CKD-Progressionsverzögerung: Gibt es das wirklich?

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Erscheinungsort: Wien; Verlagspostamt: A-8600 Bruck/Mur
Jahrgang 15, Ausgabe 5/13
% Veränderung der GFR in den ersten 6 Monaten
(ml/min/Monat)
Die Progression chronischer Nierenerkrankungen verläuft bei der Mehrzahl der Patienten über
viele Jahre. Unabhängig von der initialen Pathologie kommt es zu einem kritischen Verlust funktionierender und zu einer adaptiven Hyperperfusion und Hyperfiltration der verbliebenen
Nephrone. Im Anfangsstadium der Erkrankung
kann so die Nierenfunktion aufrechterhalten
werden, allerdings kommt es langfristig zu einer
Schädigung der Nephrone, was sich histologisch
als Glomerulosklerose, tubuläre Atrophie und
interstitielle Fibrose, und klinisch meistens als
Proteinurie und progredienter Verlust der Nierenfunktion manifestiert. Allerdings zeigt die
Progression der Niereninsuffizienz eine hohe intraindividuelle Variabilität in Abhängigkeit von
der zugrundeliegenden Erkrankung, den Komorbiditäten, dem Ansprechen auf eine Therapie mit RAAS-Blockern, dem sozioökonomischen Status, der Ethnizität, dem Geschlecht
und anderen Faktoren (Remuzzi G, J Clin Invest
2006; 116:288-96).
Es ist hinlänglich bekannt, dass Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion ein erhöhtes Risiko für Mortalität, kardiovaskuläre Morbidität
sowie für Hospitalisierung haben (Go AS, N Engl
J Med 2004; 351:1296-305). Dieses Risiko steigt
INHALT
ISSN 1682-6817
CKD-Progressionsverzögerung:
Gibt es das wirklich?
% Veränderung der Proteinurie im ersten Monat
Abb. 1: Korrelation zwischen der Veränderung der Proteinurie im ersten Monat und der
Veränderung der GFR nach 6 Monaten unter einer Therapie mit Ramipril bei Patienten
mit einer Proteinurie ≥ 3 g/Tag (modifiziert nach GISEN. Lancet 1997; 349:1857-63).
Juxtaglomeruläre Zellen • Nierenersatztherapie bei Leberversagen • Fetale Programmierung •
Rituximab bei MCN • Sclerostin bei renaler Osteodystrophie • Posttransplant-Diabetes nach
Nierentransplantation • Lipid-Management • Kongresse und Veranstaltungen
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CKD-Progressionsverzögerung
exponentiell mit dem Abfall der eGFR
an, sodass logischerweise eines der wichtigsten Therapieziele die Erhaltung der
Nierenfunktion ist. Als progredrient
werden laut KDIGO Patienten bezeichnet, die die GFR-Kategorie wechseln
(z. B. Stadium G3b -> Stadium 4) und
einen Abfall der GFR um ≥ 25% aufweisen (KDIGO 2012 Clinical Practice
Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease, Kidney
Int., Suppl. 2013).
In den bedeutenden prospektiven und
kontrollierten Studien zur Progressionsverzögerung der CKD wurde meistens
eine Verdopplung des Serum-Kreatinins
oder das Erreichen der dialysepflichtigen Niereninsuffizienz als primärer klinischer Endpunkt gewählt, weswegen
dieser Endpunkt nach wie vor von der
US Food and Drug Administration (FDA)
als Goldstandard bei der Beurteilung der
Nephroprotektion von Therapien und
eines diagnostischen Mehrwerts von
neuen Biomarkern herangezogen wird.
Allerdings ist eine Verdopplung des Serum-Kreatinins ein relativ spätes Ereignis bei Patienten mit CKD, sodass in
letzter Zeit diskutiert wird, auch einen
Abfall der GFR (z. B. 30-40%, in welcher Zeit?) als renalen Endpunkt für
Studien zu akzeptieren.
Welcher Patient profitiert von
einer RAAS-Blockade?
Mehrere klinische Studien haben den
nephroprotektiven Effekt einer RAASBlockade bei Patienten mit proteinurischen diabetischen und nicht-diabetischen Nierenerkrankungen gezeigt. Im
Folgenden werden die Details einiger
dieser Studien näher betrachtet, um den
Phänotyp zu charakterisieren, der von
einer antihypertensiven Therapie mit
RAAS-Blockern am meisten profitieren könnte. Lewis und Kollegen untersuchten den Einfluss von Captopril vs.
Placebo bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1, eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin ≤ 2.5 md/dl) und Proteinurie (≥ 500 mg/Tag), der renale
Endpunkt war eine Verdopplung des
Serum-Kreatinins. Nach ca. 4 Jahren
führte eine Therapie mit Captopril verglichen mit Placebo zwar zu einer relativen Risikoreduktion von 48%, allerdings erreichten trotz RAAS-Blockade
und einer medianen systolischen Blutdrucksenkung auf 128-134 mmHg in
dieser Zeit ca. 12% der Patienten in der
Captopril-Kohorte trotzdem den renalen Endpunkt. Der Benefit einer ACEHemmer-Therapie war lediglich bei den
Patienten signifikant ausgeprägt, die zum
Anfang schon ein Serum-Kreatinin von
≥ 1.5mg/dl hatten. Patienten mit einem
niedrigeren Serum-Kreatinin zeigten
keinen Vorteil einer RAAS-Blockade,
allerdings zeigten sie auch nur eine sehr
langsame Progression (Lewis EJ, N Engl
J Med 1993; 329:1456-62).
In einem Langzeit-follow-up dieser Studie (> 7 Jahre) konnte gezeigt werden,
dass insbesondere diejenigen Patienten
von einer Captopril-Therapie profitieren, die eine Remission (≤ 1 g/Tag) der
ursprünglich nephrotischen Proteinurie
im Verlauf zeigen (Wilmer WA, Am J
Kidney Dis 1999; 34:308-14).
Ein klarer Vorteil einer RAAS-Blockade konnte auch in der Ramipril Efficacy
In Nephropathy (REIN)-Studie gezeigt
werden, bei der Patienten mit nicht-diabetischer CKD (mittleres Serum-Kreatinin 2.4 mg/dl, mittlere Proteinurie 5.3 g/
Tag) zu einer Therapie mit entweder
Ramipril oder Placebo randomisert wurden (The GISEN Group, Lancet 1997;
349:1857-63).
Die Patienten wurden je nach Proteinurie in zwei Strata eingeteilt: < 3 g/Tag
und ≥ 3 g/Tag. Bei Patienten mit einer
Proteinurie ≥ 3 g/Tag zeigte sich eine
deutliche Verlangsamung der Progression der Niereninsuffizienz unter Ramipril (-0.53 ± 0.08 vs -0.88 ± 0.13 ml/
min/Monat).
Ein sehr wichtiges Detail der REINStudie ist die klare Korrelation zwischen
therapeutischem Ansprechen auf Ramipril und Abfall der GFR: Je mehr die
Proteinurie mit Ramipril innerhalb des
ersten Monats nach Beginn der TheraNr. 5, 2013
pie gesenkt werden konnte, desto niedriger fiel der Abfall der GFR in den ersten 6 Monaten aus (Abbildung 1). Auch
Patienten mit einer Proteinurie < 3 g/ Tag
(im Durchschnitt 1.7 g/Tag) profitierten von einer Therapie mit Ramipril
(RRR bzgl. ESRD 56%, HR 2.72
(1.22-6.08)) (Ruggenenti P, Lancet 1999;
354:359-64).
Es ist jedoch in dieser Studie nicht gezeigt worden, ob bei Patienten mit einer Proteinurie < 3 g/Tag der gleiche
Zusammenhang zwischen Reduktion
der Proteinurie und Progressionsverzögerung besteht. In einer post-hoc-Analyse der REIN-Studie konnte der nephroprotektive Effekt einer Therapie
mit Ramipril bei jeder GFR gezeigt
werden, wobei der relative Benefit umso
größer erschien, je früher (also bei höherer GFR) diese Therapie begonnen
wurde (Ruggenenti P, J Am Soc Nephrol
2001; 12:2832-7).
Die Frage, ob auch bei weit fortgeschrittener CKD eine Therapie mit einem
ACE-Hemmer bei Patienten mit proteinurischen Nierenerkrankungen nephroprotektiv ist, wurde auch prospektiv und
kontrolliert untersucht.
Hou et al. konnten zeigen, dass Patienten mit einem Kreatinin von 3.1 - 5.0
mg/dl unter einer Therapie mit Benazepril und einem Zielblutdruck von <
130/80 mmHg verglichen mit Placebo
eine langsamere Progression der CKD
zeigten (Hou FF, N Engl J Med 2006; 354:
131-40). Ähnlich wie auch in der
REIN-Studie korrelierte die Abnahme
der Proteinurie mit dem Abfall der
GFR, allerdings nur bei einer Proteinurie von ≥ 1 g/Tag. Auch bei Patienten
mit Diabetes mellitus Typ 2 und proteinurischer Nephropathie zeigten antihypertensive Therapien mit AngiotensinRezeptorblockern (ARB) einen günstigen Effekt auf die Progression der CKD
und die Abnahme der Proteinurie (RENAAL: Brenner BM, N Engl J Med 2001;
345:861-9; IDNT: Parving HH, N Engl
J Med 2001; 345:870-8).
In der IDNT-Studie betrug die Proteinurie in der Irbesartan-Gruppe am An-
fang 2.9 g/24 h (1.6-5.4) und zeigte unter der Therapie im Mittel eine Reduktion um 33% (-1.1 ± 1.7 g/24 h). Die
ausgesprochen hohe Standardabweichung lässt eine starke Heterogenität
des Ansprechens auf die RAAS-Blockade vermuten, was unser täglicher klinischer Alltag immer wieder beweist. In
diesem Zusammenhang wäre es interessant zu erfahren, ob in diesen und anderen Studien die RAAS-Blockade in allen Patienten zu einer Progressionsverzögerung verglichen mit Placebo führt,
jedoch alle Patienten schlussendlich den
renalen Endpunkt – nur eben später –
erreichen. Oder kommt es durch die
RAAS-Blockade zu einer Aufteilung der
Patienten in Responder und NichtResponder und weisen die Responder
eine stabile Nierenfunktion auf und die
Nicht-Responder eine Progression praktisch wie die Vergleichsgruppe.
Hinweise für die letztere Variante kommen aus der Remission Clinics in Bergamo von Giuseppe Remuzzi (Ruggenenti
P, J Am Soc Nephrol 2008; 19:1213-24).
Eine im klinischen Alltag durchgeführte multimodale Therapie (keine kontrollierte Studie!) bei Patienten mit einer
Proteinurie > 3 g/Tag führte bei ca. 60%
der Patienten ohne Diabetes und bei ca.
45% der Patienten mit Diabetes zu einer eGFR-Abnahme von weniger als
-0.16 ml/min/Monat, also zu einer weitgehenden Stabilisierung der Nierenfunktion (persönliche Kommunikation).
Bei Patienten mit CKD ohne Proteinurie wird der Benefit einer RAAS-Blockade hingegen kontroversiell diskutiert.
In der BENEDICT-Studie konnte gezeigt werden, dass eine 3-4 Jahre dauernde Therapie mit Trandolapril verglichen mit Placebo bzw. Verapamil bei
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2,
normaler Nierenfunktion und ohne Albuminurie die Inzidenz des Surrogatparameters Mikroalbuminurie signifikant erniedrigt (Ruggenenti P, N Engl J
Med 2004; 351:1941-51). Diese Ergebnisse konnten in der ROADMAP-Studie auch für eine Therapie mit Olme-
sartan validiert werden, allerdings zeigte sich bei einer Blutdrucksenkung auf
< 130/80 mmHg bei Patienten mit präexistenter koronarer Herzkrankheit unter dieser Therapie ein signifikant erhöhtes Risiko für fatale kardiovaskuläre Ereignisse (Haller H, N Engl J Med
2011; 364:907-17).
Ob in dieser Konstellation eine ACEHemmer-Therapie auch die Progression der CKD beeinflusst, ist zwar denkbar und wahrscheinlich, aufgrund des
langjährigen progressiven Verlaufs der
Nephropathie beim Diabetes (Normalbuminurie -> Mikroalbuminurie -> Makroalbuminurie -> Niereninsuffizienz)
gibt es dazu jedoch keine Daten, die das
beweisen. Bei Patienten mit ADPKD,
die für gewöhnlich keine oder nur wenig Proteinurie aufweisen, wird zurzeit
der Einfluss einer einfachen (Lisinopril)
und einer doppelten (Lisinopril und Telmisartan) RAAS-Blockade bei zwei
Zielblutdruckwerten (110/75 mmHg vs
130/80 mmHg) in der HALT-PKDStudie untersucht.
Eine doppelte RAAS-Blockade (ACEHemmer und ARB) bei Patienten mit
CKD mit oder ohne Proteinurie wird
aufgrund des Risikos von schweren unerwünschten Nebenwirkungen (erhöhtes Risiko von AKI, Hyperkaliämie, Hypotonie) und ohne Hinweis auf einen
Vorteil bzgl. renaler oder kardiovaskulärer Endpunkte nicht empfohlen (Mann
JF, Lancet 2008; 372:547-53; Parving
HH, N Engl J Med 2012; 367:2204-13;
Fried LF, N Engl J Med. 2013 Nov 14;
369:1892-903).
Hypertonie und Zielblutdruckwerte
Eine tiefere Blutdrucksenkung als
< 140/90 mmHg verhindert bei Patienten ohne Proteinurie oder Albuminurie
die renale Progression nicht. In der African American Study of Kidney Disease
and Hypertension (AASK)-Studie zeigte eine tiefere Blutdrucksenkung als
< 140/90 mmHg bei Patienten mit einer PCR < 220 mg/g (mediane ProteiNr. 5, 2013
nurie 60 mg/Tag, also nicht proteinurisch) keinen renalen Benefit (Appel LJ,
N Engl J Med 2010; 363:918-29).
Auch in der ACCORD-Studie konnte
bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ
2, normaler Nierenfunktion und ohne
Hinweis für Mikroalbuminurie eine
strengere Blutdrucksenkung das renale
Progressionsrisiko nicht verbessern (Ismail-Beigi F, Kidney Int 2012; 81:58694). Bei Patienten mit einer ADPKD
hatte eine strengere (<120/80 mmHg)
im Vergleich zu einer normalen Blutdruckeinstellung (<140/90 mmHg) keinen Effekt auf die Progression der Niereninsuffizienz (Schrier R, J Am Soc Nephrol 2002; 13:1733-9).
In der MDRD-Studie wurde u. a. der
Einfluss einer strengen (Ziel < 125/75
mmHg) und einer normalen (Ziel <
140/90 mmHg) Blutdruckeinstellung
bei Patienten mit nicht-diabetischer
CKD und Proteinurie untersucht. Die
erreichten Blutdruckwerte waren ca.
130/80 und 125/75 mmHg in den beiden Gruppen. Bei Patienten mit einer
Proteinurie < 3 g/Tag gab es keinen signifikanten Benefit einer strengeren Blutdruckeinstellung, Patienten mit einer
Proteinurie > 3 g/Tag zeigten jedoch
eine Verlangsamung der Progression der
Niereninsuffizienz bei tieferen Blutdruckwerten (Klahr S, N Engl J Med
1994; 330:877-84).
In der Steno-2-Studie konnte gezeigt
werden, dass im Rahmen einer multimodalen Therapie ein Zielblutdruck
< 130/80 mmHg verglichen mit < 135/
85 mmHg sich günstig auf die Remission von Mikroalbuminurie zu Normoalbuminurie und auf den Abfall der
GFR bei Typ 2 Diabetikern mit Albuminurie auswirkt (Gaede P, Nephrol Dial
Transplant 2004; 19:2784-8).
Die rezenten KDIGO-Richtlinien zur
Therapie der Hypertonie bei Patienten
mit CKD (unabhängig von Diabetes
mellitus) empfehlen einen Zielblutdruck
von < 140 /90 mmHg bei Patienten mit
einer Albuminurie < 30 mg/Tag, und
die Stärke dieser Empfehlung ist auf-
Glykämische Kontrolle und Dyslipidämie
Der Effekt einer strengen Blutzuckereinstellung auf die Progression der CKD
hängt ab vom Stadium der Nierenerkrankung und ist am besten für Diabetes mellitus Typ 1 dokumentiert. In der
DCCT-Studie wurde der Effekt einer
intensivierten Blutzuckerkontrolle mit
einem HbA1c-Ziel von ca. 6% (erreicht
7.2%) im Vergleich zu einer konventionellen Therapie (erreichtes HbA1c
9.1%) untersucht (N Engl J Med 1993;
329:977-86).
Nach ca. 6.5 Jahren hatte die intensive
Therapie zwar einen günstigen Effekt
auf das Auftreten der Surrogatparameter Mikro- und Makroalbuminurie, aufgrund der normalen Nierenfunktion der
Patienten und der wenigen Fälle mit
Makroalbuminurie gab es keine Daten
zu harten renalen Endpunkten. Die Patienten beider Gruppen wurden dann
Na-Bicarbonat
Dialyse-freies Überleben
grund der Evidenzlage mit 1B sehr gut
abgesichert. Bei Patienten mit einer Albuminurie > 30 mg/Tag lautet die Empfehlung < 130/80 mmHg, der Grad der
Empfehlung und die Stärke der Evidenz
sind jedoch mit 2C und 2D praktisch
gleichbedeutend mit einer „Expertenmeinung“. Dieser niedrige Evidenzgrad
bei Patienten mit Albuminurie/Proteinurie ist hauptsächlich bedingt durch
die Tatsache, dass es sich bei den zur
Verfügung stehenden Arbeiten und Ergebnissen hauptsächlich um post-hocoder Subgruppenanalysen gehandelt hat
(KDIGO Clinical Practice Guideline for
the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease, Kidney inter Suppl.
2012; 2:337–414).
Langzeit-Nachbeobachtungen der Patienten aus der MDRD-Studie und
Meta-Analysen lassen vermuten, dass
Patienten mit einer Proteinurie > 1 g/
Tag bzgl. der Progression der CKD von
tieferen Blutdruckwerten profitieren
könnten (Sarnak MJ, Ann Intern Med
2005; 142:342-51; Jafar TH, Ann Intern
Med 2003; 139:244-52).
Kontrolle
Monate
Abb. 2: Eine Natriumbicarbonat-Therapie bei Patienten mit einer GFR von 15-30 ml/min,
einer Proteinurie im Mittel von 1.7 g/Tag und einer metabolen Azidose (HCO3- 16-20
mmol/l) mit einem Ziel-Bicarbonat > 23 mmol/l zeigte eine signifikante Reduktion des
Risikos, eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz zu erreichen (RR 0.13; 95 % CI 0.04 - 0.40,
p < 0.001; modifiziert nach de Brito-Ashurst et al., J Am Soc Nephrol 2009; 20:2075-84).
eingeladen, auf das intensive Therapieschema umzusteigen und sie wurden in
der Nachfolgestudie EDIC weiter beobachtet, wobei sich erwartungsgemäß
der HbA1c-Wert in beiden Gruppen
bei 8.0-8.2% einpendelte. In der EDICStudie konnte nunmehr 11 Jahre nach
Beginn der intensivierten Blutzuckerkontrolle weiterhin ein günstiger Effekt
auf die Albuminurie und ein Trend hinsichtlich besserer Nierenfunktion beobachtet werden ( JAMA 2003; 290:215967). Der günstige Einfluss einer intensivierten Blutzuckerkontrolle bei Typ 1
Diabetikern auf die Progression der Niereninsuffizienz konnte dann 21 Jahre
nach Beginn von DCCT endgültig bewiesen werden (N Engl J Med 2011;
365:2366-76).
Bei Diabetes mellitus Typ 2 sind die
Daten kontroversiell. In der UKPDS 33
und in der ADVANCE-Studie hatte eine
intensive Therapie (UKPDS: HbA1c 7.0
vs 7.9%; ADVANCE: HbA1c: 6.5 vs
7.3%) einen günstigen Effekt auf renale (und andere mikrovaskuläre) EndNr. 5, 2013
punkte, wobei bei den intensiv behandelten Patienten vermehrt Hypoglykämien aufgetreten sind und es keinen Effekt auf makrovaskuläre Endpunkte gab
(Lancet 1998; 352:837-53; N Engl J Med
2008; 358:2560-72).
In der VADT-Studie hatte hingegen eine
intensivierte glykämische Kontrolle mit
einem HbA1c von 6.9% verglichen mit
8.4% keinen Effekt auf die Nierenfunktion (Duckworth W, N Engl J Med 2009;
360:129-39). Ebenso führte eine intensive Blutzuckerkontrolle in der ACCORDStudie zu keinen nennenswerten Vorteilen bzgl. Nierenfunktion, jedoch zu einer Erhöhung der gesamten und der
kardiovaskulären Mortalität sowie zu
mehr schweren Hypoglykämien (IsmailBeigi F, Lancet 2010; 376:419-30).
Aufgrund der längeren Krankheitsdauer vor der Diagnose Diabetes mellitus
Typ 2 und den Komorbiditäten, die an
Zahl und Intensität während der Erkrankung zunehmen, ist bei Patienten
mit Typ 2 Diabetes der Effekt einer intensivierten glykämischen Kontrolle per
se auf die Progression der Niereninsuffizienz - wenn überhaupt vorhanden so nur als gering zu bezeichnen.
Obwohl Dyslipidämie bei Patienten mit
CKD häufig vorkommt und observationelle Studien die Vermutung nahe legen,
dass Hypercholesterinämie die Progression von CKD ungünstig beeinflussen
könnte, konnte in der SHARP-Studie
kein Effekt einer Therapie mit Simvastatin/Ezetimib auf die Progression der
CKD gefunden werden (Baigent C, Lancet 2011; 377:2181-92). Ähnlich wie auch
nicht jeder Patient mit einer proteinurischen Nierenerkrankung auf eine Therapie mit RAAS-Blockern reagiert, stellt
sich bei der Dyslipidämie bei Patienten
mit CKD die Frage nach dem richtigen
Patienten-Phänotyp, welcher möglicherweise von einer Statintherapie trotzdem
profitieren könnte. Bei dieser Frage
könnte eine Veränderung der Qualität
von HDL-Cholesterin bei Patienten mit
terminaler Niereninsuffizienz, wie sie rezent von der Gruppe von Marcus Säemann beschrieben wurde, eine entscheidende Rolle spielen (Weichhart T, J Am
Soc Nephrol 2012; 23:934-47).
Metabolische Azidose
Ab einer GFR < 40 ml/min/1.73 m2
steigt die Prävalenz einer metabolen
Azidose deutlich an. Serum-Bicarbonat-Konzentrationen < 22 mmol/l sind
mit einem erhöhten Risiko für eine Progression der CKD und mit erhöhter
Mortalität assoziiert. Rezente Studien
konnten zeigen, dass eine Therapie der
metabolen Azidose die Progression der
CKD verhindern bzw. verlangsamen
kann. De Brito-Ashurts und Kollegen
randomisierten 134 Patienten mit einer
eGFR von 15-30 ml/min/1.73 m2 und einem Serum-Bicarbonat von 16-20 mmol/l
zu entweder einer Therapie mit Natriumbicarbonat (1.82 ± 0.80 g/Tag)
oder zu einer Standardtherapie. Nach 2
Jahren war die Progression der CKD in
der Natriumbicarbonatgruppe deutlich
geringer als in der Kontrollgruppe (Abbildung 2). Zusätzlich konnten durch
Natriumbicarbonat auch verschiedene
Ernährungsparameter verbessert werden. Trotz der erheblichen Natriumzufuhr gab es keine Unterschiede im Blutdruck oder in der Anzahl der Antihypertensiva (de Brito-Ashurst I, J Am Soc
Nephrol 2009; 20:2075-84).
In einer nicht-randomisierten, kontrollierten Studie untersuchten Phisitkul
und Mitarbeiter den Einfluss einer Therapie mit Natriumzitrat (1 mmol pro Bicarbonatäquivalent/Tag) bei 59 Patienten mit einer eGFR von 33 ± 8 ml/
min/1.73 m2 über 2 Jahre. Verglichen
mit der Kontrollgruppe war der Abfall
der eGFR signifikant geringer in der
Natriumzitrat-Kohorte (Phisitkul S, Kidney Int 2010; 77:617-23).
Goraya et al. konnten zeigen, dass bei
Patienten mit CKD Stadium 4 die nephroprotektiven Effekte einer oralen Natriumbicarbonat-Therapie vergleichbar
sind mit einer Diät reich an Früchten
und Gemüsen, mit denen die tägliche
nahrungsbedingte Säureaufnahme um
ca. 50% reduziert wurde. Die Diät beinhaltete mehrmals täglich Äpfel, Marillen/Apfelsinen, Orangen, Pfirsiche, Birnen, Rosinen, Erdbeeren, Karotten/
Möhren, Karfiol/Blumenkohl, Melanzani/Auberginen, grünen Salat, Kartoffeln, Spinat, Tomaten und Zucchini. Ähnlich wie in den anderen beiden Studien
wurde sowohl durch die Natriumbicarbonattherapie als auch durch eine Ernährung reich an Früchten und Gemüsen die renale Exkretion von Markern
der Nierenschädigung deutlich reduziert,
während die Proteinurie unbeeinflusst
blieb. Das Risiko einer Hyperkaliämie
war nicht erhöht (Goraya N, Clin J Am
Soc Nephrol 2013; 8:371-81).
Fibrose und Inflammation:
Neue therapeutische Ansätze?
In der letzten Dekade konnte der günstige Einfluss einiger antifibrotischer und
antiinflammatorischer Substanzen auf
die Progression der CKD gezeigt werden. Pirfenidon hat antiinflammatorische und antifibrotische Eigenschaften,
die es wahrscheinlich durch eine Antagonisierung der Wirkung von TGFβ
Nr. 5, 2013
entfaltet, und es ist in Europa für die
Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose zugelassen. Bei Patienten mit
diabetischer Nephropathie, einer CKD
Stadium 3 + 4 und hautpsächlich Mikroalbuminurie führte eine Therapie mit
1200 mg Pirfenidon verglichen mit Placebo nach 6 und 12 Monaten Therapie
zu einer GFR-Zunahme (!) ohne Auswirkung auf die Albuminurie (Sharma
K, J Am Soc Nephrol 2011; 22:1144-51).
Weitere Studien sind in Planung (Kumar Sharma, persönliche Korrespondenz).
Ähnliche Ergebnisse konnten auch bei
Patienten mit CKD Stadium 4 und
FSGS gezeigt werden (Cho ME, Clin J
Am Soc Nephrol 2007; 2:906-13).
Ähnliche preliminäre Ergebnisse gibt es
auch für eine Therapie mit dem Proteinkinase C-Inhibitor Ruboxistaurin (Tuttle KR, Diabetes Care 2005; 28:2686-90).
Nachteile dieser an sich vielversprechenden Therapien sind schwere und häufige Nebenwirkungen bei bis zu einem
Drittel aller Patienten (v. a. Photosensitivität!) sowie die hohen Kosten.
Die Substanz Bardoxolon stimuliert intrazellulär antioxidative und hemmt inflammatorische Signale v. a. durch Modulation von Keap1/Nrf2 und IκBα/
NF-κB. In einer randomisierten, kontrollierten Studie bei 227 Patienten mit
Typ 2 Diabetes und CKD Stadium 3
und 4 war eine Therapie mit Bardoxolon verglichen mit Placebo mit einer signifikanten Verbesserung (!) der eGFR
assoziiert (Pergola PE, N Engl J Med
2011; 365:327-36). Allerdings wurde
eine große Folgestudie (BEACON) aufgrund der Zunahme von SAEs, insbesondere von Herzinsuffizienz unter Bardoxolon vorzeitig abgebrochen (De Zeeuw
D, N Engl J Med 2013, Nov 9).
Pentoxifyllin ist ein unspezifischer Phosphodiesterase-Inhibitor, welcher PDGFinduzierte Zellproliferation, TGFβ-induzierte Kollagensynthese und die Wirkung von TNFα hemmt und somit
insgesamt anti-inflammatorisch wirkt.
In einer kleinen randomisierten und
kontrollierten Studie an 40 Patienten
mit CKD 3-4 und einer Proteinurie > 1 g/
Tag führte eine Therapie mit Pentoxi-
fyllin zu einer geringeren Progression
der CKD nach 1 Jahr (Perkins RM, Am
J Kidney Dis 2009; 53:606-16). Zurzeit
werden die Effekte von Pentoxifyllin bei
größeren Studien weiter untersucht.
Andere Substanzen, deren nephroprotektiver Effekt derzeit untersucht wird,
sind Endothelinantagonisten (Avosentan, Atrasentan), anti-TGFβ (Fresolimumab), anti-MCP1 (Bindarit) oder
der duale Endothelin converting enzyme/neurale Endopeptidase Inhibitor
(Daglutril).
Zusammenfassung
Die Progression chronischer Nierenerkrankungen kann durch eine konsequente antihypertensive Therapie und
RAAS-Blockade, vor allem bei Patienten mit Proteinurie, gehemmt werden.
Die kurzfristige Abnahme der Proteinurie unter RAAS-Blockade kann hierbei einen langfristigen Benefit vorhersagen und definiert somit einen günstigen Patienten-Phänotyp. Es ist denkbar
und konnte auch schon gezeigt werden,
dass die Nierenfunktion dieser Patienten sich langfristig auch stabilisiert oder
sogar verbessert. Somit würde es sich
also um eine wirkliche Remission handeln und nicht nur um eine Verzögerung der Progression. Die Therapie der
metabolischen Azidose mit Natriumbicarbonat, Natriumzitrat und möglicherweise durch eine Diät reich an Früchten und Gemüse verzögert ebenso die
Progression der fortgeschrittenen CKD,
allerdings benötigen die ersten vielversprechenden Ergebnisse weitere Bestätigung in größeren prospektiven Studien. Leider ist der Benefit einer strengen
glykämischen Kontrolle bzw. einer lipidsenkenden Therapie – wenn überhaupt vorhanden – wahrscheinlich nur
gering, am ehesten noch bei Typ 1 Diabetikern in einem frühen Stadium der
Erkrankung. Einige neue antiinflammatorische und antifibrotische Substanzen
werden intensiv in Studien untersucht,
allerdings ist das Nebenwirkungsspektrum beträchtlich, was auch, wie im Fall
von Bardoxolon, zum Studienabbruch
geführt hat. Bemerkenswert ist bei diesen neuen Substanzen allerdings die
Dissoziation zwischen Verbesserung der
Nierenfunktion und kaum Veränderungen bzw. manchmal sogar Zunahme der
Albuminurie.
Eine große Herausforderung bleiben
auch die Patienten mit CKD ohne Proteinurie, bei denen weder eine strengere
Blutdruckeinstellung noch eine RAASBlockade spezifische Vorteile hinsichtlich CKD- Progression gezeigt haben.
In diesem Zusammenhang bleibt abzuwarten, welcher Patienten-Phänotyp von
etablierten und von zukünftigen nephroprotektiven Therapien profitieren
wird.
Priv.-Doz. Dr. Michael Rudnicki
Medizinische Universität Innsbruck
Univ.-Klinik für Innere Medizin IV
Nephrologie und Hypertensiologie
Innsbruck
[email protected]
IMPRESSUM
Herausgeber:
Gesellschaft für Nephrologie, c/o Abteilung für Nephrologie, Klinik für Innere Medizin III, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien
Erscheinungsort: Wien, Verbreitung: Deutschland - Österreich - Schweiz
Für den Inhalt verantwortlich: Prof. Dr. Th. Benzing, Köln, Prof. Dr. W. Druml, Wien, Prof. Dr. J. Floege, Aachen, Prof. Dr. H. Geiger, Frankfurt,
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Prof. Dr. D. Kerjaschki, Wien, Prof. Dr. H. Köhler, Homburg/Saar, Prof. Dr. K. Kühn, Karlsruhe, Prof. Dr. A. Kurtz, Regensburg,
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Prof. Dr. G. A. Müller, Göttingen, Prof. Dr. H. Murer, Zürich, Prof. Dr. R. Oberbauer, Linz, Prof. Dr. H. Pavenstädt, Münster,
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Nr. 5, 2013
Juxtaglomeruläre Zellen
Juxtaglomeruläre Zellen der Niere:
Reninbildner mit ungeahnten Fähigkeiten
Die Nieren erfüllen mit der Bildung von
Klotho, Kalzitriol, Erythropoietin und
Renin essentielle endokrine Funktionen,
die bei Nierenerkrankungen Fehlregulationen aufweisen und zu entsprechenden Begleiterscheinungen führen. Das
Vitamin D3-Defizit äußert sich in Störungen des Kalzium-Phosphat-Haushaltes, der Mangel an Erythropoietin in
Anämie und die Fehlsteuerung der Reninproduktion und -sekretion in Volumenretention und Hypertonie neben einer progressionsfördernden Wirkung
auf die chronische Nierenerkrankung.
Die endokrine Funktion der Niere wird
von verschiedenen Zelltypen erbracht.
Klotho wird von den Zellen des distalen Tubulus produziert, Kalzitriol entsteht durch die 1α-Hydroxylaseaktivität des proximalen Tubulus. Erythropoietin wird von Fibroblasten-ähnlichen
Zellen im Interstitium der Niere gebildet
und Renin von modifizierten glatten
Muskelzellen in der Wand afferenter
Arteriolen, den klassischen juxtaglomerulären Zellen (Abb. 1). Eine Verbindung zwischen diesen unterschiedlich
lokalisierten endokrinen Zellen mit auch
jeweils eigener Morphologie wurde bislang nicht gesehen.
Es ist bekannt, dass genetische Funktionsdefekte des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) bei Mensch
und Labortier zu einer massiven Hyperplasie von Renin-bildenden Zellen in
der Niere führen (Gribouval O, Nat Genet 37:964-68, 2005), was Ausdruck dafür ist, dass die Aktivität des RAAS die
Ausbildung Renin-bildender Zellen im
Sinne einer hemmenden Rückkopplung
regelt. Im Rahmen einer Überprüfung,
inwieweit eine Minderperfusion der
Niere und die damit verbundene intrarenale Hypoxie während der Nierenentwicklung an der Ausbildung der Reninzellhyperplasie beteiligt sein könnte,
wurden die Reninzellen in Mäusen während der Nierenentwicklung „pseudohypoxisch“ gemacht. Hypoxie induziert
über die Stabilisierung der sog. Hypoxie-induzierten Transkriptionsfaktoren
(HIF) die Expression einer Reihe von
Genen, die es den Zellen bei Sauerstoffmangel erleichtern soll, Funktion und
Überleben zu sichern (Haase VH, Curr
Pharm Des 15:3895-903, 2009). Dazu
zählen unter anderem Gene für Enzyme des anaeroben Energiestoffwechsels,
aber auch der vaskuläre Endothel-Wachstumsfaktor (VEGF), der eine Kapillarisierung induziert, sowie Erythropoietin,
welches über die vermehrte Bildung von
Erythrozyten den Sauerstofftransport
im Blut verbessert.
Die Stabilisierung der HIFs erfolgt dadurch, dass diese bei Hypoxie nicht mehr
proteolytisch abgebaut werden. Bei hohen (normalen) Sauerstoffdrucken werden die HIFs so modifiziert, dass sie an
das von Hippel-Lindau-Protein (pVHL)
binden, welches sie dann unwiederbringlich zum proteolytischen Abbau führt.
Schaltet man das von Hippel-LindauProtein in Zellen aus, dann bleiben die
HIFs auch bei hohen (normalen) Sauerstoffdrucken stabil und können so das
oben skizzierte Genprogramm zum zellulären Überleben abrufen, obwohl die
Sauerstoffversorgung ja eigentlich normal ist („Pseudohypoxie“) (Maxwell PH,
Nature 399:271-75, 1999).
Die Ausschaltung des von Hippel-Lindau-Proteins und damit die Stabilisierung der HIFs in den Renin-exprimierenden Zellen zeigt in der Tat deutliche
Wirkungen, allerdings nicht in Richtung einer Proliferationsförderung wie
ursprünglich postuliert. Im Gegenteil,
die Renin-Expression in den juxtaglomerulären Zellen verschwindet (Kurt B,
J Am Soc Nephrol 24:433-44, 2013). Eine
vergleichsweise geringe Zahl von ReNr. 5, 2013
ninzellen taucht in der Wand afferenter
Arteriolen auf, allerdings am anderen
Ende der afferenten Arteriolen, am Abgang aus den Interlobulararterien (Abb.
2). Die Plasmareninkonzentration ist
auf ca. 25% des Normalwertes abgesunken. Der Blutdruck der Mäuse hingegen ist normal, und auch ihr Überleben
ist zumindest im ersten Lebensjahr nicht
auffällig verändert.
Eine Erklärung, warum diese Mäuse
trotz des stark gedämpften Reninsystems einen normalen Blutdruck haben,
könnte sein, dass die Tiere polyzythämisch mit Hämatokritwerten von 6580% (normal 50%) sind (Kurt B, J Am
Soc Nephrol 24:433-44, 2013).
Als Ursache für die Polyzythämie wurden erhöhte Plasmaspiegel für Erythropoietin ausgemacht. Ein vergleichendes
Organscreening zeigte, dass nur die Nieren dieser Tiere eine auffällige Erythropoietinbildung zeigten. Die intrarenale
Eingrenzung der verstärkten EPO-Produktion zeigte weiterhin, dass diese
nicht in den üblichen Fibroblasten-ähnlichen Zellen im Interstitium der Nierenrinde erfolgte, sondern exakt in den
juxtaglomerulären Zellen (Kurt B, J Am
Soc Nephrol 24: 433-44, 2013), welche wie bereits erwähnt- eigentlich Renin
bilden sollten, dies aber nach Ausschaltung des von Hippel-Lindau-Proteins
nicht mehr tun.
Deletion des von Hippel-Lindau-Proteins hat also die endokrinen Eigenschaften der juxtaglomerulären Zellen
fundamental verändert, von Kontrolleuren des Extrazellulärvolumens und des
Blutdruckes (über das RAAS) hin zu
Kontrolleuren des Sauerstofftransportes
(über die Bildung von Erythrozyten).
Im Renin-bildenden Zustand bilden die
Zellen zahlreiche Reninspeichervesikel
aus, was die Zellen voluminös erscheinen lässt und zu einer Einengung des
Juxtaglomeruläre Zellen
Interlobular-Ar t.
Interlobular-Ar t.
Abb. 1: Ausschnitt aus dem Kortex der Niere
normal
aff. Art.
pVHL
defizient
aff. Art.
Abb. 2: Glomeruli mit präglomerulärem Gefäßsystem
Renin-bildende Zellen (durch Pfeilköpfe markiert) in einer normalen Niere
sind kuboid, enthalten viele große Speichervesikel und sitzen an juxtaglomerulärer (JG) Position. Eine Ausschaltung des von Hippel-Lindau-Proteins in
Renin-bildenden Zellen resultiert in einer funktionellen und morphologischen
Veränderung der juxtaglomerulären Zellen.
pVHL-defiziente JG-Zellen sind länglich und schmal und sie exprimieren kein
Renin. Stattdessen finden sich die in ihrer Anzahl deutlich verminderten
Angesichts der Lo- Reninzellen meist an Abzweigungsstellen aus den Interlobular-Arterien.
kalisation der jux- G; Glomerulum. aff. Art.; afferente Arteriole.
Erythropoietin wird von Fibroblasten-ähnlichen Zellen (durch Pfeile markiert)
im Interstitium der Niere, zwischen den Tubuli, gebildet. Renin wird von den
juxtaglomerulären Epitheloidzellen (durch Pfeilköpfe markiert) in der Media
der afferenten Arteriolen unmittelbar am Gefäßpol gebildet. G; Glomerulum.
aff. Art.; afferente Arteriole.
Lumens der afferenten Arteriolen am
glomerulären Pol führt. Im EPO-bildenden Zustand bilden die Zellen keine Speichervesikel aus (EPO wird typischerweise nicht gespeichert), die Zellen bleiben schmal, und das Lumen der
afferenten Arteriolen wird weiter (Abb.
2). Im EPO-bildenden Zustand ähneln
die Zellen morphologisch sehr den üblichen EPO-produzierenden Zellen im
Interstitium der Nierenrinde.
Bezüglich der Hypoxie-induzierten
Transkriptionsfaktoren, die durch Deletion des von Hippel-Lindau-Proteins
stabilisiert werden sollten, zeigte sich,
dass die juxtaglomerulären Zellen den
HIF-2, nicht aber den „klassischen
HIF-1“ nutzen. Das passt sehr gut zur
mittlerweile gewonnenen Erkenntnis,
dass HIF-2 und nicht HIF-1 der physiologische Regulator der EPO-Bildung
ist (Rankin EB, J Clin Invest 117:106877, 2007; Rankin EB, Cell 149:63-74,
2012; Weidemann A, J Clin Invest 119:
3373-83, 2009). Dies führt natürlich zur
Frage, ob juxtaglomeruläre Zellen von
der normalen Renin-Bildung im Bedarfsfall bei Hypoxie über Stabilisierung
von HIF-2 auf EPO-Produktion umschalten können. Die Antwort darauf
muss derzeit noch spekulativ bleiben.
taglomerulären Zellen am arteriellen Endothel wird der
Sauerstoffdruck in der Umgebung der
Zellen sehr wahrscheinlich nicht wesentlich von der Hämoglobinkonzentration (Erythroytenzahl) beeinflusst
werden, zumindest nicht in Bereichen,
die mit dem Leben vereinbar sind. Ähnliches gilt auch für direkte Änderungen
des arteriellen Sauerstoffdruckes.
Eher vorstellbar sind Situationen inhomogener Durchblutung der Nierenrinde, die zu hypoxischen Inseln und dabei zum Umschalten von der Renin- auf
die Erythropoietin-Bildung führen
könnten. Angesichts der auffälligen Änderungen der Zellmorphologie, die mit
diesem Umschalten einhergehen, ist
auch eher anzunehmen, dass der Shift
der endokrinen Funktion der juxtaglomerulären Zellen wahrscheinlich kein
Ereignis von wenigen Stunden ist, sondern eine gewisse Zeit anhaltender Hypoxie erfordert.
Es wird spannend sein, in künftigen Experimenten zu sehen, ob sich der endokrine Shift der juxtaglomerulären Zellen auch in der normalen adulten Niere induzieren lässt, und ob der Shift von
Nr. 5, 2013
der Renin- zur EPO-Produktion auch
wieder reversibel ist. Experimente hierzu sind bereits im Gange beziehungsweise in Planung.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass
zwischen zwei prominenten endokrinen
Zelltypen der Niere, nämlich den Renin-bildenden und den EPO-bildenden
Zellen offensichtlich eine Verwandtschaft besteht, die so bislang unbekannt
war. Dies weist auf ein beträchtliches
plastisches Potential mesenchymaler endokriner Zellen der Nieren hin, welches
nun genauer erforscht werden muss, und
welches Anhaltspunkte für Krankheitsverständnisse und vielleicht Therapieansätze ermöglichen könnte.
Dr. Birgül Kurt
Prof. Dr. Armin Kurtz
Institut für Physiologie der
Universität Regensburg
[email protected]
[email protected]
Nierenersatztherapie bei Leberversagen
Nierenersatztherapie bei
Patienten mit Leberversagen
Die Entwicklung eines akuten Nierenversagens (ANV ) gehört zu den
schwerwiegendsten Komplikationen bei
Patienten mit Leberzirrhose und ist mit
sehr hoher Mortalität verbunden (Moreau R, Gastroenterol 144:1426-37, 2013).
Das hepatorenale Syndrom (HRS) gehört mit ca. 13% der Fälle zu den möglichen Ursachen des Zirrhose-assoziierten ANV. Allerdings können auch
Infektionen (ca. 46%), Hypovolämien
(ca. 32%) bzw. renoparenchymatöse Erkrankungen (ca. 9% der Fälle) ursächlich sein (Wadei HM, Am J Transplant
2008; 8:2618–26, 2008; Martin-Llahi
M, Gastroenterology 140:488–96, 2011).
In einer retrospektiven Studie aus Pittsburgh war die Krankhaussterblichkeit
bei Zirrhose-Patienten, die ein ANV
entwickelten und nicht lebertransplantiert wurden, 86% (Fraley DS, Kidney
Int 54:518-24, 1998). Die hohe Mortalitätsrate bei diesem Krankengut hat
sich seither nicht wesentlich gebessert,
wobei vor allem das HRS mit schlechter Prognose verbunden ist (Abb. 1).
Chen und Kollegen fanden bei 76 Patienten, die mit Leberzirrhose und ANV
auf eine Intensivstation aufgenommen
wurden, eine Krankenhausmortalität
von 87% (Chen YC, Clin Nephrol 61:
111-8, 2004). In einer Studie aus dem
Jahr 2009 hatten von 312 Patienten mit
Leberzirrhose, die auf Intensivstation
aufgenommen wurden, 128 ein ANV
und 184 nicht. Die Sterblichkeit war
signifikant höher in der ANV-Gruppe
(91 vs. 47%). Keiner der Patienten war
transplantiert worden (Cholongitas E,
Eur J Gastroenterol Hepatol 21:744–50,
Estimated probability of death at 3 months
Leberzirrhose-assoziiertes
akutes Nierenversagen
HRS
Infections
Hypovolemia
Parenchymal
MELD-Score
Abb. 1: Korrelation von MELD-Score und Drei-Monats-Mortalität in Abhängigkeit von der
Art des begleitenden Nierenversagens.
HRS: Hepatorenales Syndrom (Martin-Llahi M, Gastroenterology 140:488–96, 2011)
2009). In einer Studie aus Barcelona
war die Drei-Monats-Überlebensrate
bei nichttransplantierten Zirrhotikern
mit einem ANV auf Basis einer Infektion bzw. eines HRS 31 bzw. 15% (Martin-Llahi M, Gastroenterology 140:488–
96, 2011). Alle genannten Studien
stimmten darin überein, dass ein ANV
bei Leberzirrhose ohne Lebertransplantation in der Regel fatal verläuft.
Allerdings ist die Prognose für solche
Zirrhosepatienten mit ANV, die zur
Lebertransplantation gelistet sind und
zur Überbrückung ein Nierenersatzverfahren erhalten, ebenfalls schlecht: In
einer Untersuchung mit 102 dialysierten Zirrhosepatienten mit ANV, die zur
Lebertransplantation gelistet waren, erlebten nur 31% die Transplantation. Patienten, die nicht transplantiert wurden,
Nr. 5, 2013
starben zu 94% (Wong LP, Kidney Int
68:362–70, 2005).
Biomarker für Zirrhose-assoziertes ANV
Eine mögliche Ursache für die unverändert hohe Mortalität von kombiniertem Leber- und Nierenversagen kann
die unzureichende bzw. zu späte Diagnosestellung unter Verwendung der
heute üblichen Biomarker sein. Das
Serumkreatinin ist der gebräuchlichste
Einzelparameter für die Einschätzung
der Nierenfunktion bei Leberkranken.
Es geht u. a. in den Model für EndStage Liver Disease (MELD)-Score
ein, der wesentlich über die Wartelistenposition zur Lebertransplantation
entscheidet (Moore CM, World J Hepatol 5:251-63, 2013).
Survival Functions
Percent Survival
Auch die RIFLE-Klassifikation des
ANV, die geeignet ist, um die zu erwartende Mortalität bei Zirrhosepatienten
mit ANV vorherzusagen, basiert auf
dem Kreatinin (Abb. 2) ( Jenq CC, Intensive Care Med 33:1921-30, 2007;
Cholongitas E, J Gastroenterol Hepatol
24:1639–47, 2009).
Allerdings überschätzt das Serumkreatinin in der Regel die wahre Nierenfunktion wegen der deutlich geringeren
hepatischen Kreatin-Produktion, der
oftmals geringeren Muskelmasse und
der Mangelernährung des Zirrhosepatienten. Gleiches gilt für die Kreatininbasierten Clearance-Bestimmungen
(Sherman DS, Am J Kidney Dis 41:26978, 2003). Cystatin C bildet die Nierenfunktion bei Leberzirrhosepatienten
besser ab als Kreatinin und KreatininClearance. Trotzdem gibt es auch hier
eine Überschätzung der wahren Nierenfunktion (Gerbes AL, Gut 50:106-10,
2002). Die Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group fordert daher
dringend bessere ANV-Biomarker für
Leberversagenspatienten (Nadim NK,
Crit Care 16:R23, 2012). U. a. scheint
die zeitgenaue Erfassung der Urinausscheidung zur Oligurie-Detektion ein
sensitiverer und früherer ANV-Marker
zu sein. Dieser und weitere Kandidaten
wie etwa das Neutrophilen-Gelatinaseassoziierte Lipocalin (NGAL) sollten
in diesem Zusammenhang auf ihren
Aussagewert hin untersucht werden
(Cruz DN, Contrib Nephrol 182:45–64,
2013). Zusammengenommen ist festzustellen, dass die Nierenfunktion bei
Patienten mit Leberversagen häufig,
wenn nicht regelhaft, überschätzt wird
und dass möglicherweise ein Problem
der verspäteten bzw. unterdosierten
Therapie und Prophylaxe besteht. Dies
ist insbesondere vor dem Hintergrund
relevant, dass bei Leberversagen mit
HRS ein primär überwiegend funktionelles ANV in ein morphologisch fixiertes Organversagen übergehen kann,
was die therapeutischen Erfolgsaussichten deutlich verschlechtert.
Tage
Abb. 2: Kumulatives Überleben bei 134 intensivpflichtigen Zirrhosepatienten in
Abhängigkeit von der RIFLE-Klassifikation am ITS-Aufnahmetag.
(Jenq CC, Intensive Care Med 33:1921-30, 2007)
Rolle von Nierenersatzverfahren
Die Indikationen für ein Nierenersatzverfahren bei Leberpatienten unterscheiden sich nicht von denen bei anderen ANV-Patienten: Volumenüberladung, Azidosekontrolle, urämische
Komplikationen und Elektrolytstörungen (Muciño-Bermejo J, Ann Hepatol
11:301-10, 2012). Die generelle Meinung zur Wertigkeit von Nierenersatzverfahren bei Patienten mit Zirrhoseassoziiertem ANV, insbesondere bei
HRS, ist allerdings schlecht. Viele Autoren reservieren Dialyseverfahren lediglich als Bridging-Verfahren für Patienten, die zur Lebertransplantation
gelistet sind (Gonwa TA, Blood Purif.
33:144-48, 2012) bzw. für prinzipiell
reversible Nierenversagen, bei denen
ätiologisch kein HRS vorliegt (Cerdá J,
Semin Dial 24:197-202, 2011). Interessanterweise gibt es keine kontrollierten
Studien und überhaupt kaum klinische
Studien, die sich mit der Rolle von NieNr. 5, 2013
renersatzverfahren bei dekompensierten Zirrhotikern bzw. HRS-Patienten
beschäftigt haben.
Keller et al. analysierten retrospektiv
107 Patienten mit dekompensiertem
Leberversagen und ANV, davon 26 mit
einem HRS damaliger Definition (u. a.
niedriges Urin-Natrium). Aus der Gruppe erfüllten 82 Patienten Dialysekriterien (Crea >500µmol/L oder Oligurie),
von denen aber nur 38 Patienten hämodialysiert wurden. In der Analyse wurden Dialysen in Fällen mit Thrombozytopenie (<100/nL) oder Enzephalopathie im Ergebnis als hoffnungslos
eingeschätzt. Allerdings war das relative Versterberisiko in der Subgruppe, die
trotz Dialyseindikation nicht dialysiert
wurde, nochmals um den Faktor 2,7
größer als in der Dialysegruppe (Keller
F, Ren Fail 17:135-46, 1995).
Witzke et al. untersuchten prospektiv
30 Child C-Zirrhose-Patienten mit
HRS und Dialysebehandlung. Dabei
zeigte sich ein 6,6-faches relatives 30-
Tage-Versterberisiko für beatmete Patienten (0/15 Überlebende vs. 8/15 bei
nicht-beatmeten Patienten) (Witzke
O, J Gastroenterol Hepatol 19:136973, 2004).
In einer jüngeren retrospektiven amerikanischen Studie mit 30 HRS-TypI-Patienten ergab der Einsatz von
Nierenersatzverfahren bei nicht-transplantierten Patienten keinen Überlebensvorteil im Vergleich zu gleich schwer
Erkrankten ohne Dialyseverfahren (Sourianarayanane A, Int Urol Nephrol 2013
Aug 10 [Epub ahead of print]).
Auch zur Frage nach dem am besten
geeigneten Nierenersatzverfahren gibt
es keine kontrollierten Untersuchungen
bei Leberpatienten. Wegen besserer hämodynamischer Kontrolle werden von
vielen Zentren häufiger kontinuierliche
Techniken eingesetzt als intermittierende Hämodialysen.
Allerdings besteht eine erhöhte Blutungsgefahr im Zusammenhang mit der
verlängerten Antikoagulationsgabe. Die
sonst intensivmedizinisch bewährte Zitratantikoagulation ist wegen der Stoffwechselinsuffizienz von Patienten mit
Leberversagen nur begrenzt einsetzbar.
Ob tatsächlich der mehrfach berichtete Überlebensnachteil unter kontinuierlichen Verfahren vs. intermittierender Hämodialyse besteht, ist bis heute
unklar, da wahrscheinlich jeweils die
krankeren Patienten das kontinuierliche Verfahren erhalten haben (Fraley
DS, Kidney Int 54:518-24, 1998; Gonwa TA, Transplantation 71:1424-28,
2001; Wong LP, Kidney Int 68:362–70,
2005). Im allgemeinen intensivmedizinischen ANV-Patientengut findet sich
in mehreren RCT-Studien nach adäquater Risikostratifizierung kein Überlebensunterschied zwischen kontinuierlichen und intermittierenden Verfahren
(Davenport A, Clin J Am Soc Nephrol
3:869-75, 2008).
Ebenso unbekannt ist der optimale
Zeitpunkt zur Initiierung eines Nierenersatzverfahrens. Hier spielen sicherlich
der Mangel an Frühmarkern des begin-
nenden Nierenversagens und die oft uneinheitlichen Definitionen im Bereich
Zirrhose-assoziierter ANV eine ungünstige Rolle (Cerdá J, Semin Dial 24:
197-202, 2011). Allgemein scheint bei
ANV ein früher Beginn von Nierenersatztherapie mit besserem Überleben
assoziiert zu sein (Seabra VF, Am J Kidney Dis 52:272–84, 2008).
Bedeutung von LeberunterstützungsVerfahren
In unserer Arbeitsgruppe an der Universität Rostock wurde in den 1990er
Jahren das Leberunterstützungsverfahren MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) entwickelt und klinisch untersucht. In Deutschland gibt
es nach umfangreicher Prüfung eine regelhafte Erstattung der Behandlungskosten, wie in vielen anderen europäischen Ländern auch. Das Verfahren hat
kürzlich FDA-Approval für die Anwendung in den USA erhalten.
MARS ist derart ausgelegt, dass sowohl
eine Nierenersatztherapie als auch die
Entgiftung leberpflichtiger proteingebundener Metabolite wie Bilirubin oder
Gallensäuren möglich ist. Die Effektivität der Nierenersatztherapie ist wegen
der geringeren Flussraten im internen
Entgiftungskreislauf im Vergleich zu einer intermittierenden Hämodialyse reduziert, allerdings mindestens vergleichbar mit der einer CVVH-Therapie. Da
zumeist Behandlungszeiten zwischen
sechs und 24 Stunden verordnet werden, ist eine ausreichende Effektivität
im Sinne einer Clearance wasserlöslicher, dialysabler Substanzen gegeben
(Mitzner SR, J Am Soc Nephrol 12(Suppl
17):S75-82, 2001).
Bereits frühzeitig zeigte sich in mehreren klinischen Studien, dass Nierenfunktionsparameter bei Patienten mit
dekompensierter Leberzirrhose und
auch bei akutem Lebersagen, die mit
MARS behandelt wurden, signifikant
gebessert wurden (Mitzner SR, Ther
Apher 5:417-22, 2001; Schmidt LE, Liver
Nr. 5, 2013
Transpl 7:1034-39, 2001; Sorkine P, Crit
Care Med 29:1332-36, 2001).
Es kam die klinische Fragestellung auf,
inwieweit sich das MARS-Verfahren
im Vergleich zu einer regulären Dialyse in der Behandlung von dialysepflichtigen Patienten mit HRS behaupten
könne. In einer gemeinsamen randomisierten, kontrollierten Studie mit der
Universität Tübingen wurden Patienten mit sehr weit fortgeschrittenem
HRS-Typ 1 entweder mit Hämodiafiltration oder MARS behandelt. Dabei
fiel zu einem frühen Zeitpunkt auf, dass
das Überleben in der MARS-Gruppe
signifikant verlängert war im Vergleich
zur HDF-Gruppe (Mitzner SR, Liver
Transpl 6:277-86, 2000).
In der Folgezeit erschienen weitere klinische Studien und Fallberichte, die die
Tauglichkeit des MARS-Verfahrens für
die Indikation des Zirrhose-assoziierten ANV belegten (u. a. McIntyre CW,
Clin Nephrol 58:376-83, 2002; Jalan R,
J Hepatol 38:24-31, 2003; Di Campli
C, Transplant Proc 37:2547-50, 2005;
Saich R, Eur J Gastroenterol Hepatol 17:
585–88, 2005; Schött U, Lakartidningen
103:2050-53, 2006; Rahman E, Saudi J
Kidney Dis Transpl 19:479-84, 2008;
Gaspari R, Transplant Proc 41:253-58,
2009).
In der multizentrischen, randomisierten, kontrollierten RELIEF-Studie bei
dekompensierten Leberzirrhosepatienten zeigte sich ein klarer Trend zur klinischen Verbesserung des HRS in der
MARS-Gruppe (OR: 0.40; 95% CI
0.15-1.07; P < 0.07, Banares R, Hepatology 57:1153-62, 2013). Lavayssière
und Kollegen fanden kürzlich unter
MARS-Therapie bei HRS-1-Patienten
40% gebesserte Nierenfunktion, dabei
28% mit kompletter Wiederherstellung
der Nierenfunktion (definiert als Serumkreatinin an Tag 28 von < 133 mmol/L).
Das 28-Tage-Überleben betrug 47%
(Lavayssière L, J Gastroenterol Hepatol
28:1019-24, 2013). Im Bereich des akuten Leberversagens wurde das MARSVerfahren erfolgreich als Bridging-Me-
thode zur Lebertransplantation eingesetzt (Kantola T, Scand J Surg 100:8-13,
2011; Camus C, Ther Apher Dial 13:54955, 2009; Saliba F, Ann Intern Med
159:522-31, 2013).
Auch mit dem Prometheus-Verfahren
(Fractionated Plasma Separation and
Adsorption, FPSA) sind die bisherigen
klinischen Daten ermutigend. In der
multizentrischen, randomisierten, kontrollierten HELIOS-Studie wurde ein
signifikant besseres 30-Tage-Überleben
in der FPSA-Subgruppe mit HRSTyp-I gefunden (Kribben A, Gastroenterology 142:782-89, 2012).
Ein möglicher Vorteil von Leberunterstützungsverfahren gegenüber klassischen Nierenersatzverfahren liegt in ihrer Fähigkeit, proteingebundene leberpflichtige Stoffwechselendprodukte wie
Bilirubin, Gallensäuren, Albumin-gebundenes Stickstoff-Monoxid etc. zu
entfernen. Hyperbilirubinämie vor Lebertransplantation ist ein Risikofaktor
für die Entwicklung von Posttransplantations-Nierenversagen (Pham PT, In:
Ronco R, Crit Care Nephrol 2009, 2nd
Ed Saunders 2009:1052).
Auch Kramer et al. fanden eine strenge
Korrelation zwischen dem Bilirubinwert
und der Sterblichkeit bei Intensivpatienten ohne bekanntes Leberversagen, unabhängig von klassischen Mortalitätsindikatoren. Dabei waren bereits minimal erhöhte Bilirubinwerte mit einer
deutlichen Übersterblichkeit assoziiert
(Kramer L, Crit Care Med 35:1099-104,
2007). Die gleichen Autoren sprachen
sich im Gefolge für einen ausreichend
frühen Beginn extrakorporaler Entgiftungsmaßnahmen bei Patienten mit beginnendem Leberversagen aus (d. h.,
vor Eintritt der prognoseverschlechternden Komplikationen), da bekanntermaßen Komplikationen wie Nierenversagen oder hepatische Enzephalopathie
die Überlebenswahrscheinlichkeit drastisch senken (Kramer L, Liver Int 31
(Suppl) 3:1-4, 2011).
Hinsichtlich des optimalen Zeitpunktes des Beginns einer MARS-Behand-
lung gibt es Hinweise für Vorteile eines
frühen Therapiebeginns aus einer kontrollierten, randomisierten Studie (Heemann U, Hepatology 36:949-58, 2002).
Eingeschlossen wurden Patienten mit
dekompensierter Leberzirrhose und
Hyperbilirubinämie, aber ohne Nierenversagen. Dabei kam es bei Patienten,
die mit MARS behandelt wurden, weniger häufig zu einem Nierenversagen
als in der Kontrollgruppe (1/12 vs. 7/12
Patienten). Das 28-Tage-Überleben der
MARS-Gruppe in dieser Studie war
dabei deutlich besser als in der HRSTyp1-Studie (Mitzner SR, Liver Transpl
6:277-86, 2000).
Auch in der HRS-Arbeit von Lavayssière et al. hatten lediglich 53% der Patienten das RIFLE-Stadium Failure erreicht, als die extrakorporale Therapie
mit dem MARS-Verfahren initiiert
wurde (Lavayssière L, J Gastroenterol Hepatol 28:1019-24, 2013).
In der Fachliteratur zum Thema HRS
wurde ab den frühen 2000er Jahren regelmäßig auf die mögliche Bedeutung
des MARS-Verfahrens als BridgingVerfahren zur Lebertransplantation für
Patienten mit Leberzirrhose und ANV
hingewiesen (u. a. Mullen KD, Hepatology 35:492-93, 2002; Tissières P, Pediatr Crit Care Med 6:585-91, 2005;
Moreau R, Best Pract Res Clin Gastroenterol 21:111-23, 2007; Betrosian AP,
World J Gastroenterol 13:5552-59, 2007;
Bacher A, Transplant Proc 40:1179-82,
2008; Arroyo V, Nat Rev Nephrol 7:51726, 2011; Cerda J, Semin Dial 24:197202; 2011; Gonwa TA, Blood Purif
33:144-48, 2012).
Zusammen mit den vorliegenden klinischen Daten zu dieser Indikation erscheint es medizinisch vertretbar und
sinnvoll, Patienten mit Leberversagen
und assoziiertem ANV, die zur Lebertransplantation gelistet sind bzw. dafür
evaluiert werden, statt mit einem herkömmlichen Nierenersatzverfahren mit
MARS bzw. einem gleichwertigen
Leberunterstützungsverfahren zu behandeln, wenn konservative MaßnahNr. 5, 2013
men, wie Ausgleich einer Hypovolämie,
nicht zu einer Besserung des Nierenversagens führen.
Zusammenfassung
Die Rolle von Nierenersatzverfahren in
der Behandlung des Zirrhose-assoziierten ANV ist bisher nur unzureichend
untersucht. Der Autor konnte keine
kontrollierten Studien zu dem Thema
identifizieren. Eine international anerkannte Konsensusdefinition zum Zirrhose-assoziierten ANV, wie sie kürzlich vom North American Consortium
for the Study of End-Stage Liver
Disease vorgeschlagen wurde, könnte
helfen, zukünftige Studien vergleichbar
zu machen (Wong F, Gastroenterology
2013 Aug 30, Epub ahead of print).
Neben der Frage des Verfahrens, der
Antikoagulation und begleitenden Standardtherapie sollte vor allem dem optimalen Therapiezeitpunkt Aufmerksamkeit gewidmet werden. Die erste Phase
des HRS, in dem ein überwiegend
funktionelles Organversagen vorliegt,
erscheint optimal zum Beginn der therapeutischen Intervention. Dazu werden alternative Biomarker bzw. Markerkombinationen dringend benötigt.
Leberersatzverfahren wie MARS oder
Prometheus haben bisher keinen endgültigen Beweis ihrer Wirksamkeit bei
Zirrhose-assoziiertem ANV im Sinne
einer Überlebensverbesserung erbracht.
Allerdings ist die Datenlage deutlich
hoffnungsvoller und substanzieller als
bei klassischen Dialyseverfahren.
Prof. Dr. Steffen R. Mitzner
Klinik für Innere Medizin/
Abteilung für Nephrologie
Universität Rostock
Rostock
[email protected]
Fetale Programmierung
Fetale Programmierung:
Epidemiologie, Pathophysiologie und Epigenetik
Es existieren viele Momente im Leben
eines Menschen, in welchen Umwelteinflüsse eine entscheidende Rolle für
den Gesundheitszustand eines Individuums spielen. In keiner Phase des Lebens ist man aber mehr von dem umgebenden Milieu abhängig als während
der Embryo- und Fetogenese. Wachstum und Entwicklung in utero sind
komplexe und dynamische Prozesse,
welche die Interaktion einer Vielzahl
von maternalen und fetalen Komponenten für einen reibungslosen Ablauf
benötigen ( Jeppesen J, J Am Coll Cardiol 49:2112-19, 2007; Jeppesen J, Eur J
Cardiovasc Prev Rehabil 15:594-98,
2008; Marx N, Clin Res Cardiol
1[Suppl]:31–38, 2006).
Diese komplexe Interaktion zwischen
Mutter, Plazenta und Kind gewährleistet eine optimale Versorgung mit
Nährstoffen, Sauerstoff und endokrinen Signalen, allesamt Voraussetzungen für eine normale Entwicklung.
Störungen in diesem Versorgungssystem können nicht nur unmittelbare
Auswirkungen haben, wie etwa veränderte fetale Wachstumsmuster, sondern
sind, wie die derzeitige Beweislage suggeriert, mit im späteren Leben bei den
Nachkommen auftretenden Krankheiten assoziiert.
Epidemiologische Daten sprechen
zweifelsfrei für das Phänomen der fetalen Programmierung.
Barker et al. waren zwar nicht die ersten, die sich mit dieser Thematik auseinandersetzten, aber es waren ihre in
England und Wales in den späten achtziger Jahren durchgeführten epidemiologischen Untersuchungen, die einen
Zusammenhang zwischen einem niedrigen Geburtsgewicht und einem im
späteren Leben gesteigerten Erkrankungsrisiko für koronare Herzkrankheit herstellen konnten (Osmond C,
BMJ 307:1519–24, 1993).
Hales et al. konnten in einer weiteren
Folgestudie der von Barker et al. untersuchten Kohorte, wobei dieses Mal
nur Männer im Alter von 64 Jahren
eingeschlossen wurden, zeigen, dass
eine ähnliche inverse Korrelation zwischen dem Geburtsgewicht, Glukosetoleranz und Insulinresistenz besteht
(Hales CN, BMJ 303:1019–22, 1991).
Zusätzlich konnten sie demonstrieren,
dass Individuen mit dem niedrigsten
Geburtsgewicht, im Vergleich zu schwereren Neugeborenen, ein sechsfach erhöhtes Risiko aufwiesen, im weiteren
Leben eine eingeschränkte Glukosetoleranz bzw. Diabetes mellitus Typ 2
zu entwickeln. Diese Entdeckungen
sind mittlerweile in verschiedenen Populationen unterschiedlicher Ethnien
repliziert worden (Hales CN, Br Med
Bull 60:5-20, 2001).
Basierend auf diesen Beobachtungen,
formulierten Hales und Barker die sogenannte Thrifty-Phenotype-Hypothese. Laut diesem Erklärungsmodell
werden durch fetale Malnutrition eine
Reihe epigenetischer Adaptionsvorgänge in die Wege geleitet, die den Fetus auf eine nährstoffarme Postnatalphase vorbereiten, um so die Überlebenschancen zu maximieren.
Bei Nichtübereinstimmung zwischen
prä- und postnatalem Nährstoffangebot sind sie jedoch maladaptiv und das
Auftreten von vor allem metabolisch
bedingten Erkrankungen im späteren
Leben wird dadurch begünstigt (Hales
CN, Br Med Bull 60:5, 2001; Hales CN,
Diabetologia 35:595–601, 1992).
Nr. 5, 2013
Es existieren schon mehrere Hinweise, dass die Zusammenhänge zwischen
reduziertem Geburtsgewicht, eingeschränkter Glukosetoleranz und erhöhtem Krankheitsrisiko im späteren Leben komplexer sind als dies durch die
„Thrifty Phenotype-Hypothese“ dargestellt wird. Darüber hinaus mehren
sich mittlerweile auch Studien, in welchen gezeigt werden konnte, dass nicht
alle Formen von fetaler Programmierung zwingend einen Einfluss auf den
bis dato herangezogenen Surrogatparameter Geburtsgewicht haben müssen, weil manche der durch intrauterine Malnutrition ausgelösten strukturellen Veränderungen keine Änderung
des Gewichts bewirken (Singh RR, J
Physiol 579:503-13, 2007).
Ferner weisen mehr und mehr Studien
darauf hin, dass der doch recht grobe
Parameter Geburtsgewicht in Zukunft
durch weitere Surrogatparameter ergänzt werden sollte (Pfab T, Circulation
114:1687–92, 2006; Li J, J Hypertens
29:1712-18, 2011).
Abseits von biometrischen Parametern
lässt sich eine fetale Programmierung
wahrscheinlich auch durch biochemische Parameter nachweisen, wobei
hier der Insulinresistenz, beziehungsweise mit Insulinresistenz assoziierten
sekundären Veränderungen, z. B. der
Expression von Insulin-abhängig regulierten Zielgenen eine große Bedeutung zukommt (Pfab T, Circulation
114:1687–92, 2006; Li J, J Hypertens
29:1712-18, 2011).
Bis dato war man der Ansicht, dass
Blutzuckerkonzentrationen des Fetus
in passiver Weise maternale Blutzuckerkonzentrationen widerspiegeln. In
manchen Studien konnte jedoch schon
gezeigt werden, dass fetale Antworten
auf maternale Glukosespiegel nicht so
uniform sind wie bisher angenommen.
Pfab et al. konnten in einer großen
kaukasischen Kohorte zeigen, dass eine
inverse Assoziation zwischen total
glykiertem Hämoglobin (TGH) des
Neugeborenen und dessen Geburtsgewicht besteht (Pfab T, Circulation 114:
1687–92).
Bei Exposition gegenüber ähnlichen
maternalen Glukosespiegeln (gemessen am maternalen TGH) scheinen
leichtere Neugeborene im Vergleich zu
schwereren Neugeborenen nicht in der
Lage zu sein, adäquat zu reagieren (gemessen an erhöhten fetalen TGHKonzentrationen). TGH wurde als
Glykämie definierender Surrogatparameter eingesetzt, der möglicherweise
auch eine Insulinresistenz reflektieren
könnte, wobei Insulinresistenz als
Grund für Hyperglykämie bei Neugeborenen mit reduziertem Geburtsgewicht schon beschrieben wurde (Goldman SL, Pediatric Res [Internet]. 1980;
14. Verfügbar unter: http://journals.lww.
com/pedresearch/Fulltext/1980/01000/
Attenuated_Response_to_Insulin_in_Very
_Low.12.aspx; Pollak A, Pediatrics 61:
546-49, 1978; Hofman PL, J Clin Endocrinol Metab 82:402–06, 1997).
Die Autoren haben die Hypothese
aufgestellt, dass Unterschiede der fetalen TGH-Konzentrationen durch
eine schon in utero vorhandene reduzierte Insulinsekretion bzw. gesteigerte Insulinresistenz bedingt sein könnten. Darüber hinaus wird angenommen, dass die pathophysiologischen
Mechanismen, die pränatales Wachstum und postnatale Insulinsensitivität
verknüpfen, schon zum Zeitpunkt der
Geburt ausgebildet sind.
Li et al. erzielten in einer asiatischen
Kohorte ähnliche Resultate. Sie konnten zeigen, dass die Konzentration glykierter Serum-Proteine (GSP), einem
weiteren Surrogatparameter für Glykämie und mutmaßlich auch für Insulinresistenz, im fetalen Blut nicht nur
invers mit dem Geburtsgewicht des
Neugeborenen korreliert, sondern in
negativer Weise auch mit dem mittels
Ultraschall am Ende der Schwangerschaft bestimmten Abdomenumfang
bzw. der Kopf-Abdomen-Umfang-Ratio assoziierbar ist (Li J, J Hypertens
29:1712-18, 2011).
Intrauterine Wachstumsretardierung
kann Anpassungsvorgänge im Fetus induzieren, wobei sich das normalerweise ausgewogene Wachstumsmuster des
fetalen Organismus verändert und ein
Wachstum des Gehirns auf Kosten des
Rumpfwachstums aufrechterhalten
wird, ein Phänomen, das als „brain sparing“ bezeichnet wird (Sadiq HF, Brain
Res 823:96–103, 1999; al-Ghazali W,
Br J Obstet Gynaecol 96:697–704, 1989;
Baschat AA, Br J Obstet Gynaecol 111:
1031–41, 2004).
Ähnlich der Kreislaufzentralisation
beim Schock, sorgen diese Adaptionsmechanismen für eine optimale Entwicklung des absolut lebensnotwendigen Organs, jedoch bewirkt die Fokussierung eine suboptimale Genese anderer Gewebe und Organe (z. B. endokriner Pankreas, Leber) (Lumbers ER,
Exp Pharmacol Physiol 28:942–47, 2001;
Bueno MP, Rev Bras Ginecol Obstet 32:
163–68, 2010).
Die Ergebnisse von Li et al. untermauern diese Theorie und zeigen, dass man
durch Ultraschall-gestützte Vermessung anthropometrischer Parameter,
wie der Kopf-Abdomen-Umfang-Ratio, solche biologischen Phänomene
auch nachweisen kann (Li J, J Hypertens 29:1712-18, 2011).
Die Autoren räumen jedoch ein, dass
bis dato nur Assoziationen zwischen
dem mutmaßlichen Surrogatparameter Insulinresistenz und einem reduzierten Geburtsgewicht bzw. weiteren
anthropometrischen Parametern hergestellt werden konnten. Die Frage, ob
Insulinresistenz kausal ein verringertes
Geburtsgewicht bewirken kann, bleibt
vorerst noch unbeantwortet. Da die
Messung von Glukosetoleranz und InNr. 5, 2013
sulinsensitivität in größeren humanen
Kohorten praktisch schwer durchführbar ist, und durch die Invasivität
dieser Methoden ethisch nicht zu verantworten ist, erscheint es notwendig,
mittels geeigneter Tiermodelle den genauen Mechanismus näher darzustellen. Ferner existieren auch noch grundlegende Kontroversen, was den hinter
diesen Assoziationen steckenden Mechanismus anbelangt. Im Gegensatz zu
Barkers epigenetischem Erklärungsmodell postulierten Hattersley und
Tooke (Hattersley AT, Lancet 353:1789–
92, 1999), dass niedriges Geburtsgewicht, Insulinresistenz und letztendlich Glukoseintoleranz beziehungsweise
Typ 2 Diabetes mellitus möglicherweise allesamt Phänotypen desselben insulinresistenten Genotyps sind.
Bis dato wurde in den meisten Studien zu fetaler Programmierung nur der
Einfluss der Mutter auf die nachfolgenden Generationen untersucht. Es
gibt jedoch mehr und mehr Hinweise,
dass auch der Vater eine tragende Rolle in der epigenetischen Prägung der
Nachkommenschaft einnimmt. Epidemiologische Daten humaner Populationen zeigten, dass die Enkel von
Männern, die einer eingeschränkten Kalorienzufuhr in der langsamen Wachstumsphase kurz vor Eintitt der Pubertät ausgesetzt waren, signifikant länger
lebten als Enkel von Männern, denen
in dieser Phase ausreichend Nahrung
zur Verfügung stand (Bygren LO, Acta
Biotheor 49:53–59, 2001).
In einer detaillierteren Analyse dieser
Daten wurde festgestellt, dass ein überschießendes Nahrungsangebot des paternalen Großvaters in der Enkelgeneration mit einem vierfach erhöhten
Risiko verbunden war, an einer Diabetes-assoziierten Erkrankung zu versterben (Kaati G, Eur J Hum Genet 10:682–
88, 2002).
In einer unserer vorausgehenden humanen Studien zeigte sich ein Zusammenhang zwischen dem BMI des Vaters, verschiedenen anthropometrischen
Parametern und dem Serum-Cortisol
männlicher Neugeborenen (Chen YP,
PLoS ONE 7:e36329, 2012).
Auch in einer Handvoll an tierexperimentellen Studien an Ratten und
Mäusen konnte ein programmierender
Einfluss des Vaters bestätigt werden.
In einer Studie von Anderson et al.
wurde gezeigt, dass eine vor der Verpaarung eingehaltene paternale Nahrungskarenz zu reduzierten SerumGlukosespiegeln in der F1-Generation
führt (Anderson LM, Nutrition 22: 327–
31, 2006).
Ng et al. konnten in ihrer Studie demonstrieren, dass eine Hochfettdiät des
Vaters eine Betazell-Dysfunktion des
Pankreas in der F1-Generation bewirkt
(Ng SF, Nature 467:963–66, 2010). Abgesehen von diätischen Beeinflussungen des Vaters konnte auch gezeigt
werden, dass eine bei Männchen kurz
vor der Verpaarung durchgeführte
Thyreoidektomie zu vergrößerten Hypophysen und Schilddrüsen, reduzierten TSH-Spiegeln und diversen anderen Veränderungen in der F1-Generation führt (Bakke JL, Metabolism 25:
437–44, 1976).
Viele der Studienergebnisse bezüglich
paternal mediierter fetaler Programmierung zeigen, dass die bewirkten
Veränderungen oft metabolischer Natur sind (Kaati G, Eur J Hum Genet
10:682–88, 2002; Anderson LM, Nutrition 22:327–31, 2006; Ng SF, Nature
467:963–66, 2010). Dies untermauert
die wissenschaftliche Notwendigkeit,
in dem geplanten Versuchsvorhaben
auch die Effekte einer paternalen bis
zum Zeitpunkt der Verpaarung eingehaltenen eiweißarmen Diät auf die F1Generation zu untersuchen.
Obwohl man die zu Grunde liegenden
molekularen Mechanismen bis heute
noch unzureichend versteht, deutet die
derzeitige Studienlage darauf hin, dass
verschiedene Formen der fetalen Programmierung auf epigenetische Modifikationen der DNA zurückzuführen
sind. Besondere Milieubedingungen
während der Schwangerschaft bzw.
kurz nach der Geburt, können in experimentellen Modellen der fetalen
Programmierung zu Veränderungen
der Methylierung von Promotoren führen und dadurch direkt und indirekt
die Expression einer Vielzahl von Genen beeinflussen. Bei Ratten, zum Beispiel, bewirkte eine proteinarme Diät
während der Trächtigkeit Änderungen
der Promotor-Methylierung und Genexpression des hepatischen Glucuronidrezeptors und peroxisome proliferator-activated receptor α (PPAR-α) (Lillycrop KA, J Nutr 135:1382–86, 2005).
Ähnliche epigenetische Veränderungen konnten an p53 in der Niere gezeigt werden (Pham TD, m J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285:R962–70,
2003), mit Beeinflussung renaler
Apoptosevorgänge, dem suprarenalen
Angiotensin-II-Typ-1b-Rezeptor
(BogdarinaI, Circ Res 100:520–26,
2007), was eine Modifikation der Blutdruckregulation bewirkte, und an dem
hypothalamischen Glucokorticoidrezeptor, dessen Modifikation zu veränderten Stressantworten führte (Weaver
ICG, Nat Neurosci 7:847–54, 2004).
Effekte am Phänotyp eines Individuums weisen bei während der Entwicklung stattgefundenen epigenetischen
Modifizierungen mitunter eine sehr
lange Latenz auf und können sich auch
erst im Laufe eines Lebens manifestieren. Noch ist nicht genau bekannt,
wann und für wie lange das Zeitfenster für epigenetische Veränderungen
geöffnet ist, man nimmt jedoch an, dass
dies von der perikonzeptionellen Periode bis in die postnatale Phase möglich ist (Weaver ICG, Nat Neurosci 7:
847–54, 2004; Sinclair KD, Proc Natl
Acad Sci USA 104:19351-56, 2007).
Einen wichtigen epigentischen Mechanismus stellt die koordinierte Methylierung bzw. Demethylierung von
CpG-Inseln (Cytosin/Guanosin-reiche-DNA-Abschnitte) in der Promotorregion bestimmter Gene dar. Über
eine erschwerte bzw. vereinfachte ReNr. 5, 2013
krutierung der Transkriptionsmaschinerie wird so eine Hoch- beziehungsweise Herabregulation der Expression
von Genen bewirkt. Frühe, im Zuge
der Entwicklung induzierte epigenetische Veränderungen der DNA sind
meist sehr stabil und können ein Leben lang nachgewiesen werden (Szyf
M, Biochim Biophys Acta 1790:878–85,
2009), was man auch an den deletären
Effekten fetaler Programmierung erkennen kann.
In einigen Arbeiten wurde schon der
Versuch unternommen, auf solche, in
einem frühen Entwicklungsstadium
stattfindende, epigenetische Veränderungen modifizierend einzuwirken. Lillycrop et al. konnten in einem Rattenmodell der fetalen Programmierung
zeigen, dass eine proteinarme Diät der
trächtigen Muttertiere zu einer Hypomethylierung verschiedener Gene führt,
dieser Effekt bei einer gleichzeitigen
Supplementierung der proteinarmen
Diät mit Folat jedoch ausblieb (Lillycrop KA, J Nutr 135:1382–86, 2005).
Auch in anderen Studien konnte demonstriert werden, dass die DNA-Methylierungsmaschinerie auf mit der
Nahrung aufgenommene Methylgruppen-Donatoren, beziehungsweise auf
essentielle Mikronährstoffe angewiesen ist und dass eine Restriktion dieser Faktoren, abhängig vom Zeitpunkt,
weitreichende Folgen auf den Phänotyp der Nachkommenschaft haben
kann (Sinclair KD, Proc Natl Acad Sci
USA 104:19351–56, 2007).
Ein interessantes Erklärungsmodell des
hinter epigenetischen Veränderungen
steckenden Mechanismus liefert die
„Free Radical Theory of Developement“ (Hitchler MJ, Free Radic Biol Med
43:1023–36, 2007; Sohal RS, J Free Radic Biol Med 2:175–81, 1986). Diese
stützt sich auf die biochemische Verknüpfung von Redox-Puffersystemen,
wie Glutathion und dem Methylgruppenmetabolismus. Es konnte gezeigt
werden, dass es in Tiermodellen der fetalen Programmierung, wie z. B. im
Proteinrestriktionsmodell, zu einer Kapazitätseinschränkung von Redox-Puffersystemen kommt und der Organismus vermehrt oxidativem Stress ausgesetzt ist (Hitchler MJ, Free Radic Biol
Med 43:1023–36, 2007).
Eine dem entgegen gerichtete Maßnahme, die vermehrte Produktion von
Glutathion, benötigt Metaboliten des
C1-Stoffwechsels, was zu einer verminderten Verfügbarkeit des essentiellen Methylgruppendonators S-Adenosylmethionin (SAM) führt und so epigenetische Mechanismen einschließlich
DNA- und Histonmethylierung beeinflussen kann (Hitchler MJ, Free Radic Biol Med 43:1023–36, 2007).
Camboine et al. konnten in einem Proteinrestriktionsmodell zeigen, dass man
durch eine gleichzeitige Fütterung des
Lipidperoxidationsinhibitors Lazaroid
(U-74389G) die Effekte einer während
Schwangerschaft und Stillzeit angebotenen proteinarmen Diät auf Blutdruckregulation, vaskuläre Funktion
und mikrovaskuläre Rarefizierung ver-
hindern kann und auch einer Reduktion von Glutathion entgegenwirkt
(Cambione G, Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol 292:R1236–45, 2007).
Auch mit anderen antioxidativ wirkenden Substanzen konnten schon ähnliche Effekte erzielt werden (Chatterjee
PK, Kidney Int 58:658–73, 2000; Dolinsky VW, Diabetes 60:2274 –84, 2011;
Vieira-Filho LD, Pediatr Nephrol
26:2019–29, 2011).
Melatonin scheint hierbei eine besonders vielversprechende Substanz darzustellen. Es ist bekannt, dass Melatonin antioxidative Wirkung entfaltet,
und Peroxid-Radikale, die im Rahmen
der Lipidperoxidation freiwerden, beseitigen kann (Reiter RJ, J Pineal Res
18:1–11, 1995). Des Weiteren sind auch
Melatonin-Metabolite, welche durch
die Reaktion mit freien Radikalen entstehen, starke Antioxidantien (Tan DX,
J Pineal Res 42:28-42, 2007; Hardeland
R, Nutr Metab [Lond] 2:22, 2005).
Obwohl Melatonin die GluthathionPeroxidase stimuliert, somit Glutathion
aus der reduzierten in die oxidierte
Form überführt, konnte in Experimenten an neugeborenen Ratten gezeigt
werden, dass Melatonin einer pharmakologisch mediierten Entleerung
der Glutathion-Speicher entgegenwirken kann (Abe M, J Pineal Res 17:94–
100, 1994).
Da mehrere Studien die Hypothese
unterstützen, dass auch oxidativer Stress
in Mechanismen der fetalen Programmierung involviert sein kann, ergibt
sich somit ein neuartiger Interventionsansatz, der im Rahmen des geplanten Tierversuches näher untersucht
werden soll. Melatonin stellt in dieser
Hinsicht einen vielversprechenden Mediator dar.
Prof. Dr. Berthold Hocher
Universität Potsdam
Institut für Ernährungswissenschaften
Potsdam
[email protected]
Rituximab bei MCN
Minimal Change Nephropathie und
fokale segmentale Glomerulosklerose:
Wann sollen wir bei Erwachsenen an den Einsatz von Rituximab denken?
Die Minimal Change Nephropathie
(MCN) und die primäre fokal segmentale Glomerulosklerose (pFSGS) sind
häufige Ursachen eines nephrotischen
Syndroms im Kindes-, aber auch Erwachsenenalter und beide Entitäten sind
häufig durch einen komplizierten Krankheitsverlauf schwierig zu behandeln. Patienten mit MCN sprechen zwar in einem hohen Prozentsatz auf eine Therapie mit Steroiden an, jedoch sind circa
25% steroidresistent und/oder die Erkrankung geht mit Schüben des nephrotischen Syndroms einher, die im ungünstigen Fall entweder häufig nach
(frequent relaps) oder sogar vor (steroidabhängiger Verlauf ) dem Absetzen der
Steroide auftreten können (Waldman M,
Clin J Am Soc Nephrol 2:445-53, 2007).
Zumindest ein ähnlich reduziertes Ansprechen auf eine primäre Steroidtherapie wurde auch bei Patienten mit
pFSGS beschrieben (Chun MJ, J Am Soc
Nephrol 15:2169-77, 2004). Allerdings
erleidet bei dieser Erkrankung ein Großteil zumindest einen Relaps des nephrotischen Syndroms (Troyanov S, J Am Soc
Nephrol 16:1061-68, 2005).
Die langdauernde Glukokortikoidtherapie bei Steroidabhängigkeit und häufigem Relaps verursacht viele Nebenwirkungen und führt zu Co-Morbiditäten,
wie zum Beispiel einer Hypercholesterinämie, arteriellen Hypertonie, Reduktion der Knochendichte, einer gestörten
Glukosetoleranz und einem generell erhöhten kardiovaskulären Risiko (Moghadam-Kia S, Int J Dermatol 49:239-48,
2010). Daher ist eine Minimierung der
kumulativen Steroiddosis erstrebenswert,
bei Steroidresistenz muss auch sofort zu
Alternativen gegriffen werden.
In der Therapie der MCN sowie der
pFSGS konnten diverse immunsuppres-
sive/immunmodulatorische Therapeutika einen Nutzen zeigen, zu diesen zählen unter anderem Calcineurin-Inhibitoren, Mycophenolat Mofetil, Levamisole und Cyclophosphamid (Waldman
M, Clin J Am Soc Nephrol 2:445-53,
2007; Gipson DS, Kidney Int 80:868-78,
2011; Boyer O, Pediatr Nephrol 23:57580, 2008), wobei diese Substanzen wiederum erhebliches Toxizitätspotential
aufweisen, welches wieder den Einsatz
wesentlich limitiert.
Rituximab (RTX) ist ein chimärer, monoklonaler Antikörper, welcher gegen
das auf der Oberfläche von B-Zellen
präsente Antigen CD20 gerichtet ist.
Der Nutzen dieser Therapie konnte bereits bei diversen Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, der ANCA-assoziierten Vaskulitis,
der idiopathischen membranösen Glomerulonephritis (Ruggenenti P, J Am Soc
Nephrol 23:1416-25, 2012) und bei diversen Kollagenosen, Myositiden und
therapierefraktären Fällen der Lupus
Nephritis gezeigt werden (Kronbichler
A, BMC Med 11:95, 2013).
Stellenwert von Rituximab
bei MCN und pFSGS
In den KDIGO-Richtlinien zur Glomerulonephritis aus dem Jahr 2012 wird
für schwierige Krankheitsverläufe der
MCN eine Therapie mit oralem Cyclophosphamid (Evidenzgard 2C) oder
bei Unverträglichkeit Cyclosporin A
empfohlen, ein Calcineurininhibitor
sollte auch bei einem Relaps bzw. bei
Therapieresistenz nach Cyclophosphamid Verwendung finden (Evidenzgrad
2C). Als weitere Alternative wird Mycophenolat Mofetil empfohlen (Evidenzgrad 2C). Bei pFSGS wird als seNr. 5, 2013
cond line Therapie primär der Einsatz
von Cyclosporin A empfohlen (Evidenzgrad 2D). In den Empfehlungen
wird Rituximab als weitere Therapiealternative zwar ebenfalls erwähnt, es wird
aber auch klar darauf hingewiesen, dass
es notwendig ist, randomisierte, kontrollierte Studien sowohl bei steroidabhängiger oder häufig relapsierender MCN
bzw. pFSGS durchzuführen, bevor ein
endgültiges Urteil abgegeben werden
kann (Kidney Disease: Improving Global
Outcomes [KDIGO] Glomerulonephritis
Work Group. KDIGO Clinical Practice
Guideline for Glomerulonephritis: Kidney
Int 2:139–274, 2012). Die derzeitigen
Erfahrungen beschränken sich auf Fallberichte bzw. Fallserien.
Rituximab bei Minimal
Change Nephropathie
In der Tabelle 1 sind die Charakteristika der bislang vorliegenden Publikationen zusammengefasst. Im Wesentlichen
erschweren verschiedene Therapieschemata und der variable genetische Hintergrund (Asiaten vs. Kaukasier) der untersuchten Kollektive die Interpretation
der Daten.
Die häufigsten Applikationsformen waren eine einmalige Gabe von Rituximab
(zumeist 500 mg) und die, in der Therapie des Non Hodgkin Lymphoms
etablierte 4-malige Gabe in wöchentlichem Abstand (á 375 mg/m2). Zusätzlich muss erwähnt werden, dass die Infusion häufig zum Zeitpunkt einer kompletten Remission erfolgte und somit
primär als Versuch gesehen werden
muss, die Relapsrate zu reduzieren. Ein
Großteil der Patienten hatte multiple
Vortherapien bzw. zum Zeitpunkt der
Infusion unterschiedliche immunsup-
Rituximab bei MCN
Tabelle 1: Patientencharakteristika von Patienten, die aufgrund einer Minimal Change Nephropathie Rituximab
erhalten haben. Die Tabelle beinhaltet wesentliche Merkmale (Alter bei Erkrankungsbeginn, zuvor verwendete
immunsuppressive Strategien, die Proteinurie zum Zeitpunkt der Rituximab-Therapie, die Dauer der Grunderkrankung
vor Rituximab-Therapie, sowie die Relapsrate nach Rituximab und die Art und Weise der Rituximab-Applikation).
Autor
Geschlecht
SR/SD
Alter bei
Diagnose
Vorherige
Therapien
Proteinurie
zum Zeitpunkt
von RTX
Proteinurie
zum Zeitpunkt
der letzten Kontrolle
Beobachtungszeit
Relapse
nach RTX
Applikation
von RTX
Peters et al.
weiblich (1)
SD (1)
2 Jahre
Tacrolimus (1), MMF (1),
CSA (1), CPA (1)
10 Gramm/Tag
komplette Remission (1)
13 Monate
1 Relaps
2x1000 mg (2)
Yang et al.
weiblich (1)
SD (1)
40 Jahre
MMF (1)
15 Gramm/Tag
> 12 Monate
0
4x375 mg/m2 (1)
Francois et al.
weiblich (1)
SD (1)
6 Jahre
MMF (1), CSA (1),
CPA (1), levamisole (1)
3,5 Gramm/Tag
28 Monate
0
4x375 mg/m2 (1)
Beco et al.
weiblich (1)
SD (1)
3 Jahre
MMF (1), CSA (1),
levamisole (1)
0 Gramm/Tag
> 12 Monate
-
2x375 mg/m2 (1)
Kurosu et al.
männlich (1)
SD (1)
9 Jahre
MMF (1), CSA (1),
LDL-apheresis (1)
5 Gramm/Tag
12 Monate
-
1x375 mg/m2 (1)
Hoxha et al.
weiblich (1),
männlich (5)
SD (6)
3-29 Jahre
MMF (3), AZA (1), CSA (6),
CPA (2), levamisole (1), RTX (1)
0,25-9,4 Gramm/
Tag
komplette Remission (5),
partielle Remission (1)
12 Monate
1 Relaps (1)t
1x375 mg/m2 (6)
Kisner et al.
weiblich (2),
männlich (1)
SR (2),
SD (1)
18-46 Jahre MMF (1), CSA (3)
1,2-3,3 Gramm/
Tag
3-23 Monate
1 Relaps
2x1000 mg (3),
2x637,5 mg (1)
Amemiya et al.
männlich (1)
SD (1)
23 Jahre
CSA (1), LDL-apheresis (1)
0 Gramm/Tag
komplette Remission
6 Monate
-
1x375 mg/m2 (1)
Kronbichler et al. männlich (2)
SD (2)
2-6 Jahre
MMF (1), CSA (2)
0 Gramm/Tag
20 Monate
-
4x375 mg/m2 (2)
Kong et al.
weiblich (5),
männlich (2)
SR (2),
SD (4),
nc (1)
5-77 Jahre
CPA (3), MMF (3), CSA (2),
IL-5 receptor antagonist
nicht berichtet
7-44 Monate
2 Patienten
1x500 mg (2),
mit zumindest 1x600 mg (3),
1 Relaps (1-2) 4x500 mg (1),
4x600 mg (1)
Munyentwali
et al.
weiblich (4),
männlich
(13)
SD (17)
1-63.2
Jahre
Tacrolimus (2), MMF (12), CSA
(13), CPA (4), levamisole (7),
mechlorethamine (3),
chlorambucil (1), pefloxacin (1),
basiliximab (1)
0,05-6,2 Gramm/
Tag
komplette Remission (15), 5,1-82,2
kein Ansprechen (2)
Monate
6 Patienten
1x375 mg/m2 (1),
mit zumindest 2x375 mg/m2 (7),
1 Relaps (1-3) 3x375 mg/m2 (4),
4x375 mg/m2 (3),
2x1000 mg (2)
Ganzemueller
et al.
nicht
berichtet
nc (1)
nicht
berichtet
nicht
berichtet
13,8 Gramm/
Tag
nicht
berichtet
1x375 mg/m2 (1)
Takei et al.
weiblich (6),
männlich
(19)
SD
nicht
berichtet
CSA (20), MMF (3), MZ (5)
2,5± 3,5 Gramm/
Tag
komplette Remission (25) 12 Monate
4 Patienten
2x375 mg//m2
Abstand 6 Monate,
max. 500 mg)
Sugiura et al.
weiblich (2),
männlich (8)
SR (2),
SD (8)
1-59 Jahre
CSA (7), MMF (1), MZ (2)
3,8± 4,1 Gramm/
Tag
1 Patient
1x375 mg/m2,
max. 500 mg
nicht
berichtet
6 Monate
Abkürzungen: SR=steroidresistent, SD=steroidabhängig, nc=nicht klassifiziert, MCN=Minimal Change Nephropathie, FSGS=fokal segmentale Glomerulosklerose, MPA=Mycophenolsäure,
MMF=Mycophenolat Mofetil, CSA=Cyclosporin A, CPA=Cyclophosphamid, LDL=low density lipoprotein, AZA=Azathioprin, RTX=Rituximab, MZ=Mizoribine. Die Patientenzahl ist in Klammern dargestellt (Peters HP, Neth J Med 66:408-15, 2008; Yang T, Nephrol Dial Transplant 23:377-80, 2008; Francois H, Am J Kidney Dis 49:158-61, 2007; Beco A, Clin Nephrol 74:308-10, 2010; Kurosu
N, Intern Med 48:1901-04, 2009; Hoxha E, Clin Nephrol 76:151-58, 2011; Kisner T, Nephron Clin Pract 120:c79-85, 2012; Amemiya N, Clin Exp Nephrol 15:933-36, 2011; Kronbichler A, Wien Klin
Wochenschr 125:328-33, 2013; Kong WY, Int Urol Nephrol 45:795-802, 2013; Munyentwali H, Kidney Int 83:511-16, 2013; Ganzemueller J, Minerva Urol Nefrol 63:263-72, 2011; Takei T,
Nephrol Dial Transpl 28:1225-32, 2013; 2012; Sugiura H, Nephron Clin Pract 117:c98-105, 2011).
pressive Begleittherapien, zusätzlich war
auch der Beobachtungszeitraum variabel.
Die beste Evidenz für eine mögliche Indikation für Rituximab als Therapeutikum der MCN im Erwachsenenalter
kommt aus Untersuchungen aus Frankreich sowie Japan. In einer Arbeit von
Munyentwali et al. wurde bei 11 von 17
Patienten eine prolongierte komplette
Remission ohne Relaps erreicht (Beobachtungszeitraum: 5-82 Monate). Von
den anderen 6 Patienten hatten 4 je einen, ein Patient 2 und ein Patient 3
Schübe (Beobachtungszeitraum: 17-50
Nr. 5, 2013
Monate). Die Summe an RituximabInfusionen variierte von 1-4 Applikationen á 375 mg/m2. In Summe gelang
es aber, die Relapsrate im Vergleich zum
Krankheitsverlauf vor der RituximabTherapie signifikant zu reduzieren (p<
0,05), die Steroiddosis konnte von einer
Rituximab bei MCN
Tabelle 2: Patientencharakteristika von Patienten, die aufgrund einer fokal segmentalen Glomerulosklerose Rituximab
erhalten haben. Die Tabelle beinhaltet wesentliche Merkmale (Alter bei Erkrankungsbeginn, zuvor verwendete
immunsuppressive Strategien, die Proteinurie zum Zeitpunkt der Rituximab-Therapie, die Dauer der Grunderkrankung vor
Rituximab-Therapie, sowie die Relapsrate nach Rituximab und die Art und Weise der Rituximab-Applikation).
Autor
Geschlecht
SR/SD
Alter bei
Diagnose
Vorherige
Therapien
Proteinurie
zum Zeitpunkt
von RTX
Proteinurie
zum Zeitpunkt
der letzten Kontrolle
Beobachtungs- Relapse
zeit
nach RTX
Applikation
von RTX
Peters et al.
männlich (1)
SD(1)
12 Jahre
CSA (1), MPA (1)
nicht berichtet
kein Ansprechen (1)
6 Monate
HD (1)
2x1000 mg (1)
Kisner et al.
männlich (2)
SR (1),
SD (1)
48-49 Jahre
CSA (2)
4,3-9,8 Gramm/
Tag
3-8 Monate
0
2x1000 mg (1),
1x1000 mg (1)
Kronbichler et al. weiblich (1),
männlich (2)
SD (3)
4-23 Jahre
CSA (3), CPA (2)
0-7,5 Gramm/
Tag
14-55 Monate
1 Relaps (1)
4x375 mg/m2 (5)
Kong et al.
weiblich (1),
männlich (1)
SR (1),
SD (2),
nc (1)
18-60 Jahre
CPA (2), CSA (2), MMF (1),
AZA (1), PE (1)
nicht berichtet
komplette Remission (2), 11-51 Monate
partielle Remission (1),
kein Ansprechen (1)
1 Relaps (1)
1x500 mg (2),
1x700 mg (1),
2x700 mg (1),)
Ochi et al.
weiblich (3),
männlich (1)
SR (2),
SD (2)
9-13 Jahre
MMF (2), CSA (4), CPA (2),
MZ (1), LDL-apheresis (2)
3,6-9,8 Gramm/
Tag
komplette Remission (2), 3-26 Monate
kein Ansprechen (2)
2 Relaps,
1x375 mg/m2 (2),
1 Relaps (2), Re-Applikation
HD (2)
Sugiura et al.
weiblich (3),
männlich (1)
SR (3),
SD (1)
nicht
berichtet
CSA (1), MMF (1)
5,2± 2,4 Gramm/
Tag
komplette Remission (2), 6 Monate
kein Ansprechen (2)
-
1x375 mg/m2,
max. 500 mg
FernandezFresnedo et al.
weiblich (1),
männlich (7)
SR (7),
SD (1)
17-53 Jahre
CSA (7), Tacrolimus (3),
MMF (7), CPA (2)
9,4-23 Gramm/
Tag
partielle Remission (3),
kein Ansprechen (5)
12-24 Monate
1 Relaps (1)
4x375 mg/m2 (7),
6x375 mg/m2 (1)
Ganzemueller
et al.
nicht
berichtet
nc (1)
nicht
berichtet
nicht berichtet
7,2 Gramm/Tag
kein Ansprechen (1)
12 Monate
-
1x1000 mg
Abkürzungen: SR=steroidresistent, SD=steroidabhängig, nc=nicht klassifizierbar, MCN=Minimal Change Nephropathie, FSGS=fokal segmentale Glomerulosklerose, MPA=Mycophenolsäure,
MMF=Mycophenolat Mofetil, CSA=Cyclosporin A, CPA=Cyclophosphamid, LDL=low density lipoprotein, AZA=Azathioprin, PE=plasma exchange, RTX=Rituximab, HD=Hämodialyse. Die Patientenzahl ist in Klammern dargestellt. (Peters HP, Neth J Med 66:408-15, 2008; Kisner T, Nephron Clin Pract 120:c79-85, 2012; Kronbichler A, Wien Klin Wochenschr 125:328-33, 2013; Kong WY, Int
Urol Nephrol 45:795-802, 2013; Ochi A, Intern Med 51:759-62, 2012; Sugiura H, Nephron Clin Pract 117:c98-105, 2011; Fernandez-Fresnedo G, Clin J Am Soc Nephrol 4:1317-23, 2009; Ganzemueller J, Minerva Urol Nefrol 63:263-72, 2011).
medianen Prednisolondosis von 40 (1070) auf 6 mg (0-30) nach 12 Monaten
reduziert werden (Munyentwali H, Kidney Int 83:511-16, 2013). In einer rezenten Arbeit konnte auch gezeigt werden, dass die jährliche Relapsrate auch
durch eine einmalige Gabe von Rituximab (maximal 500 mg), gefolgt von einer
zweiten Infusion von maximal 500 mg
nach 6 Monaten, signifikant reduziert
werden kann. Auch hier zeigte sich ein
steroidsparender Zusatzeffekt (von initial 26 ±14 mg Prednisolon auf 1 ±
3 mg). Bei Studienbeginn waren allerdings bereits 9 Patienten in kompletter
Remission, nur 8 Patienten hatten ein
nephrotisches Syndrom (Takei T, Nephrol Dial Transpl 28:1225-32, 2013).
In einer weiteren Untersuchung aus derselben Gruppe konnte gezeigt werden,
dass die Proteinurie bei 10 Patienten mit
MCN von einer initialen Eiweißausscheidung von 3,8 ± 4,1 Gramm/Tag
auf 0,4 ± 1,2 Gramm/Tag und die Prednisolondosis von 21 ± 13 mg auf 12 ±
12 mg pro Tag nach 6 Monaten reduziert werden konnte (Sugiura H, Nephron
Clin Pract 117:c98-105, 2011).
Rituximab bei primärer fokal
segmentaler Glomerulosklerose
Generell ist die Datenlage für die Therapie der pFSGS mit Rituximab noch
schlechter als jene bei MCN. Eine der
ersten Studien inkludierte Patienten mit
steroidresistenter pFSGS mit unterschiedlich langer Dauer der Grunderkrankung (24-107 Monate). Die Patienten
hatten alle zum Zeitpunkt der Therapieinitiierung von Rituximab (zumindest 4 Gaben Rituximab á 375 mg/m2)
Nr. 5, 2013
trotz einer Vortherapie mit einem Calcineurininhibitor und Mycophenolat
Mofetil (eine Ausnahme) eine ausgeprägte Proteinurie (14,0 ± 4,4 Gramm
pro Tag). Bei lediglich 2 Patienten konnte ein prolongierter Therapieeffekt (zumindest eine partielle Remission der
Proteinurie) erreicht werden, bei einem
weiteren Patienten stellte sich sowohl
nach der ersten als auch der zweiten
Gabe nach 12 Monaten ein transienter
Therapieeffekt ein (Fernandez-Fresnedo
G, Clin J Am Soc Nephrol 4:1317-23, 2009).
Weitere Studien, die eine RituximabTherapie bei pFSGS im Erwachsenenalter untersucht haben, zeichnen sich
durch eine geringe Fallzahl aus. An unserem Zentrum erreichten 3 Patienten
mit steroidabhängigem/häufig relapsierendem nephrotischen Syndrom eine
prolongierte komplette Remission und
Rituximab bei MCN
sind derzeit ohne zusätzliche Immunsuppression, wobei 2 Patienten zum
Zeitpunkt der Rituximab-Gabe eine
Proteinurie im nephrotischen Bereich
hatten (Kronbichler A, Wien Klin Wochenschr 125:328-333, 2013). In einer
Arbeit aus Japan nahm die Proteinurie
von 4 Patienten mit pFSGS im Durchschnitt von 5,2 ± 2,4 auf 2,3 ± 2,8
Gramm pro Tag nach 6 Monaten ab.
Die Steroiddosis konnte im selben Zeitraum von 24 ± 13 auf 10 ± 9 mg pro Tag
reduziert werden (Sugiura H, Nephron
Clin Pract 117:c98-105, 2011).
Pathophysiologische Überlegungen
Rituximab konnte bei einigen Erkrankungen, welche sowohl T-Zell- als auch
B-Zell-vermittelt deklariert wurden,
erstaunliche therapeutische Effekte erzielen. So konnte in zwei randomisiert
kontrollierten Studien eine NichtUnterlegenheit von Rituximab bei der
ANCA-assoziierten Vaskulitis als Induktionstherapie gezeigt werden ( Jones
RB, N Engl J Med 363:211-220, 2010;
Stone JH, N Engl J Med 363:221232, 2010).
Bezüglich der Pathogenese der pFSGS
konnte gezeigt werden, dass ein „zirkulierender“, wahrscheinlich von T-Zellen
produzierter Faktor von der Mutter auf
ein Neugeborenes übertragen wurde und
eine vorübergehende Proteinurie ausgelöst hat (Kemper MJ, N Engl J Med 344:
386-87, 2001).
Es konnte weiters gezeigt werden, dass
es bei der pFSGS zu einer unmittelbaren Rekurrenz der Grunderkrankung
nach Gefäßanschluss eines Transplantats kommen kann und dass eine Injektion von Patientenserum in Ratten zu
einer Proteinurie führt (McCarthy ET,
In der Pathogenese der MCN scheint
eine inadäquate Regulation von CD80
auf Podozyten zumindest für die Persistenz einer Proteinurie zu sein. Die Faktoren, welche zu dieser Veränderung
führen, sind aktuell unbekannt. Jedoch
wird auch bei der MCN angenommen,
dass diese Veränderungen durch Aller-
gene, Infektionen oder durch T-Zellstimulierte Zytokin-Expression zu erklären sind (Ishimoto T, Semin Nephrol
31: 320-25, 2011).
Rituximab depletiert primär zirkulierende CD19/CD20-tragende Zellen. Dafür dürften mehrere Mechanismen verantwortlich sein. So wurden sowohl eine
Antikörper-abhängige, zell-mediierte
Zytotoxizität, eine Elimination mittels
Phagozytose als auch eine Zytokin-mediierte Zytotoxizität beschrieben. Zusätzlich wird in der Literatur diskutiert,
ob die B-Zell-depletierende Therapie
auf immunologischer Ebene auch spezifisch autoreaktive T-Zellen eliminiert
und sich deshalb die Effektivität in Autoimmunerkrankungen, welche vorwiegend durch T-Helfer-Zellen mediiert
sind, erklären lässt (Datta SK, Nat Clin
Pract Rheumatol 5:80-82, 2009).
In weiterer Folge gibt es aber auch Daten, dass Rituximab das Zytoskelett der
Podozyten stärkt und somit einer Apoptose der Podozyten bei einer Rekurrenz
der pFSGS nach einer Transplantion
entgegenwirkt (Fornoni A, Sci Transl
Med 3:85ra46, 2011).
Nebenwirkungen
Bis dato wurden bei behandelten Erwachsenen mit MCN und pFSGS noch
keine lebensbedrohlichen Nebenwirkungen berichtet. Selbstlimitierende Nebenwirkungen wurden in bis zu 40% der
behandelten Patienten beobachtet. In
einer pädiatrischen Publikation konnte
gezeigt werden, dass durch Rituximab
eine Hypogammaglobulinämie prolongiert und verstärkt werden kann (Delbe-Bertin L, Pediatr Nephrol 28:447-51,
2013). Ein Patient hatte eine Bronchopneumonie 2 Monate nach der Gabe,
ein weiterer entwickelte blutigen Durchfall (Kong WY, Int Urol Nephrol 45:795802, 2013; El-Reshaid K, Saudi J Kidney
Dis Transpl 23:973-78, 2012).
Die Nebenwirkungsrate von Rituximab
dürfte generell stark mit der zugrunde
liegenden Erkrankung sowie dem Patientenalter und der Co-Morbiditäten
zum Zeitpunkt der Therapie zusamNr. 5, 2013
menhängen. Generell sind seltene, potentiell fatal endende Effekte wie eine
progressive multifokale Leukencephalopathie oder eine Pneumocystis jiroveci-Infektion beschrieben.
Diskussion und Aussichten
Die Therapie von Erkrankungen aus dem
Formenkreis des nephrotischen Syndroms bleibt eine Herausforderung.
Durch neue Therapeutika sollte ermöglicht werden, die renale Langzeitprognose zu verbessern und die Therapie-assoziierte Toxizität zu reduzieren. Rituximab
stellt diesbezüglich ein Therapeutikum
dar, welches diese Anforderungen theoretisch erfüllen kann.
Die Daten, welche aktuell publiziert
wurden, lassen jedoch eine klare Empfehlung einer B-Zell-depletierenden
Therapie bei MCN und pFSGS noch
nicht zu. Es ist notwendig, weitere Erfahrungswerte zu sammeln und diese
Daten zu veröffentlichen. Zudem wird
es notwendig sein, prospektive, randomisiert kontrollierte Studien durchzuführen, welche Rituximab mit dem aktuellen Goldstandard direkt vergleichen.
Zuvor ist eine first-line-Therapie mit Rituximab nicht indiziert und bleibt wohl
Patienten vorbehalten, welche durch viele immunsuppressive Vortherapien kaum
noch Alternativen besitzen.
Generell muss erwähnt werden, dass die
Effektivität bei MCN zumindest durch
die publizierten Fallserien gut sein dürfte, wenn auch ein Publikationsbias nicht
auszuschließen ist.
Dr. Andreas Kronbichler
Dr. Michael Rudnicki
Prof. Dr. Gert Mayer
Univ.-Klinik für Innere Medizin IV
(Nephrologie und Hypertensiologie)
Department Innere Medizin
Medizinische Universität
Innsbruck
[email protected]
Sclerostin bei renaler Osteodystrophie
Einfluss der Nierenfunktion auf den Wnt-Inhibitor Sclerostin:
Ein neuer Marker der renalen Osteodystrophie
Wnt-Signalwege regulieren die Zellentwicklung und Zellfunktion durch
Transformation extrazellulärer Information (Signal) in intrazelluläre Proteinreaktionen. Von den drei bekannten Wnt-Signalwegen beeinflusst nur
der kanonische Wnt-Signalweg die
Gentranskription. Hierbei wird nach
Bindung von Wnt und Bildung eines
Proteinkomplexes der Abbau von βCatenin verhindert. Nachdem β-Catenin über den Transkriptionsfaktor
TCF/Lef die Genexpression beeinflusst, wird dadurch konsekutiv die
Genaktivität stimuliert.
Wnt-Liganden wirken autokrin oder
parakrin und werden sowohl intrawie extrazellulär reguliert. So können
Wnt-Liganden z. B. durch den „Wnt
inhibitory factor 1“ und das „secreted
frizzled related protein (sFRP)“ blockiert werden. Dickkopf (DKK)-1
oder Sclerostin wiederum verdrängen
Wnt-Liganden kompetitiv von der
Membranbindungsstelle und fördern
dadurch den Abbau von β-Catenin
bzw. reduzieren die durch β-Catenin
induzierte Genexpression.
Der Wnt-Signalweg wurde ursprünglich bei der Karzino- und Embryogenese beschrieben, ist aber für zahlreiche unterschiedliche Zellaktivitäten
verantwortlich. Im Knochenstoffwechsel stimuliert der Wnt-Signalweg die Ausreifung und Aktivität von
Osteoblasten (Krishnan V, J Clin Invest
116:1202-09, 2006). Nachdem Osteoblasten für die Synthese und Mineralisation der Knochenmatrix verantwortlich sind, ist der kanonische
Wnt-Signalweg auch ein Regulator
der Knochenstabilität.
Im Tierversuch hat sich gezeigt, dass
eine Überexpression des Wnt-Antagonisten Sclerostin zu einer deutlichen Reduktion des Knochenvolumens führt (Li X, J Bone Miner Res
23:860-69, 2008).
Umgekehrt führt eine Mutation des
SOST-Gens, über welches Sclerostin
synthetisiert wird, zu einer Osteosklerose (Brunkow ME, Am J Hum Genet
68:577-89, 2001).
Einige weitere Studien konnten den
Einfluss von Sclerostin auf die Knochenstruktur zusätzlich belegen. So
ist Sclerostin bei postmenopausalen
Frauen mit Osteoporose und Frakturen erhöht (Ardawi MS, J Bone Miner
Res 27:2592-2602, 2012), bei körperlicher Aktivität, im Gegensatz zu Knochenformationsmarkern, verringert
(Ardawi MS, J Clin Endocrinol Metab
97:3691-99, 2012) sowie bei Dialysepatienten mit einer Verringerung des
Knochenumsatzes assoziiert (Cejka D,
Bei Dialysepatienten zeigte sich zusätzlich, dass DKK-1, ein ähnlicher
Wnt-Hemmer wie Sclerostin, keinen
Einfluss auf den Knochenstoffwechsel hat. Zusätzlich stellte sich heraus,
dass der Serumspiegel von Sclerostin
bei terminaler Niereninsuffizienz um
ein Vielfaches höher ist als bei Personen mit normaler Nierenfunktion
(Cejka D, Nephrol Dial Transplant
27:226-30, 2012). Wiederum zeigt
sich bei DKK-1 kein wesentlicher
Unterschied zur Normalpopulation.
Nachdem Sclerostin mit einer Größe
von 28KD renal eliminiert werden
könnte, ergab sich aus diesen Daten
die Fragestellung, inwiefern SclerosNr. 5, 2013
tin durch die Nierenfunktionseinschränkung kumuliert oder die renale
Osteodystrophie per se zu einer vermehrten Sclerostinsynthese führt.
Tatsächlich wurde in einer weiteren
Publikation gezeigt, dass der Sclerostinserumspiegel bereits im pre-Dialysestadium ansteigt (Pelletier S, Clin
J Am Soc Nephrol 8:819-23, 2013). Allerdings blieb weiterhin unklar, ob der
Serumanstieg auf einer verminderten
Elimination oder einer vermehrten
Synthese von Sclerostin beruht.
Wir untersuchten daher bei 120 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz in den Stadien 1 bis 5 die absolute und fraktionelle Ausscheidung
von Sclerostin im Harn, verglichen
die Harnausscheidung von Sclerostin
mit der Ausscheidung von α1-Microglobulin, einem Protein mit ähnlicher
Größe wie Sclerostin, und führten immunhistochemische Färbungen der
Nierentubuli nach Sclerostin in Nierenbiopsaten durch (Cejka D, J Clin
Endocrinol Metab, Nov 1, 2013 [Epub
ahead of print]).
Wie bereits vorbeschrieben, zeigte
sich in der aktuellen Studie ein sukzessiver Anstieg des Serumsclerostinspiegels bei zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion. Der Anstieg war besonders auffällig ab einer
GFR unter 40 ml/min. Parallel dazu
kam es jedoch nicht zu einem Abfall
der renalen Sclerostinelimination, sondern vielmehr zu einem massiven Anstieg der Sclerostinausscheidung im
Harn bei sinkender GFR. Die steigende Serumkonzentration konnte
daher nicht auf einer verringerten Elimination beruhen, sondern muss – zu-
FE-Scerlostin (%)
Sclerostin bei renaler Osteodystrophie
eGFR (ml/min/1,73 m2)
Abb. 1: Die fraktionelle Sclerostinausscheidung in Relation zur
Nierenfunktion (eGFR).
mindest teilweise – durch eine Steigerung der Sclerostinsynthese bedingt
sein. Der Anstieg der Sclerostinausscheidung trotz sinkender Nierenfunktion beruht auf einer ausgeprägten
Steigerung der tubulären Elimination. Die fraktionelle Sclerostinausscheidung (FE-Sclerostin), welche die
absolute Sclerostinausscheidung entsprechend der Nierenfunktion korrigiert, stieg von ca. 0,5% auf 26% (siehe Abbildung 1).
Die meisten kleinmolekularen Proteine werden glomerulär frei filtriert und
im proximalen Tubulus aktiv über das
Megalin/Cubulin-System reabsorbiert
(Christensen EI, Pflugers Arch 458:
1039-48, 2009). Kommt es durch vermehrte Produktion eines Proteins
oder verminderter Nephronzahl bei
chronischer Niereninsuffizienz zu einer erhöhten Konzentration eines
Proteins im Primärharn, wird die Reabsorptionskapazität des proximalen
Tubulussystems überschritten und es
tritt eine „Überlaufproteinurie“ auf.
Dies konnte z. B. für α1-Microglobulin gezeigt werden (Kusano E, Nephron 41:320-324, 1985). Die in der
aktuellen Untersuchung gefundene,
Abb. 2: Immunhistochemische Färbung von Sclerostin (braun) im
proximalen Tubulus.
sehr enge Korrelation zwischen FESclerostin und FEα1-Microglobulin
legt nahe, dass Sclerostin ebenfalls
aufgrund einer „Überlaufproteinurie“,
also unvollständiger tubulärer Rückresorption bei deutlich erhöhter Filtration, vermehrt ausgeschieden wird.
Diese Hypothese wird von den immunhistochemischen Färbungen unterstützt. Als Hinweis für eine aktive,
tubuläre Rückresorption fand sich in
allen Biopsien (n=8) Sclerostin-Anfärbungen des proximalen Tubulus
(Abbildung 2).
Anti-Sclerostin-Antikörper befinden
sich aktuell in Entwicklung für die
Behandlung der postmenopausalen
Osteoporose (Padhi D, J Bone Miner
Res 26:19-26, 2011). Anhand großer
epidemiologischer Datensätze wird
davon ausgegangen, dass ca. 2/3 aller
Patienten mit Knochendichtemessungen im osteoporotischen Bereich eine
Kreatinin-Clearance < 60 ml/min aufweisen, 25% sogar eine KreatininClearance < 35ml/min (Klawansky S,
Osteoporos Int 14:570-6, 2003).
Angesichts der aktuellen Studienergebnisse stellt sich die Frage, inwiefern eine Wirksamkeit der anti-ScleNr. 5, 2013
rostin-Antikörper bei OsteoporosePatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegeben ist.
Auch bleibt vorerst unklar, ob der
Sclerostinanstieg bei chronischer Niereninsuffizienz möglicherweise einen
protektiven Effekt bei renaler Osteodystrophie haben könnte. Eine Hemmung der Osteoblastenaktivität wäre
beispielsweise bei einer „high turnover“ renalen Osteodystrophie durchaus von Vorteil und könnte zur Normalisierung des Knochenumsatzes
beitragen.
Jedenfalls sollten diese Fragestellungen vor einem breitflächigen Einsatz
von Sclerostin-Antikörpern zur Osteoporosetherapie geklärt werden.
Prof. Dr. Martin Haas
3. Medizinische Abteilung
für Kardiologie
Landeskrankenhaus St. Pölten
[email protected]
Priv. Doz. Dr. Daniel Cejka
Univ. Klinik für Innere Medizin III
Abteilung für Nephrologie
und Dialyse
Medizinische Universität Wien
Posttransplant-Diabetes nach Nierentransplantation
Kann Posttransplant-Diabetes nach
Nierentransplantation verhindert werden?
Can new-onset diabetes after kidney transplant be prevented?
Chakkera HA, Weil EJ, Pham PT, et al.
Diabetes Care 2013; 36:1406-12
Division of Transplantation, Mayo Clinic, Phoenix, AZ, USA.
Because the negative consequences of new-onset diabetes mellitus after transplantation (NODAT) diminish the significant gains of
kidney transplantation, it is imperative to develop clinical interventions to reduce the incidence of NODAT. In this review, we discuss
whether intensive lifestyle interventions that delay or prevent type 2
diabetes mellitus may decrease the incidence of NODAT. We examine
the literature pertaining to incidence and timing of onset of NODAT,
as well as the risk factors and pathophysiology that NODAT shares
with type 2 diabetes mellitus, namely pathways related to increased
insulin resistance and decreased insulin secretion. Our central hypothesis is that NODAT results from the same metabolic risk factors that
underlie type 2 diabetes mellitus. These risk factors are altered and
Auf dem „American Transplant Congress“ 2013 in Seattle/Washington hatte ein Workshop das Thema: “New Onset Diabetes Mellitus after Transplantation: Can we Prevent it?”. Zur gleichen
Zeit erschien die oben in AbstractForm abgedruckte Publikation von
Chakkera et al. mit einem sehr ähnlichen Titel (Diabetes Care 36:1406-12,
2013). Ein wesentlicher Baustein der
New-Onset Diabetes After Transplantation (NODAT)-Prävention, der in
dieser Arbeit wie auch beim Kongress
besprochen wurde, war unser in Wien
erstmalig umgesetztes Konzept einer
frühen, postoperativen Insulinisierung
bei bis dato nicht-diabetischen Nierentransplantierten. Diese Therapie soll
nicht nur der Transplant-assoziierten
Hyperglykämie entgegenwirken, sondern kann bei vielen Patienten das Auftreten eines manifesten Diabetes im
Posttransplant-Verlauf verhindern oder
enhanced by transplantation, "tipping" some transplant recipients
with seemingly normal glucose homeostasis before transplant toward
the development of NODAT. We describe the diabetogenic properties
of transplant immunosuppressive drugs. We describe novel methods
of prevention that are being explored, including resting the pancreatic ß-cells by administration of basal insulin during the period immediately after transplant.
On the basis of the current evidence, we propose that intensive
lifestyle modification, adapted for individuals with chronic kidney disease or end-stage renal disease, as well as resting pancreatic ß-cells
during the immediate postoperative period, may lower the incidence
of NODAT.
zumindest abschwächen, vermutlich
durch Entlastung eines Inselzellstresses, der durch die Immunsuppression
und andere Faktoren ausgelöst wird
(Hecking M, J Am Soc Nephrol 23:73949, 2012 sowie Nephro-News 1/2012).
Chakkera et al. und andere gehen davon aus, dass NODAT eine Form von
Typ 2 Diabetes mellitus ist. Dagegen
zeigen wir deutliche Unterschiede zwischen NODAT und Typ 2 Diabetes.
Dass diese Unterschiede auch therapeutische Relevanz haben, möchte die folgende Diskussion der Chakkera-Publikation aufzeigen, die wir in Form eines
Kommentars ebenfalls in Diabetes Care
publizieren konnten (Diabetes Care Oct;
36:e182):
„Für den, der einen Hammer als Werkzeug
zur Verfügung hat, wird jedes Problem wie
ein Nagel aussehen.“ Dieses populäre Zitat wird Mark Twain zugesprochen, findet sich aber gleichsam als „Gesetz“ (law
Nr. 5, 2013
of the instrument) in Maslow’s Buch
„Psychologie der Wissenschaft: Neue Wege
der Wahrnehmung und des Denkens“. Mit
diesem Gedanken im Hinterkopf und
wohlwissend, dass wir selber gleichermaßen schuldig sein können, nur Nägel zu sehen, würden wir die vorliegende Review-Arbeit von Chakkera et al.
(Diabetes Care 36:1406-12, 2013) gerne kommentieren.
Chakkera und Co-Autoren haben unsere klinische Studie zur Überprüfung
des Therapiekonzepts einer frühen postoperativen Insulinisierung transplantierter Patienten beschrieben ( J Am Soc
Nephrol, 23:739-49, 2012), die als Basis für zwei NODAT-Präventions-Nachfolge-Studien herangezogen wurde (NCT
01683331 und NCT01680185). Die frühe postoperative Gabe von exogenem
Insulin kontrastiert mit den existierenden Guidelines und passt perfekt in das
pathophysiologische Konzept, dass eine
Posttransplant-Diabetes nach Nierentransplantation
verminderte Insulinsekretion, ausgelöst
durch Betazell-Dysfunktion, die dominierende Störung nach Nierentransplantation darstellen könnte, so wie nicht
nur wir und andere vor kurzem gezeigt
haben (Hecking M, Diabetes Care 36:
2763-71, 2013; Zelle DM, Diabetes Care
36:1926-32, 2013), sondern wofür es
auch bereits länger zurückliegende Evidenz gibt (eine Übersicht f indet sich in
Hecking M, Nephrol Dial Transplant
28:550-66, 2013).
In der Vergangenheit ist die NODATEntstehung aber vor allem mit Insulinresistenz in Verbindung gebracht worden, dem Kennzeichen des metabolischen Syndroms und damit von Typ 2
Diabetes. Assoziationen zwischen Komponenten des metabolischen Syndroms
und NODAT konnten zweifelsfrei nachgewiesen werden.
Aus diesem Grund wird die Hypothese von Chakkera et al., dass NODAT
im Prinzip durch die gleichen metabolischen Risikofaktoren wie Typ-2-Diabetes ausgelöst wird, welche durch die
Transplantation nur verändert werden,
sodass Patienten mit scheinbar normalem Glukose-Stoffwechsel in Richtung
Typ 2 Diabetes „umgeworfen“ auch
nicht abgewiesen oder vollständig widerlegt werden können.
Allerdings könnte die komplizierte Beziehung zwischen Insulinsekretion und
Insulinresistenz bei Nierentransplantierten durch zu viele und zu vereinfachte Analogien zu Typ 2 Diabetikern
überschattet werden.
Unlängst haben wir zusammengefasst,
in welchen Aspekten sich NODAT und
Typ 2 Diabetes pathophysiologisch unterscheiden (Hecking M, Nephrol Dial
Transplant 28:550-66, 2013):
1. Typ 2 Diabetes entwickelt sich langsam, wohingegen zumindest früher
Posttransplant NODAT plötzlich
auftritt. Dies ist ja auch der Grund,
warum die Prävention so zielführend
sein könnte und sich daher bei
Transplantierten im frühen postoperativen Verlauf noch mehr bezahlt
machen könnte als in der Allgemeinbevölkerung.
2. Die Blutzucker-Profile der transplantierten NODAT-Patienten unterscheiden sich von denen der Typ
2 Diabetiker. NODAT-Patienten
haben, sobald sie Glukokortikoide
einnehmen, einen charakteristischen
Blutzucker-Gipfel am Nachmittag,
der aber nicht selten von normalem
Nüchternblutzucker begleitet wird.
Aus diesem Grund könnten langwirksame Insulin-Formulierungen
mit einem „flachen“ 24-h-Profil
für diese Patienten weniger geeignet
sein als Intermediärinsuline und besonders Sulfonylharnstoffe, die die
Insulinsekretionsrate generell erhöhen. Außerdem sind die NüchternBlutzucker- Schwellenwerte, die den
Typ 2 Diabetes definieren, vermutlich zu hoch angesetzt für NODATPatienten.
Es wäre klinisch gesehen logisch, dass
transplantierte Patienten ihren Blutzuckerspiegel überprüfen, und zwar vorrangig nachmittags und abends. Die Behandlung einer massiven Hyperglykämie ist vermutlich obligat. Aktive
Lifestyle-Interventionen sind nachgewiesen besser als passive (Sharif A, Transplantation 85:353-58, 2008) und sollten
weitergehend untersucht werden.
Der prinzipielle Unterschied zwischen
unserer Herangehensweise an die
NODAT-Problematik und jener von
Chakkera et al. besteht aber darin, dass
wir die NODAT-Prävention für alle
Patienten vorschlagen, die postoperativ hyperglykäm werden, und zwar unabhängig von ihren Risikofaktoren
bzw. ihrer metabolischen Anamnese.
Wenn wir uns auf Patienten beschränken, die die Risikofaktoren für Typ 2
Diabetes-Entstehung mitbringen, laufen wir Gefahr, viele Fälle von Hyperglykämie zu übersehen. Auf diesem
Weg könnten uns nicht nur viele Patienten entgehen, denen auf einfachstem Wege geholfen werden könnte,
sondern schlussendlich würden wir die
Chance verpassen, die momentane BeNr. 5, 2013
obachtungshaltung gegenüber NODAT
loszuwerden. Allein schon aus diesem
Grund sollten NODAT und Typ 2
Diabetes nicht für die gleiche Krankheit gehalten werden.
Ausblick
Die verschiedenen Sichtweisen auf den
Posttransplant-Diabetes (hier synonym
gebraucht mit NODAT) und seine
Entstehung sollen stimulierend sein,
und auf dieser Voraussetzung begründen wir unsere Kritik an der unserer
Meinung nach übersimplifizierten Hypothese, dass NODAT und Typ 2 Diabetes das Gleiche seien.
Im Rahmen des 16. Kongresses der
„European Society of Organ Transplantation“ fand am 8. September 2013 in
Wien ein Symposium mit dem Titel
„New-Onset Diabetes after Transplantation (NODAT): A Scientif ic Session on
Diagnostic and Therapeutic Challenges in
Preparation of the 2013 International
Consensus Guidelines“ statt (für eine Übersicht der Vorträge, siehe http://congress.
esot.org/Science/Preparation-of-the-newInternational-Consensus-Guidelines).
Am 9. September 2014 trafen sich zu
diesem Consensus-Meeting die 25 eingeladenen Experten aus 11 Ländern
(Australien, Dänemark, Deutschland,
England, Holland, Italien, Japan, Norwegen, Österreich, Spanien, USA) und
diskutierten viele der oben bereits aufgeführten Punkte, vor allem jene der
Diabetes-Entstehung.
Eine Publikation über dieses Meeting
und den neu gefundenen Konsens ist in
Vorbereitung. Hierüber wird in Kürze
auch in den Nephro-News berichtet.
Dr. Manfred Hecking
Prof. Dr. Friedrich K. Port*
Prof. Dr. Marcus D. Säemann
Medizinische Univ.-Klinik III
Klin. Abteilung für Nephrologie
und Dialyse Wien
[email protected]
* Arbor Research Collaborative for Health
Ann Arbor, Michigan
Lipid-Management
Klinische Anwendung der KDIGO-Leitlinien
zum Lipid-Management bei Erwachsenen mit
chronischen Nierenerkrankungen
Die englische Originalfassung der
Leitlinie „Kidney Disease: Improving
Global Outcomes (KDIGO) Clinical
Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease“ wurde in Kidney International Supplements publiziert (Kidney Int 3 [Suppl]:
259–305, 2013).
Es sei hervorgehoben, dass sich
KDIGO als globale Leitlinienorganisation versteht, deren Leitlinien lokal Adaptierungen erfahren werden
und müssen. So wurde die Arbeitsgruppe dieser KDIGO-Leitlinie sehr
international zusammengesetzt. Da
alle großen, randomisierten, kontrollierten Studien auch deutsche Patienten, bzw. gleicher ethnischer Hintergrund, eingeschlossen haben und der
deutsche Markt eine große Vielfalt an
lipidsenkender Therapie anbietet,
können die Leitlinien ohne große
Adaptierung für Deutschland, Österreich und Zentraleuropa unter Berücksichtigung des Evidenzgrades implementiert werden.
■
■
CKD-EPI eGFR 43 ml/min/
1,73m2 (GFR-Kategorie G3b - 3044 ml/min/1,73m2)
Albumin im Spontanurin 1,1 g/g
Kreatinin (Kategorie A3, >300 mg/
g Kreatinin / >30 mg/mmol). Eine
Messung im 24-Stundenurin ergibt eine Proteinurie von 2,25 g
und ein Albumin von 1,8 g)
Ein Befund zu den Serumlipiden liegt
nicht vor, sodass ein Nüchtern-Lipidprofil erstellt wird (Leitlinie 1.1). Es
ergibt sich ein Gesamtcholesterin von
236 mg/dl, HDL-C von 39 mg/dl und
Triglyzeride von 165 mg/dl. Das errechnete LDL-C beträgt 142 mg/dl*.
* Konversionsfaktor für Kreatinin 88.4 mmol/l, für Cholesterin 0.0259 mmol/l, für Triglyzeride 0.0113 mmol/l
** Cause/Ursache, GFR-Kategorie - G1-G5, Albuminurie
Kategorie - A1-A3
Fallbeispiel:
Es wird die Indikation zur Behandlung gestellt und basierend auf den
Ergebnissen der SHARP-Studie erhält Herr N. Simvastatin 20 mg/d in
Kombination mit Ezetimib 10 mg/d
(Leitlinie 2.1.1).
Ein 58-jähriger Nichtraucher (Herr
N.) wird überwiesen mit einem Serumkreatinin von 1,8 mg/dl*. Im Rahmen der Anamnese, Klassifizierung
und Prognoseerstellung ergibt sich
eine CGA-Einteilung** von G3bA3
chronische Nierenerkrankung:
■ Vor 10-Jahren bioptisch gesicherte IgA-Nephritis
Die Blutdruck-senkende Therapie
wird intensiviert und Herr N. stellt
sich 3 Monate später zur Kontrolle
der Urinalbuminausscheidung und der
Serumparameter vor. In der Annahme, dass unter der gut vertragenen
Therapie, mit glaubhaft gesicherter
Einnahmetreue, das LDL-Cholesterin um ca. 35% auf Werte unter 100 mg/
Nr. 5, 2013
dl abgesunken ist, wird kein erneutes
Lipidprofil erstellt (Leitlinie 1.2). Die
relative Risikoreduktion, die Herrn N.
hinsichtlich eines atherosklerotischen
Ereignisses zugutegekommen ist, beträgt ca 20%. Bei ca. 40 ähnlich gelagerten Patienten, die wir alle in unserer Ambulanz behandelt haben, vermeiden wir somit ein Ereignis pro 5
Jahre Therapie in der Gesamtgruppe.
Die weiteren Zielparameter hinsichtlich Albuminurieausscheidung und
Blutdruck haben sich zufriedenstellend gebessert und sind im Zielbereich. Das Serum-Kreatinin ist angestiegen um 0,2 mg/dl (eGFR 39 ml/
min/1,73 m2).
Sechs Monate später stellt sich Herr
N. erneut vor. Zwischenzeitlich sei er
beim Hausarzt gewesen, der aber vergessen hätte, das „Cholesterin“ zu kontrollieren. Wir erklären, dass eine wiederholte Messung des „Cholesterins“
nicht notwendig sei, da sich daraus
keine weiteren Konsequenzen ergeben würden (eine Steigerung der Dosis ist aus Sicherheitsbedenken nicht
möglich) und wir uns sicher seien,
dass die verschriebene Medikation
wirkt. Herr N. erklärt, er würde keine Wirkung verspüren und besteht
darauf, sein „Cholesterin“ zu erfahren,
denn umsonst würde er ja kein Medikament einnehmen.
Die KDIGO-Leitlinien sagen hierzu
im Text (Rationale der Leitlinie 1.2):
„Ärzte mögen sich für eine Folgemessung
Lipid-Management
der Lipidspiegel bei denjenigen Patienten entscheiden, für die eine Messung als
vorteilhaft hinsichtlich der Einnahmetreue der Medikamente oder der Führung des Patienten erachtet wird“. Die
Messung ergab ein HDL-Cholesterin von 35 mg/dl, Triglyzeride von
189 mg/dl und die Berechnung ein
LDL-Cholesterin von 92 mg/dl.
In unserer weiteren Planung sehen wir
trotz der Bemühungen ein kalkuliertes Risiko für die Progression der Nierenerkrankung hin zur Dialysepflichtigkeit. Wir würden bei Eintritt dieser, trotz der Befunde der 4D- und
AURORA-Studie die lipidkontrollierende Medikation nicht absetzen
(Leitlinie 2.3.2). Es gibt darüber keine Studien oder Erfahrungswerte, die
über die Folge von Absetzen der Lipidsenker in dieser Konstellation berichten. Da die Medikation gut vertragen wird und keine größeren Nebenwirkungen zu erwarten sind, wird
weiter therapiert. Erst wenn der Patient unter der hohen Tablettenlast
klagt oder Complianceschwäche aufweist, würden wir das Statin einvernehmlich weglassen. Allerdings sind
wir uns über unser Tun und Handeln
angesichts des Grades 2C der Evidenz
dieser Leitlinie sehr unsicher, denn
die Wahrheit könnte substantiell unterschiedlich der von uns geschätzten
Wirkung sein. Da wir aber an die Lipidsenkung glauben, haben wir uns
auf einen Phosphatbinder mit LDLsenkender Wirkung verständigt. Aber
dazu gibt es keine Leitlinien.
Prof. Dr. Christoph Wanner
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Abteilung Nephrologie
Universitätsklinikum Würzburg
[email protected]
Kapitel 1: Erfassung des Lipidstatus bei Erwachsenen mit CKD
1C
1.1. Wir empfehlen bei Erwachsenen mit neu identifizierter chronischer Nierenerkrankung (mit
eingeschlossen chronische Dialysepatienten oder Nierentransplantierte) die Evaluierung mit einem Lipidprofil (Gesamtcholesterin, LDL- Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyzeride)
nicht
gewichtet
1.2. Die meisten Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (mit eingeschlossen chronische Dialysepatienten oder Nierentransplantierte) benötigen keine Folgemessung der Serumlipide.
Kapitel 2: Pharmakologische Cholesterinsenkung bei Erwachsenen
1A
2.1.1: Wir empfehlen, dass Erwachsene im Alter über 50 Jahre mit einer eGFR <60 ml/min/
1,73 m2 (nicht an der chronischen Dialyse oder Nierentransplantierte) mit einem Statin
oder einer Statin/Ezetimib-Kombination behandelt werden (GFR-Kategorien G3a-G5).
1B
2.1.2: Wir empfehlen, dass Erwachsene im Alter über 50 Jahre mit chronischer Nierenerkrankung und einer eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 (GFR-Kategorien G1-G2) mit einem Statin
behandelt werden.
2A
2.2: Wir schlagen vor, dass Erwachsene im Alter von 18-49 Jahre mit chronischer Nierenerkrankung (nicht an der chronischen Dialyse oder Nierentransplantierte) mit einem Statin
behandelt werden, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien aufweisen:
• bekannte koronare Herzerkrankung (Myokardinfarkt oder koronare Revaskularisierung)
• Diabetes mellitus
• stattgefundener ischämischer Schlaganfall
• eine geschätzte 10-Jahres-Inzidenz für Koronartod oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt von
>10%
2A
2.3.1: Wir schlagen vor, dass bei Erwachsenen mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz keine
Statin- oder Statin/Ezetimib-Kombinationstherapie begonnen wird.
2C
2.3.2: Wir schlagen vor, dass Patienten mit einem Statin- oder einer Statin/Ezetimib-Kombination weiterbehandelt werden, wenn sie diese bereits zum Zeitpunkt der Aufnahme in ein
Dialyseprogramm erhalten haben.
2A
2.4: Wir schlagen vor, dass Erwachsene Nierentransplantierte mit einem Statin behandelt
werden.
Kapitel 5: Triglyzerid-senkende Therapie bei Erwachsenen
2D
5.1: Wir schlagen vor, dass Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (mit eingeschlossen chronische Dialysepatienten oder Nierentransplantierte) und Hypertriglyzeridämie
Lebensstilveränderungen empfohlen werden.
Grad 1 bedeutet ‘Wir empfehlen’. Die meisten Patienten sollten die empfohlene Intervention erhalten.
Grad 2 bedeutet ‘Wir schlagen vor’. Verschiedene Möglichkeiten können für unterschiedliche Patienten angebracht
sein. Jeder Patient benötigt eine Entscheidungshilfe, die mit seinen Vorstellungen und Präferenzen übereinstimmt.
Nicht gewichtet wurde typischerweise verwendet, wenn eine Vernunfts-basierte Entscheidungshilfe angeboten
werden sollte, oder wenn die Sachlage keine vernünftige Anwendung der Evidenz erlaubte.
Grad A bedeutet starke Qualität der Evidenz. Wir sind zuversichtlich, dass die wahre Wirkung in der Nähe der geschätzten Wirkung liegt.
Grad B bedeutet mittlere Qualität der Evidenz. Die wahre Wirkung liegt vermutlich in der Nähe der geschätzten Wirkung, aber es besteht die Möglichkeit, dass sie auch substantiell davon abweicht.
Grad C bedeutet geringe Qualität der Evidenz. Die wahre Wirkung könnte substantiell unterschiedlich von der geschätzten Wirkung sein.
Grad D bedeutet sehr geringe Qualität der Evidenz. Die Einschätzung der Wirkung ist sehr unsicher und ist häufig
weit entfernt von der Wahrheit.
Nr. 5, 2013
Kongresse
■ 26. Berliner DialyseSeminar
6. - 7. Dezember 2013
Maritim Hotel
BERLIN, Deutschland
Information: www.dnev.de
■ 51th ERA-EDTA Congress
■ 16th International Conference on Dialysis:
■ 32nd International Vicenza Course on
31. Mai - 3. Juni 2014
Amsterdam RAI Europaplein
AMSTERDAM, Niederlande
Information: www.era-edta2014.org
Advances in CKD 2014
CKD Dialysis & Transplantation
22. - 24. Januar 2014
Caesars Palace
LAS VEGAS, Nevada, USA
Information: www.renalresearch.com
10. - 13. Juni 2014
Fair Congress Center
VICENZA, Italien
Information: www.vicenzanephrocourses.com
■ Nephrologische Fachtagung
28. - 29. März 2014
Maritim Hotel & Congress Centrum
ULM, Deutschland
Information: http://nephro-ulm.de
■ 38. Nephrologisches Seminar
Seminar für Nieren- und Hochdruckkrankheiten
3. - 5. April 2014
Hörsaalzentrum Chemie
HEIDELBERG, Deutschland
Information:
www.nephrologisches-seminar.de
■ XVII International Congress on
nutrition and metabolism in renal disease 2014
6. - 10. Mai 2014
Congress Centrum Würzburg
WÜRZBURG, Deutschland
Information: Aey Congresse GmbH
[email protected]
www.aey-congresse.de
■ 23. Erfurter Dialysefachtagung
8. - 9. Mai 2014
Kaisersaal
ERFURT, Deutschland
Information: [email protected]
www.rrc-congress.de
■ World Transplant Congress 2014
26. - 31. Juli 2014
SAN FRANCISCO, USA
Information: www.wtc2014.org
■ Kongress für Nephrologie 2014
6. - 9. September 2014
BERLIN, Deutschland
Information: [email protected]
www.dgfn.eu
■ Gemeinsame Jahrestagung der
ÖGN und ÖGH 2014
18. - 20. September 2014
Kongress Baden
BADEN, Österreich
Information: www.niere-hochdruck.at
■ ASN Kidney Week 2014
11. - 16. November 2014
Pennsylvania Convention Center
PHILADELPHIA, PA, USA
Information:
www.asn-online.org/education/kidneyweek
■ 9. Dreiländer-Kongress für Nephrologische Pflege
20. - 22. November 2014
KONSTANZ, Deutschland
Information: www.nephro-fachverband.de/
dreilaender-kongress-konstanz.html
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