Arzneimittelinteraktionen Übersicht

Übersicht
Arzneimittelinteraktionen
• Grundlagen zu Pharmakokinetik
Arzneimittelmetabolismus
• Interaktionen Prinzipien/Fallbeispie
– Hemmung
– Induktion
DIM Assistentenweiterbildung
16.3.2009
Dr.med. Natascia Corti
Klinische Pharmakologie und Toxikologie
• Interaktionen auf Ebene der Absorption
• Meldung einer unerwünschter
Arzneimittelwirkung
Anzahl Medikamente im Spital
Sex
Age
Genetic
factors
Polypharmacy
Data recording swiss cohort study, 8981 Patienten
SAS/CHDM Cohort Zürich/St. Gallen 1996-2003
Drug response
Comorbidity
Nutrition
Aus: Jahresbericht Klinische Pharmakologie USZ 2004
ADE und Anzahl Medikamente
F E May et al. Clin Pharmacol Ther, 1977; 22: 322-8
Zusammenhang zwischen applizierter Dosis, erreichter
Plasmakonzentration und Arzneimittelwirkung
→Erhöhtes Risiko für UAW bei
Antikogulantien
Antipsychotika
Diuretika
Antiepileptika
Metabolismus eines Medikamentes
OH
Dosis
Pharmakokinetik
Konzentration
Plasma - Wirkort
Pharmakodynamik
Wirkung
Resorption
Verteilung
Metabolismus
Elimination
Gurwitz JH. Et al. The American J of Medicine 2005
OH
Phase I
Phase 2
Oxidation, Reduktion, Hydrolyse
Konjugation
• Inaktivierung
• Aktiver Metabolit
• Toxischer Metabolit (!)
• Wasserlöslichkeit
• Ausscheidung
(Niere, Galle)
Metabolisierende Enzyme
Substratspezifität von CYP-Enzymen
NSAID
Sulfonylharnstoffe (OAD)
PPI
Antiepileptika
Clopidogrel
Statine
Kalziumkanalblocker
Makrolidantibiotika
Immunsuppressiva
Opiate
Benzodiazepine
Phenprocoumon
und viele andere!
*
*Cytochrom P-450
Evans WE and Relling MV. Science 1999
PK-Interaktion: Hemmung
Metabolismus und Elimination einer Substanz werden
durch eine andere Substanz gehemmt
Betablocker
Antidepressiva
Neuroleptika
http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm
Fallbeispiel
50 jähriger Patient, St. n. Hüft-TP vor 10 Jahren:
 Wegen rezidivierener Lungenembolien seit 2 Jahren mit
Phenprocoumon (Marcoumar®) antikoaguliert
 neu: Tachykardes Vorhofflimmern:
 Beginn mit Amiodaron (Cordarone®)
Plasmakonzentration
nimmt zu
 3 Wochen später: progrediente Schmerzen im rechten
Oberschenkel und Hüfte
 Psoashämatom rechts, INR entgleist auf >10
Ursache des INR-Anstieges?


Phenprocoumon: Metabolismus
über CYP3A4 und CYP2C9
Amiodaron: hemmt CYP3A4 und
CYP2C9 => Hemmung des
hepatischen Metabolismus von
Phenprocoumon
=> Wirkungsverstärkung und
erhöhtes Blutungsrisiko
Die wichtigsten CYP3A4-Hemmer
• Makrolide
Bei Kombination von
Amiodaron mit
Cumarinen Reduktion
der Cumarindosis um
25-50% erforderlich
cave: lange HWZ
Amiodaron bis zu 3
Monate!
(erythromycin,clarithromycin)
– Exeption: azithromycin
• Azole (ketoconazol, itraconazol,
voriconazol)
• Cimetidin (not ranitidin)
• Protease inhibitoren
• Diltiazem, Verapamil
• Amiodarone (also 2C9, 2D6)
• Grapefruitjuice! (intestinal 3A4)
Fallbeispiel
50-jährige Frau (90 kg, 160 cm):
• seit 3 Monaten Simvastatin 80 mg/d wegen einer
Hypercholesterinämie
• Wegen eines respiratorischen Infektes
Clarithromycin (Klacid®) 2x500mg/d
Clarithromycin erhöht die Plasmakonzentration von
Simvastatin durch Hemmung von CYP3A4
AUC > 4x ↑
AUC 10-12x ↑
aktuell:
• Muskelschmerzen, dunkler Urin:
• Rhabdomyolyse
AUC 2x ↑
Jacobson TA. The American journal of cardiology 2004
Schneck DW, Clin Pharmacol Ther. 2004
Keine Interaktion von CYP3A4- und PGPHemmer Ketoconazol mit Rosuvastatin
Gemfibrozil und Rosuvastatin
Simonson SG. Clin Pharmacol Ther. 2004
Cyclosporin und Rosuvastatin
Cooper KJ. J of clinical pharmacology 2003
First pass Effekt
LEBER
CYP
OATP
CYP3A4
CYP2B6
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
Medikament
Pfortader CYP3A4
MDR1
Darm
Bioverfügbarkeit
Interaktion
mit CYP3A4
Hemmer
Interaktion
mit CYP2C9
Hemmer
Interaktion
mit OATP
Hemmer
Simvastatin
(Zocor®)
3A4
5%
+++
-
++
Atorvastatin
(Sortis®)
3A4
30%
++
-
++
Fluvastatin
(Lescol®)
2C9
24%
-
++
+
Pravastatin
(Selipran®)
Non CYP
17%
-
-
++
20%
-
+
++
Rosuvastatin
(Crestor®)
10%
CYP2C9
V.a.unverändert renal
CYP2C9 Hemmer: Fluconazole, Amiodaron
OATP Hemmer:
Cyclosporin, Erythromycin, (Fibrate)
Fallbeispiel
Metoprolol-Kinetik bei Hemmung der CYP2D6Aktivität durch Paroxetin
54 jähriger Mann mit KHK
 St.n. AC-Bypass und neu Angina pectoris
ohne Paroxetin
mit 20mg Paroxetin/d
 Neu 100mg Metoprolol/ Tag, darunter Besserung der
pectanginösen Beschwerden mit Puls 64/min
 1 Monat später : 20mg Fluoxetin wegen Depression
 2 Tage später: Lethargie und Bradykardie von 34/min
Metoprolol:
• Verdoppelung der
Maximalkonzentration
und Halbwertszeit
•
 5 Tage nach Absetzen von Fluoxetin Erholung der HF
auf >60/min.
8-fache Zunahme
der AUC
 Im Verlauf Wechsel von Metoprolol auf Sotalol. Trotz
erneuter Fluoxetin-Gabe kein Abfall der HF.
Walley T. et al. Lancet 1993
Hemeryck A. Clin Pharmacol Ther 2000
Alternative SSRI-Therapie bei
CYP2D6-abhängigen Betablockern?
1A2
2C19
2D6
3A4
Citalopram
t1/2
33 h
Fluoxetin
Fluvoxamin
2D6-Inhibitoren
++
+++
+++
+++
+
6d
+
22 h
Paroxetin
+++
21 h
Sertralin
+
26 h
Metoprolol, Propanolol, Timolol: CYP2D6-Metabolismus
Nicht aber Sotalol, Atenolol, Nadolol, Bisoprolol:
vorwiegend renale Elimination!
Antidepressiva
•
•
•
•
•
Paroxetin
Fluoxetin
Duloxetin
Bupropion
Clomipramin
Antiarrhythmika /Antimalaria
•
Quinidin
HIV
• Ritonavir
Neuroleptika
• Haloperidol
• Levomepromazin
• Methadone
Antimykotika
• Terbinafin
PK-Interaktion: Induktion
Metabolismus und Elimination einer Substanz werden
durch eine andere Substanz induziert
Interaktionen mit Digoxin über MDR1
Induktion durch Rifampicin
Digoxin
Plasmakonzentration
(ng/ml)
vor Rifampicin
ohne Rifampicin
mit Rifampicin
Plasmakonzentration
nimmt ab
unter
Rifampicin
Zeit (h)
=> Rifampicin induziert MDR1 und
verringert die DigoxinBioverfügbarkeit
Greiner et al., J Clin Invest 1999;104:147
Fallbeispiel
55 jährige HIV-positive Polytoxikomanin und
rezidivierenden Panickattacken mit
• langjährigem Methadon-Konsum 2x75mg/d
• Antiretrovirale Therapie mit
Didanosin (Videx®), Tenofovir (Viread®), Fosamprenavir
(Telzir®) , Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®)
• Oxazepam (Seresta®), Paroxetin (Deroxat®),
Methylphenidat (Ritalin®)
• Hyperlaktatämie -> Absetzen der HAART
Lüthi B. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007
• 10 Tage später:
Hospitalisation mit Schwindel, Palpitationen und
Dyspnoe!
• 2x mechanische Reanimation auf Notfallstation!
• EKG
Tosades des pointes
• Methadonspiegel stark erhöht 2640nmol/l (1300nmol/l) mit verlängerter QT-Zeit
Ritonavir/Lopinavir induzieren
den Metabolismus von Methadon
Induktoren
Abnahme der AUC
um 30%
•
•
•
•
Rifampicin /Rifabutin (ca 1/3)
Johanniskraut
Carbamazepin
Phenytoin
•
•
•
•
Barbiturate
Ritonavir (Hemmer und Induktor!)
Nevirapin, Efavirenz (NNRTi)
Methylprednisolon
Rebound-Effekt nach Absetzen eines Induktors
→ Dosisanpassung der entsprechenden Substrate erwägen!
Elinore F. McCance-Katz Clinical Infectious Diseases
2003
Welche Medikamente verlängern
die QT-Zeit besonders?
Antiarrhythmika
–
–
–
–
–
Amiodaron
Flecainid
Sotalol
Chinidin
Procainamid
Neuroleptika (v.a. 1.Gen, Phenothiazine)
– Haloperidol (i.v.!)
– Levomepromazin (Nozinan®)
– Clozapin, Quetiapin, Risperidon
Antidepressiva
– TCA
– SSRI selten, oft erst bei
Überdosierung
– Venlafaxin
(günstig: Mianserin, Mirtazapin)
Antiinfektiva
– Makrolide (Clarithromycin etc)
– Chinolone (Ciprofloxacin,
Sparfloxacin etc)
– Azole (Itraconazol, Fluconazol etc.
– Mefloquin, Pentamidin
G-I- Therapeutika
– Domperidon (Motilium)
– Odansetron (Zofran)
Sedativa/Schlafmittel
– Chloraldurat
– Diphenhydramin (1.Gen Antihist)
www.torsades.org
Sicouri S. exp op drug safety 2008
www.torsades.org
Interaktionen durch
Störung der Absorption im MD-Trakt
PK principles of drug monitoring with
inhibitors and inducers
Inhibition:
•
inhibiting effect starts after first dose!
•
ends with elimination of substance (4 half lifes)
•
about 1 week with suicide inhibitors
• clarithromycin, erythromycin,
• protease inhibitors, diltiazem, grapefruit juice
Substanzeigenschaften
• PKa
• Wasserlöslichkeit, Fettlöslichkeit (Polarität einer Substanz)
• Molekülmasse
• Galenik (!)
(Patho)-Physiologie des G-I-Traktes
• Magenentleerung, Darmmotilität, Darmdurchblutung
Induction:
•
Net Inducing effect after 1-2 weeks (eg rifampicin)
•
Ends 1-2 weeks after stopping inducer
•
substances with long half life: new steady state 4 half lifes after regain of
complete enzym activity
TDM: be sure you are in a new stady state before determining new dose
•
•
pH (Magensäuresekretion, Pankressaft. Bakterienbesiedlung)
Firstpass durch Darmenzyme/Transporter (3A4, p-GP)
•
Darmerkrankungen (M.Crohn, Darmresektion etc.)
– Polymorphismen, Hemmung, Induktion
– Resorptionskapazität, Resorptionsfläche
•
Nahrung
Säurehemmung durch PPI vermindert
die AUC von Ketoconazol
Ketokonazol (Nizoral®), Itrakonazol (Sporanox®)
Indinavir (Crixivan®) , Atazanavir (Reyataz®)
• Schwache Basen
• Praktisch nicht wasserlöslich
• Löslich nur bei pH <3
• Saurer Magen-pH ist die
Voraussetzung für eine
genügende Lösung und
anschliessende Absorption im
Dünndarm
Coca Cola
Ketoconazol
•
Die Absorption beeinflussende Faktoren
-80%
+ PPI
Chin TW et al. AAC 1995
→ Ketoconazol und Itraconazol Kps bei PPI-Therapie mit Coco-Cola einnehmen
→ Itraconazol Lösung : wenig Interaktion mit PPI (Johnson MD, JAMC 2003)
→ Absorption von Fluconazol (Diflucan®) wird durch PPI nicht verändert
Cyclosporin
Fallbericht
G.F. geb.1982
• Zystische Fibrose
• St.n. bilateraler Lungentransplantation
• Polytherapie unter anderem mit Cyclosporin
(Sandimmun Neoral) 2x100mg
• Neu: Tazobac®, Flagyl ®, Vancomycin®, Fluimucil ®
und Abführen mit Colophos® bei Obstruktionssyndrom
Problem:
• Absinken der Cyclosporin-Spiegel
Lipophil daher schlecht löslich in Wasser bzw. im G-I-Trakt
Deutlich verbesserte Löslichkeit durch Microemulsion
Ciclosporin und Diarrhoe
• Bei Ratten wird durch
peroraler Gabe von
Natriumphosphatlösung
ein signifikanter CyASpiegel-Abfall beobachtet
• Uebergewichtige
Nierentransplantierte
nimmt Orlistat (Xenical)
• Schwere Diarrhoe wegen
Fettreicher Nahrung
(Santa T. et al. J Pharm Pharmacol
1994)
• Subtherapeutische
Cyclosporin-Spiegel trotz
Intervall von 2 Stunden
zwischen den
Tabletteneinnahmen.
(Barbaro D et al. Endocr Pract
2002)
Ursachen für tiefe CyA-Bioverfügbarkeit
• Abführen (z.B. mit Natriumphosphat
(Colophos®)
– Induziert osmotische Diarrhoe
– Passagezeit erhöht ,Absorption von Ciclosporin
wahrscheinlich reduziert
– Empfehlung: Ciclosporin i.v. während Abführphase
• Cholestase
• Zystische Fibrose
Links
Interaktionen allgemein
http://medicine.iupui.edu/flockhart/
http://www.mhc.com/Cytochromes/index.html
http://www.epocrates.com/products/online/
http://www.personalmd.com/drug_04.shtml
http://www.drugdigest.org/DD/Interaction/ChooseDrugs/1,4109,,00.html
Gebührenpflichtig
http://www.pharmavista.ch/content/default.aspx
HIV
http://www.hiv.ch/rubriken/therapie/the.htm
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
(UAW)
Any response to a drug which is noxius
and unintended and which occurs at
doses used in man for prophylaxis,
diagnosis and therapy….
-> Medikamente -> Interaktionen
Karch FE. JAMA 1975
QT-Zeit
http://www.torsades.org/
UAW-Einteilung
Typ A-Reaktion
• Ca 80%
• Vorhersehbar
• Dosisabhängig
• Selten
schwerwiegend
Typ B-Reaktion
• Ca 20%
• Mechanismus
pharmakologisch
nicht erklärbar
• Immunologisch
• Pseudoallergisch
• idiosynkratisch
Das Pharmacovigilance-Systems
• Erkennen neuer, unbekannter, unerwarteter und seltener
unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW)
• Verbesserung der Kenntnisse über bekannte UAW
• Generieren von Signalen national/international (WHODatenbank)
– Häufung von Fällen, Besondere Einzelfallberichte
• Evaluieren von Signalen und Einleiten von Massnahmen
– Anpassung der Arzneimittelinformation, Marktrückzug
• Problem: schätzungsweise werden nur 1-2% aller
unerwünschter Arzneimittelwirkungen gemeldet!
Das schweizer Pharmacovigilancesystem (Swissmedic)
Wer ist meldepflichtig?
• Alle Fachleute, die zur Abgabe oder
Verschreibung von Arzneimitteln
berechtigt sind (Apotheker, Ärzte,
Pflegepersonen)
• Auch Patienten dürfen melden
Minimale Meldekriterien
Identifizierbarer Patient
- Initialen, Alter
Identifizierbarer Melder
- Name , Adresse
UAW (unerwünschte Arzneimittelwirkung)
Verdächtige(s) Arzneimittel
Die Vermutung eines
Kausalzusammenhanges genügt!
Meldepflichtige Ereignisse
Schwerwiegende UAW




Fatal oder lebensbedrohend
Hospitalisation oder Verlängerung der Hospitalisation
Schwere, bleibende Schädigung
„medizinisch wichtige“ Ereignisse
Neue UAW

nicht im schweiz. Arzneimittelkompendium erwähnt
UAW unter neuem Medikament

<5 Jahre auf dem Markt
Wo kann ich eine UAW melden ?
• Direkte Kontaktaufnahme mit Klinische Pharmakologie
im Hause
– 52770 / 181 124 433 / [email protected]
– Angabe von Patientennamen, UAW und Medikamente
• Meldeformular ausfüllen und direkt online abschicken
– Intranet: Themenportal -> Meldeportal –> Pharmacovigilance
– Blauchbuch DIM -> Pharmakologie
• Meldeformular auf Homepage Klinische Pharmakologie
runterladen ( www.pharmakologie.usz.ch ) und schicken
per interne post an
– Klin. Pharmakologie, E RAE 1