Pathophysiologie CholestaseHepatitisHCC

Pathophysiologie
Bilirubin, Porphyrien
Cholestase, Ikterus
Hepatitis, Karzinome
Privatdozent Dr. Ulrich Treichel
Zentrum für Innere Medizin
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
[email protected]
Leber
Funktionen:
Proteinsynthese
Fett- und Zuckerstoffwechselregulation
Metabolismus und Stoffelimination
Pathophysiologie: Cholestase
Begriffe
• Cholestase = Gallestau
• Ikterus = klinisches Symptom
• Labormarker („Leberwerte“) der Cholestase =
– gamma-GT
– Alkalische Phosphatase
– Bilirubin
Funktionsdiagnostik der Leber
Laborindikatoren der Funktion:
Blutzucker / Cholesterin =
Metabolismus
Albumin / Gerinnungsfaktoren =
Synthese
Bilirubin / gamma-Globulin =
Elimination
Bilirubin = Exkretion
Bilirubin - Metabolismus
Bilirubin = 90 % Hämoglobin, 250 mg/d
Bilirubin = konjugiert/unkonjugiert
(= direkt/indirekt)
Bilirubin = „enterohepatischer Kreislauf“
Bilirubin = Albuminbindung
Gamma-GT - Grundlagen
Grundlagen
• Leberzell vs Epithelzellorganisation
Hepatozyten
Epithelzellen
Gallekanalikuli
Cholestase
Ursachen
1. Fehlende Konjugation (Medikamente)
2. Fehlender Metabolismus (Zirrhose)
3. Abflußbehinderung (Gallensteine, Tumor)
Bilirubinerhöhung = Hyperbilirubinämie
Prähepatisch
• unkonjugiert
Intrahepatisch
• konjugiert
• unkonjugiert
posthepatisch
Sichtbarer Ikterus ab ca 2,5 mg/dl Serum
Posthepatischer Ikterus
Karzinom der papilla Vateri
Posthepatischer Ikterus
Intrahepatische Metastasen
Cholestase 실 Hyperbilirubinämie
prähepatisch intrahepatisch
posthepatisch
direktes
Bilirubin
normal
normal/erhöht
normal/erhöht
indirektes
Bilirubin
erhöht
normal/erhöht
normal/erhöht
gGT/alk.
Phos
normal
erhöht
erhöht
Sono/CT
normal
normal
pathologisch
Bilirubinerhöhung
prähepatisch = Hämolyse
intrahepatisch
konjugiert = Aufnahme (Meulengracht), Zirrhose
unkonjugiert = genetisch (Crigler-Najjar), Medikamente
posthepatisch = Abflußstörung
merke:
Cholestase (Bilirubin + gamma-GT) vs Gallenwegserweiterung
Erhöhte Gamma-GT Aktivität mit Bezug zur Leber
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Akute Hepatitis (Chronifizierung ?)
Chronische Hepatitis (additive Faktoren/Zirrhose?)
Alkoholhepatitis
Zirrhose
Fettleber
Extrahepatische Cholestase (besser als AlkPhos !)
intrahepatische Cholestase (Enzyminduktion)
Lebermetastasen
Vaskuläre Lebererkrankungen
Stoffwechsel, Porphyrien
• Stoffwechsel
–
–
–
–
Lipide
Kohlenhydrate
Eiweiß
Porphyrine
Porphyrinsynthese
•
•
•
•
•
•
•
•
Alpha-AminolävulinsäureSuccinyl-CoA + Glycin
Synthase
Alpha-Aminolävulinsäure
Uroprophyrinogencosyntase
Porphobilinogen
Uroporphyrinogendecarboxlyase
Uroprophyrinogen
Uroporphyrine (I und III)
Koproprophyrinogenoxidase
Koproporphyrine
Protoprophyrinogenoxidase
Protoporphyrine
Ferrochelatase
HÄM
Porphyrien
Alles erhöht
• Erythropoetische Porphyrie
(kongenital)
variabel
• Hepatische Protoprophyrie
• Bleiintoxikation
ALS,
• Akute intermittierende Porphyrie
Uroporphyrinogen
• Porphyria variegata
• Chronisch hepatische Porphyrie
Koproprophyrinogene
(latent)
Protoprophyrinogene
• Porphyria cutanea tarda
• ...
Porphyrien = Störungen der Hämsynthese
• Erythropoetische Porphyrien
(genetisch, auf die
Erythrozyten bezogen)
• Hepatische Porporphyrien
(erworben, auf die Leberzelle
bezogen, p450 abhängig)
Porphyrien - Photodermatose
• Erythropoetische Porphyrien
– Kongenitale erythropoetische Porphyrie ja
– Erythropoetische Protoporphyrie ja
• Hepatische Porporphyrien
–
–
–
–
akute intermittierende Porphyrie
Porphyria variegata
ja
Hereditäre Koproporphyrie
Prophyria cutanea tarda
ja
nein
nein
Porphyrien - Diagnostik
• delta-Aminolävulinsäure
• Gesamt-Porphyrine
• Bestimmung im 24h- Urin
(Stuhl)
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Bilirubin, Prophyrien
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gesund
Fibrose
Zirrhose
Karzinom
Ursachen der chronischen Hepatitis
Alkohol
HBV/HDV
HCV
Hämochromatose
M. Wilson
Hepatitis
Autoimmune
Hepatitis
Primär biliäre
Zirrhose
Medikamente
NASH
alpha1-AntitrypsinMangel
Pathogenese der chronischen Virushepatitis
Wirtsfaktoren
Virusfaktoren
– reduzierte
Interferonproduktion
– extrem hohe Virämie
– escape-Mutanten
– organspezifischer
Zellschaden
– Virusintegration in das
Wirtsgenom
+
– T-Zellanergie, v.a.
cytotoxische TLymphozyten
– genetische /
immungenetische
Prädisposition
Stadien einer Virusinfektion der Leber
Stadium
Klinisch
Laborwerte Virologie
Inaktiv
Asymptomatisch Normal
Trägerstatus Asymptomatisch Normal
Hepatitisch
Immuntolerant
Virusantikörper
Virusantikörper
Virusantigen
wenig Virus-DNA/RNA
Krank
Pathologisch Virusantikörper
Virusantigen
mäßig Virus-DNA/RNA
Asymptomatisch Gering
Virusantikörper
oder krank
pathologisch Virusantigen
oder normal massiv Virus-DNA/RNA
Autoimmune Hepatitis und
Begleiterkrankungen
• Überlappungssyndrome mit
– primär biliäre Zirrhose
– primär sklerosierender Cholangitis
• Assoziationen mit anderen
Autoimmunerkrankungen
–
–
–
–
Rheuma, LE, Sharp
Endokrinopathien (Schilddrüse)
Enteropathien (IBD, Sprue)
etc.
LKM-Antikörper, Typen und
klinische Assoziationen
LKM-1
LKM-1
LKM-2
LKM-2
LKM-2
LKM-3
kD
Spezifität
Diagnose
50
50
50
52
57
55
P450 II D6
P450 II D6
P450 II C9
P450 IA2
P450 II C
UDP-GT
AIH
HCV +
Medikamenten
-induzierte
Hepatitis
HDV +
Autoimmunkrankheiten
Lektionen von Phänomenen
•
•
•
•
Autoantikörper = Autoantigene
Genetik = Immungenetik
Zellbiologie = zelluläre Mechanismen
Tiermodelle = z.B. Zytokininteraktionen
Tiermodelle chronisch
entzündlicher Darmerkrankungen
Modell
Mukosa
HLA-B27 Ulzera
Extraintestinal
ja
?
ja
Th1
Il-2
Ulzera
Il-10
transmural nein
CD45high transmural ja
TCR
Ulzera
nein
T-Zelltyp
?
Th1
?
T-Zell vermittelte Autoimmunerkrankungen
Blutgefäß
IgG
IgM
Darmwand
T
B
Zytokinnetzwerk
APC
Th2
Darmlumen
Darminhalt:
- Nahrung
- Gallensäuren
- Bakterien
- Enzyme
- Stoffwechselprodukte
Th1
Autoimmunkrankheiten
Lektionen von Phänomenen
• Empirische Therapie
– Immunsuppressiva
• spezifische Therapie
– anti-Zytokin Antikörper
Nicht-alkoholische Steatohepatitis
• möglicherweise häufiger als derzeit diagnostiziert
• Progression zur Leberzirrhose !
• Pathogenese:
– Genetik (Insulinresistenz, HFE-Gen ?)
– mikrosomale Aktivität:
Defizienz, 520 bp-Deletion ?
– bakterielle Fehlbesiedlung des Darmes ?
– TNF-alpha durch Endotoxikämie?
– multiple, additive Faktoren ?
p-450
Primäre und sekundäre Lebertumore
Hepatozelluläres Ca - Risiko
Morbus Wilson
PBC
Alkohol
Hämochromatose
HBV/HDV
HCV
<5%
<5%
27 %
35 %
50 %
55 %
keine Lebererkrankung
chronische Hepatitis
Zirrhose
< 1%
5%
50 %
Hepatozelluläres Ca
Chronische Lebererkrankung
Risikofaktoren:
Nekrose, Entzündung, Regeneration,
Mitose, DNA-repair
Kofaktoren:
Alkohol, Aflatoxine, Androgene
Virusinfektion:
Replikation, Genexpression
Genetik:
Onkogene, Tumorsuppressorgene,
Mutationsreparaturgene
Rationelle allgemeine und spezielle Labordiagnostik
• Tumormarker:
AFP (alpha1-Fetoprotein)
• im Serum (plus 1/2-jährliche US-Untersuchung) bei
Risikopatienten
• reduziert HCC-Morbidität um 80 %
• Ohne Tumornachweis bei akutem Leberversagen erhöht
Ca19/9
• Marker des cholangiozellulären Karzinoms
• ohne Tumornachweis bei Cholestase erhöht