Protokoll GMMG

Transcrição

Protokoll GMMG

Multizentrische, offene, randomisierte Studie zur Therapieoptimierung beim
Multiplen Myelom
GMMG-HD3
Tandem-Hochdosistherapie und autologe Transplantation
gefolgt von einer Interferon-α-Erhaltungstherapie
vs.
Thalidomid plus Tandem-Hochdosistherapie und autologe
Transplantation gefolgt von einer
Thalidomid-Erhaltungstherapie
German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG)
Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON)
Süddeutsche Hämoblastosegruppe (SHG) e.V.
Europäische Blut – und Knochenmarktransplantationsgruppe (EBMT)
Leiter der Studie laut AMG:
Registrierung/Randomisi erung:
PD Dr. H. Goldschmidt
A. Benner, Dr. L. Edler
Med. Klinik und Poliklinik V
Universitätsklinik Heidelberg
Hospitalstr. 3
69115 Heidelberg
Zentrale Einheit für Biostatistik
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Tel: 06221 – 56-8003/-8008
Fax: 06221 – 56-5813/-1957
Tel: 06221 – 42-2390
Fax: 06221 – 42-522390
Letzte Änderung: 11.06.02 15:38
Protokoll GMMG-HD3 Version 3.9
2
PROTOKOLLKOMITEE
Medizinische Klinik und Poliklinik V
Priv.-Doz. Dr. med. H. Goldschmidt
Universitätsklinik Heidelberg
Hospitalstr. 3
69115 Heidelberg
Prof. Dr. med. A. D. Ho
Medizinische Universitätsklinik
und Poliklinik I
Priv.-Doz. Dr. med. A. Glasmacher
Prof. Dr. med. I. Schmidt-Wolf
Sigmund-Freud-Str. 25
53105 Bonn
Medizinische Klinik III
Priv.-Doz. Dr. med. H. Martin
Universitätsklinik Frankfurt
Th.-Stern-Kai 7
60596 Frankfurt
Prof. Dr. med. D. Hoelzer
3
ADRESSENVERZEICHNIS
Leiter der Studie laut AMG:
Medizinische Klinik und Polikl. V
PD Dr. H. Goldschmidt
Universität Heidelberg
Hospitalstraße 3
69115 Heidelberg
Tel:
06221 – 56-8003
Fax: 06221 – 56-5813
Studienmonitor:
I. Breitkreutz
Medizinische Klinik und Polikl. V
Hospitalstr. 3
69115 Heidelberg
Tel:
06221 – 56-8198
Fax: 06221 – 56-1957
Biostatistik:
A. Benner, Dr. L. Edler
Zentrale Einheit Biostatistik
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Tel:
06221-42-2390/-2392/-2231
Fax: 06221 –42-522390
Referenzlabor Molekularbiologie:
Dr. M. Moos, Dr. F.W. Cremer
Voßstr. 3, Geb.18a
69115 Heidelberg
Tel:
06221 – 56-8066/-8072/-8065
Fax: 06221 – 56-5609
Referenzlabor Molekulare Zytogenetik:
Prof. Dr. H. Döhner / Dr. P. Liebisch
Abteilung Innere Medizin III
Universitätsklinikum Ulm
Robert-Koch-Str. 8
89081 Ulm
Tel:
0731 – 500 24400
Fax: 0731 – 500 24493
4
Referenzlabor Knochenmarkmorphologie
Prof. Dr. R. Bartl
Ludwig-Maximilians-Universität
Klinikum Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
Tel:
089 – 7095-3133/-3132
Fax: 089 – 7095-6133
GMMG-Studiensekretariat:
O. Kien, S. Pignotti, M. SchäffnerFank, I. Breitkreutz
Hospitalstraße 3, 69115 Heide lberg
Tel:
06221 – 56-8198
Fax: 06221 – 56-1957
Email:
[email protected]
5
INHALTSVERZEICHNIS
PROTOKOLLKOMITEE.....................................................................................................................................................2
ADRESSENVERZEICHNIS ................................................................................................................................................3
INHALTSVERZEICHNIS ....................................................................................................................................................5
FLUSSDIAGRAMM ZUM ABLAUF DER STUDIE....................................................................................................9
HÄUFIG VERWENDETE ABKÜRZUNGEN..............................................................................................................10
1.
SYNOPSIS ...................................................................................................................................................11
2.
2.1
KURZPROTOKOLL...............................................................................................................................12
TITEL ..............................................................................................................................................................12
2.2
DESIGN ...........................................................................................................................................................12
2.3
FALLZAHL .....................................................................................................................................................12
2.4
STUDIENZIELE ..............................................................................................................................................12
2.4.1
Primäres Studienziel...................................................................................................................................12
2.4.2
Sekundäre Studienziele..............................................................................................................................12
2.5
PATIENTENKOLLEKTIV................................................................................................................................13
2.5.1
Einschlußkriterien.......................................................................................................................................13
2.5.2
2.6
Ausschlußkriterien......................................................................................................................................13
BEHANDLUNGSPLAN ...................................................................................................................................14
2.6.1
Kein Thalidomid (Arm A) vs. Thalidomidgabe (Arm B)....................................................................14
2.6.2
Induktionstherapie......................................................................................................................................15
2.6.3
Mobilisierung und Stammzellsammlung................................................................................................15
2.6.4
Hochdosistherapie und PBSCT ................................................................................................................15
2.6.5
2.6.6
Erhaltungstherapie mit α-Interferon (Arm A) vs. Thalidomid (Arm B)...........................................15
Supportive Therapie ...................................................................................................................................16
2.6.7
Nonmyeloablative allogene Transplantation bei Hochrisikopatienten .............................................16
2.6.8
Therapie bei Progression oder Rezidiv ...................................................................................................16
2.7
VERSICHERUNG ............................................................................................................................................16
3.1
BEHANDLUNGSPROTOKOLL..........................................................................................................17
TITEL ..............................................................................................................................................................17
3.2
STUDIENZIELE ..............................................................................................................................................18
3.
3.2.1
Primäres Studienziel...................................................................................................................................18
3.2.2
Sekundäre Studienziele..............................................................................................................................18
3.3
HINTERGRUND UND RATIONALE ...............................................................................................................19
3.3.1
Epidemiologie .............................................................................................................................................19
3.3.2
Induktionstherapie......................................................................................................................................19
3.3.3
Hochdosistherapie beim Multiplen Myelom..........................................................................................20
3.3.4
Tandem-Hochdosischemotherapie ..........................................................................................................20
3.3.5
Thalidomid beim Multiplen Myelom......................................................................................................21
3.3.6
3.3.7
Erhaltungstherapie mit α-Interferon........................................................................................................22
Supportive Therapie ...................................................................................................................................23
3.3.8
Prognostische Faktoren .............................................................................................................................23
3.3.8.1
3.3.8.2
Konventionelle Prognostische Faktoren .....................................................................................................23
Zytogenetik .................................................................................................................................................23
3.3.8.3
3.3.8.4
6
Quantitative PCR-Analysen mit allelspezifischen Primern ........................................................................24
Beurteilung der Knochenmark-Morphologie als prognostischer Marker...................................................25
3.3.9
Eigene Vorarbeiten.....................................................................................................................................25
3.3.10
Rationale für die Studie .............................................................................................................................26
3.4
PATIENTENKOLLEKTIV................................................................................................................................28
3.4.1
Einschlußkriterien.......................................................................................................................................28
3.4.2
3.5
Ausschlußkriterien......................................................................................................................................28
STUDIENABLAUF ..........................................................................................................................................29
3.5.1
Patientenaufklärung ...................................................................................................................................29
3.5.2
Patientenmeldung und Randomisation ...................................................................................................29
3.5.3
Diagnostik bei Einschluß und im Verlauf der Studie ...........................................................................29
3.5.3.1
3.5.3.2
Diagnostik bei Studieneinschluß.................................................................................................................29
Diagnostik im Verlauf der Behandlung.......................................................................................................30
3.5.4
Gemeinsame Behandlung für Patienten im Arm A und Arm B der Studie ......................................31
3.5.4.1
3.5.4.2
3.5.4.3
3.5.4.4
3.5.4.5
3.5.4.6
3.5.4.7
Induktions-Chemotherapie nach dem VAD-Schema (Arm A) bzw. AD-Schema (Arm B).......................31
Stammzellmobilisierung nach dem CAD-Schema......................................................................................32
Stammzellsammlung und Kryokonservierung............................................................................................34
Rescue-Stammzellmobilisierung mit Cyclophosphamid............................................................................35
Erster Zyklus der Hochdosistherapie mit PBSCT ......................................................................................37
Zweiter Zyklus der Hochdosistherapie mit PBSCT ...................................................................................39
Supportive Therapie....................................................................................................................................40
Arm A: Erhaltungstherapie mit α-Interferon.........................................................................................40
3.5.5
3.5.5.1
Erhaltungstherapie mit α-Interferon ...........................................................................................................40
3.5.5.2
3.5.5.3
Unterbrechung der α-Interferon-Therapie ..................................................................................................41
Dosisreduktion bei unerwünschten Ereignissen..........................................................................................41
3.5.6
Arm B: Induktion und Erhaltungstherapie mit Thalidomid ................................................................41
3.5.6.1
3.5.6.2
Thalidomidgabe...........................................................................................................................................41
Dosisreduktion bei unerwünschten Ereignissen..........................................................................................42
3.5.7
Nonmyeloablative allogene Transplantation bei Hochrisikopatienten ............................................43
3.5.8
Behandlung von Patienten, welche die Voraussetzungen für die Mobilisierung oder
Hochdosistherapie nicht erfüllen...........................................................................................................44
3.5.9
Empfehlungen für die Therapie bei Progression oder Rezidiv ............................................................44
3.5.10
Begleituntersuchungen...............................................................................................................................45
3.5.10.1
3.5.10.2
3.5.10.3
3.6
Molekularzytogenetische Untersuchungen............................................................................................45
Analysen der Tumorlast mittels qPCR und ASO-Primern....................................................................46
Knochenmark-Morphologie als prognostischer Marker........................................................................46
BEURTEILUNG VON REMISSION UND TOXIZITÄT ....................................................................................47
3.6.1
Zeitpunkte für die Remissions-Beurteilung...........................................................................................47
3.6.2
EBMT-Kriterien für Remission, Progression und Rezidiv .................................................................47
3.6.2.1
3.6.2.2
3.6.2.3
3.6.2.4
3.6.2.5
3.6.2.6
3.6.2.7
3.6.3
3.7
3.7.1
Komplette Remission (CR).........................................................................................................................47
Partielle Remission (PR).............................................................................................................................48
Minimales Ansprechen (MR) .....................................................................................................................48
Keine Veränderung (NC, no-change)..........................................................................................................49
Plateau.........................................................................................................................................................49
Rezidiv aus der CR......................................................................................................................................49
Krankheitsprogression (PD, progressive disease).......................................................................................49
Toxizität ........................................................................................................................................................50
UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE .....................................................................................................................51
Definition unerwünschter Ereignisse.......................................................................................................51
3.7.1.1
3.7.1.2
3.7.1.3
3.7.1.4
7
Unerwünschte Ereignisse (UEs) .................................................................................................................51
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs).........................................................................................51
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE)......................................................................................51
Unerwartetes unerwünschtes Ereignis ........................................................................................................51
3.7.2
Dokumentation unerwünschter Ereignisse............................................................................................52
3.7.3
Meldung unerwünschter Ereignisse........................................................................................................52
3.7.4
Zusammenhang mit der Medikation .......................................................................................................52
3.7.5
Maßnahmen.................................................................................................................................................54
3.7.6
Ausgang .......................................................................................................................................................54
3.8
VORZEITIGES BEHANDLUNGS- ODER STUDIENENDE..............................................................................55
3.8.1
Bedingungen für die vorzeitige Herausnahme eines Patienten aus der Studie ...............................55
3.8.2
Vorzeitige Beendigung der Studie...........................................................................................................55
3.9
3.9.1
STUDIENADMINISTRATION UND STATISTISCHE A SPEKTE ......................................................................56
Studienadministration................................................................................................................................56
3.9.1.1
3.9.1.2
3.9.1.3
3.9.1.4
3.9.1.5
3.9.2
3.9.2.1
3.9.2.2
3.9.2.3
3.9.2.4
3.9.2.5
3.9.2.6
3.10
Dokumentation............................................................................................................................................56
Patientenanmeldung und Randomisation....................................................................................................56
Datenerfassung............................................................................................................................................56
Biometrisches Monitoring...........................................................................................................................56
Datensicherheit............................................................................................................................................56
Statistische Aspekte...................................................................................................................................57
Fragestellung und statistische Hypothesen.................................................................................................57
Fallzahlberechnung.....................................................................................................................................57
Auswertungskategorien der Patienten.........................................................................................................58
Statistische Methoden.................................................................................................................................58
Zwischenauswertungen...............................................................................................................................59
Abschlußbericht ..........................................................................................................................................59
SPEZIELLE MEDIKAMENTENNEBENWIRKUNGEN....................................................................................60
3.10.1
Thalidomid....................................................................................................................................................60
3.10.2
3.10.3
Cyclophosphamid ........................................................................................................................................60
Ifosfamid .......................................................................................................................................................60
3.10.4
Melphalan .....................................................................................................................................................61
3.10.5
G-CSF (Filgrastim, Granocyte).................................................................................................................61
3.10.6
3.10.7
Interferon-α...................................................................................................................................................61
Adriamycin ...................................................................................................................................................61
3.10.8
Idarubicin ......................................................................................................................................................61
3.10.9
Dexamethason..............................................................................................................................................61
3.10.10
Pamidronat....................................................................................................................................................61
3.10.11
Ibandronat.....................................................................................................................................................62
3.10.12
Endobulin ......................................................................................................................................................62
3.11
SONSTIGES....................................................................................................................................................63
3.11.1
Einhaltung von GCP- und behördlichen Anforderungen.....................................................................63
3.11.2
Ethische Gesichtspunkte ............................................................................................................................63
3.11.3
Datenschutz..................................................................................................................................................63
A NHANG 1: PATIENTENINFORMATION ...........................................................................................................................64
Durchführung.................................................................................................................................................................65
Vorteile und Risiken der Therapie..............................................................................................................................67
A.
B.
Vorteile............................................................................................................................................................67
Risiken und unerwünschte Wirkungen ...........................................................................................................67
C.
8
Beschwerden...................................................................................................................................................70
Andere Therapien..........................................................................................................................................................70
Teilnahme .....................................................................................................................................................................70
Einsicht in die Medizinischen Akten.........................................................................................................................71
Kosten und Schadenersatz...........................................................................................................................................71
A NHANG 2: EINVERSTÄNDNISERKLÄRUNG...................................................................................................................73
A NHANG 3: M ELDE - UND DOKUMENTATIONSBÖGEN..................................................................................................74
A NHANG 4: STADIENEINTEILUNG DES MM...................................................................................................................75
A NHANG 5: UNTERSUCHUNGEN IM VERLAUF DER STUDIE ........................................................................................77
A NHANG 6: A PPLIKATIONSSCHEMA HOCHDOSIS-CYCLOPHOSPHAMID ....................................................................78
A NHANG 7: A PPLIKATIONSSCHEMA IFOSFAMID...........................................................................................................79
A NHANG 8: DEKLARATION VON HELSINKI DES W ELTÄRZTEBUNDES.......................................................................80
Vorwort .......................................................................................................................................................................80
1. Allgemeine Grundsätze...........................................................................................................................................81
II. Medizinische Forschung in Verbindung mit ärztlicher Versorgung (Klinische Versuche) ...................................82
A NHANG 9: EINSENDEBOGEN – M OLEKULARE ZYTOGENETIK ..................................................................................84
A NHANG 10:EINSENDEBOGEN – M OLEKULARBIOLOGIE..............................................................................................85
A NHANG 12:TEILNAHMEERKLÄRUNG.............................................................................................................................87
A NHANG 13: UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE
..........................................................................................88
LITERATUR...........................................................................................................................................................................89
9
FLUSSDIAGRAMM ZUM ABLAUF DER STUDIE
Multiples Myelom, Stadium II oder III, 18 bis 65 Jahre
Randomisation:
DKFZ (8.00 - 18.00): Fax 06221-42-522390
Medizinische Klinik HD: Tel. 06221-56 8003,
Fax 06221-56 5813 bzw. 1957
Arm B
3 x AD
+ Thalidomid
3 x VAD
2
2
CAD + G-CSF
+ Stammzellsammlung
Thalidomid 400 mg/Tag
Arm A
CAD + G-CSF
+ Stammzellsammlung
2
2
HD-MEL 200 mg/m²
+ PBSCT
α-Interferon 9 Mio. U/Woche
Nonmyeloablative
allogene Tx
HD-MEL 200 mg/m²
+ PBSCT
HD-MEL 200 mg/m²
+ PBSCT
HD-MEL 200 mg/m²
+ PBSCT
3
3
α-Interferon bis Progression/Rezidiv
Thalidomid bis Progression/Rezidiv
Thalidomid 50 mg/Tag
1
Rezidivtherapie außerhalb dieser Studie
Empfohlen: TCED oder TCID
1)
Hochrisiko-Patienten ≤ 65 Jahren (Deletion 13q oder Beta-2-Mikroglobulin > 3 mg/l) mit einem HLA-identischen
Geschwister-Spender können in das EBMT-Protokoll (Principal Investigator Gösta Gahrton) zur allogenen
Transplantation nach nonmyeloablativer Konditionierung eingeschlossen werden.
2)
Patienten, die die Voraussetzungen für CAD oder HD-MEL nicht erfüllen, jedoch eine CR, PR, MR oder NC
aufweisen, sollen mit 3 weiteren Zyklen VAD (Arm A) bzw AD+Thalidomid (Arm B) behandelt werden. Die
Erhaltungstherapie soll gemäß dem Arm, in den die Patienten ursprünglich randomisiert wurden, erfolgen.
3)
Gabe von Ibandronat 4 mg einmal pro Monat empfohlen.
HÄUFIG VERWENDETE ABKÜRZUNGEN
ASO..............................allele-specific oligonucleotide primer
BJ .................................Bence-Jones
CD................................cluster of differentiation
CDR3 ...........................complementary determining region 3
CFU.............................colony-forming unit
CR................................complete remission, komplette Remission
CTC .............................common toxicity criteria (des National Cancer Institutes)
EBMTG........................European Blood and Marrow Transplantation Group
EFS ..............................event-free survival
FACS ...........................fluorescence-activated cell scan
FISH.............................Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
FUO.............................fever of unknown origin
G-CSF..........................granulocyte-colony stimulating factor
HD-CY.........................Hochdosis-Cyclophosphamid
HD-MEL ......................Hochdosis-Melphalan
HDT .............................Hochdosistherapie
IFN...............................α- Interferon
KG ...............................Körpergewicht
KM...............................Knochenmark
MM...............................Multiples Myelom
MR................................minimal response
NC................................no change
OS ................................overall survival
PB ................................peripheres Blut
PBSC............................peripheral blood stem cells
PBSCT .........................PBSC-Transplantation
PCR..............................Polymerase-Kettenreaktion
PD................................progressive disease, Krankheitsprogression
PFS ..............................progression-free survival, progressionsfreies Überleben
PR ................................partial remission
qPCR............................quantitative PCR
TBI ...............................total body irradiation, Ganzkörperbestrahlung
Tx .................................Transplantation
WHO ............................World Health Organization
10
11
1. SYNOPSIS
Studienphase:
Phase III
Studienziel:
Evaluation des Effekts von Thalidomid in der Induktions-,
Hochdosis- und Erhaltungstherapie auf Toxizität und klinisches
Outcome.
Patientenkollektiv:
Patienten mit Multiplem Myelom Stadium II oder III, im Alter
von 18 bis 65 Jahren, die zuvor unbehandelt sind oder nicht
mehr als zwei Zyklen alkylanzienhaltiger Chemotherapie erha lten haben.
Studiendesign:
Prospektiv, multizentrisch, randomisiert
Patientenzahl:
450 registrierte und randomisierte Patienten
Geplanter Beginn:
Die Rekrutierung soll am 1. September 2001 beginnen.
Geplantes Ende:
Die Rekrutierung soll im zweiten Quartal 2004 abgeschlossen
sein, es schließt sich eine Mindestnachbeobachtungszeit der Patienten von 24 Monaten an.
Kurzprotokoll GMMG-HD3 Version 3.9
12
2. KURZPROTOKOLL
2.1 Titel
Phase-III-Studie zum randomisierten Vergleich einer Tandem-Hochdosistherapie und autologen Transplantation gefolgt von einer Interferon- α-Erhaltungstherapie vs. Thalidomid plus
Tandem-Hochdosistherapie und autologer Transplantation gefolgt von einer ThalidomidErhaltungstherapie.
2.2 Design
Multizentrische, offene, randomisierte Phase-III-Studie.
2.3 Fallzahl
Einschluß von 450 Patienten in 3 Jahren.
2.4 Studienziele
2.4.1
§
Primäres Studienziel
Nachweis, daß die Gabe von Thalidomid als Teil einer Hochdosistherapie und als Erha ltungstherapie zu einem signifikant längeren ereignisfreien Überleben (Zeit von der Registrierung bis zum Therapieversagen, Krankheitsprogression oder Tod) führt als die Hochdosistherapie ohne Thalidomidgabe gefolgt von einer Interferon- α-Erhaltungstherapie.
2.4.2
§
Sekundäre Studienziele
Evaluation der Toxizität von Thalidomid in Kombination mit einer Induktions- und
Hochdosis-Therapie.
§
Evaluation der Toxizität von Thalidomid versus α-Interferon als Erhaltungstherapie.
§
Vergleich der Raten an kompletten, partiellen und minimalen Remissionen (CR, PR, MR)
und Therapieversagen.
§
Vergleich der progressionsfreien Überlebenszeiten (Zeit vom Erreichen einer Remission
bis zur Krankheitsprogression bzw. Rezidiv oder zum Tod).
§
Vergleich der Überlebenszeiten (OS, Zeit von der Registrierung bis zum Tod).
§
13
Evaluation der prognostischen Bedeutung des Nachweises einer Deletion 13q durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und Vergleich mit anderen Risikofaktoren wie Beta-2-Mikroglobulin in einem prospektiven Setting.
§
Begleitend soll bei Patienten die Tumorlast mit einer quantitativen CDR3-spezifischen
PCR (ASO-qPCR) im Verlauf der Hochdosis-Therapie und im Follow-up bestimmt werden. Dadurch soll die Bedeutung als prognostischer Marker (Identifikation von Hochrisiko-Patienten) und zur Früherkennung einer Krankheitsprogression nach autologer Transplantation (Monitoring) geprüft werden.
2.5 Patientenkollektiv
2.5.1
Einschlußkriterien
Alle der folgenden Punkte müssen zutreffen:
§
Patienten mit MM im Stadium II oder III nach Salmon und Durie [1]
§
Alter mindestens 18 und höchstens 65 Jahre bei Randomisation
§
WHO-Performance-Status 0 bis 3
§
Bei Frauen vor der Menopause: negativer Schwangerschaftstest bei Studieneinschluß
§
Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten liegt vor
2.5.2
Ausschlußkriterien
Keiner der folgenden Punkte darf zutreffen:
§
Bekannte Unverträglichkeit gegen Thalidomid oder eine andere, in der Studie zu verwendende Substanz
§
Systemische AL-Amyloidose mit Organmanifestation (außer Amyloidose der Haut und
des Knochenmarks)
§
Vorausgegangene Chemotherapie oder Bestrahlung, außer einer Vorbehandlung mit mehr
als 2 Zyklen alkylanzienhaltiger konventioneller Chemotherapie oder mit einer lokalen
Radiotherapie bei lokaler Progression
§
Klinisch manifeste Herzinsuffizienz (>NYHA II, New York Heart Association), in der
Echokardiographie linksventrikuläre Auswurffraktion < 65 %
§
Lebererkrankungen mit Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins über das Dreifache der Norm (außer falls diese durch das Multiple Myelom selber bedingt sind)
§
Bekannte HIV-Infektion
§
Patienten mit aktiver, unkontrollierter Infektion
§
14
Maligne Erkrankung mit Krankheitsaktivität in den letzten 5 Jahren (Ausnahmen: Basalzell-Karzinom und Zervixkarzinom Stadium 0).
§
Fehlende Kontrazeption (alle Männer, alle prä-menopausalen Frauen)
§
Klinisch manifeste Polyneuropathie (CTC-Grad 3 oder 4)
§
Manifeste Depression
§
Plasmazellen-Leukämie, d. h. mehr als 2000 (immunologische und / oder konventionelle,
zytologische Detektion) Plasmazellen pro 1 µl Blut
2.6 Behandlungsplan
Das Flußdiagramm auf Seite 9 gibt einen Überblick über den Ablauf der Behandlung im
Rahmen der Studie. Der Patient hat nach eingehender Aufklärung einer Behandlung mittels
Hochdosis- und Erhaltungstherapie schriftlich zuzustimmen.
Die Registrierung der Patienten erfolgt vor Beginn der Induktionstherapie per Fax-Anfrage
zentral in der ZE Biostatistik des DKFZ unter Identifikation des Patienten mittels Initialen
(erst Vorname, dann Nachname) und Geburtsdatum unter Fax 06221-42 -522390 oder -2397.
Sollte die Registrierung der Patienten im DKFZ nicht möglich sein, so ist die Aufnahme der
Patienten in die Studie durch die Studienärzte der Medizinischen Klinik und Poliklinik V der
Universität Heidelberg gewährleistet (Fax 06221-56 -1957 oder -5813, Tel. 06221-56 -8003
oder -8008).
2.6.1
Kein Thalidomid (Arm A) vs. Thalidomidgabe (Arm B)
Patienten, die in den Arm A der Studie randomisiert wurden, erhalten Thalidomid weder in
der Induktion, Konsolidierung noch als Erhaltungstherapie.
Patienten, die in den Arm B der Studie randomisiert wurden, erhalten Thalidomid ab dem
ersten Tag des ersten AD-Zyklus. Die initiale Dosis beträgt 100 mg pro Tag und wird stufe nweise um 100 mg alle 5 Tage bis zu einer Dosis von 400 mg p.o. gesteigert, falls keine oder
nur geringe Nebenwirkungen auftreten. Toxizitätsbedingt kann die Thalidomiddosis reduziert
werden, wobei die niedrigste erlaubte Dosis vor dem völligen Absetzen des Medikaments 50
mg pro Tag ist. Parallel zur Induktions-Therapie mit AD plus Thalidomid erfolgt obligat eine
Thrombose-Prophylaxe (ab Tag 1 des ersten Zyklus AD+T bis 1 Woche vor Mobilisierung
mit CAD; Fraxiparin 2580 IE anti-Xa = 0,3 ml s.c. für Patienten bis 90 kg Körpergewicht, bei
über 90 kg 5160 IE = 0,6 ml einmal täglich). Die Thalidomidgabe wird zwei Wochen vor der
Mobilisierungschemotherapie unterbrochen. Nach Abschluß der Hochdosistherapie und erfolgter hämatopoetischer Rekonstitution (Thrombozyten über 100/nl und Leukozyten über
3/nl) wird Thalidomid in einer Dosierung von nun 50 mg pro Tag bis zur Krankheitsprogression als Erhaltungstherapie gegeben.
2.6.2
15
Induktionstherapie
Patienten im Arm A der Studie werden mit 3 Zyklen nach dem VAD-Schema behandelt. Patienten im Arm B der Studie erhalten 3 Zyklen nach dem AD-Schema (kein Vincristin aufgrund der möglicherweise mit Thalidomid additiven neurotoxischen Wirkung) sowie Thalidomid gemäß 2.6.1. Das Ansprechen auf die Behandlung wird nach den EBMT-Kriterien
evaluiert. Patienten mit Krankheitsprogression nach der Induktionstherapie verlassen das
Protokoll und sollen entsprechend den Empfehlungen für die Therapie bei Rezidiv oder
Krankheitsprogression behandelt werden (siehe 2.6.8.).
2.6.3
Mobilisierung und Stammzellsammlung
Vier bis sechs Wochen nach dem Start des dritten Zyklus VAD bzw. AD erfolgt die Stammzell-Mobilisierung nach dem CAD-Regime sowie G-CSF Applikation (Neupogen oder Granocyte). Es wird angestrebt, drei Transplantate mit jeweils mindestens 2,5 x 106 CD34+Zellen/kg KG zu sammeln. Gelingt dies nach der Mobilisierung mit CAD nicht, so soll ein
erneuter Versuch einer Stammzellsammlung nach der Gabe von 4 g/m² Cyclophosphamid und
G-CSF (Neupogen oder Granocyte) erfolgen.
2.6.4
Hochdosistherapie und PBSCT
Drei bis fünf Wochen nach der PBSC-Sammlung erfolgt die erste Hochdosistherapie mit 200
mg/m2 Melphalan und PBSC-Transplantation. Bei Patienten, die mindestens zwei Transplantate mit jeweils mindestens 2,5 x 106 CD34+-Zellen/kg KG gesammelt haben, soll im Abstand
von drei bis maximal sechs Monaten ein zweiter Zyklus einer Hochdosistherapie mit 200
mg/m2 Melphalan und PBSC-Transplantation durchgeführt werden.
2.6.5
Erhaltungstherapie mit α -Interferon (Arm A) vs. Thalidomid (Arm B)
Patienten, die in den Arm A der Studie randomisiert wurden, erhalten nach Ende der Hochdosistherapie eine Erhaltungstherapie mit α-Interferon (3 x 3 Mio. IE s.c. pro Woche). Die Le ukozytenzahl sollte vor dem Beginn der Interferontherapie über 3/nl und die Thrombozytenzahl
über 100/nl liegen.
Patienten, die in den Arm B der Studie randomisiert wurden, werden bis zur erneuten Krankheitsprogression mit Thalidomid (50 mg pro Tag) weiterbehandelt. Die Leukozytenzahl sollte
vor der Fortführung der Thalidomidtherapie über 3/nl und die Thrombozytenzahl über 100/nl
liegen.
2.6.6
16
Supportive Therapie
Alle Patienten erhalten in vierwöchentlichen Abständen ein Bisphosphonat (Bondronat 4 mg).
Patienten mit schwerer sekundärer Immundefizienz (polyklonales IgG unter 6 g/l) und Infektionen können mit polyvalenten Immunglobulinen substituiert werden.
2.6.7
Nonmyeloablative allogene Transplantation bei Hochrisikopatienten
Bei Hochrisiko-Patienten (definiert durch den Nachweis einer Deletion 13q in der FISHAnalyse oder mit einer Serumkonzentration des Beta-2-Mikroglobulins über 3 mg/l), für die
ein HLA-identischer Geschwister-Spender vorhanden ist, kann optional nach der ersten
Hochdosistherapie und PBSCT eine allogene Transplantation nach nonmyeloablativer Kond itionierung durchgeführt werden (EBMT-Protokoll, Principal Investigator Prof. Gösta Gahrton, Huddinge, Schweden).
2.6.8
Therapie bei Progression oder Rezidiv
Im Fall einer Krankheitsprogression nach (V)AD oder Hochdosis-Melphalan bzw. unter der
Erhaltungstherapie mit Interferon oder Thalidomid werden folgende Therapien empfohlen:
§
Patienten mit Progression oder Rezidiv, die die Voraussetzungen für eine allogene Transplantation erfüllen (Performance-Status, Alter, HLA-identischer Spender vorhanden),
sollen zunächst mit 3 bis 5 Zyklen TCED behandelt werden. Falls kein autologes Transplantat mehr zur Verfügung steht, soll nach dem ersten Zyklus versucht werden, Stammzellen zu sammeln. Patienten, die nach TCED eine CR, PR oder MR oder NC erreichen,
sollen zur Konsolidierung eine Hochdosistherapie mit autologer Rezidiv-Transplantation
erhalten, sofern ein Transplantat vorhanden ist. Für Patienten mit HLA-identischen Familien- oder Fremdspendern soll sich eine allogene Transplantation mit eingeschränkter
Konditionierung anschließen (Protokoll Dr. Möhler/ Dr. Görner/ Priv.-Doz. Goldschmidt/
Prof. Ho, Universität Heidelberg). Patienten ohne Spender sollen eine Erhaltungstherapie
mit Thalidomid erhalten. Bei Patienten, die nach TCED eine PD aufweisen, sind alle palliativen Strategien erlaubt.
§
Für Patienten mit refraktärer Erkrankung oder Progression bzw. Rezidiv, die die Voraussetzungen für eine allogene Transplantation nicht erfüllen: Behandlung mit 3 bis 6 Zyklen
TCID bis zum besten Ansprechen (Protokoll Priv.-Doz. Dr. Glasmacher/Prof. Dr.
Schmidt-Wolf, Universität Bonn).
2.7 Versicherung
Die Studie ist beim Gerling-Konzern (Versicherungspolice Nr. 70-005361379-5) versichert
und beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gemeldet.
3. BEHANDLUNGSPROTOKOLL
3.1 Titel
Phase-III-Studie zum randomisierten Vergleich einer Tandem-Hochdosistherapie und autologen Transplantation gefolgt von einer Interferon- α-Erhaltungstherapie vs. Thalidomid plus
Tandem-Hochdosistherapie und autologer Transplantation gefolgt von einer ThalidomidErhaltungstherapie.
18
3.2 Studienziele
3.2.1
§
Primäres Studienziel
Nachweis, daß die Gabe von Thalidomid als Teil einer Hochdosistherapie und als Erha ltungstherapie zu einem signifikant längeren ereignisfreien Überleben (Zeit von der Registrierung bis zum Therapieversagen, Krankheitsprogression oder Tod) führt als die Hochdosistherapie ohne Thalidomidgabe gefolgt von einer Interferon- α-Erhaltungstherapie.
3.2.2
§
Sekundäre Studienziele
Evaluation der Toxizität von Thalidomid in Kombination mit einer Induktions- und
Hochdosis-Therapie.
§
Evaluation der Toxizität von Thalidomid vs. α-Interferon als Erhaltungstherapie.
§
Vergleich der Raten an kompletten, partiellen und minimalen Remissionen (CR, PR, MR)
und Therapieversagen.
§
Vergleich der progressionsfreien Überlebenszeiten (Zeit vom Erreichen einer Remission
bis zur Krankheitsprogression oder zum Tod)
§
Vergleich der gesamten Überlebenszeiten (Zeit von der Registrierung bis zum Tod).
§
Evaluation der prognostischen Bedeutung des Nachweises einer Deletion 13q durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und Vergleich mit anderen Risikofaktoren wie Beta-2-Mikroglobulin in einem prospektiven Setting.
§
Risiko-Stratifizierung nach Deletion 13q und Beta-2-Mikroglobulin und Evaluation einer
Therapie der Hochrisikopatienten mit einer autologen gefolgt von einer allogenen Blutstammzelltransplantation nach reduzierter Konditionierung (gemäß EBMT-Protokoll, Studienleiter Prof. Dr. Gahrton, Huddinge, Schweden)
§
Begleitend soll bei Patienten die Tumorlast mit einer quantitativen CDR3-spezifischen
PCR (ASO-qPCR) im Verlauf der Hochdosis-Therapie und im Follow-up bestimmt werden. Dadurch soll die Bedeutung als prognostischer Marker (Identifikation von Hochrisiko-Patienten) und zur Früherkennung einer Krankheitsprogression nach autologer Transplantation (Monitoring) geprüft werden.
19
3.3 Hintergrund und Rationale
Das Multiple Myelom (MM) ist durch die Akkumulation maligner Plasmazellen im Knochenmark charakterisiert, die ein monoklonales Immunglobulin produzieren, welches im Serum oder Urin nachgewiesen werden kann.
3.3.1
Epidemiologie
Die Inzidenz des MM beträgt 3-4/100.000. Das MM gehört zu den 20 häufigsten Tumorerkrankungen in Deutschland. 1995 verstarben 1348 Männer und 1599 Frauen in Deutschland
am MM. In den USA traten 1996 14.400 Neuerkrankungen des MM auf. Die Inzidenz
schwankt von Land zu Land: niedrig (1/100.000 in China) bis etwa 4/100.000 in den meisten
westlichen Industrienationen [2]. Das Verhältnis von Männern zu Frauen ist 3:2. Die Inzidenz
nimmt mit dem Alter zu [3]. Bessere diagnostische Möglichkeiten und das höhere Durchschnittsalter der gesamten Population erklären teilweise das zunehmende Auftreten des MM
in den letzten Jahrzehnten. Das mittlere Alter der Erkrankten beträgt bei Männern 62 Jahre
und bei Frauen 61 Jahre. 75% der erkrankten Männer und 79% der erkrankten Frauen sind
jünger als 70 Jahre.
3.3.2
Induktionstherapie
Zahlreiche Studien haben die Sensitivität des MM gegenüber Chemo- und Radiotherapie gezeigt. Die orale Gabe von Melphalan/Prednison induziert ein Ansprechen bei 50-60% der Patienten. Nur etwa 5% erreichen eine komplette Remission. Die mediane Gesamtüberlebenszeit
beträgt 3 Jahre [4]. Prospektive Studien konnten bisher keine Überlegenheit von Kombinationschemotherapien gegenüber der Standardtherapie mit Melphalan/Prednison zeigen [5, 6].
Die Applikation von hochdosiertem Dexamethason zusammen mit Vincristin und Doxorubicin (Adriamycin) in kontinuierlicher Infusion (VAD) [7] als Induktion vor Stammzellmobilisation und nachfolgender Hochdosischemotherapie hat sich insbesondere in den Stud ien von Barlogie et al. bewährt [8, 9, 10, 11]. Nach den ersten drei Zyklen erreichen ca. 5% der
Patienten eine komplette und 36% eine partielle Remission [12]. Diese rasche Wirksamkeit
und die nicht eingeschränkte Mobilisation peripherer Stammzellen nach Vortherapie mit
VAD haben zu einer weiten Akzeptanz dieser Therapieform als Induktionsregime geführt.
Segeren und Mitarbeiter fanden, daß die Applikation von VAD als Kurzinfusion über 30 Minuten die ambulante Behandlung der Patienten ermöglicht. Da kein zentralvenöser Katheter
benötig wird, wird das Risiko der damit assoziierten Infektionen vermieden. Die Anprechrate
betrug 67% [13].
20
Aufgrund der geringen Wirksamkeit der Vincaalkaloide haben verschiedene Studiengruppen
auf das Vincristin verzichtet und keine wesentliche Reduktion der Wirksamkeit der hochdosierten Dexamethason- und Anthrazyklintherapie in der Remissionsinduktion berichtet.
3.3.3
Hochdosistherapie beim Multiplen Myelom
Die hochdosierte Chemotherapie zur Behandlung des MM wurde 1983 eingeführt und konnte
zum ersten Mal bei einem substantiellen Anteil der Patienten komplette Remissionen induzieren [14]. Die Toxizität einer Hochdosis-Melphalan-Therapie ohne hämatopoetischen Rescue
war mit einer Letalität von bis zu 20% beträchtlich. Die Aplasie nach Hochdosis-Melphalan
dauerte bei unbehandelten Patienten durchschnittlich 5 bis 6 Wochen.
Durch die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nach der Therapie mit hochdosie rten alkylierenden Substanzen (Melphalan, Cyclophosphamid, Busulfan) mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung konnten die Toxizität und Therapie-bedingte Mortalität gesenkt werden.
Die Ergebnisse einer prospektiven Studie der „Intergroupe Français Du Myelome“, in der von
200 randomisierten Patienten 74 autolog knochenmarktransplantiert wurden, belegen einen
signifikanten Überlebensvorteil für hochdosiert therapierte Patienten gegenüber den mit einer
Polychemotherapie behandelten [15]. Allerdings wurde durch myeloablative Behandlungen,
gefolgt von einer Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen, bisher in großen
Studien kein Plateau in der Überlebenskurve erzielt.
3.3.4
Tandem-Hochdosischemotherapie
Ein Versuch, die Ergebnisse der Hochdosis-Chemotherapie zu verbessern, ist die TandemHochdosischemotherapie. In den Studien der Barlogie-Gruppe wurde innerhalb einer ”Total
Therapy” viermal dosiseskaliert behandelt. Zweimal wurden nach hochdosiertem Melphalan
PBSC transplantiert. Diese Tandemtherapie mit PBSC-Transplantation war in der multivariaten Analyse ein wichtiger prognostischer Faktor für eine Verlängerung des EFS und OS [16].
In zuvor unbehandelten Patienten stieg die CR-Rate von 26% nach einer auf 41% nach zwei
Transplantationen an. Das mediane ereignisfreie und gesamte Überleben betrugen 43 bzw. 68
Monate [17]. Ein Vergleich mit case-matched Daten als Kontrollgruppe zeigte eine signifikante Verbesserung der Remissionsrate sowie des ereignisfreien und gesamten Überlebens.
Erste Auswertungen der prospektiven randomisierten IFM-95-Studie zeigten einen geringen
Überlebensvorteil nur für Patienten mit einem Beta-2-Mikroglobulin unter 3 mg/l [18]. Eine
erneute Analyse deutet eine Überlegenheit der Tandem-Hochdosistherapie für das gesamte
Patientenkollektiv insbesondere bei Verwendung von autologen Blutstammzellen an [19].
Eine Interim-Analyse einer italienischen prospektiven Multicenter-Studie zum Vergleich von
einfacher und doppelter autologer Transplantation zeigte ein vergleichbares OS für beide Arme, jedoch einen Trend zu einem längeren EFS und PFS für den Doppeltransplantations-Arm.
Für Patienten, die die zweite Transplantation tatsächlich absolviert hatten, waren das EFS und
21
OS signifikant besser [20]. Die Ergebnisse der GMMG-Studie zum randomisierten Vergleich
einer einfachen versus doppelten Hochdosischemotherapie mit PBSC-Transplantation lassen
noch keine Schlüsse bezüglich einer Überlegenheit der Tandem-Hochdosischemotherapie zu,
da das mediane Follow-Up derzeit etwa 12 Monate beträgt.
3.3.5
Thalidomid beim Multiplen Myelom
Thalidomid wurde in den früheren sechziger Jahren zur Behandlung morgendlicher Übelkeit
in der Schwangerschaft verschrieben, mußte jedoch wegen seiner Teratogenität und Induktion
von Phokomelie bald wieder vom Markt genommen werden. Da Thalidomid eine Vielzahl
pharmakologischer Effekte hat, wurde es wieder in die moderne Medizin eingeführt und wird
derzeit bei unterschiedlichen Erkrankungen, wie Erythema nodosum leprosum und refraktärer
Behcet´s Erkrankung, eingesetzt [21, 22].
Vor kurzem wurde entdeckt, daß Thalidomid eine signifikante therapeutische Wirkung bei
Patienten mit fortgeschrittenem MM aufweist [23]. In dieser ersten Studie erhielten 84 Patienten mit MM Thalidomid, davon 76 Patienten im Rezidiv nach Hochdosistherapie und autologer Blutstammzelltransplantation. In dieser Phase-I-Studie wurde die ThalidomidDosierung von 200 mg bis zu einer maximalen Dosis von 800 mg gesteigert. 32% der Patie nten erreichten eine objektive Response, d.h. mindestens 25% Reduktion der Krankheitsaktivitätsparameter. Bei 80% der Patienten mit Ansprechen auf Thalidomid kam es zu einem Abfall des monoklonalen Proteins innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der Therapie. Bei ca.
30% der Patienten wurden leichte bis moderate unerwünschte Wirkungen (WHO I-II) festgestellt, wobei am häufigsten Obstipation, Müdigkeit, periphere Polyneuropathie, Hautveränderungen und Schwäche registriert wurden. Schwere unerwünschte Wirkungen (WHO III-IV)
wurden bei 10% der Patienten registriert. Diese Ergebnisse wurden im wesentlichen von unserer Arbeitsgruppe sowie von anderen Arbeitsgruppen bestätigt [24, 25, 26, 27, 28].
Der Mechanismus der Anti-Myelom-Wirkung von Thalidomid ist bislang unklar. Da beim
MM eine vermehrte Induktion der Angiogenese im Knochenmark nachgewiesen wurde und
auch als pathogenetischer Mechanismus für die Progredienz des MM diskutiert wird, könnte
die antiangiogene Wirkung von Thalidomid eine Rolle spielen [25, 29, 30, 31]. Weitere mö gliche Wirkungsmechanismen sind eine direkte Induktion von Apoptose der Myelom-Zellen
oder eine indirekte Beeinflussung von Proliferation und Überleben der Myelomzellen durch
die Modulation der Expression von Adhäsionsmolekülen und der Sekretion von Zytokinen im
Knochenmarksmikromilieu [32].
Bislang ist die optimale Dosierung für Thalidomid beim MM nicht bekannt. Die maximal
tolerable Dosis zeigt beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Es gibt jedoch nur wenige
Patienten, die höhere Dosierungen von 600-800 mg vertragen [23]. Die Wirksamkeit von
niedrig dosiertem Thalidomid wurde bereits in einer klinischen Studie gezeigt [33]. Eine aktuelle Analyse deutet allerdings darauf hin, daß die Dauer einer erreichten Remission von der
22
erreichten kumulativen Gesamtdosis abhängt (B. Barlogie, persönliche Mitteilung). Patienten,
die über 3 Monate mehr als 42 g Thalidomid (entsprechend einer täglichen Therapie mit 460
mg über 90 Tage) eingenommen hatten, zeigten ein signifikant verlängertes progressionsfreies
Überleben im Vergleich zur Patientengruppe mit einer Gesamtdosis unter 42 g.
Klinische Erfahrungen in Phase-II-Studien in der Kombinationstherapie von Thalidomid mit
Chemotherapeutika und Dexamethason geben Hinweise, daß Thalidomid, wie auch in tierexperimentellen Studien gezeigt werden konnte, die therapeutische Wirkung von Dexamethason
in Kombination mit oder ohne Chemotherapie steigern kann [34, 35].
Responseraten werden für die Kombination von Chemotherapie, Dexamethason und Thalidomid mit bis zu 85% bei rezidivierten Patienten angegeben. Das mediane progressionsfreie
Überleben war in der TCED-Studie unserer Arbeitsgruppe 16 Monate [35].
3.3.6
Erhaltungstherapie mit α -Interferon
Die Remissionserhaltung mit α-Interferon verlängert das EFS und OS in den ersten 5 Jahren
nach autologer Transplantation signifikant [36, 37]. Cunningham et al. zeigten, daß das EFS
bei Patienten mit Interferontherapie im Vergleich zu Patienten ohne Erhaltungstherapie nach
einem mittleren Beobachtungszeitraum von 4,5 Jahren signifkant verlängert ist. Nach einem
mittleren Beobachtungszeitraum von 6,5 Jahren konnte jedoch bei den Patienten mit Interferontherapie nur noch ein Trend zu einem verlängerten EFS beobachtet werden.
In der Auswertung der Daten der EBMT-Registry fand sich durch die Erhaltungstherapie mit
α-Interferon eine Verlängerung des OS von bis zu 2,5 Jahren gegenüber Patienten ohne Erhaltungstherapie [38]. Insbesondere Patienten mit partieller Remission hatten von der αInterferon-Therapie einen Benefit. Ludwig et al. zeigten, daß Patienten mit kleiner Tumormasse, gutem Allgemeinzustand und jüngerem Alter von der IFN-Erhaltungstherapie nach konventioneller Therapie profitieren [39]. Eine Meta-Analyse von 30 randomisierten Studien mit
insgesamt mehr als 3000 Patienten, die α-Interferon als Erhaltungstherapie oder in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten, wurde kürzlich publiziert [40]. Die α-InterferonErhaltungstherapie führte im Vergleich zu keiner Erhaltungstherapie zu einer signifikanten
Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um 4,4 Monate und des gesamten Überlebens um 7 Monate. Es wurde allerdings nicht unterschieden zwischen der Gabe von αInterferon nach konventioneller oder Hochdosischemotherapie.
Daten unserer Studiengruppe zeigen, daß nach Hochdosistherapie und PBSCT während einer
α-Interferon-Erhaltungstherapie in einer Dosierung von 3 x 4,5/5 Mio. IE pro Woche folgende Hauptnebenwirkungen auftreten: grippeartige Symptome, Arthralgien und Myalgien, Depressionen, Gewichtsverlust, Übelkeit, Hauttrockenheit und Leuko- sowie Thrombozytopenie.
Bei 48% von 68 Patienten war eine Dosisreduktion des α-Interferons notwendig. Wegen Un-
23
verträglichkeit oder Progreß der Erkrankung wurde bei 30% der Patienten das Interferon abgesetzt.
3.3.7
Supportive Therapie
Die Therapie mit Bisphosphonaten hat die Rate der Destruktionen von Wirbelkörpern der
Patienten mit MM signifikant reduziert [41, 42]. Die Lebensqualität kann positiv durch
Bisphosphonate beeinflußt werden. Dies ist in erster Linie durch eine Reduktion der Schme rzen infolge von Knochendestruktionen bedingt. Für eine Subgruppe von Patienten mit MM
konnte sogar eine Lebensverlängerung durch eine intravenöse Behandlung mit einem der ne uen Bisphosphonate belegt werden [43]. Bondronat und Zoledronat sind neue Bisphosphonate,
welche in Tierversuchen und bei der Behandlung der Hyperkalziämie beim MM eine höhere
Effektivität als das Pamidronat zeigten.
3.3.8
Prognostische Faktoren
3.3.8.1
Konventionelle Prognostische Faktoren
Zur Stadieneinteilung des MM hat sich das System nach Salmon und Durie [1] etabliert. Ein
Nachteil dieser Stadieneinteilung sind die Heterogenität von Patienten im Stadium III mit
einer Prognose von weniger als einem bis zu mehr als 6 Jahren, so daß die prognostische Aussagekraft gering ist. Daher wurde versucht, durch die Berücksichtigung biologischer Parameter des Myelomklons eine bessere Prädiktion zu erreichen.
Das C-reaktive Protein (CRP) wird durch IL-6 reguliert und reflektiert in der univariaten
Analyse gut die Prognose. Die Aussagekraft des CRP als Prognosefaktor wird jedoch eingeschränkt, da neben der Myelomaktivität z. B. auch Infektionen zu einer CRP-Erhöhung führen
[44]. Die Laktatdehydrogenase ist bei vermehrtem Zellumsatz erhöht. Da sie nicht bei allen
Patienten mit MM krankheitsspezifisch erhöht ist, kann sie nicht als genereller Prognosefaktor
benutzt werden. Der Plasmazell-Labelling-Index (PCLI) ist in verschiedenen Studien als aussagekräftiger Faktor identifiziert worden [45, 46].
Die Erhöhung des Beta-2-Mikroglobulins stellt sowohl für Patienten, die konventionell behandelt werden, als auch für solche, die mit einer HDT therapiert werden, einen aussagekräftigen prognostischen Faktor dar [47]. Jedoch kommt es auch in der Gruppe der Patienten mit
guten Prognoseparametern zu Frührezidiven.
3.3.8.2
Zytogenetik
Mittels Chromosomen-Bänderungsanalyse lassen sich chromosomale Veränderungen beim
MM in rund 30-50% aller Patienten nachweisen [48]. Unter Einsatz molekularzytogenetischer
Methoden wie der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), die den Nachweis chromosomaler Aberrationen auf DNA-Ebene erlaubt, finden sich numerische oder strukturelle Verän-
24
derungen dagegen in mindestens 90% der Untersuchungen [49]. Charakteristisch für Myelomzellen sind dabei komplexe Rearrangements des Genoms [50].
Eine Reihe von rekurrenten Aberrationen konnte bislang identifiztiert werden (Übersicht bei
[48]). Eine schlechtere Prognose ist für neudiagnostizierte MM-Patienten mit einem aberranten Karyotyp in der klassischen Zytogenetik, unabhängig von spezifischen chromosomalen
Veränderungen, wiederholt beschrieben worden [51].
Tricot et al. berichteten, daß partielle oder komplette Verluste von Chromosom 13 oder Veränderungen an 11q mit einem kürzeren Überleben assoziiert sind [52]. Zojer et al. konnten
belegen, daß auch die Detektion einer Monosomie 13 oder Deletion 13q mittels FISH bei Patienten mit neudiagnostiziertem MM mit einer schlechteren Prognose nach konventioneller
Therapie assoziiert ist [53]. Während die negative prognostische Signifikanz der Deletion 13q
als belegt gilt [54], werden andere rekurrente chromosomale Veränderungen noch kontrovers
in der Literatur diskutiert [55, 56, 57, 58, 59]. Facon et al. identifizierten die Chromosom-13Veränderungen in der FISH-Analyse, gefolgt von Serum Beta-2-Mikroglobulin, als die prognostischen Faktoren mit der größten statistischen Power hinsichtlich des Überlebens von
Patienten mit MM, welche primär mit Hochdosistherapie behandelt wurden [60].
3.3.8.3
Quantitative PCR-Analysen mit allelspezifischen Primern
Beim MM existieren keine ubiquitären chromosomalen Aberrationen, die zum molekulargenetischen Nachweis der Zellen des malignen Klons dienen könnten. Daher nutzt man das für
jeden Klon von B-Zellen einzigartige V-D-J-Rearrangement des Chromosoms 14. Die hypervariablen CDR1-, CDR2- und insbesondere CDR3-Regionen stellen wegen ihrer großen Variabilität der DNA-Sequenzen spezifische Marker für den einzelnen B-Zellklon dar. Daher
werden zur PCR-Detektion der malignen Zellen allel-spezifische Oligonukleotid-Primer verwendet, die komplementär zu diesen Abschnitten sind [61]. Diese sogenannte ASO-PCR ist
die sensitivste Methode zum Nachweis der Myelomzellen. Die DNA von einer malignen Zelle
kann damit in einem Hintergrund von 330.000 polyklonalen Zellen detektiert werden [62].
Trotz autologer Transplantation lassen sich mit sensitiven molekulargenetischen Methoden
bei praktisch allen Patienten in Remission Zellen des Myelomklons nachweisen [63]. Daher
ist durch eine alleinige qualitative PCR-Analyse kein Informationsgewinn zu erwarten. Erst
durch eine Quantifizierung der Tumorlast, ggf. im Verlauf einer Therapie oder im Follow-Up,
können möglicherweise prognostische Aussagen möglich werden.
Ergebnisse des molekularbiologischen Labors der Medizinischen Klinik und Poliklinik V der
Universität Heidelberg deuten darauf hin, daß die durch die quantitative PCR bestimmte Kinetik der Tumorlast im Knochenmark im Verlauf einer sequentiellen HDT die Subgruppe von
Patienten mit MM identifizieren kann, die bereits kurz nach HDT einen Krankheitsprogreß
erleiden [64]. Damit wäre eine frühzeitige weitere Behandlung dieser Hochrisikogruppe durch
25
eine allogene Transplantation oder andere Therapiemodalitäten bei geringster Tumorlast
möglich.
3.3.8.4
Beurteilung der Knochenmark-Morphologie als prognostischer Marker
Bartl et al. konnten die die prognostische Wertigkeit einer histologischen Klassifizierung nach
dem dominierenden Plasmazelltyp im Knochenmark belegen [65]. Es wurde unterschieden
zwischen plasmozytischen und plasmoblastischen Myelomen. Patienten mit reifzelligen
Plasmozytomzellen in der Knochenmarkdiagnostik wiesen eine bessere Prognose auf. Eine
weitere Unterteilung in 6 differente Zelltypen zeigte signifikant unterschiedliche Überlebenszeiten in Abhängigkeit von den zytologischen Plasmazellcharakteristika [66]. Diese morphologische Klassifikation wurde in den prospektiven Studien MM01 und MM02 der Deutschen
Myelomgruppe getestet und erwies sich als prognostisch wichtigster Parameter hinsichtlich
des Überlebens. Der Stellenwert der Plasmazellmorphologie als Prognosefaktor wurde in
vielen Studien bestätigt [67]. Als weiterer unabhängiger Prognosefaktor konnte durch Bartl
das Wachstumsmuster (diffus vs. nodulär) identifiziert werden [68].
3.3.9
Eigene Vorarbeiten
Innerhalb einer Phase-II-Studie wurden zwischen 1992 und 1995 97 Patienten mit Melphalan
und Melphalan plus Ganzkörperbestrahlung behandelt. Die nichthämatologische Toxizität der
Kombination Melphalan plus TBI war signifikant höher im Vergleich zur alleinigen Melphalantherapie. Das EFS und OS war nach beiden Hochdosistherapien nicht unterschiedlich [69].
Die Toxizität und den Effekt einer Tandem-Hochdosistherapie mit Melphalan 200 mg/m²
untersuchten wir in einer Multizenterstudie zwischen September 1996 und März 1998. Das
Studienziel wurde mit 160 rekrutierten Patienten vorzeitig erreicht und die Effektivität und
Toxizität der Therapie (therapieassoziierte Letalität der Mobilisierungs-Therapie und der
Tandemtransplantation bis Tag 60 nach zweiter PBSCT 2%) ermöglichten die Fortführung
der sequentiellen Hochdosistherapie [69]
In der im November 1998 aktivierten prospektiven randomisierten Studie zur Evaluation der
Induktionstherapien (VAD vs. VID) und Single- vs. Tandemtransplantation bei Patienten mit
MM konnten wir bis zum 1. März 2001 360 Patienten aufnehmen. Die Rekrutierung unserer
deutsch-österreichisch-schweizerischen Studiengruppe beträgt gegenwärtig 15-20 Patienten
pro Monat. Die Auswertung der unterschiedlichen Induktionstherapien wird am 18. Mai 2001
abgeschlossen sein und in der Studiengruppensitzung soll die Induktionstherapie der Anschlußstudie diskutiert und festgelegt werden. Die mediane Nachbeobachtungszeit in den beiden Transplantationsarmen ist für eine Evaluation des EFS nach Hochdosistherapie und
PBSCT zu kurz. Eine erste Auswertung wird im Mai 2002 erfolgen.
26
Die unizentrischen Daten der PBSCT und zur Erhaltungstherapie mit α-Interferon nach
Hochdosistherapie wurden kontinuierlich vom größten Zentrum der Studiengruppe an die
EBMT-Group gemeldet, so daß diese Ergebnisse in die Publikationen der EBMT eingehen
können. Der Stellenwert der α-Interferon-Erhaltungstherapie und der Einfluß des Purging der
Transplantate bei Patienten mit MM konnten durch die EBMT-Group analysiert und publiziert bzw. präsentiert werden [38, 70].
In der 1998 aktivierten Studie zur Evaluation von Thalidomid wurden an der Medizinischen
Klinik und Poliklinik V in Heidelberg 92 Patienten in den Thalidomid-Monotherapie-Arm
und 94 Patienten in den TCED-(Thalidomid/Cyclophosphamid/Etoposid/Dexamethason)-Arm
aufgenommen. Die von der Barlogie-Gruppe beschriebene Effektivität der ThalidomidMonotherapie konnte mit einer Ansprechrate von 52% bestätigt werden. Die Kombinationstherapie erreichte mit einem Ansprechen von 85% bei Patienten mit rezidiviertem oder
Poor-Prognosis MM ein Ergebnis, welches sonst nur durch Rezidivtransplantationen beschrieben wurde [71].
Die Toxizität und die Chimärismusausbildung durch die allogene Blutstammzelltransplantation nach reduzierter Konditionierung wurde in einer Pilotphase bei 15 Patienten
geprüft [72]. Die Zusammenarbeit mit der EBMTG wird durch die Empfehlung unserer Studiengruppe zur Teilnahme an der prospektiven Studie der EBMT-Group zur Evaluation der
allogenen Blutstammzelltransplantation nach reduzierter Konditionierung (Studienleiter Prof.
Dr. Gahrton, Huddinge, Schweden) gefestigt. Durch die europaweite Studie der EBMT-Group
ist die prospektive Evaluation der allogenen PBSCT bei neudiagnostizierten Patienten mit
MM möglich.
3.3.10
Rationale für die Studie
Dies ist eine Phase-III-Studie, in welcher der Effekt von Thalidomid in der Induktions-,
Hochdosis- und Erhaltungstherapie auf Toxizität und klinisches Outcome geprüft werden soll.
Die Rationale für die Kombination von Thalidomid mit Chemotherapie sind die unterschiedlichen Wirkmechanismen und eine mögliche synergistische Wirkung. In einem BrustkrebsTiermodell konnte gezeigt werden, daß die Behandlung mit Thalidomid plus Doxorubicin und
Cyclophosphamid eine höhere Antitumorwirkung hatte als die Chemotherapie allein [73].
Die Durchführbarkeit und Effizienz einer Behandlung mit Thalidomid plus Chemotherapie
und Dexamethason wurde auch für das MM gezeigt. Die Remissionsraten bei Patienten mit
refraktärem MM und Krankheitsprogression nach Hochdosistherapie mit PBSCT sind mit
70% sehr hoch und vergleichbar mit einer Hochdosistherapie im Rezidiv des MM [74, persönliche Mitteilung B. Barlogie, 2001].
Die derzeitige Datenlage deutet eine Überlegenheit der sequentiellen gegenüber der einfachen
Hochdosistherapie und PBSCT an (siehe 3.3.4.). Die Kombination von Ganzkörperbestrah-
27
lung und hochdosierten Alkylanzien führt zu einer höheren Toxizität, ohne eine Verbesserung
des klinischen Outcomes zu bewirken [75, 76]. Daher wurde als Behandlung in beiden Armen
der Studie eine sequentielle Hochdosistherapie mit Melphalan 200 mg/m² und autologer
PBSCT gewählt.
Die Erhaltungstherapie mit α-Interferon im Anschluß an eine Hochdosistherapie verlängert
das EFS und OS (siehe 3.3.6.). Daher ist die Erhaltungstherapie im Standard-Therapiearm die
Gabe von α-Interferon.
Die allogene Transplantation kann Langzeit-Remissionen induzieren und stellt derzeit die
einzige potentiell kurative Therapie dar. Jedoch nimmt die transplantationsbedingte Frühletalität mit dem Alter zu und beträgt bis zu 50% [77]. Patienten mit ungünstiger Prognose könnten von der allogenen Transplantation profitieren. Durch die Reduktion der Intensität des
Konditionierungsregimes vor allogener Transplantation wird angestrebt, die Frühletalität zu
senken [78]. Patienten mit einer zytogenetisch nachgewiesenen Deletion 13q oder einem Beta-2-Mikroglobulin über 3 mg/l weisen ein deutlich kürzeres EFS und OS auf als Patienten
ohne diese Risikofaktoren [54]. Für diese Hochrisiko-Patienten ist daher im Rahmen dieses
Protokolls die Möglichkeit einer konsolidierenden non-myeloablativen allogenen Transpla ntation nach der ersten Hochdosistherapie und autologen PBSCT gegeben.
28
3.4 Patientenkollektiv
Alle Patienten, die in die Studie eingeschlossen werden sollen, und die alle Einschlußkriterien
erfüllen und auf die keines der Ausschlußkriterien zutrifft, müssen vor Beginn der Behandlung registriert und randomisiert werden (siehe 3.5.2.).
3.4.1
Einschlußkriterien
Alle der folgenden Punkte müssen zutreffen:
§
§
§
§
§
Patienten mit MM im Stadium II oder III nach Salmon und Durie [79]
Alter mindestens 18 und höchstens 65 Jahre bei Randomisation
Bei Frauen vor der Menopause: negativer Schwangerschaftstest bei Studieneinschluß
Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten liegt vor
3.4.2
Ausschlußkriterien
Keiner der folgenden Punkte darf zutreffen:
§
§
§
§
§
§
§
§
§
§
§
§
Bekannte Unverträglichkeit gegen Thalidomid oder eine andere, in der Studie zu verwendende Substanz
Systemische AL-Amyloidose mit Organmanifestation (außer Amyloidose der Haut und
des Knochenmarks)
Vorausgegangene Chemotherapie oder Bestrahlung, außer einer Vorbehandlung mit mehr
als 2 Zyklen alkylanzienhaltiger konventioneller Chemotherapie oder mit einer lokalen
Radiotherapie bei lokaler Myelom-Progression
Klinisch manifeste Herzinsuffizienz (>NYHA II, New York Heart Association), in der
Echokardiographie linksventrikuläre Auswurffraktion < 65 %
Lebererkrankungen mit Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins über das Dreifache der Norm (außer falls diese durch das Multiple Myelom selber bedingt sind)
Bekannte HIV-Infektion
Patienten mit aktiver, unkontrollierter Infektion
Maligne Erkrankung mit Krankheitsaktivität in den letzten 5 Jahren (Ausnahmen: Basalzell-Karzinom und Zervixkarzinom Stadium 0).
Fehlende Kontrazeption (alle Männer, alle prä-menopausalen Frauen)
Klinisch manifeste Polyneuropathie (CTC-Grad 3 oder 4)
Manifeste Depression
Plasmazellen-Leukämie, d. h. mehr als 2000 (immunologische und / oder konventionelle,
zytologische Detektion) Plasmazellen pro 1 µl Blut
29
3.5 Studienablauf
3.5.1
Patientenaufklärung
Jeder Patient muß vor Beginn der Behandlung umfassend über die Therapiemöglichkeiten,
Nebenwirkungen und eventuelle Risiken einer Hochdosis-Therapie mit und ohne Thalidomid
sowie einer Erhaltungstherapie mit α-Interferon bzw. Thalidomid aufgeklärt werden. Der Patient hat einer Behandlung mittels Hochdosis- und Erhaltungstherapie schriftlich zuzustimmen. Dies beinhaltet auch die Zustimmung zu weiteren Kontrolluntersuchungen nach Hochdosis-Therapie sowie zur Weitergabe personenbezogener Daten zum Zweck der wissenschaftlichen Auswertung. Die Aufklärung des Patienten erfolgt persönlich durch den behandelnden Arzt sowie schriftlich durch ein Merkblatt (s. Anhang 1).
3.5.2
Patientenmeldung und Randomisation
Jeder Patient, bei dem nach genauer Prüfung der Ein- und Ausschlußkriterien eine HochdosisTherapie indiziert ist, und der nach genauer Aufklärung einer solchen Behandlung zustimmt,
wird vor Behandlungsbeginn mittels eines Meldebogens (Registration and Randomisation
Form = Case Report Form 1, siehe Anhang 3) registriert.
Die Registrierung der Patienten erfolgt vor Beginn der Induktionstherapie per Fax-Anfrage
zentral in der ZE Biostatistik des DKFZ unter Identifikation des Patienten mittels Initialen
(erst Vorname, dann Nachname) und Geburtsdatum unter Fax 06221-42 -522390 oder -2397.
Sollte die Registrierung der Patienten im DKFZ nicht möglich sein, so ist die Aufnahme der
Patienten in die Studie durch die Studienärzte der Medizinischen Klinik und Poliklinik V der
Universität Heidelberg gewährleistet (Fax 06221-56 -1957 oder -5813, Tel. 06221-56 -8003
oder -8008). Nach der Registrierung erfolgt die Randomisation zu Arm A oder Arm B der
Studie. Die Randomisation beurkundet die Aufnahme eines Patienten in die Studie.
3.5.3
Diagnostik bei Einschluß und im Verlauf der Studie
3.5.3.1
Diagnostik bei Studieneinschluß
Die Ausgangsuntersuchungen bei Einschluß in die Studie dienen einerseits zur Evaluierung,
ob bei einem Patienten die Voraussetzungen zur Durchführung der Hochdosis-Therapie erfüllt
sind und zur Bestimmung prognostischer Faktoren. Außerdem sind sie notwendig, um die
Sensitivität der Tumorerkrankung beurteilen zu können. Hierzu sind folgende Untersuchungen obligat:
§
Anamnese (mit besonderer Berücksichtigung von früheren Thrombosen, Polyneuropathie,
Obstipation, Blutungsneigung, Infektneigung, Knochenschmerzen und WHOPerformance)
§
30
Klinischer Status (unter besonderer Beachtung von Makroglossie, Karpaltunnelsyndrom,
Polyneuropathie, Blutungszeichen, Ödemen, orthopädischen Problemen)
§
Röntgen Thorax
§
Skelettstatus
§
EKG, Echokardiographie, Belastungs-EKG, Langzeit-EKG
§
Laborwerte (Blutsenkungsreaktion, großes Blutbild, Kreatinin, Kreatinin-Clearance,
Harnstoff, Elektrolyte, Laktatdehydrogenase, C-reaktives Protein, Transaminasen, Bilirubin, AP [alkalische Phosphatase], γ-GT [Gammaglutamyltransferase], Blutgerinnung,
Beta-2-Mikroglobulin i.S., Albumin i. S., Serumeiweißelektrophorese sowie Immunglobuline quantitativ, Gesamtprotein i.S., bei BJ-Plasmozytom Proteinausscheidung und
Leichtketten-Quantifizierung im 24-h-Sammelurin, Immunfixationsuntersuchungen in Serum und/oder Urin bei Fehlen eines M-Gradienten in der Serumeiweißelektrophorese und
bei einem Urinprotein unter 0,25 g/l)
§
Knochenmarkhistologie (Yamshidi-Stanze mit einem Durchmesser von 2 mm, Mindestlänge 2 cm, siehe auch 3.5.10.4)
§
Knochenmarkzytologie
§
Entnahme von 10ml KM-Aspirat (Heparin) für molekularzytogenetische Untersuchungen
(Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung mit Sonden spezifisch für den langen Arm von
Chromosom 13, siehe 3.5.10.1, Molekularzytogenetische Untersuchungen)
§
Entnahme von 20 ml PB und 10 ml KM-Aspirat (Heparin) für molekularbiologische Untersuchungen (siehe 3.5.10.2., Analysen der Tumorlast mittels qPCR und ASO-Primern)
Eine Übersicht über die durchzuführenden Untersuchungen gibt der Anhang 5.
3.5.3.2
Diagnostik im Verlauf der Behandlung
Die Untersuchungen im Verlauf der Studie dienen der Beurteilung des Therapieansprechens,
der Toxizität der Behandlung und der Eignung für die Fortführung der Therapie. Zu folge nden Zeitpunkten sollen die Untersuchungen durchgeführt werden:
§
Nach dem dritten Zyklus VAD bzw. AD, vor der Mobilisierungstherapie
§
Nach der CAD-Mobilisierungstherapie (bzw. ggf. nach der Rescue-Mobilisierung), vor
dem ersten Zyklus der Hochdosistherapie
§
Vor dem zweiten Zyklus der Hochdosistherapie
§
Im Follow-Up mindestens alle 3 Monate
§
Bei Patienten, die keine Hochdosistherapie erhalten, nach dem sechsten Zyklus VAD bzw.
AD
31
Eine Übersicht über die durchzuführenden Untersuchungen gibt der Anhang 5 (Diese Seite
kann in Kopie auch als Handlungsplan für den einzelnen Patienten verwendet werden, auf
dem die durchgeführten Untersuchungen abgehakt werden können). Während der Erhaltungstherapie wird der Krankheitsstatus mindestens alle 3 Monate bestimmt.
3.5.4
Gemeinsame Behandlung für Patienten im Arm A und
Arm B der Studie
Patienten im Arm A der Studie werden zunächst allein entsprechend diesem Abschnitt beha ndelt. Die α-Interferon-Therapie wird nach Abschluß der Hochdosistherapie gemäß 3.5.5 begonnen.
Bei Patienten im Arm B der Studie wird parallel zur Induktions-Chemotherape (siehe 3.5.4.1)
mit der Thalidomidgabe begonnen. Die genaue Durchführung der Thalidomid-Therapie ist
unter 3.5.6 beschrieben.
3.5.4.1
Induktions-Chemotherapie nach dem VAD-Schema (Arm A) bzw. ADSchema (Arm B)
Voraussetzungen
Einschluß des Patienten in die Studie.
Durchführung
Patienten im Arm A werden mit 3 Zyklen nach dem VAD-Schema behandelt.
Patienten im Arm B werden mit 3 Zyklen nach dem AD-Schema behandelt (Die Thalidomidgabe beginnt parallel am Tag 1 des ersten AD-Zyklus, siehe 3.5.4.1. Aufgrund einer möglichen mit Thalidomid additiven ne urotoxischen Wirkung wird Vincristin nicht appliziert).
VAD bzw. AD wird als Kurzinfusion gegeben [13]. Tag 1 ist der erste Tag der Medikamentengabe im ersten Zyklus. Der zweite Zyklus beginnt am Tag 29, der dritte am Tag 57. Die
Applikation soll über einen implantierten zentralen Venenzugang (sog. Port) erfolgen (alternativ kann die Applikation auch über einen peripheren Venenkatheter durchgeführt werden).
Applikationsschema:
Medikament
Dosis pro Tag
Vincristin (nur Arm A) 0,4 mg
Applikation
i.v. über 30 Min.
Applikationstage
Tag 1-4
Doxorubicin
9 mg/m²
i.v. über 30 Min.
Tag 1-4
Dexamethason
40 mg
p.o.
Tag 1-4, 9-12, 17-20
Bei Dialysepflichtigkeit wird die Chemotherapie unmittelbar nach erfolgter Hämodialyse
(nach Möglichkeit im langen Intervall) durchgeführt. Eine Dosisreduktion ist nicht erforder-
32
lich. Im Dialyseintervall sind engmaschige Kontrollen der Elektrolyte, der Retentionsparameter und des Volumenstatus je nach Bedarf durchzuführen.
Besondere Maßnahmen
Patienten im Arm B der Studie erhalten obligat eine Thrombose-Prophylaxe ab Beginn der
Induktionstherapie bis 1 Woche vor der Mobilisierungs-Chemotherapie mit CAD. Patienten
bis 90 kg erhalten Fraxiparin 2580 IE anti-Xa = 0,3 ml s.c. einmal täglich. Bei über 90 kg
Körpergewicht wird die tägliche Dosis auf 5160 IE = 0,6 ml s.c. erhöht.
Es wird empfohlen, eine Antibiotika-Prophylaxe gegen Pneumokokken- und Pilzinfektionen
durchzuführen.
Ausschlußkriterien für die ambulante VAD-Therapie sind:
§
Performance-Status gemäß WHO-Skala > Grad II
§
Kreatinin-Clearance < 40 ml / min
§
Herzinsuffizienz > NYHA Grad II
§
Floride Infektion zum Zeitpunkt der Therapie
§
Blutende Ulcera ventriculi oder duodeni in der Anamnese
§
Diabetes mellitus
§
Psychiatrische Erkrankungen
§
Alleinstehende Patienten (nur bei ambulanter Therapie)
Weiteres Procedere
Das Therapieansprechen nach drei Zyklen VAD bzw. AD wird gemäß 3.6.2 beurteilt. Patie nten, die nach drei Zyklen VAD bzw. AD eine CR, PR, MR oder NC zeigen und die Voraussetzungen für die Stammzellmobilisierung erfüllen, werden weiterbehandelt gemäß 3.5.4.2.
Patienten, die nach drei Zyklen VAD bzw. AD eine CR, PR, MR oder NC zeigen, jedoch die
Voraussetzungen für die Stammzellmobilisierung nicht erfüllen (siehe 3.5.4.2), werden weiterbehandelt gemäß 3.5.8 mit 3 weiteren Zyklen VAD bzw. AD.
Patienten mit Krankheitsprogression nach der Induktionstherapie (nach VAD bzw. AD, vor
CAD) verlassen das Protokoll und sollen gemäß den Empfehlungen für die Therapie bei Progression oder Rezidiv (siehe 3.5.9) behandelt werden.
3.5.4.2
Stammzellmobilisierung nach dem CAD-Schema
Voraussetzungen
§
CR, PR, MR oder NC nach 3 Zyklen VAD bzw. AD
§
33
§
Keine schwerwiegende pulmonale, neurologische oder psychiatrische Erkrankung
§
Keine Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins über das Dreifache der Norm
Durchführung
Vier bis sechs Wochen nach dem Start des dritten Zyklus VAD bzw. AD erfolgt die Stammzell-Mobilisierung nach dem CAD-Regime. Die Applikation soll über einen implantierten
zentralen Venenzugang (sog. Port) erfolgen (alternativ kann die Applikation auch über einen
peripheren Venenkatheter durchgeführt werden). Applikationsschema:
Medikament
Cyclophosphamid
Dosis pro Tag
1 g/m²
Applikation
i.v. über 1 h
Applikationstage
Tag 1
Doxorubicin
15 mg/m²
i.v. als Kurzinfusion Tag 1-4
Dexamethason
40 mg
p.o.
Tag 1-4
Filgrastim (Neupogen)
600 µg/d
s.c. (2 Dosen/Tag)
oder
bzw.
Tag 9 bis Aphareseende
Lenograstim (Granocyte) 526 µg/d
Bei Dialysepflichtigkeit erfolgt am Tag 1 die Chemotherapie unmittelbar nach der vorausgegangenen Hämodialyse. Am Tag 3 erfolgt die Chemotherapie ebenfalls nach der Hämodialyse. Es sind engmaschige Kontrollen der Elektrolyte, der Retentionsparameter und des Volumenstatus je nach Bedarf durchzuführen. Basierend auf der Kreatinin-Clearance wird Cyclophosphamid nach folgendem Schema reduziert:
Krea.-Cleara nce
Cyclophosphamid
Über 45 ml/min
45-10 ml/min
Unter 10 ml/min
100%
75%
50%
Die Patienten erhalten ab dem fünften Tag nach Ende der Chemotherapie G-CSF subkutan. Es
kann wahlweise Filgrastim (Neupogen) in einer Dosierung von 600 µg pro Tag oder Lenograstim (Granocyte) in einer Dosierung von 526 µg pro Tag gegeben werden (jeweils verteilt auf
2 Dosen pro Tag á 300 µg bzw. 263 µg). G-CSF wird appliziert, bis die Leukapheresen abgeschlossen sind.
Bei kardialen Vorerkrankungen (kardiale Amyloidose, Nachweis ischämietypischer Veränderungen im Ruhe- oder Belastungs-EKG, Nachweis einer Koronararterienstenose mit einer
Lumeneinengung über 50% oder höhergradige Herzrhythmusstörungen, wie z. B. ventrikuläre
Tachykardien, Vorhofflimmern) kann CAD durch dosiseskaliertes Ifosfamid ersetzt werden
(siehe 3.5.4.4, Rescue-Mobilisierung).
34
Am Tag 1 (Cyclophosphamid-Gabe) wird 1 Liter isotone NaCl-Lösung i.v. gegeben. An den
Tagen 2 bis 4 müssen die Patienten eine Trinkmenge von über 2 Litern erreichen.
Eine selektive Darmdekontamination sollte gemäß lokalen Protokollen erfolgen.
Weiteres Procedere
Etwa 9 bis 14 Tage nach der CAD-Therapie kann zumeist mit der Stammzellsammlung begonnen werden.
3.5.4.3
Stammzellsammlung und Kryokonservierung
Ziel der Stammzellsammlung
Ziel ist es, mindestens zwei Transplantate á 2,5 x 106 CD34+-Zellen/kg KG zu sammeln, um
eine sequentielle Hochdosistherapie und autologe PBSCT durchführen zu können. Es wird
angestrebt, ein drittes Transplantat für eine Rezidivtransplantation zu harvestieren.
Voraussetzungen
§
Hb mindestens 8 g/dl
§
Thrombozyten mindesten 50.000/µl
Die Sammlungen sollen begonnen werden, wenn die Leukozytenzahl im peripheren Blut
mindestens 1,0 x 109 /l beträgt und in der FACS-Analyse eine CD34+-Zellpopulation von über
40 PBSC/µl abgrenzbar ist [80]. Bei 95% der Patienten wird dieser periphere CD34+-Wert
erst bei Leukozytenzahlen über 5,0 x 109 /l erreicht. Wird an drei aufeinanderfolgenden Tagen
im PB keine Zunahme der CD34+-Zellen nachgewiesen, soll ebenfalls mit der Leukapherese
begonnen werden.
Durchführung
Die Stammzellen sollen über einen doppellumigen, zentralvenösen Katheter mittels LargeVolume-Leukapherese harvestiert werden. Die Leukapherese wird mit einem handelsüblichen
Zellseparator durchgeführt. Als Antikoagulanz wird Heparin verwendet (2 x 5000 IE Heparin,
5 Ampullen Vetren 200).
Leukapheresen werden hinsichtlich ihres Gehaltes an hämatopoetischen Stammzellen mittels
der FACS-Messung (CD34+ ) und Kultivierung (CFU-C) analysiert. Die Leukapherese wird
weitergeführt, bis mindestens 3 Transplantate á 2,5 x 106 CD34+-Zellen/kg KG harvestiert
sind. Die Gabe von Filgrastim (Neupogen) bzw. Lenograstim (Granocyte) ist weiterzuführen,
bis genügend Stammzellen entnommen wurden.
Die Kryokonservierung der Stammzellen erfolgt in autologem Plasma mit 10% Dimethylsulfoxid. Die Zellen werden in einem Gefriergerät mit kontrollierter Einfriergeschwindigkeit bis
auf -80°C abgekühlt und danach bis zur Verwendung in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
35
Patienten, bei denen die Zahl der Thrombozyten unter 50.000/µl liegt, erhalten vor Beginn der
Leukapherese eine Thrombozytensubstitution.
Eine CD34-Selektion soll nicht durchgeführt werden.
Weiteres Procedere
Etwa 4 Wochen nach der Mobilisierungschemotherapie mit CAD (bzw. der RescueMobilisierung mit Cyclophosphamid) erfolgt eine Beurteilung des Therapieansprechens gemäß den EBMT-Kriterien (siehe 3.6.2.).
Patienten, bei denen nicht genügend Stammzellen für mindestens 2 Transplantate gewonnen
werden konnten, welche aber die Voraussetzungen für die Rescue-Stammzellmobilisierung
erfüllen, werden gemäß 3.5.4.4. erneut mobilisiert.
Für Patienten, bei denen auch durch die Rescue-Mobilisierung kein ausreichendes Transpla ntat gewonnen werden konnte, kann eine autologe Knochenmarkentnahme durchgeführt werden. Ansonsten erfolgt die weitere Behandlung mit 3 weiteren Zyklen VAD bzw. AD gemäß
3.5.8.
Patienten, welche die Voraussetzungen für die erste Hochdosistherapie erfüllen, werden gemäß 3.5.4.5. mit Hochdosis-Melphalan und PBSCT weiterbehandelt.
Patienten mit progressiver Erkrankung werden aus der Studie herausgenommen. Es gelten die
Empfehlungen für die Therapie bei Progression oder Rezidiv (siehe 3.5.9.).
3.5.4.4
Rescue-Stammzellmobilisierung mit Cyclophosphamid
Voraussetzungen
§
Sammlung von weniger als 5,0 x 106 CD34+-Zellen/kg KG nach CAD-Mobilisierung
§
CR, PR, MR oder NC nach 3 Zyklen AD
§
§
§
Patienten, bei denen nach der Mobilisierungstherapie nach dem CAD-Schema nicht genügend
Stammzellen für 2 Transplantate und mindestens 5,0 x 106 CD34+-Zellen/kg KG gesammelt
werden konnten, erhalten eine erneute Mobilisierungschemotherapie mit 4 g/m² Cyclophosphamid.
Durchführung
Die Chemotherapie erfolgt als kontinuierliche Infusion über einen zentralen Venenkatheter
über 3 Stunden (2 g/m² Cyclophosphamid, Tag 1+2). Applikationsschema:
36
Medikament
Cyclophosphamid
Dosis pro Tag
2 g/m²
Applikation
i.v. über 1 h
Applikationstage
Tag 1 und 2
600 µg/d
s.c. (2 Dosen/Tag)
oder
bzw.
Lenograstim (Granocyte)
526 µg/d
Basierend auf der Kreatinin-Clearance wird das hochdosierte Cyclophosphamid nach folgendem Schema reduziert:
Krea.-Clearance
Über 45 ml/min
45-10 ml/min
Unter 10 ml/min
100%
75%
50%
Cyclophosphamid
Bei kardialen Vorerkrankungen (kardiale Amyloidose, Nachweis ischämietypischer Veränderungen im Ruhe- oder Belastungs-EKG, Nachweis einer Koronararterienstenose mit einer
Lumeneinengung über 50% oder höhergradige Herzrhythmusstörungen, wie z. B. ventrikuläre
Tachykardien, Vorhofflimmern) wird Cyclophosphamid durch dosiseskaliertes Ifosfamid ersetzt. Die Chemotherapie erfolgt als kontinuierliche Infusion über 72 Stunden (12 g/m2 Ifosfamid). Applikationsschema:
Medikament
Ifosfamid
Dosis pro Tag
4 g/m²
Applikation
i.v. über 24 h
Applikationstage
Tag 1-3
600 µg/d
s.c. (2 Dosen/Tag)
oder
bzw.
Lenograstim (Granocyte) 526 µg/d
Die Patienten erhalten ab dem fünften Tag nach Ende der Chemotherapie G-CSF subkutan. Es
kann wahlweise Filgrastim (Neupogen) in einer Dosierung von 600 µg pro Tag oder Lenograstim (Granocyte) in einer Dosierung von 526 µg pro Tag gegeben werden (jeweils verteilt auf
2 Dosen pro Tag á 300 µg bzw. 263 µg). G-CSF wird appliziert, bis die Leukapheresen abgeschlossen sind.
Die genauen Schemata für die Hydratation und Uromitexan-Gabe finden sich im Anhang 6
(Hochdosis-Cyclophosphamid) bzw. im Anhang 7 (Hochdosis-Ifosfamid).
Mindestens 12 Stunden vor Beginn der Gabe des hochdosierten Cyclophosphamids bzw. Ifo sfamids wird mit der Hydratation (2 Liter pro 24 h) begonnen. Als Zusätze werden pro 2 Liter
50 mmol NaHCO3 , 40 mmol KCl und 5000 IE Heparin addiert. Furosemid 20 mg wird vor
der ersten Cyclophosphamid-Gabe i.v. gegeben. Eine Urin-pH-Messung soll zweistündlich
37
erfolgen; falls der pH unter 7,0 liegt, wird 50 bis 100 ml NaHCO3 8,4% gegeben. Zwö lfstündlich wird eine Flüssigkeitsbilanz durchgeführt; wenn die Diurese unter 200 ml/h beträgt, wird mit Furosemid korrigiert. Ondansetron 8 mg wird vor Cyclophosphamid-Gabe und
dann 8-stündlich i.v. appliziert, solange Übelkeit besteht. Es werden an den Tagen der Cyclophosphamid-Gabe 3 mal 8 mg Fortecortin i.v. pro Tag als Antiemetikum gegeben.
HD-Cyclophosphamid: Zur Zystitis-Prophylaxe erfolgt die Gabe von Uromitexan. Ein halbe
Stunde vor Beginn der ersten Cyclophosphamid-Gabe wird Uromitexan mit 20% der Gesamtdosis des HD-Cyclophosphamids (0,8 g/m²) über 30 Minuten infundiert. Mit dem Beginn der
ersten Cyclophosphamid-Infusion wird eine Dauerinfusion von Uromitexan über 48 Stunden
mit derselben Gesamtdosis wie das Cyclophosphamid (4 g/m²) gestartet. Es schließt sich eine
Infusion über 12 Stunden in einer Dosierung von 50% der Gesamtdosis (2 g/m²) des HDCyclophosphamids an.
HD-Ifosfamid: Parallel zum Start des HD-Ifosfamids wird mit der Dauerinfusion von Uromitexan über 72 h in derselben Gesamtdosierung wie das HD-Cyclophosphamid (12 g/m²) begonnen. Es schließt sich eine Uromitexan-Infusion über 12 Stunden in einer Dosierung von 2
g/m² an.
Eine selektive Darmdekontamination sollte gemäß lokalen Protokollen erfolgen.
Weiteres Procedere
Etwa 9 bis 14 Tage nach der Chemotherapie kann zumeist mit der Stammzellsammlung begonnen werden (siehe 3.5.4.3).
3.5.4.5
Erster Zyklus der Hochdosistherapie mit PBSCT
Voraussetzungen
§
Mindestens ein Transplantat à 2,5 x 106 CD34+-Zellen/kg KG kryokonserviert
§
§
§
Hinweis: eine Krankheitsprogression nach CAD ist kein Ausschlußkriterium, die Behandlung
soll auch dann mit dem ersten Zyklus der Hochdosistherapie mit PBSCT fortgeführt werden,
falls alle Voraussetzungen erfüllt sind.
Durchführung
Drei bis fünf Wochen nach der PBSC-Sammlung erfolgt die Hochdosistherapie mit 200
mg/m2 Melphalan und PBSC-Transplantation. Melphalan wird in zwei Dosen à 100 mg/m² an
den Tagen -3 und -2 in 250 bis 500 ml NaCl 3%-Lösung innerhalb von 60 Minuten verabreicht. Die Applikation erfolgt über einen zentralen Venenkatheter. Am Tag 0 werden minde-
38
stens 2,5 x 106 CD34+ Zellen/kg KG pro Hochdosiszyklus transplantiert. Die kryokonservierten Progenitorzellen werden im Warmwasserbad aufgetaut und ohne weitere Aufbereitung
über den zentralvenösen Zugang in langsamer Bolusgabe unter Monitorkontrolle infundiert.
Applikationsschema:
Medikament
Melphalan
Dosis pro Tag
100 mg/m²
Applikation
i.v. über 1 h
Applikationstage
Tag -3 und -2
PBSC-Gabe
> 2,5 x 106 CD34+ / kg KG
i.v.
Tag 0
Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 40 ml/min oder weniger erfolgt die Hochdosis-Behandlung nur mit 100 mg/m² Melphalan. Die Melphalan-Infusion erfolgt unmittelbar
nach erfolgter Hämodialyse. Am Tag 0 wird zunächst die Hämodialyse und anschliessend die
Blutstammzelltransplantation durchgeführt. Applikationsschema:
Medikament
Melphalan
Dosis pro Tag
100 mg/m²
Applikation
i.v. über 1 h
Applikationstage
Tag –3
PBSC-Gabe
> 2,5 x 106 CD34+ / kg KG
i.v.
Tag 0
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mindestens 20 ml/min erhalten an den Tagen der
Chemotherapie eine Hydratation mit 2 Liter pro 24 h. Als Zusätze werden pro zwei Liter 50
mmol NaHCO3 , 40 mmol KCl und 5000 IE Heparin addiert. Furosemid 20 mg wird vor der
ersten Melphalan-Gabe i.v. gegeben. Zwölfstündlich wird eine Flüssigkeitsbilanz durchgeführt. An den Tagen der Melphalan-Gabe wird vor der Zytostatikaapplikation Ondansetron
einmal 24 mg als Bolus und Fortecortin einmal 16 mg i.v. gegeben. An den folgenden Tagen
wird Ondansetron einmal 8 mg morgens appliziert. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 20 ml/min soll mit der Studienzentrale Rücksprache gehalten werden.
Frauen vor der Menopause erhalten anovulatorische Medikamente.
Es erfolgt eine antibakterielle und antifungale Prophylaxe gemäß lokalen Protokollen. Nach
der Transplantation der PBSC erhalten alle Patienten eine prophylaktische selektive Darmdekontamination. Eine empirische, antibiotische Kombinationstherapie wird bei Auftreten von
Fieber über 38,5°C begonnen, und Amphotericin B wird bei persistierendem Fieber oder dokumentierter Pilzinfektion verabreicht. Thrombozytenhochkonzentrate werden bei einer Blutplättchenzahl unter 20 x 109 /l, Erythrozytenkonzentrate bei einem Hämoglobinwert unter 8,0
g/dl transfundiert. Alle Blutprodukte werden vor der Transfusion mit einer Dosis von 30 Gy
bestrahlt und leukozytenfiltriert.
39
Weiteres Procedere
Das Ansprechen auf die Therapie wird gemäß den EBMT-Kriterien (siehe Abschnitt 3.6.2)
beurteilt.
Patienten ohne Krankheitsprogression, die die Voraussetzungen für den zweiten Zyklus der
Hochdosistherapie mit PBSCT erfüllen, werden gemäß 3.5.4.6 weiterbehandelt.
Bei Patienten ohne Krankheitsprogression, bei denen kein zweiter Zyklus der Hochdosistherapie durchgeführt werden kann, wird mit der Erhaltungstherapie gemäß Randomisation (siehe 3.5.5. bzw. 3.5.6.) begonnen, sobald die Voraussetzungen erfüllt sind. Die Supportive Therapie erfolgt gemäß 3.5.4.7.
Patienten mit einer Krankheitsprogression sollen gemäß den Empfehlungen für die Therapie
bei Progression oder Rezidiv behandelt werden (siehe 3.5.9).
3.5.4.6
Zweiter Zyklus der Hochdosistherapie mit PBSCT
Voraussetzungen
§
CR, PR, MR oder NC nach erstem Zyklus der Hochdosistherapie mit PBSCT
§
Mindestens noch ein Transplantat mit 2,5 x 106 CD34+-Zellen/kg KG kryokonserviert
§
§
§
Durchführung
Die zweite Hochdosis-Melphalantherapie (200 mg/m2 ) und PBSC-Transplantation wird drei
bis maximal sechs Monate nach dem ersten Zyklus der Hochdosistherapie mit PBSCT durchgeführt. Die Dosierung und Applikation erfolgen wie unter 3.5.4.5 für den ersten Zyklus der
Hochdosistherapie beschrieben.
Es werden dieselben Maßnahmen wie für den ersten Zyklus der Hochdosistherapie mit
PBSCT durchgeführt (siehe 3.5.4.5).
Weiteres Procedere
Das Ansprechen auf die Therapie wird gemäß EBMT-Kriterien (siehe Abschnitt 3.6.2) beurteilt.
Die Supportive Therapie nach dem letzten Zyklus der Hochdosistherapie erfolgt gemäß
3.5.4.7.
Patienten im Arm A, die die Voraussetzungen für die Erhaltungstherapie mit α-Interferon
erfüllen, werden gemäß 3.5.5 weiterbehandelt.
40
Patienten im Arm B nehmen die Thalidomid-Einnahme als Erhaltungstherapie gemäß 3.5.6
wieder auf.
3.5.4.7
Supportive Therapie
Alle Patienten erhalten in vierwöchentlichen Abständen ein Bisphosphonat (Bondronat 4 mg
oder Aredia 90 mg). Patienten mit schwerer sekundärer Immundefizienz (polyklonales IgG
unter 6 g/l) und Infektionen können mit polyvalenten Immunglobulinen substituiert werden.
3.5.5
Arm A: Erhaltungstherapie mit α -Interferon
Patienten, die in den Arm A der Studie randomisiert wurden, werden zunächst wie unter 3.5.4
(Gemeinsame Therapie für Arm A und Arm B) beschrieben behandelt. Nach Abschluß des
letzten Zyklus der Hochdosistherapie mit Melphalan 200 mg/m² erhalten die Patienten, welche die Voraussetzungen erfüllen, eine Erhaltungstherapie mit α-Interferon. Diese wird bis
zur Progression bzw. bis zum Rezidiv fortgeführt.
3.5.5.1
Erhaltungstherapie mit α -Interferon
Voraussetzungen
§
Leukozytenzahl mindestens 3/nl
§
Thrombozytenzahl mindestens 100/nl
§
Randomisation in Arm A der Studie
Durchführung
Die α-Interferon-Therapie wird nach Abschluß der Hochdosisbehandlung begonnen, sobald
die oben genannten Voraussetzungen erfüllt sind. Die Anfangsdosierung beträgt 3 mal 3 Millionen Einheiten s.c. pro Woche. Die Gabe von α-Interferon sollte abends erfolgen. Bei Toxizität erfolgt ggf. eine Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Thalidomid-Gabe gemäß
3.5.5.2 und 3.5.5.3.
Patienten, welche mit Fieber und Schüttelfrost auf die α-Interferon-Therapie reagieren, sollen
eine Stunde vor der α-Interferon-Applikation 500 bis 1000 mg Paracetamol einnehmen.
Weiteres Procedere
Die α-Interferon-Therapie wird bis zum Rezidiv bzw. bis zur Krankheitsprogression fortgeführt, sofern sie nicht toxizitätsbedingt vorher beendet werden muß. Bei Rezidiv bzw. Krankheitsprogression sollen die Patienten gemäß den unter 3.5.9 aufgeführten Empfehlungen weiterbehandelt werden.
41
Während der Erhaltungstherapie wird der Krankheitsstatus mindestens alle 3 Monate bestimmt. Einen Überblick über die durchzuführenden Untersuchungen gibt Anhang 5.
3.5.5.2
Unterbrechung der α -Interferon-Therapie
Infolge von nicht-hämatologischer Toxizität (NW aus INF-Teil) NTC-Grad 4 und hämatologischer Toxizität mit einer Leukozytopenie von unter 2/nl oder einer Thrombozytopenie von
unter 50/nl wird das α-Interferon abgesetzt.
3.5.5.3
Dosisreduktion bei unerwünschten Ereignissen
Kommt es bedingt durch α-Interferon zu einer Toxizität NTC-Grad 2 bis 3, so wird die Dosis
folgendermaßen reduziert:
1. Reduktionsstufe:
3 x 2,0 Mio. I.E. absolut / Woche
2. Reduktionsstufe:
3. Reduktionsstufe:
Wird auch eine Dosis von 1 x 1,0 Mio. I.E. absolut pro Woche nicht vertragen, so wird die
Erhaltungstherapie beendet.
3.5.6
Arm B: Induktion und Erhaltungstherapie mit Thalidomid
Patienten, die in den Arm B der Studie randomisiert wurden, werden wie unter 3.5.4. (Gemeinsame Therapie für Arm A und Arm B) beschrieben behandelt. In diesem Abschnitt ist die
Thalidomidgabe beschrieben, die mit der Induktionstherapie begonnen werden soll.
3.5.6.1
Thalidomidgabe
Voraussetzungen
§
Kein Vorliegen einer klinisch-manifesten Polyneuropathie
§
Bei Frauen im gebärfähigen Alter: Nachweis einer wirksamen und ununterbrochenen Antikonzeption, welche bereits 4 Wochen vor Beginn der Therapie begonnen werden muß.
§
Ausschluß einer Schwangerschaft vor Therapiebeginn
§
Randomisierung in Arm B
Durchführung
Die Thalidomid-Therapie erfolgt während der Induktionstherapie und als Erhaltungstherapie
nach Abschluß der Hochdosistherapie mit den unten angegebenen Unterbrechungen und Einschränkungen (s. 3.5.6.2). Die Thalidomid-Therapie erfolgt in einer einmaligen Gabe zur
Nacht oder abends (z.B. 22.00 Uhr).
42
Die Thalidomid-Behandlung beginnt am Tag 1 der AD-Therapie. Bei Therapiebeginn erfolgt
eine einschleichende Dosierung beginnend mit 100 mg p.o. und stufenweise Dosissteigerung
um 100 mg alle 5 Tage bis zu einer Dosis von 400 mg p.o.
Wegen der beschriebenen Möglichkeit der Induktion von Neutropenien wird die ThalidomidTherapie während der Phase der Stammzellmobilisierung und während der Hochdosistherapie
nicht eingenommen. Thalidomid wird zwei Wochen vor Beginn der Mobilisierungstherapie
abgesetzt. Nach dem zweiten Zyklus der Hochdosistherapie mit Melphalan und bei erfolgter
hämatopoetischer Rekonstitution (Thrombozyten über 100/nl und Leukozyten über 3/nl) wird
Thalidomid in einer Dosierung von nun 50 mg pro Tag als Erhaltungstherapie bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Rezidiv gegeben. Falls nur ein Zyklus Hochdosistherapie
durchgeführt wird, wird danach ebenfalls bei erfolgter hämatopoetischer Rekonstitution
(Thrombozyten über 100/nl und Leukozyten über 3/nl) die Thalidomidgabe mit 50 mg pro
Tag als Erhaltungstherapie fortgeführt.
Gründe für die Thalidomid-Pausen sind: (1) eine orale Thalidomid-Therapie ist aufgrund der
Hochdosis-Chemotherapie-assoziierten Mukositis und anderen Komplikationen oft nicht
möglich; (2) Thalidomid hat in einigen Fällen eine Neutropenie verursacht, eine Verzögerung
der hämatopoetischen Rekonstitution muß daher in Betracht gezogen werden.
Während der Induktionstherapie mit AD und Thalidomid muß eine Thrombose-Prophylaxe
erfolgen (siehe 3.5.4.1).
Eine eingeschränkte Nierenfunktion stellt keinen Grund für eine Dosisreduktion von Thalidomid dar (keine renale Elimination).
Patienten erhalten während der Thalidomid-Therapie eine Behandlung mit Laxantien. Beginn
mit Laktulose dreimal täglich, gegebenenfalls zusätzlich Dulcolax. Die Steuerung der Laxa ntientherapie erfolgt nach klinischen Befunden.
Weiteres Procedere
Die Thalidomid-Therapie wird bis zum Rezidiv bzw. bis zur Krankheitsprogression in einer
Dosierung von 50 mg pro Tag fortgeführt, sofern sie nicht toxizitätsbedingt vorher beendet
werden muß. Bei Rezidiv bzw. Krankheitsprogression sollen die Patienten gemäß den unter
3.5.9 aufgeführten Empfehlungen weiterbehandelt werden.
Während der Erhaltungstherapie wird der Krankheitsstatus alle 2 bis 3 Monate bestimmt. Einen Überblick über die durchzuführenden Untersuchungen gibt Anhang 5.
3.5.6.2
Dosisreduktion bei unerwünschten Ereignissen
Kommt es bedingt durch Thalidomid zu einer Toxizität, so wird die Dosis folgendermaßen
reduziert:
43
Im Fall von Toxizität CTC Grad 2: Die Dosis wird auf die Hälfte der vorher eingenommenen Dosierung reduziert. Die Mindestdosis beträgt 50 mg/d. Falls in den folgenden 7 Tagen
keine Besserung eintritt, wird die Dosis auf 50 mg/d reduziert. Falls keine Besserung zu ve rzeichnen ist, muß Thalidomid abgesetzt werden. In begründeten Einzelfällen kann die Thalidomid-Therapie trotz persistierender Nebenwirkungen auf ausdrücklichen Wunsch des Patienten weitergeführt werden. Über ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer Toxizität WHO
Grad III-IV muß aufgeklärt werden, und ein entsprechender Vermerk über den Inhalt des
Aufklärungsgespräches muß in der Patientenakte festgehalten werden. Bei Rückbildung der
Thalidomid-induzierten Toxizität kann versucht werden, in wöchentlichem Abstand die Thalidomid-Dosis um 50-100 mg bis auf die maximal Dosis von 400 mg erneut zu steigern.
Bei Toxizität CTC Grad 3 bis 4: Sofortiges Absetzen von Thalidomid. Die weitere Behandlung erfolgt analog zum Therapiearm A.
3.5.7
Nonmyeloablative allogene Transplantation bei Hochrisikopatienten
Bei Hochrisiko-Patienten (definiert durch den Nachweis einer Deletion 13q in der FISHAnalyse oder mit einer Serumkonzentration des Beta-2-Mikroglobulins über 3 mg/l), für die
ein HLA-identischer Geschwister-Spender vorhanden ist, kann nach der ersten Hochdosistherapie und PBSCT eine allogene Transplantation nach nonmyeloablativer Konditionierung
durchgeführt werden.
Voraussetzungen
§
Nachweis einer Deletion 13q in der FISH-Analyse oder Serumkonzentration des Beta-2Mikroglobulins über 3 mg/l
§
HLA-identischer Geschwisterspender vorhanden
§
Einschlußkriterien gemäß EBMT-Protokoll (Principal Investigator Prof. Gösta Gahrton,
Huddinge, Schweden) erfüllt.
Durchführung
Bei Einschluß aller Patienten wird eine molekularzytogenetische Analyse durchgeführt und
das Beta-2-Mikroglobulin im Serum bestimmt (siehe 3.5.3.1, Diagnostik bei Studieneinschluß). Für Hochrisikopatienten (Nachweis einer Deletion 13q in der FISH-Analyse oder mit
einer Serumkonzentration des Beta-2-Mikroglobulins über 3 mg/l) wird eine HLATypisierung durchgeführt und nach einem HLA-identischen Geschwister-Spender gesucht.
Induktionstherapie, Stammzellmobilisierung und die erste Hochdosistherapie mit autologer
PBSCT werden durchgeführt wie für den Therapiearm vorgesehen, in den die Patienten randomisiert wurden (siehe Abschnitt 3.5.4, Gemeinsame Behandlung für Patienten im Arm A
und Arm B der Studie, und ggf. Abschnitt 3.5.6, Arm B: Induktion und Erhaltungstherapie
44
mit Thalidomid). Ist ein HLA-identischer Geschwister-Spender vorhanden und sind die Einschlußkriterien erfüllt, so wird der Patient gemäß dem EBMT-Protokoll zur nonmyeloablativen allogenen Transplantation (Principal Investigator Prof. Gösta Gahrton, Huddinge, Schweden) weiterbehandelt; er erhält eine nonmyeloablative Konditionierung mit 2 cGy TBI und
Fludarabin, gefolgt von einer allogenen Transplantation. Für diese Patienten muß das Verla ssen der Studienbehandlung auf dem Dokumentationsbogen 11 (Off-Treatment-Form) dokumentiert werden. Die weitere Dokumentation erfolgt dann gemäß dem EBMT-Protokoll.
Ist kein HLA-identischer Geschwister-Spender vorhanden, so wird die Behandlung gemäß
dem Arm, in den der Patient randomisiert wurde, fortgeführt, d.h. es schließt sich ggf. Möglichkeit eine zweite Hochdosistherapie mit autologer PBSCT an, und die Erhaltungstherapie
erfolgt gemäß Randomisation mit Interferon (Arm A, siehe 3.5.5) oder Thalidomid (Arm B,
siehe 3.5.6).
Weiteres Procedere
Bei Hochrisiko-Patienten, bei denen keine allogene Transplantation nach nonmyeloablativer
Konditionierung durchgeführt wurde, erfolgt das weitere Procedere gemäß diesem Protokoll.
3.5.8
Behandlung von Patienten, welche die Voraussetzungen
für die Mobilisierung oder Hochdosistherapie nicht erfüllen
Patienten, die nicht mit mindestens einem Zyklus einer Hochdosistherapie mit anschließender
PBSCT behandelt werden können, erhalten drei weitere Zyklen nach dem VAD (Arm A) bzw.
AD-Schema (Arm B), wie unter 3.5.4.1 beschrieben.
Patienten, die in den Arm A der Studie randomisiert wurden, erhalten danach als Erhaltungstherapie α-Interferon gemäß 3.5.5, wenn sie die Voraussetzungen dafür erfüllen.
Patienten, die in den Arm B der Studie randomisiert wurden, erhalten weiterhin Thalidomid in
der tolerierten Dosis (maximal 400 mg pro Tag, siehe 3.5.6). Die Thromobose-Prophylaxe mit
Fraxiparin wird bis 1 Woche nach Ende des letzten Zyklus AD fortgeführt. Nach dem letzten
Zyklus AD wird Thalidomid in einer Dosierung von 50 mg pro Tag als Erhaltungstherapie
weitergeführt (siehe 3.5.6).
Die Supportive Therapie wird gemäß 3.5.4.7. durchgeführt.
3.5.9
Empfehlungen für die Therapie bei Progression oder Rezidiv
Patienten mit Krankheitsprogression oder Rezidiv nach (V)AD oder Hochdosis-Melphalan
bzw. unter der Erhaltungstherapie mit Interferon oder Thalidomid werden außerhalb des Studienprotokolls weiterbehandelt. Bei einer Krankheitsprogression nach CAD bleibt der Patient
45
jedoch in der Studie und wird gemäß Protokoll mit Hochdosis-Melphalan weiterbehandelt,
wenn er die entsprechenden Voraussetzungen erfüllt (siehe 3.5.4.5).
Im Fall einer Krankheitsprogression nach (V)AD oder Hochdosis-Melphalan bzw. unter der
Erhaltungstherapie mit Interferon oder Thalidomid werden folgende Therapien empfohlen:
§
Patienten mit Progression bzw. Rezidiv, die die Voraussetzungen für eine allogene Transplantation erfüllen (Performance-Status, Alter, HLA-identischer Spender vorhanden),
sollen zunächst mit 3 bis 5 Zyklen TCED behandelt werden. Falls kein autologes Transplantat mehr zur Verfügung steht, soll nach dem ersten Zyklus versucht werden, Stammzellen zu sammeln. Patienten, die nach TCED eine CR, PR oder MR oder NC erreichen,
sollen zur Konsolidierung eine Hochdosistherapie mit autologer PBSC-Transplantation
erhalten, sofern ein Transplantat vorhanden ist. Für Patienten mit HLA-identischen Familien- oder Fremdspendern soll sich eine allogene Transplantation mit eingeschränkter
Konditionierung anschließen. Patienten ohne Spender sollen eine Erhaltungstherapie mit
Thalidomid erhalten. Bei Patienten, die nach TCED eine PD aufweisen, sind alle palliativen Strategien erlaubt.
§
Für Patienten mit refraktärer Erkrankung oder Progression bzw. Rezidiv, die die Voraussetzungen für eine allogene Transplantation nicht erfüllen: Behandlung mit 3 bis 6 Zyklen
TCID bis zum besten Ansprechen (Protokoll Priv.-Doz. Dr. Glasmacher/Prof. Dr.
Schmidt-Wolf, Universität Bonn).
3.5.10
Begleituntersuchungen
3.5.10.1
Molekularzytogenetische Untersuchungen
Bei allen Patienten, die in diese Studie eingeschlossen werden, wird vor Therapiebeginn aus
Knochenmark eine FISH-Analyse mit Sonden spezifisch für den langen Arm des Chromosoms 13 durchgeführt. Hochrisiko-Patienten werden im Rahmen dieser Studie durch den
Nachweis einer Deletion 13q (oder eines Beta-2-Mikroglobulins über 3 mg/l) definiert. Es
soll eine Evaluation der prognostischen Bedeutung des Nachweises einer Deletion 13q durch
Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) in einem prospektiven Setting erfolgen sowie ein
Vergleich mit anderen Risikofaktoren wie Beta-2-Mikroglobulin.
Comparative Genomic Hybridization (CGH) und FISH-Untersuchungen mit weiteren lokusspezifischen DNA-Sonden werden durchgeführt, um die Inzidenz weiterer Aberrationen auf
molekularer Ebene zu bestimmen und deren Wertigkeit als prognostische Marker des MM zu
erfassen.
Zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression erfolgt erneut eine molekularzytogenetische Analyse. Durch den Vergleich des molekularzytogenetischen Befundes vor der Hochdosis-Therapie
und zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression sollen chromosomale Veränderungen identifi-
46
ziert werden, die mit der Tumorprogression assoziiert sind. Die Ergebnisse sollen eine weiterführende molekulargenetische Analyse ermöglichen, die zur Identifizierung der für die klonale Progression verantwortlichen Gene führen soll. Darüber hinaus könnte das molekularzytogenetische Monitoring mit ausgewählten FISH-Sonden nach der Hochdosis-Therapie
prognostische Bedeutung erlangen.
Das bei Studieneinschluß oder bei Krankheitsprogression gewonnene KM-Aspirat wird mit
dem Einsendebogen Molekulare Zytogenetik (Anhang 9) an das Referenzlabor Zytogenetik
gesandt (Professor Döhner, Ulm), wo die FISH-Untersuchungen zentral durchgeführt werden.
3.5.10.2
Analysen der Tumorlast mittels qPCR und ASO-Primern
Anhand der KM-Probe, die bei Studieneinschluß gewonnen wird, soll das V-D-JRearrangement des malignen Klons identifiziert werden. Dazu wird RNA und DNA dieser
Probe einer Konsensus-PCR unterzogen [61, 81], die PCR-Produkte kloniert und sequenziert,
und das V-D-J-Rearrangement des malignen Klons anhand seines mehrfachen Vorkommens
identifiziert. Komplementär zur V-D-J-Sequenz des malignen Klons werden ASO-Primer
(und ggf. Sonden) von 16 bis 30 Basen Länge entworfen. Die Quantifizierung erfolgt entweder nach der Methode der Limiting Dilutions [62], oder mittels Taqman-Technologie [82].
Die Bestimmung der Tumorlast soll erfolgen in KM- und PB-Proben, die zu folgenden Zeitpunkten gewonnen werden:
§
Bei Studieneinschluß
§
Nach 3 Zyklen AD, vor der Mobilisierungstherapie
§
Vor dem ersten Zyklus der Hochdosistherapie und PBSCT
§
Vor dem zweiten Zyklus der Hochdosistherapie und PBSCT
§
3, 6, 9 und 12 Monate nach dem letzten Zyklus der Hochdosistherapie
§
Im weiteren Follow-Up alle 6 Monate
Die zu den oben genannten Zeitpunkten gewonnenen KM-Aspirate und PB-Proben werden
mit dem Einsendebogen Molekularbiologie (Anhang 10) an das Referenzlabor Molekularbiologie gesandt (Frau Dr. Moos, Heidelberg).
3.5.10.3 Knochenmark-Morphologie als prognostischer Marker
Bei allen Patienten, die in diese Studie eingeschlossen werden, wird vor Therapiebeginn eine
Knochenmarkstanze nach Ymashidi durchgeführt. Die gewonnene Knochenstanze muß einen
Durchmesser von mindestens 2 mm und eine Mindestlänge von 2 cm haben. Die Fixierung
erfolgt in einer Lösung aus einem Teil Formol 37% plus zwei Teilen Methanol 100%. Zusammen mit dem Einsendebogen Knochenmark-Morphologie (Anhang 11) wird die Knochenstanze auf dem Postweg an das Referenzlabor Knochenmark-Morphologie gesandt (Herr
47
Prof. Bartl, München). Dort erfolgt eine Beurteilung nach Plasmazell-Morphologie und Proliferationsmuster.
3.6 Beurteilung von Remission und Toxizität
3.6.1
Zeitpunkte für die Remissions-Beurteilung
Das Ansprechen auf die Therapie wird evaluiert nach dem dritten Zyklus der konventionellen
Induktionstherapie, nach der Mobilisierungschemotherapie und nach jedem Zyklus der Hochdosistherapie mit Melphalan. Für die Beurteilung werden die Kriterien der European Group
for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) angewendet (siehe 3.6.2) [83].
Nach der Induktions- und Mobilisierungstherapie sollte im Abstand von etwa 6 Wochen bzw.
unmittelbar vor dem nächsten Therapieschritt das Ansprechen beurteilt werden. Das Ansprechen auf die Hochdosistherapie mit PBSCT wird im Vergleich mit Ergebnissen bewertet, die
unmittelbar vor Beginn der Induktionstherapie erhalten wurden. Eine erste Beurteilung sollte
am Tag 100 nach der ersten (bzw. unmittelbar vor der zweiten PBSCT) und am Tag 100 nach
der zweiten Transplantation erfolgen, eine zweite Beurteilung jeweils zum Zeitpunkt des besten Ansprechens.
Da die Transplantation Teil eines Behandlungsprogrammes ist, wird das Ansprechen auf das
gesamte Behandlungsprogramm im Vergleich mit Ergebnissen bewertet, die bei Beginn des
Programmes erhalten wurden.
Während der Erhaltungstherapie wird der Krankheitsstatus mindestens alle 3 Monate bestimmt.
3.6.2
EBMT-Kriterien für Remission, Progression und Rezidiv
Im Einverständnis von Repräsentanten der Myeloma Study Group of the European Group for
Blood and Marrow Transplantation (EBMT) und Repräsentanten des Myeloma Working
Committee of the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry (ABMTR) und des International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) wurden im März 1998 zur Definition
von Remission, Rezidiv und Krankheitsprogression bei Patienten mit MM, die mit Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation behandelt wurden, folgende Kriterien erarbeitet:
3.6.2.1
Komplette Remission (CR)
Erfordert alle der folgenden Punkte:
§
Kein nachweisbares monoklonales Protein in Serum und Urin durch Routine-Elektrophorese und Immunfixation über mindestens 6 Wochen. Das Vorhandensein oligoklonaler
Banden entsprechend einer oligoklonalen Immunrekonstitution schließt eine CR nicht aus.
48
§
Weniger als 5% Plasmazellen im Knochenmark-Aspirat und auch in der KnochenmarkStanze, falls diese durchgeführt wird. Wenn über 6 Wochen kein monoklonales Protein
nachweisbar ist, so ist die erneute Gewinnung eines Knochenmark-Aspirates, außer bei
Patienten mit einem asekretorischen MM, nicht notwendig.
§
Keine Zunahme der Größe oder Zahl der Osteolysen in der radiologischen Diagnostik
(Entwicklung einer Kompressionsfraktur schließt eine CR nicht aus).
§
Verschwinden von Weichteil-Plasmozytomen.
Patienten, bei denen einige, jedoch nicht alle Kriterien für eine CR zutreffen, werden als PR
klassifiziert, vorausgesetzt die übrigen Kriterien der PR werden erfüllt. Dies schließt die Patienten ein, bei denen die Routine-Elektrophorese negativ ist, jedoch keine Immunfixation
durchgeführt wurde.
3.6.2.2
Partielle Remission (PR)
§
Mindestens 50% Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum über mindestens 6 Wochen.
§
Reduktion der Leichtketten-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin entweder um mehr als
90% oder bis auf weniger als 200 mg pro 24 Stunden über mindestens 6 Wochen.
§
Nur bei Patienten mit asekretorischem MM mehr als 50% Reduktion der Plasmazellen im
Knochenmark-Aspirat und in der Knochenmark-Stanze, falls diese durchgeführt wird,
über mindestens 6 Wochen.
§
Mindestens 50% Reduktion der Größe von Weichteil-Plasmozytomen (radiologische Diagnostik oder klinische Untersuchung).
§
(Entwicklung einer Kompressionsfraktur schließt eine PR nicht aus).
Patienten, bei denen einige, jedoch nicht alle Kriterien für eine PR zutreffen, werden als MR
klassifiziert, vorausgesetzt die übrigen Kriterien der MR werden erfüllt.
3.6.2.3
Minimales Ansprechen (MR)
§
25 bis 49% Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum über mindestens 6 Wochen.
§
50 bis 89% Reduktion der Leichtketten-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin, welche aber
weiterhin mehr als 200 mg pro 24 Stunden überschreitet, über mindestens 6 Wochen.
49
§
Nur bei Patienten mit asekretorischem MM 25 bis 49% Reduktion der Plasmazellen im
Knochenmark-Aspirat und in der Knochenbiopsie, falls diese durchgeführt wird, über
mindestens 6 Wochen.
§
25 bis 49% Reduktion der Größe von Weichteil-Plasmozytomen (radiologische Diagnostik oder klinische Untersuchung).
§
(Entwicklung einer Kompressionsfraktur schließt eine MR nicht aus).
MR schließt auch alle Patienten ein, bei denen einige, nicht jedoch alle Kriterien der PR zutreffen, vorausgesetzt die übrigen Kriterien für die MR werden erfüllt.
3.6.2.4
Keine Veränderung (NC, no-change)
Weder die Kriterien der MR noch die der Krankheitsprogression werden erfüllt.
3.6.2.5
Plateau
Stabile Werte (innerhalb von 25% über oder unter den Werten zum Zeitpunkt der Bewertung
des Therapieansprechens) über mindestens 3 Monate.
3.6.2.6
Rezidiv aus der CR
Gilt für Patienten, die in CR sind, und erfordert eines oder mehrere der folgenden Kriterien:
§
Wiederauftreten des monoklonalen Proteins in Serum oder Urin in der Routine-Elektrophorese oder Immunfixation, bestätigt durch mindestens eine weitere Untersuchung und
nach Ausschluß einer oligoklonalen Immunrekonstitution.
§
Mehr als 5% Plasmazellen im Knochenmark-Aspirat oder in der Knochenmark-Stanze.
§
Entwicklung neuer Osteolysen oder neuer Weichteil-Plasmozytome oder definitive Größenzunahme bestehender Osteolysen. Das Auftreten einer Kompressionsfraktur schließt
eine weiterhin bestehende Remission nicht aus und ist kein eindeutiger Hinweis für eine
Krankheitsprogression.
§
Auftreten einer Hyperkalzämie (korrigiertes Serum-Kalzium über 11,5 mg/dl oder über
2,8 mmol/l), die nicht einer anderen Ursache zugeschrieben werden kann.
§
Neues Auftreten einer Plasmazellen-Leukämie.
3.6.2.7
Krankheitsprogression (PD, progressive disease)
Gilt für Patienten, die nicht in CR sind und erfordert eines oder mehrere der folgenden Kriterien:
§
Mehr als 25% Zunahme des monoklonalen Proteins im Serum, zugleich ein absoluter Anstieg um mindestens 5 g/l, bestätigt durch mindestens eine wiederholte Untersuchung.
50
§
Mehr als 25% Zunahme der Leichtketten-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin, zugleich
eine Zunahme um mindestens 200 mg/24 Stunden, bestätigt durch mindestens eine wiederholte Untersuchung.
§
Mehr als 25% Anstieg der Plasmazellen im Knochenmark-Aspirat oder in der Knoche nmark-Stanze, der zugleich einen absoluten Anstieg von mindestens 10 Prozent darstellt.
§
Eindeutige Größenzunahme existierender Osteolysen und Weichteil-Plasmozytome.
§
Auftreten neuer Osteolysen oder Weichteil-Plasmozytome (das Auftreten einer Kompressionsfraktur schließt eine weiterhin bestehende Remission nicht aus und ist kein eindeut iger Hinweis für eine Krankheitsprogression).
§
Auftreten einer Hyperkalzämie (korrigiertes Serum-Kalzium über 11,5 mg/dl oder über
2,8 mmol/l), die nicht einer anderen Ursache zugeschrieben werden kann.
§
Neues Auftreten einer Plasmazellen-Leukämie.
3.6.3 Toxizität
Die Beurteilung der Toxizität wird gemäß den CTC-Kriterien Version 2.0 (CommonToxicity-Criteria, überarbeitet am 23.3.1998) des National Cancer Institutes durchgeführt. Die
Dokumentation erfolgt in Englisch auf den zum jeweiligen Therapieabschnitt gehörenden
Meldebögen (siehe Anhang 3) sowie zusätzlich auf dem Bogen Nr. 13 (Side-Effects-Form)
bzw. 14 (Infection Report Form).
Dokumente im PDF-Format mit den Kriterien und einem Handbuch für Anwender können
unter folgenden Internet-Adressen heruntergeladen werden:
§
http://ctep.info.nih.gov/ctc3/default.htm
§
http://www.eortc.be (unter Documents)
§
http://www.hovon.nl
Ein Ausdruck sowohl des CTC-Handbuchs als auch der CTC-Kriterien werden auf Anfrage
an teilnehmende Zentren verschickt (Anfragen bitte an PD Dr. Hartmut Goldschmidt, Medizinische Klinik und Poliklinik V, Universität Heidelberg, Hospitalstr. 3, D-69115 Heidelberg,
Email: [email protected]).
51
3.7 Unerwünschte Ereignisse
3.7.1 Definition unerwünschter Ereignisse
3.7.1.1
Unerwünschte Ereignisse (UEs)
Unerwünschte Ereignisse sind alle während einer klinischen Prüfung beobachteten Befindlichkeitsstörungen, subjektive und objektive Krankheitssymptome (einschließlich Laborwertveränderungen), interkurrente Erkrankungen und Unfälle unabhängig von einem
möglichen ursächlichen Zusammenhang mit der Therapie.
Mögliche Ereignisse, die nicht in der jeweils gültigen Fachinformation aufgeführt sind, werden als "unerwartet" klassifiziert.
3.7.1.2
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs)
Unerwünschte Arzneimittelwirkung im engeren Sinne bedeutet ein unerwünschtes Ereignis,
das ursächlich im Zusammenhang mit der Einnahme der Medikation stehen kann. Eine unerwünschte Arzneimittelwirkung bedeutet eine Reaktion, die schädlich und unbeabsichtigt ist
und bei Dosierungen auftritt, wie sie normalerweise beim Menschen zur Prophylaxe, Diagnose und Therapie von Krankheiten oder für die Änderungen einer physiologischen Funktion
verwendet werden.
3.7.1.3
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE)
Hierbei handelt es sich um ein Ereignis, welches tödlich oder lebensbedrohlich ist, das Patienten behindert oder arbeitsunfähig macht, einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder verlängert. Darüber hinaus gelten Fehlbildungen oder maligne Veränderungen in jedem Fall als
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.
3.7.1.4
Unerwartetes unerwünschtes Ereignis
Ein unerwartetes unerwünschtes Ereignis ist ein bisher (in seiner Art, Schwere oder Häufigkeit) in der aktuellen Fachinformation, im Prüfplan oder an anderer Stelle noch nicht beschriebenes Ereignis. Besteht hinreichender Grund zu der Annahme, daß ein kausaler Zusammenhang mit der Medikation besteht, so ist es als eine unerwünschte Arzneimittelwirkung
anzusehen.
Zusätzlich zur Beurteilung des Zusammenhanges des unerwünschten Ereignisses mit der
Prüfmedikation ist eine Beurteilung der Intensität (Schwere) des Ereignisses erforderlich. Die
folgende Klassifikation wird verwendet:
§
Leicht: Das unerwünschte Ereignis ist in der Regel von vorübergehender Natur und hat
im allgemeinen keine Beeinträchtigung der normalen Aktivitäten zur Folge.
52
§
Mäßig: Das unerwünschte Ereignis beeinträchtigt hinlänglich die normalen Aktivitäten.
§
Schwer: Das unerwünschte Ereignis macht es dem Patienten unmöglich, seinen normalen
Aktivitäten nachzugehen.
3.7.2
Dokumentation unerwünschter Ereignisse
Jedes unerwünschte Ereignis muß vollständig auf der entsprechenden Seite des Erhebungsbogens (CRF) dokumentiert werden. Eine Dokumentation muß ebenfalls in der Patientenkartei erfolgen.
Von den Normwerten abweichende Laborwerte, die vom Prüfer als klinisch relevant angesehen werden, sollten ebenfalls auf der entsprechenden Seite für unerwünschte Ereignisse des
Erhebungsbogens dokumentiert werden.
Unerwünschte Ereignisse und klinisch relevante Abnormitäten der Laborwerte, die die Definition „schwerwiegend“ erfüllen, müssen zusätzlich auf der Dokumentationsseite für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse dokumentiert werden.
Zeichen und Symptome jedes unerwünschten Ereignisses müssen im Detail beschrieben werden: Beginn und Ende, Intensität, Zusammenhang mit der Applikation der Prüfmedikation,
Maßnahmen, die getroffen wurden, und ihr Verlauf.
3.7.3
Meldung unerwünschter Ereignisse
Jedes als schwerwiegend oder unerwartet angesehene Ereignis muß sofort (innerhalb von 24
Stunden) durch Fax dem klinischen Projektleiter mitgeteilt werden.
Jedes schwerwiegende und/oder unbekannte, unerwünschte Ereignis, einschließlich Todesfall,
muß unabhängig von einer Bewertung des Zusammenhangs mit der Applikation der Prüfmedikation innerhalb von 48 Stunden gemeldet werden. Dazu soll der im CRF befindliche
Bogen oder der Berichtsbogen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte
verwendet werden. Die Meldung hat an den Studienleiter zu erfolgen. Dieser Bericht muß
auch eine detaillierte Beschreibung der beobachteten Symptome, der Begleittherapie und des
Ausganges enthalten. Darüber hinaus muß der Prüfarzt eine Bewertung hinsichtlich des Zusammenhanges zwischen dem Ereignis und der Einnahme der Studienmedikation geben. Er
muß schwere unerwünschte Ereignisse sowohl an das Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinpodukte als auch an die zuständige Ethikkommission innerhalb von 15 Tagen melden.
Die Richtlinien über das Berichten von unerwünschten Ereignissen während klinischer Stud ien sind im § 29, Abs. 1, Satz 2-8, und § 40 AMG detailliert festgelegt.
3.7.4
Zusammenhang mit der Medikation
Die Beurteilung des Zusammenhanges des unerwünschten Ereignisses mit der Applikation
der Prüfmedikation ist eine klinische Entscheidung, die auf jeder nur verfügbaren Information
53
zur Zeit der Fertigstellung der Erhebungsbögen beruht. Der Zusammenhang mit der Medikation soll nach der modifizierten Klassifizierung von Karch und Lasagna: “Journal of the American Medical Association 234: 1236-1241“ angegeben werden:
§
Sicher: Vernünftiger zeitlicher Zusammenhang mit der Einnahme des Medikaments bzw.
Erreichung der Wirksspiegel in Körperflüssigkeiten und -geweben. Bereits als Begleiterscheinung im Zusammhang mit der Substanz bekannt. Rückgang bzw. Verschwinden der
Symptome nach Absetzen des Medikamentes oder Reduzierung der Dosis. Wiederauftreten der Symptome bei Reexposition.
§
Wahrscheinlich: Vernünftiger zeitlicher Zusammenhang. Begleiterscheinung die bereits
als Nebenwirkung der Substanz beschrieben ist. Rückgang bzw. Verschwinden der Symptome nach Absetzen des Medikaments. Nebenwirkung kann nicht durch den klinischen
Zustand des Patienten erklärt werden.
§
Möglich: Möglicher vernünftiger zeitlicher Zusammenhang. Begleiterscheinungen ist
bereits als Nebenwirkung der Substanz beschrieben. Nebenwirkung könnte auch durch eine Vielzahl anderer Faktoren erklärt werden.
§
Keiner: Es besteht ausreichend Information darüber, daß die Ätiologie in keinem Zusammenhang mit der Prüfmedikation steht.
§
Nicht beurteilbar: Es ist keine Beurteilung des Zusammenhangs möglich.
Dabei müssen folgende Faktoren berücksichtigt werden:
§
Der zeitliche Zusammenhang mit der Verabreichung der Prüfmedikation: Das Ereignis sollte auftreten, nachdem das Präparat verabreicht wurde. Die Dauer der Verabreichung des Präparates bis zum Auftreten des Ereignisses sollte in seinem klinischen Zusammenhang untersucht werden.
§
Besserung nach Absetzen, Wiederauftreten nach Reexposition: Reaktion des Patienten
nach Absetzen des Präparates oder nach Reexposition sollte im Hinblick auf den üblichen
klinischen Verlauf eines entsprechenden Ereignisses betrachtet werden.
§
Zugrundeliegende, begleitende, zwischenzeitlich aufgetretene Erkrankungen: Jeder
Bericht sollte im Kontext der Krankengeschichte und des Verlaufs der behandelten Erkrankung wie auch jeder möglichen anderen Erkrankung des Patienten gesehen werden.
§
Begleitende Medikation oder Behandlung: Andere Präparate oder Behandlungen, die
der Patient erhält, sollten daraufhin untersucht werden, ob vielleicht diese Ursache des
entsprechenden Ereignisses sein könnte.
§
Bekanntes Reaktionsmuster dieser Wirkstoffklasse (klinisch/präklinisch)
54
§
Einfluß von physischem und/oder psychischem Streß: Streßeinflüsse können unerwünschte Veränderungen beim Empfänger hervorrufen und eine logische und bessere Erklärung für das entsprechende Ereignis liefern.
§
Pharmakologie und Pharmakokinetik der Prüfmedikation: Pharmakokinetische Eigenschaften (Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung) der Prüfmedikation im Verein mit dem individuellen pharmakodynamischen Profil des Patienten sollten
in Betracht gezogen werden.
3.7.5
Maßnahmen
§
Keine: Medikation fortgesetzt.
§
Reduktion der Studienmedikation: Vorrübergehend oder endgültig gestoppt. Evtl. andere medikamentöse Therapie erforderlich.
§
Begleittherapie: Unverändert, geändert oder abgesetzt.
3.7.6
§
Ausgang
Der Patient hat sich von dem unerwünschten Ereignis komplett ohne Folgesymptome erholt.
§
Das unerwünschte Ereignis ist noch vorhanden und wird nicht behandelt.
§
Das unerwünschte Ereignis ist noch vorhanden und ist behandelt worden.
55
3.8 Vorzeitiges Behandlungs- oder Studienende
3.8.1
Bedingungen für die vorzeitige Herausnahme eines
Patienten aus der Studie
Patienten können zu jedem Zeitpunkt und aus jedem Grund ihre Einwilligung zu einer Behandlung zurückziehen, ohne daß ihr Recht auf Behandlung durch den betreffenden Arzt davon berührt wird. Der Arzt wiederum hat das Recht, im Interesse des Patienten, diesen aus
Gründen, wie zum Beispiel neuaufgetretene Erkrankungen, unerwünschte Ereignisse und
Therapieversagen, aus der Studie herauszunehmen. Obwohl der Therapieausschluß möglichst
vermieden werden sollte, ist es dem behandelten Arzt bewußt, daß dieser Fall eintreten kann.
Bei Therapieabbruch ist die Erstellung einer abschließenden Therapiebeurteilung notwendig,
dabei muß der Grund für den Abbruch festgehalten werden. Die Patientendokumentation muß
so vollständig wie möglich sein.
3.8.2
Vorzeitige Beendigung der Studie
Die Studie wird vorzeitig beendet, wenn die Ergebnisse im Verlauf der Patientenaufnahme
mit genügend großer Wahrscheinlichkeit eine therapieassoziierte Todesfallrate von deutlich
über 5% zeigen. Um dies zu überprüfen, wird ein einseitiges 90%-Konfidenzintervall der therapieassoziierten Todesfallrate berechnet. Die Studie wird dann abgebrochen, wenn das entsprechende 90%-Konfidenzintervall den Wert von 5% nicht mehr überdeckt. Die Konfidenzintervalle werden dabei nach der Methode von Casella berechnet [84]. Die Entscheidung
über den Abbruch der Studie wird durch die Studienleitung in Abstimmung mit dem Protokollkomitee getroffen.
56
3.9 Studienadministration und statistische Aspekte
3.9.1
Studienadministration
3.9.1.1
Dokumentation
Zur Datendokumentation werden nur die Dokumentationsbögen verwendet, die im Anhang 3
aufgelistet sind. Dort sind auch die Zeitpunkte aufgelistet, zu denen bestimmte Dokumentationsbögen ausgefüllt werden müssen. Die Dokumentation erfolgt einheitlich für die Zentren
sowohl der HOVON- als auch der GMMG-Studiengruppe und ist in Englisch durchzuführen.
Um das Auftreten unerwünschter Ereignisse engmaschig überwachen zu können und Unterschiede in der Rate des Therapieversagens zwischen den beiden Induktions-Regimen erkennen zu können, müssen die Dokumentationsbögen zur Induktionsbehandlung innerhalb eines
Monats nach Vollendung des letzten Zyklus AD an die Studienzentrale gesandt werden.
3.9.1.2
Patientenanmeldung und Randomisation
Die Patientenanmeldung und Randomisation erfolgen per Fax-Anfrage zentral in der ZE
Biostatistik des DKFZ, Heidelberg, getrennt für die teilnehmenden Kliniken auf der Grundlage von vorgefertigten Randomisationslisten (Blockrandomisation mit variierender Blocklä nge) unter Identifikation des Patienten mittels Initialen und Geburtsdatum unter Fax 06221-42522390. Zur Meldung wir der Dokumentationsbogen (Case Report Form) 1 Randomisation
and Registration verwendet. Die Randomisation beurkundet die Aufnahme eines Patienten in
die Studie.
3.9.1.3
Datenerfassung
Die Daten werden zentral per EDV in einer Datenbank erfaßt und ausgewertet. Die Dateneingabe erfolgt doppelt durch zwei voneinander unabhängige Personen. Dabei werden Plausibilitätskontrollen durchgeführt. Eine Datenvalidierung, Korrektur und Ergänzung fehlender Daten erfolgt über das biometrische Monitoring.
3.9.1.4
Biometrisches Monitoring
Das biometrische Monitoring kontrolliert den zeitlichen Verlauf der Studie. Dazu gehören die
Überwachung der Patientenrekrutierung, die Durchführung der Zwischen- und Endauswertungen und die Kontrolle der Verlaufspläne einzelner Patienten (inklusive Datenvalidierung).
3.9.1.5
Datensicherheit
Alle studienbezogenen Daten werden in anonymer Form gespeichert. Die Patienten werden
darüber informiert und haben das Recht, Informationen darüber zu erlangen, welche Informa-
57
tionen über sie gespeichert sind. Die Daten werden durch Password geschützt gespeichert und
täglich gesichert.
3.9.2
Statistische Aspekte
3.9.2.1
Fragestellung und statistische Hypothesen
Im Rahmen dieser Studie soll primär die Frage beantwortet werden, ob eine TandemHochdosistherapie und autologe Transplantation gefolgt von einer Interferon- α-Erhaltungstherapie (Therapiearm A) einer Thalidomid- plus Tandem-Hochdosistherapie und autologer
Transplantation gefolgt von einer Thalidomid-Erhaltungstherapie (Therapiearm B) bezüglich
des ereignisfreien Überlebens (EFS) klinisch relevant unterlegen ist. Aufgrund von Ergebnissen der HOVON 24 MM-Studie kann für den Therapiearm A ein EFS von 69% nach einem
Jahr, von 43% nach 2 Jahren, und von 28% nach 3 Jahren Nachbeobachtung angenommen
werden. Eine klinisch relevante Überlegenheit des Therapiearms B wird durch ein Hazardquotienten (Hazard Ratio, HR) von höchstens 0.7 von Therapiearm B im Vergleich zu
Therapiearm A beschrieben, was einer Erhöhung des EFS im Therapiearm B auf 77% nach
einem Jahr, auf 55% nach 2 Jahren, und auf 41% nach 3 Jahren Nachbeobachtung entspricht.
Die Hypothesenformulierung ist einseitig:
Nullhypothese H0 : HR(B/A) ≥ 1.0
3.9.2.2
vs.
Alternativhypothese H1 : HR(B/A) < 1.0
Fallzahlberechnung
Um eine klinisch relevante Unterlegenheit des Arms A gegenüber Arm B entsprechend prüfen
zu können, ist eine Gesamtzahl von n=450 Patienten in beiden Therapiearmen zusammen in
die Studie aufzunehmen. Diese Fallzahl basiert auf folgenden Rahmenbedingungen:
Annahme eines konstanten Hazardquotienten.
§
3 Jahre Rekrutierungszeit mit gleichverteilten Rekrutierungszeiten.
§
2 Jahre Mindestnachbeobachtungszeit.
§
Gleichwahrscheinliche Allokation zu den Therapiearmen
§
10% Loss-to-Follow-Up durch Patienten, die eine allogene Transplantation erhalten (Ze nsierung mit Datum der Transplantation)
§
Max. 10% Loss-to-Follow Up aus anderen Ursachen
§
Fehler erster Art α = 0.025
§
Fehler 2. Art β = 0.2
Diese Fallzahlkalkulation basiert auf dem von Lachin und Foulkes 1986 beschriebenen Verfahren für eine Studie mit einer vorgegebenen Studiendauer von 5 Jahren.
3.9.2.3
58
Auswertungskategorien der Patienten
§
Patienten, bei denen nachgewiesen wird, dass ein grober Verstoß gegen die Aufnahmekriterien vorliegt, werden von der statistischen Analyse ausgeschlossen. Alle übrigen Patienten fließen im Sinne einer "Intention-to-treat-Analyse" in die Bewertung des primären
Zielkriteriums ein. In eine weitere Analyse ("According-to-Protocol") werden nur diejenigen Patienten einbezogen, die die Therapie gemäß Protokoll durchlaufen haben.
§
Alle Patienten, die mindestens eine Applikation der protokollgemäßen Chemotherapie
erhalten haben, sind bezüglich Toxizität auswertbar.
3.9.2.4
Statistische Methoden
Primärer Endpunkt der Studie ist das ereignisfreie Überleben ("event-free survival", EFS) ab
Patientenaufnahme. Sekundäre Endpunkte sind die Remissionsrate, das Überleben ("overall
survival", OS) ab Patientenaufnahme, und das progressionsfreie Überleben ("progression-free
survival", PFS) ab erster Remission.
Die das primäre Studienziel (ereignisfreies Überleben) betreffenden Kriterien werden konfirmativ analysiert, wobei ein globales (einseitiges) Signifikanzniveau von α=0,025 verwendet
wird.
Die Analyse aller übrigen Parameter erfolgt deskriptiv bzw. explorativ. Bei ggf. zwecks Hypothesengenerierung durchgeführten, statistischen Tests werden explizite p-Werte angegeben.
Eine Adjustierung des Signifikanzniveaus im Hinblick auf eine Multiplizität der Analyse wird
in der Regel nicht vorgenommen, so dass die p-Werte einen auf den Einzelvergleich und nicht
auf das Gesamtexperiment bezogenen α-Fehler reflektieren. Soweit nicht anders angegeben,
kommen hierbei zweiseitige Tests zur Anwendung. Die unten aufgeführten statistischen Methoden sind üblicherweise für die bei derartigen Studien zu erwartenden Daten und deren
Verteilungen geeignet. Die Eignung wird nach der Erfassung der Daten geprüft. Nötigenfalls
wird die Wahl der Methodik entsprechend modifiziert.
Die demographischen und klinischen Ausgangsdaten werden auf Homogenität zwischen den
Behandlungsgruppen überprüft. Bezüglich der Remissionsraten, der Toxizität gemäß CTCSkala sowie der Häufigkeit von Nebenwirkungen kommen der exakte Test von Fisher, der χ2Test, und der Trendtest von Cochran/Armitage zur Anwendung.
Die Verteilungen der ereignisfreien, der allgemeinen, und der progressionsfreien Überlebenszeit werden nach der Methode von Kaplan & Meier (1958) geschätzt. Die Unterlegenheitshypothese des Therapiearms A gegenüber Therapiearm B (Thalidomid-Arm) bzgl. ereignisfreien
Überlebens wird mit Hilfe des (einseitigen) Logrank-Tests geprüft. Weitere paarweise Vergleiche von Überlebensverteilungen werden ebenfalls mit dem Logrank-Test durchgeführt.
59
Der Therapieerfolg wird über die Beurteilung "Remission" vs. "keine Remission" durch Anwendung des χ2-Tests bzw. Fishers exaktem Test verglichen.
Die Toxität der Therapiearme A und B gemäß CTC-Skala (siehe auch 3.6.3.) wird mit Hilfe
des exakten Tests von Fisher, des χ2-Tests, und ggf. des Trendtests von Cochran/Armitage
verglichen.
Bei der multivariaten Analyse, bei der die Therapiearme unter Berücksichtigung relevanter
prognostischer Faktoren, insbesondere β2-Mikroglobulin und Deletion 13q, verglichen werden, sind folgende Modelle der Regressionsanalyse vorgesehen: Für die Analyse von Überlebenszeiten wird das Proportional-Hazards Regressionsmodell (Cox, 1972) verwendet. Für
dichotome bzw. ordinale Zielgrößen zur Beurteilung des Therapieerfolgs wird die einfache
bzw. die ordinale logistische Regression verwendet.
3.9.2.5
Zwischenauswertungen
Primäre Aufgabe der Zwischenauswertungen ist die Prüfung unerwünschter Ereignisse des
Therapiearms B (Thalidomid-Arm). Resultate der Zwischenauswertung werden vertraulich
einem unabhängigen "Data and Safety Monitoring Board" (DSMB) vorgelegt. Nur dann,
wenn das DSMB empfiehlt, die Studie zu stoppen oder das Protokoll zu ändern, werden diese
Ergebnisse dem Studienleiter für weitere Entscheidungen vorgelegt. Zwischenauswertungen
sind vorgesehen, sobald die auswertbaren Daten von 100 bzw 250 Patienten vorliegen.
Der primäre Endpunkt der Zwischenauswertungen ist das Therapieversagen. Als Therapieversagen wird das Nichterreichen einer Remission, eine Krankheitsprogression, oder der Tod
eines Patienten gewertet.
Bei jeder Zwischenauswertung wird ein detaillierter Bericht dem DSMB vorgelegt. Der Bericht enthält für jeden Therapiearm die Anzahl eingeschlossener und der zu diesem Zeitpunkt
auswertbarer Patienten, deren Therapie, die Anzahl Patienten mit Therapieversagen, und die
Schätzungen der verschiedenen Kriterien für ein Therapieversagen.
Ausserdem ist die Anzahl und Art der Nebenwirkungen gemäß CTC-Skala anzugeben.
3.9.2.6
Abschlußbericht
Die abschließende statistische Auswertung der Studie und die Erstellung des biometrischen
Berichtes als Teil des integrierten klinischen und statistischen Forschungsberichts erfolgen
nach insgesamt 5 Jahren (3 Jahre Rekrutierungszeit, 2 Jahre Mindestnachbeobachtungszeit).
Das Vorliegen aller vollständig ausgefüllten, korrigierten und ergänzten Prüfbögen ist dazu
notwendig. Das Eintreffen der Dokumentationsbögen wird mit einem maximalen Verzug von
drei Monaten erwartet. Ist dies nicht der Fall, wird das entsprechende an der Studie teilnehmende Zentrum schriftlich oder gegebenenfalls persönlich vor Ort zur Vollendung der Dokumentation und zur Zusendung der Prüfbögen aufgefordert.
3.10
60
Spezielle Medikamentennebenwirkungen
Jedes der bei der sequentiellen Hochdosistherapie angewendeten Zytostatika verursacht Übelkeit, Erbrechen und Knochenmarkdepression, welche eine entsprechende supportive Therapie
und engmaschige Überwachung des Patienten notwendig macht. Aufgelistet sind nur die speziellen Nebenwirkungen der Medikamente.
3.10.1
Thalidomid
Thalidomid wurde ursprünglich als Sedativum und Antiemetikum in der Schwangerschaft
verwendet, jedoch wegen seiner teratogenen Wirkung wieder vom Markt genommen. Durch
die antiangiogene und immunmodulatorische Wirkung wird es zur Therapie von Lepra, Lupus
erythematodes und in der Behandlung solider Tumoren und neuerdings auch von Hämoblastosen genutzt.
Nebenwirkungen: Somnolenz, Übelkeit, Trockenheit von Mund und Haut, Obstipation, periphere Polyneuropathie, Urticaria, Erytheme, Appetitsteigerung, Kopfschmerzen, Störungen
im Menstruationszyklus, Hypothyreoidismus, Unterschenkelödeme, Teratogenität. Eine eindeutige Beziehung zwischen der Länge der Behandlung und der Entwicklung einer Polyne uropathie konnte nicht gefunden werden. Die immunsuppressive Wirkung von Thalidomid hat
nach bisherigen Untersuchungen nicht zu einer erhöhten Infektionshäufigkeit geführt.
3.10.2
Cyclophosphamid
Alkylierende Substanz. Wird in der Leber zur aktiven, zytotoxischen Substanz metabolisiert.
Dosislimitierend ist die Myelosuppression.
Nebenwirkungen: Übelkeit und Erbrechen treten häufig nach Applikation hoher Dosen auf.
Eine vollständige, reversible Alopezie ist immer zu verzeichnen. In 5-10% der Patienten kann
eine hämorrhagische Zystitis auftreten; die Gabe von Mesna ist unabdingbar. Im Tierversuch
wurde eine erhöhte Rate kardialer Nebenwirkungen (Rhythmusstörungen, akutes Pumpversagen) beobachtet; diese Nebenwirkungen können durch eine Splittung der Gesamtdosis in
mehrere Einzeldosen oder durch langsame kontinuierliche Infusion über mehrere Stunden
reduziert werden. Patienten mit kardialer Amyloidose und anderen kardialen Erkrankungen
sollten nicht mit hochdosiertem CY behandelt werden.
Weitere Nebenwirkungen: Immunsuppression, Amenorrhoe/Azoospermie, ADH-Inhibierung,
selten interstitielle Lungenfibrose, sekundäre Neoplasien.
3.10.3
Ifosfamid
Gehört als alkylierende Substanz zur Gruppe der Oxazaphosphorine. Wird in der Leber zur
aktiven, zytotoxischen Substanz metabolisiert. Die Applikation erfolgt über eine mehrstünd ige intravenöse Gabe. Paravasate sind in der Regel harmlos und bedürfen keiner spezifischen
61
Behandlung. Nebenwirkungen: hämorragische Zystitis (darf nur mit Mesna appliziert werden), ZNS-Toxizität (vor allem bei schneller Applikation), welche erst nach Absetzen des
Medikaments und eventuell zusätzlicher intravenöser Trypanblaugabe reversibel ist, Nephrotoxizität.
3.10.4
Melphalan
Alkylanz; bei Einschränkung der Nierenfunktion verstärkte biologische Wirksamkeit; Wichtigste Nebenwirkung ist die Myelosuppression, die verspätet auftritt und 4-6 Wochen anhalten
kann. Übelkeit; in hohen Dosierungen Mukositis der Magen-Darm-Schleimhaut; sek. Neoplasien.
3.10.5
G-CSF (Filgrastim, Granocyte)
Hämatopoetischer Wachstumsfaktor. Verkürzt die Dauer der Neutropenie nach Chemotherapie und steigert die Effektivität der Progenitorzellmobilisierung. Nebenwirkungen: Leichte bis
gelegentlich schwere Knochenschmerzen. In Einzelfällen grippale Symptome.
3.10.6
Interferon-α
Zytokin; Nebenwirkungen: v.a. grippeartige Nebenwirkungen, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust; selten Haarausfall, Depression und Myelosuppression.
3.10.7
Adriamycin
Zytostatikum aus der Gruppe der Anthrazykline. Nebenwirkungen: Kardiotoxisch und myelosuppressiv. Haarausfall. Intravasale Applikation notwendig.
3.10.8
Idarubicin
Stark lipophiles Anthrazyklin. Orale Gabe möglich. Nebenwirkungen dem Adriamycin vergleichbar.
3.10.9
Dexamethason
Glukokortikoid mit starker lymphotoxischer Wirkung. Nebenwirkungen sind insbesondere
Blutzucker- und Blutdruckanstieg, katabole Beeinflussung des Eiweißstoffwechsels und Knochenstoffwechsels.
3.10.10
Pamidronat
Bisphosphonat der neuen Generation. Nebenwirkungen können hauptsächlich ein Anstieg der
Körpertemperatur um 1–2°C und ein Absinken der Serum-Calziumkonzentration sein.
3.10.11
62
Ibandronat
Bisphosphonat der neuen Generation. Nebenwirkung ist am häufigsten ein Anstieg der Körpertemperatur; gelegentlich kommt es zu grippeähnlichen Symptomen mit Fieber, Schüttelfrost, Knochen- und muskelkaterähnlichen Beschwerden. Die Serum-Calziumkonzentration
kann abfallen.
3.10.12
Endobulin
Polyvalentes Immunglobulin G vom Menschen. Nebenwirkungen sind passagere Temperaturerhöhung und Überempfindlichkeitsreaktionen (sehr selten).
3.11
Sonstiges
3.11.1
Einhaltung von GCP- und behördlichen Anforderungen
63
Die Durchführung der Studie erfolgt gemäß dem Prüfplan, GCP-Leitlinien und den geltenden
gesetzlichen Bestimmungen. Die Gute Klinische Praxis (GCP, Good Clinical Practice) ist ein
internationaler, ethischer und wissenschaftlicher Standard für Planung, Durchführung, Dokumentation und Berichterstattung von klinischen Prüfungen am Menschen.
3.11.2
Ethische Gesichtspunkte
Es ist die Verantwortung des leitenden Arztes eines teilnehmenden Zentrums, bei jedem Patienten, der nach dem vorliegenden Behandlungsplan therapiert werden soll, eine ausreichende
Aufklärung über die Ziele und die zu erwartenden Vorteile und Nachteile der Behandlung
durchzuführen sowie das schriftliche Einverständnis des Patienten zu einer Therapie einzuholen (s. Anhang 1 und 2). Der leitende Arzt des teilnehmenden Zentrums muß sicherstellen,
daß ein Patient die Möglichkeit hat, die Therapie nach dem vorliegenden Behandlungsplan
vorzeitig zu beenden, ohne daß dem Patienten hieraus Nachteile erwachsen. Der leitende Arzt
am teilnehmenden Zentrum muß ebenfalls sicherstellen, daß die Behandlung nach den Prinzipien der ”Deklaration von Helsinki” durchgeführt wird (Anhang 8).
3.11.3
Datenschutz
Die Namen der Patienten und alle anderen vertraulichen Informationen unterliegen der ärztlichen Schweigepflicht und den Bestimmungen des Datenschutzgesetzes. Eine Weitergabe von
Patientendaten erfolgt ggf. nur in anonymisierter Form. Sollte es im Verlauf der Studie erfo rderlich werden, den Namen eines Patienten zu identifizieren (Monitoring), so ist dies möglich,
da der Patient in der schriftlichen Einwilligung erklärt hat, daß er den Prüfarzt von seiner
Schweigepflicht insofern entbindet, als staatliche Gesundheitsbehörden und der Monitor des
Arzneimittelherstellers Einsicht in seine Originalunterlagen nehmen dürfen, um den ordnungsmäßigen Ablauf der Studie zu überprüfen.
Anhänge Protokoll GMMG-HD3 Version 3.9
Anhang 1:
64
Patienteninformation
Phase-III-Studie zum randomisierten Vergleich einer TandemHochdosistherapie und autologen Transplantation gefolgt von einer Interferonα-Erhaltungstherapie vs. Thalidomid plus Tandem-Hochdosistherapie und
autologer Transplantation gefolgt von einer Thalidomid-Erhaltungstherapie
Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient,
Sie sind an einem Multiplen Myelom erkrankt. Das Multiple Myelom ist eine maligne (bösartige) Erkrankung von Zellen des Immunsystems. Die Ergebnisse von Studien zeigen, daß
durch eine Hochdosistherapie mit Rückgabe von Blutvorläuferzellen (BlutstammzellTransplantation) die krankheitsfreie Zeit und das Überleben verlängert werden können. Die
besten Ergebnisse konnten mit einer sogenannten Tandem-Transplantation erreicht werden.
Bei dieser Behandlungsform werden zwei Hochdosistherapien innerhalb von 3 bis 6 Monaten
mit jeweils anschließender Rückgabe von Blutvorläuferzellen durchgeführt.
Für Interferon konnte in klinischen Studien gezeigt werden, daß es die krankheitsfreie Zeit
und das Gesamtüberleben nach Hochdosistherapie verlängert. Es stellt die derzeit etablierte
Standardtherapie dar. Thalidomid wurde erst vor relativ kurzer Zeit in die Behandlung des
Multiplen Myeloms eingeführt. In Studien hat es sowohl bei der Behandlung neudiagnostizierter Patienten mit Multiplem Myelom als auch bei rezidivierten Patienten Wirksamkeit
gezeigt. Bisher ist jedoch nicht bekannt, welches dieser beiden Medikamente in Kombination
mit einer Hochdosistherapie die günstigsten Ergebnisse hinsichtlich der Behandlung des Multiplen Myeloms und des Auftretens möglicher Nebenwirkungen erbringen kann.
Das Ziel dieser Studie, in die 450 Patienten innerhalb von 4 Jahren eingeschlossen werden
sollen, ist der ”randomisierte” Vergleich zweier Therapien. Diese bestehen zum einen in einer
zweifachen Hochdosistherapie mit anschließender Gabe von Interferon, zum anderen in einer
zweifachen Hochdosistherapie mit einer therapiebegleitenden Gabe von Thalidomid.
”Randomisiert” bedeutet in diesem Zusammenhang, daß per Zufall entschieden wird, in welche Behandlungsgruppe ein Patient kommt, d. h. weder der behandelnde Arzt noch der Patient
entscheidet, welche Therapie durchgeführt wird. Nur so ist es möglich, mit Sicherheit zu bestimmen, ob eine Therapieform besser als die andere ist. In dieser Patienteninformation
möchten wir die Einzelheiten des Behandlungablaufs darstellen.
Bei Einschluß in die Studie erfolgt Ihre Registrierung (Aufnahme der Patientendaten) in der
Studienzentrale. Es findet die Randomisierung in einen der beiden Behandlungsarme statt:
65
Arm A: Die Behandlung wird wie untenstehend beschrieben mit einer zweifachen Hochdosistherapie mit Blutstammzell-Transplantation durchgeführt. Im Anschluß an die zweite Transplantation erfolgt eine ”remissionserhaltende” (Festigung des Therapieerfolges) Behandlung
mit Interferon-alpha.
Arm B: Die Behandlung wird ebenfalls wie untenstehend durchgeführt, jedoch erfolgt von
Beginn an eine therapiebegleitende Gabe von Thalidomid. Nach Ende der Therapie wird hier
Thalidomid zur Remissionserhaltung weitergeführt.
Beide Arme: Nach der Randomisation bei Studieneinschluß wird eine Therapie mit 3 Zyklen
entsprechend dem AD- (Adriamycin, Dexamethason) bzw. VAD (zusätzlich Vincristin) Protokoll eingeleitet. Im Anschluß daran werden nach einer Chemotherapie mit dem zusätzlichen
Zytostatikum (Zellgift) Cyclophosphamid nach dem CAD-Schema ”Blutstammzellen” (Ursprungszellen der Blutbildung) aus dem Blut entnommen. 3-5 Wochen danach beginnt die 1.
Hochdosistherapie. Nachdem eine Behandlung mit einem hochdosierten Zytostatikum (Melphalan) durchgeführt wurde, werden Stammzellen zurückgegeben. Nach 3-6 Monaten soll die
2. Hochdosistherapie erfo lgen.
Sie
beinhaltet
wiederum
eine
MelphalanHochdosischemotherapie mit anschließender Stammzellrückgabe.
Nach Abschluß der Hochdosistherapie werden je nach Behandlungsarm, wie oben beschrieben, die remissionserhaltenden Therapien mit Interferon eingeleitet bzw. mit Thalidomid fortgesetzt. Diese Therapien werden bis zum Fortschreiten oder Wiederauftreten der Erkrankung
fortgeführt. In 4-wöchentlichen Abständen wird des weiteren ein knochenstabilisierendes
Medikament (”Bisphosphonat”) in eine Vene infundiert werden.
Durchführung
Therapieschema
Zuerst müssen alle Patienten 3 Zyklen einer Chemotherapie entsprechend dem VAD- bzw.
Thalidomid-AD-Protokoll (Kombination verschiedener Zytostatika, sowohl intravenös als
auch in Tablettenform verabreicht) zur Tumorverringerung erhalten. Nach einer erweiterten
Chemotherapie mit Cyclophosphamid-AD, während der Thalidomid pausiert wird, werden
die Stammzellen aus dem Blut gesammelt. Diese Blutstammzellen sind kleine Zellen, die zur
Familie der weißen Blutkörperchen gehören. Sie haben die Fähigkeit, das Knochenmark des
Patienten nach einer intensiven Chemotherapie wiederum mit allen notwendigen weißen und
roten Blutkörperchen sowie den Blutplättchen zu bevölkern.
Da gewöhnlich nur eine begrenzte Anzahl dieser Vorläuferzellen im Blut vorhanden ist, werden zusätzlich folgende Medikamente gegeben, um das Knochenmark anzuregen, eine größere Anzahl dieser Zellen zu produzieren und sie in den Kreislauf zu entlassen, so daß sie gesammelt werden können:
66
§
Cyclophosphamid (intravenös) und
§
G-CSF (ein Wachstumsfaktor für Blutzellen, der durch Injektion unter die Haut gegeben
wird). G-CSF wird täglich zweimal unter die Haut gespritzt, bis genügend Stammzellen
für die Transplantation gesammelt sind.
Das Sammeln der Vorläuferzellen ist ein Vorgang, der "Apherese" genannt und mit einem
speziellen Gerät (”Blutzellseparator”) durchgeführt wird. Eine Nadel wird in eine Armvene
eingeführt, eine zweite Nadel in eine Vene des anderen Armes, oder die Sammlung erfolgt
über einen am Hals eingeführten Gefäßzugang (”Sammelkatheter”). Ein Medikament gegen
Blutgerinnung wird hinzugefügt, um das Blut flüssig zu halten, während es sich im Zellseparator befindet. Das Blut wird ständig von einem Arm oder vom Halsvenenkatheter in einen
sterilen Kanal geleitet, um die Stammzellen des Blutes abzutrennen. Die verbleibenden Zellen
werden dem Patienten in den anderen Arm zurückgegeben. Ein Verfahren erfordert 3-4 Stunden, und meistens genügen 2 bis 5 Verfahren, um eine entsprechende Anzahl von Blutstammzellen zu erhalten.
Circa vier Wochen nach dieser Sammlung der Stammzellen wird mit der Hochdosisbehandlung begonnen. Dies ist eine intensive Therapie, bestehend aus hochdosierter Chemotherapie,
die eine maximale Zurückdrängung des Multiplen Myeloms zum Ziel hat. Nach dieser intensiven Therapie werden die Stammzellen durch Injektion in einen nahe dem Herzen liegenden
Gefäßzugang zurückgegeben („transplantiert”). Drei bis sechs Monate nach der ersten Hochdosistherapie wird diese Behandlung wiederholt.
Auf die jeweilige Transplantation folgt gewöhnlich eine Zeit von 10 bis 14 Tagen, während
der die zurückgegebenen Blutstammzellen noch keine ausreichende Anzahl von Blutzellen
produzieren (einschließlich weißer Blutkörperchen, die zur Verhinderung von Infektionen
erforderlich sind, Blutplättchen, die zur Verhinderung von Blutungen benötigt werden, und
roter Blutkörperchen, die den Sauerstoff transportieren). Deshalb muß der Patient in einer
abgeschirmten Umgebung versorgt werden und braucht Medikamente gegen Bakterien, Pilze
und Viren. Wenn nötig, werden Thrombozyten (Blutplättchen) und Erythrozyten (rote Blutkörperchen) transfundiert. Der gesamte stationäre Aufenthalt pro Behandlungszyklus dauert
voraussichtlich 3 bis 5 Wochen.
Um den Behandlungserfolg zu festigen, wird eine Erhaltungstherapie mit dem Medikament
Interferon- α eingeleitet (Arm A, Spritze unter die Haut – “subcutan“) bzw. mit Thalidomid
fortgesetzt (Arm B, Tabletten). Nach Schulung durch den Hausarzt oder eine Krankenschwester sollen Sie gegebenenfalls die Interferon-Injektionen 3x /Woche selbst vornehmen. Dies
entspricht ungefähr der Insulingabe bei einem Patienten mit Zuckerkrankheit.
Die Behandlung mit diesen Medikamenten wird im Falle des Fortschreitens bzw. des Wiederauftretens der Erkrankung beendet.
67
Verlaufs- und Kontrolluntersuchungen
Es werden Blut-, Urin-, Knochenmark- und Röntgenuntersuchungen durchgeführt. Dies ist
notwendig, um die Krankheitsaktivität des Multiplen Myeloms und die Erholung der Blutbildung zu überwachen sowie ein mögliches Wiederauftreten des Multiplen Myeloms frühzeitig
festzustellen.
Eine Knochenmarkpunktion wird vor und nach Verabreichung der VAD- bzw. ThalidomidAD-Chemotherapie, vor jeder Transplantation und 100 Tage, 6, 9, 12, 18, 24, 30 und 36 Monate nach der zweiten Transplantation durchgeführt. Weitere Knochenmarkpunktionen werden während der drei Jahre nach der Transplantation möglicherweise auch zu anderen Zeitpunkten vorgenommen, um einen eventuellen Rückfall des Multiplen Myeloms festzustellen.
Sie werden mindestens 3 Jahre lang hinsichtlich des Ergebnisses der Transplantation und des
Krankheitsverlaufes nachbeobachtet.
Vorteile und Risiken der Therapie
A.
Vorteile
Eine intensive Therapie, gefolgt von einer Blutstammzellen-Rückgabe (”Transplantation”), is t
eine effektive Behandlung für eine Reihe von bösartigen Bluterkrankungen. Durch die Wiedergabe der Blutstammzellen ist eine Gabe höherer Dosierungen der Chemotherapie möglich.
Damit besteht einerseits eine höhere Chance, die bösartige Erkrankung zurückzudrängen, und
die Patienten können damit ein geringeres Rückfallrisiko haben. Andererseits folgt nach einer
intensiven Chemotherapie mit nachfolgender Transplantation der Blutstammzellen eine Zeit,
während der Sie keine ausreichende Zahl von Blutzellen produzieren können und die Gefahren z. B. einer Infektion erhöht sind.
Im vorliegenden Behandlungsprotokoll werden die Blutstammzellen aus dem Blut gesammelt,
da hierbei die Zeit ohne eigene Blutbildung (Aplasiezeit) erwiesenermaßen kürzer ist als bei
einer Transplantation mit Stammzellen, die aus dem Knochenmark gewonnen wurden.
B.
Risiken und unerwünschte Wirkungen
Da stets eine Periode eintritt, während der Sie nach der intensiven Chemotherapie mit nachfolgender Transplantation der Blutstammzellen nicht in der Lage sind, eine ausreichende Zahl
von Blutzellen zu produzieren, haben Sie ein hohes Risiko, eine möglicherweise schwere oder
tödlich verlaufende Infektion, Blutung oder Blutarmut (Anämie) zu entwickeln. Um einem
möglichen “Nicht-Anwachsen“ eines Transplantates zu begegnen, wird angestrebt, eine gewisse Mindestzahl an Stammzellen aus dem Blut zu sammeln sowie ein Reserve-Transplantat
in Vorrat zu haben.
68
Durch das im Transplantat enthaltene Konservierungsmittel (DMSO) können bei der Rückgabe der Blutstammzellen Übelkeit und Erbrechen sowie kurzzeitige Blutdruck- und Pulsschwankungen verursacht werden.
Mögliche Nebenwirkungen der Chemotherapie
Zytostatika wirken nicht nur auf Tumorzellen, sondern schädigen auch gesunde Körperzellen.
Dadurch kommt es zu einer Reihe von Nebenwirkungen. Früher häufige Nebenwirkungen wie
Übelkeit und Erbrechen lassen sich durch Medikamente in den meisten Fällen abmildern oder
sogar völlig verhindern.
Knochenmark:
Insbesondere nach den Hochdosistherapiezyklen sinkt die Zahl der weißen Blutkörperchen
(Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) sowie auch der roten Blutkörperchen und
des Blutfarbstoffs (Erythrozyten und Hb-Wert) unter eine kritische Grenze, die bei den Le ukozyten bei 1000 /µl, bei den Thrombozyten bei 20.000 /µl und beim Hb-Wert bei 8,0 g/dl
liegt. In dieser Zeit sind deshalb regelmäßige Kontrollen des Blutbildes notwendig, da ein
erhöhtes Infektionsrisiko besteht. Spezielle Vorsorge-Maßnahmen sind nötig, wozu die prophylaktische Gabe von Antibiotika, Tragen eines Mundschutzes bei Verlassen des Zimmers
(Umkehrisolation) und Händedesinfektion gehören. In dieser Phase ist Fieber eine häufige
Komplikation, die aber mit intravenös (in eine Vene) verabreichten Antibiotika behandelt
werden kann. Bei Thrombozytenwerten unter 10.000 pro µl besteht eine spontane Blutungsneigung, daher werden in diesen Fällen Thrombozyten transfundiert.
Verdauungstrakt:
Übelkeit und Erbrechen lassen sich in der Regel durch Medikamente unterdrücken. Appetitminderung sowie Entzündung der Mund- und Rachenschleimhaut treten häufig auf. Hier kann
durch regelmäßiges Mundspülen und Gabe von Schmerzmitteln Linderung erreicht werden.
Haare:
Chemotherapie führt zu Haarausfall, insbesondere des Kopfhaars, aber auch der Barthaare,
Augenbrauen, Lider und evtl. Schamhaare. Dieser Haarausfall ist reversibel, d. h. nach Abschluß der Behandlung wachsen die Haare wieder vollständig nach. Falls erforderlich, ve rordnen wir Ihnen in der Zwischenzeit eine Perücke.
Keimdrüsen:
Die hier verwendeten Zytostatika führen bei Männern zu einer vorübergehenden Einschränkung der Zeugungsfähigkeit. Diese wird durch eine Störung der Samenbildung verursacht.
Eine Impotenz tritt dadurch nicht auf, jedoch ist das sexuelle Verlangen (Libido) häufig vermindert.
69
Bei Frauen werden während der Chemotherapie die Periodenblutungen ihre Regelmäßigkeit
verlieren oder vorübergehend ganz verschwinden. Vor allem bei Frauen über 40 Jahren können die Wechseljahre verfrüht beginnen. Dadurch ausgelöste Beschwerden wie Hitzewallungen oder Schweißausbrüche können durch Hormonsubstitution in der Regel unterbunden
werden.
Zytostatikabedingte Nebenwirkungen auf das Nervensystem, Herz sowie Nieren und ableitende Harnwege sind selten und meist reversibel.
Mögliche Nebenwirkungen von Interferon-alpha
Die Behandlung mit Interferon-alpha schließt weitere mögliche Nebenwirkungen (Schmerzen
an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen und Fieber, grippeähnliche Symptome, depressive Verstimmtheit, Abgeschlagenheit, Gewichtsabnahme, Verschlechterung
des Blutbilds) ein. Die genannten Nebenwirkungen sind durch eine Verminderung der Interferondosis oder Absetzen des Interferons meist voll reversibel.
Mögliche Nebenwirkungen und Besonderheiten von Thalidomid
Nebeneffekte von Thalidomid sind Müdigkeit, Übelkeit, Trockenheit von Mundschleimhaut
und Haut, Hautrötung, Schwellung der Beine, Obstipation (Stuhlgang-Trägheit), gesteigerter
Appetit, Gewichtzunahme, periphere Polyneuropathie (Kribbeln und Störung des Tastempfindens). In der Regel ist die periphere Polyneuropathie nur auf den Tastsinn beschränkt und
betrifft nicht die Muskelkraft. Die periphere Polyneuropathie kann schmerzhaft verlaufen und
ist selten dauerhaft. Sie sollten Ihren Arzt sofort informieren, wenn Sie Missempfindungen
wie Kribbeln, Taubheitsgefühl, Brennen oder muskuläre Schwäche bemerken. Es existieren
auch vereinzelt Berichte über Störung der Schilddrüsenfunktion und des Menstruationszyklus.
Obwohl Thalidomid auch ein immunsuppressives (Schwächung des körpereigenen Immunsystems gegenüber Infektionserkrankungen) Medikament ist, gibt es bislang keine Berichte über
ein erhöhtes Infektionsrisiko während der Therapie mit Thalidomid. Es ist möglich, dass Thalidomid die Wundheilung verzögert. Thalidomid kann in Kombination mit Adriamycin
Thrombosen verursachen. Eine Thromboseprophylaxe mit Heparin ist daher während der gesamten Induktionsphase mit Adriamycin und Dexamethason zwingend notwendig.
Es wird empfohlen, während dieser Therapiestudie abführende Medikamente (wie z.B. Colace, Dulcolax, Lactulose) einzunehmen.
Thalidomid kann zu sehr schweren Fehlbildungen bei Kindern führen, wenn es während der
Schwangerschaft eingenommen wird. Bereits eine einzige Tablette kann diese auslösen. Thalidomid kann insbesondere zur Verkürzung von Extremitäten bis hin zum völligen Fehlen von
Armen oder Beinen führen. Auch Fehlbildungen an Augen, Ohren, Nieren sowie Herzfehler
und Spaltbildungen des Nasen-Rachen-Raums wurden beobachtet. Es ist daher absolut notwendig, sichere und effektive Methoden der Schwangerschaftsverhütung während der Ein-
70
nahme von Thalidomid anzuwenden. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss gewährleistet sein, dass Sie bereits vom 1. Tag des der Studie vorangegangenen Menstruationszyklus diese Schwangerschaftsverhütung durchgeführt haben. Ein negativer Schwangerschaftstest beweist nicht, daß Sie nicht schwanger sind. Daher dürfen Sie an dieser Studie
nicht teilnehmen, wenn die Möglichkeit besteht, daß Sie schwanger sind. Frauen und Männer,
die an dieser Studie teilnehmen, müssen zudem damit einverstanden sein, mindestens 9 Monate nach Beendigung der Studie die Schwangerschaftsverhütung fortzusetzen.
C.
Beschwerden
Da die Stammzellen aus dem Blut gesammelt werden, müssen sog. Wachstumsfaktoren
(Zytokine) gegeben werden, die das Knochenmark anregen, eine größere Menge von Blutstammzellen zu produzieren und diese in den Kreislauf zu entlassen. Die wesentlichen mit
Wachstumsfaktoren einhergehenden Beschwerden sind Knochenschmerzen und grippeähnliche Symptome. Diese Beschwerden sind meist vorübergehend und können mit einem Medikament unter Kontrolle gebracht werden.
Die Knochenmarkpunktion kann Schmerzen durch den Nadeleinstich verursachen, und an der
Einstichstelle kann ein Bluterguß (Hämatom) entstehen.
Andere Therapien
Wenn Sie die Wahl treffen, sich nicht dieser Behandlung zu unterziehen, wird Ihr behandelnder Arzt mit Ihnen über andere Therapien sprechen. Eine Teilnahme an einem Transplantationsprogramm außerhalb dieses Protokolls ist weiterhin möglich. Bei alleiniger Anwendung
eines Standard-Chemotherapieschemas besteht im allgemeinen ein geringeres Risiko für
Komplikationen, aber eine geringere Chance, die Krankheit vollständig zurückzudrängen sowie ein höheres Risiko für einen Rückfall der Erkrankung.
Teilnahme
Ihre Teilnahme an diesem Behandlungsprotokoll erfolgt auf freiwilliger Basis. Sie können
Ihre Teilnahme verweigern oder die Behandlung jederzeit beenden, ohne einen Nachteil oder
den Verlust von Vorteilen, die Ihnen sonst möglicherweise zustehen würden, zu erleiden oder
eine Beeinflussung Ihrer weiteren Behandlung zu erfahren.
Ihre Entscheidung auszuscheiden oder nicht teilzunehmen, wirkt sich von unserer Seite in
keiner Weise nachteilig auf Ihre medizinische Betreuung aus. Ihre Teilnahme am Protokoll
kann aus medizinischen Gründen oder wegen mangelnder Mitarbeit jederzeit vom behandelnden Arzt abgebrochen werden.
Wir möchten Sie auch darauf hinweisen, daß die Studienleitung die gesamte Studie vorzeitig
beendet, wenn die Ergebnisse mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Todesfallrate von >5% aufgrund einer behandlungsbedingten Toxizität zeigen.
71
Wir ermutigen Sie, sich mit Fragen an Ihren behandelnden Arzt zu wenden. Sie haben
das Recht, über den Behandlungsverlauf und über vorläufige Resultate informiert zu
werden.
Einsicht in die Medizinischen Akten
Während der Behandlung mit Arzneimitteln werden medizinische Befunde und persönliche
Informationen von Ihnen erhoben und niedergeschrieben. Die Aufzeichnung der im Rahmen
dieser klinischen Prüfung erhobenen Daten erfolgt zunächst in Originalunterlagen bzw. Ihrer
Krankenakte, in der Ihr Arzt auch bisher alle Befunde eingetragen hat. Die für die klinische
Prüfung wichtigen Daten werden zusätzlich anonymisiert in einen gesonderten Dokumentationsbogen eingetragen. Nach dem Deutschen Arzneimittelgesetz ist die Durchführung einer
klinischen Prüfung nur zulässig, wenn Sie mit der Aufzeichnung Ihrer Krankheitsdaten und
derer Weitergabe an die zuständigen Gesundheitsbehörden (örtliche Überwachungsbehörde
und Bundesgesundheitsbehörden) und an eine zentrale Auswertungsstelle im Auftrag einer
Fachgesellschaft einverstanden sind. Diese Weitergabe der Daten erfolgt in der Regel ausschließlich in anonymisierter Form. Die anonymisierten Daten können auch an ausländische
Gesundheitsbehörden weitergegeben werden. Um sicherzustellen, daß alle Daten korrekt aus
Ihrer Krankenakte in die Dokumentationsbögen übertragen wurden, können die Eintragungen
in die anonymisierten Dokumentationsbögen jedoch durch Angehörige staatlicher Gesundheitsbehörden und durch besonders geschulte und zur Verschwiegenheit verpflichtete Mitarbeiter der Fachgesellschaft, sog. Monitore, mit den Originaldaten verglichen werden. Mit Ihrem Einverständnis zur Teilnahme an dieser klinischen Prüfung entbinden Sie den Prüfarzt
gegenüber den staatlichen Gesundheitsbehörden und gegenüber dem Monitor der Fachgesellschaft von seiner Schweigepflicht insofern, als Gesundheitsbehörden und Monitor, soweit zur
Überprüfung der korrekten Datenübertragung notwendig, Einsicht in die im Rahmen dieser
klinischen Prüfung erfolgten Originalaufzeichnungen nehmen können. Sollten Sie Ihr Einve rständnis zur Teilnahme an der Studie zurückziehen, so ist aus gesetzlichen Gründen für eine
bestimmte Zeit eine Löschung Ihrer Daten nicht möglich.
Kosten und Schadenersatz
Ihrem Versicherungsträger oder Ihnen werden die regulären Kosten der Transplantation in
Rechnung gestellt. Die medizinische Routineversorgung für Ihren Krankheitszustand wird
Ihrem Versicherungsträger bzw. Ihnen verrechnet.
Im Falle, daß Sie als Folge der Teilnahme an diesem Behandlungsplan irgend einen Schaden
erleiden sollten, stehen entsprechende medizinische Einrichtungen für eine Behandlung an
diesem Krankenhaus zur Verfügung.
72
Für Sie ist eine Patienten-Versicherung beim Gerling-Konzern abgeschlossen. Um den Versicherungsschutz nicht zu gefährden, dürfen Sie sich einer anderen medizinischen Behandlung
nur im Einvernehmen mit dem behandelnden Arzt unterziehen (Notfälle ausgenommen) und
müssen jede Änderung, insbesondere eine Verschlechterung des Gesundheitszustandes, die
als Folge dieser Studie aufgetreten sein könnte, unverzüglich dem behandelnden Arzt und
dem Versicherer mitteilen.
73
Anhang 2: Einverständniserklärung
Phase III Studie zum randomisierten Vergleich einer TandemHochdosistherapie und autologen Transplantation gefolgt von einer Interferonα-Erhaltungstherapie vs. Thalidomid plus Tandem-Hochdosistherapie und
autologer Transplantation gefolgt von einer Thalidomid-Erhaltungstherapie.
Nach eingehender mündlicher Aufklärung und Erhalt der schriftlichen Patienteninformation
hatte ich Gelegenheit, Fragen zu stellen, die mir vollständig beantwortet wurden. Ich hatte
ausreichend Zeit, mich für oder gegen die Teilnahme an dieser Studie zu entscheiden. Mir ist
bewußt, daß mir durch eine Nicht-Teilnahme an der Studie keine Nachteile entstehen.
Mir ist bekannt, daß meine Teilnahme freiwillig ist und ich jederzeit ohne Angabe von Gründen meine Einwilligung widerrufen kann. Dieser Widerruf hat keinen Einfluß auf meine weitere Behandlung.
Ich wurde darüber aufgeklärt und stimme zu, daß die im Rahmen dieser klinischen Prüfung
erhobenen Daten in anonymisierter Form an die zuständigen Gesundheitsbehörden (örtliche
Überwachungsbehörde, Bundesoberbehörden) und eine Fachgesellschaft weitergegeben werden können. Ich entbinde den Prüfarzt gegenüber den staatlichen Gesundheitsbehörden und
gegenüber dem Monitor der Fachgesellschaft von seiner Schweigepflicht insofern, als Gesundheitsbehörden und Monitor, soweit zur Überprüfung der korrekten Datenübertragung
erforderlich, Einsicht in die im Rahmen dieser klinischen Prüfung erfolgten Originalaufzeichnungen nehmen können.
Ich willige in die Teilnahme an dieser Studie ein. Diese Einwilligung erfolgt freiwillig.
Ort, Datum
Patient
Ort, Datum
behandelnde(r) Arzt/Ärztin
74
Anhang 3: Melde- und Dokumentationsbögen
Die im folgenden aufgelisteten Dokumentationsbögen werden verwendet:
Bogen Nr. Seitenzahl
Englischer Titel
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Registration & Randomization Form
On Study Form
Cytogenetics Form
VAD / T-AD Treatment Form
CAD Mobilization & Stem Cell Collection Form
HD-Melphalan & Stem Cell Reinfusion Form
Thalidomide Maintenance Form
Interferon Maintenance Form
Allogeneic Transplantation Form (nicht für GMMG-HD3)
Response Evaluation Form
Off Treatment Form
Follow Up Form
Side Effects Form
Infection Report Form
General Comments Form
Prolonged Hypoplasia Form
1
3
3
2
2
2
1
1
4
2
1
2
1
1
1
1
Die folgende Tabelle gibt an, zu welchen Zeitpunkten welche Dokumentationsbögen ausgefüllt werden müssen:
Dokumentationsbogen Nr.
1
Registrierung
On-Study
2
3
X
X1
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
X
(X)
X
Induktion (VAD / T-AD)
X
Stammzell-Mobilisierung
X
HD-Melphalan und
PBSCT
X
ThalidomidErhaltungstherapie
X
InterferonErhaltungstherapie
X
(X)
(X)
(X)
X
(X)
(X)
(X)
X
(X)
(X)
(X)
X
(X)
X
(X)
X
Allogene Transplantation
(X)
End of Treatment
(X)
X
X
Follow-Up
(x) Ausfüllen, falls notwendig
4
1
Durch Referenzlabor Molekulare Zytogenetik auszufüllen
(X)
(X)
(X)
(X)
X
(X)
(X)
(X)
Anhang 4:
75
Stadieneinteilung des MM
Nach Salmon und Durie [1].
Stadium I
Stadium II
Stadium III
Normale Knochenstruktur
oder solitäre Osteolyse
Weder Stadium I noch Stadium
III
Fortgeschrittene Knochenläsionen
IgG < 50 g/l
IgG 50 - 70 g/l
IgG > 70 g/l
bzw.
bzw.
bzw.
IgA < 30 g/l
IgA 30 - 50 g/l
IgA > 50 g/l
Leichtketten im Urin
< 4 g/24h
4 –12 g/24h
> 12 g/24h
Hb > 10 g/dl
Hb 8,5 – 10 g/dl
Hb < 8,5 g/dl
Kalzium < 2,6 mmol/l
Kalzium < 3 mmol/l
Kalzium > 3 mmol/l
A: Serumkreatinin < 2 mg/dl
B: Serumkreatinin > 2 mg/dl
GMMG-HD3
Anhang 5: Untersuchungen im Verlauf der Studie
Bei Ei nschluß
Nach AD,
vor Mob.
vor
TPL 1
vor
TPL 2
3 Mon.
Post
6 Mon.
post
9 Mon.
post
12 Mon.
post
18 Mon.
post
24 Mon.
post
30 Mon.
post
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Alle 6
Mon.
Alle 6 Mon.
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
KM-Aspiration
KM-Histologie
Skelettstatus 2
O
O
O
O
O
O
O
O1
O
Echokardiografie2
EKG2
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Datum durchgeführt
Anamnese
Klinischer Status
Differential-Blutbild
CRP
LDH
Beta-2-MG
Gerinnung
Serum-Chemie
M-Protein Elpho i.S.
Immunfixation (in CR)
24h-Urin
Kreatinin-Clearance2
1. Bei BJ-Proteinurie
O
O
O1
O
O Im Rezidiv
O
O
O1
O
O
O
O1
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
2. Oder bei klinischer Indikation
Begleituntersuchungen (Ansprechpartner Molekularbiologisches Labor, Dr. Moos, Tel. 06221-56 8072, oder Dr. Cremer, Tel. 06221-56 8065 / 8066)
KM-Punktion (10 ml Heparin-KM), bei allen Patienten unabhängig vom Response-Status
- 10 ml für qPCR
O
- 10 ml für Mol.Zytogenetik
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O Im Rezidiv
PB-Entnahme ( 20 ml Heparin-PB)
- 20 ml für qPCR
O
Patientenaufkleber
O
O
O
O
O
O
Dieser Bogen kann in Kopie als Handlungsplan in jeder Patientenakte verwendet werden. In
diesem Fall bitte Patientenaufkleber einkleben, jeweils Datum eintragen und durchgeführte
Untersuchungen abhaken:
11.3.99
Anhang 6: Applikationsschema Hochdosis-Cyclophosphamid
30 Min. vor HD-CY:
Uromitexan (30 Min.Infusion), 20% der Gesamtdosis von HD-CY
-0,5
2
CY
0
2 g/m 2 CY als
Infusion über
3h
4
Uromitexan
6
8
10
24
CY
12
27
2 g/m 2 CY als
Infusion über
3h
Uromitexan als
kontinuierliche
Infusion über 48 h,
in der gleichen
Gesamtdosis wie
HD-CY
Hydratation
-12
Beginn der
Hydratation
min. 12 h vor
HD-CY
Hydratation NaCl 0,9% 2 l / 24 h plus Zusätze
Stunde
30
36
48
60
Uromitexan als kontinuierliche Infusion über 12 h,
50% der Gesamtdosis
von HD-CY
G-CSF:
Wahlweise 2 x 300 µg Filgrastim (Neupogen) oder 2 x 263 µg Lenograstim (Granocyte) tgl. s.c.
ab Tag 5
Hydratation:
NaCl 0.9%, 2 l / 24 h. Beginn min. 12 h vor HD-CY.
Zusätze:
pro 2 Liter 50 mmol NaHCO3, 40 mmol KCl und 5000 IE Heparin, Furosemid 20 mg vor der ersten CY-Gabe i.v. Urin-pH-Messung 2-stündlich; wenn < 7,0 Gabe von 50-100 ml NaHCO3
8,4%; 12-stündliche Flüssigkeitsbilanz, wenn Diurese < 200 ml/h, zu korrigieren mit Furosemid;
Ondansetron 8 mg vor CY-Gabe und dann 8-stündlich i.v., solang Übelkeit besteht; 3x8 mg
Fortecortin i.v.
Anhang 7:
79
Applikationsschema Ifosfamid
4 g/m2 Ifosfamid über 24 h
Tag 1, 2 und 3
4 g/m2 Uromitexan über 24 h
Tag 1, 2 und 3
2 g/m2 Uromitexan über 12 h
Tag 4
Additiva + G-CSF (Filgrastim/Lenograstim): wie bei HD-CY
Anhang 8:
80
Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes
Empfehlung für die Ärzte, die in der biomedizinischen Forschung am Menschen tätig sind.
Angenommen durch die 18. Generalversammlung in Helsinki, Finnland im Juni 1964 und
ergänzt durch die 29. Generalversammlung in Tokio, Japan im Oktober 1975, die 35. Generalversammlung in Venedig, Italien im Oktober 1983 und die 41. Generalversammlung in
Hongkong im September 1989.
Vorwort
Aufgabe des Arztes ist die Erhaltung der Gesundheit des Menschen. Der Erfüllung dieser
Aufgabe dient er mit seinem Wissen und Gewissen.
Die Genfer Deklaration des Weltärztebundes verpflichtet den Arzt mit den Worten: „Gesundheit meiner Patienten soll mein vornehmstes Anliegen sein” und der Internationale Codex für
ärztliche Ethik legt fest: ”Jegliche Handlung oder Beratung, die geeignet erscheinen, die physische und psychische Widerstandskraft eines Menschen zu schwächen, dürfen nur in seinem
Interesse zur Anwendung gelangen.“
Ziel der biomedizinischen Forschung am Menschen muß sein, diagnostische, therapeutische
und prophylaktische Verfahren sowie das Verständnis für die Ätiologie und Pathogenese der
Krankheit zu verbessern.
In der medizinischen Praxis sind diagnostische, therapeutische und prophylaktische Verfahren
mit Risiken verbunden; dies gilt um so mehr für die biomedizinische Forschung am Menschen.
Medizinischer Fortschritt beruht auf Forschung, die sich letztlich auch auf Versuche am Menschen stützen muß.
Bei der biomedizinischen Forschung am Menschen muß grundsätzlich unterschieden werden
zwischen Versuchen, die im wesentlichen im Interesse des Patienten liegen, und solchen mit
einem rein wissenschaftlichen Ziel, die ohne unmittelbaren diagnostischen oder therapeut ischen Wert für die Versuchsperson sind.
Besondere Vorsicht muß bei der Durchführung von Versuchen walten, die die Umwelt in
Mitleidenschaft ziehen können. Auf das Wohl der Versuchstiere muß Rücksicht genommen
werden.
Da es notwendig ist, die Ergebnisse von Laborversuchen auch auf den Menschen anzuwenden, um die wissenschaftliche Kenntnis zu fördern und der leidenden Menschheit zu helfen,
hat der Weltärztebund die folgende Empfehlung als eine Leitlinie für jeden Arzt erarbeitet,
81
der in der biomedizinischen Forschung am Menschen tätig ist. Sie sollte in der Zukunft überprüft werden.
Es muß betont werden, daß diese Empfehlung nur als Leitlinie für die Ärzte auf der ganzen
Welt gedacht ist; kein Arzt ist von der straf-, zivil- und berufsrechtlichen Verantwortlichkeit
nach den Gesetzen seines Landes befreit.
1. Allgemeine Grundsätze
1. Biomedizinische Forschung am Menschen muß den allgemein anerkannten wissenschaftlichen Grundsätzen entsprechen; sie sollte auf ausreichende Laboratoriums- und Tierversuche
sowie einer umfassenden Kenntnis der wissenschaftlichen Literatur aufbauen.
2. Die Planung und Durchführung eines jeden Versuches am Menschen sollte eindeutig in
einem Versuchsprotokoll niedergelegt werden; dieses sollte einem besonderen berufenen, von
Prüfer und Auftraggeber unabhängigen Ausschuß zur Beratung, Stellungnahme und Orientierung zugeleitet werden. Voraussetzung ist, daß dieser unabhängige Ausschuß im Einklang mit
den Gesetzen und Bestimmungen des Landes steht, in dem der Forschungsversuch durchgeführt wird.
3. Biomedizinische Forschung am Menschen sollte nur von wissenschaftlich qualifizierten
Personen und unter Aufsicht eines klinisch erfahrenen Arztes durchgeführt werden. Die Verantwortung für die Versuchsperson trägt stets der Arzt und nie die Versuchsperson selbst,
auch dann nicht, wenn sie ihr Einverständnis gegeben hat.
4. Biomedizinische Forschung am Menschen ist nur zulässig, wenn die Bedeutung des Versuchsziels in einem angemessenen Verhältnis zum Risiko für die Versuchsperson steht.
5. Jedem biomedizinischen Forschungsvorhaben am Menschen sollte eine sorgfältige Abschätzung der voraussehbaren Risiken im Vergleich zu dem voraussichtlichen Nutzen für die
Versuchsperson oder andere vorausgehen. Die Sorge um die Belange der Versuchsperson
muß stets ausschlaggebend sein im Vergleich zu den Interessen der Wissenschaft und der Gesellschaft.
6. Das Recht der Versuchsperson auf Wahrung ihrer Unversehrtheit muß stets geachtet werden. Es sollte alles getan werden, um die Privatsphäre der Versuchsperson zu wahren; die
Wirkung auf die körperliche und geistige Unversehrtheit sowie die Persönlichkeit der Versuchsperson sollte so gering wie möglich gehalten werden.
7. Der Arzt sollte es unterlassen, bei Versuchen am Menschen tätig zu werden, wenn er nicht
überzeugt ist, daß das mit dem Versuch verbundene Wagnis für vorhersagbar gehalten wird.
Der Arzt sollte jeden Versuch abbrechen, sobald sich herausstellt, daß das Wagnis den möglichen Nutzen übersteigt.
82
8. Der Arzt ist bei der Veröffentlichung der Versuchsergebnisse verpflichtet, die Befunde
ganz wiederzugeben. Berichte über Versuche, die nicht in Übereinstimmung mit den in der
Deklaration niedergelegten Grundsätzen durchgeführt werden, sollten nicht zur Veröffentlichung angenommen werden.
9. Bei jedem Versuch am Menschen muß jede Versuchsperson ausreichend über Absicht,
Durchführung, erwarteten Nutzen und Risiken des Versuches sowie über möglicherweise damit verbundene Störungen des Wohlbefindens unterrichtet werden. Die Versuchsperson sollte
darauf hingewiesen werden, daß es ihr freisteht, die Teilnahme am Versuch zu verweigern
und daß sie jederzeit eine einmal gegebene Zustimmung widerrufen kann. Nach dieser Aufklärung sollte der Arzt die freiwillige Zustimmung der Versuchsperson einholen; die Erklärung sollte vorzugsweise schriftlich gegeben werden.
10. Ist die Versuchsperson vom Arzt abhängig oder erfolgt die Zustimmung zu einem Versuch möglicherweise unter Druck, so soll der Arzt beim Einholen der Einwilligung nach Aufklärung besondere Vorsicht walten lassen. In einem solchen Fall sollte die Einwilligung durch
einen Arzt eingeholt werden, der mit dem Versuch nicht befaßt ist und der außerhalb eines
etwaigen Abhängigkeitsverhältnisses steht.
11. Ist die Versuchsperson nicht voll geschäftsfähig, sollte die Einwilligung nach Aufklärung
der gesetzlichen Vertreter entsprechend nationalem Recht eingeholt werden. Die Einwilligung
des mit der Verantwortung betrauten Verwandten ersetzt die der Versuchsperson, wenn diese
infolge körperlicher oder geistiger Behinderung nicht wirksam zustimmen kann oder minderjährig ist. Wenn das minderjährige Kind fähig ist, seine Zustimmung zu erteilen, so muß neben der Zustimmung des Personensorgeberechtigten auch die Zustimmung des Minderjähr igen eingeholt werden.
12. Das Versuchsprotokoll sollte stets die ethischen Überlegungen im Zusammenhang mit der
Durchführung des Versuchs darlegen und aufzeigen, daß die Grundsätze dieser Deklaration
eingehalten sind.
II. Medizinische Forschung in Verbindung mit ärztlicher Versorgung (Klinische
Versuche)
1. Bei der Behandlung eines Kranken muß der Arzt die Freiheit haben, neue diagnostische
und therapeutische Maßnahmen anzuwenden, wenn sie nach seinem Urteil die Hoffnung bieten, das Leben des Patienten zu retten, seine Gesundheit wiederherzustellen oder seine Leiden
zu lindern.
2. Die mit der Anwendung eines neuen Verfahrens verbundenen möglichen Vorteile, Risiken
und Störungen des Befindens sollten gegen die Vorzüge der bisher bestehenden diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten abgewogen werden.
83
3. Bei jedem medizinischen Versuch sollten alle Patienten - einschließlich derer einer event uell vorhandenen Kontrollgruppe - die beste erprobte diagnostische und therapeutische Behandlung erhalten.
4. Die Weigerung eines Patienten, an einem Versuch teilzunehmen, darf niemals die Beziehung zwischen Arzt und Patient beeinträchtigen.
5. Wenn der Arzt es für unentbehrlich hält, auf die Einwilligung nach Aufklärung zu verzichten, sollten die besonderen Gründe für dieses Vorgehen in dem für den unabhängigen Ausschuß bestimmten Versuchsprotokoll niedergelegt werden.
6. Der Arzt kann medizinische Forschung mit dem Ziel der Gewinnung neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse mit der ärztlichen Betreung nur soweit verbinden, als diese medizinische
Forschung durch ihren möglichen diagnostischen und therapeutischen Wert für den Patienten
gerechtfertigt ist.
84
Anhang 9: EINSENDEBOGEN – MOLEKULARE ZYTOGENETIK
Universitätsklinikum Ulm
Prof. Dr. med. H. Döhner
Dr. med. P. Liebisch
Medizinische Klinik
Abteilung Innere Medizin III
Zytogenetisches Labor
Robert-Koch-Str. 8
89081 Ulm
Tel
0731/500-0 (Pforte) od. -24402 (Labor)
Fax
0731/500-24493
Email [email protected]
Studie GMMG-HD3
Patientendaten:
Initialen:
(V/N)
Geb.-Dat.:
Geschlecht: M
W
KMP am:
Monoklonale Leichtkette
Kappa
bei Einschluss
Lambda
Therapieverlauf
nach Mobilisierung (CAD)
nach Induktion
nach Hochdosis I (MEL 200)
Nach Hochdosis II (MEL 200)
Einsender
Bei Rezidiv:
Arzt/Klinik:
Adresse:
Telefon:
Email:
Die zur Definition von „Hochrisiko-Patienten“ relevante genetische
Diagnostik erfolgt nur bei Einschluss des Patienten in die Therapiestudie! Materialbearbeitung nur möglich bei:
1. Einsendung von 5-10ml bröckelreichem, heparinisiertem KM-Aspirat (ungeeignet ist bröckelarmes Knochenmarkblut)!
2. Materialversand mit Express-Service über Nacht!
3. Anmeldung des Patienten in der Studienzentrale!
4. Vorliegen eines vollständig ausgefüllten Einsendebogens!
Bitte in Kopie auch an die Studienzentrale:
PD Dr. H. Goldschmidt, Med. Klinik und Poliklinik V, Hospitalstr 3, 69115 HD, Fax.: 06221/56-1957.
85
Anhang 10: EINSENDEBOGEN – MOLEKULARBIOLOGIE
Dr. M. Moos / Dr. F.W. Cremer
Tel. 06221/56-8072 bzw. -8066
Molekularbiologisches Labor
Hospitalstr. 3
69115 Heidelberg
Fax. 06221/56-5609
Patientendaten:
Initialen:
(V/N)
Geschlecht: M
Geb.-Dat.:
W
Datum der Anmeldung:
Probendaten (bitte KM und PB einsenden):
Datum der Probennahme:
Vor AD
Vor Mobil.
(bitte ankreuzen)
Probe (PB/KM):
Vor 1.PBSCT
Vor 2. PBSCT
Knochenmarkinfiltration (zytologisch):
Blutbild:
Follow-Up
Monat:
%
Leukozyten:
/nl
Granulozyten:
/nl
Arzt/Klinik: ______________________________________________________________
Adresse: _________________________________________________________________
Tel.: ____________________
Fax.: _____________________
Quantitative ASO-PCR-Analysen der Tumorlast
Phase-III-Studie beim Multiplen Myelom:
Tandem-Hochdosistherapie und autologe Transplantation gefolgt von einer Interferon-α-Erhaltungstherapie vs. Thalidomid plus Tandem-Hochdosistherapie und
autologe Transplantation gefolgt von einer Thalidomid-Erhaltungstherapie
Bitte Einsendung von mindestens 10 ml Heparin-Knochenmarkaspirat und
20 ml Heparin-Blut an die oben genannte Anschrift
(Entnahmezeitpunkte siehe Anhang 5 des Studienprotokolls)
GMMG-2001
Anhang 11: Einsendebogen Knochenmark-Morphologie
German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG)
Arzt (Einsender)
Klinik-Nr.
Patienten-Daten:
Klinikadresse: ________________________________________
Pat.-Nr.
Patient-Name: _________________________________
________________________________________
Vorname:
_________________________________
Geb.-Datum:
!!!!!!
Straße:
________________________________________
PLZ/Ort:
___________ / ____________________________
Beh. Arzt:
________________________________________
Fax:
________________________________________ Geschlecht:
Prof. Dr. med. R. Bartl
Ludwig-Maximilians-Universität
Klinikum Großhadern
Marchioninistraße 15
81377 München
Tel.: 089/7095-3133 (od. 7095-3132, Fax: 089/7095-6133
Anlass:
!
!
vor Therapie
nach Ersttherapie
m !
w!
Morphologische Beurteilung
des Knochenmarks
Hochdosistherapie des Multiplen Myeloms
(Priv.-Doz. Dr. med. Hartmut Goldschmidt
Biopsiedatum: !!!!!!
nach Zweittherapie
bei 2. Progress
!
!
Material:
1 = Biopsie
2 = Ausstrich
Qualität:
1 = sehr gut
2 = ausreichend 3 = eingeschränkt
Befall:
1 = nein
2 = verdächtig
Klassifikation:
1 = Marschalko
!
bei 1. Progress
3 = Biopsie und Ausstrich
¦ ___¦
4 = nicht beurt.
¦ ___¦
3 = ja
¦ ___¦
2 = kleinzellig 3 = gekerbt
4 = polymorph
5 = asynchron 6 = blastisch
Infiltratstadium:
¦ ___¦
0 = Plasmazellen normal ( < 5 %)
3 = mittel
1 = minimal
2 = gering
4 = hochgradig
¦ ___¦
Proliferatiosmuster: 1 = interstitiell 2 = interstit./Säume
3 = intestit./nodulär
4 = nodulär
5 = total dicht 6 = sarkomatös
Fasern:
0 = keine
1 = retikulär
¦ ___¦
2 = grobsträhnig
¦ ___¦
Lymphzellinfiltrate: 0 = keine
1 = diffus
2 = Knötchen
Hämatopoese:
1 = normal
2 = vermindert
3 = fehlt
¦ ___¦
Erythropoese:
1 = normal
2 = vermindert
3 = fehlt
¦ ___¦
Granulopoese:
1 = normal
2 = vermindert
3 = fehlt
¦ ___¦
Megakaryopoese:
1 = normal
2 = vermindert
3 = fehlt
¦ ___¦
Fettgewebe:
1 = normal
2 = vermehrt
3 = hochgradige Atrophie
¦ ___¦
Knochenstruktur:
1 = normal
2 = Ostp.
3 = Ostlys.
3=1+2
4 = Ostskl.
5 = Ostmal.
¦ ___¦
Gefäßdichte:
1 = normal
2 = vermindert
Amyloidose:
0 = nicht nachw.
1 = Amyloid
3 = vermehrt
¦ ___¦
¦ ___¦
Besonderheiten:
Osteoklasten:
¦ ___¦
¦ ___¦
1 = normal
2 = vermehrt
3 = stark vermehrt + Fibrose
Osteoklastenindex:
Bogen ausgefüllt am: !!!!!!
¦ ___¦
¦ ___¦ ___¦
von: _________________________
(bitte in Druckschrift)
_______________________
(Unterschrift)
87
Anhang 12: Teilnahmeerklärung
Hiermit bestätigen wir die Teilnahme an der
Phase-III-Studie beim Multiplen Myelom
Tandem-Hochdosistherapie und autologe Transplantation gefolgt von einer Inte rferonα-Erhaltungstherapie vs. Thalidomid plus Tandem-Hochdosistherapie und autologe
Transplantation gefolgt von einer Thalidomid-Erhaltungstherapie
Zentrum:
Zentrums-Nr:
Studienarzt:
Leiter der Einrichtung:
Anschrift:
Anschrift:
Tel.:
Tel.:
Fax:
Fax:
Email:
Email:
Ort, Datum:
Ort, Datum:
,
Unterschrift:
,
Unterschrift:
ANHANG 13: UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE
EREIGNIS ODER KLINISCHES SYMPTOM
PAT.-INITIALEN
DATUM DES EREIGNISSES
DATUM
UE-BEGINN
UHRZEIT
UEBEGINN
DATUM
UE-ENDE
INTENSITÄT DES
UE
1=schwach
2=mäßig
3=stark
JAHR
MONAT
TAG
MINUTE
STUNDE
JAHR
MONAT
TAG
WENN KEINE UE, DANN 0 IM KÄSTCHEN
NOTIEREN!
RANDOMISIERUNGS-NR.
NTCTOXIZITÄT
THERAPIE
DES UE
Grad
1-4
0 = keine
oder
1 = Medikament
2 = andere
3 = 1+2
NA
GETROFFENE
MASSNAHME
BEZÜGL.
DES ERGEBNIS
DES UE
STUDIENMEDIKAMENTES
0=keine
1 = Reduktion der
Dosis
2 = Erhöhung der
Dosis
3 = Absetzen des
Medikamentes
4 = Ab- und Wiederansetzen des
Medikamentes
KAUSALZUSAMMENHANG ZUR
WAR DAS
APPLIKATION
UE ERNST DES STUDIENMEDIKAMENTES
1 = beendet 0 = nein
1 = ja
2 = noch
nicht beendet
wenn ja,
bitte, zur
3 = mit
Klass. Den
Folgen
dazugehöbeendet
renden
4 = fatal
Schlüssel
benutzen*
5 = unbekannt
0 = nein
1 = ja
1.
2.
3.
4.
5.
BITTE, BEACHTEN: BEI ERNSTEN, UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSEN BERICHT SOFORT DEM STUDIENLEITER PER FAX ZUSENDEN!
BEMERKUNGEN ZU DEN UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSEN:
*SCHLÜSSEL FÜR ERNSTE UE: 1=FATAL, 2=AKUT LEBENSBEDROHEND, 3=PERSISTIERENDE EINSCHRÄNKUNG DES ALLGEMEINBEFINDENS ODER ORGANDYSFUNKTION, 4=VERLÄNGERUNG DES KRANKENHAUSAUFENTHALTES, 5=ANDERE FOLGEN.
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