Neue Pilzsyndrome - Pfab - Abteilung für Klinische Toxikologie und

?
„Neue“ Pilzsyndrome
12.Dez.2015
R. Pfab
Toxikologische Abt, Klinikum rechts der Isar, München
[email protected]
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4.
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6.
Morchella esculenta
Scleroderma sp
(Amanita smithiana et al)
Tricholoma auratum / equestre / flavovirens
Russula sub-nigricans
Pleurocybella porrigens
„Neue ?“ Pilzsyndrome
7. Trogia venenata
8. Hapalopilus rutilans
9. Clitocybe amoenolens
10.Ganoderma neojaponicum
11.Podostroma cornu-damae
Toxikologische Abteilung
Morchelsyndrom, ein Neues ??
Pilzsyndrom ?
1992-Patientin:
Schwindel,Gangunsicherheit, Miosis
nach üppiger Morchelmahlzeit
-Morcheln selber gegessen, vertragen,
Zusammenhang angezweifeltbis 2007 5 weitere eigene u. 10 Giftnotruffälle
Veröffentlicht 2008
Aber: Hennig/Kreisel
1962 Notnagel MykolMittbl:
1930 Jacodet
2010 Saviuc : 129 Fälle retrospect.
1889 Rev Mycol. 1 Fall
Gesundheitliche Störungen nach Morchelgenuß.
Nothnagel P.
Mykologisches Mittelungsblatt. Halle/S 1962; 6: 32–33
Un cas d’empoisonnement par les morilles signalés parM. Veuillot et commenté par M. le Dr Louis Planchon.
Roumeguère C.
3
Rev Mycol1889; 11:9–14.
Richard F et al: Mycologia, 107(2), 2015, pp. 359–382.
Toxikologische Abteilung
Scleroderma (verrucosum, cepa, citrinum)
2015 S cepa (Giftnotruf-Fall)
m,42, 3-4 Ex 20 min gebraten, ohne Alkohol
ca 20 min: Schwindel, 40 min Erbrechen, Stimmungsveränderung: Depress.
Sehstörung- verschwommen, Doppelbilder, 3 h: Farbenblind für ca 2 h
Kein Kliniksbesuch, Übelkeit noch 2d
Depression und körperliche Schwäche noch ca 5 d
2010 S verrucosum: (Kießling, DGfM-Mitt 2010):
m, 30min nach Konsum 3 Exempl. 20 min gebraten ohne Alkohol:
Farbenblindheit, Doppelbilder, kompletter Visusverlust ,
selbstlimitiert und mutmaßlich von kurzer Dauer
passagere Bewußtlosigkeit, veränderte akustische Wahrnehmung
Hypothermie 33°, HF 40
Klinik – wohl wieder wach und sehend : CK: 2,4 fach; (Berndt)
Verlauf benigne,
Alte Fälle: S citrinum: 1944: Sehstörung, Rausch, Temp 35°
1970er: Kinder- passagere Erblindung
1985: „leichte Sehstörung“
S cepa
1961: Müdigkeit, Muskelrigidität (Stevenson 1961,abstr)
4
Toxikologische Abteilung
Nephrotoxische Amanita-Arten:
=> Vortrag Dr. Kirchmair
2-Amino-4,5-hexadien-Säure
C6 H9 O2
5
Toxikologische Abteilung
Grünling
Tricholoma auratum/flavovirens/equestre
Bedry 2001:
1992-2000
7w, 5m: nach mind 3 konsekutiven Mahlzeiten
2-4 d pi: Muskelschmerzen, -Steife
8 Fälle. Schwerer Verlauf: Schwitzen, Fieber
3 sterben
CK-Werte max w: 1300 fach (†)
m: 199 fach
GOT entsprechend. CK-MB ?
Tierversuch mit Extrakten –> CK Erhöhung
Bedry R et al: NEJM 2001 345 (11) Sept 13
Bedry R et al: NEJM 2001 345 (11) Sept 13
6
Toxikologische Abteilung
Polnische Fälle
2002 Chodorowski: 14 Fälle = Lit n verfügb.
2003 Chodorowski:
Kind 5 m, 4 d 300-400 g T eq; Krampfanfall Koma, Fieber,
Entzündung, Liquo Leuko ; CK 2,3x,
Tod => Zusammenhang fraglich !
2005 Chodorowski:
Verkostungsversuch 56 Probanden, davon 27 Statine:
3-4 d T equ 300-400 g/d : keine CK-Erhöhung
2009 Anand: o.g. Kind plus 3 Fälle:
a) 48 w, 2 d n 9 d 100-330 g T eq, Schwäche, Myalgie; CK 105x,
n 3 Wochen erholt
b) 20 m, 2 d n 9 d 100-300g T eq, Schwäche, Myalgie; CK 276x
c) 72 m, 1 d n 10 d 300-400g T eq; Schwäche, Myalgie, CK 257x
Atemnot Herzstillstand Exitus.
1 weiterer Fall, Lit nicht verfügbar.
Insgesamt ca 30 Fälle in Literatur
7
Toxikologische Abteilung
Tricholoma terreum
Isolierung, Strukturaufklärung von
10 Triterpenen, Toxizität des Extrakts
u einzelner Substanzen
Wikipedia
LD 50 Maus 1,5g Extrakt /kg;
entspr ca 26 kg Frischpilz/70 kg Mensch
Wikipedia
Liu JK et al,( 2015) Chemistry, Europ Journal DOI 10.1002/Chem 201400226
8
Toxikologische Abteilung
Zusammenfassung Tierversuche
Bedry 2001
Nieminen
2005
T
flavovirens
3
T
flavovirens
5
T flavovirens
5
28
50,0
41,0
61,5
12,0
Tagesdosis Mensch 70 kg
3 500
2 900
4 300
840
Auf KOFkorrigierte Tagesdosis Mensch g
CK Erhöhung - fach der Kontrolle
291
2,60
241
1,11 (n.s.)
357
3,38
70
1,45
Pilz
Dauer (Tage)
Tagesdosis Maus g/kg
(umgerechnet auf Frischgewicht)
Nieminen
2008
T flavovirens
Histo:
Muskel- HerzLeberschäden
Pilz
Dauer (Tage)
Tagesdosis Maus g/kg
(umgerechnet auf Frischgewicht)
Tagesdosis Mensch 70 kg
Auf KOFkorrigierte Tagesdosis Mensch g
CK Erhöhung - fach der Kontrolle
Nieminen
2009
Nieminen
2006
Shiitake
Russula sp
Nieminen
2005
Liu 2015
B edulis
T terreum
5
5
C
cibarius
5
5
5
61,4
57,9
64,1
61,5
75,0
4 300
357
3,00
4 060
337
6,29
4 490
373
3,01
4 300
357
2,19
5 250
436
2,52
Fazit: Fraglich, ob Mausmodell geeignet für die Myotoxizität von Pilzen
9
Toxikologische Abteilung
Grünling
Tricholoma auratum/flavovirens/equestre
Fazit:
unklar, ob obligat giftig
oder evtl besondere individuelle Empfindlichkeit
oder bisher nicht definierte Unterart
oder Toxinbildung nur unter besonderen Bedingungen
10
Toxikologische Abt
Russula subnigricans
in Japan wohl schon seit 1954
Vergiftungfälle bekannt
2001, Taiwan :
9 Arbeiter, Suppe mit R subnigr.
alle n ca 2 h GI Sympt
2 Fälle schwer:
60 m, 18 h pi Muskelschmerzen,
-Steifigkeit CK erhöhung
max d 4: 1400fach
hoher CK-MBAnteil
d2: wg Hypotonie , Resp insuff
CPR, Beatmung,
Nierenversagen Hämodialyse
Kardioversion
Kein Fieber !
Beatmung/HD 2 Wochen,
Entlassung n 35 d
Wikipedia
Fall2: 46 w, Muskelschmerzen, Steifigkeit
Kein Fieber, CK max: 80 fach d2
Rasche Erholung
Lee PT et al Am J Kid Dis 2001 38 E:17 11
Toxikologische Abteilung
Japan 2005 – 2007: 6 Fälle CK > 520fach; 4 gestorben
2009
Isolierung, Strukturaufklärung, Synthese, Tierversuch:
1
Cycloprop-2-encarbonsäure und -Derivate
und deren LD100-Wert in Mäusen (in mg / kg) [CK-Maus 14fach]
Gehalt an 1:
1 360 mg/ 500g Frischpilz
tödliche Dosis umgerechnet auf Mensch und Frischpilz: 2-3 Ex Hut 6-7 cm
Matsuura M et al Nature Chemical Biology 2009 5 (7)
12
Toxikologische Abteilung
aber nicht einzige cytotoxische Substanz in R subnigricans:
Russuphelin A
Russuphelin A, a new cytotoxic substance from the mushroom Russula subnigricans Hongo.
Takahashi A et al Chem Pharm Bull (Tokyo). 1992, Dec; 40(12):3185-8
13
Toxikologische Abteilung
Pleurocybella porrigens
Tohoku
und
Hokuriku
2004
Nur Tohoku u Hokuriku
Pat mit chon Niereninsuff: 13-18 d nach
beliebtem Speisepilz P porrigens
Encephalitis Fieber entzündlicher Liquor
Krampfanfälle, Augenmotorik, Koma
50 Pat, 14 gestorben
2009 ein weiterer Fall
Wikipedia
Toxikologische Abteilung
Toxisches Prinzip ?:
Blausäure
?
ungesättigte Fettsäuren / Derivate?
Vitamin-D Analoga
?
Lectine
?
Isolierung, Synthese,
2011:
RR = Alkyl
Zucker
u. a.
Hydroxyvalin
Pleurocybellaziridin
Zellkulturversuch
Cytotoxisch in
Oligodendroyten-Zellkultur
Wakimoto T et al: Angew Chem 2011 50 1168-70
15
Toxikologische Abteilung
Trogia venenata
16
Toxikologische Abteilung
1978 – 2010
Yünnan (60.000 qm bergig)
Clusterartig in Dörfern Sommer/Herbst
plötzliche Todesfälle
Ursachensuche, seit 2005 auch Am CDC
Epidemiologische Feldforschung
2005 Pilze als Ursache vermutet
2006 erste Intervention
2008 Pilz identifiziert, beschrieben
Wikipedia
17
Toxikologische Abteilung
2012
Tierversuch
1500mg T venena Extrakt = LD100 (Maus) = Hypoglykämie (11 mg/dl)
entsprechend 140g – 430 g Frischpilz / 70 kg Mensch
Isolierung, Strukturaufklärung, Synthese,
2-Amino-5-hexin-Säure
2-Amino-4-hydroxo-5-hexin-Säure
y-Guadininobuttersäure
= bekannter GABA-Antagonist
18
Toxikologische Abteilung
Aus Trogia venenata
2-Amino-5-hexin-Säure ähnlich
Wikipedia
Hypoglycin
aus unreifer Akee-Frucht
verursacht Hypoglykämien,
Todesfälle bekannt
hemmt Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase,
blockert ß-Oxydation
Seit 2010 keine Todesfälle mehr nach Trogia venenata
19
Toxikologische Abteilung
2-Amino-5-hexin-Säure
C6 H9 O2
Wikipedia
Hypoglycin
aus unreifer Akee-Frucht
verursacht Hypoglykämien,
Todesfälle bekannt
2-Amino-4,5-hexadien-Säure
C6 H9 O2
aus Amanita smithiana
hemmt Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase,
blockert ß-Oxydation
Seit 2010 keine Todesfälle mehr nach Trogia venenata
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Toxikologische Abteilung
Hapalopilus rutilans
1987 (Herrmann M,W etal MykMittBl 1989 32 1-4)
Kind 7J, 2 EL H rutilans gebraten:
12 h pi : Erbrechen, Durchfall, Bauchweh
Schwindel – Spital
d2: Kreatinin 4 mg/dl ! Urin:lila; Leukozyt
d5: Zunahme der NeuroSympt: Somnolenz
Schwindel, Koord-Störungen
EEG-Veränd,
GPT ca 1200, NH3 119 µmol/l; Bili n
=> Silibinin, PenG, Mannitol, Dexamethason
langsame Besserung;
d25 Entlassung
Wikipedia
Vater: asympt bis auf lila Urin
1986 2 Pat: lila Urin, Übelkeit, Mattigkeit
Sehstörungen, Dauer 8-10d
21
Photo H. Anderson
Toxikologische Abteilung
2013: Frankreich: 2 Fälle (Villa F, Saviuc P
et al Clin Tox 51 2013 798-800)
Vater 41J, Tochter 13J
m,41: 12h – Bauchschmerzen,
Schwindel, Optische Halluzinationen, Doppelbilder, generelle Schwäche
lila Urin
d2 Spital: rel. Lymphopenie, Leukozyturie, Krea 2,44 mg/dl GPT 269, GOT 70
Eiweiß iU 700 mg/l
d3 Krea:2,46
weitgehend normalisiert in 8d, Urin lila 7d
f, 13:
Übelkeit, Schwindel, Doppelbilder, gen. Schwäche; lila Urin
d2 Spital; d 3: Krea: 1,3 mg/dl; GPT 39 (31), Leukozyturie, Lymphopenie
Toxin: Polyporsäure (lila) - Struktur seit 1926 bekannt.,
hemmt Dihydroorotat Dehydrogenase (Miersch, 1986)
(Langner , Miersch 1992): LD50-Maus: 640 mg/kg; Gehalt: 20% Trockengewicht.
möglicherweise Mensch empfindlicher.
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Toxikologische Abteilung
Clitocybe amoenolens
Frankreich, Westalpen, Maurienne 1996
4 Personen nach Konsum von C. amoenolens
ohne GI Symptome mit Latenz 1 -2 d
bis 3 Wochen anhaltendes
Acromelalgie Syndrom:
Hände, Füße,
- phasenweise schmerzhafte Schwellung
-Allodynie, Hitzeunverträglichkeit
sehr Therapieresistent, Wochen bis >6 Mon
Nakajima 2013
Saviuc P Clin Tox 2001 39 403-7
Wikipedia
23
Wikipedia
Toxikologische Abteilung
Klinisches Bild seit 1916 bekannt in Japan nach Konsum Clitocybe acromelalga
Toxin seit 1994 bekannt: Acromelsäuren, A u B; 2004 Nachweis auch in C amoenolens.
Glutamat (Kainat) Rezeptor Agonisten
versursachen „Small-fibre“-Neuropathie, möglicherweise
durch Minderdurchblutung der die Nerven versorgenden Kapillaren
2013 Nakjima: Therapieerfolg (1 Fall nach C acromelalga)
durch hochdosiert Nicotinsäure 20mg/d-> 100mg/d iv dann po 3 Mon
Nakajima N, Clin Tox 2013 51 451-4
vor Nicotinsäure iv
nach Nicotinsäure iv
24
Toxikologische Abteilung
Ganoderma neojaponicum
1991, 2011: 2 Ereignisse , 3 betroffene:
Verwechslung mit G lucidum:
Abkochung konsumiert über 10 Tage;
Spitalsbehandlung mit
Yoon YH et al: Clin Tox 2011;49:115-7
typischem neutropenem Fieber, Mucositis
Knochenmarkssupression aller Zellreihen:
Leuko: 500 – 1200 /µl
Hb ca 8, Reti < 1%o
Thrombo 5 – 20.000
Yoon YH et al: Clin Tox 2011;49:115-7
Symptomatische (antibiotische) Therapie,
Spontane Erholung in 10 – 14 Tagen
Kyeon HM et al: Hematol 1991; 26:129–133.
Yoon YH et al: Clin Tox 2011;49:115-7
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Toxikologische Abteilung
Podostroma cornu-damae
2013 Korea (1):
Ehepaar m 64, w 60, 1 Monat Abkochung
div Pilze u.a. P cornu-dam. und G lucidum:
Spitalsaufnahme beide mit Panzytopenie:
Leu: ♂ 120;♀350 /µl; Thr: ♂ 5000; ♀4000/µl
Hb: ♂ 11,2;♀9,7; beide Fieber;
♂: Hautschälungen Hand/Fuß, Hypotonie
d2: sept. Multiorganversagen; Antibiose
+ GCSF, Hämodialyse
d4: Tod im ARDS, MOV.
♀ : Mucositis; Antibiose- topische Maßnahmen,
protrahierte Knochenmarksregeneration;
Entl d27
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Toxikologische Abteilung
1999 Japan (zit 2): 5 Personen aßen je ca 1 g P cornu-damae in Sake getaucht
Symptomatik : gastrointestinal, Hypotonie - 1 tot nach 2d
2000 Japan (zit 2): Ehepaar aß 1 Pilz : 1 tot am Folgetag
2002 Japan (3) ♂ 62- „1 Stück“ P cornu-damae; Durchfall, Erbrechen, Dehydration
d2- Spital; Hypoton, Kapillarleak, Leukozytose
=> Chron Hämodiafiltration, 9 L Volumen iv,
d7- Panzytopenie; GCSF
Im Verlauf Haarausfall u Hautdesquamationen
d30- von Knochenmarksdepression erholt
2001 Nachweis von hochtoxischen Trichothecenen
(LD 0,5mg i.p. /Maus) (2)
(1)
(2)
(3)
Ahn JY et al; Yonsei Med J 2013, 54, 265-8
Saikawa Y et al; Tetrahedron 2001 54 8277-81
Yokohama K et al; Chudoku Kenkyu 2009 22 240-8
27
Toxikologische Abteilung
FAZIT.
Es gibt immer Beobachtungen von noch nicht in der medizinischen Literatur
beschriebenen durch Pilze
manche dieser Vergiftungen sind in Mykologischen Publikationen schon
gut beschrieben, aber nicht über Pub-Med , Web of Science zugänglich, was
aber wünschenswert wäre
Zu einer Beschreibung eines Pilzsyndroms notwendig: exakte Anamnese
Differentialdiagnose
Pilzbestimmung durch Mykologen
Fälle sollten frühzeitig (auch) in der „medizinischen“ Fachzeitschriften veröffentlicht
werden, am besten von Mykologen und Medizinern zusammen
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