Leukämie Rundbrief 20 - Kompetenznetz Leukämien

Leukämie Rundbrief 20 Kompetenznetz Akute und Chronische Leukämien
Oktober 2015
Kompetenznetz
Leukämien
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
sehr geehrte Damen und Herren,
Inhalt
1 Vorwort Prof. Hehlmann
3 Grußwort Informationszentrum
4Beiträge
4 Komorbiditäten müssen bei der Analyse
des Gesamtüberlebens in klinischen
Studien berücksichtigt werden
5 Chronische myeloische Leukämie in
Europa: Das EUTOS CML Register
7 Studienangebot und Forschungsprojekte
der Studienallianz Leukämie zur Therapie
der akuten myeloischen Leukämie
9 CD33/CD3-BiTE®Antikörper AMG 330
12 Aktivitäten und aktuelle Studien der German Study Group for Myeloproliferative
Neoplasms (GSG-MPN)
13 Die zentrale Biobank des MDS-Verbundprojektes der Deutschen Krebshilfe
14 Luspatercept- eine neue Therapieoption
zur Behandlung der Anämie bei Patienten
mit MDS
15Referenzlabore
15 Labor für Leukämiediagnostik des Universitätsklinikums der LMU München
17 AML- und MDS-Patienten jetzt auf IDH1und IDH2-Mutationen testen
18 Das Kieler GMALL-Referenzlabor – bald in
neuen Räumlichkeiten
21 Registerprojekte im KNL
25 Kommentierte Publikationen aus dem
Netzwerk
30 Aus der Industrie
31 Übersicht über laufende Studien im
Netzwerk
34Termine
wie jedes Jahr, wenn nach der Sommerpause alle wieder
in die Labore und Büros zurückkehren, laufen die Vorbereitungen für den Druck des jährlichen Rundbriefs. Diesmal
war es besonders spannend, da er nicht nur mit aktuellem
und relevantem Inhalt gefüllt werden sollte, sondern auch
das Layout neu überarbeitet und farblich an das Design der
neuen Homepage des Kompetenznetzes angepasst wurde.
Ich hoffe, dass Ihnen die verbesserte Lesbarkeit und die
klassischen Kompetenznetz - Farben gefallen.
Doch ansonsten bleibt es wie immer : Auch in dieser 20. Ausgabe des Rundbriefes
des Kompetenznetzes „Akute und chronische Leukämien“ war es uns wichtig, die
große Bandbreite der Erforschung und Bekämpfung der Leukämien in Deutschland darzustellen. Diese reicht von den Ergebnissen klinischer Studien über den
Bericht einer neuen Deutschen Studiengruppe, der German Study Group for Myeloproliferative Neoplams ( GSG-MPN ), bis hin zur Vorstellung neuer Therapiekonzepte und Registerprojekte.
Im letzten Abschnitt dieses Rundbriefes haben wieder viele Mitglieder des Kompetenznetzes Leukämien die Möglichkeit wahrgenommen, aktuelle Studien und Publikationen aus ihrem Arbeitsbereich zusammenzufassen und zu kommentieren.
Neu ist, dass auch unsere Partner aus der Industrie zu Wort kommen. Firmen, die
sich beim Sponsoring für das KNL besonders engagieren, haben nun die Gelegenheit, über ihre eigenen Projekte zu berichten. Wir freuen uns sehr, dass das im
letzten Jahr ausgearbeitete Sponsoringkonzept inzwischen erfolgreich ist und zur
Erhaltung unseres Netzwerks beitragen kann. Da viele der Firmen gerne spezifische Projekte fördern möchten, wollen wir Sie ermuntern, mit Projektvorschlägen
Kontakt zu uns aufzunehmen. Derzeit gibt es zum Beispiel die Möglichkeit einer
Projektförderung im Bereich Stammzelltransplantation und Zelltherapien.
Ich wünsche Ihnen viel Vergnügen bei der Lektüre dieses Rundbriefes und viele
interessante Anregungen für neue Projekte und Kooperationen,
Herzlichst Ihr
Prof. Dr. Dr. h. c. R. Hehlmann
Koordinator des Kompetenznetzes
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Grußwort Informationszentrum
Grußwort Informationszentrum
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
wir freuen uns sehr, Ihnen den Rundbrief 20 des KNL präsentieren zu dürfen – in
diesem Jahr in neuem Gewand, jedoch mit gewohnt informativen und abwechslungsreichen Themen. Besonders hervorheben möchten wir in dieser Ausgabe die
Beiträge der Referenzlabore, die ab Seite 15 sich und ihr Leistungsspektrum vorstellen. Natürlich bietet der Rundbrief wie in jedem Jahr aktuelle Studienergebnisse und stellt die neuesten Projekte der Studiengruppen vor.
Seit Anfang 2015 wird ein Sponsoringkonzept für die KNL- Projekte Informationszentrum und AG Studienzentralen umgesetzt, und erfreulicherweise konnten einige Unternehmen der pharmazeutischen Industrie als Unterstützer gewonnen
werden. Ziel der Förderung ist die Aufrechterhaltung und der Ausbau der etablierten Kommunikations- und Informationsinfrastrukturen im KNL – insbesondere der
Webseite und der Zusammenarbeit in der AG Studienzentralen. Darüber hinaus
sollen neue Projekte angestoßen werden, die in erster Linie unseren Hauptzielgruppen – den Fachkreisen und Patienten – sowie den akademischen Studiengruppen zugutekommen sollen. Nähere Informationen finden Sie auf der Kompetenznetz - Website unter www.kompetenznetz-leukaemie.de > Kompetenznetz > Über
uns > Sponsoren.
In diesem Jahr gab es noch eine weitere große Veränderung: Seit Juli ist die neue
Website des Kompetenznetzes Leukämien online. Der Relaunch wurde im Rahmen
eines von der Stiftung Leukämie geförderten Projekts umgesetzt. Neben einem
komplett überarbeiteten Layout, aktualisierten Inhalten und einer restrukturierten,
zielgruppenorientierten Sitemap bietet die neue Seite nun auch eine Optimierung
für mobile Endgeräte. In Kürze folgt außerdem die Überarbeitung des Deutschen
Leukämie - Studienregisters hin zu einer neuen, nutzerfreundlicheren Darstellung.
Abschließend möchten wir uns herzlich bei allen Autoren für ihre Beiträge bedanken und wünschen allen Lesern viel Freude bei der Lektüre des Rundbriefs.
Ihr Informationszentrum
Dr. Nicola Gökbuget | Dr. Sina Hehn
3
4
Artikel
Komorbiditäten müssen bei der Analyse des Gesamtüberlebens
in klinischen Studien berücksichtigt werden
Susanne Saußele, Gabriele Bartsch
III. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim
Komorbiditäten haben bei mit Imatinib behandelten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie ( CML ) keine
Auswirkung auf Tiefe und Dauer des Therapieansprechens
sowie auf die Krankheitsprogression, aber beeinträchtigen
deutlich das Gesamtüberleben ( OS ). In einer multivariaten Analyse stellten sich Komorbiditäten sogar als stärkster Faktor für das OS heraus, Patienten versterben eher
an ihren Begleiterkrankungen als an der CML. Dies sollte
bei Analysen von klinischen Studien zur Wirksamkeit einer
Therapie berücksichtigt werden. Zu diesem Ergebnis kamen Saußele et al. in ihrer im Juli 2015 in Blood veröffentlichten Auswertung der Daten aus der CML Studie IV1.
Patientenkohorte und Komorbiditäten - Index
Als Grundlage der Analyse wurde der Charlson - Komorbiditäts-Index ( CCI )2 für Patienten in der CML IV Studie angewandt. Dieser ist in vielen Studien, insbesondere auch
in Langzeitstudien, validiert worden. Jeder Erkrankung
ist eine Punktzahl von 1, 2, 3 oder 6 zugeordnet, entsprechend dem erkrankungsbedingten Sterberisiko. Beispielsweise werden für Herzinfarkt und Diabetes 1 Punkt angerechnet, 2 Punkte für nicht aktive maligne Erkrankungen.
Der CCI gewichtet den Gesamtscore der Erkrankungen mit
dem Alter des Patienten ( mit 1 Punkt pro Jahrzehnt über
40 Jahre ).
Für jeden Patienten wurde der CCI - Score zum Zeitpunkt der Diagnosestellung der CML berechnet. Aufgrund
der CML- Erkrankung war der niedrigste Wert 2. Zum Zwecke der Analyse wurden Patienten in die CCI Gruppen 2,
3 – 4, 5 – 6 und ≥ 7 klassifiziert ( Tab. 1 und Abb. 1 ).
Aus der Patientenkohorte der CML Studie IV ( 5 - armige Studie mit Imatinib in verschiedenen Dosierungen und
Wirkstoff - Kombinationen ) waren die Daten von 1519 Pa-
Abb. 1: Verteilung nach CCI.
Tab. 1: Patienten-Charakteristika.
CCI
Gruppe 1
Gruppe 2
Gruppe 3
Gruppe 4
2
3 – 4
5 – 6
≥ 7
Anzahl ( n )
589
599
229
102
Alter ( in Jahren )
Median
Bandbreite
39
16 – 49
57
18 – 69
68
31 – 83
72
53 – 88
Geschlecht
weiblich
206 ( 35 % )
258 ( 43 % )
96 ( 42 % )
42 ( 41 % )
Hämoglobin ( g/ dL )
Median
Bandbreite
11,7
4,9 – 19,1
12,6
4,7 – 17,6
12,7
6,8 – 17,5
12,3
6,2 – 16,2
Leukozyten ( 109/ L )
Median
Bandbreite
111
3,8-571
67
2,6-630
46
2,8-582
57
6,3-355
Thrombozyten ( 109/ L )
Median
Bandbreite
382
39 – 2799
367
34 – 3020
401
70 – 2337
349
88 – 1993
EUTOS - Score
niedrig
hoch
493 ( 90 % )
93 ( 10 % )
528 ( 90 % )
61 ( 10 % )
211 ( 94 % )
14 ( 6 % )
91 ( 89 % )
11 ( 11 % )
65
72
66
62
Mediane Beobachtungszeit ( in Monaten )
tienten für diese Untersuchung auswertbar. Die mediane
Beobachtungszeit betrug 67,5 Monate. 612 ( 40,3 % ) der
Patienten litten unter dokumentierten Komorbiditäten,
davon 384 ( 25,3 % ) mit CCI - relevanten Erkrankungen. In
dieser Patientengruppe wurden 511 CCI - Komorbiditäten
dokumentiert ( Abb. 2 ).
Remissionsraten und Krankheitsprogression
In den CCI - Gruppen wurden keine Unterschiede in den
Remissionsraten beobachtet, weder für die Dauer bis
zum Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remis-
Abb. 2: Dokumentierte CCI-relevante Begleiterkrankungen bei 1519
Patienten ( 511 Komorbiditäten und 384 Patienten mit Komorbiditäten ).
Artikel
sion ( CCR ) noch bis zum Erreichen einer guten bis tiefen
molekularen Remission ( MMR bis MR4,5 ). Es gab keinen
statistisch signifikanten Unterschied zu der Gruppe der
Patienten ohne Begleiterkrankungen. Auch wurde kein
Unterschied zwischen den CCI - Gruppen für das Auftreten
( kumulative Inzidenz ) einer akzelerierten Phase oder Blastenkrise beobachtet. Fazit : Auch Patienten mit diversen
oder schweren Begleiterkrankungen profitieren in jedem
Alter von einer Therapie mit Imatinib.
Überleben
Das OS zum 8 -Jahres-Zeitpunkt betrug 46 % in der Gruppe
mit dem höchsten CCI im Vergleich zu 94 % der Gruppe mit
niedrigen CCI. Diese Resultate bestätigen ähnliche Studienanalysen beispielswiese bei Brustkrebs oder Patienten
mit chronischer lymphatischer Leukämie3. Wurde das Alter
nicht berücksichtigt, zeigten sich in der von der Alterskomponente bereinigten Analyse ebenfalls diese signifikanten
OS - Unterschiede ( Abb. 3 ).
Die Autoren schließen daraus, dass das OS in CML - Stu-
Abb. 3: Gesamtüberleben in den CCI-Gruppen ohne Berücksichtigung
des Alters der Patienten.
dien einen nicht geeigneten Endpunkt für die Beurteilung
der Effektivität verschiedener Therapien darstellt, und
empfehlen daher, andere Endpunkte wie z. B. das progressionsfreie Überleben als Faktor einzubeziehen, da dieses
nicht durch Komorbiditäten beeinflusst wird.
Referenzen
1.
Saussele S et al. Impact of comorbidities on overall
survival in patients with chronic myeloid
leukemia: results of the randomized CML Study IV.
Blood. 2015; 126 ( 1 ): 42 – 49.
2.
Charlson ME et al. A new method of classifying
prognostic comorbidity in longitudinal studies:
development and validation. J Chronic Dis. 1987;
40 ( 5 ): 373 – 383.
3.
Goede V et al. Interactions between comorbidity
and treatment of chronic lymphocytic leukemia:
results of German Chronic Lymphocytic Leukemia
Study Group trials. Haematologica. 2014; 99 ( 6 ):
1095 – 1100.
Chronische myeloische Leukämie in Europa :
Das EUTOS CML Register
Susanne Saußele1, Verena Hoffmann2, Gabriele Bartsch1
1
2
III. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim;
Institut für medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie ( IBE ), Ludwig-Maximilians Universität München
„EUTOS for CML“ ( European Treatment and Outcome Study )
ist eine public - private partnership des European LeukemiaNet ( ELN ) mit Novartis. Seit 2007 wurden im EUTOS CML
Register Daten von Patienten aus klinischen Studien und
von Patienten, die nicht Teil einer klinischen Studie, aber in
Registern gemeldet waren, zusammengetragen. Seit 2010
wurden auch prospektiv und bevölkerungsbezogen die
Daten von Patienten mit neudiagnostizierter chronischer
myeloischer Leukämie ( CML ) erfasst. Insgesamt enthält
das Gesamtregister somit die Daten von annähernd 7. 000
Patienten. Beim Abschlussmeeting am 27. Juni 2015 wurden in Mannheim die bisherigen Resultate der Auswertung des bevölkerungsbezogenen Registers ( 2.904 Patienten, registriert in 20 Ländern zwischen 2008 – 2012, Abb.
1 ) vorgestellt.
Informationen zum Verlauf der CML werden bislang
Abb. 1: Teilnehmende Länder ( rot ) am bevölkerungsbezogenen
CML-Register.
5
6
Artikel
fast ausschließlich aus klinischen Studien gewonnen, die
jedoch in der Regel aufgrund des Studiendesigns bestimmte Patientengruppen ausschließen und somit keinen Überblick über die CML in der Gesamtbevölkerung
bieten. Außerhalb von Therapiestudien stehen nur wenige
Informationen zur Inzidenz und Prävalenz der Krankheit
sowie zu den Patientencharakteristika ( z. B. genetisches
Profil ) zur Verfügung.
Die vor kurzem in Leukemia vorgestellte Analyse von
Hoffmann et al.1 bestätigt, dass sich die gewonnenen
Daten in einigen klinischen Studien von denjenigen aus
der Routineversorgung tatsächlich unterscheiden. Dies
wird insbesondere beim Vergleich mit industriegesponserten Phase- III-Studien zur Wirksamkeit von Tyrosinkinaseinhibitoren deutlich, die für deren Zulassung durch
die Arzneimittelbehörden durchgeführt wurden. So lag
beispielsweise das mediane Alter der Patienten bei den
Industriestudien bei 46 – 51 Jahren im Vergleich zu 55 Jahren in der EUTOS Population. Zudem ließ der Vergleich erkennen, dass in Industrie - gesponserten Studien die für die
Errechnung der Prognosescores notwendigen Basisdaten
oftmals nicht berichtet wurden ( insbesondere Blasten, Basophile, Eosinophile und Milzgröße ). Teils scheinen die Daten auch nicht unmittelbar vor Behandlungsbeginn erhoben worden zu sein ( wie für eine korrekte Berechnung des
Prognosescores notwendig ), sondern nach einer bereits
erfolgten Vorbehandlung mit beispielsweise Hydroxyurea
( HU ). Ein Hinweis hierfür sind die zur Diagnosestellung wesentlich niedrigeren Leukozytenzahlen in Industriestudien
verglichen mit der EUTOS - Population.
Dennoch kann man aufgrund der Prognoseprofile ( Sokal, Euro, EUTOS ) davon ausgehen, dass die Ergebnisse
nationaler klinischer Studien hinreichend auf die europäischen CML- Patienten in chronischer Phase übertragbar
sind, da der Anteil der Hoch- oder Niedrigrisikopatienten
nach dem Sokal-, Euro- oder EUTOS Score in klinischen
Studien vergleichbar mit dem der Gesamt - CML-Population ist.
Auch in der Auswertung der Basisdaten der Patienten
sowie der angewandten Therapien gab es einige interessante Resultate. Als charakteristisches Merkmal der CML
gilt die Splenomegalie. Daher ist es bemerkenswert, dass
bei etwa 50 % der neu diagnostizierten Patienten die Milz
nicht einmal tastbar und nur bei etwa 15 % vergrößert ist.
Immerhin mehr als 5 % der Patienten befinden sich
zum Zeitpunkt der Diagnose in der akzelerierten Phase
oder Blastenkrise. Chromosomenanomalien, in der Literatur als prognostisch relevant eingestuft, wurden bei mehr
als 10 % der Patienten nachgewiesen.
Im Rahmen des EUTOS - Register wurde Imatinib am
häufigsten in der Erstlinientherapie eingesetzt ( 80 % ),
gefolgt von Nilotinib ( 14 % ) und Dasatinib ( 3 % ). Etwa
drei Prozent, meist ältere Patienten, werden initial immer
noch mit HU behandelt. Progressionsfreies ( 92 % zum
24 - Monats-Zeitpunkt ) und Gesamtüberleben ( 94 % nach
24 Monaten ) waren bei den EUTOS - Patienten etwas niedriger, aber immer noch vergleichbar mit denjenigen in klinischen Studien.
Auf Basis der durch das Register gewonnenen Inzidenzzahlen können auf europäischer Ebene Kosten und
Betreuungsbedarf für CML-Patienten besser eingeschätzt
werden. Aus der Gesamtbevölkerungszahl von 92,5 Millionen Erwachsenen in den 20 betrachteten Ländern und
der geschätzten Inzidenz ergeben sich circa 6370 Neuerkrankungen pro Jahr. Bei einer angenommenen Sterblichkeitsrate von 2 % wird die Prävalenz der CML zukünftig
deutlich ansteigen. Im Rahmen von EUTOS werden auch
nach Abschluss des Registers die Projekte „Molekulares
Monitoring“ ( Standardisierung von Referenzlaboren und
Erhöhung der Sensitivität ) und „Path to Cure“ ( Optimierung der CML-Therapie mit dem Fokus auf Heilung bzw.
Therapiefreiheit ) weitergeführt.
Als Nachfolgeprojekt für das bevölkerungsbezogene
Patientenregister wurde in Deutschland die CML Studie VI
2013 gestartet, in die noch bis Mitte 2017 Patienten eingebracht werden können. Auf internationaler Ebene bereitet
das European LeukemiaNet einen Antrag im Rahmen des
EU - Rahmenprogramms Horizon 2020 vor.
Referenz
1.
Hoffmann VS et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries. Leukemia. 2015; 29 ( 6 ):
1336 – 1343.
Artikel
Studienangebot und Forschungsprojekte der Studienallianz
Leukämie zur Therapie der akuten myeloischen Leukämie
Christoph Röllig1, Martin Bornhäuser1, Johannes Schetelig1, Christian Thiede1, Uwe Platzbecker1, Andreas Neubauer2, Andreas Burchert2, Claudia D. Baldus3, Albrecht Reichle4, Antony D. Ho5, Alwin Krämer5, Matthias Stelljes6, Kerstin Schäfer - Eckart7,
Hermann Einsele8, Volker Kunzmann8, Andreas Mackensen9, Stefan W. Krause9, Walter Aulitzky10, Carsten Müller - Tidow11, Tim
Brümmendorf12, Steffen Koschmieder12, Christian Brandts13, Utz Krug14, Andreas Hochhaus15, Hubert Serve13, Wolfgang E.
Berdel6 und Gerhard Ehninger1
1
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden; 2 Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Immunologie,
Universitätsklinikum Marburg; 3 Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie, Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin; 4 Klinik für Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Regensburg; 5 Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg; 6 Medizinische Klinik
und Poliklinik A, Universitätsklinikum Münster; 7 Medizinische Klinik 5, Klinikum Nord, Nürnberg; 8 Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg; 9 Medizinische Klinik 5, Universitätsklinikum Erlangen; 10 Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Robert - Bosch-Krankenhaus Stuttgart; 11 Klinik für Innere Medizin IV, Universitätsklinikum Halle; 12 Medizinische Klinik IV, Universitätsklinikum Aachen; 13 Medizinische Klinik II,
Universitätsklinikum Frankfurt; 14 Medizinische Klinik 3, Klinikum Leverkusen; 15 Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Halle.
In der Studienallianz Leukämie ( SAL ) haben sich mehr als 50
Therapiezentren aus Deutschland und Tschechien zusammengeschlossen; das Hauptaugenmerk der klinischen Studienaktivitäten gilt der akuten myeloischen Leukämie ( AML ).
Die Sponsor-Verantwortung der Studien wird von verschiedenen SAL- Zentren übernommen, derzeit sind dies neben
der Uniklinik Dresden die Standorte Münster, Frankfurt / M.,
Halle und Marburg. Zentrale Diagnostiklaboratorien befinden sich an den Standorten Dresden, Münster und Frankfurt / M. Die SAL setzt auf eine duale Studienstrategie zur Therapie der AML, die einen Schwerpunkt weiterhin auf einer
Optimierung der zur Verfügung stehenden therapeutischen
Optionen ( Therapieoptimierungsstudien ) legt und zusätzlich in ausgewählten Krankheitsentitäten mit erfolgversprechenden neuen Substanzen deren Stellenwert untersucht.
Neben acht aktuell rekrutierenden Studien werden alle übrigen Patienten der SAL- Zentren zusätzlich im überregionalen
AML- Register erfasst, das die SAL gemeinsam mit der AML
Cooperative Group ( AML- CG ) betreibt. Die einzelnen Studienkonzepte sollen nachfolgend kurz erläutert werden.
Therapie der Akuten Promyelozytenleukämie
( APL, AML M3 )
Die dem NAPOLEON - Register zugehörigen Therapieempfehlungen basieren auf einem deutschen Therapiekonsens, der sich sowohl auf Ergebnisse der italienischen und
spanischen Studienergebnisse als auch auf die Ergebnisse
der italienisch - deutschen APL0406 -Studie stützt. Letztere führte den Nachweis einer Nicht - Unterlegenheit der
Arsentrioxid ( ATO ) -/ all - trans - Retinolsäure - basierten Therapie gegenüber dem Standard -AIDA-Protokoll bei Nicht - Hochrisiko - Patienten und wurde 2013 hochrangig publiziert. Das NAPOLEON - Register ist ein Kooperationsprojekt
der deutschen AML- Studiengruppen begleitet von Konsensus - Empfehlungen zur Therapie.
Die APOLLO - Studie wird als BMBF- geförderte neue
internationale Studie den Stellenwert von ATO in der Therapie der Hochrisiko - APL untersuchen. Diese Studie wird
derzeit unter deutscher Federführung in Kooperation mit
der GIMEMA geplant.
AML - Therapie der jüngeren Altersgruppen
Während in den letzten Jahren zwei randomisierte Studien einen Vorteil höherdosierten Daunorubicins ( DA ) gegenüber niedrigdosiertem DA ( 90 mg/ m2 vs. 45 mg/ m2 )
demonstrieren konnten, steht ein Vergleich mit mittelhochdosiertem DA aus ( 90 mg/ m2 vs. 60 mg/ m2 ). Der
Stel­lenwert der Doppelinduktion bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die erste Induktionstherapie ist eine
weitere klinisch bedeutsame Fragestellung. Als klassischer
Therapieoptimierungsansatz untersucht die seit Mitte
2014 rekrutierende DaunoDouble - Studie beide essentiellen Fragen in der Induktionstherapie unabhängig von
der molekular - genetischen Risikostratifikation. Dazu werden alle AML- Neudiagnosen zwischen DA90 und DA60
randomisiert und das Ansprechen am Tag 15 mittels Frühpunktion evaluiert. Gutes Frühansprechen ist über einen
Blastenanteil < 5 % definiert und ermöglicht den Patienten
eine zweite Randomisation, bei der über eine wiederholte
Induktion mit DA45/60 oder keine zweite Induktion entschieden wird. Zur Beurteilung der Rate der kompletten
Remission ( CR ) werden alle Patienten des zweiten Randomisationsschrittes am Tag 35 ihres letzten Induktionszyklus evaluiert. Danach endet die Studie, so dass die Konsolidierung leitliniengemäß bzw. im Rahmen klinischer
Studien gemäß der Entscheidung des teilnehmenden Zentrums stattfinden kann. Als sekundäre Endpunkte werden
die molekulare und ggf. zytogenetische Remissionstiefe
sowie Überlebensendpunkte evaluiert ( Abb. 1 ). Patienten
mit ungünstigem Karyotyp und ungenügendem Ansprechen auf Induktion I können in die ASAP- ETAL3 - Studie eingeschlossen werden ( s. u. ).
Je nach genetischer Risikokonstellation stehen mehrere Konsolidierungsstudien für jüngere Patienten zur Verfügung.
Die DFG-geförderte ETAL1- Studie bearbeitet eine
wichtige Fragestellung zur Therapieoptimierung aller Patienten mit klassisch - intermediärem zytogenetischem
Risiko: die Rolle der allogenen Blutstammzelltransplantation ( SZT ). In diesem Kooperationsprojekt der Unikliniken
Münster und Dresden zusammen mit den Studiengruppen
7
8
Artikel
Abb. 1:Schematische Darstellung der Randomisation in der
DaunoDouble -Studie.
AML- CG und Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie
und Onkologie e. V. ( OSHO ) wird in dieser Patientengruppe
zum Zeitpunkt der ersten CR die primäre SZT mit einer alleinigen Cytarabin - basierten Chemo - Konsolidierung plus
SZT im eventuellen Rezidiv randomisiert verglichen. Um
unterschiedlich hohe therapie- und rezidivbedingte Mortalitäten in den Therapiearmen zu berück­sich­tigen, wurde
das Gesamtüberleben vier Jahre nach Randomisation als
primärer Studienendpunkt gewählt ( Abb. 2 ).
Abb. 2:Schematische Darstellung des Studiendesigns
der ETAL1- Studie.
Der Effekt des Multikinaseinhibitors Sorafenib wird im
Rahmen der SORMAIN - Studie bei der prognostisch ungünstigen FLT3 - ITD - Mutation zur Rezidivprophylaxe nach
allogener SZT getestet. Initial FLT3 - ITD - positive Patienten
werden nach konsolidierender SZT für zwei Jahre entweder mit Sorafenib oder Plazebo behandelt, primärer Studienendpunkt ist das rezidivfreie Überleben.
Patienten mit t( 8;21 )-AML werden der GünstigrisikoGruppe zugeteilt, haben jedoch bei gleichzeitiger Anwesenheit einer c- KIT- oder FLT3 - ITD-Mutation eine schlechte Prognose durch hohe Rezidivneigung oder primär
schlechtes Therapieansprechen – ein Effekt, der sich für
die inv16 - AML nicht sicher nachweisen lässt. Um die negative Wirkung der mutationsassoziierten Genprodukte
auszuschalten, wird in der MIDOKIT- Studie der Tyrosinkinaseinhibitor Midostaurin in Kombination mit StandardChemotherapie und als Erhaltungstherapie über ein Jahr
eingesetzt, um die Prognose dieser Patientengruppe auf
den Stand der übrigen core binding factor ( CBF ) Leukämien
anzuheben.
Intensive AML - Therapie der höheren Altersgruppen
Die TOR - AML-Studie evaluiert randomisiert- kontrolliert den mTOR- Inhibitor Temsirolimus bei intensiv therapierbaren älteren AML- Patienten. Nachdem in einer
Run - in - Phase zunächst die optimale Dosis der Substanz in
einer Kombination mit Standard - Induktions- und Konsolidierungstherapie ermittelt wird, schließt sich der randomisierte Hauptteil der Studie an. Temsirolimus / Plazebo wird
jeweils einen Tag vor und nach Chemotherapie appliziert
sowie wöchentlich über acht Wochen während der Erhaltungsphase.
Für prognostisch ungünstige ältere Patienten ohne
Transplantationsoption bietet die haploidente NK -ZellTherapie im Rahmen der randomisiert- kontrollierten
HINKL- Studie ein innovatives zelltherapeutisches Studienkonzept. Im Rahmen dieses DFG - geförderten Projektes
erhalten Patienten nach einer Standard- Induktion und
Randomisation in den experimentellen Arm eine antiproliferative und immunsuppressive Therapie mit Fludarabin
und Cyclophosphamid, nachfolgend eine Infusion mit haploidenten NK - Zellen und Interleukin -2 über 9 Tage. Der
antileukämische Effekt dieser Intervention wird mit einer
Cytarabin - Konsolidierung im Kontrollarm verglichen.
Dosisreduzierte AML-Therapie der höheren
Altersgruppen
Für neudiagnostizierte AML-Patienten ohne intensive
Therapieoption ( „frail“ ) existieren mittlerweile mehrere
Behandlungsmöglichkeiten, darunter die Gabe von subkutanem, niedrig dosiertem Cytarabin ( LDAC ) und die intravenöse Gabe von Decitabin. Je nach Patienteneignung
bietet die SAL für jede Therapieoption eine medikamentöse Ergänzung im Rahmen einer randomisiert - kontrollierten Studie an: Die BIBF - Studie ( Abb. 3 ) untersucht die
Hinzunahme des dreifachen Kinaseinhibitors Nintedanib
( BIBF1120 ) zu LDAC, während die DELTA - Studie ( Abb. 4 )
bei thrombopenen Patienten Elthrombopag zu Decitabin
hinzufügt und damit sowohl den Transfusionsbedarf reduzieren als auch eine antineoplastische Wirksamkeit erreichen soll.
AML-Rezidiv
Für Patienten mit einem hämatologischen AML- Rezidiv
wird seit Kurzem wieder eine eigene SAL-Rezidivtherapiestudie angeboten. Da für alle geeigneten Patienten im
AML- Rezidiv die allogene Transplantation die Therapie der
Wahl darstellt, wird im Rahmen der ASAP- ETAL3 - Studie
Abb. 3: Schematische Darstellung des Studiendesigns der BIBF-Studie.
Artikel
Abb. 5: Schematische Darstellung des Studiendesigns der ASAPETAL3-Studie ( RIST: intensive Re-Induktion; DISC: dosisreduzierte Überbrückungsstrategie ).
Abb. 4: Schematische Darstellung des Studiendesigns der DELTAStudie.
untersucht, ob einer erfolgreichen Transplantation eine remissionsinduzierende intensive Chemotherapie vorausgehen muss oder ob eine alternative Überbrückung in Form
von LDAC, Mitoxanthron oder sogar watch and wait zu
gleich guten ( Langzeit- )Ergebnissen nach der Transplantation führt. Patienten im Rezidiv oder Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf Induktionstherapie, gleichzeitiger Hochrisiko-Zytogenetik und einem verfügbaren
allogenen Spender werden daher randomisiert, wobei
eine Hälfte eine intensive Re- Induktion ( RIST ), die andere
eine dosisreduzierte Überbrückungsstrategie ( DISC ) vor
Transplantation erhält. Primärer Endpunkt ist das krankheitsfreie Überleben 56 Tage nach erfolgter allogener
Transplantation ( Abb. 5 ).
Eine der ersten interventionellen Studien, die auch den
prädiktiven Wert von minimaler Resterkrankung ( MRD )
und MRD - getriggerter Intervention untersuchen, ist die
RELAZA2-Studie. Patienten mit MRD - Anstieg und drohendem hämatologischen AML- Rezidiv werden mit 5 - Azacitidin behandelt und bezüglich ihres MRD - Verlaufs und
ihrer Rezidivneigung beobachtet. Gleichzeitig wird durch
frühzeitige Spendersuche die Voraussetzung für ein tragfähiges Anschlusstherapiekonzept geschaffen.
Alle teilnehmenden Studienzentren und das Angebot
der SAL- Studiengruppe sind im Internet unter www.salaml.org verfügbar.
Die Autoren des Artikels gehören der SAL- Steuergruppe an und möchten allen Mitgliedern der Studiengruppe
für ihr großes und beständiges Engagement danken.
CD33 / CD3-BiTE®Antikörper AMG 330
Christina Krupka, Thomas Köhnke, Marion Subklewe
Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München
BiTE® ( Bispecific T cell Engagers ) Antikörper zur
Behandlung akuter Leukämien
Bispecific T cell engagers ( BiTE® ) sind eine neue Klasse rekombinant hergestellter Antikörper, die für die Immuntherapie von Malignomen entwickelt wurden. Die 50 kDa
großen Konstrukte bestehen aus zwei variablen Fragmenten ( single chain Fv ) unterschiedlicher Spezifität, die durch
einen kurzen Peptidlinker miteinander verbunden sind. Eines der beiden Fragmente ist gegen CD3ε im T-Zellrezeptorkomplex und das andere gegen ein tumorspezifisches
Targetantigen gerichtet. Die Bindung an CD3 bewirkt eine
T-Zellaktivierung und T-Zell - vermittelte Eliminierung der
Zielzelle1–4. Der Erfolg dieses Konzeptes wurde bereits
klinisch für die akute lymphatische Leukämie ( ALL ) mit
Blinatumomab ( CD19 / CD3 ) umgesetzt. In einer großen
Phase II Studie ( n = 189 Patienten ) bei Patienten mit rezidivierter / refraktärer B - Vorläufer ALL erreichten 43 % der
Patienten eine komplette Remission innerhalb von zwei
Zyklen. Diese Daten führten schlussendlich 2014 zur Zulassung von Blinatumomab in den USA bei rezidivierter / refraktärer ALL5–8. Für die Therapie der akuten myeloischen
Leukämie ( AML ) wurde ein analoges BiTE® Antikörpermolekül entwickelt, welches CD33 als Zielstruktur auf myeloischen Neoplasien erkennt ( AMG 330, Abb. 1 )9–11.
9
10
Artikel
rekrutiert werden9.
Abb.1: Prinzip der AMG 330 vermittelten Lyse von AML Zellen.
CD33 Expression in der AML
Die Expressionsintensität ( median fluorescence intensity ratio, MFI Ratio ) von CD33 wurde in 621 Patienten mit AML
bei Erstdiagnose bestimmt. In > 99 % der Patienten konnte eine positive CD33 Oberflächenexpression ( MFI Ratio > 1,5 ) detektiert werden, mit jedoch hoher Variabilität
( MFI Ratio 1 – 456 ).
Für leukämische Stammzellen ( LSCs, häufiger im
CD34+/CD38- Zellkompartiment ) zeigte sich im Vergleich
zur AML- Gesamtpopulation ( SSClow/CD45DIM ) ein signifikant niedrigerer CD33 Expressionslevel ( p < 0,001 ). Im
Vergleich zu gesunden CD34+/CD38- hämatopoetischen
Stammzellen ( HSCs ) zeigten LSCs jedoch eine signifikant
stärkere CD33-Expression ( p = 0,047 ). Entsprechend konnte mittels Colony Forming Unit Assays keine Einschränkung
in der Koloniebildung nach Vorbehandlung von gesundem
Knochenmark mit AMG 330 gezeigt werden ( p = 0,12 )9.
Umgekehrt konnten wir mittels Transplantations - Assays
in NOD/ SCID gamma null ( NSG )- Mäusen zeigen, dass
AMG 330 LSCs erfolgreich eliminiert12. Die Ergebnisse validieren CD33 als geeignetes Target in der Immuntherapie
der AML. Die signifikant niedrigere Expression auf HSCs im
Vergleich zu LSCs ist hoch relevant für die therapeutische
Applikation von AMG 330 und erlaubt die Hypothese, dass
nach Beendigung der AMG 330 -Therapie die gesunden
hämatopoetischen Stammzellen das Knochenmark repopulieren.
Zytotoxizität von AMG 330 in primärem
Patientenmaterial
Zur funktionellen Testung von AMG 330 wurde ein AMLLangzeitkultursystem entwickelt, das es ermöglicht, primäre AML- Zellen über 36 Tage in Kultur zu halten.
Das System erlaubt die detaillierte Analyse der dynamischen Interaktion zwischen AML - und T - Zellen sowie weiterer Faktoren über einen therapierelevanten Zeitraum9.
Mit Hilfe dieses Systems konnten wir für die meisten Proben
eine effektive AMG 330 vermittelte Lyse primärer AML- Zellen innerhalb von 15 – 36 Tagen durch autologe, residuelle
T - Zellen bei unterschiedlichen Effektorzell : Targetzell ( E : T )
Ratios ( 1 : 1 – 1 : 1066 ) nachweisen ( n = 38, 19 / 38 100 % Lyse,
10 / 38 81,3 – 99,8 % Lyse, 8 / 38 14,7 – 72,7 % Lyse, 1 / 38 0 %
Lyse ). Die Analyse von T - Zellsubpopulationen zeigte, dass
vor allem Gedächtnis - T - Zellen zur AML - Zelleliminierung
Zytotoxizitätsbeeinflussende Faktoren
Um potentielle Gründe für verlangsamte oder verminderte Zytotoxizität durch AMG 330 zu identifizieren, wurde
der Einfluss des initialen E : T Ratios sowie der Level der
CD33 Oberflächenexpression untersucht. Sowohl für ein
niedriges E : T Ratio ( p = 0,02 ) als auch für niedrige Level der
CD33 Oberflächenexpression ( p = 0,01 ) konnte eine signifikant niedrigere Zytotoxizität durch AMG 330 innerhalb
der ersten 4 Kulturtage gezeigt werden. Nach einer Kulturdauer von 12 – 15 Tagen wurde die AMG 330 - vermittelte
Zytotoxizität allerdings von beiden Faktoren unabhängig
( E : T Ratio: p = 0,4, CD33 Expression: p = 0,7 ). Die Experimente zeigen, dass die beiden Faktoren lediglich die Lysekinetik verändern und der Einfluss von E : T Ratio sowie
CD33 Oberflächenexpression auf die AMG 330 - vermittelte Zytotoxizität durch eine Verlängerung der Kulturdauer
aufgehoben wird12.
Immun-Checkpoint - Moleküle in der Behandlung
mit AMG 330
Antikörper gegen Immun - Checkpoint - Moleküle hemmen
die Immuntoleranz gegenüber Malignomen und werden
erfolgreich in der Therapie des malignen Melanoms und
des Lungenkarzinoms eingesetzt13–18. Es liegen bisher wenige Daten zur Rolle von Immun- Checkpoint-Antikörpern
bei hämatologischen Neoplasien vor19–23. Wir haben zunächst die Expressionsintensität von PD-L1 auf AML - Zellen bei Erstdiagnose analysiert. In der Mehrheit der Fälle
konnte keine Oberflächenexpression detektiert werden
( 103 / 123 ). Immun - Checkpoint - Moleküle werden durch
pro - inflammatorische Zytokine hochreguliert24–27, jedoch
findet sich in der unbehandelten AML ein eher immunsuppressives Milieu28–30. AMG 330 induziert in der Langzeitkultur eine T - Zellaktivierung und generiert somit ein
pro - inflammatorisches Milieu9. Entsprechend konnten wir
eine signifikante Hochregulation von PD-L1 auf primären
AML - Zellen beobachten ( n = 27, p < 0,0001 ) ( Abb. 2A ). Zeit­-
Abb. 2:Hochregulation von ( A )PD-L1 auf primären AML-Zellen und
( B ) PD-1 auf T - Zellen durch Zugabe von AMG 330 zu AMLZell - Langzeitkulturen; ( C ) signifikante Verbesserung der Lyse,
T - Zellproliferation und IFN-y Sekretion ( vlnr. ) durch zusätzliche Blockade der PD-1/ PD-L1 Interaktion. ( Dx = Diagnose;
cBiTE = Kontrollantikörper ). (Krupka et. al, Leukemia 2015, epub ahead of print).
Artikel
gleich wurde der korrespondierende Ligand PD-1 signifikant auf T - Zellen induziert ( n = 12, p = 0,0005 ) ( Abb. 2B ).
Schließlich konnten wir zeigen, dass ein blockierender
Antikörper der PD-1/ PD-L1 Interaktion die AMG 330 vermittelte Zytotoxizität ( n = 9, p = 0,03 ) als auch T -Zellproliferation ( n = 9, p = 0,01 ) und IFN-γ Sekretion ( n = 8, p = 0,008 )
signifikant erhöht ( Abb. 2C )12.
Zusammenfassung und Schlussfolgerung
CD33 ist ein in der AML ubiquitär exprimiertes Antigen,
das sowohl auf der AML - Gesamtpopulation als auch auf
LSCs stark exprimiert wird. Im Vergleich zu normalen HSCs
exprimieren LSCs CD33 signifikant höher. Basierend auf
einem AML- Langzeitkultursystem konnte eine hohe Zytotoxizität von AMG 330 auf primäre AML - Zellen gezeigt
werden. Die Lysekinetik wurden durch das E : T Ratio und
CD33 Expressionsstärke bestimmt. AMG 330 führt zu einer
starken Aktivierung von Gedächtnis - T - Zellen, die hohe
Mengen von pro - inflammatorischen Zytokinen sekretieren. Diese induzieren auf AML - Zellen eine Hochregulation
des immuninhibitorischen Moleküls PD-L1, was einen relevanten Immunescape - Mechanismus darstellt. Die Blockade der PD-L1/ PD-1 Interaktion zwischen AML - und T - Zellen führt zu einer deutlichen Steigerung der Zytotoxizität,
T - Zellproliferation und IFN-γ Sekretion. Die Daten unterstützen therapeutische Konzepte, die BiTE®- Antikörper
und Checkpoint - Inhibitoren kombinieren. Die Relevanz
dieser Beobachtungen werden durch enges Immunmonitoring innerhalb der Phase I Studie zu AMG 330 bei rezidivierter / refraktärer AML geprüft.
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12
Artikel
Aktivitäten und aktuelle Studien der German Study Group for
Myeloproliferative Neoplasms ( GSG - MPN )
Martin Griesshammer1, Steffen Koschmieder2, Konstanze Döhner3 und Tim Brümmendorf2 für die GSG - MPN
1
Hämatologie und Onkologie, Johannes Wesling Klinikum Minden; 2 Medizinische Klinik IV, Uniklinik RWTH Aachen; 3 Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm
Auf dem letzten Treffen des deutschen Kompetenznetzes „Akute und chronische Leukämien“ im Februar
2015 wurde offiziell die Fusion der beiden großen deutschen Studiengruppen für myeloproliferative Neoplasien ( MPN ) – MPN - SAL und MPN - SG – bekannt gegeben.
Hierdurch entstand die deutschlandweit aktive GSG - MPN
( German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms )
der zahlreiche Universitätskliniken, akademische Krankenhäuser und mehrere große hämatologische / onkologische
Praxen angehören. Die grundlegende Basis der GSG - MPN
bildet ein gemeinsames klinisches Patienten - BioRegister mit zugehöriger Biomaterialbank. In dieses Register
werden nach den Definitionskriterien der WHO von 2008
alle MPN - Patienten ( außer den Ph- / BCR - ABL - positiven
CML - Patienten ) zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung und
unabhängig vom Therapiestatus eingeschlossen, außerdem Patienten mit myeloischen Neoplasien mit PDGFRA -,
PDGFRB - und FGFR1- Aberrationen und assoziierter Eosinophilie sowie solche mit MDS / MPN Overlap - Erkrankungen.
Die Aufnahme in das Register erfolgt online über eine
webbasierte Registrierung. Nach Anmeldung des Patienten und Eingabe der entsprechenden Stammdaten
wird eine Pseudonymisierungs - ID ( PID ) vergeben. Die
Stammdaten werden an eine sogenannte Trusted Third
Party übermittelt. Die Kommunikation zwischen Studienzentrale / Referenzlabor und dem registrierenden Zentrum erfolgt fortan ausschließlich über die PID. Dadurch
werden die Vorgaben zur Einhaltung des Datenschutzes
gewährleistet; eine Identifizierung des Patienten für nichtautorisierte Personen ist nicht möglich. Die Verknüpfung
der Stammdaten des Patienten mit der PID ist nur noch
über die Trusted Third Party möglich. Diese überprüft auch
die mögliche Existenz von Doppelregistrierungen, so dass
jede PID nur einmal vergeben wird. Die Dokumentation
der klinischen Daten erfolgt via Internet strukturiert über
electronic Case Report Forms ( eCRFs ) unter Verwendung
der OpenClinica - Software. Neben den klinischen Daten
und den Laborparametern werden auch Informationen
zur Lebensqualität mittels eines standardisierten Fragebogens ( MPN - SAF ) strukturiert erfasst. Dieser steht online
über die Homepage der GSG - MPN zur Verfügung ( https://
www.cto-im3.de/gsgmpn/ ). Direkt nach Vergabe der PID
erfolgt die Abnahme und Versendung der Bio - Proben für
das strukturierte Biobanking. Dieses umfasst neben peripherem Blut und Knochenmarkblut auch einen Wangenschleimhautabstrich oder in Einzelfällen eine Hautbiopsie,
um ggf. Keimbahnmutationen erfassen zu können. Die
Datenerfassung und die Bio - Probenasservierung erfolgt
seriell bei Studieneinschluss / Diagnose, einmal pro Jahr im
Verlauf sowie bei Progress der Erkrankung oder bei Eintreten einer MPN - assoziierten Komplikation. Die Referenzlabore der GSG - MPN werden in Ulm von Frau Prof. K. Döhner
und in Aachen von Herrn Prof. S. Koschmieder geleitet.
Ein weiterer Schwerpunkt der GSG - MPN ist die Durchführung von akademischen Studien im Sinne von investigator - initiated trials ( IITs ). Hier sind aktuell drei Studien
aktiv bzw. werden in Kürze aktiviert: 1. POMINC- Studie bei
primärer und sekundärer Myelofibrose ( Leiterin: Prof. K.
Döhner, Ulm ), 2. Ruxo - BEAT bei essentieller Thrombozythämie und Polycythämia vera ( Leiter: Prof. S. Koschmieder, Aachen ) und 3. Ruxoallo Studie bei primärer und sekundärer Myelofibrose ( Leiter: Prof. N. Kröger, Hamburg ).
Gleichzeitig werden durch die GSG - MPN zwei große, europaweit laufende Register koordiniert, das ERNEST- Register ( Koordinator: Prof. A. Reiter ) und das europäische
Schwangerschaftsregister bei MPN ( Koordinator: Prof. M.
Griesshammer, Minden ).
Die GSG- MPN hat sich darüber hinaus in einer konstituierenden Sitzung am 17.06.2015 in Frankfurt folgende
zukünftige Ziele zur Aufgabe gemacht:
• Durchführung klinischer Studien ( IITs )
• Evaluation klinischer Parameter, insbesondere Risikound Prognosefaktoren bei MPN
• Evaluation prädiktiver Marker bei MPN
• Evaluation der Lebensqualität und Versorgungsaspekte
• Monitoring minimaler Resterkrankung ( z. B. JAK2- / CALR - MRD )
• Nationale und internationale Kooperationen, Durchführung von Metaanalysen
• Durchführung grundlagenorientierter Forschungsprojekte
• Kooperation mit dem Referenz - Pathologie Netzwerk
( RefPathNet )
Artikel
Die zentrale Biobank des MDS - Verbundprojektes der
Deutschen Krebshilfe
Andreas Stutzki1, Corinna Strupp1, Norbert Gattermann1, Ulrich Germing1, Wolf - Karsten Hofmann2
1
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Düsseldorf; 2 III. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim
Seit Juli 2013 wird die Deutsche MDS - Gruppe durch die
Deutsche Krebshilfe im Rahmen des Verbundprojektes
„Myelodysplastic syndrome as an age - related clonal disorder of the hematopoietic stem cell“ gefördert ( Sprecher :
Prof. Dr. med. Wolf - K. Hofmann, Mannheim; Stellvertretender Sprecher : Prof. Dr. med. Ulrich Germing, Düsseldorf ).
Als eines der zentralen Teilprojekte dieses Verbundes
nahm im Oktober 2013 die MDS - Biobank ihre Tätigkeit
am Standort Düsseldorf auf. Sie dient als Probenmanagement - Plattform für verschiedene Projekte rund um das
Thema MDS, wobei der wissenschaftliche Schwerpunkt
auf den zytogenetischen und epigenetischen Aspekten
dieser Erkrankung liegt. Die direkte Verknüpfung mit dem
MDS - Register in Düsseldorf und die dortige Erfassung klinischer Daten sowohl zum Zeitpunkt der Probengewinnung als auch zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und im weiteren Krankheitsverlauf soll die Möglichkeit erschließen,
molekularbiologische Befunde im Sinne von Biomarkern
mit dem klinischen Verlauf zu korrelieren und dabei ihren
Wert als prognostische und / oder prädiktive Faktoren zu
erkennen bzw. zu testen. Der Workflow zur Aufarbeitung
und Lagerung der Proben einschließlich des Datenerfassungs- und Pseudonymisierungsverfahrens war im Vorfeld
gemeinschaftlich von den teilnehmenden Zentren verabredet worden. Hierzu wurde die bereits am Universitäts Tumorzentrum Düsseldorf etablierte Biobank - Software
GenoMatch / SAMVentory so erweitert und modifiziert,
dass jetzt zu jeder MDS - Probe, die in die Biobank eingebracht wird, ein klar definierter clinical minimal dataset aus
relevanten klinischen Daten dem Datensatz der BiobankProbe hinzugefügt wird. Das GenoMatch / SAMVentorySystem ist eine ursprünglich für die pharmazeutische Industrie entwickelte Software zur optimierten Speicherung
und Bereitstellung von Daten im Bereich des Biobankings.
Es gewährleistet die Berücksichtigung der Datenschutz-
richtlinien und wurde durch den Datenschutzbeauftragten des Landes Schleswig - Holstein zertifiziert.
Nach standardisierten Verfahren werden die Blut - und
Knochenmarkproben aufgearbeitet, so dass dann mononukleäre Zellen ( MNC ), T- Zellen sowie DNA und RNA
eingelagert werden können. Nach ersten Erfahrungen ist
die „Ausbeute“ erwartungsgemäß abhängig von patientenbezogenen Kriterien wie beispielsweise Blutzellzahlen,
Krankheitsstadium und Therapie, unterliegen aber auch
externen Faktoren wie Lagerung und Postlaufzeiten.
Dank motivierter und engagierter Kollegen ist es gelungen, inzwischen Blut - und Knochenmarkproben von
ca. 600 MDS - Patienten in der Biobank einzulagern. Nicht
immer gelingt es, Blut - und Knochenmarkproben eines Patienten zum selben Zeitpunkt zu gewinnen, da je nach klinischer Situation eventuell keine Knochenmarkpunktion
erforderlich ist. Im Rahmen des MDS - Biobank - Projektes
ist es jedoch sinnvoll, gegebenenfalls „nur“ eine Blutprobe
einzusenden und zu einem späteren Zeitpunkt bei einer
dann diagnostisch erforderlichen Beckenkammpunktion
zusätzlich eine Knochenmarkprobe für die Biobank zu gewinnen. Dank der Mitarbeit einer Reihe von niedergelassenen Kollegen konnten auch schon zahlreiche Proben zum
Zeitpunkt der Erstdiagnose eines MDS registriert werden,
so dass sich durch wiederholte Probeneinsendungen ( Intervall 6 Monate bei stabilem klinischem Verlauf ) die Möglichkeit zur Untersuchung von Veränderungen im Rahmen
der klonalen Evolution ergibt.
Wir möchten uns bei allen bisherigen und neu am
MDS - Projekt teilnehmenden Zusendern herzlich für ihre
Mitarbeit und Unterstützung bedanken und hoffen auf
weitere Probenzusendungen, die wir im Sinne unserer
MDS - Patienten im Rahmen des Verbundprojektes gemeinschaftlich nutzen werden.
13
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Referenzlabore
Artikel
Luspatercept – eine neue Therapieoption zur Behandlung der
Anämie bei Patienten mit MDS
Katja Sockel, Uwe Platzbecker
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden
Die Mehrheit der Patienten mit Niedrigrisiko myelodysplastischen Syndromen ( MDS ) weisen eine Anämie auf.
Obwohl Erythropoetin ( EPO ) bei einer Vielzahl dieser Patienten wirksam sein kann, ist es bisher formal nicht zugelassen1,2. Somit fehlen für den Großteil der MDS - Patienten
ohne 5q Anomalie, beziehungsweise für die Patienten mit
einem erhöhten endogenen EPO -Spiegel, welche nur ein
ungenügendes oder gar kein Ansprechen auf Erythrozyten - stimulierende - Agenzien ( ESAs ) zeigen, innovative
thera­­­peutische Optionen.
Umso erfreulicher sind die Ergebnisse einer multizentrischen Phase 2 Studie ( PACE Studie )3 der Firma Acceleron
in Zusammenarbeit mit der Deutschen MDS Studiengruppe mit dem Fusionsprotein ACE - 536 ( Luspatercept ), deren
Ergebnisse beim diesjährigen EHA vorgestellt wurden.
Luspatercept ist ein Fusionsprotein bestehend aus der
modifizierten Extrazellulärdomäne des Aktivinrezeptors
IIB und der Fc- Domäne des humanen IgG, welches als Ligandenfalle für Mitglieder der Transforming Groth FactorBeta ( TGFbeta ) Familie fungiert.
Insbesondere hemmt es verschiedene Proteine und
Signalkaskaden der TGFbeta Familie, wie den Growth Differentiation Factor 11 ( GDF11 ) oder den Smad 2/3 Signalweg,
welche bei MDS - Patienten hochreguliert sind4,5 und somit
zu einer Störung der Differenzierung der Erythropoese
führen. Luspatercept reguliert somit unabhängig von Erythropoetin die späte Differenzierung und Ausreifung der
erythropoetischen Vorläuferzellen ( Abb. 1 ).
In die Studie3 eingeschlossen wurden 49 Patienten
mit Niedrigrisiko - MDS ( IPSS niedrig / intermediär -1 ), die
ESA - refraktär oder nicht geeignet sind und keine Vorbehandlung mit hypomethylierenden Substanzen erfahren
haben. Als primäre Endpunkte wurden Abnahme des
Transfusionsbedarfs um 50 % über acht Wochen und Hämoglobin - Anstieg ≥ 1,5 g / dL für über zwei Wochen definiert.
Es wurden insgesamt fünf Injektionen von Luspater-
Abb. 1:Luspatercept ( ACE-536 ) reguliert die späte Differenzierung
und Reifung erythropoetischer Vorläuferzellen.
cept alle drei Wochen subkutan appliziert. Während in
den Dosisgruppen ”0,125 – 0,5 mg / kg Körpergewicht ( KG )”
( n = 9 ) die primären Endpunkte nur bei 33 % erreicht wurden, gelang es in den Dosisgruppen ”0,75 – 1,75 mg / kg
KG” ( n = 40 ) hingegen bei 58 % der Patienten. Insgesamt
konnte bei 37 % ( 11 / 30 ) der Patienten eine komplette
Transfusionsfreiheit erreicht werden. Das Nebenwirkungsprofil war dabei gut verträglich mit überwiegend Grad 1/ 2
Toxizitäten. Auffällig war die Beobachtung, dass Patienten
mit niedriger Transfusionsfrequenz ( < 4 Erythrozytenkonzentrate ( EK ) in den letzten acht Wochen vor Studienbeginn ) stärker von der Therapie profitierten als Patienten
mit hoher Transfusionsfrequenz ( > 4 EK in den letzten acht
Wochen vor Studienbeginn ). Es zeigte sich insbesondere,
dass ausschließlich Patienten mit RCMD - RS oder RARS auf
die Substanz ansprachen, was auf einen sehr interessanten Biomarker hinweist. Geplant ist nun eine internationale plazebokontrollierte Studie mit dem Ziel der Zulassung
zur Behandlung der Anämie von Niedrigrisiko - MDS mit
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Presented at the EHA Annual Meeting. June 13,
2015. Vienna, Austria.
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5.
Suragani R et al. Transforming growth factor-β
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2008; 112 ( 8 ): 3434 – 3443.
Referenzlabore
Labor für Leukämiediagnostik des Universitätsklinikums der
LMU München
Nadine Sandhöfer, Stephanie Schneider, Karsten Spiekermann, Marion Subklewe, Michael Fiegl,
Klaus Metzeler, Wolfgang Hiddemann
Labor für Leukämiediagnostik, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München
Das Labor für Leukämiediagnostik unter Leitung von Prof.
Dr. W. Hiddemann ist ein Diagnostiklabor des Universitätsklinikums der LMU München. Das Labor führt im Auftrag
von externen und internen Einsendern sowie im Rahmen
von klinischen Studien wie z. B. der AML- CG Studie morphologische, immunphänotypische und genetische Analysen an hämatopoetischem Tumormaterial durch. Auf Basis der Analysen werden Diagnosen gestellt, die Prognose
der Erkrankung und das Ansprechen auf die Therapie beurteilt. Zu unseren Schwerpunkten gehören die folgenden
Analyseverfahren:
Die Zytomorphologie unter Leitung von PD Dr. Fiegl ist
die Basisdiagnostik bei dem Verdacht auf eine hämatologische Erkrankung. Sie stellt die Weichen für den sinnvollen
Einsatz von weiteren speziellen Zusatzuntersuchungen.
Entsprechend der Fragestellung und Verdachtsdiagnose
kommen in unserem Labor die folgenden Methoden zum
Einsatz:
• panoptische Färbung nach Pappenheim ( Abb. 1 )
• Zytochemie ( Peroxidase, Esterase etc. )
• Eisenfärbung
• Spezialfärbungen ( Toluidin etc. )
lung hinaus. Durch Multicolor - Durchflusszytometrie kann
die Expression mehrerer Antigene auf einzelnen Zellen untersucht werden. Typische Indikationen zur Durchführung
sind z. B. in der akuten Leukämie:
• Abgrenzung lymphatisch / myeloisch
• Identifikation von therapierelevanten Antigenen ( z. B.
CD20 - Expression bei akuter lymphatischer Leukämie )
• Identifikation von prognoserelevanten Markern
• Identifikation von Markern zur Bestimmung einer minimalen Resterkrankung ( MRD ) ( Abb. 2 )
Abb. 2:MRD-Bestimmung eines AML-Patienten mit Nachweis
residueller Leukämiezellen ( in rot ).
Abb. 1:Pappenheim-Färbung eines Knochenmark-Ausstrichs mit
Diagnose AML M2.
Die Immunphänotypisierung unter Leitung von Prof. Dr.
Subklewe ermöglicht mittels Identifikation von zellmembranständigen und intrazellulären Antigenen die Subtypisierung von Zellen über die rein morphologische Beurtei-
Die klassische Chromosomenanalyse unter Leitung von
Dr. Schneider und Prof. Dr. Steinlein ist Bestandteil der
initialen Diagnostik bei Leukämien sowie myelodysplastischen und myeloproliferativen Syndromen. Die Identifikation von chromosomalen Aberrationen mit prognostischer
Bedeutung ermöglicht eine klinisch - prognostische Subklassifikation. Die Untersuchungen werden durch FISH - Analysen ergänzt. Für diese spezielle Diagnostik stehen in
unserem Labor die Methode der Multicolor FISH ( Abb. 3 )
sowie die Analyse an Interphase - Kernen zur Verfügung.
Entsprechend der Entität wird eine unterschiedliche Auswahl an Sonden eingesetzt. Bei der AML- Erstdiagnose z. B.
Sonden zur Detektion von:
• inv( 3 )( q21q26 )/t( 3;3 )( q21;q26 )
15
16
Referenzlabore
•
•
•
•
•
•
•
5q31-Deletion bzw. - 5
7q31-Deletion bzw. - 7
t( 8;21 )( q22;q22 )
inv( 16 )( p13.1q22 )/t( 16;16 )( p13.1;q22 )
KMT2A-Rearrangements
12p( ETV6 )-Deletion
TP53-Deletion bzw. - 17
Abb. 4:DNA Sequenz eines AML Patienten mit einer Mutation in
CEBPA ( unten ); im Vergleich dazu eine DNA Sequenz ohne
Mutation ( oben ).
Abb. 3:Chromosomen einer AML- Patientin mit komplexen
Veränderungen, Multicolor FISH Darstellung.
Die molekulare Diagnostik unter Leitung von Prof. Dr.
Spiekermann stellt eine wichtige Ergänzung der Zytogenetik dar. Eine ständig zunehmende Zahl von prognostisch
und therapeutisch relevanten genetischen Alterationen ist
ausschließlich mittels molekulargenetischer Methoden
identifizierbar. Weiterhin ermöglicht sie die MRD - Quantifizierung und somit eine hochpräzise Therapiesteuerung.
Das Methodenspektrum zur Detektion von Mutationen in
den Genen FLT3, NPM1 und CEBPA in der AML- Diagnostik
umfasst:
• qualitative und quantitative PCR
• Fragmentanalysen
• Schmelzkurvenanalysen
• Nukleotidsequenzierung ( Abb. 4 )
Mutationsanalysen werden des Weiteren auch für die myelodysplastischen Syndrome und myeloproliferativen Erkrankungen durchgeführt.
Ein großer Forschungsschwerpunkt unseres Labors stellt
die Etablierung und Validierung neuer diagnostischer Methoden dar. Dazu wurden in den letzten Jahren neue Technologien entwickelt, die es erlauben, das gesamte Genom
oder Exom von Patienten mit Leukämien zu entschlüsseln.
Diese sogenannte Hochdurchsatz - Sequenzierung hat unser Wissen über die genetischen Ursachen wesentlich erweitert. Das Labor für Leukämiediagnostik setzt als eine
der ersten Einrichtungen in Deutschland die Exom - Sequenzierung regelmäßig zur Bearbeitung wissenschaftlicher Fragestellungen ein. Die Bestimmung des individuellen Mutationsprofiles könnte in naher Zukunft zu einem
Standardverfahren in der Diagnostik eines jeden Leukämiepatienten werden. Um auf diese Herausforderung vorbereitet zu sein, werden Verfahren zum targeted resequencing von Leukämie - assoziierten Genen etabliert ( Abb. 5 ).
Diese Verfahren erlauben es, in einem für die alltägliche
Routinediagnostik geeigneten Ansatz eine Vielzahl relevanter Genmutationen schnell und mit hoher Sensitivität
nachzuweisen.
Abb. 5:Beispielhafte Ergebnisse von targeted resequencing Analysen in
Patienten mit AML, MDS bzw. MPN.
Nähere Informationen zum Labor für Leukämiediagnostik finden Sie
unter http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Medizinische-Klinik-undPoliklinik-III/de/leukaemiediagnostik/index.html.
Referenzlabore
AML- und MDS - Patienten jetzt auf IDH1- und IDH2- Mutationen
testen
Michael Heuser, Felicitas Thol
Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantationen, Medizinische Hochschule Hannover
Percentage of colonies
relative to DMSO-treated cells
Die zunehmende klinische Relevanz einer genauen Mutationsdiagnostik in der Hämatologie zeigt sich sehr deutlich
am Beispiel von IDH1- und IDH2- Mutationen. Diese kommen in ca. 7 % und 11 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie ( AML ) und jeweils ca. 3 % der Patienten
mit myelodysplastischen Syndromen ( MDS ) vor. Die Inhibition von IDH1 führt zu einer Hemmung des Koloniebildungswachstums in primären AML- Zellen mit IDH1- Mutation und stellt somit ein interessantes therapeutisches
Target dar ( Abb. 1 )1.
normal CD34+
(DMSO, n = 7)
IDH1mutAML
(DMSO, n = 10)
normal CD34+
(HMS-101, 10μM, n = 7)
IDH1mutAML
(HMS101, 10μM, n = 10)
Abb. 1.Ein neuer IDH1-Inhibitor hemmt das Wachstum von primären
AML-Zellen. Progenitorzellen von gesunden Knochenmarkspendern und primäre AML-Zellen mit mutiertem IDH1 wurden mit dem IDH1-Inhibitor HMS-101 oder dem Lösungsmittel
behandelt. Während das Wachstum in normalen Progenitorzellen nicht gehemmt wurde, zeigte sich eine deutliche Wachstumshemmung in IDH1 mutierten AML-Zellen.
Der Nachweis von IDH1- und IDH2- Mutationen wird nun für
Patienten mit AML und MDS in Deutschland sehr relevant.
Frühe Studien mit einem IDH2-Inhibitor haben ein erstaunliches Ansprechen in über einem Drittel der Patienten mit
rezidivierter oder refraktärer AML in der Monotherapie gezeigt. Somit stellen IDH1- und IDH2- Inhibitoren eine dringend benötigte Erweiterung des therapeutischen Arsenals
für AML - und MDS - Patienten dar. Erste Studien mit IDH1und demnächst auch IDH2-Inhibitoren werden an einigen
deutschen Zentren angeboten. Diese Studien werden in
rezidivierten oder refraktären AML- Patienten durchgeführt
werden. Somit sollten bereits jetzt alle AML- und MDS - Patienten auf IDH1- und IDH2- Mutationen getestet werden,
um diese Patienten dann aktiv diesen Studien zuführen zu
können. Die teilnehmenden Zentren in Deutschland werden zu gegebener Zeit auf den Internetseiten des Kompetenznetzes Leukämien veröffentlicht. Bei Bedarf kann Knochenmark ( oder peripheres Blut ) zur Mutationsanalyse für
IDH1 und IDH2 in unser Labor für Leukämiediagnostik in
Hannover übersandt werden.
IDH1 ist fast immer an Arginin 132 mutiert, wobei Arginin zu Histidin, Cystein, Serin, Glycin oder anderen Aminosäuren mutiert sein kann. IDH2 hat zwei Mutationshotspots
in Exon 4, bei denen das Arginin an Position 140 zu Glutamin
ausgetauscht wird oder das Arginin an Position 172 zu Lysin
wechselt. Diese Mutationen werden durch Sanger - Sequenzierung, Next Generation Sequencing oder allelspezifische
RT- PCR-Assays detektiert. Für den immunhistochemischen
Nachweis wurden auch mutationsspezifische Antikörper
entwickelt. Nachteil der Sanger-Sequenzierung ist die relativ geringe Sensitivität, die bei ca. 10 % liegt. Nachteil des
Next Generation Sequencing sind die relativ hohen Kosten.
Bei der allelspezifischen RT-PCR muss für jeden potentiellen
Aminosäureaustausch eine eigene PCR verwendet werden,
damit gelingt dann aber ein sensitiver Nachweis. Einschränkend beim immunhistochemischen Nachweis der Mutation
ist derzeit, dass es nicht für jede Mutation einen Antikörper
gibt und dass das Detektionslimit begrenzt ist. In unserem
Labor für Leukämiediagnostik erfolgt der Mutationsnachweis für IDH1 und IDH2 derzeit mit Sanger - Sequenzierung
und Next Generation Sequencing.
Das Labor für Leukämiediagnostik der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantationen an der Medizinischen Hochschule Hannover
ist zusammen mit dem Diagnostiklabor der Universitätsklinik Ulm ein molekulares Referenzlabor der deutsch - öster­
reichischen Studiengruppe Akute Myeloische Leukämien
( AMLSG ). Hier wird die molekulare AML- Diagnostik sowohl mit Standardmethoden ( z. B. Real - Time PCR oder
Sanger - Sequenzierung ) für eine rasche Diagnostik innerhalb von 48 Stunden als auch mittels neueren, modernen
Methoden ( z. B. Next Generation Sequencing ) für eine
komplexe Mutationsdiagnostik durchgeführt. Diese Diagnostik bezieht sich auch auf andere verwandte myeloische
Neoplasien wie z. B. myelodysplastische oder myeloproliferative Erkrankungen.
Link zum Einsendeschein:
http://www.mh-hannover.de/4911.html
Referenz
1. Chaturvedi A et al. Mutant IDH1 promotes leukemogenesis in vivo and can be specifically targeted in human AML. Blood. 2013; 122: 2877 – 2887.
17
18
Referenzlabore
Das Kieler GMALL- Referenzlabor – bald in neuen Räumlichkeiten
Monika Brüggemann, Heinz - August Horst
II. Medizinischen Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Schleswig - Holstein, Kiel
Das Kieler Labor für hämatologische Spezialdiagnostik der
II. Medizinischen Universitätsklinik ist seit mehr als 30 Jahren Referenzlabor der Deutschen Multizentrischen Studiengruppe für die akute lymphatische Leukämie ( ALL ) des
Erwachsenen ( GMALL ). Die morphologische Diagnostik
für die GMALL wurde in Kiel von Prof. Löffler aufgebaut
und bis Mitte der 90er Jahre für zuletzt mehr als 100 Zentren erbracht1,2. Nach der Emeritierung von Professor Löffler
wurde die Referenzdiagnostik von seinem Schüler, Professor Horst, weitergeführt. Im Archiv des Kieler Labors für
hämatologische Spezialdiagnostik befindet sich durch die
Vielzahl der Einsendungen mittlerweile eine der weltweit
größten Präparatesammlungen zur ALL.
Die Quantifizierung der minimalen Resterkrankung
( minimal residual disease, MRD ) im Rahmen der GMALL
wird seit 1998 in Kiel durchgeführt. In der Folgezeit entstand unter der Leitung von Prof. Kneba das Kieler Labor
für Hämatologische Spezialdiagnostik, in dem neben der
Zytomorphologie auch die Molekulargenetik und Durchflusszytometrie zunehmend an Bedeutung gewannen. In
diesen Bereichen war von Beginn an die MRD - Diagnostik
lymphatischer Neoplasien ein wesentlicher Schwerpunkt
des Labors. Das Kieler Labor wirkte in verschiedenen nationalen und internationalen Konsortien federführend an
der Etablierung, Standardisierung und Validierung molekularer und durchflusszytometrischer Methoden zur MRD Quantifizierung mit. Inzwischen führt das Labor die MRD Referenzdiagnostik im Rahmen verschiedenster Studien
nicht nur für die ALL durch, sondern auch für Patienten mit
follikulärem Lymphom, Mantelzell - Lymphom, multiplem
Myelom und chronischer lymphatischer Leukämie.
Hiermit war ein kontinuierliches Wachstum des Labors
verbunden, sodass bereits 2003 einen Umzug in größere
Räumlichkeiten notwendig wurde. Ende 2015 wird das
Labor erneut umziehen: Die II. Medizinische Universitätsklinik verlagert ihren kompletten Schwerpunkt aus dem
Städtischen Krankenhaus Kiel, in dem die Abteilung seit
den 1960er Jahren im Rahmen einer Kooperation mit dem
Universitätsklinikum Schleswig - Holstein ( UKSH ) lokalisiert
war, auf den eigentlichen Kieler Campus des Universitätsklinikums. Das bisherige Labor für Hämatologische Spezialdiagnostik wird in diesem Zusammenhang zu einer
eigenen Sektion unter der Leitung von Frau Prof. Monika
Brüggemann und zieht mit dem gesamten Team in deutlich größere, den Anforderungen an eine moderne Diagnostik entsprechende Räumlichkeiten um. Ab voraussichtlich Dezember 2015 wird die neue Einsendeadresse lauten:
Hämatologielabor Kiel
Sektion für Hämatologische Spezialdiagnostik
der Medizinischen Klinik und Poliklinik II, UKSH,
Campus Kiel
Langer Segen 8 – 10
24105 Kiel
Weitere Einzelheiten zum Umzug, der genaue Umzugstermin und die aktualisierten Einsendescheine werden auf
der Labor-Homepage unter http://www.uksh.de/med2kiel/Labor/ abrufbar sein.
Referenzmorphologie im Rahmen der GMALL
Stellenwert der Morphologie
Die Morphologie ist trotz enormer diagnostischer Fortschritte Ausgangspunkt auch der modernen Leukämiediagnostik. So erlaubt die morphologische Beurteilung
am konventionell nach Pappenheim gefärbten Blut- oder
Knochenmarkausstrich eine schnelle Identifizierung der
Blasten und des Blastenanteils. Sie trägt weiterhin wesentlich zur Unterscheidung einer ALL gegenüber einer akuten
myeloischen Leukämie ( AML ) sowie von Lymphom- und
Tumorzellinfiltraten bei. In den meisten Fällen ist aufgrund
der Morphologie und unter Hinzuziehung der enzymzytochemischen Färbungen für Peroxidase ( POX ) und Esterase ( EST ) eine Abgrenzung der ALL gegenüber einer AML
möglich. Die Differenzierung der verschiedenen Subtypen
der ALL anhand morphologischer Kriterien wurde zwar
ebenfalls versucht, sie bleibt aber heute der Durchflusszytometrie vorbehalten. Eine orientierende Immunphänotypisierung wird im Rahmen der Referenzmorphologie
ebenfalls durchgeführt. Sie dient insbesondere der Abgrenzung zwischen ALL und AML bei POX negativen Blasten, dem Nachweis des Vorläuferphänotyps der Blasten
und zur Beurteilung der Linienzugehörigkeit der Blasten.
Einsendemodalitäten
Je 6 – 8 luftgetrocknete, unfixierte, ungefärbte Knochenmark- und Blutausstriche. Die Knochenmarkausstriche
sollten möglichst Bröckchen des Knochenmarks enthalten
und dünn ausgestrichen sein. Als Antikoagulanz ist eine
geringe Menge Citrat möglich, es darf aber kein Heparin
zugesetzt werden.
Referenzlabore
Quantifizierung der minimalen Resterkrankung im
Rahmen der GMALL
Die minimale Resterkrankung ist für die ALL des Kindes
und des Erwachsenen der wichtigste unabhängige prognostische Faktor3–6, hat Eingang in die Remissions- und
Rezidivbeurteilung gefunden ( Abb. 1 )7 und wird auch im
Abb. 1:Empfehlungen zur Terminologie der MRD-basierten
Remissions- und Rezidivbeurteilung.
( Modifiziert nach Brüggemann et al.7,9 )
Rahmen der GMALL- Studien bzw. des GMALL- Registers
zur Therapiestratifizierung eingesetzt. Für die BCR-ABL1negative ALL stellt im Rahmen der GMALL die quantitative
PCR klonaler Immunglobulin ( IG )/ T-Zell - Rezeptor ( TR ) - Gen­
umlagerungen die Referenzmethode dar ( Abb. 2 ).
Diese Methodik wurde im Rahmen internationaler und
nationaler Kooperationen insbesondere innerhalb des EuroMRD - Konsortiums etabliert und standardisiert. Dieses
Konsortium ( www.EuroMRD.org ) stellt einen Zusammenschluss von inzwischen 57 Laboren aus Europa, Nord- und
Südamerika, Australien und Asien dar, in dessen Rahmen
präzise Richtlinien für die korrekte Interpretation von
IG / TR - basierten RQ - PCR -Analysen erarbeitet wurden ( Tab.
1 )8. In jährlichen Ringversuchen und Arbeitstreffen wird
die Qualität der Analytik und Interpretation überprüft und
weiter optimiert. Der aktuelle 28. Ringversuch des Konsortiums wird derzeit vom Kieler Labor organisiert, in welchem auch die zentrale Auswertung und Zertifikaterstellung des EuroMRD - Qualitätskontrollprogramms erfolgt.
Neue molekulare Methoden zur molekularen
MRD- Quantifizierung
Die zunehmende Verfügbarkeit von Hochdurchsatzmethoden eröffnet neue Perspektiven für den sensitiven und
spezifischen molekularen MRD - Nachweis mittels hochparalleler Amplikon-Sequenzierung von IG / TR - Rearrangements9–11. Bioinformatisch wird nach Sequenzierung von
Konsensus - IG / TR - PCR - Produkten im diagnostischem Material nach einer klonalen Index - IG / TR - Sequenz als Leukämiemarker gesucht, die im Verlaufsmaterial re - identifiziert
wird, um MRD quantifizierbar zu machen ( Abb. 3 )10. Da
der Read - Out der Hochdurchsatzsequenzierung ( next generation sequencing, NGS ) spezifischer als bei der RQ - PCR
Abb. 2: Prinzip der IG / TR - basierten RQ - PCR.
A: Workflow der Etablierung der klonspezifischen PCR.
B: Definition des Sensitivität und des quantitativen Messbereichs.
C: Quantifizierung eines Verlaufsmaterials anhand der Standardverdünnungsreihe
( B und C nach van der Velden et al.8 )
Abb. 3:Prinzip der amplikonbasierten Hochdurchsatz - Sequenzierung
mittels Einschritt - PCR. ( Modifiziert nach van Dongen et al.10 )
Tab. 1: Interpretation der molekularen MRD-Resultate.
Qualitatives MRD- Ergebnis
Interpretation
Beispiel
Reproduzierbare PCR - Positivität in allen Replikaten im
quantitativen Messbereich des Assays
Quantifizierbarer MRD - Nachweis
1xE-03
d. h. Nachweis von Leukämie - DNA in 0,1 % der untersuchten Zellen
PCR - Positivität, Signal jedoch in Replikaten nicht
ausreichend reproduzierbar u / o unterhalb des linearen
Bereichs des Assays
MRD - Nachweis unterhalb des quantitativen Messbereichs
pos < 1xE-04 > 1xE-06
d. h. Nachweis von Leukämie - DNA in weniger als
0,01 %, aber mehr als 0,0001 % der Zellen
PCR - Negativität bzw. Nachweis von PCR - Signalen im
Bereich der Hintergrundamplifikation
MRD - Negativität im Rahmen der Sensitivität der
Methode
< 1xE-05
d. h. kein Nachweis von Leukämie - DNA bis zu einem
Niveau von 0,001 %. Schließt residuelle Leukämie < 0,001 % nicht aus
19
20
Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien
Referenzlabore
ist und Millionen Amplikons parallel sequenziert werden
können, ist die theoretische Sensitivität der Methodik zumindest gleichwertig, möglicherweise auch besser als die
der RQ - PCR. Erste retrospektive Studien zeigen eine gute
Vergleichbarkeit der beiden molekularen Methoden11. Allerdings sind bisherige Analysen weitgehend monozentrisch, die Standardisierung ist unvollständig, entitätenspezifische Probleme weitgehend unberücksichtigt und die
Bioinformatik in den meisten verfügbaren Publikationen
nicht offengelegt. Aus diesen Gründen hat sich eine akademische Kooperation, das EuroClonality NGS Konsortium,
formiert, das sich eine Standardisierung und Validierung
von IG / TR - NGS Assays zur Klonalitäts- und MRD - Diagnostik sowie zur T - und B -Zell-Repertoire - Analyse zum Ziel gemacht hat. Das Kieler Labor hat in dieser Kooperation die
Federführung für die Etablierung und Standardisierung
der MRD - Assays inne.
Einsendemodalitäten
Derzeitiger Standard der molekularen MRD - Quantifizierung für die Philadelphia - negative ALL ist weiterhin die
IG / TR - RQ - PCR. An Material wird hierzu benötigt ( siehe
auch Tab. 2 ):
Mindestens 5 mL Knochenmarkaspirat in EDTA
ggf. zusätzlich 5 – 10 mL Blut in EDTA
Der Versand kann an jedem Wochentag bei Raumtemperatur, wenn möglich per Eilpost, erfolgen. Wichtig ist insbesondere die Einsendung initialdiagnostischen Materials
vor Therapiebeginn mit hohem Blastenanteil. Sollte z. B.
aufgrund einer punctio sicca die Einsendung eines primärdiagnostischen Knochenmarkaspirats nicht möglich sein,
ist es in jedem Fall sinnvoll, ggf. nach telefonischer Rücksprache, alternative blastenhaltige Materialien ( siehe Tab.
2 ) einzusenden.
Tab. 2: Materialversand für MRD-Diagnostik. Versand aller Materialien an allen Wochentagen bei Raumtemperatur möglich.
Möglichst Versand per Eilpost ( FFPE: fresh frozen paraffin embedded material; KM: Knochenmark ).
Erstdiagnose
Knochenmarkaspirat
mind. 5 mL in EDTA
Angabe des Blastenanteils auf Einsendeschein erbeten
Angabe des Subtyps auf Einsendeschein erbeten
Blut
5 – 10 mL in EDTA
alternativ zu KM-Aspirat bei punctio sicca
bei Ausschwemmung > 10 %
Angabe des Blastenanteils auf Einsendeschein erbeten
Angabe des Subtyps auf Einsendeschein erbeten
Knochenmarktrepanat
ohne Additiva
trocken in Transportgefäß
alternativ zu KM-Aspirat bei punctio sicca
Einsendung unbedingt ohne Formalinzusatz
Ergussmaterial
ohne Additiva
Lymphknoten- oder Tumorbiopsat
möglichst unfixiert
bei FFPE- Material möglichst Einsendung des gesamten
Blocks, Restmaterial wird zurückgesandt
Knochenmarkaspirat
mind. 5 mL in EDTA
Bei Reizidivverdacht bitte Vermerk auf Einsendeschein
Knochenmarktrepanat
ohne Additiva
trocken in Transportgefäß
alternativ zu KM-Aspirat bei punctio sicca
Einsendung unbedingt ohne Formalinzusatz
Blut
5 – 10 mL
in EDTA
Analyse von Blut bei T - ALL in Erhaltung / Nachbeobachtung statt Knochenmarkaspirat möglich
bei B - Linien - ALL reduzierte Sensitivität
z. T. unzureichende DNA - Qualität / Quantität bei Verwendung von FFPEMaterial,
Analyse eines FFPE - Knochenmarktrepanats wenig erfolgversprechend
MRD-Diagnostik im Verlauf
Liquor
nativ
bei Verdacht auf Liquorbefall
Lymphknoten- oder Tumorbiopsat
möglichst unfixiert
bei FFPE- Material möglichst Einsendung des gesamten
Blocks, Restmaterial wird zurückgesandt
bei Verdacht auf extramedulläres Rezidiv
z. T. unzureichende DNA - Qualität / Quantität bei Verwendung von FFPEMaterial
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Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien
Ak u te Ly m p h at is che Leuk äm ie
GMALL- Register und Biomaterialbank
Biomaterialsammlung und prospektive Datenerfassung zu Diagnostik, Behandlung und
Krankheitsverlauf der ALL des Erwachsenen
Einschlusskriterien
•
•
•
•
Ausschlusskriterien
• Fehlendes Einverständnis der Patienten
Patienteneinschluss
( Stand 24.07.2015 )
2516 Patienten ( prospektiv )
Teilnehmende Zentren
149 teilnehmende Zentren
z. Zt. keine Zentren in Vorbereitung
Akute lymphatische Leukämie
B / T - lymphoblastisches Lymphom
Burkitt - Leukämie / Lymphom
Andere aggressive Lymphome bei Behandlung nach
GMALL- Protokollen
Ansprechpartner
Dr. Nicola Gökbuget
Medizinische Klinik II
Hämatologie / Onkologie
Universitätsklinikum Frankfurt
Tel: 069 | 63 01 - 63 65
Fax: 069 | 63 01 - 74 63
[email protected]
Ak u te M ye l o i sche Leuk äm ie
AML- Register der SAL und AML- CG
Klinisches AML-Register und Biomaterialdatenbank der Studienallianz Leukämie ( SAL ) und
der AML- Cooperative Group ( AML- CG )
Einschlusskriterien
•
•
•
•
Ausschlusskriterien
• APL ( NAPOLEON - Register )
Patienteneinschluss
( Stand 21.07.2015 )
0 / 55 ( SAL / AML- CG ) Patienten ( retrospektiv )
2897 / 608 ( SAL / AML- CG ) Patienten ( prospektiv )
3560 Patienten ( gesamt )
Teilnehmende Zentren
38 / 30 ( SAL / AML- CG )
AML gemäß den WHO - Diagnose - Kriterien
Alter ≥ 18 Jahre
unterschriebene Einverständniserklärung
sowohl Patienten in klinischen Studien als auch Patienten
außerhalb von Studien werden registriert
Ansprechpartner
SAL-Studienzentrale
PD Dr. Christoph Röllig
Annett Engmann
Katrin Peschel
Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsklinikum Carl Gustav
Carus Dresden
Tel: 0351 | 458 - 49 69 oder 52 22
Fax: 0351 | 458 - 43 67
[email protected]
AML-CG-Studiengruppe
Prof. Dr. Jan Braess
Klinik für Onkologie und Hämatologie
Krankenhaus Barmherzige Brüder,
Regensburg
Tel: 0941 | 369 - 21 51
Fax: 0941 | 369 - 21 55
onkologie@barmherzigeregensburg.
de
Dr. Anja Baumgartner
Medizinische Klinik III
Klinikum Großhadern, München
Tel: 089 | 44 00 - 74 914 / 900 / 901
Fax: 089 | 44 00 - 77 900
[email protected]
21
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Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien
NAPOLEON - Register
NAPOLEON - Register der Deutschen AML- Intergroup – National acute promyelocytic leukemia ( APL ) observational study
Einschlusskriterien
• neu diagnostizierte APL ( de novo oder therapieassoziiert )
innerhalb 12 Monate nach Diagnose
• oder rezidivierte APL innerhalb 12 Monate nach Diagnose
Rezidiv
• bestätigt durch das Vorhandensein der Translokation
t( 15; 17 )
• und / oder bestätigt durch den Nachweis des Fusionstranskriptes PML / RARalpha
• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Alter ≥ 18 Jahre
Ausschlusskriterien
• keine
Patienteneinschlusses
( Stand 06.07.15 )
33 Patienten
Teilnehmende Zentren
44 Zentren
56 Zentren in Vorbereitung
Ansprechpartner
Projektleitung:
Prof. Dr. Uwe Platzbecker ( SAL )
[email protected]
Prof. Dr. Eva Lengfelder ( AML-CG )
[email protected]
Prof. Dr. Richard F. Schlenk ( AML-SG )
[email protected]
Prof. Dr. Dietger Niederwieser ( OSHOAML )
[email protected]
Studienkoordination:
Michaela Sauer
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Carl Gustav
Carus, Dresden
Tel: 0351 | 458 - 31 92
Fax: 0351 | 458 - 43 67
michaela.sauer@uniklinikum-dresden.
de
unterstützt durch GMIHO
AMLSG BiO
Registry Study on Biological Disease Profile and Clinical Outcome in Acute
Myeloid Leukemia and Related Neoplasms, and Acute Leukemias of Ambiguous
Lineage
Einschlusskriterien
• Patienten mit neu diagnostizierter AML ( oder verwandter
Vorläufer - Neoplasien ), oder akuter Leukämie unklarer Linienzugehörigkeit gemäß WHO Klassifikation
• Alter ≥ 18 Jahre
• Unterschriebene Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien
• Schwere neurologische oder psychiatrische Störung, die die
Fähigkeit, das Einverständnis zu geben, beeinträchtigt
• Kein Einverständnis für die Registrierung, Lagerung und
Handhabung der personenbezogenen Krankheitsdaten
und des Verlaufes sowie Information des Hausarztes über
die Studienteilnahme
• Kein Einverständnis für die Asservierung biologischer
Proben
Patienteneinschlusses
( Stand 25.08.15 )
4863 Patienten ( prospektiv )
Teilnehmende Zentren
66 teilnehmende Zentren
Ansprechpartner
Prof. Dr. Richard F. Schlenk
Christiane Rudolph
Klinik für Innere Medizin III
Universitätsklinikum Ulm
Tel: 0731 | 500 - 45 911 oder 45 912
Fax: 0731 | 500 - 45 905
[email protected]
Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien
Ch ro n i sche M yelois che Leuk äm ie
CML VI
CML Register Studie
Einschlusskriterien
• Volljährige Patienten über 18 Jahre, bei denen CML neu
diagnostiziert wurde
• Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose in Deutschland oder
in der Schweiz wohnhaft
• Unterzeichnete Einwilligungserklärung der Patienten zur
Dokumentation und Analyse der Daten
Ausschlusskriterien
• Patienten, die in die CML Studie V ( TIGER ) oder in die
MOMENT II Studie eingeschlossen wurden oder werden
Patienteneinschluss
( Stand 31.07.15 )
73
Teilnehmende Zentren
97 ( + 10 in Vorbereitung )
Ansprechpartner
PD Dr. Susanne Saußele
III. Medizinische Klinik
Universitätsmedizin Mannheim
Tel: 0621 | 383 - 69 66
Fax: 0621 | 383 - 69 32
[email protected]
Regina Pleil- Lösch
[email protected]
EUREKA-Register
European survey on the assessment of deep molecular Response in chronic phase CML patients
after at least two years of therapy with tyrosine Kinase inhibitors
Einschlusskriterien
• Alter ≥ 18 Jahre
• Patienten mit BCR - ABL pos. CML in chronischer Phase
• zum Zeitpunkt des Einschlusses mindestens 24 - monatige
TKI - Therapie
• Unterschriebene Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien
• keine
Patienteneinschluss
( Stand 30.07.15 )
Bislang 409 Proben in Deutschland analysiert.
Teilnehmende Zentren
Eingeladen sind alle hämatologischen Zentren und Praxen in
Deutschland.
Ansprechpartner
Prof. Dr. Andreas Hochhaus
Dr. Thomas Schenk
Klinik für Innere Medizin II
Universitätsklinikum Jena
Tel: 03641 | 932 - 42 01
Fax: 03641 | 932 - 42 02
[email protected]
PONDEROSA
Observational study on CML patients in any phase treated with ponatinib ( Iclusig® ) at any dose
Einschlusskriterien
• Erwachsene Patienten ( Alter ≥ 18 Jahre ) mit Diagnose einer
CML ( alle Phasen ), die eine Ponatinib - Monotherapie neu
starten ( prospektiv ) oder nach Zulassung von Ponatinib in
Deutschland erhalten haben ( retrospektiver Teil ).
• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
Ausschlusskriterien
• Patienten, die an einer früheren Ponatinib -Studie teilgenommen haben
• Patienten mit einer experimentellen Therapie ( i. R. von
Studien )
• Gleichzeitige Therapie mit einem anderen TKI
• Schwangere oder Stillende Patientinnen
Patienteneinschluss
Rekrutierungsbeginn: September 2015
Teilnehmende Zentren
Alle Hämatologen, die CML- Patienten mit Ponatinib behandeln, sind zur Teilnahme eingeladen.
Ansprechpartner
Prof. Dr. Andreas Hochhaus
Dr. Thomas Schenk
Klinik für Innere Medizin II
Universitätsklinikum Jena
Tel: 03641 | 932 - 42 01
Fax: 03641 | 932 - 42 02
[email protected]
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Kommentierte Publikationen
Artikel
Registerprojekte
im Kompetenznetz Leukämien
M ye l o d ysp l a s t is che Syndrom e
MDS - Register
Einschlusskriterien
• Alle nach WHO 2008 Kriterien diagnostizierten MDS aus
den teilnehmenden Zentren ( pMDS und tMDS, CMML und
RARS - T ) ( Retro- und prospektiv )
Ausschlusskriterien
• keine
Patienteneinschluss
( Stand 06.08.15 )
6645 Patienten
Teilnehmende Zentren
36 teilnehmende Zentren und zahlreiche niedergelassene
Kolleginnen und Kollegen
1 Zentrum in Vorbereitung
Ansprechpartner
Prof. Dr. Ulrich Germing
Klinik für Hämatologie, Onkologie und
Klinische Immunologie
UK Düsseldorf
Tel: 0211 | 811 - 77 20
Fax: 0211 | 811 - 88 53
[email protected]
http://www.mds-register.de
M ye l o p ro l i fe rat ive N eoplas ien
Register für seltene myeloproliferative Neoplasien
Erhebung von anamnestischen, klinischen, laborchemischen und genetischen Daten zur
Einrichtung eines Registers von Patienten mit seltenen myeloproliferativen Neoplasien
Einschlusskriterien
• Patienten mit seltenen myeloproliferativen Neoplasien vor
allem Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen
Ausschlusskriterien
• keine
Patienteneinschluss
( Stand 01.07.15 )
Erkrankungen der Mastzellen: 350 Patienten
Erkrankungen der Eosinophilen: 280 Patienten
Teilnehmende Zentren
mehr als 50
Ansprechpartner
Prof. Dr. Andreas Reiter und
Prof. Dr. Georgia Metzgeroth
III. Medizinische Klinik
Hämatologie und Internistische
Onkologie
Universitätsmedizin Mannheim
Tel: 0621 | 383 - 41 15
Fax: 0621 | 383 - 42 01
[email protected]
[email protected]
Formulare:
http://w3.umm.de/4805.0.html
MPN Schwangerschaft
Europäisches MPN Schwangerschaft - Register
Einschlusskriterien
• Schwangerschaft nach Diagnose MPN
( prospektiv und retrospektiv )
Ausschlusskriterien
• Schwangerschaft vor MPN
Patienteneinschlusses
( Stand 01.08.15 )
307 Schwangerschaften bei 154 MPN - Patienten
( 118 ET, 26 PV, 10 PMF )
Teilnehmende Zentren
deutschlandweit
Ansprechpartner
Prof. Dr. Martin Griesshammer
Klinik für Hämatologie, Onkologie und
Palliativmedizin
Johannes Wesling Klinikum Minden
Tel: 0571 | 790 - 42 01
[email protected]
Kommentierte Publikationen
Artikel
Ak u te l y m p hat is che Leuk äm ie
SNPs als Risikofaktoren der B - Linien ALL
Thomas Burmeister
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité, Berlin
Komplett - Genom - Analysen bei der pädiatrischen ALL haben bestimmte Einzelnukleotid - Polymorphismen ( SNPs )
als Risikofaktoren für die Entstehung einer ALL im Kindesalter identifiziert. Unklar war jedoch insbesondere vor dem
Hintergrund der charakteristischen Altersabhängigkeit der
ALL mit einem Häufigkeitsgipfel im frühen Kindesalter, ob
diese genetischen Risikofaktoren auch für die ALL im Erwachsenenalter Gültigkeit haben. Im Kontext der GMALL
wurde diese Fragestellung anhand von 7 verschiedenen
SNPs in verschiedenen Genen bei erwachsenen ALL- Patienten untersucht. Als Referenz diente ein Kollektiv von
Blutspendern aus Deutschland. Folgende SNPs wurden
als Risikofaktoren für eine B - Linien -ALL im Erwachsenenalter identifiziert: rs4132601 ( IKZF1 ), rs7089424 ( ARID5B ),
rs2239633 ( CEBPE ). Das relative Risiko ist individuell gering
( OR homozygot um 1,6 bis 2,4 ). Da diese SNPs in der Bevölkerung häufig vorkommen, kann man aber schätzen,
dass statistisch etwa 10 – 20 % der erwachsenen ALL- Fälle
dadurch verursacht sind. Die bisher identifizierten genetischen Risikofaktoren scheinen somit bei pädiatrischer und
Erwachsenen - ALL weitgehend identisch.
Burmeister T, Bartels G, Gröger D, Trautmann H, Schwartz S,
Lenz K, Tietze-Bürger C, Viardot A, Wäsch R, Horst HA, Reinhardt R, Gökbuget N, Hoelzer D, Kneba M, Brüggemann M.
Germline variants in IKZF1, ARID5B, and CEBPE as risk factors
for adult-onset acute lymphoblastic leukemia: an analysis
from the GMALL study group. Haematologica. 2014 Feb; 99
( 2 ): e23 – 25.
Ergebnisse der GMALL B-ALL / NHL Studie 2002
Dieter Hoelzer
ONKOLOGIKUM Frankfurt am Museumsufer
Ende 2014 wurden die Ergebnisse der GMALL B - ALL / NHL
Studie 2002 publiziert. Es handelt sich um die größte prospektive Burkitt Lymphom/Leukämie ( Burkitt - NHL ) Studie weltweit mit 98 Prüfzentren. Die Patienten ( n = 363,
16 – 85 Jahre ) erhielten zu 6 Chemotherapiezyklen jeweils
Rituximab an Tag -1 und 2 Erhaltungszyklen. Die CR- Rate
verbesserte sich auf 88 %, Gesamt- ( > 7 J. ) und progressionsfreies Überleben konnten mit 80 % und 71 % signifikant
um > 20 % verbessert werden. Prognosefaktoren waren IPI,
aaIPI, Alter und Geschlecht mit überraschenderweise besserem Survival der männlichen Patienten ( 84 % vs. 70 % ).
In einer anderen Publikation1 wurde berichtet, dass mit
einem „low dose - adjusted EPOCH- R regimen“ mit kontinuierlicher Infusion der Zytostatika ähnlich gute Ergebnisse erzielt wurden. Erhebliche Einschränkungen für diese
monozentrische Studie sind die extrem lange Rekrutierungszeit von 9 Jahren ( ! ) für nur 30 Patienten, davon nur 3
Hochrisiko- Patienten, eine Risikoverteilung, die nicht dem
Burkitt - NHL entspricht. Diese Ergebnisse sind nur glaubhaft, wenn sie in einer größeren prospektiven Studie, wel-
che alle Patienten einschließt und als multizentrische Studie angelegt ist, überprüft werden. Diese geplante Studie
steht aus2.
1 Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, Steinberg SM, Cole D, Grant C, Widemann B, Staudt LM, Jaffe ES, Little RF, Wilson WH. Low-intensity therapy
in adults with Burkitt's lymphoma. N Engl J Med. 2013 Nov 14; 369 ( 20 ):
1915 – 1925.
2 Hoelzer D. Dose-adjusted EPOCH-R for Burkitt lymphoma. Clin Adv Hematol Oncol. 2014 Nov; 12 ( 11 ): 777 – 779.
Hoelzer D, Walewski J, Döhner H, Viardot A, Hiddemann
W, Spiekermann K, Serve H, Dührsen U, Hüttmann A, Thiel
E, Dengler J, Kneba M, Schaich M, Schmidt-Wolf IG, Beck J,
Hertenstein B, Reichle A, Domanska - Czyz K, Fietkau R, Horst
HA, Rieder H, Schwartz S, Burmeister T, Gökbuget N; German
Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Improved outcome of adult Burkitt lymphoma / leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a large prospective multicenter trial. Blood. 2014; 124 ( 26 ): 3870 – 3879.
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Artikel
Kommentierte
Publikationen
Ak u te mye l o is che Leuk äm ie
AIDA2000: APL- Regime mit zwei Konsolidierungszyklen
Christoph Röllig
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden
Die Induktion mit Idarubicin und ATRA, gefolgt von drei
Konsolidierungszyklen einer Polychemotherapie, gilt nach
den umfangreichen Studien von GIMEMA und PETHEMA
als Standard der Therapie bei der akuten Promyelozytenleukämie ( APL, FAB M3 ), insbesondere für Patienten mit
einer Hochrisiko- Erkrankung. Obgleich ATO bei Patienten
ohne Hochrisiko- Konstellation als weitere Therapieoption
hinzugekommen ist, gilt auch hier das AIDA - Schema plus
drei Zyklen Chemokonsolidierung als ein Therapie - Standard. Die SAL wendete in ihrer AIDA2000 - Studie nach der
AIDA - Induktion ein dosisreduziertes Konsolidierungsprotokoll an: Im Rahmen der Studie erhielten Patienten nach
Induktion mit AIDA nur 2 Konsolidierungszyklen mit Daunorubicin, Mitoxanthron und ggf. Cytarabin. Mit einem
krankheitsfreien und Gesamtüberleben von 80 % nach 6
Jahren sind die Ergebnisse vergleichbar mit Daten der GIMEMA - Studien, bei denen 3 Konsolidierungszyklen zum
Einsatz kamen. Die Autoren schließen daraus, dass eine
De - Eskalation der Konsolidierungstherapie von 3 auf 2 Zyklen klinisch vertretbar erscheint.
Röllig C, Schäfer-Eckardt K, Hänel M, Kramer M, Schaich M,
Thiede C, Oelschlägel U, Mohr B, Wagner T, Einsele H, Krause
SW, Bodenstein H, Martin S, Stuhlmann R, Ho AD, Bornhäuser
M, Ehninger G, Schuler U, Platzbecker U. Two cycles of riskadapted consolidation therapy in patients with acute promyelocytic leukemia. Results from the SAL-AIDA2000 trial. Ann
Hematol. 2015; 94 ( 4 ): 557 – 563.
Sorafenib wirksam in der AML- Therapie
Christoph Röllig
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden
Der Multikinase - Inhibitor Sorafenib wurde in mehreren
Fallsammlungen als potentiell wirksames Medikament zur
Therapie v. a. von AML - Rezidiven beschrieben. Eine Studie
der SAL konnte nun erstmalig die antileukämische Wirksamkeit in einer randomisierten plazebo - kontrollierten
Studien nachweisen, in der Patienten bis 60 Jahre Sorafenib als Zusatz zu Standardchemotherapie erhielten. Das ereignisfreie Überleben wurde dadurch signifikant von 9 auf
21 Monate ( p = 0,013 ) und das rezidivfreie Überleben nach
3 Jahren von 38 % auf 56 % ( p = 0,017 ) verlängert. Einem
beträchtlichen Teil von Patienten konnte so eine Rezidivtherapie und allogene Stammzelltransplantation erspart
werden. Bislang ist kein signifikanter Überlebensvorteil
nachweisbar. Die bislang nur als Abstract publizierte Studie liefert die ersten belastbaren Daten, die eine Wirksamkeit eines Kinase - Inhibitors bei der AML belegen – für die
ASH- Organisatoren Grund genug, sie für die Plenary Session der Jahrestagung in San Francisco auszuwählen.
Röllig C, Müller-Tidow C, Hüttmann A et al. Sorafenib Versus
Placebo in Addition to Standard Therapy in Younger Patients
with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia: Results from
267 Patients Treated in the Randomized Placebo-Controlled
SAL-Soraml Trial. Blood 2014; 124: 6.
Neues hemmbares Resistenzgen bei FLT3- ITD positiver AML
Andreas Burchert
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Marburg
Das Gen NFATc1 ist verantwortlich für Resistenzen gegen
das Krebsmedikament Sorafenib; eine Behandlung mit Cyclosporin A erhöht die Überlebenschancen für betroffene
Leukämiepatienten. Eine Mutation ( ITD ) im Gen FLT3 verschlechtert die Überlebensaussichten bei akuter myeloischer Leukämie. Das Medikament Sorafenib hemmt FLT3,
doch kommt es auf längere Sicht häufig zu Rückfällen. Die
beiden Erstautoren Dr. Stephan Metzelder und Christian
Michel aus der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Andreas
Burchert identifizierten, dass eine Überexpression des Genprodukts von NFATc1 hierfür verantwortlich ist. Die Gruppe
zeigt, schaltet man NFATc1 dauerhaft an, so bleibt Sorafe-
nib ohne Wirkung. Inaktiviert man NFATc1, durchlaufen die
Zellen hingegen ein Programm, das zum Zelltod führt – die
Leukämiezellen werden somit unschädlich. Patienten, die
einen spezifischen Inhibitor von NFATc1 erhielten, Cyclosporin A, hatten verbesserte Überlebenschancen.
Metzelder SK, Michel C, von Bonin M, Rehberger M, Hessmann
E, Inselmann S, Solovey M, Wang Y, Sohlbach K, Brendel C,
Stiewe T, Charles J, Ten Haaf A, Ellenrieder V, Neubauer A,
Gattenlöhner S, Bornhäuser M, Burchert A. NFATc1 as a therapeutic target in FLT3-ITD-positive AML. Leukemia. 2015; 29
( 7 ): 1470 – 1477.
Kommentierte Publikationen
Artikel
Ch ro n i sche myelois che Leuk äm ie
BCR - ABL - unabhängige Genmutationen in CML- Patienten
Thomas Ernst
Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena
Die Suche nach einem möglichen „prä - BCR -ABL-Ereignis“
in CML-Patienten bildete den Schwerpunkt der Untersuchungen aus der Arbeitsgruppe von PD Dr. Thomas Ernst
am Universitätsklinikum Jena. Methodisch wurde eine
Next - Generation - Sequencing - Methode zur simultanen
und hochsensitiven Analyse der häufigsten mutierten Leukämie - assoziierten Gene etabliert ( „Jena- 454 - LeukämieChip“ ). Hiermit konnten erstmals zusätzlich zum BCR - ABLFusionsgen häufige BCR - ABL- unabhängige Mutationen
in den Genen ASXL1, DNMT3A, EZH2, RUNX1, TET2, TP53,
U2AF1 und ZRSR2 identifiziert werden. Bemerkenswert
war die hohe Prävalenz von Mutationen in epigenetischen
Regulatorgenen. In weiterführenden Klonalitätsuntersuchungen ließ sich für einige Patienten zeigen, dass sich
die BCR -ABL- Translokation mit hoher Wahrscheinlichkeit
als sekundäres Ereignis in einem vorbestehenden Stammzellklon ereignet hat, entsprechend einer MehrschrittPathogenese der CML. Derartige BCR -ABL- unabhängige
molekulare Aberrationen könnten wichtige Faktoren für
die klonale Evolution der CML darstellen und sowohl prognostisch als auch therapeutisch in Zukunft von Bedeutung
sein.
Schmidt M, Rinke J, Schäfer V, Schnittger S, Kohlmann A, Obstfelder E, Kunert C, Ziermann J, Winkelmann N, Eigendorff E,
Haferlach T, Haferlach C, Hochhaus A, Ernst T. Molecular defined clonal evolution in patients with chronic myeloid leukemia independent of the BCR-ABL status. Leukemia 2014; 28
( 12 ): 2292 – 2299.
Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib bei chronischer myeloischer Leukämie während einer
Beobachtungszeit von 10 Jahren: Daten der randomisierten CML Studie IV
Rüdiger Hehlmann
III. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim
Die Daten der randomisierten CML Studie IV ( IM400 vs.
IM800 vs. IM in Kombination mit IFN oder AraC ) wurden
für eine Langzeit‐ Evaluation von Imatinib ( IM ) genutzt.
Von Juli 2002 bis März 2012 wurden 1551 Patienten randomisiert. Zum 10 ‐Jahres‐Zeitpunkt waren 1442 Patienten
molekular auswertbar. 59 % erreichten eine molekulare
Remission MR5, 72 % MR4.5, 81 % MR4, 89 % MMR und 92 %
MR2. Alle Remissionen außer MR5 wurden rascher unter
IM800 mg erreicht. Das 10 -Jahres-Gesamtüberleben lag
bei 84 %. 1379 Patienten erhielten IM als Monotherapie.
Die 8 ‐Jahres ‐ Wahrscheinlichkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen ( UAW ) lag bei 76 %. Am häufigsten waren
Ödeme, gastrointestinale Beschwerden, Muskel‐ und Gelenkschmerzen, Hautprobleme, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Schwindel. Die meisten UAW traten in den ersten
1 – 3 Jahren auf und waren meist leicht und reversibel.
Neue Spättoxizitäten wurden nicht beobachtet.
IM stellt weiterhin für die meisten CML- Patienten eine
ausgezeichnete Option für die Erstlinientherapie dar. Dies
ist besonders interessant im Hinblick auf die künftige Verfügbarkeit von generischem Imatinib.
Kalmanti L, Saussele S, Lauseker M, Muller MC, Dietz CT, Heinrich L, Hanfstein B, Proetel U, Fabarius A, Krause SW, Rinaldetti
S, Dengler J, Falge C, Oppliger-Leibundgut E, Burchert A, Neubauer A, Kanz L, Stegelmann F, Pfreundschuh M, Spiekermann
K, Scheid C, Pfirrmann M, Hochhaus A, Hasford J, Hehlmann R.
Safety and efficacy of imatinib in CML over a period of 10 years: data from the randomized CML-study IV. Leukemia. 2015;
29 ( 5 ): 1123 – 1132.
27
28
Artikel
Kommentierte
Publikationen
CML‐Sonderheft der Annals of Hematology: CML – wo stehen wir 2015 ?
Rüdiger Hehlmann
III. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim
Die Annals of Hematology haben den Fortschritten bei CML
ein Sonderheft gewidmet. In 15 Originalreviews mit einem
Editorial wird ein Überblick über den Stand des Wissens
Anfang 2015 gegeben. Die Themen der 15 Reviews sind
die Molekularbiologie der CML, die aktuellen Optionen der
Erst‐ und Zweitlinientherapie mit Managementempfehlungen, die Nebenwirkungsspektren aller TKI mit Ratschlägen,
wie Nebenwirkungen vermieden oder behandelt werden
können, die Behandlung der Blastenkrise, Management
der CML während der Schwangerschaft mit Therapiealternativen und Gewährleistung der Fertilität, Stammzell-
transplantation bei Niedrigrisikopatienten mit niedrigem
Transplantationsrisiko, Monitoring der Erkrankung, frühe
molekulare Remissionsprädiktoren, Epidemiologie der
CML und die hohen Kosten der TKI unter Berücksichtigung
von generischem Imatinib. Die Reviews schaffen die Voraussetzung für ein besseres Verständnis aktueller Entwicklungen bei CML in Forschung, Krankheitsmanagement und
öffentlicher Gesundheit.
Hehlmann, issue ed. Chronic Myeloid Leukemia. Ann Hematol. 2015 Apr; 94 Suppl 2.
Kombinationstherapie kann CML heilen
Andreas Burchert1, Andreas Hochhaus2
1
2
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Marburg;
Abt. f. Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Jena, Jena.
Nur wenige CML- Patienten können nach Erreichen einer
tiefen molekularen Remission die Standardtherapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor ( TKI ) wie Imatinib ( IM ) dauerhaft beenden, ohne dass es zu einem molekularen Rezidiv
kommt. Burchert et al. konnten kürzlich zeigen, dass bei
Kombination von IM mit Interferon alpha ( IFN ) Imatinib
unter Fortsetzung von niedrigdosiertem IFN im Median
bereits nach 2,4 Jahren in 70 % der Patienten dauerhaft
abgesetzt werden konnte, obwohl die Patienten beim
Pausieren von IM ein noch geringes molekulares Ansprechen erreicht hatten. Auch die IFN - Therapie konnte bei 9
von 10 Patienten nach einer medianen Therapiedauer von
4,5 Jahren rückfallfrei beendet werden. Die mediane therapiefreie Beobachtungszeit beträgt aktuell über 3 Jahre.
Interessanterweise verbesserte sich bei allen Patienten
auch ohne Imatinib die molekulare Remissionstiefe deutlich. Die Autoren schlussfolgern, dass eine Kombination
bestehend aus einem TKI und niedrig dosiertem IFN mit
nachfolgender IFN-Erhaltung es den meisten Patienten ermöglichen könnte, therapiefrei zu werden. Dieses Behandlungskonzept wird derzeit im Rahmen der CML- V Studie
„TIGER“ randomisiert getestet.
Burchert A, Saussele S, Eigendorff E, Müller MC, Sohlbach K,
Inselmann S, Schütz C, Metzelder SK, Ziermann J, Kostrewa P,
Hoffmann J, Hehlmann R, Neubauer A, Hochhaus A. Interferon alpha 2 maintenance therapy may enable high rates of
treatment discontinuation in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015 Jun; 29 ( 6 ): 1331 – 1335.
Kommentierte Publikationen
Artikel
M ye l o d ysp l a s t is che Syndrom e
Spezifischer Immunphänotyp bei MDS mit del(5q)
Uta Oelschlägel, Uwe Platzbecker
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden
Die Durchflusszytometrie gewinnt als Zusatzkriterium in
der Diagnostik von MDS an Bedeutung. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe um A. A. van de Loosdrecht
haben wir ein 8 - Farb - Panel entwickelt und damit ein spezifisches Antigenmuster für MDS mit del( 5q ) nachweisen
können, was es erlaubt, dieser zytogenetischen Aberration
mit hoher Sensitivität und Spezifität ein immunphänotypisches Korrelat auf Proteinebene zuzuordnen. Dieses Antigenmuster kann sowohl bei Diagnosestellung als auch
im Kontext des Therapiemonitorings genutzt werden, um
weitere zytogenetische Untersuchungen gezielt anzu-
schließen bzw. die Durchflusszytometrie als zusätzlichen
Parameter bei unklaren zytogenetischen Ergebnissen zu
verwenden.
Oelschlaegel U, Westers TM, Mohr B, Kramer M, Parmentier S,
Sockel K, Thiede C, Bornhäuser M, Ehninger G, van de Loosdrecht AA, Platzbecker U. Myelodysplastic syndromes with a
deletion 5q display a characteristic immunophenotypic profile suitable for diagnostics and response monitoring. Haematologica. 2015; 100 ( 3 ): e93 – 96.
Klonale Architektur sortierter Zellsubpopulationen bei MDS mit del(5q)
Uta Oelschlägel, Uwe Platzbecker
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden
Für diese Untersuchungen wurden Knochenmark - Subpopulationen ( Progenitorzellen, Granulopoese, Erythropoese ) mittels FACS sortiert und anschließend die klonale
Architektur zytogenetisch bzw. molekulargenetisch untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine unterschiedliche Verteilung der klonalen Zellen vorliegt. Dabei ist die
Subgruppe der MDS mit aberranter CD5 / CD7 Expression
durch signifikant höhere Mengen an klonalen Zellen in
allen untersuchten Subpopulationen verglichen mit MDS
ohne diesen aberranten Phänotyp charakterisiert. Dies
konnte auch mit einer Resistenz auf Erythropoetin korreliert werden.
Oelschlaegel U, Alexander Röhnert M, Mohr B, Sockel K, Herold
S, Ehninger G, Bornhäuser M, Thiede C, Platzbecker U. Clonal
architecture of del( 5q ) myelodysplastic syndromes: aberrant
CD5 or CD7 expression within the myeloid progenitor compartment defines a subset with high clonal burden. Leukemia.
2015 June [Epub ahead of print].
Für die finanzielle Unterstützung dieser Untersuchungen durch die Stiftung Leukämie möchten wir uns bedanken.
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Artikel
Übersicht
Aus
der Industrie
über laufende Studien im Netzwerk
Immunonkologie plus TKI - Therapie in der CML
Bristol-Myers Squibb
Ein innovatives Therapieprinzip, das in Monotherapie bereits beim fortgeschrittenen malignen Melanom sowie
dem nicht - kleinzelligen Lungenkarzinom mit Plattenepithelhistologie angewendet wird, könnte CML- Patienten
dem Fernziel einer funktionellen Heilung näherbringen1.
Die Beobachtung, dass CML- Progenitorzellen den PD -1- Liganden PD -L1 exprimieren, bietet eine Rationale dafür,
Dasatinib mit einem Immun - Checkpoint - Inhibitor wie Nivolumab zu kombinieren. Der PD -1- Inhibitor könnte die Interaktion zwischen PD -L1 und dem Rezeptormolekül PD -1,
einem negativen Regulator der T-Zellaktivität, blockieren
und zur Aufhebung einer gehemmten T-Zellaktivität führen2,3. Dass immuntherapeutische Behandlungsansätze
( z. B. Interferon, Vakzinierung ) bei der CML- Therapie wirksam sind, ist bereits erwiesen, und auch Dasatinib selbst
besitzt immunmodulatorische Eigenschaften4–6. In einer
derzeit laufenden Phase - Ib - Sicherheitsstudie ( CA180-373 )
wird die Kombination von Dasatinib mit dem PD -1- Inhibitor Nivolumab bei Patienten mit CML evaluiert. Es können
Patienten mit CML in chronischer Phase oder akzelerierter
Phase, die mindestens zwei Vortherapien erhalten haben,
eingeschlossen werden. Der primäre Endpunkt der Studie
ist die Evaluierung der Verträglichkeit dieser Kombination7. In Deutschland nehmen derzeit 4 Zentren an dieser
Studie teil.
Referenzen
1.
2.
3.
Satellitensymposium „The CML Journey: Long
Term Survival necessitates patient centricity“ im
Rahmen der EHA-Jahrestagung am 11.6.2015 in
Wien. Veranstalter: Bristol-Myers Squibb.
Christiansson et al. Increased level of myeloidderived suppressor cells, programmed death
receptor ligand 1/programmed death receptor 1,
and soluble CD25 in Sokal high risk chronic
myeloid leukemia. PLoS One. 2013; 8 ( 1 ): e55818.
Norde WJ et al. PD-1/PD-L1 interactions
contribute to functional T-cell impairment in
4.
5.
6.
patients who relapse with cancer after allogeneic
stem cell transplantation. Cancer Res. 2011; 71
( 15 ): 5111 – 5122.
Mustjoki S et al. Clonal expansion of T/NK-cells
during tyrosine kinase inhibitor dasatinib therapy.
Leukemia. 2009; 23 ( 8 ): 1398 – 1405.
Kreutzman A et al. Mono/oligoclonal T and NK
cells are common in chronic myeloid leukemia
patients at diagnosis and expand during dasatinib
therapy. Blood. 2010; 116 ( 5 ): 772 – 782.
Kreutzman A et al. Expansion of highly
7.
differentiated CD8+ T-cells or NK-cells in patients
treated with dasatinib is associated with
cytomegalovirus reactivation. Leukemia. 2011; 25
( 10 ): 1587 – 1597.
A Phase 1B Study to Investigate the Safety and
Preliminary Efficacy for the Combination of
Dasatinib Plus Nivolumab in Patients With Chronic
Myeloid Leukemia. ( ClinicalTrials.gov
NCT02011945 ).
Azacitidin in der AML- Therapie
Celgene
Die Ergebnisse der Phase - III - Studie AML- 001 wurden kürzlich in Blood publiziert1. Die Studie verglich Azacitidin ( AZA )
mit konventionellen Therapieregimen ( CCR ) bei 488 älteren
Patienten ( ≥ 65 Jahre ) mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit ≥ 30 % Blasten ( AML ≥ 30 % ). In der
Studie wurde zunächst patientenindividuell eine von drei
Standardtherapien als adäquate Vergleichstherapie ( CCR:
Intensive Chemotherapie 7 + 3, niedrig dosiertes Ara - C oder
Supportivtherapie ) gewählt. Danach wurden die Patienten
randomisiert und erhielten entweder AZA oder die zuvor
gewählte Vergleichstherapie. Das mediane Gesamtüberleben war unter AZA vs. CCR mit 10,4 Monaten vs. 6,5 Monaten um 3,8 Monate verlängert. Vermutlich auf Grund von
ungeplanten Cross - Overs einiger Patienten war die zuge-
hörige Hazard - Ratio mit 0,85 nicht signifikant ( p = 0,1009 ).
So konnte nach Ausschluss der Folgetherapien ( im Voraus geplante Analyse ) ein signifikanter Überlebensvorteil für AZA vs. CCR gezeigt werden ( 12,1 vs. 6,9 Monate,
p = 0,019 ). Bemerkenswert ist die statistisch signifikante
Verlängerung des Gesamtüberlebens in der Subgruppe
der Patienten mit ungünstiger Zytogenetik ( HR = 0,68;
p = 0,0185 ). Das Sicherheitsprofil von Azacitidin bei Patienten mit AML ≥ 30 % war konsistent mit dem aus früheren
Studien. Die Studie bestätigte die Wirksamkeit und Sicherheit der bei Hoch - Risiko MDS und AML 20 – 30 % standardmäßig eingesetzten Substanz Azacitidin nun auch bei
AML- Patienten mit > 30 % Blasten, eine Zulassung in dieser
Indikation liegt derzeit jedoch nicht vor.
Referenz
1.
Dombret H et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with > 30 % blasts. Blood. 2015; 126
(3): 291 –299.
Übersicht über laufende Studien im Netzwerk
A L L – Aku te l ym phat is che Leuk ämie
Projekte
• GMALL Register – Datenerfassung zu Diagnostik,
Behandlung und Krankheitsverlauf der ALL in Verbindung mit einer Biomaterialsammlung
Therapieempfehlungen
• GMALL - Therapieempfehlung für Frail - Patienten
• GMALL - Therapieempfehlung für jüngere Patienten
( < 55 Jahre )
• GMALL - Therapieempfehlung für Patienten mit
Rezidiv einer ALL
• GMALL Therapieempfehlung für T - LBL
B - Vorläufer ALL
rezidiviert / refraktär
• AMLSG 23-14 – Phase I / II Studie zu Palbociclib in MLL-
rearrangierten akuten Leukämien
• BAYER 16520 – Phase I Studie zu BAY 1143572 in
Patienten mit akuter Leukämie
Ph / BCR ABL +
rezidiviert / refraktär
• CABL001X2101 – Phase I Studie zur Behandlung von
CML oder Ph+ALL mit ABL001
• CAMN107YDE19 (CoRNea) – Phase Ib Studie zu Nilotinib plus Ruxolitinib bei CML oder PH+ALL
T-LBL
rezidiviert / refraktär
• BMS CA216-002 – Phase 1 Studie zu BMS-906024 bei
rezidivierter / refraktärer T - ALL
AM L – Aku te myelois che Leuk äm ie
Projekte
• AML- Register – Gemeinsames klinisches AML - Register
und Biomaterialdatenbank der SAL und AML - CG
• AMLSG BiO – Registerstudie zum biologischen Erkrankungsprofil und klinischen Verlauf bei AML Leukämie und verwandten Vorläufer- Neoplasien und der
akuten Leukämie unklarer Linienzugehörigkeit – Das
AMLSG Biology and Outcome (BiO)- Projekt
• NAPOLEON - Register – APL - Register der deutschen
AML Intergroup
• PROMYSE – Europäisches Register für Patienten mit
rezidivierter APL
AML alle außer FAB M3
de novo / non-treated – Genotyp - übergreifende
Therapiekonzepte
< 60 Jahre
• DaunoDouble – Randomisierter Vergleich zwischen
zwei Dosierungen von Daunorubicin und zwischen
Einfach- und Doppel - Induktionstherapie bei jüngeren
Patienten mit AML
• OSHO#61 2002 – Vergleich von OSHO Protokoll und
Standardtherapiearm der Intergroup bei jüngeren
AML- Patienten
• TUD-2DAUNO-058 – Therapieoptimierung zur
Behand­lung mit Daunorubicin bei Patienten mit AML
≥ 60 Jahre
• AMLSG 14-09 (DECIDER) – Decitabin mit oder ohne
Valproat und ATRA bei AML
• BIBF1120 in AML – Phase I/II Studie zu BIBF1120 in
Kombination mit LDCA bei älteren Patienten mit AML
• Intergroup Elderly – AML-Intergroup Studie mit gemeinsamem Standard - Arm für ältere Patienten
• OSHO#069 2004 – Vergleich von OSHO Protokoll und
Standardtherapiearm der Intergroup bei älteren AMLPatienten
• RAS-AZIC (OSHO #083) – Phase I / II Studie zur Behandlung von Patienten > 60 Jahre mit AML mit Azacitidin
und Chemotherapie
• TOR-AML – Standardtherapie und Temsirolimus oder
Placebo bei neudiagnostizierter AML bei älteren
Patienten > 60 Jahre
de novo / non-treated – Genotyp-spezifische
Therapiekonzepte
Alle Altersgruppen
• AMLSG 09-09 – Phase III Studie zu Chemotherapie in
Kombination mit ATRA mit oder ohne Gemtuzumab
Ozogamicin bei AML und Mutation im NPM1 Gen
• AMLSG 16-10 – Midostaurin bei AML mit FLT3-ITD
Mutation
• AMLSG 17-10 (CIARA) – Cytarabin, Idarubicin und
Clofarabin als Induktionstherapie bei Hochrisiko- AML
• AMLSG 21-13 – Dasatinib in patients with newly diagnosed Core - Binding Factor AML
• AMLSG 23-14 – Phase I / II Studie zu Palbociclib in MLLrearrangierten akuten Leukämien
• MIDOKIT – Midostaurin und Standardchemotherapie
bei KIT- oder FLT3- ITD positiver t(8;21) AML
≥ 60 Jahre
• AMLSG 15-10 – Cytarabin und Etoposid mit oder ohne
ATRA bei AML mit NPM1- Mutation
rezidiviert / refraktär
• AMLSG 18 -12 – Beobachtungsstudie zur Erhaltungstherapie mit Histamindihydrochlorid und IL2 bei AML
mit MRD
• AZALENA – Phase II Studie zu Aza, Lenalidomide und
DLI als Salvage - Therapie bei MDS, CMML und sAML
mit Rezidiv nach allo - SZT
• BAYER 16520 – Phase I Studie zu BAY 1143572 in Patienten mit akuter Leukämie
• PAZOPANIB-AML – Pazopanib bei refraktärer oder
rezidivierter AML
31
32
Übersicht über laufende Studien im Netzwerk
• RELAZA2 – Azacitidin bei drohendem hämatologischen Rezidiv
Stammzelltransplantation
• ALLIVE – Beobachtungsstudie zu Körper-, Leber- und
labilem Plasmaeisen bei MDS und AML vor alloSZT
• CD3/CD19 EBMT - Haplo - Studie – Studie zur haplo - SZT
mit CD3 / CD19 depletiertem Transplantat bei akuten
Leukämien
• ClAraC-SCT – SZT nach ClAraC oder FLAMSA bei
Hochrisiko-AML oder fortgeschrittenen MDS
• ETAL-1 – Allogene SZT vs. Standardchemotherapie bei
jüngeren Patienten mit AML intermediären Risikos in
erster kompletter Remission
• HCT vs CT – HCT Versus CT bei älteren Patienten mit
AML
• PANOBEST – Phase I / II-Studie zur Erhaltungstherapie
mit Panobinostat nach allo - SZT bei Hochrisiko - MDS
oder AML
• SORMAIN – Sorafenib Erhaltungstherapie bei FLT3-ITD
positiver AML nach allogener SZT
C ML – Chro ni sche myelois che Leuk ämie
Projekte
• EUREKA – Register des ELN für Patienten mit CP - CML
nach zweijähriger Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren
• CML VI – Beobachtungsstudie zum Verlauf der CML
unter den neuen Erstlinientherapien
• Ponderosa – Beobachtungsstudie Ponderosa
Alle Subtypen
• CAMN107YDE19 ( CoRNea ) – Phase Ib Studie zu Nilotinib plus Ruxolitinib bei CML oder PH+ALL
Chronische Phase
• BFORE ( AV001 ) – Phase 3 Studie zu Bosutinib versus
Imatinib in Erwachsenen mit de novo CP- CML
• CA180-373 – Phase I Studie zur Behandlung von CML
mit Dasatinib plus Nivolumab
• CABL001X2101 – Phase I Studie zur Behandlung von
CML oder Ph+ALL mit ABL001
• CHOICES – Imatinib vs Hydroxychloroquin und Imatinib bei CML
• CML V ( TIGER ) – Nilotinib und IFNalpha bei Ph positiver CML in chronischer Phase
• DASFREE – Evaluationsstudie zu Therapieabbruch von
Dasatinib in Patienten mit stabiler CMR in CP- CML
• DECLINE – Phase IIIb Studie zur Bestimmung der Konversionsrate von MMR zu MR ≥ 4 log bei CML
• ENESTPath – Ermittlung der TFR Rate nach verlängerter Konsolidierung mit Nilotinib bei CP CML
• EuroSKI – Absetzen von TKI bei CML-Patienten in kompletter molekularer Remission ( MR4 )
• MOMENT II ( CAMN107ADE14 ) – Molekulares Monitoring, prospektive Pharmakoökonomie und Patientenzufriedenheit bei CML unter Nilotinib
Akzelerierte Phase
• CA180-373 – Phase I Studie zur Behandlung von CML
mit Dasatinib plus Nivolumab
• CABL001X2101 – Phase I Studie zur Behandlung von
CML oder Ph+ALL mit ABL001
Intoleranz / Resistenz auf einen TKI
• B1871039 ( BYOND ) – Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie der Phase IV zu Bosutinib bei Patienten mit
CML
• TARGET ( CAMN107 ADE04 ) – Beobachtungsstudie zu
Nilotinib bei Ph-positiver CML und Intoleranz / Resistenz gegenüber Imatinib
Übersicht über laufende Studien im Netzwerk
M D S – M ye l o dys plas t is che Syndro me
Projekte
• MDS-Register
• EUMDS – Europäisches Register für low und intermediate-1 MDS
Alle Subtypen
• ALLIVE – Beobachtungsstudie zu Körper-, Leber- und
labilem Plasmaeisen bei MDS und AML vor alloSZT
• AZALENA – Phase II Studie zu Aza, Lenalidomide und
DLI als Salvage-Therapie bei MDS, CMML und sAML
mit Rezidiv nach allo-SZT
Niedrigrisiko und Intermediär I
• ARCADE – Behandlung von Anämie mit Darbepoetin
alfa bei niedrigem oder intermediär-1 Risiko MDS
• AZA-MDS-003 – Azacitidin und Best Supportive Care
bei transfusionsabhängiger Anämie oder Thrombozythämie bei Niedrigrisiko-MDS
• PACE – Phase II Studie zu ACE-536 bei Anämie
Intermediär II und Hochrisiko
• RELAZA2 – Azacitidin bei drohendem hämatologischen Rezidiv
• ROMDS – Romidepsin und Azacitidin bei Hochrisiko
MDS
CMML
• DACOTA – Phase III Studie zu Decitabin mit oder ohne
Hydroxyurea versus Hydroxyurea in CMML
Stammzelltransplantation
• ClAraC-SCT – SZT nach ClAraC oder FLAMSA bei Hochrisiko AML oder fortgeschrittenen MDS
• PANOBEST – Phase I / II - Studie zur Erhaltungstherapie
mit Panobinostat nach allo - SZT bei Hochrisiko - MDS
oder AML
• VidazaAlloStudie – 5 -Azacytidin versus 5 -Azacytidin
plus allo - SZT bei älteren Patienten mit MDS
M PN – M ye l o proliferat ive Er k ranku n g en
Projekte
• MPN Schwangerschaft – Erhebung des Schwangerschaftsverlaufs bei Patientinnen mit BCR-ABL- negativen MPN
• MPNSG BiO – MPNSG Biology and Outcome (BiO)- Projekt
• Register für seltene myeloproliferative Neoplasien – Erhebung von anamnestischen, klinischen, laborchemischen und genetischen Daten zur Einrichtung
eines Registers von Patienten mit seltenen myeloproliferativen Neoplasien
• SAL- MPN-Register – SAL-Register für Myeloproliferative Neoplasien
Alle Subtypen
• I3X-MC-JHTB – LY2784544 bei MPN
Essentielle Thrombozythämie
• ARD12042 – Phase II Studie zu SAR302503 bei Polycythämia vera oder essentieller Thrombozythämie
• Geron CP14B015 – Phase - II - Studie zur Beurteilung der
Aktivität von Imetelstat bei ET
• Gilead-US-354-0101 – Sicherheit und Wirksamkeit von
Momelotinib in Patienten mit Polycythämia Vera oder
Essentieller Thrombozythämie
• PEGASYS – Pegyliertes Interferon Alfa-2a Versus Hydroxyurea bei PV und ET
Myelofibrose
• CLDE225X2116 – Phase I / II Studie zu LDE225 und
INC424 bei Myelofibrose
• EXPAND – Dosisfindung von Ruxolitinib bei Patienten
mit PMF, PPV- MF und PET- MF
• Gilead GS-US-352-0101 – Phase 3 Studie zur Wirksamkeit von Momelotinib versus Ruxolitinib in Patienten
mit PMF, Post - PV - MF, Post - ET - MF
• Gilead GS-US-352-1214 – Phase III Studie zu Momelotinib versus BAT in Patienten mit PMF, Post-PV, Post-ET
nach Vorbehandlung mit Ruxolitinib
• JAKARTA – Phase III Studie mit SAR302503 bei intermediär - 2 - und Hochrisiko - Patienten mit Myelofibrose
• JAKARTA2 – SAR302503 bei MF nach vorhergehender
Behandlung mit Ruxolitinib
• POMINC (MPN-SG 02-12) – Ruxolitinib und Pomalidomid bei primärer und sekundärer Myelofibrose
Polycythämia vera
• ARD12042 – Phase II Studie zu SAR302503 bei Polyc­
ythämia vera oder essentieller Thrombozythämie
• Gilead-US-354-0101 – Sicherheit und Wirksamkeit von
Momelotinib in Patienten mit Polycythämia vera oder
essentieller Thrombozythämie
• PEGASYS – Pegyliertes Interferon Alfa - 2a Versus Hydroxyurea bei PV und ET
• RESPONSE 2 (CINC424B2401) – Phase IIIb Studie zur
Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib versus
BAT in Patienten mit Polycythämia vera mit einer Intoleranz oder Resistenz gegen Hydroxyurea
33
34
Artikel
Termine
Kongresse, Symposien
Symposium der Deutschen CML - Allianz im Rahmen der
DGHO - Jahrestagung
9.10.2015
Basel, Schweiz
Jahrestagung der DGHO, ÖGHO, SGMO und SGH 2015
9.10. – 13.10.2015
Basel, Schweiz
Regionales Symposium der Deutschen
CML - Allianz – Frankfurt
6.11.2015
Frankfurt am Main
57th ASH Annual Meeting and Exposition
5.12. – 8.12.2015
Orlando, USA
13th Annual Symposium of the ELN
1.2 – 3.2.2015
Mannheim
17. Jahressymposium des KNL
3.2.2015
Mannheim
Deutscher Krebskongress 2016
24.2. – 27.2.2016
Berlin
DGHO Frühjahrstagung
21.4. – 22.4.2016
Berlin
ASCO Annual Meeting 2016
3.6. – 7.6.2016
Chicago, USA
21th Congress of EHA
9.06. – 12.6.2016
Kopenhagen, Dänemark
Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und
Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie
und Onkologie
14.10. – 18.10.2016
Leipzig
Studientreffen
103. GMALL Studientreffen
25.9.2015
Frankfurt am Main
38. OSHO Herbstberatung 2015
6.11. – 7.11.2015
Chemnitz
SAL- Herbsttagung
24.11.2015
Essen
104. GMALL Studientreffen Reisensburg
27.2.2016
Günzburg
Jahrestreffen der Deutschen CML - Allianz mit
CML - Studientreffen
8.4. – 9.4.2016
Weimar
39. OSHO Frühjahrsberatung 2016
29.4. – 30.4.2016
Wörlitz
Termine
Artikel
Fortbildungsveranstaltungen
Kölner Hämatologie - Kurs I
27.2.2016
Köln
Kölner Hämatologie - Kurs II
18.6.2016
Köln
Kölner Hämatologie - Kurs III
12.11.2016
Köln
Termine für Patienten
Patiententag für Krebserkrankungen im Rahmen der Jahrestagung der Deutsch, Österreichischen und
Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie
und Medizinische Onkologie
11.10.2015
Basel, Schweiz
7. Krebsaktionstag im Rahmen des 32. Krebskongresses
27.2.2016
Berlin
DLH - Patienten - Kongress
9.7. – 10.7.2016
Leipzig
Sprycel® (Dasatinib)
www.bms-onkologie.de
bei CML – schnell und tief in die Remission1
Dem Leben den Weg weisen.
Längste Follow-up-Daten für einen TKI der 2. Generation 2*
1
729DE15PR05134-01 / 04.2015
Cortes J et al. ASH 2014, Abstract #152; 2 Shah NP et al. ASH 2014, Abstract #520; * in der Second-Line-Therapie
SPRYCEL® 20/50/80/100/140 mg Filmtabletten Wirkstoff: Dasatinib. Zusammensetzung: Arzneilich wirksame Bestandteile: Jede Filmtablette enthält 20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg bzw. 140 mg Dasatinib (als Monohydrat). Sonstige
Bestandteile: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hyprolose, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400. Anwendungsgebiete: Für die Behandlung von
erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen oder
akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Behandlung einschließlich Imatinibmesilat. Für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL)
oder lymphatischer Blastenkrise der CML mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufige
Nebenwirkungen (≥ 1 von 10): Infektionen, Kurzatmigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Exanthem, Fieber, Schwellungen im Gesicht, an Händen und Füßen, Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Blutungen, Myalgien, Bauchschmerzen, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Anämie, Pleuraerguss. Häufige Nebenwirkungen (1 bis 10 von 100): Pneumonie, Herpesinfektion, Infektionen der oberen Atemwege, schwere Infektion des Blutes oder des Gewebes (auch mit tödlichem Ausgang),
Husten, Herzklopfen, Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, erhöhter Blutdruck in der Lunge, Appetitstörungen, Geschmacksveränderungen, Colitis, Verstopfung, Sodbrennen, Schleimhautverletzung im Mund, Gewichtszunahme oder -verlust,
Gastritis, Hautkribbeln, Juckreiz, trockene Haut, Akne, Entzündung der Haut, Tinnitus, Alopezie, übermäßiges Schwitzen, Sehstörungen, trockenes Auge, blaue Flecken, Depression, Schlaflosigkeit, Erröten, Schwindelgefühl,
Appetitlosigkeit, Schläfrigkeit, generalisiertes Ödem, Gelenkschmerzen, Muskelschwäche, Brustschmerzen, Schmerzen an Händen und Füßen, Schüttelfrost, Steifheit von Muskeln und Gelenken, Muskelkrämpfe, Flüssigkeit im Herzbeutel
oder in der Lunge, Herzrhythmusstörungen, febrile Neutropenie, Blutungen des Magen-Darm-Trakts, hohe Harnsäurewerte im Blut. Gelegentliche Nebenwirkungen (1 bis 10 von 1.000): schwerwiegende Herzerkrankungen, Hypotonie, Asthma,
pulmonale Hypertonie, Pankreatitis, Magengeschwür, Entzündung der Speiseröhre, Hautrisse im Analkanal, Schluckbeschwerden, Cholangitis, Cholestase, Reflux, allergische Reaktion einschließlich Erythema nodosum, Angstgefühl,
Verwirrung, Stimmungsschwankungen, verringerte Libido, Ohnmachtsanfälle, Zittern, Entzündung des Auges, neutrophile Dermatose, Hörverlust, Lichtempfindlichkeit, Sehstörungen, verstärktes Tränen der Augen, Veränderung der Hautfarbe,
Hautgeschwüre, Blasenbildung der Haut, Veränderung der Haare oder der Nägel, Hand-Fuß-Syndrom, Nierenversagen, häufiger Harndrang, Gynäkomastie, unregelmäßiger Menstruationszyklus, Schwäche und Unwohlsein, Schilddrüsenunterfunktion, Gleichgewichtsstörungen, Osteonekrose, Arthritis, Hautschwellungen am ganzen Körper, Venenentzündung, Empfindlichkeit und Schwellungen, Gedächtnisverlust, ungewöhnliche Blutwerte und möglicherweise beeinträchtigte
Nierenfunktion (Tumorlyse-Syndrom), Lymphozytopenie, hohe Cholesterinwerte im Blut, geschwollene Lymphknoten, Hypoalbuminämie, Gehirnblutung, vergrößertes Herz, Leberentzündung, Proteinurie, erhöhte Kreatinphosphokinasewerte,
erhöhte Troponinwerte, erhöhte Gammaglutamyltransferasewerte. Seltene Nebenwirkungen (1 bis 10 von 10.000): Vergrößerung des rechten Herzventrikels, Herzmuskelentzündung, (akutes) Koronarsyndrom, Herzstillstand, Entzündung
des Gewebes, das Herz und Lunge umgibt, Blutgerinnsel u. a. in der Lunge, Verlust lebenswichtiger Nährstoffe, Analfistel, Krämpfe, Entzündung des Sehnervs, blauviolette Fleckenbildung auf der Haut, Hyperthyreose, Thyreoditis, Ataxie,
beeinträchtigtes Gehvermögen, Entzündung der Blutgefäße der Haut, Sehnenentzündung, Schlaganfall, vorübergehende Episode neurologischer Dysfunktion, Lähmung des Nervus facialis, Demenz, Fehlgeburten. Andere Nebenwirkungen
(Häufigkeit nicht bekannt): entzündliche Lungenerkrankung, Magen- oder Darmblutungen, die letal sein können, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme. Warnhinweise: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Weitere
Angaben zu Dosierung, Anwendung, Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen siehe Fachinformation. Verschreibungsstatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Vereinigtes Königreich. Kontaktadresse in Deutschland: Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Arnulfstraße 29, 80636 München,
Telefon 089 12142-0, Telefax 089 12142-392. Stand: aktuelle Fachinformation. V1/2015.
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14.09.15 15:52
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36
Impressum
Herausgeber
Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
Redaktion und Lektorat
Dr. Sina Hehn
Dr. Nicola Gökbuget
Dr. Ute Kossak- Roth
Konzeption und Satz
Uwe Böhm
Netzwerkzentrale
PD Dr. Susanne Saußele
III. Medizinische Klinik
Universitätsmedizin Mannheim
Pettenkoferstraße 22
68169 Mannheim
Tel.:0621 | 383 - 69 62
Fax:0621 | 383 - 69 69
[email protected]
Informationszentrum
Dr. Nicola Gökbuget
Medizinische Klinik II
Universitätsklinikum Frankfurt
Theodor - Stern - Kai 7
60590 Frankfurt
Tel.:069 | 6301 - 63 65
Fax:069 | 6301 - 74 63
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Copyright
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