Adipositaspandemie − Neueste wissenschaftliche Erkenntnisse und

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Adipositaspandemie − Neueste
wissenschaftliche Erkenntnisse und
neuartige klinische Strategien
Diese Fortbildungsmaßnahme wird durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von
http://medscape.org/clinicalupdate/obesity-pandemic
gefördert.
Adipositaspandemie − Neueste wissenschaftliche Erkenntnisse und neuartige klinische Strategien
Diese Schulung ist für ein internationales Publikum von nicht-US-amerikanischen medizinischen Fachkräften gedacht,
insbesondere Endokrinologen, Diabetologen, Adipositas-Spezialisten, Kardiologen, Allgemeinmediziner und sonstige
Gesundheitsdienstleister, die an der Betreuung von Personen mit Übergewicht und Adipositas beteiligt sind.
Ziel dieser Schulung ist, die globale Herausforderung der Fettsucht, neue Erkenntnisse zur Physiologie der Gewichtsregulierung
und neuartige Behandlungsmöglichkeiten zu besprechen.
Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer sollen nach dem Abschluss der Schulung in der Lage sein:
•
•
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Die globale Epidemie und die mit Adipositas verbundene Krankheitslast zu besprechen
Die physiologischen Mechanismen der Nahrungsaufnahme und Sättigung zu erläutern und die Methoden zu benennen, mit
denen Medikamente für Adipositas hier eingreifen
Die Wirksamkeit und Sicherheit der aktuellen und neu aufkommenden Medikamententherapien zur Adipositasbehandlung
zu besprechen
Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen
WebMD Global verlangt von jeder Person, die an Fortbildungsangeboten beteiligt ist und deren Inhalt beeinflussen kann, alle
finanziellen Beziehungen der vergangenen 12 Monate, die einen Interessenkonflikt darstellen könnten, offenzulegen.
Autor/Fakultätsmitglied:
Dr. med. Hans J. Hauner, Direktor des Else Kröner-Fresenius-Zentrums für Ernährungsmedizin; Lehrstuhl für Ernährungsmedizin,
Fakultät für Medizin, Technische Universitat München, München, Deutschland
Dr. med. Hans J. Hauner hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:
Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Danone; Janssen-Cilag; Eli Lilly and
Company
Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: Nestlé; Riemer; Unilever
Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Certmedica Pharma; Riemer
Herausgeber:
Anne M. Sendaydiego, PharmD
Scientific Director, WebMD Global, LLC
Offenlegung: Es liegen keine Angaben zu Interessenkonflikten vor.
Stephen G. Taylor, PhD
Medical Writer, WebMD Global, LLC
Offenlegung: Stephen G. Taylor, PhD, hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:
Besitzt Aktien, Aktienoptionen oder Schuldverschreibungen von: GlaxoSmithKline
Inhaltliche Prüfung:
Nafeez Zawahir, MD
CME Clinical Director
Offenlegung: Es liegen keine Angaben zu Interessenkonflikten vor.
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Epidemiologie der Adipositas und Krankheitslast
Adipositas ist zwar vermeidbar, dennoch gehen Schätzungen davon aus, dass im Jahr 2014 über 600 Millionen Erwachsene
weltweit fettleibig und weitere 1,9 Milliarden Personen übergewichtig sein werden. Dies entspricht etwa 30 % der
Weltbevölkerung.[1-3] Übergewicht und Adipositas treten als Folge eines Ungleichgewichts zwischen der Einnahme von Kalorien
und dem Verbrauch von Kalorien auf, wobei die überschüssigen Kalorien als Körpergewicht gespeichert werden. Physiologische
und genetische Faktoren spielen eine Rolle, aber umgebungsbedingte Faktoren, darunter verfügbares Einkommen, Wohnort,
Arbeitsplatz, Reisen und Erholung sind bei den zunehmenden Adipositasraten nicht zu vernachlässigen. Adipositas ist ein
chronischer Zustand, der sich durch übermäßiges Körperfett mit negativen Auswirkungen auf Gesundheit, Lebenserwartung und
Lebensqualität auszeichnet.[4] Landesstatistiken für den Prozentsatz von fettsüchtigen, übergewichtigen sowie fettsüchtigen und
übergewichtigen Einwohnern zusammen werden in Tabelle 1[4] dargestellt. Es gibt mehr Menschen auf der Welt mit Übergewicht
als mit Untergewicht und die meisten Menschen leben in Ländern, in denen Übergewicht mehr Menschen tötet als Untergewicht.[1]
Tabelle 1. Übergewicht- und Adipositaszahlen in verschiedenen Ländern
Land*
Adipositas bei
Erwachsenen (%)
Übergewicht bei
Erwachsenen (%)
Adipositas und
Übergewicht zusammen (%)
Brasilien
17,4
33,6
51,0
Bulgarien
23,7
34,5
58,2
Kanada
18,4
34,1
52,5
Dänemark
14,1
33,3
47,4
England
24,8
37,1
61,9
Frankreich
15,0
32,6
47,6
Deutschland
23,6
36,5
60,1
Italien
10,3
36,5
46,8
Mexiko
32,2
39,1
71,3
Spanien
22,9
39,4
62,3
Vereinigte Staaten
35,7
33,1
68,8
*Daten des Body Mass Index stammen aus unterschiedlichen Quellen und sind nicht direkt vergleichbar.
Manche Daten beruhen auf selbst berichteten Messungen und tendieren dazu, zu einer Unterschätzung des
BMI zu führen, während andere objektiv von einem Gesundheitsexperten gemessen wurden.
Nach der European Association for the Study of Obesity.[4]
Gewichtsklassen werden mithilfe des Body Mass Index (BMI) bestimmt. Ein gesundes Gewicht wird normalerweise als ein
BMI von 18,5−24,9 kg/m2 definiert.[2,4] Übergewicht wird als ein BMI von 25,0−29,9 kg/m2 und Adipositas wird als ein BMI
von 30,0 kg/m2 oder höher angegeben.[1,2,4] Adipositas wird zudem in 3 Kategorien aufgeteilt: Adipositas der Klasse 1 (BMI
30,0−34,9 kg/m2), Adipositas der Klasse 2 (BMI 35,0−39,9 kg/m2) und Adipositas der Klasse 3 (BMI von über 40,0 kg/m2).[2,4]
Da bestimmte Populationen einen höheren Prozentsatz von Körperfett und/oder eine vorwiegende Ansammlung von
intraabdominalem Fett aufweisen, werden niedrigere BMI-Grenzwerte für Schwarz-Afrikaner, afrikanisch-stämmige Karibier
sowie Asiaten empfohlen (BMI 23,0 bis 27,4 kg/m2 für Übergewicht und 27,5 kg/m2 für Adipositas).
BMI wird als Schätzung der Adipositas (übermäßiges Fettgewebe) verwendet, ist jedoch keine direkte Messung der Adipositas.[2,5]
Eine weitere Methode zur Identifizierung von Übergewichtigen ist die Messung des Bauchumfangs.[4] Es wurde nachgewiesen,
dass Abdominalfett das Risiko eines Diabetes mellitus des Typs 2 (T2DM), einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (HKE) und des Todes
erhöht.[4] Es wird empfohlen, den Bauchumfang bei übergewichtigen Patienten mit einem BMI von weniger als 35,0 kg/m2 zu
messen.[2] Mit dem Begriff metabolisches Syndrom werden eine Reihe kardiovaskulärer Risikofaktoren beschrieben, die als
wichtiges Merkmal einen größeren Bauchumfang umfassen, was eine direkte Messung des Viszeralfetts ist.[5] Adiposopathie ist
die Vergrößerung und/oder Dysfunktion von Fettzellen und Fettgewebe, was zu negativen Konsequenzen, u. a. gewöhnlichen
kardiometabolischen Erkrankungen wie T2DM, hohen Blutdruck und Dyslipidämie, führen kann.[5] Asiaten weisen eine genetische
Anfälligkeit für metabolisches Syndrom auf, auch dann, wenn sie nicht besonders übergewichtig sind. Sie weisen oft weniger,
aber größere Adipozyten auf, was mit einer höheren viszeralen Adipositas, erhöhten freien Fettsäuren, erhöhtem Leptin und
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einer erhöhten Konzentration des C-reaktiven Proteins einhergeht. Dies wiederum führt zu Insulinresistenz und kardiovaskulärem
Risiko. Insgesamt rechtfertigen diese Faktoren die Empfehlung von niedrigeren BMI-Grenzwerten in dieser Bevölkerung.[5]
Adipositas erhöht das Risiko für Morbidität durch Hypertonie, Dyslipidämie, T2DM, koronare Herzkrankheit, Schlaganfall,
Gallenblasenerkrankungen, Osteoarthritis, Schlafapnoe und Atembeschwerden sowie mehrere Krebsarten, darunter Brust-,
Endometrium-, Dickdarm-/Rektum-, Nieren-, Ösophagus-, Leber- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Adipositas geht auch mit
einem höheren Risiko für Gesamtmortalität und Mortalität aufgrund Herz-Kreislauf-Erkrankung sowie für psychologische und
psychiatrische Morbiditäten einher.[2,4,6] Wenn der BMI über ein gesundes Körpergewicht steigt, nimmt die Lebenserwartung ab.[4]
Für eine Person mit Adipositas der Klasse 1 reduziert sich die Lebenserwartung um 2−4 Jahre, und für eine Person mit Adipositas
der Klasse 3 reduziert sich die Lebenserwartung um 8−10 Jahre, was mit den nachteiligen Auswirkungen auf die Lebenserwartung
des Tabakrauchens vergleichbar ist.[4] Die Lebensqualität dieser Personen sinkt ebenfalls erheblich, mit ungefähr 3 Jahren
Behinderung bei einem BMI von 30−35 kg/m2 und erhöhten Raten von Depression und Angstzuständen.[4]
Die allgemeinen Kosten der Adipositas sind schwer zu berechnen, es wurde jedoch vor kurzem geschätzt, dass die globalen
Kosten der Adipositas bei ungefähr 2 Billionen US-Dollar oder 2,8 % des globalen Bruttoinlandsprodukts liegen. Die
direkten Kosten für Gesundheitssysteme in westlichen Wirtschaftsräumen wird auf zwischen 2 % und 7 % der Ausgaben des
Gesundheitswesens geschätzt und steigt auf bis zu 20 % je nach dem Ansatz, ob zugehörige Komorbiditäten einzurechnen sind.[3]
Ätiologie und Pathophysiologie der Adipositas: Multifaktorielle Dysregulation
Die Kalorienaufnahme wird sowohl durch neuronale als auch humorale Signale reguliert, die aus Darm, Bauchspeicheldrüse
und Fettgewebe stammen und dem zentralen Nervensystem (ZNS) Informationen zur Verfügung stellen, was zu
Appetitstimulation oder Appetitunterdrückung führt.[7-9] Darmhormone, die an der Nahrungsmittelregulierung beteiligt
sind, umfassen Ghrelin, das die Nahrungsaufnahme steigert, und Cholecystokinin, Peptid YY, Oxyntomodulin und Glukagonähnliches Peptid 1 (GLP-1), welche synergistisch agieren, um den Appetit zu unterdrücken.[7,8] Komplexe Wechselwirkungen
treten zwischen Nahrungsmitteln im Magen und Dünndarm und der Freisetzung von Hormonen und der neuronalen
Aktivierung auf, was dazu führt, dass mehrere unterschiedliche Hirnbereiche aktiviert werden, insbesondere im Hypothalamus
und Hirnstamm (Abbildung 1).[8] Periphere Organe liefern Informationen über die Energiespeicher (z. B. steht die
Leptinsekretion mit der Fettmasse im Verhältnis) und Mahlzeiten-bezogene Informationen (z. B. Insulinsekretion).
Sowohl eine Leptin- als auch eine Insulinresistenz kann zur erhöhten Kalorienaufnahme bei Patienten mit Adipositas
beitragen.[7] Des Weiteren wird die Nahrungsaufnahme durch angenehme (hedonistische) Bahnen im Gehirn reguliert,
was die homöostatischen Mechanismen aufheben und zu Überernährung führen kann.[7]
Der Nucleus arcuatus des Hypothalamus weist sowohl orexigene (Appetit-stimulierend; Koexprimierung von Neuropeptid Y und
Agouti-verwandtes Peptid) als auch anorexigene (Appetit-unterdrückend; Koexprimierung von Propiomelanocortin und Kokainund Amphetamin-reguliertes Transkript) Neuronen auf und agiert als der Kontrolleur der homöostatischen Regulierung beim
Essen.[7-9] Beide Neuronengruppen projizieren zum Nucleus paraventricularis.[8]
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Abbildung 1. Wichtige neurohormonale Signalbahnen, die an der Regulierung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind. AP = Area
postrema; ARC = Nucleus arcuatus; CCK = Cholecystokinin; DVC = dorsal-vagaler Komplex; DVN = dorsal-motorischer
Vaguskern; GLP-1 = Glukagon-ähnliches Peptid-1; NPY/AgRP = Neuropeptid Y und Agouti-verwandtes Peptid;
NTS = Nucleus des Tractus solitarii; OXM = Oxyntomodulin; POMC/CART = Proopiomelanocortin und Kokain- und
Amphetamin-reguliertes Transkript; PP = pankreatisches Polypeptid; PYY = Peptid YY. Nach Suzuki K et al.[8]
Es wird davon ausgegangen, dass die hedonistische Nahrungsaufnahme von den kortikolimbischen Schaltkreisen (z. B. dopaminerge
Bereiche wie das Striatum und Nucleus accumbens) und deren Wechselwirkungen mit höheren kortikalen Zentren im frontalen
Cortex reguliert werden. Überernährung ist auf sehr schmackhafte und energiereiche Nahrung zurückzuführen.[10] Dopamin- und
Opioidrezeptoren sind sehr wichtig für den angenehmen Wert der Nahrung; Dopamin scheint eher an dem motivierenden
„Wunsch“ nach Nahrung beizutragen, während die Opioid-Signalisierung am „Geschmacksgefallen“ der Nahrung beteiligt ist.[10]
Eine Sicht ist, dass Adipositas eine Situation ist, in der sich das erhöhte Körperfett in den neuen normalen homöostatischen
Zustand verwandelt und der Körper diesen neuen Zustand durch erhöhte Nahrungsportionen und reduzierte Nahrungsintervalle
verteidigt; kortikolimbische „hedonistische“ Regelkreise werden aktiviert, um den Übergewichts-/Adipositaszustand zu
verteidigen.[10] Sollte dies der Fall sein, dann wird der Rat, den Lebensstil zu ändern und weniger zu essen und sich mehr zu
bewegen, langfristig eher nicht funktionieren. Dies spiegelt sich in der Wirklichkeit wider, da kurzfristige Diäten häufig zu
langfristiger Gewichtszunahme führen und ausgleichende Reaktionen schwer zu überwältigen sind.[10,11] Die Genetik (z. B. die
Variabilität der Anzahl und Größe der Fettzellen; Personen mit einer Tendenz zu Abhängigkeit), Umgebung (z. B. verfügbare Arten
von Nahrungsmitteln und Nahrungsmittelwahl; Bildungsgrad; Einkommen) und Wahrnehmung (fehlendes Erkennen, dass sie
oder ihre Kinder über einem gesunden Gewicht liegen) tragen alle zur erhöhten Prävalenz der Adipositas und der zugehörigen
schwerwiegenden Auswirkungen auf die Gesundheit in der Gesellschaft bei.[1-4]
Von den Hormonen, die an der homöostatischen Nahrungsaufnahme beteiligt sind, ist eines der am meisten studierten das
Hormon GLP-1.[7,12,13] GLP-1 ist ein Inkretin, dass den Blutglukosewert durch Stimulierung der Insulinsekretion und Hemmung
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der Glukagonsekretion in einer glukoseabhängigen Weise reduziert.[12,14] GLP-1 wird von den L-Zellen im Gastrointestinaltrakt
sekretiert und wird von den Zuckerarten, Aminosäuren und langkettigen Fettsäuren induziert.[13] Die höchste Konzentration an
L-Zellen ist jedoch im Kolonepithel zu finden, wo solche Nährstoffe selten hingelangen. Man geht davon aus, dass kurzkettige
Fettsäuren (abgeleitet von der bakteriellen Fermentation [z. B. Acetat, Propionat, Butyrat]) und unverdauliche und fermentierbare
Ballaststoffe auch die Sekretion von GLP-1 steigern.[13]
Ergebnisse der bariatrischen Chirurgie unterstützen die Idee, dass GLP-1 durch Nährstoffe im distalen Dünndarm gesteigert
wird. Die chirurgische Umleitung der aufgenommenen Nährstoffe führt zu dramatischen Anstiegen der GLP-1-Konzentration,
welche mit einem reduzierten Gewicht und Appetit einhergehen.[12] Die bariatrische Chirurgie ist bei weitem die erfolgreichste
medizinische Behandlung für schwere Fettsucht.[10] Der häufig verwendete Roux-en-Y-Magenbypass führte zu einem
durchschnittlichen Verlust von 60 % des übermäßigen Körpergewichts bei krankhaft fettleibigen Patienten. Im Vergleich zur
Kalorienbeschränkung zeigen die Patienten ein reduziertes Hungergefühl, reduzierte Gier nach energiereichen Nahrungsmitteln
und keine Änderung des zirkulierenden Schilddrüsenhormons.[10]
GLP-1 hat aufgrund des Abbaus durch das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 eine sehr kurze Halbwertzeit (1,5−5 Minuten).[14] GLP-1
stimuliert periphere GLP-1-Rezeptoren, die sich auf vagalen sensorischen Afferenzen befinden, die zum Gehirn projizieren und
GLP-1-produzierende Neuronen im Nucleus tractus solitarii aktivieren. Diese projizieren zu Hirnbereichen, die GLP-1-Rezeptoren
enthalten, wie der ventrale tegmentale Bereich, der Nucleus accumbens und der Hypothalamus. GLP-1-Rezeptoren sind mit einer
höheren Dichte bei anorexigenen Neuronen als bei orexigenen Neuronen zu finden (Abbildung 2).[7] GLP-1-Rezeptoren in der
Region des Nucleus accumbens und im ventralen tegmentalen Bereich scheinen für einen hemmenden Effekt des GLP-1 auf den
belohnenden Wert der Nahrung verantwortlich zu sein. Peripheres GLP-1 kann auch direkte Auswirkungen auf das ZNS haben, da
GLP-1-Rezeptoren in der vierten Hirnkammer vorzufinden sind, einem Bereich, in dem Peptide aus dem peripheren Kreislauf nicht
durch die Blut-Hirn-Schranke blockiert sind.[7]
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Abbildung 2. Auswirkungen des GLP-1 auf den Appetit und das Körpergewicht. ENS = enterisches Nervensystem;
GLP-1 = Glukagon-ähnliches Peptid 1. Nach van Bloemendaal L et al.[7]
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Therapeutische Optionen für Adipositas
Mehrere konsensusbasierte Leitlinien wurden vor Kurzem aufgestellt, um Klinikärzten bei der Behandlung von Patienten mit
Übergewicht oder Adipositas zu helfen, darunter Leitlinien des Nationalen Instituts für Gesundheit und klinische Exzellenz
(NICE), das Nationale Herz-, Lungen- und Blutinstitut der USA, die Amerikanische Gesellschaft für bariatrische Chirurgie und die
Amerikanische Kardiologengesellschaft/Amerikanische Herzgesellschaft/Die Adipositas-Gesellschaft.[2,6,15,16] NICE und andere
Regulierungsbehörden legen Wert darauf, dass zur Vermeidung einer negativen Konnotation betont werden soll, dass Adipositas
ein klinischer Begriff ist.[2,11] Patienten sollten nicht für ihr Gewicht verantwortlich gemacht werden; es handelt sich um einen
Krankheitszustand, der durch einen offenen und respektvollen Dialog besprochen werden muss.[2,11]
Viele Patienten sind zögerlich, wenn es darum geht, ihren jahrelang beibehaltenen Lebensstil zu ändern. Die Bestimmung der
Bereitschaft eines Patienten abzunehmen ist ein unerlässlicher Teil der Erstbeurteilung.[11] Sobald das Thema Übergewicht/
Adipositas angesprochen wird, sollten Messungen vorgenommen werden, um die Intensität der Behandlung zu bestimmen
(Tabelle 2).[2] Der Vorschlag einer Gewichtsabnahme sollte individualisiert werden, indem persönliche Präferenzen,
gesellschaftliche Umstände, Alter, Komorbiditäten und das Potential, von der Gewichtsabnahme zu profitieren, berücksichtigt
werden. Patienten mit Komorbiditäten (z. B. T2DM, Hypertonie, HKE, Osteoarthritis, Dyslipidämie, Schlafapnoe) sollten behandelt
werden, ohne zu warten, bis der Patient abnimmt.[2,11,15]
Tabelle 2. Einschätzung der Gesundheitsrisiken bei Erwachsenen basierend auf dem BMI und Bauchumfang
BMI-Klassifizierung
(kg/m2)
BU (cm)
Niedrig
Mann
(<94 cm)
Übergewicht; 25-29,9
Adipositas-Klasse 1; 30,0-34,9
Frau
(<80 cm)
Hoch
Mann
(94 bis 102 cm)
Frau
(80 bis 88 cm)
Sehr hoch
Mann
(>102 cm)
Frau
(>88 cm)
Kein erhöhtes Risiko
Erhöhtes Risiko
Hohes Risiko
Erhöhtes Risiko
Hohes Risiko
Sehr hohes Risiko
Adipositas-Klasse 2; 34,9-39,9
Adipositas-Klasse 3; ≥40,0
Hohes oder sehr hohes Risiko
Sehr hohes Risiko
BMI = Body Mass Index; BU = Bauchumfang
Nach dem Nationalen Institut für Gesundheit und klinische Exzellenz.[2]
Eine Alternative zum BMI-zentrierten Ansatz ist ein Komplikationen-zentriertes medizinisches Modell, bei dem berücksichtigt
wird, dass der grundlegende BMI und die Anzahl der verlorenen Kilo weniger wichtig als das Vorhandensein und der
Schweregrad der Komplikationen sind.[17] Ein mittelmäßiger Gewichtsverlust von etwa 5 % bis 10 % des Körpergewichts
hat bedeutende Vorteile und reicht aus, um die Progression der Komplikationen zu verlangsamen oder zu verhindern (z. B.
T2DM).[17,18] Der erste Schritt ist die Untersuchung des Vorliegens und Schweregrades der Komplikationen der Adipositas.[18]
Das Stadiensystem für kardiometabolische Krankheiten wurde als Richtschnur vorgeschlagen.[17] Patienten werden anhand
von Parametern, darunter Bauchumfang, Blutdruck, Nüchternblutzucker, Triglyceride, Cholesterin sowie der 2-stündige
orale Glukosetoleranztest, einer Risikokategorie zugeordnet.[17,18] Die Intensität der Gewichtsabnahmeplans wird mit der Zeit
gesteigert, um Komplikationen der Adipositas zu behandeln. Ein weiteres einfaches klinisches und funktionelles Stagingsystem,
das entwickelt wurde und es Ärzten ermöglicht, die Morbidität und funktionellen Behinderungen, die auf übermäßiges Gewicht
zurückzuführen sind, einzuschätzen, ist das Edmonton Obesity Staging System (EOSS) (Abbildung 3).[19] Dem EOSS wurde
nachgewiesen, dass es unabhängig eine erhöhte Mortalität prognostiziert, selbst nach der Korrektur gemäß herkömmlicher
Methoden zur Klassifizierung der Adipositas.[20] Der bedeutende stufenweise Beitrag dieses Stadiensystems zu den
anthropomorphischen Indexen und kardiovaskulären Risikogleichungen ist die direkte Messung des Vorhandenseins und des
Schweregrads von zugrundeliegenden mit Adipositas in Beziehung stehenden Komorbiditäten, was eine umfangreichere und
individualisierte Risikoeinschätzung ermöglicht.[20]
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Abbildung 3 Schematische Darstellung des Edmonton Obesity Staging System. Nach Sharma, AM et al.[19]
Übergewicht und Adipositas sind chronische Zustände, die eine regelmäßige, langfristige Nachuntersuchung durch ein
multidisziplinäres Team erforderlich machen, um die Fortsetzung der Behandlung sicherzustellen.[2] Die Compliance des Patienten
ist der wichtigste Aspekt bei der Entscheidung, welchem Diät- und Sportplan zu folgen ist, um anfänglich abzunehmen und dann
ein neues niedrigeres Gewicht beizubehalten.[21,22]
Lebensstilmanagement
Eine energiearme Diät, aerobe Bewegung und eine Diät, kombiniert mit aerober Bewegung erbrachten den Nachweis, das
Körpergewicht klinisch signifikant (>5 %) zu reduzieren.[21] Aufgrund der Unfähigkeit der Patienten, die Gewichtsabnahme
langfristig aufrechtzuerhalten, wurden diese wieder übergewichtig oder adipös. Als Reaktion auf eine energiearme Diät
treten ausgleichende Änderungen im Energiemetabolismus und der Appetitregelung auf, weshalb eine Gewichtsabnahme
häufig wieder ausgeglichen wird. Außerdem bleiben die ausgleichenden Änderungen normalerweise nach der mit der Diät
induzierten Gewichtsabnahme bestehen.[11,21] Eine systematische Untersuchung von 20 randomisierten Studien bot Belege
dafür, dass das Gewicht langfristig besser reduziert wird, wenn Diät mit Aerobicübungen kombiniert wird im Vergleich zu Diät
oder Aerobicübungen allein.[11,21] Die Prüfärzte kamen zu dem Schluss, dass die Kombination aus Diät und Aerobicübungen
zum Aufrechterhalten der Gewichtsabnahme beitragen könnte. Jedoch lässt sich kein Vorteil in Bezug auf eine Methode zur
Gewichtsabnahme ableiten, die die erneute Gewichtszunahme minimiert.[11,21]
Es ist oft schwierig, die richtige Diät den Patienten zu empfehlen. Viel wird über die Leistungen unterschiedlicher Diätarten
debattiert.[22] Zum Beispiel hat eine Metaanalyse von 48 randomisierten Studien (7286 Teilnehmer) gezeigt, dass die größte
Gewichtsabnahme bei Diäten mit niedrigem Kohlenhydratgehalt (8,73 kg nach 6 Monaten) beobachtet wurde im Vergleich zu
Diäten mit niedrigem Fettgehalt, bei denen das Körpergewicht nach 6 Monaten um 7,99 kg reduziert wurde. Die Unterschiede
bei der Gewichtsabnahme zwischen Teilnehmern mit einer Diät mit niedrigem Kohlenhydrat gegenüber niedrigem Fett waren
minimal, wobei bei allen Diäten mit niedrigem Kohlenhydrat- oder Fettgehalt ein bedeutender Gewichtsverlust beobachtet
wurde.[22]
Das Beibehalten des reduzierten Gewichts erfordert grundlegende Verhaltensregulierungen und ist ein immer wieder
frustrierendes Ergebnis in Adipositasstudien.[23,24] Die Einhaltung einer Niedrigkaloriendiät (z. B. 1000 kcal/Tag) führt zu
erheblichen anfänglichen Gewichtsabnahmen, jedoch häufig zu größeren Gewichtszunahmen im Vergleich zur Gewichtsabnahme
durch einer eher mäßig beschränkte Energiezufuhr.[23,24] Eine Metaanalyse von 20 Studien mit über 3000 Teilnehmern hat
jedoch gezeigt, dass Medikamente für Adipositas, Ernährungsersatz und Diäten mit hohem Proteingehalt mit einer besseren
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Aufrechterhaltung der Gewichtsabnahme nach einer Niedrigkaloriendiät einhergingen, wogegen keine bedeutenden
Besserungen bei Nahrungsergänzungsmitteln und körperlicher Bewegung gesehen wurden.[23]
Die Teilnahme an Gewichtsmanagement-Services, bei denen Patienten sozial interagieren und gemeinsam die Gewichtsabnahme
feiern können, half nachgewiesenermaßen sowohl beim Gewichtsverlust als auch dabei, das neue Gewicht beizubehalten. In
einer 8-armigen randomisierten kontrollierten Studie in einem Primärversorgungsbezirk in England wurden 740 Patienten mit
Komorbiditäten einer Reihe unterschiedlicher Gewichtsmanagement-Services unterzogen (kommerzielle Angebote wie Weight
Watchers oder Slimming World im Vergleich zu Primärversorgungsdiensten) mit einer Dauer von 12 Wochen.[25] Die kommerziellen
Programme waren viel erfolgreicher, um eine bedeutende Gewichtsabnahme zu erreichen (mittlerer Unterschied, 2,3 (1,3-3,4) kg),
und waren billiger als die Primärversorgungsprogramme.[25]
Patienten sollten dazu ermutigt werden, sowohl eine bestimmte Diät zu wählen als auch ihre körperliche Aktivität zu steigern,
um mögliche kardiovaskuläre Vorteile für die Gesundheit zu erlangen und die Gewichtabnahme aufrechtzuerhalten. Es wird eine
mittelmäßige bis intensivere körperliche Aktivität von mindestens 30 Minuten an mindestens 5 Tagen pro Woche empfohlen
(z. B. Spazierengehen, Gartenarbeit, Radfahren und beaufsichtigte Sportprogramme).[2] Patienten sollten ebenfalls die Zeit
reduzieren, die sie mit einer sitzenden Lebensweise verbringen (z. B. die Zeit vor dem Fernseher reduzieren oder weniger mit
Computerspielen zubringen).[2]
Arzneimitteltherapie
NICE empfiehlt die Arzneimitteltherapie für Personen, die ihr Zielgewicht nicht erreicht haben oder nach Änderungen des
Lebensstils ein Plateau erreicht haben.[2] Eine Arzneimitteltherapie (Orlistat) steht derzeit in Europa zur Verfügung. Im Jahr 2015
sollten jedoch mindestens 2 weitere Wirkstoffe hinzukommen.[26] Die Entscheidung, mit Medikamenten zu beginnen, um zur
Gewichtsabnahme beizutragen, zusammen mit einer Niedrigkaloriendiät und einem Bewegungsplan sollte ausführlich mit dem
Patienten besprochen werden.[2]
Adipositasmedikamente in Kombination mit Verhaltensänderungen bezüglich Diät und Bewegung führen zu einer größeren
Gewichtsabnahme, die eher langfristig aufrechterhalten wird, wenn Patienten den Therapieplan einhalten können. Bei Patienten,
die nach ungefähr 12 Wochen nicht mindestens 5 % ihres Körpergewichts verlieren, sollte die Medikamentenbehandlung
unterbrochen werden, da langfristige Vorteile unwahrscheinlich sind.[27] Fehlende Arzneimitteltherapien bedeutet jedoch, dass es
in Europa nur wenige Behandlungsmöglichen gibt.
Bariatrische Chirurgie
Wenn Medikamentenbehandlungen nicht zur Verfügung stehen oder nicht erfolgreich sind, dann kann die bariatrische Chirurgie
erwägt werden. Bariatrische Chirurgie ist auf Patienten mit schwerer Adipositas (Adipositas der Klasse 3; BMI >40 kg/m2) oder mit
einem BMI zwischen 35 kg/m2 und 40 kg/m2 und anderen Komorbiditäten (z. B. T2DM oder Hypertonie) beschränkt.[2]
Neben dem entsprechenden BMI und der Komorbiditätskriterien muss ein Patient für die Narkose und den Eingriff physisch
in der Lage sein und sich zu einer langfristigen Nachuntersuchung verpflichten, bevor der Eingriff vorgenommen wird.[2] Ein
Mangel an Ressourcen ist ein Problem bei der bariatrischen Chirurgie. Adipositasmedikamente können bei Patienten angewendet
werden, wenn ein Eingriff empfohlen wurde, aber die Wartezeiten für den Eingriff zu lang sind.[2] Zum Beispiel kann Orlistat bei
Patienten verwendet werden, die sehr fettleibig sind, aber bei denen kein Eingriff durchgeführt werden kann, oder die auf einer
Warteliste stehen. Orlistat kann jedoch auch als billigere und praktischere Alternative zur bariatrischen Chirurgie eingesetzt
werden, auch wenn der erwartete Vorteil viel geringer sein kann.[2,24] In einer Versorgungseinrichtung wurden sehr fettleibige
Patienten mit einem BMI von über 40 kg/m2 auf eine energiearme Flüssigkeitsdiät (mikronährstoffreich, 810-833 kcal/Tag)
gesetzt, um eine Gewichtsabnahme von 20 kg zu erzielen.[24] Normale Nahrung wurde stufenweise eingeführt und Orlistat wurde
verabreicht (120 mg/Mahlzeit), um den Gewichtsverlust aufrechtzuerhalten.[24] Die Patienten zögerten, aber ungefähr 50 % waren
damit einverstanden, Orlistat zu verwenden, da sie bei der Aufrechterhaltung ihres Gewichts Schwierigkeiten hatten.[24] Nach
12 Monaten betrug die Gewichtsabnahme 12,4 kg bei Patienten mit Orlistat. Auch wenn diese Studie aufgrund des schlecht
kontrollierten Designs und der hohen Anzahl von Abbrüchen auszuwerten ist, deutet sie darauf hin, dass eine Diät mit sehr
niedrigem Kaloriengehalt zusammen mit Adipositasmedikamenten wie Orlistat einen klinisch bedeutenden Gewichtsverlust nach
einem Jahr bei sehr fettleibigen Personen bewirken kann.[24,27]
Die bariatrische Chirurgie ist bei der Gewichtsreduzierung und bei der Unterstützung von Patienten, ihr neues niedriges
Körpergewicht aufrechtzuerhalten, sehr wirksam. In einer langfristigen, prospektiven, kontrollierten Studie mit schwedischen
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Patienten wurden 2010 fettleibige Patienten einem bariatrischen Eingriff unterzogen und 2037 Kontrollpatienten erhielten die
Standardversorgung.[28] Das Körpergewicht war in der Gruppe mit dem bariatrischen Eingriff nach 2 (23%), 10 (17%), 15 (16%) und
20 Jahren (18%) signifikant reduziert, während für die Kontrollgruppe kaum Veränderungen vorlagen (Körpergewichtsreduktion
zwischen 0 % und 1 %). Bezüglich der Raten der Gesamtmortalität und der Inzidenz von T2DM, Herzinfarkt, Schlaganfall und −
nur bei Frauen − Krebs wurden in der Gruppe der bariatrischen Chirurgie langzeitige Reduzierungen bei Männern und Frauen
beobachtet.[28] Die bariatrische Chirurgie hat auch das negative Feedback bezüglich Sport und Bewegung überwunden, das
bei Patienten mit Adipositas zu beobachten ist, nämlich die Adipositas fördere die Inaktivität, was wiederum die Adipositas des
Patienten verschlechtert. Dies wird durch bariatrische Chirurgie rückgängig gemacht, was zu einer erheblichen Steigerung der
gesundheitsbezogenen Lebensqualität führt.[10,28]
Die bariatrische Chirurgie birgt Risiken: Die perioperative Komplikationsrate beträgt 7 %.[29] Die bedeutendste Einschränkung für
die bariatrische Chirurgie ist der Mangel an Ressourcen, wobei die meisten Länder unzureichende Kapazitäten aufweisen. Die
Patienten auszuwählen, die am meisten davon profitieren würden, ist daher von höchster Wichtigkeit. Ein hoher Baseline-BMI ist
nicht gleichbedeutend mit einer vorteilhaften Wirkung des Eingriffs. Ein vorteilhaftes Behandlungsergebnis zeigte sich jedoch,
wenn Komplikationen wie hohe Insulinwerte bzw. hoher Blutzucker bei der Bewertung der bariatrischen Chirurgie einbezogen
wurden.[28]
Pharmaka zur Behandlung von Adipositas
Orlistat ist das einzige Mittel zur Behandlung von Adipositas, das weitgehend außerhalb der Vereinigten Staaten erhältlich
ist.[30,31] Zwei Medikamente, Phentermin/Topiramat und Lorcaserin, die in den Vereinigten Staaten und einigen anderen Ländern
erhältlich sind, wurden 2013 in Europa aufgrund von Sicherheitsbedenken nicht zugelassen.[32,33] Naltrexon Retard/Bupropion
Retard und Liraglutid, zwei neue Medikamente, wurden vor kurzem von der Europäischen Arzneimittelagentur für die Indikation
zur Behandlung von übergewichtigen oder fettleibigen Erwachsenen zur Zulassung empfohlen.[26,34] Für eine vollständige
europäische Zulassung steht noch die Annahme dieser Empfehlung durch die EU-Kommission aus.[26,34]
Orlistat − derzeitig verfügbares Antiadipositum
Orlistat ist ein nichtkompetitiver Hemmer der Pankreaslipase, der im Darmlumen an die Lipase bindet. Orlistat reduziert die
Hydrolyse, den Metabolismus und die Aufnahme von Fett.[30] Es ist das einzige Medikament, das zum Gewichtsmanagement
von der EMA zu Beginn des Jahres 2015 zugelassen wurde.[2,31] Es wird empfohlen, Orlistat nur als Teil eines Gesamtplans zum
Management der Adipositas bei Erwachsen, die einen BMI von über 28 kg/m2 mit bestehenden Komorbiditäten oder einen
BMI von über 30 kg/m2 zu verschreiben.[2,31] Die Patienten sollten eine leicht hypokalorische Diät mit viel Obst und Gemüse
einhalten, und nur 30 % der Kalorien sollten aus Fettquellen stammen.[31] Fett wird im Stuhlgang ausgeschieden und es können
gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, wenn Orlistat mit einer fettreichen Diät eingenommen werden. Orlistat hat einen
peripheren Wirkmechanismus und erzeugt eine bescheidene Gewichtsabnahme.[29] Eine Metaanalyse (n=6196 Patienten) von
randomisierten, kontrollierten Studien bei Patienten mit Orlistat (120 mg 3-mal täglich) hat eine durchschnittlich um 2,9 % höhere
Gewichtsabnahme im Vergleich zu Patienten mit Placebo gezeigt.[30] Es lagen jedoch ähnliche langfristige Gewichtszunahmen
unter Orlistat gegenüber Placebo vor.[30] Während die Vorteile der Gewichtsabnahme bei T2DM[30] bescheidener sein könnten, hat
die XENical-Studie bei der Prävention von Diabetes bei übergewichtigen Teilnehmern (XENDOS) gezeigt, dass im Vergleich zu
Änderungen des Lebensstils allein das Hinzufügen von Orlistat zu den Änderungen des Lebensstils zu einer größeren Reduzierung
des Auftretens von T2DM über 4 Jahre bei Patienten mit Adipositas (BMI ≥30,0 kg/m2) und beeinträchtigter Glukosetoleranz
geführt hat (nach 4 Jahren Behandlung betrug die kumulative Inzidenz von T2DM 9,0 % mit Placebo und 6,2 % mit Orlistat, was
eine Vermindung des Risikos um 37,3 % [P=0,0032] darstellt).[35]
Naltrexon Retard/Bupropion Retard − Zustimmende Bewertung des CHMP
Naltrexon Retard/Bupropion Retard wurde vor kurzem zur Zulassung für das Gewichtsmanagement bei Erwachsenen mit
Übergewicht oder Adipositas empfohlen (Dezember 2014), zusätzlich zu einer Niedrigkaloriendiät und einer erhöhten
körperlichen Aktivität.[26] Es wird vorwiegend Patienten mit einem BMI von über 30 kg/m2 oder einem BMI von 27-30 kg/m2 mit
Komorbiditäten wie T2DM, hohem Cholesterin oder hohem Blutdruck verschrieben.[26]
Das Gehirn reguliert die Energieaufnahme und -abgabe. Diese Vorgänge tendieren zur Beibehaltung des Gewichts.[29] Der
immanente Belohnungseffekt von Nahrung führt zu einem Überkonsum von Nahrungsmitteln, und im Laufe der Zeit wird
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an Gewicht zugenommen. Die Kombination Naltrexon/Bupropion wurde entwickelt, um zwei Schlüsselbereiche des Gehirns
zu beeinflussen, die die homöostatische Nahrungsaufnahme und Energieausgabe sowie die Belohnungsbahnen, die mit der
Aufnahme von Nahrung in Beziehung stehen, zu regulieren.[26,29] Naltrexon ist ein µ-Opioidantagonist. Naltrexon ist für die
Behandlung von Alkohol- und Opioidabhängigkeit zugelassen. Naltrexon reduziert das angenehme Gefühl bei schmackhaften
Nahrungsmitteln, unabhängig von der Übelkeit, die mit diesem Medikament assoziiert wird. Die Monotherapie mit Naltrexon
ist unzureichend, um eine zuverlässige Gewichtsabnahme zu erzeugen.[29] Bupropion ist ein Antidepressivum, dass für die
Raucherentwöhnung und für die Behandlung von Depressionen zugelassen ist.[26,29] Die Gewichtsabnahme ist eine häufige
Nebenwirkung bei Patienten, die wegen Depression behandelt werden. Bupropion (300-400 mg/Tag) für 6 Monate führte zu einer
Gewichtsabnahme von 3 %-5 % gegenüber Placebo bei Patienten, die den Therapieplan abgeschlossen haben.[29]
Die Kombination von Naltrexon und Bupropion zeigt synergistische Wirkungen bei der Gewichtsabnahme. Es ist eine orale
Tablette mit retardierter Freisetzung. Wenn nach 16 Wochen nicht mehr als 5 % Gewichtsabnahme vorlag, wird empfohlen, die
Behandlung abzusetzen.[26]
In mehreren klinischen Studien erzielten mehr Patienten, die mit Naltrexon Retard/Bupropion Retard behandelt wurden,
eine klinisch relevante Gewichtsabnahme als Patienten, die Placebo erhielten.[26] Die Studie Contrave Obesity Research (COR)-I
war eine randomisierte (1:1:1), doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in die 1742 Patienten aufgenommen wurden und
die entweder Naltrexon 32 mg plus Bupropion 360 mg (32-mg-Gruppe), Naltrexon 16 mg plus Bupropion 360 mg
(16-mg-Gruppe) oder entsprechende Placebotabletten zweimal täglich für 56 Wochen erhielten.[36] Insgesamt schlossen 50 % der
Patienten die Studie ab. Das Körpergewicht wurde um etwa 6 % (32-mg-Gruppe), 5 % (16-mg-Gruppe) und 1 % (Placebogruppe)
reduziert.[36] Ungefähr 83 % der Patienten mit der kombinierten Behandlung berichteten von Nebenwirkungen gegenüber
69 % mit Placebo. Übelkeit, Kopfschmerzen, Obstipation, Schwindelgefühl, Erbrechen, trockener Mund und Hitzewallungen
wurden häufiger in den Gruppen mit Naltrexon/Bupropion als in der Placebogruppe berichtet. Psychiatrische Ereignisse
wurden mit ähnlicher Inzidenz für alle Gruppen berichtet.[36] In der doppelblinden, placebokontrollierten COR-II-Studie wurden
1496 Patienten im Verhältnis 2:1 Naltrexon Retard (32 mg/Tag) zusammen mit Bupropion Retard (360 mg/Tag) oder Placebo
für bis zu 56 Wochen randomisiert zugewiesen.[37] Es wurde eine bedeutend größere Gewichtsabnahme für Naltrexon Retard/
Bupropion Retard gegenüber Placebo nach Woche 56 (6,4 % vs. 1,2 %)(Abbildung 4) berichtet und es wurden mehrere
kardiometabolische Parameter (z. B. Bauchumfang, Lipide, Insulin und Insulinempfindlichkeit) verbessert.[37] Ungefähr 50 % der
Teilnehmer in jeder Behandlungsgruppe schlossen die Studie ab. Aufgrund unerwünschter Ereignissen setzen mehr Patienten
im Naltrexon/Bupropion-Arm die Behandlung ab und mehr Patienten mit Placebo beendeten wegen einer unzureichenden
Gewichtsabnahme und Widerruf der Einwilligungserklärung die Studie.[37] Übelkeit (trat vorwiegend in dem 3- bis 4-wöchigen
Dosiseskalationszeitraum auf ), Kopfschmerzen und Obstipation waren die häufigsten, auf die Behandlung zurückzuführenden
unerwünschten Ereignisse.[37]
Für Naltrexon und Bupropion liegen klinische Sicherheitsdaten von über 25 Jahren vor und das Nebenwirkungsprofil entsprach
dem bekannten Sicherheitsprofil.[37] Unerwünschte Ereignisse waren leicht bis mäßig und traten früh in der Behandlung während
der Dosiseskalation auf. Zwischenergebnisse einer laufenden kardiovaskulären Sicherheitsstudie waren beruhigend und die
langzeitige kardiovaskuläre Sicherheit wird weiter überwacht.[26]
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Abbildung 4. COR-II − Gewichtsabnahme nach Woche 28 und Woche 56 mit Naltrexon Retard/Bupropion Retard bei Patienten,
die die Studie abgeschlossen haben. LOCF = last observation carried forward; mITT = Modified Intention-To-Treat; NB32 = Naloxon
retardierte Freisetzung (Retard) 32 mg/Tag plus Bupropion Retard 360 mg/Tag. *P< 0,001 vs. Placebo. Nach Apovian CM et al.[37]
Liraglutid − Zustimmende Befürwortung des CHMP
Liraglutid ist ein GLP-1-Rezeptoragonist (GLP-1-RA) und ein Analog von GLP-1, der derzeit für die Behandlung von T2DM
verwendet wird; er wird einmal täglich subkutan zu 1,2 oder 1,8 mg/Tag verabreicht.[38-40] Liraglutid hat einen geringen Effekt,
ausgenommen bei Vorliegen von Hyperglykämie, und das Risiko einer Hypoglykämie ist sehr gering.[40] Liraglutid in einer höheren
Dosis als 3,0 mg/Tag wurde vor kurzem vom Komitee für Medizinprodukte zur Anwendung am Menschen zur Zulassung als
Behandlung zum chronischen Gewichtsmanagement bei Erwachsenen empfohlen (Januar 2015).[34]
GLP-1-RA können sowohl periphere als auch zentrale Bahnen beeinflussen, die die Sättigung vermitteln.[12] GLP-1-Rezeptoren sind
überall im Gehirn verteilt und es wurde nachgewiesen, dass GLP-1 und GLP-1-RA zentrale Effekte haben können.[12,41] Nachweise
liegen sowohl für GLP-1 als auch GLP-1-Antagonisten vor, dass peripheres GLP-1 ein physiologischer Regler des Appetits/der
Nahrungsaufnahme ist.[12] Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass die zirkulierenden Konzentrationen an GLP-1 bei fettleibigen
Patienten reduziert sind.[12] GLP-1-RA steigern die Sättigungssignalisierung, verlangsamen die Magenentleerung und reduzieren
die Darmmotilität, was zur Gewichtsabnahme beitragen könnte.[12,40,41]
In eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 20-wöchige Studie mit einer Verlängerung von 2 Jahren wurden 564
nicht diabetische Erwachsene mit Adipositas aufgenommen.[38] Während der gesamten Studiendauer wurden die Patienten
bezüglich einer Diät beraten (ungefähr 30 % Fett, 20 % Protein und 50 % Kohlenhydrate; 500 kcal/Tag Defizit) und dazu ermutigt,
eine bestimmte körperliche Aktivität beizubehalten oder zu erhöhen. Nach einem 2-wöchigen Run-in wurden die Patienten
randomisiert einer subkutanen (mit einem vorgefüllten Injektionspen) Liraglutid-Dosis einmal täglich am Abend (1,2; 1,8; 2,4 oder
3,0 mg), beginnend mit Dosen von 0,6 mg/Tag und in wöchentlichen Stufen von 0,6 mg (Dosiseskalation) erhöht, Placebo oder
unverblindeten Orlistat (3-mal 120 mg) zugewiesen.[38,42]
Nach Ablauf der ersten Jahres hatten Patienten unter Liraglutid 3,0 mg 5,8 kg und 3,8 kg mehr an Gewicht verloren als diejenigen
unter Placebo oder Orlistat. Die Gewichtsabnahme wurde mit einer Gewichtsabnahme von 7,8 kg 2 Jahre nach dem Screening
aufrechterhalten.[38] Liraglutid bewirkte eine signifikante Reduzierung des Bauchumfangs, und sowohl systolischer als auch
diastolischer Blutdruck wurden gesenkt, auch wenn die Herzfrequenz gegenüber Orlistat etwas erhöht war. Nach Ablauf der
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zweiten Jahres zeigten Patienten unter Liraglutid einen mittleren reduzierten systolischen Blutdruck um 12,5 mmHg.[38] Mehr
Patienten berichteten Übelkeit/Erbrechen unter Liraglutid 3,0 mg (53 %) als unter Placebo (8 %) oder Orlistat (7 %). Diese Episoden
waren vorwiegend vorübergehend, mit leichter oder mäßiger Intensität, und traten während des Zeitraums der Dosiseskalation
auf. Übelkeit/Erbrechen stand mit der Gewichtsabnahme bei Liraglutid in Zusammenhang.[42] Nach 12 Monaten Behandlung war
die Gewichtsabnahme mit 3,0 mg Liraglutid 9,2 kg für Patienten mit wenigstens einer Episode von Übelkeit/Erbrechen. Dies lag
2,9 kg über dem Gewichtsverlust von Patienten ohne diese Episoden. Übelkeit/Erbrechen ist jedoch nicht der Hauptmechanismus
der Liraglutid-induzierten Gewichtsabnahme, da Patienten, bei denen unter Liraglutid keine Übelkeit bzw. kein Erbrechen
nachweisbar war, dennoch bedeutend mehr Gewicht abnahmen als Patienten unter Placebo oder Orlistat (jeweils 4,2 kg und
2,3 kg.[42] Am Ende der Studie wurde der Prädiabetes mit Liraglutid um über 50 % reduziert und Nüchternplasmaglukose und die
glykosilierten Hämoglobinkonzentrationen wurden ebenfalls reduziert. HDL-Cholesterin wurde erheblich erhöht, und LDL war mit
den Werten der Patienten unter Orlistat vergleichbar.[38]
Eine langfristige Gewichtsabnahme aufrechtzuerhalten ist bei der Adipositastherapie problematisch. Die randomisierte SCALEStudie[39] war eine 56-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, mit der die Wirksamkeit von Liraglutid
zum Aufrechterhalten der Gewichtsabnahme mit einer Niedrigkaloriendiät (1200-1400 kcal/Tag) untersucht wurde.[39] Patienten
mussten während des variablen Run-ins (4-12 Wochen) mit Niedrigkaloriendiät über 5% ihres Körpergewichts verlieren. Sie
wurden entweder Liraglutid (n=212) oder Placebo (n=210) zugewiesen und ihnen wurde eine Diät mit einem Defizit von 500 kcal/
Tag verabreicht und sie wurden zu Bewegung aufgefordert. Liraglutid wurde mit 0,6 mg/Tag begonnen, mit wöchentlichen
Stufen bis zur endgültigen 3,0-mg-Dosis/Tag. Am Ende des doppelblinden Zeitraums hatten Patienten unter Liraglutid 3 mg/
Tag 6,2 % mehr an Gewicht nach einer Niedrigkaloriendiät verloren im Vergleich zur mittleren Abnahme von 0,2 % für Placebo
(Abbildung 5).[39] Patienten unter Liraglutid erreichten eine höhere mittlere absolute Gewichtsabnahme von 6,0 kg im Gegensatz
zu 0,1 kg für Patienten unter Placebo. Mehr Patienten unter Liraglutid (81,4 %) konnten die Reduzierung von über 5 % des
anfänglichen Gewichts, die während des Run-ins der Niedrigkaloriendiät erreicht wurde, aufrechterhalten, im Gegensatz zu
Placebo (48,9 %). Patienten in beiden Gruppen begannen, während des 12-wöchigen Zeitraums nach Absetzen des Medikaments
wieder zuzunehmen, wobei betont werden soll, dass Regime zur Gewichtsreduzierung langfristig beibehalten werden müssen,
um die Gewichtsabnahme aufrechtzuerhalten.[39] Gastrointestinale Störungen traten häufiger in der Liraglutid-Gruppe (74 %) auf
im Vergleich zu Patienten unter Placebo (45%). Die meisten Studienabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse (11/18) in der
Liraglutid-Gruppe waren auf gastrointestinale Störungen zurückzuführen, wobei diese bei der Mehrheit in den ersten 4 Wochen
der Studie auftraten.[39] Diese Studie zeigt die Wirksamkeit von Liraglutid 3,0 mg/Tag kombiniert mit Diät und Bewegung zur
Besserung und Aufrechterhaltung einer klinisch sinnvollen Gewichtsabnahme. Des Weiteren verbesserte Liraglutid verschiedene
kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Bauchumfang, Nüchternplasmaglukose, systolischen Blutdruck, hochsensitives
C-reaktives Protein.[39]
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Abbildung 5. Auswirkungen von Liraglutid auf Körpergewicht nach einer Niedrigkaloriendiät bei adipösen Erwachsenen. Die
Daten für Körpergewicht sind beobachtete Mittelwerte ± Standardabweichung (SD) für Personen nach jedem
geplanten Besuchstermin. F = Nachuntersuchung; S = Screeningzeitraum. Nach Wadden TA et al.[39]
Andere GLP-1-RA befinden sich in klinischer Entwicklung, wobei Exenatid nach Liraglutid bei klinischen Studien am
fortgeschrittensten ist.[43] Sonstige Möglichkeiten zur Stimulierung der Freisetzung von GLP-1 im Gastrointestinaltrakt,
insbesondere im Dickdarm, werden derzeit geprüft. Ballaststoffreiche Diäten reduzieren den Appetit und sorgen für
Gewichtsabnahme, die Compliance ist jedoch aufgrund der gastrointestinalen Nebenwirkungen gering. Kurzkettige
Fettsäuren werden im Dickdarm von Darmbakterien aus Ballaststoffen erzeugt und stimulieren die Freisetzung von GLP-1. In
einer randomisierten, kontrollierten, 24-wöchigen Studie mit 60 übergewichtigen Erwachsenen reduzierte 10 g/Tag InulinPropionatester die Gewichtszunahme erheblich.[44] Diese Studie unterstützt weiter die Hypothese, dass die Sekretion von GLP-1
durch Nahrungsmittel und kurzkettige Fettsäuren im distalen Dünndarm erhöht wurde, was die Sättigung erhöhte und zu einer
Gewichtsabnahme führte.[44] Durch Schützen des Propionats vor der Aufnahme im Dünndarm durch Bindung an Inulin, wird die
Sekretion von GLP-1 im Kolon aktiviert und die Sättigung erhöht.[44]
Phentermin/Topiramat − Marktzulassung in Europa abgelehnt
Phentermin induziert die Freisetzung von Norepinephrin im Hypothalamus und unterdrückt den Appetit. Der Wirkmechanismus
von Topiramat wurde nicht vollständig verstanden, man geht jedoch davon aus, dass es den Energieverbrauch steigert und
die Energieeffizienz und den Appetit reduziert.[32] Bedenken über die langfristigen kardiovaskulären, psychischen (es wurden
Depression und Angstzustände gemeldet) und kognitiven (Probleme mit Gedächtnis und Aufmerksamkeit) unerwünschten
Ereignisse und schädlichen Effekte für das ungeborene Kind führten zu dessen abgelehntem Zulassungsantrag.[32]
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Lorcaserin − Zulassungsantrag in Europa zurückgezogen
Lorcaserin ist ein Serotoninrezeptor-2C-Agonist, der die Sättigung erhöht und die Nahrungsaufnahme reduziert.[33] Bedenken über
ein potentielles Krebsrisiko durch den langfristigen Gebrauch, psychische Störungen (Depression) und Vaskulopathie führten zu
der Auffassung, dass die Vorteile nicht die Risiken aufwiegten, und das Unternehmen zog den Zulassungsantrag zurück.[33]
Zusammenfassung
Übergewicht und Adipositas nehmen trotz der fortwährenden Aufklärung über die langfristigen Auswirkungen auf die
Gesundheit und Kosten von Personen und der Gesellschaft im Ganzen weiter zu. Adipositas ist ein chronischer Zustand. Eine
Gewichtsabnahme und das anschließende Ziel einer anhaltenden Gewichtsreduzierung sind sehr schwierig, insbesondere wenn
Diät und Bewegung die First-Line-Behandlung ist und die pharmakologische Unterstützung beschränkt ist. Bei schwer fettleibigen
Personen ist die bariatrische Chirurgie sehr effektiv, jedoch auch kostenintensiv und aufgrund fehlender Ressourcen leider nicht
überall verfügbar.
Arzneimitteltherapie kann als Zusatz zu einem Programm, das die Lebensführung verändert und die Komponenten Ernährung,
Verhalten und körperliche Aktivität umfasst, verwendet werden. In Europa wird derzeit nur Orlistat als Antiadipositum auf dem
Markt zugelassen. Ein bedeutender Anteil adipöser Patienten verträgt dieses Mittel nicht gut. Die Arzneimitteltherapie zur
Gewichtsabnahme in Europa wird im Jahr 2015 um 2 neue Mittel erweitert, um die Kombination Naltrexon Retard/Bupropion
Retard und Liraglutid. Diese beiden Medikamente unterdrücken den Appetit und fördern die Fähigkeit des Patienten, die
kalorienreduzierte Diät einzuhalten, und sorgen für erheblich größere Gewichtsabnahmen als nur durch einen Eingriff in den
Lebensstil möglich wäre.
Bei allen Arzneimitteln muss, sollte der Patient nicht 5 % oder mehr seines Körpergewichts nach 12 Wochen der Maximaldosis
des Medikaments verlieren, dieses abgesetzt werden und, falls vorhanden, ein alternatives Medikament gesucht werden.
Antiadiposita helfen bei der Aufrechterhaltung der Gewichtsabnahme und bei der Verhinderung einer Gewichtszunahme
im späteren Verlauf. Patienten mit Adipositas-bedingten Komplikationen werden am meisten von einer medikamentösen
Behandlung profitieren und werden häufig eine langfristige Behandlung benötigen.
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Seite 17
Abkürzungen
AgRP = Agouti-verwandtes Peptid
BMI = Body Mass Index
BU = Bauchumfang
CART = Kokain- und Amphetamin-reguliertes Transkript
CHMP = Komitee für medizinische Produkte zur Anwendung am Menschen
EMA = Europäische Arzneimittelagentur
EOSS = Edmonton Obesity Staging System
GLP-1 = Glukagon-ähnliches Peptid 1
HKE = Herz-Kreislauf-Erkrankung
NICE = Nationales Institut für Gesundheit und klinische Exzellenz
NPY = Neuropeptid Y
POMC = Proopiomelanocortin
SR = Retardierte Wirkung
T2DM = Diabetes mellitus des Typs 2
ZNS = Zentrales Nervensystem
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Seite 18

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