Das Cannabinoidsystem: Angriffspunkt für neue Arzneimittel

1. Jahrgang, Juni 2007, 53-63
- - - Rubrik Fortbildungsartikel - - -
Das Cannabinoidsystem:
Angriffspunkt für neue Arzneimittel
Cannabinoide
Mögliche neue Arzneimittel bei:
Endogenes
Cannabionoidsystem
Hypertonie, Schock, Adipositas,
Übelkeit, Erbrechen, Schmerz,
Entzündung, metabolische,
motorische und mentale Störungen
Cannabinoidrezeptoren
Das endogene Cannabinoidsystem
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Das Cannabinoidsystem:
Angriffspunkt für neue Arzneimittel
Prof. Dr. Georg Kojda
Fachpharmakologe DGPT,
Fachapotheker für Arzneimittelinformation
Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie
Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität
Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
[email protected]
Lektorat:
Prof. Dr. Beat Lutz, Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie, Johannes
Gutenberg-Universität Mainz
Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum
Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier*:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/Fortbildungstelegramm%20Pharmazie/index.html
Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2007;1:53-63
Das endogene Cannabinoidsystem
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Abstract
Although the psychotropic and medical
effects of the plant Cannabis sativa L.
have been used for sereral thousand
years, it was only in the last two decades
that the components of the endogenous
cannabinoid system have been discovered. After synthesis from lipid precursors endogenous cannabinoids such as
anandamide and 2-arachidonoyl-glycerol
specifically bind to cannabinoid receptors
(CB): a CB1 predominantly localized in
neurons and a CB2, which is predominantly located in the periphery. In neurons, activation of these receptors reduces the release of various neurotransmitters and thereby profoundly change signal transmission and this greatly impacts
on many physiologic functions in the
body. Furthermore, changes within this
system contribute to the pathophysiology of diseases. Thus, pharmacologic intervention provides new possibilies to
treat diseases such as obesity and metabolic syndrom, hypertension, septic
shock, nausea, vomitting, pain, inflammation multiple sclerosis and motor and
mental disorders as well. In Germany,
the
only
therapeutically
available
CB1/CB2 agonist is the Δ9-Tetrahydrocannabiol trans-isomer Dronabinol,
which is used to treat nausea and vomitting. A therapeutically useful cannabinoid
receptor antagonist to treat obesity is
the selective CB1 antagonist rimonabant.
Abstrakt
Obwohl die Pflanze Cannabis sativa L.
seit vielen tausend Jahren von Menschen
wegen ihren psychotropen und medizinschen Wirkungen genutzt wird, sind die
Komponenten des körpereigenen Cannabinoidsystems erst in den letzten 2 Jahrzehnten entdeckt worden. Nach ihrer
Synthese aus Lipidvorläufern binden endogene Cannabinoide wie Anandamid
und 2-Arachidonoyl-Glycerin spezifisch
an Cannabinoidrezeptoren (CB): einen
hauptsächlich neuronal lokalisierten CB1
und einen vorwiegend peripher vorkommenden CB2. Die Aktivierung dieser Rezeptoren bewirkt eine Verminderung der
Ausschüttung verschiedener Neurotransmitter und damit eine Veränderung der
Übertragung von neuronalen Signalen.
In der Folge werden viele verschiedene
physiologische Funktionen im Körper
beeinflusst. Darüber hinaus sind Veränderungen innerhalb dieses Systems an
der Pathogenese von Erkrankungen beteiligt. Daher stellen pharmakologische
Eingriffe in dieses System neue Behandlungsmöglichkeiten für Erkrankungen
dar. Dies gilt beispielsweise für Adipositas und metabolisches Syndrom, Hypertonie, Schock, Übelkeit, Erbrechen,
Schmerz, Entzündung sowie motorische
und mentale Störungen. In Deutschland
steht bislang nur das Δ9-Tetrahydrocannabiol trans-Isomer Dronabinol, ein
CB1/CB2- Agonist, für die Therapie von
Erbrechen zur Verfügung. Der Wirkstoff,
wird vorwiegend bei Übelkeit und Erbrechen eingesetzt. Der einzige therapeutische verwendete Cannabinoidrezeptor
Antagonist ist der selektive CB1 Antagonist Rimonabant, welcher für die Therapie der Adipositas zugelassen wurde.
Cannabinoide
Cannabinoide stellen etwa 15 % der Inhaltsstoffe von Cannabis sativa L. dar
(Abb. 1), einer Pflanze, die seit vielen
tausend Jahren von Menschen wegen
ihren psychotropen und medizinschen
Wirkungen genutzt wird (1). Zu diesen
Polyketiden gehören u.a. U9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC, Abb. 2), Cannabidiol, THC-Säure und Cannabigerol (2,3).
Diese Polyketide erzeugen im menschlichen Körper Wirkungen wie Sedation,
Veränderungen der Wahrnehmung, Störung des Kurzzeitgedächtnisses (temporale Disintegration), Appetitsteigerung,
Skelettmuskelrelaxation, antiemetischer
Effekt, Rötung der Bindehaut des Auges,
Bronchodilatation, Mundtrockenheit und
Hypothermie (1). Während die modulierenden Effekte auf das zentrale Nervensystem in Verbindung mit dem Rauschgefühl („high“) der weitaus häufigste
Grund für den Cannabisgebrauch sind,
haben sich auch Indikationen für den
therapeutischen Einsatz von Cannabinoiden bzw. Cannabis ergeben. Hierzu zählen vor allem neurologische Störungen
wie beispielsweise das Gilles De La Tourette-Syndrom,
Übelkeit,
Erbrechen,
Schmerz, und Appetitmangel, beispielsweise bei Zytostatikatherapie oder AIDS
Patienten (1,3).
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Das endogene Cannabinoidsystem
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Abb. 1: Cannabis sativa L (Bild modifiziert nach www.giftpflanzen.com).
Das endogene Cannabinoidsystem
Die nachweisbaren Wirkungen der Cannabinoide haben schließlich dazu geführt,
dass 1990 der erste CannabinoidRezeptor (CB1) geklont wurde, welcher
überwiegend im zentralen Nervensystem
lokalisiert ist, aber auch in vielen verschieden peripheren Geweben, wie Blutgefäßen, Fettgewebe und Leber vorkommt (4). Kurz darauf wurde ein erster
endogener Ligand von CB1 identifiziert
und nach dem Sanskrit-Wort „Ananda“
(Glück, Glückseligkeit) Anandamid genannt (5). Wieder ein Jahr später erfolgte die Klonierung des zweiten überwiegend peripher lokalisierten CannabinoidRezeptors CB2 (6) und 1995 wurde ein
weiterer endogener Ligand an Cannabinoidrezeptoren identifiziert, das 2Arachidonoyl-Glycerin (7). Daneben existieren noch andere endogene Cannabinoide, die alle Derviate vielfach ungesättigter langkettiger Fettsäuren sind (8).
Im Fall von Anandamid und 2Arachidonyl-Glycerin bildet die Arachidonsäure das Grundgerüst. Endogene
Cannabinoide werden bei Aktivierung des
Abb. 2: Chemische Struktur von Cannabinoiden.
Systems (siehe unten) aus membranständigen Vorläufermolekülen synthetisiert und aufgrund ihres lipophilen Charakters nicht in Vesikeln gespeichert.
Dabei wird Anandamid durch die NAcylphosphatidylethanolamin-selektive
Phospholipase D und 2-ArachidonoylGlycerin durch sn-1-selektive Diacylglycerinlipase synthetisiert. Ihr Abbau durch
spezifische Enzyme erfolgt erst nach einem transmembranären Transport, an
dem ein bislang nicht genau identifiziertes Transporter entscheidend beteiligt
ist. Im Zellinneren wird Anandamid
durch die Fettsäureamidhydrolase („Fatty Acid Amid Hydrolase“, FAAH) und 2Arachidono-Glycerin durch die Monoglyceridlipase („Mono-Glycerid-Lipase, MGL)
zu inaktiven Spaltprodukten abgebaut.
Signaltransduktion bei CannabinoidRezeptoren.
Nach Aktivierung kommt es über heterotrimere G-Proteine (Gi/o) zu folgenden
Effekten (Abb. 3) (8):
- Hemmung der Adenylatzyklase, mit
konsekutiver Verminderung der
Bildung von cAMP
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- Hemmung von spannungsabhängigen Kalziumkanälen (Typ N und
P/Q) mit konsekutiver Verminderung des Kalziumeinstroms nach
Depolarisation
- Aktivierung von spannungsabhängigen Kaliumkanälen mit konsekutiver Hyperpolarisation und
onen beeinflusst. Dies betrifft u.a. Motorik, Emotionen, Schmerzempfindung,
kognitive Funktionen (Erinnerung) und
Wahrnehmung von Sinneseindrücken
sowie die Beteiligung an der Regulation
von Blutdruck, Organdurchblutung, Essverhalten, Lipid- und Glukosestoffwechsel (3,8,11,12).
- Aktivierung von Mitogen-aktivierten
Proteinkinasen mit konsekutiver
Änderung der zellulären Expression von Proteinen.
Diese Mechanismen bewirken eine Verminderung der Ausschüttung von Neurotransmittern und damit eine Veränderung der Übertragung von neuronalen
Signalen. Dabei geht man derzeit von
der Vorstellung aus, dass die Endocannabinoide postsynaptisch gebildet werden und nach Diffusion an die in der präsynaptischen Membran lokalisierten Cannabinoid-Rezeptoren binden. Demnach
bewirkt die Aktivierung des CannabinoidSystems eine Modulation der Ausschüttung von Neurotransmittern im Sinne
einer retrograden Signalgebung (Abb.
4). Es wäre jedoch auch möglich, dass
ein bislang unbekanntes Signalmolekül
die Synthese der endogenen Cannabinoide in der Präsynapse auslöst.
Im Fall des inhibitorischen Neurotransmitters GABA (γ-Aminobuttersäure) führt
die Cannabinoidwirkung zu einer verminderten Ausschüttung von GABA. Damit
lässt sich erklären, warum eine Hemmung von CB1 zu aggressivem Verhalten
und Angstzuständen führen kann (9).
Die Hemmung zentraler GABA-Effekte ist
auch an der Beeinträchtigung der Erinnerung und der Steuerung der Motoneurone sowie an der zentralen Analgesie
durch Cannabinoide beteiligt. Cannabinoide vermindern ebenfalls die Ausschüttung der Neurotransmitter Glutatmat,
Acetylcholin, Noradrenalin und Serotonin
und regulieren die Ausschüttung von
Hormonen aus der Hypophyse (10).
Funktionen und Störungen des Systems
Nach den bekannten Wirkungen von
Cannabis (siehe oben) ist davon auszugehen, dass das endogene Cannabinoidsystem viele verschiedene Körperfunkti-
Abb. 3: Beeinflussung von (A) Ionenkanälen, (B) der Adenylatcyclase und Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK)
nach Aktivierung des transmembranären
G-Protein-gekoppelten (α,βγ) Cannabinoid-Rezeptors 1 (CB1). Insgesamt bewirkt die Aktivierung eine Modulation der
synaptischen Erregungsübertragung.
Auf der Basis wachsender Erkenntnisse
zur physiologischen Bedeutung des Cannabinoidsystems hat sich gezeigt, dass
Störungen innerhalb dieses Systems zur
Pathophysiologie verschiedener Erkrankungen beitragen können bzw. pharmakologische Interventionen mit Angriffspunkt im endogenen Cannabinoidsystem
therapeutisch nutzbar sind (13). Dies gilt
beispielsweise für Hypertonie, septischer
Schock, Adipositas und metabolisches
Syndrom, Übelkeit, Erbrechen, Schmerz,
Entzündung, multiple Sklerose sowie
motorische und mentale Störungen.
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Das endogene Cannabinoidsystem
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Abb. 4: Retrograde Signalgebung durch endogene Cannabinoide. Der postsynaptischen
Synthese in Abhängigkeit von der synaptischen Aktivität folgt die präsynaptische Wirkung, d.h. die Effektrichtung ist der der Neurotransmitter (grüne Punkte) entgegengesetzt (CB1=Cannabinoidrezeptor 1, DAGL=sn-1-selektive Diacylglycerinlipase).
Kreislauf
Die Applikation von Cannabinoiden bewirkt eine Beeinflussung des autonomen
Nervensystems.
Im
Kreislaufsystem
führt dies akut zu Vasodilatation und
Tachkardie, während bei Dauergebrauch
von Δ9-THC Bradykardie und Blutdrucksenkung dominieren (14). Die Senkung
des Blutdrucks beruht nach tierexperimentellen Untersuchungen vermutlich
auf verschiedenen Mechanismen: Cannabinoide hemmen die Freisetzung von
Noradrenalin im peripheren sympathischen Nervensystem (15), relaxieren
direkt glatte Gefäßmuskelzellen (16) und
lösen eine endothelabhängige Vasodilatation aus (17). Trotz dieser Wirkungen
applizierter Cannabinoide, trägt das endogene Cannabinoidsystem vermutlich
nur wenig zur physiologischen Regulation
von Kreislauffunktionen bei. Dafür sprechen vor allem die inkonsistenten und
nur geringfügigen Effekte des CB1Blockers Rimonabant auf den Blutdruck
bei Normotonikern (18-21).
Dagegen scheint es bei Hypertonie aktiviert zu sein, denn Anandamid löst bei
tierexperimenteller Hypertonie eine stärkere Drucksenkung aus als bei Normotonie (22). Bei dieser Aktivierung handelt
es sich möglicherweise um eine kompensatorische Reaktion. Daher könnten CB1Agonisten für die Behandlung der Hypertonie geeignet sein. Schließlich hat sich
gezeigt, dass die vaskulären Wirkungen
endogener Cannabinoide zur Schocksymptomatik beitragen können (23). Die
pharmakologische Blockade dieser Effekte könnte daher die Therapie des
Schocks verbessern.
Adipositas und metabolische
Störungen
Das Endocannabinoidsystem spielt eine
wichtige Rolle bei der Regulation der
Nahrungsaufnahme und -verwertung. Es
wird sowohl durch wohlschmeckende
Nahrungsmittel als auch durch eine
Nüchternphase aktiviert. Dadurch wird
Appetit ausgelöst, das Sättigungsgefühl
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Das endogene Cannabinoidsystem
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reduziert, die Lipogenese gesteigert und
der Energieverbrauch gesenkt (24). Darüber hinaus gibt es Hinweise dafür, dass
dieses System auch Erkrankungen wie
Hyperphagie (ungewöhlich gesteigerte
Nahrungsaufnahme,
„Fressattacken“),
Dyslipidämien und Adipositas fördern
kann.
Die Steuerung von Nahrungsaufnahme
und Appetit unterliegt einem komplexen
Zusammenspiel von neuronalen und humoralen Signalen, die vom MagenDarmtrakt, der Leber, dem Fettgewebe
und verschiedenen Hirnregionen ausgehen und einen regulatorischen Kreislauf
bilden. Diese Signalkaskaden werden
durch das Cannabinoidsystem moduliert.
Dabei führt die Aktivierung von CB1 im
Wesentlichen dazu, dass das Sättigungsgefühl nachlässt und so vermehrt Nahrung aufgenommen wird (11).
Diese Effekte der Cannabinoide beruhen
vor allem auf einer Verminderung der
neuronalen Signale, die eine katabole
Stoffwechsellage mit verminderter Energieaufnahme und erhöhtem Energieverbrauch induzieren. Solche Sättigungssignale werden beispielweise durch Cholecytokinin (CCK), Glukagon-like Peptid,
Glukagon und Enterostatin vermittelt.
Daran beteiligt ist auch die Wirkung von
Insulin und von Leptin, einem Peptid,
welches von Fettzellen gebildet wird. So
bewirkt die Injektion von Anandamid in
den ventromedialen Hypothalamus eine
Steigerung der Futteraufnahme im Tierexperiment (25). Umgekehrt ließ sich
tierexperimentell zeigen, dass die Gabe
von Leptin zu einer Halbierung der Spiegel von Anandamid im Hypothalamus
führt (26).
Endogene Cannabinoide scheinen ebenfalls die Insulinsensitivität zu vermindern
und damit die Fettsäureoxidation, den
Blutglukosespiegel und den Blutinsulinspiegel zu steigern. Diese Effekte beruhen vermutlich auf der Hemmung der
Freisetzung von Adiponectin, einem Protein, welches spezifisch in Fettzellen gebildet wird und die Insulinsensitivität
verbessert. So konnte in einem tierexperimentellen Modell gezeigt werden, dass
die Hemmung von CB1 durch Rimonabant eine Steigerung der AdiponectinExpression im Fettgewebe auslöst.
Gleichzeitig kam es zur Reduktion des
Körpergewichtes und des Plasmaspiegels
von Insulin (27).
Weitere Untersuchungen weisen darauf
hin, dass die Stimulation von CB1 in Adipozyten die Aktivität der LipoproteinLipase steigert. Dies bewirkt eine vermehrte Hydrolyse von Triglyceriden in
Lipoproteinen und somit eine vermehrte
Aufnahme von Fett in diese Zellen (28).
Darüber hinaus induzieren Cannabinoide
die Fettsäuresynthese in der Leber und
können auf diese Weise ebenfalls zur
Entwicklung einer Adipositas beitragen
(29). Einige klinische Untersuchungen
deuten darauf hin, dass eine Adipositas
mit einer Dysregulation des endogenen
Cannabinoidsystems assoziiert ist (30).
Bei viszeraler Adipositas wurden erhöhte
Blutspiegel von 2-Arachidonoyl-Glycerin
und eine erniedrigte Expression von
FAAH gemessen.
Die dargelegten Einflüsse des Endocannabinoidsytems konnten in interventionellen klinischen Studien bestätigt werden. So führte die Behandlung adipöser
hyperlipidämischer Patienten mit dem
CB1 Antagonist Rimonabant nicht nur
zur Reduktion des Körpergewichtes sondern auch zur Steigerung der Blutspiegel
von HDL („high-density-lipoprotein“) und
Adiponectin sowie zu einer Senkung des
Triglyceridspiegels und der Blutwerte für
Nüchterninsulin und einer Verbesserung
von Glukosetoleranz und Insulinresistenz
(19).
Schmerz/Entzündung
Obwohl schon lange bekannt war, dass
Cannabis schmerzhemmende Wirkungen
haben könnte, wurde erst vor einigen
Jahren durch Studien an transgenen Tieren mit fehlenden Cannabinoidrezeptoren nachgewiesen, dass hieran eine Aktivierung von sowohl CB1 als auch CB2
beteiligt ist (13). Dabei zeigten sich auch
Verbindungen zum Endorphinsystem. So
wird der analgetische Effekt systemisch
applizierter Cannabinoide im Tierexperiment – ähnlich wie bei Opioiden - über
eine Modulation der Aktivität der „rostralen ventromedialen Medulla (RVN)“ vermittelt (31).
Dieser Effekt war zwar durch den CB1
Antagonisten Rimonabant nicht aber
durch Naloxon hemmbar. Die Autoren
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schlussfolgern, dass Cannabinoide und
Opioide auf vergleichbare Weise, aber
weitgehend
unabhängig
voneinander
zentral analgetisch wirken. Diese initialen Befunde zur analgetischen Wirkung
von Cannabinoiden ließen sich auch unter Verwendung transgener Tiermodelle
bestätigen. So weisen CB1 defiziente
Tiere und Tiere, die mit CB1 Antagonisten wie Rimonabant behandelt werden,
eine Hyperalgesie auf. Dagegen wirken
Hemmstoffe des Metabolismus endogener Cannabinoide wie OL-135 (FAAHHemmer) und AM404 (Hemmer des
transmembranären Transports) antinozizeptiv (13). Kürzlich wurde den CB1Rezeptoren, die in den Hinterwurzelganglia exprimiert sind, eine zentrale
Funktion bei der Hemmung der peripheren Schmerzweiterleitung zugewiesen
(32).
aus welchen hervorgeht, dass CB1- und
CB2-Agonisten
bei
verschiedenen
Schmerzzuständen günstige therapeutische Effekte entfalten. Die gilt für Patienten mit neuropathischem Schmerz,
Tumorschmerz, multiple Sklerose, Verletzungen des Rückenmarks, Blepharospamsmus und Phantomschmerzen
(13). Möglicherweise tragen nicht nur
direkt analgetische Effekte, sondern auch
weitere Wirkungen wie Sedation, Muskelrelaxation oder positive Effekte auf die
Stimmung zu solchen Therapieerfolgen
bei. Im Falle der multiplen Sklerose
scheinen sowohl die neuroprotektiven
Wirkungen als auch die Modulation der
Immunzellen wichtige Rollen bei der therapeutischen Wirkung von Cannabinoiden zu spielen (35).
Beim Nachweis der antinozizeptiven Wirkung von CB2 selektiven Agonisten wie
HU308, GW405833 und AM1241 fiel auf,
dass sich diese analgetische Wirkung
unabhängig von CB1 entfaltet, d.h. sie
tritt auch bei CB1 defekten transgenen
Tieren oder nach Behandlung mit CB1
Antagonisten auf (13). Daher liegt nahe,
dass CB2 analgetische Effekte durch
Hemmung der peripheren Nozizeption,
also der Schmerzentstehung, auslöst.
Tatsächlich wurde berichtet, dass der
selektive CB2 Agonist AM1241 starke
analgetische Effekte über einen peripheren Angriffspunkt vermittelt, eine Wirkung, die sich besonders zur Behandlung
neuropathischer
Schmerzen
eignen
könnte (33).
Andere Erkrankungen
Weitere Untersuchungen dieser Arbeitsgruppe zeigten, dass eine Freisetzung
von ß-Endorphin an der peripher vermittelten antinozizeptiven Wirkung von
AM1241 beteiligt ist (34). Schließlich
zeigen inverse CD2 Agonisten wie
SR144528 und JTE-907 auch antiinflammatorische Eigenschaften auf.
Möglicherweise lassen sich solche Arzneistoffe in Zukunft nutzen um entzündungsbedingte Schmerzen zu behandeln.
Insgesamt beruhen die meisten Erkenntnisse zu analgetischen bzw. antinozizeptiven Effekten von endogenen und synthetischen Cannabinoiden im wesentlichen auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien. Es sind jedoch auch einige
klinische Studien veröffentlicht worden,
Erbrechen. Cannabinoide wie Δ9-THC
wirken ähnlich stark antiemetisch wie
beispielsweise das Prokinetikum Metoclopramid. Ähnliches gilt für das Δ9-THC
trans-Isomer Dronabinol (in USA Marinol®) und das synthetische Δ9-THCDerivat, Nabilon (in USA Cesamet®). Die
Wirkung kommt vermutlich über eine
Aktivierung von CB1 zustande. Beide
Wirkstoffe lassen sich bei Zytostatikainduziertem Erbrechen einsetzen. Dronabinol kann auch in Deutschland als Betäubungsmittel verordnet und als Kapseln oder ölige Tropfen abgegeben werden. Für die Herstellung existieren Rezepturhinweise
nach
NRF
(siehe
http://www.pharmazeutischezeitung.de/fileadmin/nrf/PDF/1-Dronabinol.pdf).
Da die Wirkstoffe ähnliche rauschartige
Wirkungen haben wie Cannabis, sollte
die Indikation streng gestellt werden. Zu
beachten sind insbesondere die Wirkungen auf Blutdruck und ZNS-Funktionen.
Weiterhin besteht - vor allem bei bekanntem Missbrauch anderer Rauschmittel - die Gefahr des Missbrauchs.
Neurologische Bewegungsstörungen
umfassen Dys- und Hyperkinesien wie
Tremor, Myoklonus, Dystonie, Tics, Chorea und Parkinson-Syndrome. Dabei
handelt es sich um pathologische Veränderungen der Willkürmotorik bzw. der
Bewegungskontrolle. Es hat sich gezeigt,
dass das endogene Cannabinoidsystem
maßgeblich an der Kontrolle von Bewe-
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gungen beteiligt ist. Tierexperimentelle
Untersuchungen lassen vermuten, dass
sich beispielsweise Hyperkinesien bei
Morbus Parkinson mit CB1 Agonisten
günstig beeinflussen lassen. Vermutlich
reduzieren CB1 Agonisten die durch
vermehrte cholinerge Stimulation pathologisch erhöhte Feuerungsrate glutamaterger Neurone (13). Auch einige Untersuchungen am Menschen haben günstige
Effekte von Cannabis und CB1 Agonisten
bei neurologischen Bewegungsstörungen
ergeben (36).
Mentale Störungen. Möglicherweise ist
eine Dysregulation des endogenen Cannabinoidsystems an der Pathogenese der
Schizophrenie beteiligt. Bei Patienten mit
Schizophrenie sind die Spiegel von Anandamid in der cerebrospinalen Flüssigkeit (Liquor) deutlich erhöht (37). Je
höher diese Spiegel liegen, umso geringer sind psychotische Symptome ausgeprägt. Werden die Patienten mit Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten wie Haloperidol behandelt normalisieren sich die
Liquorspiegel von Anandamid, ein Effekt
der bei „atypischen“ Neuroleptika wie
Olanzapin nicht auftritt. Demnach wäre
vorstellbar, dass die bei Schizophrenie
pathologisch erhöhte neuronale Dopaminausschüttung zur Anandamid-Bildung
führt, welches dann die Ausschüttung
von Dopamin reduziert. Es ist ebenfalls
bekannt,
dass
häufiger
Cannabisgebrauch psychotische Anfälle auslösen
kann. Es wird vermutet, dass dieses
Phänomen auf einer Desensibilisierung
von Cannabinoidrezeptoren beruht (37).
Fazit
Das endogene Cannabinoidsystem beeinflusst viele verschiedene Funktionen im
Körper. Außerdem sind Veränderungen
innerhalb dieses Systems an der Pathogenese von Erkrankungen beteiligt. Daher stellen pharmakologische Eingriffe in
dieses System neue Behandlungsmöglichkeiten für Erkrankungen dar. Dies gilt
beispielsweise für Hypertonie, septischer
Schock, Adipositas und metabolisches
Syndrom, Übelkeit, Erbrechen, Schmerz,
Entzündung, multiple Sklerose sowie
motorische und mentale Störungen.
Als Cannabinoidrezeptor Agonist steht in
Deutschland für die Therapie bislang nur
das Δ9-THC trans-Isomer Dronabinol zur
Verfügung. Der nach dem deutschen
Arzneimittelgesetz als Betäubungsmittel
eingestufte Wirkstoff, wird vorwiegend
bei Übelkeit und Erbrechen eingesetzt.
Einziger bislang für die Therapie zugelassener Cannabinoidrezeptor Antagonist ist
der CB1 Antagonist Rimonabant, welcher
zur Behandlung der schweren Adipositas
verwendet wird.
Hinweis:
Eine ausführlichere Beschreibung des Cannabinoidrezeptor Antagonisten Rimonabant
finden Sie in der Rubrik “Serie Neue Arzneimittel”
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/Fortbildungstelegramm%20Pharmazie/SerieNeueArzneimittel.html
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2007;1:53-63
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Impressum:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/Fortbildungstelegramm%20Pharmazie/impressum.html
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2007;1:53-63