellen
in vitro beeinflußt. Immortalisierte osteoblastäre Zellen eines 21 Jahre
alten Mannes mit Osteosarkom (HOS-58-Zellen) wurden für die Untersuchungen eingesetzt. Die Hälfte der Zellen wurde mit Ascorbinsäure, 1,25(OH)2D3 und Beta-Glycerolphosphat stimuliert. Nach Inkubation mit entweder glykiertem BSA (AGE-BSA) oder nicht glykiertem
BSA (Co-BSA) wurde die Genexpression von Osterix, Osteocalcin und
alkalischer Phosphatase mittels PCR gemessen.
Resultate: Alkalische Phosphatase: Sowohl in den unstimulierten als
auch in den stimulierten Zellen führte die Inkubation mit AGE-BSA
zu einer signifikanten Hemmung der Genexpression.
Osteocalcin: Unter unstimulierten Bedingungen war die Genexpression durch die AGE-BSA-Inkubation nicht beeinflusst. In den stimulierten Zellen zeigte die Osteocalcin-Genexpression allerdings eine
signifikante Reduktion.
Osterix: Eine AGE-Inkubation führte unter unstimulierten Konditionen nur zu einer leichten Hemmung der Genexpression, in den stimulierten Kulturen war dieser Effekt signifikant.
Zusammenfassung: Im Gegensatz zu nicht-glykiertem BSA ist AGEBSA in der Lage, die Genexpression wichtiger osteoformativer Proteine
zu hemmen.
Auf diesem Wege könnte also der Prozeß der Knochenformation im
„bone remodeling“ gestört werden. Die Intensität der Hemmung ist
Dosis-abhängig wobei mehrere Phasen der Differenzierung beeinflusst
S82 |
werden. Der Effekt tritt offenbar erst unter einem lang dauernden Einfluß von AGE-BSA auf die Zellen auf.
POFER-25
Die Proteinase 3 (PR3) als Autoantigen im Vascultitis-Tiermodell
Relle M.1, Reifenberg K.2, Galle PR.1, Schwarting A.1
1
I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Uniklinikum Mainz, Mainz, 2 ZVTE der
JoGu-Universität Mainz, Mainz
Zielsetzung: Die Wegener sche Granulomatose(WG) ist eine organund lebensbedrohende Autoimmunerkrankung unbekannter Ätiologie. Zirkulierende Antikörper gegen die Serinprotease Proteinase 3
(PR3) neutrophiler Granulozyten (ANCA, antineutrophil cytoplasmic
antibodies) sind ein wichtiges krankheitsspezifisches Merkmal der
WG. Zum besseren Verständnis dieser Erkrankung und der Vaskulitiden insgesamt, wäre es wüschenswert ein verlässliches murines Vaskulitismodell zu etablieren.
Methoden: Da nur wenig über das murine Homolog der humanen
PR3 bekannt ist, war es notwendig die Expression der murinen PR3
zu untersuchen. Ausgehend von den Expressiondaten der murinen
PR3, wurde ein transgenes Mausmodell entwickelt. Hierbei wurde ein
DNA-Konstrukt hergestellt, welches eine nierenspezifische Expression
humaner PR3 in der Mausniere ermöglicht. Die Injektion anti-human
PR3-spezifischer Antikörper in die transgenen Tiere soll im weiteren
Versuchsverlauf klären, ob PR3-spezisiche Autoantikörper (PR3ANCA) direkt oder über ein zusätzliches inflammatorisches Signal
eine Glomerulonephritis auslösen können.
Ergebnisse: Durch unsere Untersuchungen konnte gezeigt werden,
dass sich das Expressionsmuster der murinen PR3 in wesentlichen
Punkten von dem der humanen PR3 unterscheidet, woraus sich Funktionsunterschiede bezüglich der homologen Enzyme ableiten lassen.
Mittlerweile stehen genügend Human-PR3-transgene Tiere zur weiteren Züchtung und Analyse bereit. Die Effekte einer ANCA-PR3-Interaktion infolge einer Injektion anti-human-PR3-spezificher Antikörper werden zur Zeit untersucht. Hierbei ist vor allem von Interesse,
ob die Bindung der Antikörper an die glomerulär exprimierte PR3 zu
morphologischen Veränderungen der Niere führt („Crescent-Formation“) und eine Nephritis auslöst.
Schlussfolgerung: Unsere Untersuchungen zur Expression der MausPR3, sowie ein funktionierendes Vaskulitis-Mausmodell bieten das
Rüstzeug zum besseren Verständnis der Pathologie der Wegener’schen
Granulomatose und stellen die Basis zur Entwicklung einer Kausaltherapie dieser lebensbedrohlichen Erkrankung dar.
POFER-26
PDGF-BB induces TGF-β pathway gene expression
in synovial fibroblasts – stronger effects in rheumatoid arthritis
than in osteoarthritis
Pohlers D.1, Beyer A.2, Koczan D.3, Wilhelm T.2, Thiesen HJ.3, Kinne RW.1
1
Arbeitsgruppe Experimentelle Rheumatologie, Klinik für Orthopädie,
Friedrich-Schiller-Universität Jena, Eisenberg, 2 Leibniz Institut für Altersforschung – Fritz Lipmann Institut (FLI), Jena, 3 Institut für Immunologie,
Universität Rostock, Rostock
Differential gene expression was investigated in early-passage RA- and
OA-SFB (n = 6 each) before/after stimulation with PDGF-BB using
Affymetrix® arrays; mRNA/protein data were validated by real-time
RT-PCR and/or western blots.
Using Affymetrix® arrays, RA-SFB showed constitutive upregulation of
components of the TGF-β/BMP-pathway TGF-β1, its receptor TβRI,
the TGF-β binding proteins LTBP1/2, the TGF-β-releasing thrombospondin 1 (Tsp1), and the smad-associated molecule SARA (foldchange between 1.2 and 3.4), but downregulation of BMP-7 and BMP-4
(fold-change of 0.5 and 0.4). Constitutive upregulation of TGF-β1 and
Tsp1 in RA-SFB was confirmed by real-time PCR. Following PDGF-
stimulation (2 h; Affymetrix®), RA-SFB showed weaker induction of
TGF-β/BMP-pathway related genes, i.e., the BMP-receptor-triggered
smad5 (0.68-fold), the TGF-β signal inhibiting snoN (0.17-fold), and
the TGF-β-induced PAI-1 (0.5-fold), but stronger induction of TGFβ-induced uPA (1.46-fold). Real-time PCR showed significant upregulation of most mRNA species by PDGF-BB (2 h), either selectively in
RA-SFB (snoN) or OA-SFB (PAI-1) or in both RA-and OA-SFB (TGFβ1, Tsp1, TβRI, smad5, and uPA). Significant differences between stimulated OA- and RA-SFB were observed for Tsp1, and TβRI (both RA
> OA). At the protein level, increased expression following stimulation
with PDGF-BB was observed in both RA- and OA-SFB for TGF-β1 (8
and 16 h; RA > OA; p ≤ 0.05), TβRI (16 h), and snoN (4, 8, and 16 h).
RA-SFB show broad alterations of the TGF-β-pathway, both constitutively and following PDGF-BB stimulation. Augmented production of
TGF-β mRNA/protein by RA-SFB, in conjunction with the presence
of TβRI, suggests a pathogenetic role of TGF-β-induced effects on SFB
in RA.
POFER-27
EURHEUMA – European Platform for Rheumatic Diseases:
Patients – Physicians – Researchers
Gees MM.1, Struck C.1, Rizzi M.2
1
CwebRD, Universitätsklinik Freiburg, 2 Universita di Genova, Medicina
Interna
There is a substantial lack of data on the treatment outcomes in rheumatic diseases, in terms of medical treatment, prolongation of hospital care and above all on the economic consequences for individuals
and health-care systems and societies. This information, however, is a
prerequisite for estimating the impact of the disease, and is essential to
empower health system managers, policy-makers, public health specialists and health-care workers to understand, prioritize, develop and
implement solutions in relation to competing health threats.
Therefore it is planed to develop a web-based trans-European Platform
for rheumatic diseases for patients, physicians and researchers. The
EURHEUMA project will provide valid and comparable information
on the burden of disease and resistance across Europe. It will generate
the appropriate awareness and understanding of the societal dimension
among policy-makers and communities at large, and act upon these
issues. Both quantitative information and individual case histories will
provide a realistic and complementary picture of the scope of autoimmune diseases in Europe.
These aspects call for a close cooperation between patients, physicians
and researchers:
Patients
- are interested in best possible cure regarding latest research findings
- “the earlier the diagnose the better”
- are willing to participate in clinical studies
Physicians
- need latest diagnostic criteria and other research findings
- need to do documentation to statistical or research institutes
- have interest in a long-term observation of their patients
Researchers
- exchange their studies with other institutions
- develop diagnostic criteria and disease-scores
- recruit patients for clinical studies
- are interested in a large patient-data-poolTherefore we propose to
develop a web-based platform which provides services to all groups
involved.
| S83
Gutachterliste
Die Begutachtung der Abstracts erfolgte anonym durch drei unabhängige Begutachter nach den Regularien der Deutschen Gesellschaft für
Rheumatologie. Wir bedanken uns bei allen Kolleginnen und Kollegen, die uns dabei unterstützt haben, für die rasche Beurteilung der
eingereichten Abstracts.
Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann
Kongresspräsidentin
Dr. med. Rieke Alten, Berlin
Prof. Dr. med. Andreas Krause, Berlin
Dr. med. Wolfgang W. Bolten, Wiesbaden
Prof. Dr. med. Klaus Krüger, München
Prof. Dr. Rolf Bräuer, Jena
Prof. Dr. med. Hans-Martin Lorenz, Heidelberg
Prof. Dr. med. Jürgen Braun, Herne
Prof. Dr. med. Bernhard Manger, Erlangen
Prof. Dr. med. Harald Louis Burkhardt, Erlangen
Prof. Dr. med. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden
Prof. Dr. med. Gerd-Rüdiger Burmester, Berlin
Prof. Dr. med. Wilfried Mau, Halle
Prof. Dr. med. Frank Buttgereit, Berlin
Prof. Dr. med. Werner-J. Mayet, Sande
Prof. Dr. med. Thomas Dörner, Berlin
Dr. med. Wolfgang Miehle, Bad Aibling
Dr. Oliver Frey, Jena
Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim
Dr. med. Gerd Ganser, Sendenhorst
Prof. Dr. med. Hubert Nüßlein, Dresden
Priv.Doz. Dr. med. Markus Gaubitz, Münster
Prof. Dr. med. T. Pap, Münster
Prof. Dr. med. Ekkehard Genth, Aachen
Prof. Dr. med. Andreas Radbruch, Berlin
Prof. Dr. med. Erika Gromnica-Ihle, Berlin
Priv.Doz. Dr. med. Stefan Rehart, Frankfurt
Prof. Dr. med. Wolfgang Gross, Bad Bramstedt
Priv.Doz. Dr. med. Eva Reinhold-Keller, Hamburg
Prof. Dr. med. Michael Hammer, Sendenhorst
Prof. Dr. med. Wolfgang Rüther, Hamburg
Prof.Dr. med. Holm Häntzschel, Leipzig
Prof. Dr. G. Schett, Erlangen
Prof. Dr. med. Gert Hein, Jena
Priv.Doz. Dr. med. K. Schmidt, Dortmund
Prof. Dr. med. Peter Herzer, München
Prof. Dr. med. Matthias Schneider, Düsseldorf
Prof. Dr. med. Falk Hiepe, Berlin
Prof. Dr. med. Johann O. Schröder, Kiel
Prof.Dr. med. G. Horneff, Sankt Augustin
Prof. Dr. med. Hendrik Schulze-Koops, Erlangen
Dr. med. Jan L. Hülsemann, Hannover
Prof. Dr. med. Joachim Sieper, Berlin
Dr. Saleh Ibrahim, Rostock
Prof. Dr. med. Christof Specker, Essen
Prof. Dr. med. Wilfried Jäckel, Bad Säckingen
Prof. Dr. med. Hans-Peter Tony, Würzburg
Dr.med. H.P. Jüsten, Oberhausen
Priv.Doz. Dr. med. Reinhard Voll, Erlangen
Dr. med. Thomas Karger, Köln
Prof. Dr. med. Josef Zacher, Berlin
Prof. Dr. med. Jörn Kekow, Vogelsang-Gommern
Prof. Dr. med. Henning Zeidler, Hannover
Priv.Doz. Dr. med. Gernot Keyßer, Halle/Saale
Prof. Dr. med. Angela Zink, Berlin
S84 |
Autorenregister
A
Ahmadi-Simab K.
PODO3-9
Ahnert P.
POFER-21
Aichem H.
POFER-19
Aksisks I.
PODO1-9
Albani S.
POFR3-15
Albrecht I.
FVFER3-2
Alten R.
FV5-2 PODO1-1
Altenhöner T.
PODO2-4
Amberger CC.
POFR3-12
Anders C.
POFR4-7
Andersone D.
PODO1-9
POFR4-20
Antoni C.
POFER-13
Appel H.
FV1-5 PODO1-11
PODO1-3
PODO1-6
Aranda R.
PODO3-14 POFR1-8
Arbogast M.
POFR3-18
Armbruster F.
POFR3-5
Arnold I.
POFR4-16
Arnold S.
FVFER1-3
Asfour M.
PODO4-17
Ast D.
POFR4-17
Astica I.
POFR4-20
Atzeni F.
POFER-13
August Ch.
POFR2-17
Aupperle K.
POFR2-15
B
Babinsky K.
FV2-2
Backhaus M.
FV4-5 PODO3-15
PODO3-18
POFR4-12
Baerwald CG.
PODO3-12
POFR1-13 POFR1-3
Balkow F.
PODO2-7
Bannert B.
POFR1-8
Baraliakos X.
FV1-4 PODO1-1
PODO1-2
Baumgrass R.
FV3-4
Becker A.
PODO1-4
Becker H.
PODO4-3 POFR3-9
POFR4-2
Becker J P.
PODO3-14 POFR1-8
Beer P.
POFER-6
Beer S.
FV3-6 PODO4-17
POFR2-4 POFR4-5
Behrens F.
POFER-3
Bender N.
POFR3-5
Berek C.
FVFER2-4 POFER-22
Berger K.
POFR1-7
Bergner R.
POFR1-12
Bernhard A.
FVFER2-3
Beyer A.
POFER-26
Biel C.
POFR4-16
Biesen R.
FV3-4
Blanfeld M.
POFR2-6
Blank N.
PODO2-15 POFR2-8
Blaschke S.
FVFER2-3
Bockerman R.
POFER-1
Bohle A.
POFER-2
Böhm B.
POFER-17
Böiers U.
FVFER1-2
Bombardieri S.
POFR1-19
Bonaterra G.
PODO2-10
PODO2-12
Bongartz T.
PODO1-10
Bönisch A.
PODO3-6
Bonnemann C.
PODO2-4
Böttcher J.
FV5-4 PODO2-19
PODO3-10
PODO3-7 POFR4-14
Bramlage C.
PODO3-15
Brandt A.
FV1-7
Brandt HC.
FV1-5 FV1-7
PODO1-11 PODO1-2
PODO1-3
PODO1-6
Brandt J.
FV1-4 PODO1-1
Bräuer R.
POFER-5
Braun A.
POFR2-10
Braun J.
FV1-1 FV1-3 FV1-4
PODO1-1
PODO1-2
Bretzel RG.
POFR4-4
Brochhausen
POFR2-6
Brodmann M.
FV3-5 POFR2-13
Brühl H.
POFER-10
Brunner JKH.
FV4-6
Brunner-Weinzierl
MC.
POFR3-17
Bruns L.
FVFER2-2 POFER-1
Brychcy M.
POFR4-6
Büchler C.
POFER-4
Bulina I.
POFR4-20
Bungartz C.
FV2-3 POFR1-18
Burger S.
PODO4-11 POFR2-5
POFR3-1
Burkhardt H.
FVFER1-2
POFER-17
Burmester G.R.
FV3-4 FVFER33 PODO1-1
PODO4-5 POFER16 POFER-20 POFR1-14
POFR1-19 POFR14 POFR2-15 POFR3-11
POFR3-17 POFR4-6
Bussmann A.
FV2-3
Buttgereit F.
POFER-16
C
Capellino S.
POFER-9
Carcereri R.
FV2-1
Cash H.
FVFER3-4
Cevc Gregor GC.
POFR3-4
Chaitow J.
POFR3-14
Chang H-D POFER-7
Chehab G.
FV3-1 PODO1-13
PODO4-13
PODO4-4 POFR1-16
POFR2-11 POFR4-5
Christ M.
FV5-6
Christoph HJ.
PODO2-4
Cihak J.
POFER-10
Csernok E.
PODO4-16
Cutolo M.
POFER-13
D
Daikeler T.
POFR3-12
Damm F.
FV3-3
Dankof A.
POFR4-10
Davidson J.
POFR3-14
Dawczynski C.
PODO3-13
Dechant C.
POFR3-13
Dejaco C.
FV1-2 PODO3-8
Derbot J.
PODO3-5
Detert J.
PODO3-18
Dinser R.
FVFER1-1 POFR2-10
Distler O.
POFR4-4
Dockhorn R.
POFR1-17
Domschke W.
PODO4-3
POFR3-9 POFR4-2
Dong J.
POFER-7
Dörner T.
FVFER3-3 POFR4-6
Dorr A.
POFR2-13
Dougados M.
FV2-7
Dressler F.
POFR3-6
Dröll B.
POFR3-5
Drynda S.
PODO3-4 POFR1-11
Duftner C.
FV1-2 PODO3-8
Dümmler J.
POFER-21
Dunger S.
FVFER1-4
Duru N.
POFR3-16
Dziurla R.
POFER-16
E
Eberst D.
POFR1-16
Egerer K.
POFR4-6
Ehlebracht-König I.
PODO3-6
Eidner T.
FV5-3 PODO2-13
PODO3-13
Eilenstein R.
POFER-5
Emery P.
PODO3-14
Emminger W.
POFR3-7
Engel L.
PODO2-14
Engel A.
POFR2-10
Enghard P and Humrich
J.
PODO4-5
Enghard P.
POFER-22
Ernst H.
POFR4-17
Ernst J.
PODO3-11
Ernst N.
POFR3-16
F
Faber H.
POFR4-15
Falk W.
POFER-9
Falkenbach A.
FV1-2
Farahmand P.
POFR4-15
Fassbender HG.
POFR1-5
POFR3-16
Faul C.
POFR3-12
Feist E.
FVFER3-3 POFR3-11
POFR4-6
Feuchtenberger M.
FV2-4
Fink A.
POFER-14
Fink B.
PODO3-3
Fischer-Betz R.
PODO4-4
POFR1-16 POFR2-4
POFR4-5
Fleck M.
PODO2-9
Fleck M.
PODO1-10 POFER-13
Fliedner GF.
POFR2-14
Flossmann O.
POFR4-1
Foeldvari I.
POFR3-14
POFR3-6
Franke S.
POFER-24
Franke S.
PODO2-17
Fredenhagen G.
PODO2-9
PODO4-1 POFR2-1
Frey O.
FVFER2-2 POFER-1
Frischmuth N.
POFR3-13
Fritz J.
FV3-2 PODO2-16
Fuchs K-F.
FV4-7
Fuerst M.
PODO3-3
G
Gaber T.
POFER-16
Galle P.R.
POFER-23 POFER-25
POFR2-6
POFR4-3
Gandesiri M.
POFER-12
Ganser G.
FV4-2
Gao IK.
POFR2-1
Gartung C.
POFR2-9
Gasche Chris
POFR2-2
Gaubitz M.
PODO4-3
POFR3-9 POFR4-2
Gauck C.
POFR4-16
Gauler G.G.
POFR2-14
Gaulke R.
FV2-6 POFR4-11
Gay S.
FVFER2-1 PODO4-16
POFER-2
POFER-3
Gees M.M.
PODO2-1
POFER-27
Geißler K.
POFR4-17
Gellermann J.
POFR3-8
Genant H K.
POFR1-8
Georgiadis E.
PODO4-14
Germann I.
PODO1-16
PODO2-3
Geyer J.
FV4-3
Goertsches R.
FV5-5
POFR4-19
Gothe H.
POFR1-15
Gottschalk S.
PODO3-9
Götz M.
POFR4-3
Gräfenstein K.
FV4-4
POFR4-8
Graninger Winfr.
POFR2-2
Grass U.
POFR1-15 POFR1-7
Gräßler A.
FV2-3
Gregor S.
POFR4-3
| S85
Autorenregister
Gretler Judit
POFR2-2
Grob K.
POFR1-9
Gromnica-Ihle E.
PODO1-1
POFR3-10
Gross WL.
PODO4-16
Gross WL.
PODO4-6 POFR4-1
Große Perdekamp
M.
POFR4-18
Grün J.
POFER-20
Grün J.
FV3-4 FVFER2-4
Grundey J.
FV4-5 PODO3-15
POFR4-12
Grünwald F.
PODO4-2
Grützkau A.
FV3-4 FVFER2-4
POFER-20
Guerluek S.
FVFER2-3
Günaydin I.
POFR3-12
Gundlach MR.
PODO2-6
Günther A.
POFER-4
H
Haberhauer G.
POFER-14
Häckel B.
FV4-7
Haentzschel H.
FV2-7
Hafner F.
POFR2-13
Hagena F.W.
PODO2-4
Haibel H.
FV1-4 FV1-6 FV1-7
PODO1-1
PODO1-2 PODO1-3
PODO1-6
Häntsch J.
PODO4-2
Häntzschel H.
FVFER1-3
FVFER3-1 PODO3-12
POFER-15
POFR1-13 POFR1-3 POFR2-16
Hardt P.
POFR4-4
Hardung A.
PODO2-14
Härle P.
PODO1-10 POFER-13
POFER-6
POFER-9
Hartleb J.
POFR4-3
Hartmann C.
PODO2-16
Hartmann U.
POFR4-13
Hartung W.
PODO2-9
Hartwich A.
PODO2-3
Hashimoto A.
POFER-2
Hauer RH.
FV4-1
Häupl T.
FV3-4 FVFER2-4
POFER-16
POFER-20
Hauschild M.
FV5-5 POFR4-19
Hauschildt S.
FVFER3-1
POFER-15
Hausdorf G.
POFR4-6
Häussler B.
POFR1-15
Hautzel H.
PODO4-14 POFR4-5
Heilig B.
POFR3-5
Heiligenhaus A.
POFR3-6
Hein GE.
FV5-3 FV5-4
PODO2-11 PODO2-13
PODO2-17
PODO2-19 PODO3-10
PODO313 PODO3-7 POFER-24 POFR4-14
Heinle H.
PODO1-16 PODO2-3
Hellmich B.
POFER-24
POFR4-1
S86 |
Henes J.
FV3-2 POFR3-12
Henes J.C.
PODO2-16
Hensch A.
PODO3-18
Herlyn K.
PODO4-6
Hermann Josef
POFR2-2
Hermann K-G.
PODO3-18
POFR2-15
Hermann W.
FV5-1 PODO1-12
PODO1-14
Herold M.
PODO2-2
Herold M.
PODO3-8
Herrmann F.
POFR2-3
Herzer P.
POFR1-18
Hess E.
PODO3-12
Hiepe F.
FV3-4 POFER-18
POFR2-15
Hierse F.
POFR1-17 POFR1-18
Higgins G.
POFR3-14
Hilario M.
POFR3-6
Hilgert E.H.
FV1-6
Himsel A.
POFER-3
Hinrichs H.
POFR4-8
Hintz Y.
PODO4-9
Hödl P.
FV4-3
Höer A.
POFR1-15
Hofbauer L.C.
FV5-6
Hollatz R.
PODO3-11
Holl-Ulrich K.
PODO3-9
PODO4-12
Holmdahl R.
FVFER1-2
Hoppe I.
PODO4-2
Horger M.
FV3-2 PODO2-16
Horneff G.
FV2-1
Hoyer B.F.
POFER-18 POFR2-15
POFR4-6
Hrdlicka P.
FV4-7
Huber R.
FVFER1-4
Hülsemann J.L.
PODO1-5
Humrich J.Y.
POFER-22
Hunzelmann N.
POFER-21
Hunzelmann N.
FV3-7
Huppert P.
PODO4-2
Huscher D.
FV2-5
I
Ignazewski M.
PODO2-14
Iking-Konert C.
FV3-1
POFR2-11
Illges H.
POFER-19 POFER-5
J
Jaeger C.
POFR4-4
Jaekel H.P.
PODO4-1
Jahreis G.
PODO3-13
Jansen A.
POFER-12
Jaspers C.
POFR2-9
Jendro M.C.
POFR2-10
John D.K.
POFR2-9
Juche A.
PODO1-15 POFR4-8
Jung N.
PODO2-14
K
Kaiser W.A.
FV5-4 PODO2-19
PODO3-10
PODO3-7 POFR4-14
Kalden J R.
POFR3-13
POFER-13
Kallert S.
POFR3-13
Kaltenhäuser S.
FVFER1-3
Kamenz U.
FV2-2
Kampmann A.
FVFER2-1
PODO3-16
Kampmann A.
POFER-4
Kamradt T.
FVFER2-2 POFER-1
Känel J.
POFR4-7
Kanz L.
FV3-2 PODO2-16
POFR3-12
Karberg K.
FV1-5 PODO1-11
Karklins E.
PODO1-9
Kary S.
POFR1-19
Käßer U.
PODO3-2
Kaufmann D.
PODO3-11
Kayser M.
PODO4-7
Keil W.
PODO2-7
Keitzer R.
POFR3-8
Kekow J.
PODO3-4 POFR1-10
POFR1-11
POFR1-17
Kelber O.
PODO1-16 PODO2-10
PODO2-12
PODO2-3
Keogh E.
POFR3-15
Kettner H.O.
POFR3-7
Keyßer G.
PODO4-12 POFR2-17
Kiefer E.
PODO4-11 POFR2-5
POFR3-1
Kinne R.W.
FVFER1-4 POFER-12
POFER-26
Kinscherf R.
PODO2-10
PODO2-12
Kirkiles Smith N.
PODO4-16
Kirschner S.
POFR4-16
Kirsten H.
POFER-21
Klatt P.
PODO3-2
Klauser A.
FV1-2
Klinger H.M.
FVFER2-3
Kloetzel P.M.
FVFER3-3
Klotz W.
PODO3-8
Knau B.
PODO2-2
Knedla A.
FVFER2-1 POFER-2
POFER-4
Kneitz C.
FV2-4 PODO3-17
POFR3-19
Knetsch T.
PODO3-18
Knolle J.
POFR2-17
Knorr-Spahr A.
FV3-3
Knöß M.
POFR1-5 POFR4-10
Kobbe G.
POFR2-11
Koch S.
POFR3-12
Koch T.
PODO1-4
Koczan D.
FV4-1 FV5-5
POFER-26 POFR4-19
Koffeman E.
POFR3-15
Kolar P.
POFR3-17
König R.
PODO1-14
Kötter I.
FV3-2 PODO2-16
POFR3-12
Kramer A.
FV5-4 PODO3-10
Krammer G.
PODO3-5
Krause A.
PODO4-10 PODO411 POFR1-4
POFR2-5 POFR3-1
POFR3-10 POFR3-11
Krause S.
FVFER3-3
Kreiss A.
FV5-2 PODO3-5
Kremer J.M.
PODO3-14
Krenn V.
POFR1-5 POFR4-10
Krenn V.
FVFER2-2 POFER-1
Krettek C.
FV2-6 POFR4-11
Krieg T.
FV3-7
Kriegsmann J.
POFR1-5
POFR4-10
Krukemeyer M.G.
POFR1-5
POFR4-10
Kübler L.
FVFER3-4
Kuckelkorn U.
FVFER3-3
POFR4-6
Kunisch E.
POFER-12
Kupper H.
FV1-3 PODO1-2
POFR1-19
POFR1-4
Kürten B.
PODO1-12
L
Lakomek HJ.
FV1-2 PODO2-4
POFR2-9
Landewe RBM.
POFR1-14
Landmann T.
POFR1-12
Langanke D.
POFR2-16
Lange U.
FV5-1 FV5-6 PODO112 PODO1-14
POFR1-1 POFR1-2
Lanick B.
FVFER1-4
Lanig H.
FVFER1-2
Larcher H.
PODO3-8
Le Bars M.A.
FV2-7
Lee Y.
POFER-1
Lehman T.
POFR3-14
Lehmann G.
FV5-3 PODO2-19
PODO3-7
POFR4-14
Lemma E.
POFR1-4
Li T.
PODO3-14
Listing J.
FV1-1 FV1-4 FV1-7
FV2-2 FV2-3
PODO1-1 PODO1-2
POFR1-17 POFR1-18
Litschig S.
FV5-2 PODO3-5
Loddenkemper K.
POFR2-15
Lohse P.
FV4-6 POFR3-7
Lorenz G.
FV4-7
Lorenz H-M.
PODO2-15
POFR2-1 POFR2-8
POFER-13
Lorenz P.
FV5-5
Lorenzen T.
PODO2-11
Löschmann P.A.
POFR1-10
Lowin T.
PODO3-16
Luqmani R.
POFR4-1
Lux S.
POFER-12
M
M U.
FVFER1-1
Maaser C.
POFR4-2
Mack M.
POFER-10
Mahr S.
FV5-5 POFR4-19
Mairinger T.M.
FV4-1
Maixing A.
PODO4-16
Mall G.
FV4-3
Mall G.
PODO2-7
Malysheva O.A.
POFR1-13
POFR1-3
Manger B.
POFR3-13 POFR3-3
Manz RA.
PODO4-5 POFER-18
Märker-Hermann E.
FV1-1
Marsmann B.
PODO3-18
Martini A.
FV2-1
Masilamani M.
POFER-19
Mattes H.
POFR4-12
Mattussek S.
PODO1-5
Matzer M.
POFR4-16
Max R.
PODO2-15 POFR2-8
Mazgareanu Stefan
M.S.
POFR3-4
Mease P.
POFR3-3
Meichner R.
PODO1-10
Meier L.
POFR1-10
Melchers I.
POFER-21
Meng T.
POFR1-10
Menke J.
FVFER3-4 POFR2-6
Mentzel H.J.
POFR4-14
Metz J.
PODO2-10 PODO2-12
Metzler C.
PODO3-9
Meurer A.
POFR3-16
Meusch U.
FVFER3-1 POFER-15
Meyer L.H.
PODO2-8
Meyer W.
PODO3-2
Meyer-Scholten C.
POFR3-16
Michels H.
POFR3-7
Mieczyslaw G.
POFER-5
Moissl C.
PODO3-16
Mollenhauer J.
POFER-11
Möller B.
POFER-3
Monser R.
PODO1-4
Moosig F.
FV3-3
Morawietz L.
FVFER2-2
POFER-1
Moser K.V.
POFER-18
Mückley T.
POFER-24
Müller A.
POFR4-4
Müller A.
PODO2-11 PODO2-17
POFER-24
Müller G.A.
FV4-5 FVFER2-3
PODO2-6
PODO3-15 POFR4-12
Müller J.
PODO1-16 PODO2-3
Müller S.
FV2-4
Müller T.
FV4-6
Müller-Hilke B.
FV5-5
POFR4-19
Müller-Ladner
U.FV5-1
FVFER2-1PODO1-10
PODO1-12
PODO1-14 PODO3-16 POFER2
POFER-4 POFR1-1 POFR1-2
POFR1-9
POFR3-2 POFR4-4
Mumtaz I.M.
POFER-18
Muthny F.A.
FV4-2
N
Nagel A.
PODO2-8
Natusch A.
PODO4-11 POFR2-5
POFR3-1
POFR3-11
Naumann L.
POFR3-11
Neufeld J.
POFR2-2
Neumann E.
FVFER2-1 PODO316 POFER-2
POFER-4
Niederbiermann-Koczy
G.
PODO2-4
Niehues T.
POFR3-15
Nielson S.
POFR3-6
Niesner U.
FVFER3-2
Niewerth M.
FV1-1
Nigg A.P.
PODO4-8
Niggemeyer O.
POFR1-6
Nixdorf M.
PODO1-4
Noehte M.
POFR3-2 POFR4-4
Nüsslein H.G.
PODO4-7
POFR2-3
O
Oelzner P.
FV5-3 PODO2-11
PODO2-17
Oezer U.
POFR1-4
Ohrndorf S.
FV4-5
Olski T.M.
FV3-7 on behalf
of the EULAR vasculitis study
group
POFR4-1
Ostendorf B.
PODO1-13
PODO4-14
Otto M.
POFR1-5 POFR4-10
P
Pade S.
POFER-20
Palanichamy A.
PODO3-17
Panne D.
POFER-18
Päßler S.
FVFER1-2
Passon D.
PODO2-14
Paulsson M.
FVFER1-1
Perez J.L.
POFR1-14
Perniok A.
PODO3-14
Peter H.H.
PODO2-1 POFR1-8
Peterfy C.
POFR1-8
Peters C.
POFER-5
Petrovitch A.
FV5-4 PODO2-19
PODO3-10
PODO3-7 POFR4-14
Pfeil A.
FV5-4 PODO2-19
PODO3-10
PODO3-7 POFR4-14
Piegsa M.
PODO3-2
Pierer M.
FVFER1-3 POFR1-13
POFR1-3
Pilger E.
FV3-5 POFR2-13
Plachy J.
POFER-10
Plesnila-Frank C.
POFR1-7
Pober J.
PODO4-16
Pohlers D.
FVFER1-4 POFER-11
POFER-26
Pongratz G.
POFER-13
POFER-9
Pretzel D.
POFER-11
Pugayung G.
POFR3-15
Q
Quitsch J.
POFR3-6
R
Radbruch A.
FV3-4 FVFER3-2
POFER-20
POFER-7
Radeke H.H.
POFER-3
Radermacher J.
POFR2-9
Rajasekaran N.
POFER-5
Rau R.
FV2-2
Rech J.
POFR3-13
Rehart S.
POFER-3
Reichel A.
FVFER2-2
Reifenberg K.
POFER-25
Reiff A.
POFR3-14
Reinheckel T.
POFER-5
Reinhold-Keller E.
PODO4-6
Relle M.
FVFER3-4 POFER-23
POFER-25
POFR2-6
Reusche E.
PODO3-9
Reuss-Borst M.A.
POFR4-13
Richter C.
FV2-3 PODO2-16
POFR1-10
Richter F.
POFR2-4
Richter J.
FV3-1 FV3-6 PODO14 PODO4-17
POFR1-16
Richter W.
POFER-11
Riegel W.
FV4-3 PODO4-2
Riemann J.
POFER-3
Riemekasten G.
PODO4-5
POFER-22
Ringe J.D.
POFR4-15
Ritchlin C.
POFR3-3
Rizzi M.
POFER-27
Rockwitz K.
POFR1-17
Rödel A.
PODO3-1
Roll P.
FV2-4 PODO3-17
POFR3-19
Roll S.
PODO1-17
Rosenbaum D.
PODO2-8
Rosenberger S.
PODO4-5
Roßbach A.
PODO3-4
POFR1-11
Rossnagel K.
PODO1-17
Rossol M.
FVFER3-1 POFER-15
Roth A.
POFER-24
Roth J.
POFR3-8
Röther E.
POFR1-10
Rother Matthias
M.R.
POFR3-4
Rubbert A.
PODO2-14
PODO3-14
Rübertus S-U.
PODO2-6
Rudwaleit M.
FV1-1 FV1-5
FV1-6 FV1-7
PODO1-11 PODO1-2
PODO1-3 PODO1-6
PODO1-8
Rumbaur C.
POFR1-1 POFR1-2
Ruperto N.
FV2-1
Rusch S.
PODO2-1
Russo R.
POFR3-14
Rüther W.
PODO3-3 POFR1-6
S
Saar P.
POFR3-2 POFR4-4
Sander O.
FV3-1 PODO1-13
PODO3-1
PODO4-13 PODO4-14
PODO4-4 POFR1-16
POFR2-11
POFR4-5
Sarzi-Puttini P.
POFER-13
Sauter G.
PODO2-16
Schacht E.
POFR4-15
Schäfer M.L.
PODO2-19
Schäfer A.
FV2-4
Schäffler A.
POFER-4
Schauenberg P.
POFR3-13
Schedel J.
PODO3-16
Scheel A.K.
FV4-5 PODO2-6
PODO3-15
PODO3-18 POFR4-12
Scheel T.
FVFER2-4
Scheibl E.G.
PODO2-4
Scheller U.
POFR3-1
Scheper T.
PODO3-2
Schewe S.
PODO1-1 PODO1-7
PODO4-15
PODO4-8
Schiffhorst G.
POFR1-15
Schirling A.
FV4-3
Schirmer M.
PODO3-8
Schirmer M.
FV1-2
Schirner A.
POFER-17
Schlickewei W.
POFR4-18
Schlüter B.
PODO4-3
Schmid A.
PODO2-4
Schmidely N.
FV2-7
Schmidt S.
POFR4-13
Schmidt U.
PODO2-2
Schmidt W.A.
PODO4-10
POFR2-17 POFR3-10
Schmiegel A.
PODO2-8
Schmitz A.
FVFER1-1
Schmitz U.
POFR2-9
Schneider M.
FV2-3 FV3-1
FV3-6 PODO1-1
PODO1-13
PODO1-4 PODO3-1 PODO413
PODO4-14 PODO4-17
PODO4-4 POFR1-16
POFR2-11
POFR2-4 POFR4-5
Schneider P.
POFR1-10
Schölmerich J.
PODO2-9
PODO3-16 POFER-6
Scholz R.
PODO2-18 POFR2-12
Scholz U.
POFR2-12 POFR2-7
Schoppet M.
FV5-6
| S87
Autorenregister
Schotte H.
PODO4-3 POFR3-9
POFR4-2
Schröder J.O.
FV3-3
Schröder N.
PODO1-12
Schubert D.
FVFER2-2 POFER-1
Schubert R.
PODO3-13
Schuhmacher S.
PODO2-1
Schulz A.
FVFER1-3
Schumacher U.
PODO4-16
Schürer S.
POFER-22
Schurigt U.
POFER-5
Schwabe A.
FV5-3
Schwarting A.
FVFER3-4
PODO4-5 POFER-23
POFER-25
POFR2-6 POFR4-3
Schwarz G.
FVFER2-3
Schwarze I.
POFR2-16
Schwemmer S.
POFER-6
Schwenke G.
FV4-4
Schwerdt C.
PODO4-12
POFR2-17
Seeger W.
POFER-4
Sehnert B.
FVFER1-2
Seidel M.
PODO4-9
Seidel W.
FVFER1-3 POFR2-16
Seidl B.E.
FV5-4 PODO3-10
PODO3-7
Seifert J.
PODO2-14
Seinost G.
FV3-5 POFR2-13
Seipelt E.
PODO4-10 POFR3-10
Sengler C.
POFR3-8
Setzer B.
POFR4-18
Sevenich L.
POFER-5
Seyfert C.
POFR4-16
Siegemund A.
POFR2-7
Siegrist J.
PODO3-1
Sieper J.
FV1-1 FV1-3 FV1-4
FV1-5 FV1-6
FV1-7 PODO1-1
PODO1-11 PODO1-2
PODO1-3
PODO1-6 PODO1-8
Siggelkow H.
POFER-24
Sinicina I.
PODO2-7
Skerget M.
FV3-5 POFR2-13
Skoumal M.
POFER-14
POFER-8
Song IH.
FV1-6 FV1-7 PODO1-3
PODO1-6
PODO1-8
Spary A.
FV3-5
Spiller I.
FV1-5 PODO1-11
PODO1-3 PODO1-6
Stanczyk J.
POFER-3
Stangassinger M.
POFER-10
Steffens PS.
POFR2-14
Steinbrich-Zöllner
M.
POFER-20
Steiner A.
POFER-14
Steinhagen J.
POFR1-6
Steinhauser G.
FVFER2-4
Steinmeyer J.
FVFER2-1
POFER-2
Sterzel A.
POFR1-15 POFR1-7
S88 |
Stiegel A.
PODO1-15
Stöckl F.
FV4-3 PODO4-2
Stoyanova-Scholz M.
FV2-2
Strangfeld A.
FV2-2 FV2-3
POFR1-17 POFR1-18
Straub R.
PODO1-10 POFER-13
POFER-6
POFER-9
Strohmeier M.
POFR1-7
Strube K.
PODO1-14 POFR1-1
POFR1-2
POFR1-9
Struck C.
PODO2-1 POFER-27
Strunk J.
PODO1-12 PODO1-14
POFR1-1
POFR1-2 POFR1-9
Strutz F.
POFR4-12
Stürz H.
FVFER2-1
Südkamp N.
POFR4-18
Swoboda B.
POFR4-16
Uhl J.
POFR2-16
Uhlemann C.
POFR4-7
Ukena B.
FVFER1-4
Ullrich S.
PODO4-16
Undeutsch R.
PODO4-5
POFER-22
Unger L.
PODO4-7 POFR2-3
Uppenkamp M.
POFR1-12
Wagner U.
FVFER1-3 FVFER3-1
PODO3-12
POFER-15 POFR1-13
POFR1-3
Wahle M.
PODO3-12 POFR1-13
POFR1-3
Walker U.
POFR4-18
Weber C.
FV2-5
Weber E.
PODO2-9
Weirich C.
FVFER1-1
Weiser D.
PODO1-16 PODO2-10
PODO2-12
PODO2-3
Wenz J.
FV1-5 PODO1-11
Werle E.
PODO4-1
Werner C.
FV4-5 PODO3-15
Wernicke D.
PODO4-10
POFR3-10
Westhoff G.
PODO2-5
Westhovens R.
POFR1-8
Wiedebusch S.
FV4-2
Wiederanders B.
POFER-5
Wierk A.
POFR3-6
Wilhelm T.
POFER-26
Willburger R.E.
PODO3-5
Willeke P.
PODO4-3 POFR3-9
POFR4-2
Willers R.
FV3-6 POFR2-4
Willich SN.
PODO1-17
Winkens M.
PODO2-11
Winkler-Rohlfing B.
FV3-6
PODO4-17
POFR2-4
Winter E.
PODO4-11 POFR2-5
POFR3-1
Witt MN.
PODO1-7 PODO4-15
Wittenburg G.
POFER-22
Witthauer P.
PODO3-15
POFR4-12
Wohlgemuth J.
POFR3-5
Wolf G.
FVFER2-3 POFER-24
Wolf G.
FV5-3 FV5-4 PODO2-13
PODO2-17
PODO2-19 PODO310 PODO3-7 POFR4-14
Wong R.
FV1-3
Wottawa A.
POFER-14
V
Y
Vaith P.
POFER-21
Van der Heijde
DMFM.
POFR1-14
Vargina V.N.
POFR4-9
Veit D.
PODO2-1
Vestermanis V.
PODO1-9
Vetter H.
PODO4-9
Viereck V.
FVFER2-3
Vogt T.
PODO1-10
Voskamp G.
POFR4-17
VS Sloan
FV5-2
Yu S.
T
Tarner I.
FVFER2-1 PODO1-10
Tarner I.H
POFER-2
Teichmann J.
FV5-6
Teng J.
PODO3-14 POFR1-8
Thiel A.
POFER-7
Thiele K.
FV2-5
Thiem V.
PODO2-6
Thiesen H-J.
FV5-5 POFER-26
POFR4-19
Thurston H.
PODO3-5
Tony HP.
FV2-4 PODO3-17
POFR1-4 POFR3-19
Tschirschmann M.
POFER-16
Tzaribachev N.
POFR3-6
U
W
Wagner E.
POFER-8
Wagner A.W.
FV4-1
FV5-2
Z
Zacher J.
FVFER2-4
Zaucke F.
FVFER1-1
Zavodovsky BV.
POFR4-9
Zborovsky AB.
POFR4-9
Zeh S.
PODO1-5
Zeidler H.
FV1-1 FV1-3 PODO1-1
PODO1-5
Zeise E.
POFR3-3
Zepa J.
POFR4-20
Zeuner RA.
FV3-3
Zhivkov Z.
PODO2-5
Zimmerhackl L.B.
FV4-6
Zink A.
FV2-2 FV2-3 FV2-5
POFR1-17
POFR1-18
Zinke S.
FV1-5 PODO1-11
Zorn K.
POFR3-16
Zulian F.
POFR3-14
Zwingmann J.
POFR4-18

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