A 58655 Zeitschrift für Neurologie des Kindes

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Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete · 12. Jg. A 58655
03
2013
Official Journal of the Academy of Education of the Society for Neuropediatrics
(Gesellschaft für Neuropädiatrie)
Herausgeber: F. Aksu, Datteln
Originalien / Übersichten
 Narkolepsie
im
Kindes- und Jugendalter
 Deckung
von
Myelomeningocelen
in der Fetalperiode
Kasuistiken
 Genetik
der benignen
neonatalen und frühkindlichen Epilepsien
 Langzeitbeobachtung
bei Anti-NMDARezeptor-Enzephalitis
Mitteilungen
 Forschung
 Verbände
 Industrie
 Kongresse
 Vorschau
www.neuropaediatrie-online.com · NLM: http://locatorplus.gov
Wissenschaftlicher Beirat: H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich · C. G. Bönnemann, Philadelphia · U. Brandl, Jena ·
H.-J. Christen, Hannover · F. Ebinger, Paderborn · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul · Jutta Gärtner, Göttingen
· F. Heinen, München · G. F. Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner, Berlin · O. Ipsiroglu, Vancouver · R. Korinthenberg,
Freiburg · G. Kurlemann, Münster · E. Mayatepek, Düsseldorf · P. Meinecke, Hamburg · B. Neubauer, Gießen · C.
Panteliadis, Thessaloniki · Barbara Plecko, Zürich · Ulrike Schara, Essen · B. Schmitt, Zürich · Maja Steinlin, Bern ·
Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver · V. Straub, Newcastle upon Tyne · Ute Thyen, Lübeck · Ingrid Tuxhorn,
Cleveland · S. Unkelbach, Volkach/Main · T. Voit, Paris · B. Wilken, Kassel · B. Zernikow, Datteln · Redaktion: F. Aksu,
Datteln · M. Blankenburg, Stuttgart · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul · Angela M. Kaindl, Berlin
Rund
70%
aller Patienten konnten ihre
Anfälle in einer klinischen
Studie beeinflussen.
Klinische Studien belegen, dass 62 Prozent aller epileptischen
Anfälle mithilfe der VNS Therapy vermieden werden können.
Auch die Anfallslänge und Schwere reduzierte sich. Deshalb
nutzen heute weltweit mehr als 65.000 Patienten mit schwer
behandelbarer Epilepsie das VNS Therapy System, welches
vielen Patienten trotz ihrer Krankheit den Weg in ein aktives
und erfülltes Leben ermöglicht.
Weitere Informationen zur VNS Therapy finden Sie unter:
GerAd12-11-2001-DE
www.70prozent-vns.de
Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete
Offizielles Organ
der Fortbildungsakademie der
Gesellschaft für
Neuropädiatrie e. V.
Heft 3/2013
Impressum
Herausgeber: F. Aksu, Datteln
Redaktion: F. Aksu (verantwortlich)
· M. Blankenburg, Datteln · S.
Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul
· Angela M. Kaindl, Berlin
Inhalt · Contents
Originalien/Übersichten · Original/Review articles
Narkolepsie im Kindes- und Jugendalter: Wie fängt es an?
Kasuistiken, Fallserie und Literaturübersicht
Narcolepsy in childhood and adolescence: How does it start?
B. Schlüter, B. Dietz, M. Koch, E. Trowitzsch, F. Aksu................................ 100
Deckung von Myelomeningocelen in der Fetalperiode
- kontroverse Aspekte zu operativen Ergebnissen und
interdisziplinärer Nachsorge
Covering of myelomeningoceles during fetal period
- controverse aspects to outcome of surgery and
interdisciplinary follow up care
K. A. Koch, F. Andresen, H. Bächli, J. Pietz................................................... 108
Kasuistiken · Case reports
Hypokretin-Spiegel unter Therapie mit intravenösen
Immunglobulinen in der Frühphase einer Narkolepsie
mit Kataplexie im Kindesalter
Hypocretin-level during therapy with intravenous
immunoglobulines in an early stage of narcolepsy with
cataplexy in childhood
M. Prüfer, J. Schönfelder, D. Friebel, V. Mall,
M. von der Hagen, M. Smitka.......................................................................... 114
Genetik der benignen neonatalen und frühkindlichen
Epilepsien
Genetic of benign familial neonatal and infantile epilepsies
T. Cloppenborg, S. Biskup, H.-J. Christen, H. Hartmann.......................... 116
Anti-NMDA-Rezeptor-Encephalitis bei einer 14-jährigen Betreuung eines Langzeitfalls über 7 Jahre
Anti-NMDA-receptor-encephalitis in a 14 year old girl assistence of a long-term-case over 7 years
I. Köth, G. Buchal, G. Kurlemann.................................................................... 119
Titelbild:
Tethered spinal cord
(TSC) mit angeheftetem
Myelon im Bereich der
ehemaligen Patchgedeckten neuralen
Plakode (L4/L5). MRT
(T2-gewichtet) [K.A.
Koch et al., 2013].
Mitteilungen · Communications
Forschung · Research .................................................................................123
Verbände · Societies ...................................................................................124
Industrie · Industry ......................................................................................124
Kongresse · Congress announcements ............................................127
Vorschau · Preview ......................................................................................127
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Düsseldorf · P. Meinecke, Hamburg ·
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Thessaloniki · Barbara Plecko, Graz
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Neuropädiatrie, Vestische Kinderund Jugendklinik Datteln, Postfach
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Nr. 1 vom 1. Dezember 2001
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ISSN 1619-3873
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 12. Jg. (2013) Nr. 3 99
Originalien/Übersichten
Narkolepsie im Kindes- und Jugendalter:
Wie fängt es an?
Kasuistiken, Fallserie und Literaturübersicht*
B. Schlüter, B. Dietz, M. Koch, E. Trowitzsch, F. Aksu
Zentrum für Neuropädiatrie und Schlaflabor der Vestischen Kinder- und Jugendklinik
Datteln, Universität Witten /Herdecke, D-45711 Datteln
Zusammenfassung
Bei der Narkolepsie, einer bisher im Kindes- und Jugendalter seltenen Erkrankung,
ist seit einigen Jahren eine Häufigkeitszunahme zu verzeichnen. Die Fallserie der
Narkolepsie-Patienten des Schlaflabors
der Vestischen Kinder- und Jugendklinik
Datteln wird vorgestellt. Sie umfasst 24
Patienten in 17 Jahren (Mai 1995 bis Mai
2012), davon 19 Patienten in den Jahren
2011 und 2012 (17 Monate). Bei 20 von
24 Patienten (83%) war ein „plötzlicher“
Beginn der Narkolepsie-Symptome festzustellen. Das Intervall zwischen dem Auftreten des ersten Symptoms und der definitiven Diagnosestellung betrug 8 Monate
(Median; Spannweite 1-54 Monate). Unter
Berücksichtigung der aktuellen Literatur
wird eine Übersicht über die Diagnostik, die
Hypothesen zur Ätiopathogenese und die
symptomatische Therapie der Narkolepsie
im Kindes- und Jugendalter gegeben.
patients (83%). The interval between the
occurrence of the first symptom and the
definitive diagnosis was 8 months (median; range 1 to 54 months). With respect
to current literature, diagnostics, aetiopathophysiological hypotheses and symptomatic therapy are reviewed.
Keywords
Hypersomnia – narcolepsy – cataplexy
– polysomnography – multiple sleep latency test – hypocretin
Bibliography
Neuropaediatrie 2013; 12: 100-106,
© Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,
Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID
101166293; OCoLc 53801270
Einleitung
Die Narkolepsie ist in allen Altersgruppen eine seltene Erkrankung. Die Prävalenz
in der Allgemeinpopulation wird mit 25 bis
50 pro 100.000 angegeben [18]. Die Manifestation vor dem 18. Lebensjahr galt bisher
als Rarität [33]. Seit einigen Jahren häufen
sich Berichte aus verschiedenen Ländern
über eine Zunahme dieser seltenen Erkrankung im Kindes- und Jugendalter.
Die Pathogenese der Narkolepsie ist teilweise erforscht; die Ätiologie liegt weitgehend im Dunklen. Die Häufigkeit bestimmter HLA-Marker bei Narkolepsie-Patienten
spricht für eine genetische Disposition [31].
Polysomnographische Nachtschlaf- und
Tages-Registrierungen [Kardiorespiratorische Polysomnographie (PSG; Abb. 1);
Multipler Schlaflatenztest (MSLT; Abb. 2)]
Schlüsselwörter
Hypersomnie – Narkolepsie – Kataplexie – Polysomnographie – Multipler
Schlaflatenz-Test – Hypocretin
Narcolepsy in childhood and
adolescence: How does it start?
Abstract
The prevalence of narcolepsy, a rare
disease in childhood and adolescence, has
been increasing during the last years. This
is a report on the case series of narcoleptic
patients of the sleep laboratory of the children´s hospital at Datteln (North-Rhine
Westphalia; Germany). The case series included 24 patients within a time period of
17 years (May 1995 to May 2012), with 19
patients during the years 2011 and 2012
(17 months). A “sudden” onset of narcoleptic symptoms was found in 20 out of 24
* In Gedenken an Prof Dr. Werner Andler✝, Datteln
Abb. 1: Ausschnitt von 60 Sekunden Dauer aus einer polysomnographischen Registrierung eines
8;8-jährigen Jungen (Patient Nr. 12 der Fallserie) mit Nachweis von SOREMP (siehe Markierung im
Hypnogramm (Pfeil)). Im Ausschnitt ist das Einsetzen schneller Augenbewegungen (*) unmittelbar
nach dem Einschlafen dargestellt. Die Amplitudenabflachung des Kinn-EMG ist nicht deutlich
erkennbar
100 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 12. Jg. (2013) Nr. 3
davon aus, dass zunächst eine uncharakteristische Hypersomnie vorliegt, aus
der sich nach und nach im Laufe mehrerer Monate das Vollbild der Narkolepsie
entwickelt (Tab. 1) [16, 29]. Erwachsene
Patienten mit Narkolepsie (bis zu 40%)
berichteten retrospektiv, dass die ersten
Beschwerden vor dem 18. Lebensjahr aufgetreten seien [10, 18, 19, 23, 38].
In unserer Klinik wurde seit dem Jahre
2011 eine ungewöhnliche Zunahme der
Narkolepsie-Patienten (Lebensalter <18
Jahre) beobachtet, darunter auch einige
Patienten mit einem „plötzlichen“ Beginn
der Symptomatik. Über diese Fallserie und
einige besondere Verläufe wird im Folgenden berichtet. Dabei soll der Fokus auf
dem Beginn der klinischen Symptomatik
liegen.
Kasuistiken
Abb. 2: Ausschnitt von 60 Sekunden Dauer aus einem multiplen Schlaflatenztest eines 8;8-jährigen Jungen (Patient Nr. 12 der Fallserie) mit Nachweis von SOREMP. Beachte die AmplitudenAbflachung des Kinn-EMG (*) und das Einsetzen schneller Augenbewegungen (**) beim Übergang
vom Wachen zum Schlafen.
Bei der Narkolepsie-Diagnostik im pädiatrischen Schlaflabor empfiehlt es sich, vor Beginn der
Aufzeichnung einen Arbeitsschritt durchzuführen, der als „biologische Eichung“ bezeichnet wird.
Insbesondere wenn die Kalibrierung des Kinn-EMG-Signals am Patienten nicht korrekt durchgeführt wurde oder der Patient unkooperativ war, kann die Erkennung von SOREMP erheblich erschwert sein (d. h. die Amplitudenabflachung des EMG-Signals bei SOREMP wird nicht detektiert).
zeigen bei Narkolepsie-Patienten charakteristische Veränderungen der Schlafstadienfolge (Sleep onset-REM-Schlaf-Periode
(SO-REMP)), welche indikativ sind für eine
Störung des REM-Schlafs [18]. Es kommt
zu Schlaffragmentation durch das dissoziierte Auftreten von REM-Phänomenen
(Muskelatonie, Traumerlebnisse) [2, 3, 11,
12, 18, 19, 26, 27, 34, 38].
Das klinische Syndrom, die „narkoleptische Tetrade“, wurde im Jahre 1880 von
J.B.E. Gélineau beschrieben [6]. Die klassischen Hauptsymptome der Narkolepsie
sind:
1. Imperativer Schlafdrang („Schlafsucht“),
2.
Kataplexie (affektiver Tonusverlust
der Muskulatur; Bewusstsein erhalten)
bzw. Gelolepsie („Lachschlag“),
Vorstadium
3. Schlaflähmung (Dissoziation von Muskelatonie und REM-Schlaf) und
4.Hypnagoge (mit Schlafbeginn einsetzende) und hypnopompe (beim Aufwachen weiterbestehende) Halluzinationen [6, 11, 16, 18, 19, 26, 29, 38].
Als weitere charakteristische Symptome gelten ein gestörter („fragmentierter“)
Nachtschlaf sowie automatisches Handeln
(geordnete Aktivitäten mit einhergehender retrograder Amnesie) [18, 20].
Bis heute ist nicht sicher, ob die Narkolepsie eine nosologische Entität darstellt
oder ob klinisch fassbare „narkoleptische
Syndrome“ durch verschiedene Ätiologien
bedingt sein können [21].
Die traditionelle Auffassung über den
Beginn der klinischen Symptomatik geht
Kasuistik 1
(Patient Nr. 4 der Serie)
Erstes von 2 Kindern gesunder Eltern; unauffällige Geburts-, Schwangerschafts- und Familienanamnese. Im Alter
von 7;9 Jahren klagte der Junge während
der Sommerferien erstmals über „Müdigkeit“. Den Eltern fiel auf, dass er zu dieser Zeit bis zu 20 von 24 Stunden schlief,
mindestens aber 12 von 24 Stunden. Der
Nachtschlaf war mehrmals pro Nacht unterbrochen. Der Junge klagte über Durst
und stand nachts auf, um zu trinken. Nach
Wiederbeginn des Schulunterrichts wurde das morgendliche Wecken „zu einem
Kampf“, da der Junge nicht aufstehen
wollte. Trotz ständiger Müdigkeit konnte
er in den ersten Stunden dem Unterricht
folgen (guter Schüler). In der 5. Unterrichtsstunde kam es öfter zum Einschlafen. Er bemerkte selbst, dass er sich durch
körperliche Bewegung besser wach halten
konnte. Spätestens ab 14.00 Uhr musste er
etwa 2 Stunden schlafen. Danach fühlte
Abortives Bild
Vollbild
Non-REM-Einschlafneigung in Non-REM-Einschlafattacken
monotoner Situation
und SO-REMP oder stark
verkürzte REM-Latenz
Kein SO-REMP
Non-REM-Einschlafattacken
und gelegentl. Kataplexien
Keine Verkürz. d. REM-Latenz
evtl. gelegentl. hypnagoge
Halluzinationen u./o.
Schlaflähmungen
Ausgeprägte Neigung zu
Kataplexien und Non-REM/
REM- Einschlafattacken,
hypnagoge Halluzinationen,
schwere Störungen der
Vigilanz und des Nachtschlafs,
fragmentierte REM-Perioden
Diagnose: Hypersomnie ungeklärter Ätiologie
Frühstadium
Die folgenden Kasuistiken wurden so
ausgewählt, dass Schwierigkeiten und Besonderheiten der Diagnose im Kindes- und
Jugendalter deutlich werden.
Automatisches Handeln
Tab. 1: Konzept der Entwicklungsstadien der idiopathischen Narkolepsie [29]
er sich erfrischt. Plötzliches Einschlafen
wurde während Autofahrten, beim Fernsehen und sogar beim Fahrradfahren beobachtet, sodass die Eltern ihn zu gemeinsamen Fahrradtouren nur noch auf einem
Tandem mitnahmen. Der Junge wurde zunehmend launisch und reizbar. Die starke
Einschränkung im Alltag wurde von ihm
selbst bemerkt: „Was habe ich noch vom
Leben?“ Innerhalb von 4 Monaten kam es
zu einer Gewichtszunahme von 7 kg. Im
Alter von 8;7 Jahren (Beschwerdedauer
10 Monate) wurden polysomnographische
Untersuchungen in 2 aufeinanderfolgenden Nächten sowie ein multipler Schlaflatenztest durchgeführt. Auffällig war
ein fragmentierter Nachtschlaf; jedoch
kein Nachweis einer verkürzten Schlaflatenz und kein Sleep-onset-REM-Schlaf.
Bei persistierenden Beschwerden wurden
die Untersuchungen 3 Monate später in
einem anderen Schlaflabor wiederholt.
Nun wurden die für die Narkolepsie charakteristischen Befunde erhoben: Mit 3,3
Minuten sehr kurze mittlere Einschlaflatenz und Nachweis von SO-REM in 4 von
5 MSLT-Testphasen.
Kommentar: Es ist möglich, dass die
für die Narkolepsie typischen Befunde bei
der Erstdiagnostik im Schlaflabor nicht
gefunden werden. Es ist daher wichtig,
die Diagnostik zu wiederholen, wenn die
Beschwerden weiterbestehen. Stets sind
auch die HLA-Marker zu bestimmen. Weiterführend ist auch der Hypocretin-Wert
im Liquor cerebrospinalis.
Kasuistik 2
Zweites von 2 Kindern gesunder Eltern;
bis auf eine Plazentainsuffizienz unauffällige Geburts-, Schwangerschafts- und
Familienanamnese. Im Alter von ca. 6
Monaten fiel ein motorischer Entwicklungsrückstand auf, später (Lebensalter
18 Monate) wurde eine psychomotorische
Entwicklungsstörung unklarer Genese
mit Störungen der Fein- und Grobmotorik sowie der aktiven Sprachentwicklung
diagnostiziert. Im Alter von 9;5 Jahren
wurden polysomnographische Untersuchungen durchgeführt, da in der Schule
(Förderschule für Körperbehinderte) häufiges Gähnen des Jungen aufgefallen war.
Der Junge zeigte tagsüber hyperaktives
Verhalten und klagte abends über Beinbeschwerden, die sich bei Wärmeanwendung
besserten. Die neuropädiatrische Diagnostik einschließlich der Polysomnographie
ergab keine charakteristischen Befunde.
Die Eltern vermuteten, dass er sich in der
Schule nicht wohlfühle und planten den
Wechsel auf eine andere Förderschule.
Sechs Monate später fiel eine deutliche
Veränderung des Schlaf-Wach-Verhaltens
auf (vermehrtes Schlafbedürfnis und Einschlafen am Tage). Weiterhin beschrieb
die Mutter einen mehrmals am Tag auftretenden eigenartigen Gesichtsausdruck
ihres Sohnes (Innehalten, Augenlider halb
geöffnet, Mund offen, vorgeschobene
Zunge). Die polysomnographische Diagnostik mit MSLT ergab im Alter von 10;1
Jahren die für die Narkolepsie charakteristischen Befunde.
Kommentar: Das Verhalten von geistig
retardierten Kindern und Jugendlichen
kann schwer zu interpretieren sein. Es
sollte genau zwischen „Müdigkeit“ und
„Schläfrigkeit“ unterschieden werden.
Als validiertes diagnostisches Instrument
empfiehlt sich die Epworth Sleepiness Scale für Kinder und Jugendliche (ESS-K) [8].
Bei diesem Patienten kam es zwischen der
ersten und der zweiten Schlaflabordiagnostik zur Manifestation der Narkolepsie.
Kasuistik 3
Drittes von 3 Kindern gesunder Eltern, unauffällige Geburts-, Schwangerschafts-, und Familienanamnese. Im Alter
von 7;6 Jahren machte der Junge einen
grippalen Infekt durch, der ambulant behandelt wurde. Er hatte hohes Fieber und
war für die Dauer von 1 Woche bettlägerig. Danach war er wieder wohlauf. Zwei
Monate später wurde von der Mutter eine
plötzliche Änderung des Schlafverhaltens
beobachtet. Einen Tag nach der Umstellung auf Europäische Sommerzeit setzte
ein vermehrtes Schlafbedürfnis ein mit
einer 2 bis 3 Stunden dauernden Schlafphase am Nachmittag und früherem
Schlafbeginn am Abend (ca. 20.00 Uhr).
Innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der
Hypersomnie kam es zu einer Gewichtszunahme um ca. 6 kg. Besonders beim
morgendlichen Aufstehen aus dem Bett
wurde öfter eine „Kraftlosigkeit“ der Beine beobachtet. Die polysomnographische
Diagnostik mit MSLT ergab im Alter von
8;2 Jahren die für die Narkolepsie charakteristischen Befunde.
Kommentar: Diese Kasuistik zeigt, dass
es bei guter Beobachtung möglich ist, den
Beginn der Narkolepsie-Symptomatik auf
den Tag genau zu bestimmen. Die Bedeutung des vorausgegangenen fieberhaften
Infekts ist hypothetisch.
Kasuistik 4
Einziges Kind der Eltern. Der im Alter von 39 Jahren verstorbene Vater des
Mädchens soll ein „Langschläfer“ und
„Vielschläfer“ gewesen sein. Wegen Sui-
zidalität und erheblicher Auffälligkeiten
im Sozialverhalten lebte das Mädchen seit
dem Alter von 14;6 Jahren in einer betreuten Wohngruppe. Zunehmende Schlafprobleme bestanden schon seit mehreren
Jahren. Die Beschwerden im Alter von 13
Jahren entsprachen einem insomnischen
Störungsbild mit Tagesmüdigkeit und
sehr späten abendlichem Schlafbeginn
(Schlafphasen-Rückverlagerung). Im Alter
von 14;6 Jahren kam es zu einer Änderung des Schlafverhaltens in einem umschriebenen Zeitraum von ca. 2 Wochen.
Das Schlafbedürfnis war nun gesteigert;
es kam zu vermehrtem Schlafen am Tage.
Die polysomnographische Diagnostik mit
MSLT ergab im Alter von 14;11 Jahren die
für die Narkolepsie charakteristischen Befunde.
Kommentar: Wahrscheinlich litt der
Vater der Patientin an einer nicht diagnostizierten Narkolepsie. Wegen der Persönlichkeitsstörung der Patientin mit z.
T. bizarren Verhaltensweisen waren die
anamnestischen Angaben zum Schlafverhalten schwer zu beurteilen. Der Manifestation der Narkolepsie ging eine längere
Phase mit insomnischen Beschwerden
voraus.
Kasuistik 5
Zweites von 3 Kindern der Mutter. Unauffällige Geburts-, Schwangerschaftsund Familienanamnese. Die Eltern trennten sich, als der Junge ca. 1 Jahr alt war.
Nach mehreren ambulanten Vorstellungen wegen Verhaltensauffälligkeiten mit
Impulsdurchbrüchen und Kontrollverlust
wurde der Junge im Alter von 10;2 Jahren über 11 Wochen in einer Kinder- und
Jugendpsychiatrischen Station behandelt.
Es konnte eruiert werden, dass das auffällige Verhalten im Alter von ca. 9;9 Jahren
begonnen hatte. Zur selben Zeit habe sich
der Schlaf verändert: ständiges Gefühl
der Müdigkeit und vermehrter Schlaf am
Tage. Weiterhin kam es öfter zu Episoden
mit Schwindel, Hinfallen, Gefühlsstörungen in den Beinen, Blickdeviation und
Speichelfluss. Sie wurden als somatoforme Reaktionen interpretiert. Das Auftreten besonders in emotional belastenden
Situationen wurde als Vermeidungsverhalten („aus dem Kontakt gehen“) gewertet. Die polysomnographische Diagnostik
mit MSLT ergab im Alter von 10;7 Jahren
die für die Narkolepsie charakteristischen
Befunde.
Kommentar: Befinden sich Kinder und
Jugendiche in psychiatrischer Behandlung, so sollte nicht unkritisch davon
ausgegangen werden, dass nichtpsychiatrische Erkrankungen ausgeschlossen sind.
Die Fehldeutung von Hypersomnie und
Kataplexie kann die Diagnose der Narkolepsie verzögern. Nicht erkannte und nicht
behandelte Kinder und Jugendliche mit
Narkolepsie können eine depressive Verstimmung entwickeln.
Fallserie
Patienten und Methodik
Im Zentrum für Neuropädiatrie der
Vestischen Kinder- und Jugendklinik Datteln wurde in dem Zeitraum von Mai 1995
bis Mai 2012 (17 Jahre) die Diagnose Narkolepsie bei 24 Patienten (Lebensalter <18
Jahre) gestellt (Abb. 3, Abb. 4). Bei allen
Patienten wurden im Schlaflabor polysomnographische Langzeitregistrierungen
in 2 aufeinanderfolgenden Nächten sowie
ein multipler Schlaflatenz-Test (MSLT)
durchgeführt. Die Eltern erklärten ihr Einverständnis, dass die Daten ihrer Kinder
in anonymisierter Form in einer retrospektiven Datenanalyse verwendet werden
durften.
Während in den 15 Jahren von Mai
1995 bis Dezember 2010 5 Patienten diagnostiziert wurden, kam es in den Jahren
2011 und 2012 zu einem unerwarteten
Anstieg auf 19 neu diagnostizierte Narkolepsiefälle in 17 Monaten.
Abb. 4: Wohnorte von 21 Narkolepsie-Patienten aus Nordrhein Westfalen. Weitere 3 Patienten
kamen aus Niedersachsen
Abb. 3: Schlaflabor der Vestischen Kinder- und Jugendklinik Datteln, 1989-2012: Auffällige Zunahme der Narkolepsie in den Jahren 2011 und 2012
Lebensalter [Jahre]
bei 1. Symptom (Hypersomnie)
Median 11 (Spannweite 7,6 – 17)
Beobachtete Kataplexien
17 von 24 (70,8%)
Bedeutende Gesichtsbeteiligung
8 von 24 (33,3%)
Dokumentierte Gewichtszunahme
12 von 24 (50%)
Gewichtszunahme (kg/Monat)
Median 1,45 (Spannweite 0,2 – 2,3)
Vorausgegangene H1N1-Impfung
2 von 24 (8,3%)
Vorausgegangener grippaler Infekt
6 von 24 (24%)
Positive Familienanamnese
5 von 24 (20,8%)
Labordiagnostik (siehe Tab. 4)
Tab. 2: Anamnestische Daten von 24 Patienten (LA <18 Jahre) mit Narkolepsie
Lebensalter [Jahre] bei Diagnosestellung Median 12,1 (Spannweite 7,5 – 18,7)
Geschlecht (M/W)
10/14
Intervall [Monate] zwischen
1. Symptom und Diagnosestellung
Median 8 (Spannweite 1 – 54)
Body Mass Index [kg/m2]
Median 21 (Spannweite 16,2 – 33,5)
BMI (Perzentile)
Median P75 (Spannweite P3 – >P99,5)
Epworth Sleepiness Scale
für Kinder [Punkte]
Selbstbeurteilung
Fremdbeurteilung (Eltern)
Tab. 3: Klinische Daten von 24 Patienten (LA <18 Jahre) mit Narkolepsie
Ergebnisse
Wichtige anamnestische Daten sind in
der Tabelle 2 zusammengestellt. Das früheste Manifestationsalter betrug 7,6 Jahre
(Median 11 Jahre). Neben einer Hypersomnie fielen bei 70,8% der Patienten Kataplexien auf. Bei einem Drittel war eine
bedeutende Gesichtsbeteiligung („Facies
kataplectica“) beobachtet worden. Eine
vollständige narkoleptische Tetrade lag
bei keinem Patienten vor. Eine Gewichtszunahme (Median 1,45 kg pro Monat) in
den Monaten nach Beginn der HyperHLA-Marker
somnie war bei der Hälfte der Patienten
aufgefallen. Nur 2 von 24 (8,3%) hatten
zuvor eine H1N1-Impfung bekommen. Ein
grippaler Infekt war bei 6 von 24 (25%)
der Hypersomnie um einige Monate vorausgegangen. Die Familienanamnese war
bei 20,8% positiv.
Klinische Daten (siehe Tab. 3)
Es handelte sich um 10 Jungen und 14
Mädchen. Das Zeitintervall zwischen dem
Auftreten des ersten Symptoms und der
definitiven Diagnosestellung variierte erPositiv getestet
n
%
DR-2
4
4
100
DRB 1*15
18
15
83
DQB 1*06
18
18
100
Median
Spannweite
Norm
36,5
10 – 50
>110
4
Tab. 4: Laborparameter von 24 Patienten (LA <18 Jahre) mit Narkolepsie
Verkürzte Schlaflatenz im MSLT
13 von 22 Untersuchten (59%)
Mittlere Schlaflatenz [min] im MSLT (n=22) Median 11,3 (Spannweite 3,1 – 20,5)
SO-REMP im MSLT
18 von 22 Untersuchten (82%)
SO-REMP in der PSG
13 von 24 (54%)
Tab. 5: MSLT- und PSG-Daten von 24 Patienten (LA <18 Jahre) mit Narkolepsie
Für HLA DR-2 und DQB 1*6 betrug die
Rate der positiv Getesteten jeweils 100%,
für HLA DRB 1*15 betrug sie 83%. Bei den
4 Patienten, bei denen Liquor untersucht
werden konnte, lagen die Hypocretinwerte deutlich unterhalb des Normbereichs.
Multipler Schlaflatenz-Test
(siehe Tab. 5)
Nicht alle Patienten zeigten im MSLT
eine verkürzte Schlaflatenz. Mindestens
1 Sleep-onset REM-Schlaf-Episode fand
sich bei 18 von 22 (82%) im MSLT, bei 13
von 24 (54%) in der polysomnographischen Nachtmessung (PSG).
Schlafparameter (siehe Tab. 6)
Anzahl der unter
suchten Patienten (n)
Hypocretin im Liquor [pg/ml] n
heblich (1 bis 54 Monate; Median 8 Monate). In der Gruppe entsprach der Median
des Body-Mass-Index der 75. Perzentile
der Norm. In der Epworth Sleepiness Scale
für Kinder erhielten die Patienten in der
Fremdbeurteilung durch die Eltern höhere
Punktwerte (Median) als in der Selbstbeurteilung.
Für alle Messwerte wurde der Perzentilrang nach den Perzentilkurven von Scholle und Feldmann-Ulrich [30] bestimmt. Es
fanden sich folgende signifikante Abweichungen zum Referenzbereich: Geringere
Gesamtschlafzeit; vermehrte Wachphasen
nach dem ersten Einschlafen; erheblich
verkürzte REM-Latenz; verminderte Tiefschlafphasen.
Bei 2 Patienten (8,3%) konnte der Beginn der klinischen Symptomatik von den
Eltern auf den Tag genau benannt werden.
Bei dem größten der Patienten (n=18;
75%) konnte der Beginn anamnestisch
auf einen umschriebenen Zeitraum von 2
bis 4 Wochen eingegrenzt werden. Nur bei
4 Patienten (16,7%) war der Beginn unbestimmt.
Bei 4 von 20 mit „plötzlichem“ Beginn
der narkoleptischen Symptomatik konnte
die exakte zeitliche Abfolge der Ereignisse eruiert werden: (1) grippaler Infekt; (2)
Auftreten der Hypersomnie nach einem
symptomfreien Intervall von 90 Tagen
(Median; Spannweite 60 bis 150 Tage).
Diskussion
Die hier vorgestellte Fallserie spricht
dafür, dass es auch in Deutschland wie
in anderen Ländern in den letzten Jahren zu einer Häufigkeitszunahme der
Narkolepsie im Kindes- und Jugendalter
gekommen ist [12, 13, 20]. Aufgrund der
Seltenheit der Narkolepsie fanden sich in
der pädiatrischen Literatur bisher überwiegend Kasuistiken [17, 32, 40] und Fallserien [3, 33].
Bis 1995 waren in der Weltliteratur nur
36 Fälle von Narkolepsie und Kataplexie
in Kindes- und Jugendalter dokumentiert
[33]. Die Prävalenz der Narkolepsie in der
Allgemeinpopulation (alle Altersgruppen)
wurde mit 25 bis 50 von 100.000 angegeben. Die ESPED-Studie der AG Pädiatrie
der DGSM ergab eine Prävalenz von 0,12
pro 100.000 (nur stationär behandelte Patienten) [4, 9]. In den letzten Jahren wurde
ein signifikanter Anstieg beobachtet [20,
25].
Die exakte Anamnese-Erhebung bei
Kindern und Jugendlichen mit einem hypersomnischen Beschwerdebild verdient
sorgfältige Beachtung. Bis heute ist nicht
klar, wie Narkolepsie anfängt [19]. Vielfach wird beklagt, dass die definitive Diagnose Narkolepsie im Erwachsenenalter
mit einer Verzögerung von Monaten bis
Jahren gestellt wird, wenn die Symptomatik schon lange bestand und die Anfänge
nicht mehr erinnert wurden [2, 19, 23,
34]. Bisher ging man davon aus, dass sich
das Vollbild der Narkolepsie allmählich
über einen langen Zeitraum entwickelt
[16, 29]. Bei vielen der hier vorgestellten
Patienten konnte der Beginn der Symptomatik auf einen umschriebenen Zeitraum
von wenigen Wochen eingegrenzt werden. Dies lässt vermuten, dass die früheren Angaben über einen „schleichenden“
Beginn durch einen Recall-Bias verzerrt
waren. Nach unseren Erfahrungen ist die
Zahl der Patienten mit unbestimmtem
Beginn der Narkolepsie umso kleiner, je
Parameter
Perzentilen
Median
IQR
Median
IQR
TIB [min]
470,5
438,8 – 516
-
-
TST [min]
427,5
405 – 445,8
P25
P10 – P25
Schlafeffizienz [%]
91,5
84 – 94
P62,5
P10 – P75
Schlaflatenz [min]
15
4,5 – 36,3
P50
<P10 – P75
WASO [min]
25,8
12,5 – 66,8
P75
P25 – >P90
REM-Latenz [min]
31,8
1,5 – 92
<P10
<P10 – P10
N1 und N2 [min]
201,5
159,5 – 233
P50
P10 – >P90
N3 [min]
123
95 – 165
P25
P10 – P90
REM [min]
59,5
49 – 75,5
P10
<P10 – P25
MT [min]
21
10,5 – 26
-
-
IQR = Interquartilsrange; TIB = Time in bed; TST = Total sleep time; WASO = Wake
after sleep onset; REM = Rapid eye movement sleep; N1 und N2 = Leichtschlaf; N3
= Tiefschlaf; MT = Movement time
Tab. 6: Schlafparameter (PSG) von 24 Patienten (LA <18 Jahre) mit Narkolepsie
intensiver die Anamnese erhoben wurde.
Es ist lohnenswert, die Dokumentationen
aus den Kinderarzt-/Hausarzt-Praxen
hinzuzuziehen.
Bezüglich der Ätiopathogenese der
Narkolepsie ist eine Schädigung von Hypocretin/Orexin bildenden Neuronen im
Hypothalamus von großer Bedeutung [5,
14, 15, 36].
Aktuelle Beobachtungen sprechen dafür, dass zumindest bei einigen Narkolepsie-Patienten eine pathologische Immunreaktion von wesentlicher Bedeutung sein
könnte (Abbildung 5) [39].
In Ländern mit hohem Durchimpfungsgrad bezüglich H1N1 (Schweden,
Finnland, Frankreich) wurde ein kausaler
Zusammenhang zwischen dem Impfstoff
Pandemrix® (ASO adjuvanted AH1N1 vaccine) und der Häufigkeitszunahme der
Narkolepsie im Kindes- und Jugendalter
gefunden [1, 12, 15, 24, 25]. Von anderen
Autoren wird angenommen, dass auch andere Faktoren als Trigger infrage kommen
[7, 12, 37, 39].
Die etablierte medikamentöse Therapie
der Narkolepsie besteht in einer symptomatischen Therapie der Hauptsymptome
Hypersomnie (Modafinil, Methylphenidat)
und Kataplexie (Natriumoxybat, Clomipramin). Die Immun-Hypothese der Narkolepsie eröffnet die Perspektive einer
kausalen Therapie mit intravenös applizierten Immunglobulinen (IVIG) [5]. Bisherige Behandlungsversuche an einzelnen
Patienten ergaben widersprüchliche Befunde (erfolgreich: [14]; nicht erfolgreich:
[28]). Derzeit ist IVIG als eine experimentelle Therapie anzusehen. Ungeklärt sind
die Dosierung und der beste Zeitpunkt für
den Einsatz von IVIG.
Schlussfolgerungen
Abb. 5: Aktuelle Hypothese zur Ätiopathogenese der Narkolepsie. Bei Menschen mit einer genetischen Disposition (HLA-Marker) könnte sehr früh (Auslöser 1) bzw. im Laufe der Kindheit
(Auslöser 2) ein (Auto-)Immunprozess in Gang gesetzt bzw. beschleunigt werden. Erreicht die
pathologische Immunreaktion („lange Laufzeit“) eine hypothetische „Schwelle“, so kommt es zur
Verminderung des Hypocretin und zur Manifestation der narkoleptischen Symptome. A: Beginn
eines (primär chronischen) (Auto-)Immunprozesses (Auslöser 1); B: Beschleunigung des Immunprozesses (Auslöser 2); C: Vorzeitige Manifestation der Narkolepsie (im Kindes- und Jugendalter);
D: Manifestation der Narkolepsie im Erwachsenenalter; gestrichelte Linie: hypothetische Manifestationsschwelle; C bis D: Vorverlagerung der Manifestation.
Unsere Beobachtungen sprechen für
eine Häufigkeitszunahme der Narkolepsie
im Kindes- und Jugendalter und zeichnen
in Teilbereichen ein „neues Bild“ dieser
seltenen Erkrankung, insbesondere hinsichtlich des Beginns der klinischen Symptomatik.
Bei prädisponierten Personen (HLAMarker) kann sich das narkoleptische Syndrom bereits im Kindes- und Jugendalter
manifestieren.
Die Manifestation des narkoleptischen Syndroms erfolgt bei Kindern und
Jugendlichen in vielen Fällen „plötzlich“
(innerhalb von 2 bis 4 Wochen; in Einzelfällen innerhalb von Tagen).
Ein immunologischer Trigger scheint
der Manifestationsfaktor zu sein. Dieser
Auslöser kann ein grippaler Infekt sein,
der der Manifestation um mehrere Monate vorausgehen kann.
Das Leitsymptom ist die Hypersomnie,
in den meisten Fällen in kurzem Abstand
gefolgt von Kataplexie. In den Monaten
nach der Manifestation fällt in der Regel
eine Gewichtszunahme auf, teils mit, teils
ohne beobachtete Appetitsteigerung.
Bei der frühen Manifestation ist die
Ausprägung des narkoleptischen Syndroms häufig unvollständig, was besondere Sorgfalt in der Diagnostik erfordert.
Bei entsprechender Aufmerksamkeit
kann die Diagnose bereits wenige Wochen
nach Beschwerdebeginn gestellt werden
und eine adäquate symptomatische Therapie begonnen werden.
Bei unvollständiger Ausprägung der
charakteristischen Befunde (oder bedingt
durch technische Mängel in der polysomnographischen und MSLT-Diagnostik)
kann die Diagnose bei der Erstdiagnostik
bei jungen Patienten verfehlt werden.
Daher ist eine Wiederholung der Diagnostik im Schlaflabor erforderlich, wenn die
ungeklärte klinische Symptomatik weiter
besteht.
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Abkürzungen
ESS-K
Epworth Sleepiness Scale für
Kinder
HLA
Humane Leukozyten Antigene
H1N1
Subtyp des Influenza-A Virus
IVIG
Intravenös applizierte Immunglobuline
MSLT
Multipler Schlaflatenz Test
PSG
Kardiorespiratorische Polsysomnographie
REM
Rapid eye movement
SOREMPSleep-onset-REM-Periode
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Braunschweig 1990, S. 37-42
30.Scholle S, Feldmann-Ulrich E: Polysomnographischer Atlas der Schlaf-Wach-Stadien im Ent-
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Bernhard Schlüter
Vestische Kinder- und Jugendklinik
Datteln
Dr.- Friedrich-Steiner-Str. 5
D-45711 Datteln
Tel.: + 49 2363 9750
E-Mail: Bernhard.Schlueter@
kinderklinik-datteln.de
Interessenkonflikt
Die Autoren geben an, dass kein
Interessenkonflikt besteht.
DIACOMIT
®
Stiripentol
Zur Anwendung beim
Dravet-Syndrom (SMEI)
Orphan drug-Zulassung
Hartkapseln und Pulver
mit je 250 mg und 500 mg
Diacomit® 250 mg / 500 mg Hartkapseln - Wirkstoff: Stiripentol. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: arzneil. wirksamer Bestandteil: 1 Hartkapsel Diacomit® 250 mg enth.
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Bestandteile Hartkaps. Diacomit® 500 mg: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entspricht 0,32 mg Natrium pro Hartkaps.; Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid
(E 171) Anwendungsgebiete: Diacomit® ist indiziert für die Anwendung in Verbindung mit Clobazam u. Valproat bei refraktären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten
mit schwerer myoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syndrom), deren Anfälle mit Clobazam u. Valproat nicht angemessen kontrolliert werden können. Gegenanzeigen:
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GMBH, Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, www.desitin.de . Stand: Januar 2013
Diacomit® 250 mg / 500 mg Pulver - Wirkstoff: Stiripentol. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 Beutel Diacomit® 250 mg Pulver enth. 250 mg
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Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) und Carmellose-Natrium, entspricht 0,22 mg Natrium pro Beutel; sprühgetrockn. Glucosesirup (1000 mg pro Beutel); Aspartam (E 951) 5 mg
pro Beutel; Tutti-Frutti-Aroma (enthält 4,8 mg Sorbitol pro Beutel); Hyetellose; Erythrosin (E 127); Titandioxid (E 171). Warnhinweise: Diacomit® 250 mg / 500 mg Pulver enthält
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Neuropädiatrie
in Klinik
undJanuar
Praxis2013
12. Jg. (2013) Nr. 3 Gebrauchsinformation. DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH, Weg beim Jäger 214 , 22335 Hamburg
, www.desitin.de
Stand:
107
Deckung von Myelomeningocelen
in der Fetalperiode – kontroverse
Aspekte zu operativen Ergebnissen und
interdisziplinärer Nachsorge
K. A. Koch1, F. Andresen1, H. Bächli2, J. Pietz1
1
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Sektion Neuropädiatrie, D- 69120 Heidelberg
Klinik für Neurochirurgie, D-69120 Heidelberg
2
Zusammenfassung
Schlüsselwörter
Neue fetalchirurgische und fetoskopische Verfahren zur Deckung offener spinaler Dysraphien zeigen vielversprechende
Ergebnisse und werden zunehmend häufig
klinisch angewandt.
Als unerwünschte Folgen des Eingriffs
kommt es u. a. zu Frühgeburten wenige
Wochen nach dem Eingriff. Zur operativen Durchführung und zum geeigneten
Zeitpunkt der definitiven Nachkorrektur
(Untethering) der Dysraphien gibt es bisher weder Richtlinien noch Langzeitstudien.
Wir berichten von drei Patienten mit
fetoskopisch gedeckter tief lumbaler oder
sakraler Myelomeningocele (MMC), bei
denen in Absprache mit den Eltern und
Neurochirurgen unter engmaschigen klinisch-neurologischen und MRT-Verlaufkontrollen postnatal zunächst abgewartet
wurde. Bei diesen Kindern bestand eine
Arnold-Chiari-Malformation (ACM), ein
symptomatisches Tethering im Bereich
der MMC entwickelte sich in den ersten
Lebensmonaten.
Wir schließen uns der Meinung anderer
Autoren an, dass eine endgültige operative Korrektur fetal versorgter Dysraphien
in aller Regel erforderlich ist und frühzeitig postnatal erfolgen sollte, auch bei
unauffälligen neurologischen Funktionen.
Die Entwicklung einer Liquorzirkulationsstörung beim Feten kann bisher durch die
fetalchirurgischen oder fetoskopischen
Verfahren nicht zuverlässig verhindert
werden.
Kontrollierte Studien zur Deckung offener spinaler Dysraphien während der
Fetalperiode – auch bezüglich des Langzeitverlaufes – sind notwendig, um ein
optimales interdisziplinäres Nachsorgeprogramm festzulegen.
Offene spinale Dysraphie – fetoskopische Deckung – Tethered Cord – Hydrocephalus – Langzeitnachsorge
Covering of myelomeningoceles
during fetal period – controverse aspects to outcome of surgery and interdisciplinary follow
up care
Abstract
Recently developed new surgical or fetoscopic procedures to cover open spinal
dysraphias during fetal period seem to be
successful and are performed more and
more often. Preterm births few weeks after surgery are among other complications
a common consecution of fetal surgical
intervention. There are neither guidelines
nor long term studies for surgical procedure and for the suitable point of time for
definite surgical care (untethering).
We report on three children with fetoscopically covered lumbal or sacral myelomeningoceles (MMC). After Birth we
decided in agreement with the parents
and neurosurgeons for waiting by looking after neurological criteria and MRI
periodically. These children were born
with Arnold-Chiari-Malformation (ACM)
and developed progressive tethering in
the area of MMC during the first months
of life.
We agree with other authors, that definite closure of fetoscopically covered spina bifida aperta is generally necessary and
should be achieved soon after birth, even
in intact neurological function. Covering
the cerebrospinal fluid leakage with a
patch during pregnancy does not reliably
prevent circulatory disturbance of cerebrospinal fluid.
We look forward to the results of controlled studies on surgical or fetoscopic
covering of open spinal dysraphias during
fetal period, caring also for long-termoutcome. They are needed to establish an
optimal interdisciplinary follow up care.
Keywords
spina bifida aperta – fetoscopic closure
– tethered cord – hydrocephalus – long
term follow up
Bibliography
101166293; OCoLc 53801270
Einleitung
Offene spinale Dysraphien sind häufige
angeborene Fehlbildungen mit schwerwiegenden Symptomen und Folgeerkrankungen (Diparese, neurogene Blasen- und
Darmentleerungsstörung, Arnold-ChiariMalformation, shuntpflichtiger Hydrocephalus). Schon in den 90er-Jahren des
vorherigen Jahrhunderts wurden deshalb
Versuche unternommen, die Defekte bereits in der Fetalperiode mechanisch zu
decken, um Folgeschäden zu vermeiden
oder gering zu halten [23]. Dabei wurden
zuerst v. a. Feten mit ausgedehnten thorakolumbalen Dysraphien und Ventrikelerweiterung operiert [2], Begleitfehlbildungen (Klumpfuß) oder Chromosomenanomalien führten zum Ausschluss. Als idealer
Zeitpunkt wurde ein Gestationsalter von
20-25 Wochen angenommen.
Man postulierte einen positiven Einfluss auf die Entstehung von Malformationen in der hinteren Schädelgrube (Hindbrain-Malformationen) bei möglichst
frühzeitigem Eingriff wegen des über die
Zeit gesehen geringeren thorakolumbalen
Liquorverlustes und damit einer Reduktion des Vacuumeffekts auf den Hirnstamm
und Kleinhirnwurm [5]. Als weiterer Aspekt wurde eine geringere Mazeration des
empfindlichen neuralen Plakodengewebes
durch Amnionflüssigkeit bzw. auch durch
mechanische Kräfte während der Entbindung nach chirurgischer Deckung in der
Fetalzeit angenommen [6].
Unterschiedliche OP-Verfahren wurden – überwiegend am Lamm-Modell [20]
– entwickelt und mit der Zeit verfeinert.
Zur Abdeckung wurden neben Dura und
Zellulose unterschiedliche Textilmaterialien verwendet [7, 17]. Offene Korrekturoperationen an Feten nach Hysterotomie
führten regelmäßig zu Frühgeburten bald
nach dem Eingriff durch Infektionen, Amnionrupturen, Wehentätigkeit etc. Fetale
und mütterliche Komplikationsrate und
Mortalität waren hoch [1, 12]. Inzwischen
hat man diese Technik überwiegend verlassen zugunsten fetoskopischer Verfahren. Seitdem wurden zunächst wieder
am Schaf-Modell [13, 14], dann auch am
menschlichen Feten [16, 22] minimalinvasive Eingriffe mit immer weiter entwickel-
ten Techniken und apparativem Equipment durchgeführt [11, 18].
Aktuell wird die fetoskopische Abdeckung offener Myelomeningocelen als
experimentelles Verfahren zunehmend
häufig klinisch eingesetzt. Dabei wird der
Defekt in utero möglichst bald nach Diagnosestellung mit einem Textil-Patch abgedeckt [7], anschließend erfolgt der Verschluss mit Haut. Die Schwangerschaften
können danach meist über mehrere Wochen gehalten werden, die Mortalität ist
gering, die Komplikationsrate für Mutter
und Kind überschaubar [3].
Als erwünschter Nebeneffekt wird auch
hier eine geringere Rate an Vermisherniationen bei vorbestehender Arnold-ChiariMalformation (ACM) durch den frühen
Verschluss des distalen Liquorlecks postuliert [6, 15]. Dadurch sollte es konsekutiv
seltener zur Liquorabflussstörung in der
hinteren Schädelgrube mit Hydrocephalus
kommen.
Leider gibt es bei den vielversprechenden neuen Verfahren noch keine systematisch durchgeführten Nachuntersuchungen und Langzeitverlaufsdaten, damit
auch keine Nachsorgerichtlinien. Daten
zum Zeitpunkt einer definitiv korrigierenden Versorgung des dysraphischen Defektes mit Myelolyse und Spaltverschluss fehlen. Eine anatomiegerechte Korrektur wird
von manchen Autoren zu einem möglichst
Abb. 2: Seitenventrikel-Erweiterung mit 10
Monaten bei vorbestehender ACM, shuntpflichtiger Hydrocephalus. MRT (T2-gewichtet)
frühen Zeitpunkt empfohlen [22], andere
halten sie für generell verzichtbar [17].
Auch vergleichende Untersuchungen zur
Versorgung in der Fetalperiode oder post
partum bezüglich Operationsergebnis und
langfristiger neurologischer Funktion liegen nur für die invasiveren offenen fetalchirurgischen Verfahren vor [3], was zu
kontroversen Diskussionen in Fachkreisen
geführt hat [10].
Kasuistiken
Abb. 1: Arnold-Chiari-Malformation (ACM) mit kleiner hinterer Schädelgrube, Vermistiefstand,
nahezu vertikalem Tentorium, Aquäduktstenose, schmalem 4. Ventrikel (postnatal). MRT (T1gewichtet)
Drei kleine Patienten mit fetoskopisch
gedeckter Myelomeningocele aus unserer interdisziplinären Nach- und Mitbetreuung zeigen teilweise unterschiedliche
Verläufe postpartal bzw. in den ersten Lebensjahren (s. Tab. 1).
Der älteste Patient ist 31 Monate alt,
der jüngste 13 Monate. Bei allen drei Kindern wurde die Diagnose im Rahmen des
Fehlbildungsscreenings sonografisch zwischen 20. und 24. SSW gestellt und der
Eingriff nach sorgfältigem Abwägen und
Entscheidung zusammen mit den Eltern
um die 24. – 27. SSW durchgeführt. Bei
allen drei Müttern kam es zum vorzeitigen Blasensprung. Ein Kind konnte bis
zur 34+0 SSW/GG 1810 g ausgetragen
werden, die beiden anderen bis zur 31.
und 32. SSW. Alle drei Patienten entwickelten eine ACM (Abb. 1), zwei zeigten
diese bereits bei Diagnosestellung intrauterin. Diese beiden Kinder entwickelten im Verlauf eine therapiebedürftige
Liquorzirkulationsstörung (Abb. 2) und
sind inzwischen mit einem VP-Shunt versorgt. Bei einem Kind lag im Rahmen der
ACM eine Balkenhypogenesie vor. Alle
drei Kinder mussten einer postnatalen
Korrekturoperation (Plakodenrekonstruk-
Abb. 3: Tethered spinal cord (TSC) mit angeheftetem Myelon im Bereich der ehemaligen Patch-gedeckten neuralen Plakode (L4/L5). MRT
(T2-gewichtet)
tion, Myelolyse/Untethering) im Bereich
des Defektes unterzogen werden (Abb.
3), die Zeitpunkte wurden abhängig von
der jeweiligen Situation unterschiedlich
gewählt. Ein Kind entwickelte im Alter
von 3 Monaten eine Wundheilungsstörung über dem Patch, ein anderes im Alter von 15 Monaten eine Syringomyelie
(Abb. 4) mit akuter Verschlechterung der
Blasenfunktion. Dieser Patient zeigte bei
Korrektur intraoperativ eine ausgeprägte
Narbenbildung im Bereich des Patches
Abb. 4: Ausgedehnte septierte Syringohydromyelie, klinisch akute Verschlechterung der Blasenfunktion mit Harnträufeln. MRT (T2-gewichtet)
und ein erbsgroßes Dermoid (Abb. 5 und
6). Ein Kind mit lumbalem Lähmungsniveau wurde mit beidseitigem Pes equinovarus geboren. Die neurologischen Funktionen sind abhängig vom segmentalen
Niveau der Dysraphie bei allen Patienten
nicht weniger oder mehr beeinträchtigt,
als man es bei konventionellem Vorgehen
erwarten würde. Während der Frühgeborenenperiode hatte ein Kind Anpassungsprobleme und benötigte CPAP-Unterstützung.
Diskussion
Die fetale Deckung großflächiger Myelomeningocelen zeigt vielversprechende
Ergebnisse in Bezug auf die Schonung des
offen liegenden neuralen Gewebes [3].
Insbesondere die neuen, minimalinvasiven Verfahren (Fetoskopie) bringen nach
hoher intrauteriner Mortalitätsrate in der
Anfangszeit inzwischen geringere Komplikationen für Fetus und Mutter mit sich
und werden bei guter Akzeptanz seitens
Pat.
ErstDiagn./fetale OP/
Alter bei Geburt (SSW)
MMC-Niveau
(anatomisch)
ACM
Hydrocephalus
(shuntpflichtig)
op. Untethering
1
23/26+4/31+4
S1-2
+
10 Mo postnatal
15 Mo postnatal
2
20/23+3/34+0
L5-S1
+
nein
6 Mo postnatal
Wundheilungsstörung
3
22/26+2/30+5
L4-5
+
7 Mo postnatal
3. Lebenstag
Patch-Leakage, Klumpfüße
Tabelle 1: Nach fetoskopischer Patchdeckung betreute Patienten
Besonderheiten
der werdenden Eltern und behandelnden
Fachdisziplinen immer häufiger ausgeführt [9]. Es handelt sich nach wie vor um
eine experimentelle Therapie [10, 18]. Inzwischen ist es möglich, bei engmaschiger
Überwachung der Schwangerschaft (i. d.
R. stationär) die Geburt so lange hinauszuzögern, dass ein Geburtsgewicht um
1500 g erreicht oder überschritten wird
und die Lungenreife – ggf. nach Bethamethason-Gabe – ausreichend ist. Damit
sind schwere Komplikationen der Frühgeburtlichkeit zu verhindern.
Ob eher die chemische Irritation durch
Fruchtwasser in utero oder mehr die
mechanische Schädigung bei und nach
Entbindung zur Mazeration des Plakodengewebes führt, ist nicht hinreichend
untersucht [24]. Es scheint naheliegend,
dass Scherkräfte bei Entwicklung des
Neugeborenen aus dem Uterus während
der sectio caesarea sekundäre Schäden
setzen. Dies regte Fetalchirurgen ab Beginn der 1990er-Jahre zu Überlegungen
bezüglich alternativer, früh anwendbarer
Operationsverfahren an [1, 20, 23].
Eine definitive Versorgung mit Rekonstruktion des Myelons und Myelolyse oder
Excision von Begleitfehlbildungen wie Lipomen oder Fisteln ist intrauterin v. a. bei
den fetoskopischen Verfahren nicht möglich und muss postpartal durchgeführt
werden. Je nach individuellem Befund
und Größe der Dysraphie scheint nicht
immer eine Dringlichkeit zu bestehen,
dies bald nach der Geburt durchzuführen, für einzelne Frühgeborene wäre dies
auch zu belastend. Möglicherweise kann
eine frühzeitige operative Myelolyse als
Zweiteingriff postpartal oder im frühen
Säuglings- und Kleinkindalter mit Entfernen von Begleitfehlbildungen bei einigen
Patienten Tethering-bedingte Zugkräfte
auf das Myelon und das Entstehen einer
Syringomyelie verhindern oder deren Auftreten hinauszögern. Hierzu gibt es v. a.
für die fetoskopischen Operationsverfahren noch keine ausreichenden Daten, auch
nicht über den Langzeitverlauf im Hinblick
auf bleibende Schäden wie Paresen, Sensibilitätsverlust oder Blasen- und Darmentleerungsstörungen [8]. Einige Autoren
sind der Meinung, dass die Patchdeckung
bei günstigem klinischem Verlauf als definitive Therapie ausreicht [17], was derzeit
v. a. von Neurochirurgen kontrovers diskutiert wird [10]. Unsere eigenen Patienten
stellen wegen der geringen Fallzahl kein
repräsentatives Kollektiv dar und können
nur exemplarisch angeführt werden. Hier
war in allen drei Fällen zu unterschiedlich frühen Zeitpunkten eine definitive
Nachoperation mit Rekonstruktion und
Untethering erforderlich, wobei neben
dem Tethered spinal cord (TSC) – der nach
Abb. 5: Erbsgroßes Dermoid, eingebettet in narbige Adhäsionen (intraoperativ)
Abb. 6: Neurale Plakode nach Freilegen aus Narbengewebe bei sekundärere Korrekturoperation,
vor Myelolyse (intraoperativ)
offener MMC immer vorhanden ist, d. h.
auch nach konventioneller Operation –
Dehiszenzen der Wunde und resultierende
Infektionen problematisch waren.
Ob es nach fetoskopischer Deckung
früher als bei konventionellem Vorgehen
zu einem symptomatischen Tethering
kommt, ist nicht geklärt, auch nicht, ob
häufiger oberflächliche Läsionen der neuralen Plakode (narbige Adhäsionen) mit
ungünstigen Spätfolgen entstehen.
Bei distal lokalisierten Dysraphien (z. B.
sakrale MMC) ist die Prognose bei primär
postnataler neurochirurgischer Versorgung (konventionelles Vorgehen) in Bezug
auf neurologische Symptome in der Regel
gut. Die Kinder lernen frei gehen, integrieren sich sozial problemlos, entwickeln
allerdings in über 90% eine neurogene
Blasen- und Darm-Entleerungsstörung
[21]. Eine fetale Intervention mit entsprechendem Komplikationsrisiko (Frühgeburtlichkeit, höhere Mortalität) sollte
hier sorgfältig abgewogen und geplant
werden [7]. Immerhin kam es bei einem
unserer Fälle zur kardiorespiratorischen
Anpassungsstörung nach Frühgeburt per
Notsectio (vorzeitiger Blasensprung und
Nabelschnurvorfall). Dies alles spricht dafür, fetalchirurgische oder fetoskopische
Interventionen bis zum Vorliegen neuer
Kenntnisse auf Dysraphien mit prognostisch schlechterem Outcome (hohe lumbale oder thorakale Myelomeningocelen)
zu beschränken [2, 9].
Für die Entstehung einer Arnold-ChiariMalformation (ACM) wird ätiologisch ein
Effekt des caudalen Liquorverlustes auf
die Herniation von Vermisanteilen („Sogwirkung“) postuliert. Wahrscheinlicher
handelt es sich aber um eine komplexere
Fehlbildung, die mit Balkenhypogenesie,
cerebellären Veränderungen, Ausziehung
des Tectums, erweitertem Foramen magnum, membranösen Aquäduktstenosen u.
a. einhergehen kann [15]. Dabei scheinen
Gene für die mesenchymale Entwicklung
(z. B. FOXC1) eine Rolle zu spielen, die
gleichzeitig mit Neuralrohrschluss exprimiert werden und Schädelwachstum,
Stamm- und Kleinhirnentwicklung mit
determinieren [4].
Nur bei ca. 15-35% der ACM treten
Stammhirnsymptome auf, die einer Therapie bedürfen, hiervon verstirbt allerdings
fast ein Drittel im Verlauf, meist an Apnoen
oder Schluckstörungen mit Aspiration [3].
Es wird postuliert, dass nach fetaler Deckung der caudalen Liquorleakage seltener eine ACM entsteht, damit auch weniger klinisch relevante Liquorzirkulationsstörungen (Hydrocephalus mit Druckzeichen) und Stammhirnsymptome [7, 15].
Die Zahl an Shunt-Implantationen oder
Ventrikulostomien mit allen bekannten
Komplikationen (Infektionen, Verklebung,
Diskonnektion) würde sich entsprechend
verringern. Nach bisherigen Erfahrungen
entwickelt sich bei ca. 40-50 % der offenen Dysraphien trotz früher Patch-Abdeckung eine ACM mit Liquorabflussstörung
bis zum shuntpflichtigen Hydrocephalus
[2, 14], wie auch bei zwei unserer Patienten. Die Inzidenz scheint damit geringer
zu sein als bei konventionellem Vorgehen,
wo sich in mehr als 75 % der Fälle bei
MMC eine ACM nachweisen lässt [19, 21].
Ausprägung einer Arnold-Chiari-Malformation mit Liquorabflussstörungen oder
Stammhirnsymptomen.
Es bleibt derzeit offen, in welchen Abständen und mit welchen diagnostischen
Methoden die Patienten nachbeobachtet
werden müssen, um irreversible Schädigungen durch den Tethered Cord (TSC) zu
vermeiden.
Ein systematisches multizentrisches
Aufarbeiten der fetoskopisch operierten
Fälle – wie für die offene Fetalchirurgie
bereits erfolgt – könnte einzelne Aspekte
klären. Darüber hinaus erfordert es prospektive Studien zur Evaluation der unterschiedlichen Vorgehensweisen und operativen Verfahren im Vergleich.
Die Langzeitergebnisse sind wesentlich
im Hinblick auf das neurologische Outcome. Es sollten motorische (Lokomotion,
Rumpfstabilität bei hohem Lähmungsniveau, Kraft), sensible und autonome
Funktionen (Blasen- und Darmfunktion,
Sexualität) wie auch kognitive Entwicklung, Selbständigkeit und die resultierende Lebensqualität eingeschlossen werden.
Daraus können Nachsorge-Leitlinien für
TSC und ACM nach fetaler Deckung der
Dysraphie entwickelt werden.
Schlussfolgerungen
7.Danzer E, Flake AW (2006-07) In utero repair of
myelomeningocele: rationale, Initial clinical experience and a randomized controlled prospective clinical trial. Neuroembryol Aging 4: 165174
Unter den im Fetalalter anwendbaren
operativen Verfahren ist wegen der geringen Invasivität die fetoskopische Deckung
eine neue und vielversprechende Methode zur Versorgung spinaler Dysraphien.
Daten zur Langzeitprognose bezüglich der
Erhaltung neurologischer Funktionen im
Vergleich mit konventionellen postpartalen Operationstechniken liegen noch nicht
vor. Dies gilt für die peripheren neurologischen Ausfälle wie für die Häufigkeit und
Literatur
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Successful fetal surgery for spina bifida (Letter).
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prenatal diagnosis, pathophysiology and management. Sem Pediatr Surg 12: 168-174
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normal cerebellar development and is a major
contributor to chromosome 6p25.3 Dandy-Walker malformation. Nat Genet 41(9): 1037–1042.
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12.Fichtner MA et al. (2008) Fetal spina bifida repair
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19.Mayer S et al. (2010) Congenital myelomeningocele – do we have to change our management?
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20. Meuli M et al. (1995) Creation of myelomeningocele in utero: a model of functional damage from
spinal cord exposure in fetal sheep. J Pediatr Surg
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21.Northrup H, Volcik K (2000) Spina bifida and other neural tube defects. Curr Probl Pediatr 30(10):
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22.Pedreira DAL (2010) Keeping it simple: a “twostep” approach for fetoscopic correction of spina
bifida. Surg Endosc 24: 2640-2641
23.Tulipan N et al. (1999) Effect of intrauterine myelomeningocele repair on central nervous system
structure and function. Pediatr Neurosurg 1999
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24. Verbeek RJ et al. (2011) Fetal endoscopic myelomeningocele closure preserves segmental
neurological function. Dev Med & Child Neurol
54: 15-22
Die MRT-Abbildungen erfolgen mit
freundlicher Genehmigung von Frau Dr.
med. Angelika Seitz, Neuroradiologische
Klinik, Heidelberg.
Dr. med. Karin A. Koch
Sektion Neuropädiatrie
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Im Neuenheimer Feld 430
D-69129 Heidelberg
Tel.: +49 6221 56 38369
E-Mail: karin.koch@
med.uni-heidelberg.de
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Bitte lesen Sie vor der Verordnung von Elvanse®
die Fach- und Gebrauchsinformation, insbesondere
bezüglich kardiovaskulärer oder psychiatrischer
unerwünschter Ereignisse, Tics, langfristiger Unterdrückung des Wachstums (Längenwachstum und
Gewicht), Krampfanfällen, Sehstörungen, Verordnung
und Abgabe sowie Anwendung zusammen mit
anderen Sympathomimetika.
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GUT DURCH DEN TAG TROTZ ADHS
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Logorrhoe, Depression, Dysphorie, Euphorie, Dermatillomanie, Manie,
Halluzinationen, Dyskinesie, verschwommenes Sehen, Urtikaria.
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Krampfanfall, Kardiomyopathie, eosinophile Hepatitis, Angioödem,
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Verschreibungspflichtig.
Stand der Fachinformation: März 2013, Shire Pharmaceutical Contracts
Ltd., Basingstoke, Vereinigtes Königreich. Örtlicher Vertreter: Shire
Deutschland GmbH, 10117 Berlin.
Bitte melden Sie etwaige unerwünschte Ereignisse an:
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Hinweise für Verordner:
Elvanse® ist im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur
Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen
(ADHS) bei Kindern ab einem Alter von 6 Jahren indiziert, wenn
das Ansprechen auf eine zuvor erhaltene Behandlung mit
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Eine Behandlung mit Elvanse® ist nicht bei allen Kindern mit ADHS
indiziert, und der Entscheidung zur Anwendung dieses Arzneimittels muss eine sehr sorgfältige Einschätzung der Schwere und
Chronizität der Symptome des Kindes in Bezug auf sein Alter sowie
des Potenzials für Missbrauch, Fehlgebrauch oder Zweckentfremdung vorausgehen.
Kasuistiken
Hypokretin-Spiegel unter Therapie mit
intravenösen Immunglobulinen in der
Frühphase einer Narkolepsie mit Kataplexie
im Kindesalter
M. Prüfer, J. Schönfelder, D. Friebel, V. Mall, M. von der Hagen, M. Smitka
Abteilung Neuropädiatrie, Technische Universität Dresden, 01307 Dresden
Zusammenfassung
Bei der Narkolepsie handelt es sich um
eine Hypersomnie mit spezifischen Veränderungen im REM-Schlaf. Typische Symptome sind ein vermehrtes Schlafbedürfnis,
plötzlicher partieller oder generalisierter
Tonusverlust und gestörter Nachtschlaf.
Bei unserer Patientin wurde im Alter von
8 Jahren die Diagnose einer Narkolepsie
mit Kataplexie gestellt. Der HypokretinSpiegel im Liquor war deutlich erniedrigt.
Wir führten eine Therapie mit Methylphenidat und 5 Zyklen IVIG (intravenöse
Immunglobuline), die in 4-wöchigen Abständen verabreicht wurden, durch. Nach
Abschluss der IVIG-Therapie konnte weder
eine anhaltende klinische Besserung noch
ein Anstieg des Hypokretin-Wertes im Liquor beobachtet werden.
Schlüsselwörter
Narkolepsie – Kataplexie – Hypersomnie – Hypokretin – IVIG (intravenöse Immunglobuline)
apy completion neither an improvement
of the clinical state nor an elevation of
hypocretin level in CSF has been observed.
Keywords
Narcolepsy – cataplexy – hypersomnia
– hypocretin – IVIG (intravenous immunoglobulines)
Bibliography
101166293; OCoLc 53801270
Einleitung
Die Narkolepsie ist eine Hypersomnie
zentraler Ursache mit assoziierten Symptomen wie Kataplexie und spezifischen
Störungen im REM-Schlaf. Bei Patienten
mit Narkolepsie konnten deutlich erniedrigte Hypokretin-Spiegel im Liquor nachgewiesen werden (1). Hypokretin ist ein
Neuropeptid, das von bestimmten Neuronengruppen im Hypothalamus sezerniert
wird. Als Ursache für den erniedrigten
Hypokretin-Spiegel wurden autoimmunologische Prozesse diskutiert (2). Für eine
genetische Ursache spricht die Assoziation
mit HLA-DQB1*0602 (4). Intravenöse Immunglobuline (IVIG) hatten in Einzelfällen
einen anhaltend günstigen Effekt auf die
Kataplexie (1). Um den Einfluss einer IVIGTherapie auf die Hypokretin-Spiegel im
Liquor zu untersuchen, wurde dieser bei
unserer Patientin zu Beginn und nach Abschluss der IVIG-Therapie gemessen.
Fallbericht
Zum Zeitpunkt der Vorstellung zeigte die 8-jährige Patientin (Abb. 1) eine
deutlich vermehrte Tagesschläfrigkeit,
Hypocretin-level during therapy with intravenous immunoglobulines in an early stage of
narcolepsy with cataplexy in
childhood
Abstract
Narcolepsy is a type of hypersomnia
with specific changes in REM-sleep. Typical symptoms are increased sleep need,
sudden partial or generalized muscle tonus loss and disturbed night sleep. By our
patient the diagnosis of narcolepsy with
cataplexy was confirmed at age of 8 years.
The level of hypocretin in cerebral spinal
fluid was considerably reduced. We initiated treatment with methylphenidate and
5 cycles of IVIG every 4 weeks. After ther-
Abb. 1: Beginnender kranialer Tonusverlust im Rahmen eines kataplektischen Anfalls bei einem
Jungen (6)
Kasuistiken
Ursache dieser das Leben und die gesellschaftliche Teilhabe der Kinder stark beeinträchtigende Erkrankung muss weiter
im Fokus zukünftiger Studien stehen.
Literatur
1. Dauvilliers, Y et al. (2004) Successful management of cataplexy with intravenous immunoglobulins at narcolepsy onset. Annals of Neurology 56: 905-908
2. Deloumeau, A et al. (2010) Increased immune
complexes of hypocretin autoantibodies in narcolepsy. PLoS ONE 5(10): e13320. doi:10.1371/
journal.pone.0013320
3. Knudsen, S et al. (2010) Intravenous immunoglobulin treatment and screening for hypocretin
neuron-specific autoantibodies in recent onset
childhood narcolepsy with cataplexy. Neuropediatrics 41: 217-222
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interactions confer risk of narcolepsy cataplexy
in three ethnic groups. The American Journal Of
Human Genetics 68(4): 686-699
Abb. 2: Verkürzte Einschlaf- und Tiefschlaflatenz, keine sicheren REM-Phasen im Multiplen
Schlaflatenztest
5. Netter, F (2003) Atlas der Anatomie des Menschen, Gesamtausgabe Band 1–3. Urban & Fischer, New York, Bern
6. Privatarchiv Magdalena Prüfer
Abb. 3: Ausgeprägte Schlaffragmentierung, keine SOREM-Phasen abgrenzbar in der Polysomnographie
kataplektische Anfälle und hypnagoge
Halluzinationen. In der Ullanlinna Narcolepsy Scale und Epworth Sleepiness
Scale ergaben sich dringende Hinweise für
das Vorliegen einer Narkolepsie. Im MultiSchlaf-Latenz-Test (Abb. 2 und 3) konnte
der Verdacht aufgrund einer pathologisch
verkürzten Einschlaflatenz erhärtet werden. Die HLA-Typisierung zeigte das Vorliegen eines HLA-DQB1*0602-Haplotyps.
Im Liquor war der Hypokretin-Spiegel zum
Diagnosezeitpunkt deutlich erniedrigt (51
pg/ml). Die Patientin wurde mit Methylphenidat und IVIG (5 Zyklen mit jeweils 2
mg/kgKG in 4-wöchigen Abständen) behandelt. Nach Abschluss der Therapie mit
IVIG wurde der Hypokretin-Spiegel im Liquor erneut bestimmt, und zeigte unveränderte Werte (50 pg/ml).
Diskussion
Bislang konnte keine Korrelation zwischen der klinischen Besserung der Patienten nach IVIG-Therapie und dem Hypokretin-Wert gefunden werden (4). In der
Mehrzahl der Fälle kam es zu keinem Hypokretin-Anstieg nach IVIG-Therapie (1).
Diese Tatsache stellt die (ausschließliche)
immunologische Genese der Narkolepsie
mit Kataplexie in Frage und lässt einen
multifaktoriellen Ursprung vermuten. Die
Magdalena Prüfer
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Abteilung Neuropädiatrie
Technische Universität Dresden
Fetscherstraße 74
D-01307 Dresden
Tel.: +49 351 458 188 29
E-Mail: magdalena.pruefer@
uniklinikum-dresden.de
Interessenkonflikt
Kasuistiken
Genetik der benignen neonatalen und
frühkindlichen Epilepsien
T. Cloppenborg¹, S. Biskup², H.-J. Christen³, H. Hartmann¹
¹Abteilung Kinderheilkunde II, Kliniken der Medizinischen Hochschule, D-30625 Hannover
²CeGaT GmbH, D-72076 Tübingen
³Abteilung Pädiatrie II: Neuropädiatrie, Kinderkrankenhaus auf der Bult, D-30173 Hannover
Zusammenfassung
Die benignen familiären neonatalen
und frühkindlichen Epilepsien wurden
in den vergangenen Jahren klinisch und
genetisch besser charakterisiert. Die klinische Relevanz der genetischen Befunde
wird anhand der Fallvorstellung eines Kindes mit benigner frühkindlicher Epilepsie
des Säuglingsalters (Watanabe) mit Nachweis einer Mutation im PRRT2-Gen verdeutlicht. Zudem werden die verschiedenen klinischen Entitäten und assoziierten
genetischen Veränderungen dieser gutartigen Epilepsiesyndrome beschrieben.
Schüsselwörter
Benigne familiäre neonatale Epilepsie –
benigne familiäre frühkindliche Epilepsie
– benigne familiäre Epilepsie
Genetic of benign familial neonatal and infantile epilepsies
Abstract
Recently, the clinical and genetic characterisation of benign familial neonatal
and infantile epilepsies has been improved. We give an overview about the
different clinical entities and associated
genetic background for benign neonatal
and infantile epilepsies. The importance of
genetic testing is illustrated by a positive
PRRT2-mutation in a child with benign infantile epilepsy (Watanabe).
Keywords
benign familial neonatal epilepsy – benign familial infantile epilepsy – benign
familial epilepsy
Bibliography
101166293; OCoLc 53801270
Einleitung
Die Gruppe der benignen Epilepsien
mit Manifestation im ersten Lebensjahr
ist charakterisiert durch afebrile komplex-fokale oder sekundär generalisiert
tonisch-klonische Anfälle bei normal entwickelten und in der neurologischen Untersuchung unauffälligen Kindern. Auch
die weiterführende Differentialdiagnostik
mit Laboruntersuchungen, interiktalem
EEG und MRT zeigt in der Regel unauffällige Befunde. Die Anfälle treten in unterschiedlich hoher Frequenz, teils mit Serien
oder Clustern generalisierter Anfälle auf.
Charakteristisch ist ein sehr gutes Anspre-
chen auf eine antikonvulsive Therapie. In
der Regel kann die Therapie nach wenigen
Wochen oder Monaten beendet werden.
Die Langzeitprognose bezüglich erneuter
Anfälle und der neurologischen Entwicklung ist in der Regel gut (7).
Die Beobachtung eines autosomal dominanten Erbgangs mit hoher Penetranz
bei einem Teil der Kinder führte früh zur
Unterscheidung in familiäre und nichtfamiliäre Formen der benignen neonatalen
und frühkindlichen Epilepsien (8). Abhängig vom Manifestationsalter unterstützen
neuere Erkenntnisse aus der Humangenetik eine Unterteilung der autosomaldominant vererbten familiären Formen in
drei Gruppen, die sich in Bezug auf spezifische genetische Marker unterscheiden
(Tab. 1).
Benigne familiäre neonatale Epilepsie (BFNE, OMIM
#121200,#121201)
Die Anfälle beginnen meist in den ersten Lebenstagen, selten bis zum Alter von
3-4 Monaten, zeigen ein gutes Ansprechen auf eine antikonvulsive Therapie und
sistieren in der Regel nach 3-10 Wochen.
Die Häufigkeit wird mit 14,4/100000 Lebendgeburten angegeben (16). Es konnten
Mutationen im KCNQ2- und KCNQ3-Gen
identifiziert werden, die für Untereinhei-
Syndrom
Vererbungsmuster
Genlokus
Lokusname
Gen
Genprodukt
Literatur
BFNE
monogenetisch, AD
20q13.3
EBN1
KCNQ2
Kv7.2
(3, 19)
8q24
EBN2
KCNQ3
Kv7.3
(6)
SCN2A
Nav1.2
(11)
BFNFE
monogenetisch, AD
2q24
BFFE
monogenetisch, AD
19q12-q13.11
BFIS1
?
?
(10)
16p12-q12
BFIS2
PRRT2
PRRT2
(12)
(12, 13)
ICCA
monogenetisch, AD
16p12-q12
BFIS2
PRRT2
PRRT2
BFFE+FHM
monogenetisch, AD
1q21-q23
FHM2
ATP1A2
UE Na/K-ATPase (24)
AD autosomal-dominant, PRRT2 prolin rich transmembrane protein 2, FHM familiäre hemiplegische Migräne, UE Untereinheit
Tab. 1: Benigne familiäre Epilepsien mit Manifestation im 1. Lebensjahr und assoziierte Gene [modifiziert nach Deprez et al. (Deprez u. a., 2009)]
Kasuistiken
ten des spannungsabhängigen Kaliumkanals kodieren, der über die Generierung
des M-currents die neuronale Erregbarkeit stabilisiert. Im Rahmen einer Untersuchung bei unverwandten Patienten mit
BFNE überwogen die Veränderungen im
KCNQ2-Gen mit einer Mutationsfrequenz
von 56% deutlich gegenüber 6,6% für
KCNQ3 (7, 20). Für KCNQ2 konnten bereits
>70 unterschiedliche Mutationen identifiziert werden, auch De-novo-Mutationen
sind beschrieben. Die Prognose der Anfälle ist günstig, eine Untergruppe von etwa
15% zeigt jedoch auch Anfälle im späteren Leben, die ebenfalls gut auf eine antikonvulsive Therapie ansprechen (15).
Benigne familiäre neonatalfrühkindliche Epilepsie (BFNFE,
OMIM #607745)
Patienten dieser Gruppe erkranken
im Alter von 2 Tagen bis 7 Monaten und
können überlappende klinische Merkmale
der neonatalen und frühkindlichen Form
der benignen Epilepsien im Säuglingsalter
zeigen. Es konnte eine Mutation im SCN2A-Gen identifiziert werden, das für die
alpha2-Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals kodiert (2, 7, 22).
Die Häufigkeit dieser Mutationen wurde
bisher in keiner größeren Studie untersucht, Deprez gibt für Patienten mit BFNFE und fehlendem Nachweis einer KCNQ2Mutation eine Häufigkeit von etwa 35%
(3/8) an (7).
Benigne familiäre frühkindliche Epilepsie (BFFE, OMIM
%601764)
Mit Manifestation meist im 4. bis 8.
Lebensmonat kann die Gruppe der BFFE
aufgrund ihrer Assoziation zu weiteren
neurologischen Erkrankungen weiter unterteilt werden. Die meisten Patienten
zeigen komplex-fokale und sekundär generalisierte Anfälle in Clustern mit gutem
Ansprechen auf Antikonvulsiva. Die Anfälle sistieren bis zum Alter von 3 Jahren
ohne andere neurologische Auffälligkeiten. Eine weitere Gruppe zeigt zusätzlich
eine Bewegungsstörung mit paroxysmaler
Choreoathetose in der Adoleszenz, die mit
niedrigdosierter Gabe von Carbamazepin
gut therapiert werden kann. In der Literatur wird diese Gruppe als familial infantile
convulsion and choreoathetosis (ICCA) beschrieben (21, 23). Eine seltene dritte Gruppe wird mit dem Auftreten einer familiären
hemiplegischen Migräne in Verbindung
gebracht (21, 24). Epidemiologische Daten
sind zu den BFFE nicht verfügbar.
Linkage-Analysen legten früh eine Assoziation der BFFE und insbesondere der
ICCA mit Chromosom 16p12-q12 nahe
(5, 26), weitere Kandidaten-Genregionen
wurden für die Chromosomen 19q12-13.1
und 1p36.12-p35.1 angenommen (13,14).
Aktuelle Studien konnten bei der überwiegenden Zahl an Patienten mit BFFE
und insbesondere ICCA eine Mutation im
PRRT2-Gen identifizieren, dem Prolin-reichen Transmembran-Protein 2 (11, 13, 14,
17, 18). Die Funktion von PRRT2 ist bisher
unbekannt. Passend zur Symptomatik bei
Patienten mit BFFE und ICCA konnte jedoch eine erhöhte Expression im Cortex
und im Bereich der Basalganglien gezeigt
werden (11). Heron et al. fanden eine
Mutationshäufigkeit von 82% (14/16)
für Familien mit BFFE und 83% (5/6) für
Familien mit ICCA. in 79% der Patienten
mit Mutationen fand sich die Mutation
c.649_650insC (11). Die gleiche Mutation
wurde auch von Schmidt et al. (17) und
Lee et al. (13) beschrieben. Lee et al. fanden sie bei 6/8 chinesischen Familien mit
ICCA. Die Gesamthäufigkeit für PRRT2Mutationen in Familien mit ICCA lag hier
bei 96% (24/25). In der gleichen Studie
konnte auch für weniger gut charakterisierte Patienten oder Patienten ohne
positive Familienanamnese für ICCA eine
PRRT2-Mutation in etwa 50% der Fälle
identifiziert werden (52/103).
Zusammenfassend stehen somit für die
überwiegende Zahl der familiären benignen Epilepsien mit Manifestation im ersten Lebensjahr Genorte zur molekulargenetischen Untersuchung und Bestätigung
der Diagnose zur Verfügung.
Abzugrenzen von den oben geschilderten Formen der benignen familiären
sind nichtfamiliäre Formen mit ähnlichen
klinischen Charakteristika. Für die benigne
frühkindliche Epilepsie werden diese auch
nach ihrem Erstbeschreiber Watanabe benannt (25). Als weitere Untergruppen der
nichtfamiliären Formen wurden die benignen frühkindlichen Anfälle bei milder
Gastroenteritis (9) und die benigne frühkindliche fokale Epilepsie mit MittellinienSpikes im Schlaf (4) beschrieben, auf die
hier nicht näher eingegangen werden soll.
Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten epileptischer Anfälle im Kindesalter ist
am größten in der Gruppe der Neugeborenen und Säuglinge. In der überwiegenden
Zahl der Fälle wird die Ursache der Anfälle
durch Auffälligkeiten in der klinisch-neurologischen Untersuchung, des MRT oder
des Stoffwechsels erklärt und die prognostische Einschätzung resultiert aus der
Grunderkrankung.
Die Diagnose einer der benignen Epilepsien mit Manifestation im ersten Le-
bensjahr kann bei unauffälliger Differentialdiagnostik bislang nur bei dem charakteristischen guten Ansprechen auf Antikonvulsiva vermutet, letztlich aber häufig
erst anhand des klinischen Verlaufs nach
mehreren Jahren korrekt gestellt werden.
Eine frühe Bestätigung der Verdachtsdiagnose durch Nachweis eines genetischen
Markers ist somit im Hinblick auf die Prognose und Therapieoptionen der Kinder mit
benigner Epilepsie im ersten Lebensjahr
von großer Bedeutung.
Kasuistik
Folgende kasuistische Illustration soll
diese Thematik veranschaulichen.
Ein 6 Monate altes Mädchen mit unauffälliger Eigenanamnese bezüglich
Schwangerschaft, Geburt und frühkindlicher Entwicklung entwickelte mehrere
Cluster afebriler Krampfanfälle mit bis zu
7 komplex-fokalen Anfällen pro Tag. Die
Semiologie der Anfälle war durch Blickwendung nach links, anschliessend Blinzeln und orale Automatismen gekennzeichnet, begleitend wurde Zyanose und
erniedrigter Muskeltonus beobachtet. Die
neurologische Untersuchung des Kindes
war unauffällig. Auch MRT- und EEG-Untersuchungen sowie Liquoruntersuchungen ergaben unauffällige Befunde. Zur
Familienanamnese berichtete der Vater,
einen Fieberkrampf im Alter von 2 Jahren
erlitten zu haben; die Mutter berichtete
über einen einmaligen Anfall im jungen
Erwachsenenalter bei einem Diskothekenbesuch mit Stroboskoplicht. Eine Tochter
des Onkels väterlicherseits habe ebenfalls
im ersten Lebensjahr Krampfanfälle gehabt. Chronisch neurologische Erkrankungen liegen nicht vor.
Es erfolgte eine niedrigdosierte Oxcarbazepin-Medikation. Mit Eindosierung der
Medikation traten keine erneuten Anfälle
auf.
Zusammengefasst entspricht das klinische Bild einer benignen frühkindlichen
Epilepsie vom Typ Watanabe. Auch wenn
die positive Anamnese für Fieberkrämpfe
beim Vater und Anfälle im ersten Lebensjahr beim Cousin eine genetische Komponente nahelegen, entsprechen sie nicht
dem autosomal-dominanten Erbgang der
familiären Form. Wir veranlassten eine
humangenetische Untersuchung auf Mutationen im PRRT2-Gen und es gelang hier
der Nachweis der Mutation .649dupC;
p.R217PfsX8 im Exon 2 des PRRT2-Gens.
Diese Mutation wurde bereits häufig bei Patienten mit benigner familiärer
frühkindlicher Epilepsie beschrieben (11,
13, 14, 18). Die Duplikation einer Base
führt zu einem Frameshift und in Folge zu
einem verfrühten Stoppcodon, was eine
Kasuistiken
PRRT2-Haploinsuffizienz zur Folge haben
kann (13).
Der positive Mutationsnachweis bestätigte somit die Verdachtsdiagnose einer
benignen frühkindlichen Epilepsie und
untermauert die Annahme einer günstigen
Prognose bezüglich weiterer Anfälle und
der Entwicklung. Des Weiteren bedeutet
sie ein erhöhtes Risiko für eine paroxysmale choreatiforme Bewegungsstörung in
der Adoleszenz. Die Kenntnis der Mutation
erleichtert hier die klinische Einordnung
der Symptomatik und impliziert eine Therapie mit niedrigdosiertem Carbamazepin
mit gutem Behandlungserfolg.
Fazit
Der geschilderte Fall zeigt eindrücklich
den Nutzen einer genetischen Diagnostik
bei Patienten mit klinischen Merkmalen
einer benignen frühkindlichen Epilepsie
auch bei fehlendem Hinweis auf einen
autosomal-dominanten Erbgang.
Eine strenge Unterscheidung familiärer
und nichtfamiliärer Formen der benignen
ist unserer Ansicht nach nicht aufrechtzuhalten, wir sehen in der positiven Familienanamnese lediglich einen starken Prädiktor für einen Mutationsnachweis. Eine
Aufhebung dieser Unterscheidung und die
Definition eines genetischen Epilepsiesyndroms mit jeweiligem Mutationsnachweis
entspräche auch dem aktuellen Ansatz der
ILAE in der Definition genetischer Epilepsiesyndrome (1). Epidemiologisch angelegte Forschungsansätze zur Genetik der
benignen neonatalen und frühkindlichen
Epilepsien könnten diese klinischen Entitäten entsprechend der unterschiedlichen
Mutationen neu definieren und auch Informationen über die Häufigkeit dieser
Epilepsiesyndrome geben.
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are the major cause of benign familial infantile
seizures. Human mutation ??? Hinweis für den
Autor: Bitte ergänzen???
Dr. med. Thomas Cloppenborg
Neuropädiatrie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1
D-30625 Hannover
Tel.: +49 511 5323220
E-Mail: [email protected]
Interessenkonflikt
Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Kasuistiken
Anti-NMDA-Rezeptor-Encephalitis bei
einer 14-Jährigen – Betreuung eines
Langzeitfalls über 7 Jahre
I. Köth1, G. Buchal1, G. Kurlemann2
DRK-Krankenhaus Kirchen, Abteilung für Kinder- und Jugendmedizin, Neuropädiatrie,
1
D-57548 Kirchen
2
Universitätsklinik Münster, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin,
Allgemeine Pädiatrie, Bereich Neuropädiatrie, D-48149 Münster
Zusammenfassung
Die Anti-NMDA-Rezeptor-Encephalitis
ist eine Form der Autoimmunencephalitis,
bei der Antikörper gegen Glutamatrezeptoren des Typs NMDA produziert werden.
Betroffen sind meist junge Frauen und
häufig besteht eine Assoziation mit einem
Ovarialteratom. Typischerweise verläuft
die Erkrankung in Phasen mit der Entwicklung eines Psychosyndroms und epileptischen Anfällen.
Es werden bisher unterschiedliche immunmodulatorische Therapien eingesetzt,
jedoch liegt noch keine evidenzbasierte
therapeutische Vorgehensweise vor.
Dennoch besteht der Verdacht, dass die
Diagnose einer Anti-NMDA-Rezeptor-Encephalitis häufiger gestellt werden muss,
als dies in der Vergangenheit erfolgte.
Wir beschreiben eine Patientin, bei der
die Diagnose einer Anti-NMDA-RezeptorEncephalitis im Alter von 14 Jahren gestellt
wurde und das Ausmaß der Erkrankung
von Hochbegabung über Pflegebedürftigkeit bis zur sozialen Reintegration führte.
Schlüsselwörter
Anti-NMDA-Rezeptor-Encephalitis –
Autoimmunencephalitis – Glutamatrezeptoren – Ovarialteratom
Anti-NMDA-receptor-encephalitis in a 14 year old girl – assistence of a long-term-case over
7 years
Abstract
The anti-NMDA-receptor-encephalitis
is a type of the autoimmune encephalitis
in which antibodies are produced against
the glutamate receptors type NMDA.
Mostly young women are concerned and
frequently there is an association to ovarian teratoma. Typically the disease evolves
in phases with the development of a psychotic syndrome and epileptic convulsions.
So far different immunotherapies have
been applied, but there is no evidence
based therapeutic advance available.
Nevertheless, there is the suspicion that
the diagnosis of anti-NMDA-receptorencephalitis must be declared much more
often, than it was done in the past.
We describe a patient, who got the diagnosis of anti-NMDA-receptor-encephalitis at the age of 14 years and in whose
case the extent of the disease was running
from high intelligence over a high caredependency to social reintegration.
Keywords
anti-NMDA-receptor-encephalitis
–
autoimmune encephalitis – glutamate receptors – ovarian teratoma
Bibliography
101166293; OCoLc 53801270
Einleitung
Die Anti-NMDA-Rezeptor-Encephalitis
ist eine Form der limbischen Encephalitis
und gehört somit zur Gruppe der Autoimmunencephalitiden. Produziert werden
dabei spezifische Antikörper gegen neuronale Oberflächenproteine.
In unserem hier vorgestellten Fall ließen sich Antikörper gegen eine Untereinheit der Glutamatrezeptoren des Typs
NMDA (N-Methyl-D-Aspartat) nachweisen. Durch Bindung der Antikörper an die
ligandengesteuerten Ionenkanäle kommt
es zum einen zur Downregulation der Kanäle und zum anderen zur erhöhten Permeabilität für Calcium an den Synapsen
und somit zur überschießenden Stimulation der Neuronen. Dieser neurotoxische
Mechanismus scheint an der Entstehung
von Epilepsien mitbeteiligt zu sein.
Des Weiteren partizipieren die Kanäle
an der Gehirnentwicklung und Gedächtnisbildung.
Die erste Fallbeschreibung einer AntiNMDA-Rezeptor-Encephalitis erfolgte im
Jahr 2007 und bis Frühjahr 2011 konnten
420 Fälle bestätigt werden (5).
Überwiegend sind junge Frauen betroffen.
Typischerweise verläuft die Erkrankung
in Phasen: Zunächst kommt es meist zu
einem unspezifischen Prodromalstadium
mit subfebrilen Temperaturen, Abgeschlagenheit oder Kopfschmerzen. Diese Phase
ist häufig mit leichten psychischen Auffälligkeiten, z. B. Stimmungsschwankungen, assoziiert. Schließlich kommt es dann
zur Entwicklung eines Psychosyndroms
mit Wahnvorstellungen, Denk- und Verhaltensstörungen sowie Halluzinationen
(5). Bei 3/4 der Patienten treten epileptische Anfälle oder Dyskinesien auf. Häufig
kommt es zu Bewusstseinsstörungen, die
in mehr als der Hälfte mit einer autonomen Funktionsstörung und Hypoventilation einhergehen.
Diagnostisch sollte zum Ausschluss einer Autoimmunencephalitis bei typisch
klinischem Bild eine Liquoruntersuchung
durchgeführt werden. Darin findet sich in
90% eine lymphocytäre Pleocytose, sodass
differentialdiagnostisch eine Encephalitis
viraler Genese zwingend ausgeschlossen
werden muss.
Der Nachweis der neuronalen Antikörper gelingt mittels Immunfluoreszenztest
im Serum und im Liquor, wobei zunächst
ein Screening-Test angeraten ist [Tab. 1,
(6)].
Abklärung Autoimmunencephalitis (Screeningtest):
• Neuronale AG IgAGM IFT (Globaltest)
• Anti-Yo, -Ri, -Hu, -Tr, -MAG, -Myelin, -Ma/Ta IgAM IFT
• Anti-GAD Elisa IgG
• Anti-Amphiphysin, -CV2, -Aquaporin-4
• Anikörper gegen NMDR-Rezeptoren, Glutamatrezeptoren:
• Typ NMDA IgAGM IFT
• Typ AMPA: GLUR1, GLUR2
• GABA-b-Rezeptor-, LG/1-, CASPR2-IgAM IFT
Tab. 1: Abklärung einer Autoimmunencephalitis mittels Screeningtest
Im MRT des Gehirns lassen sich bei der
Hälfte der Fälle reversible Signalanhebungen finden, während im EEG sehr häufig
unterschiedlichste epilepsietypische Potentiale mit gehäuftem Auftreten von
niederfrequenten Wellen (Delta-Wellen)
nachzuweisen sind (5).
In der Positronen-Emissions-Tomographie lassen sich meist variable multifokale
Mehranreicherungen nachweisen, die sich
im Verlauf der Krankheit verändern (2).
Aufgrund der sehr häufigen Assoziation der neuronalen Ak-Bildung mit einem
Tumor, insbesondere mit einem Ovarialteratom bei jungen Frauen, sollte in jedem
Fall ein paraneoplastisches Syndrom dringend ausgeschlossen werden. Zu Bedenken ist hierbei bzgl. der Reihenfolge, dass
die Encephalitis als erstes Korrelat auftreten kann, während der Tumor sich erst im
Verlauf darstellen lässt (1). Somit ist eine
adäquate Tumornachsorge angezeigt.
Prognostisch günstig ist eine frühzeitige Tumorentfernung und eine frühzeitige
Stellung der Diagnose einer Autoimmunencephalitis, da mit dieser ein sofortiger
Beginn mittels immunmodulatorischer
Therapie einhergehen sollte.
Unter dieser Therapie zeigt sich eine
Remissionsphase in 3/4 der Fälle mit noch
leichten Veränderungen, wie z. B. Aufmerksamkeitsdefizit oder Schlafstörungen bei 80% (1). Bei 25% der Patienten
folgt ein schweres neurologisch-psychologisches Defizit oder der Tod, aber auch
ein encephalitisches Rezidiv (15%) ist
möglich (5).
Da es sich bei der Anti-NMDA-Rezeptorencephalitis um eine autoimmunvermittelte Erkrankung mit Antikörpern
handelt, hat man bisher verschiedene immunmodulatorische Therapien in unterschiedlichen Kombinationen, Dosierungen
und Abfolgen eingesetzt. Hierzu zählen
intravenöse Immunglobulingaben, Hochdosissteroidtherapien und Plasmapherese.
Aber auch immunsuppressive Biologicals
wie Rituximab oder Zytostatika wie Cyclophosphamid werden eingesetzt (5). Insgesamt konnte bisher noch keine evidenzbasierte Vorgehensweise eruiert werden.
Differentialdiagnostisch kommen in
erster Linie Encephalitiden durch neurotrope Viren, insbesondere eine Herpesencephalitis, in Betracht. Dennoch sollte
auch an andere immunologisch vermittelte Erkrankungen, wie Lupus erythematodes, Antiphosphlipid-Ak-Syndrom
oder eine Hashimoto-Thyreoditis, gedacht
werden.
Kasuistik
A.K.M. ist das erste Kind nicht-konsanguiner Eltern deutscher Abstammung. Sie
wurde termingerecht per sectio bei Steißlage mit einem Geburtsgewicht von 3040g
und einer Länge von 51 cm entbunden.
Geschwister hat das Mädchen nicht
und familienanamnestisch ergibt sich ein
Herzinfarkt des Vaters (2006) und eine
Malignom-Erkrankung des Großvaters väterlicherseits. Epilepsien sind in der Familie nicht bekannt.
A.K.M. erreichte die Meilensteine der
kindlichen Entwicklung zeitgerecht und
zeigte eine ausgeprägte Trotzphase mit
anhaltendem Schreien als Kleinkind. Im
Alter von drei Jahren besuchte sie den
Kindergarten mit ablehnender Haltung
und Trennungsängsten. Im Vorschulalter
ernährte sie sich auf eigenen Wunsch ausschließlich vegetarisch, da sie nichts essen
könne, „was atme“.
Regelrecht besuchte das Mädchen gerne die Grundschule, während im Alter
von acht Jahren erstmals Auffälligkeiten
in Form von rezidivierenden nächtlichen
Dystonien und Schmerzen des linken
Beins und Fuß bei vollem Bewusstsein
auftraten. Die Eltern berichteten, dass
A.K.M. währenddessen für ca. 5-8 Minuten schnell atmete, undeutlich sprach und
die Hände faustete. Eine Blickdeviation
trat nicht auf. Die zu diesem Zeitpunkt
durchgeführte Diagnostik (MRT, EEG, Laboruntersuchungen) zeigte keinerlei epilepsietypische oder hirnorganische Pathologien. Es erfolgte eine kinderpsychologische Vorstellung mit der Durchführung
eines Hamburg-Wechsler-Intelligenztests,
indem sich ein IQ-Wert von 141 ergab.
Somit wurde die Diagnose einer Hochbegabung mit – durch interoceptiv angstbesetzte Wahrnehmungsprozesse aufrechterhaltende – Hyperventilationsanfälle
mit beginnendem Vermeidungsverhalten
– gestellt. Differentialdiagnostisch zog
man ebenfalls Alpträume bzw. nächtliche
Wadenkrämpfe als Ursache der Beschwerden in Erwägung.
Anschließend wurde eine Kurzzeitpsychotherapie eingeleitet, woraufhin sich
für 1,5 Jahre keine Auffälligkeiten zeigten.
2008 kam es zu einer ähnlichen Symptomatik, die wiederum mit einer psychologischen Vorstellung einherging und
spontan sistierte.
Zwei Jahre später traten erstmals täglich multiple Krampfanfälle (teilweise im
Status epilepticus) mit generalisiertem
tonisch-klonischem Anfallsmuster auf.
Ein Glasgow-Koma-Scale von 3 sowie ein
intermittierendes Auftreten von Paresen
wurde dokumentiert.
A.K.M litt an einer zunehmenden
Angst- und Verhaltensstörung, während
sich die intern- und neuropädiatrischen
Untersuchungen in den anfallsfreien Intervallen ohne pathologischen Befund
darstellten.
Im Verlauf des Jahres 2010 trat Fieber
und eine lymphocytäre Liquorpleozytose
auf. Jedoch konnten auch hier keine laborchemischen oder radiologischen Korrelate als Ursache dessen ausfindig gemacht werden.
In sämtlichen EEG-Kontrollen (inkl.
24-Stunden-EEG) wurden unterschiedlichste Befunde aufgezeichnet. Teilweise
konnten keine epilepsietypischen Potentiale nachgewiesen werden, teilweise zeigte sich ein rechts-frontaler Sharp-waveFocus mit ipsilateraler Ausbreitung sowie
plötzlichem Sistieren, und intermittierend
wurde ein links frontaler Herdbefund mit
Verlangsamung dokumentiert (Abb. 1).
Eine nächtliche Frontallappenepilepsie
konnte mittels Genanalyse ausgeschlossen werden (CHRNA-3- und 4-Gen ohne
Mutation).
Im Verlauf wurden folgende erfolglose
antikonvulsive Therapien in unterschiedlichsten Kombinationen bzw. Dosierungen
eingesetzt: Levetiracetam, Oxcarbazepin,
Phenytoin, Valproinsäure, Lamotrigin.
Dabei kam es bei den drei erstgenannten
Substanzen zum Auftreten von ausgeprägten Nebenwirkungen (z. B. ausge-
Abb. 1: EEG-Ableitung 2011, langsame Delta-Wellen rechts-frontal
prägte Körperbehaarung, Gingivahyperplasie). Währenddessen bestätigte sich ein
zunehmend massiver mentaler Abbau (IQ
77; HAWIK-IV-Test). A.K.M hatte Wortfindungsstörungen, vertauschte Buchstaben
und ein fließendes Schreiben war nicht
mehr möglich (Abb. 2).
Innerhalb einer Woche konnten plötzlich einfache Rechenaufgaben nicht mehr
gelöst werden und das Verrichten von alltäglichen Aufgaben, wie selbstständiges
Anziehen oder Zähneputzen, war nicht
mehr möglich.
Zudem entwickelte das Mädchen ein
Psychosyndrom mit paroxysmalen Panikattacken, Desorientierung und sensomotorischen Stereotypien.
Im Jahr 2011 ergaben sich in den beiden initiierten Positronen-EmissionsTomographien (PET) des Gehirns inkongruente Mehranreicherungen, sowohl intra- als auch interhemisphär, sodass hier
ebenfalls keine eindeutige Zuordnung
eruiert werden konnte. Schließlich fanden
sich im durchgeführten Immunfluoreszenztest z. A. einer Autoimmunencephalitis als einzige aller im Screening bestimmten Auto-Antikörper positive (erhöhte)
Werte gegen den Glutamat-Rezeptor (Typ
NMDA). Sowohl im Liquor (NMDA IgG IFT
1:32) als auch im Serum (NMDA IgG IFT
1:100) konnten IgG-Titer nachgewiesen
werden.
Eine Paraneoplasie, insbesondere ein
Ovarialteratom, wurde mittels Ganzkörper-PET und Sonographie ausgeschlossen.
Anschließend therapierten wir die
Anti-NMDA-Rezeptor-Encephalitis zum
einen mit Hochdosissteroiden (Prednisolon-Stoßtherapie i.v.: 20 mg/kg KG 1x/d
über 3 Tage, alle 4 Wochen für insgesamt
6 Monate) und zum anderen durch Immunglobulingaben (Immunglobulin G i.v.:
0,5 mg/kg KG einmalig alle 4 Wochen für
insgesamt 6 Monate).
Zugleich bestand die antikonvulsive
Monotherapie aus Lacosamid, und bei
vermeintlich zyklusabhängigen Krampf-
anfällen wurde eine Zyklusregulation mit
einem oralen Kontrazeptivum (Dienogest/
Ethinylestradiol) begonnen.
Begleitend erhielt die 15-jährige eine
Psycho- und Ergotherapie und wurde im
häuslichen Rahmen beschult.
Unter diesem Regime haben wir bis
dato eine Krampfanfallsfreiheit seit nunmehr einem Jahr erreicht.
Der entsprechende AK-Titer im Serum
reduzierte sich und es kam zur erstmaligen
Negativierung dessen acht Monate nach
Beenden der immunmodulatorischen Therapie, während sich die AK-Konzentration
im Liquor deutlich verringern ließ (1:10,
Erhebung kurz nach Ende der intravenösen Therapie).
Das EEG zeigt sowohl in Ruhe als auch
unter Provokationsmaßnahmen nach zunächst unauffälligem Befund zurzeit einen rechts-frontalen diskontinuierlichen
Herdbefund mit langsamen Delta-Wellen
bei erheblich verbesserter mentaler Leistung (IQ 88, HAWIK-IV-Test).
A.K.M. nimmt wieder am altersgerechten Regelunterricht der 9. Klasse (Gymnasium) mit wechselnden schulischen
Leistungen teil. Sie erhält massive Unterstützung im lerntherapeutischen Bereich,
ist sozial integriert und der Sportunterricht wird nach individueller Belastbarkeit
durchgeführt. Psychische Auffälligkeiten
können bei der heute 15-jährigen Patientin nicht mehr eruiert werden.
Die aktuelle antikonvulsive Medikation
besteht aus einer Monotherapie mit Lacosamid (6,5mg/kgKG/d in 2 ED), und A.K.M.
erhält weiterhin das o. g. orale Kontrazeptivum zur Zyklusregulation.
Regelmäßig durchgeführte Spiegelkontrollen zeigen jeweils Serum-Konzentrationen des Wirkstoffs Lacosamid im
therapeutischen Bereich. Zudem erhält die
Jugendliche EEG-Ableitungen in 4-5-monatigen Abständen und es findet eine radiologisch kontrollierte Tumornachsorge
statt.
Insgesamt gesehen besteht das formulierte Ziel derzeit darin, den aktuellen guten Allgemeinzustand zu stabilisieren und
insbesondere die Krampfanfallsfreiheit
beizubehalten. Eine Reduktion bzw. ein
Beenden der antiepileptischen Therapie in
naher Zukunft wird angestrebt.
Diskussion
Abb. 2: Schriftprobe 2011 (8. Klasse), kein flüssiges Schreiben, vertauschte Buchstaben
Diskutiert werden sollte, ob die nächtlichen Dystonien im Grundschulalter rückblickend bereits als Symptom der Autoimmunencephalitis zu werten sind.
Durchaus könnte hier bereits ein niedriger Antikörper-Titer ursächlich für die
Bewegungsstörungen gewesen sein. Dafür
sprechen würde zusätzlich, dass parallel,
wenn auch nur leichte, psychische Auffälligkeiten aufgetreten sind. Dennoch kann
auch eine Dystonie im Rahmen von Hyperventilationsphasen vorgelegen haben.
Rückblickend ist diese Frage aus unserer
Sicht schwierig zu beantworten und vermag sicherlich der weiteren Untersuchung
und Beobachtung von Langzeitfällen, die
sich in der Literatur derzeit noch nicht
finden.
Ein weiterer erwähnenswerter Fakt ist,
dass die klinische Besserung der Symptomatik bei unserer Patientin mit einem
Absinken des AK-Titers, nach erfolgreicher immunodulatorischer Therapie, einherging. Dies spricht für ein frühzeitiges
Einsetzen von Steroiden und Immunglobulinen nach Diagnosestellung, während
die antikonvulsive Therapie entbehrlich
erscheint.
Zudem ist zu eruieren, ob eine Bestimmung der Konzentration der Antikörper
im Liquor oder/und Serum als Verlaufskontrolle und als frühzeitiges Kriterium
zum Erkennen eines Rezidivs nutzbar sind.
Derzeit wird die Aussagekraft des Antikörpertiters als Verlaufsparameter angezweifelt (3).
Bei erneutem Verdacht auf einen Rückfall der Autoimmunecephalitis mit den
Leitsymptomen Krampfanfälle und psychische Auffälligkeiten wird jedoch eine
Liquoruntersuchung mit ggf. Nachweis
einer Pleocytose postuliert (3).
Des Weiteren sollte provokativ die Frage gestellt werden, ob bei jeder spontan
aufgetretenen de novo Epilepsie eine
limbische Encephalitis ausgeschlossen
werden sollte, zumal in einer Studie von
Niehusmann (4) bei 5 der 19 untersuchten Frauen zwischen 15 und 45 Jahren mit
einer de novo Epilepsie ohne erkennbare
Ursache Anti-NMDA-Antikörper nachgewiesen werden konnten. Allerdings traten
bei diesen Patienten assoziativ u.a. psychiatrische Störungen, cerebrale Funktionsstörungen oder eine Liquorpleocytose auf.
Insgesamt ist somit sicher empfehlenswert „bei Kindern mit akuten Verhaltensänderungen, epileptischen Anfällen, …
oder Dyskinesien in Kombination mit Liquor- und EEG-Veränderungen“ (5) auch
an eine Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis zu denken.
Literatur
1 Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG et al. (2008)
Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series
and analysis of the effect of antibodies. Lancet
Neurol 7: 1091-1098
2 Dalmau J, Balice-Gordon R, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR (2011) Clinical
experience and laboratory investigations in pa-
tients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet
Neurol 10(1): 63–74
3 Hansen HC, Klingbeil C, Dalmau J, Li, W, Weißbrich
B, Wandinger KP (2012) Persistent intrathecal antibody synthesis 15 years after recovering from
anti- NMDAR encephalitis. Arch Neurol, in press
4 Niehusmann P, Dalmau D, Rudlowski D et al
.(2009) Diagnostic value of N-methyl-D-aspartate receptor antibodies im women with
new-onset-epilepsy, Arch Neurol 66(4): 458-464
5 Prüß H, Arolt V, Dalmau J, Wandinger KP (2010)
Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis. Ein interdisziplinäres Krankheitsbild. Der Nervenarzt DOI
10. 1007, S. 1-9
6 Wandinger KP, Klingbeil C, Gneiss C, Waters P,
Dalmau J, Saschenbrecker S, Borowski K, Deisenhammer F, Vincent A, Probst C, Stoecker W (2011)
New serological markers for the differential diagnosis of autoimmune limbic encephalitis. J Lab
Med 35: 329-342.
Dr. med. Irina Köth
DRK-Krankenhaus Kirchen
Abteilung für Kinder- und
Jugendmedizin
Bahnhofstr. 24, 57548 Kirchen/Sieg
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Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln
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dem jeweils ersten Autorennamen alphabetisch anzuordnen und arabisch durchzunumerieren. Im Text sind
nur die Zitatnummern in Klammern zu verwenden.
Beispiele für das Zitieren:
Zeitschriften:
Sassen R, Kuczaty S, Lendt M et al. (2001) Epilepsiechirurgie im Kindes- und Jugendalter. Monatsschr
Kinderheilkd 149: 1180-1189
Bücher:
Gross-Selbeck G, Boenigk HE (2000) Diagnostische
und therapeutische Prinzipien bei Epilepsien im Kindesalter. Leitlinien Kinderheilkunde und Jugendmedizin. Urban & Fischer, München, Jena
Buchbeiträge:
Elger CE, Kurthen M (1999) Predicting surgical outcome in epilepsy: how good are we? In: Schmidt D,
Schachter SC (eds) Epilepsy problems solving in clinical practice. Martin Dunitz, London, pp 399-410
V. Manuskripte auf CD
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Forschung
Wissenschaftspreisder Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.
DESITIN – Jungforscherpreis 2014
1. Ziel des Wissenschaftspreises ist die Förderung von Forschungsprojekten der Jungforscher auf dem Gebiet Neuropädiatrie, die einen
unmittelbaren Bezug zu klinischen Problemen aufweisen.
Förderer ist ausschließlich die Firma Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg
2. Bewerbungsberechtigt ist jede/jeder Ärztin/Arzt, wobei die Forschungsarbeit auch im Ausland durchgeführt sein kann. Bei den
Bewerberinnen/Bewerbern muss zumindest eine Co-Autorin/ein
Co-Autor Junior-Mitglied/Mitglied der Gesellschaft für Neuropädiatrie e. V. sein. Die Bewerberin/der Bewerber darf zum Stichtag
des letztmöglichen Einreichungstermins (30.10.2013) nicht das 36.
Lebensjahr erreicht haben.
9. Die Urkunde und der Preis werden anlässlich der Eröffnung der 40.
Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. in München
(15.-19. Septemeber 2014) durch den Tagungs-Präsidenten und
einem Mitarbeiter des Unternehmens Desitin Arzneimittel GmbH
(Hamburg) verliehen. Ein Vortrag der Preisträgerin/des Preisträgers
über die Inhalte ihrer/seiner prämierten Arbeit ist dafür notwendige Voraussetzung.
10.Bei Fehlen geeigneter Kandidaten oder Ausfall der Preisträgerin/
des Preisträgers für den Preisvortrag kann die Preisvergabe ausgesetzt werden.
11.Sofern es die wirtschaftliche Lage des Förderers zulässt, wird der
Wissenschaftspreis jährlich ausgeschrieben.
3. Über die Vergabe des Preises entscheidet ein Gutachtergremium.
12.Der Rechtsweg ist ausgeschlossen.
4. Das Gutachergremium besteht aus
•
Prof. Dr. med. Martin Staudt, Vogtareuth
(Tagungs-Präsident 2014)
•
Prof. Dr. med. Peter Weber, Basel
•
PD Dr. med. Kevin Rostásy, Innsbruck
•
Prof. Dr. med. Barbara Plecko, Zürich
(Präsidentin der Gesellschaft f. Neuropädiatrie)
•
Prof. Dr. med. Günther Bernert, Wien
•
Prof. Dr. med. Eugen Boltshauser, Zürich
•
Prof. Dr. med. Heymut Omran, Münster
als stimmberechtigte Mitglieder.
Sollte ein Gutachter verhindert sein, so ist das Votum schriftlich
einzureichen oder eine Vertretung durch den Gutachter zu benennen. Daneben nimmt an der Begutachtung ein Mitarbeiter des Unternehmens Desitin Arzneimittel GmbH (Hamburg) als beratendes
Mitglied teil. Für die Vergabe genügt die einfache Stimmenmehrheit. Bei keiner einfachen Stimmenmehrheit trifft der TagungsPräsident die Letztentscheidung. Ein Mitglied des Gutachtergremiums wirkt bei der Vergabe des Preises nicht mit, wenn eine Arbeit
aus seiner eigenen Klinik stammt. Der Tagungs-Präsident der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. für 2014 fungiert dabei als Koordinator - unabhängig davon, ob er stimmberechtigtes Mitglied des
Gutachtergremiums ist.
Bisherige Preisträger:
5. Der Wissenschaftspreis besteht aus einer Urkunde der Gesellschaft
für Neuropädiatrie e.V. und einem Geldpreis von € 5.000,- (in
Worten: Fünftausend) und prämiert Arbeiten zur oben genannten
Thematik. Der Preis kann nicht geteilt werden.
2008 Dr. med. Angela Kaindl
Acute and long-term proteome changes induced by oxidative stress in the developing brain
6. Bewerber reichen 7 Exemplare des Manuskriptes ihrer Arbeit oder
7 Sonderdrucke ihrer bereits publizierten Arbeit in deutscher oder
englischer Sprache mit Lebenslauf, wissenschaftlichem Werdegang
und Publikationsverzeichnis bis zum Stichtag 30. Oktober 2013
bei dem Tagungs-Präsidenten 2014 der Gesellschaft für Neuropädiatrie e. V., Herrn Prof. Dr. med. Martin Staudt, Chefarzt, Schön
Klinik Vogtareuth, Neuropädiatrie, Krankenhausstraße 20, 83569
Vogtareuth, ein. Antragsfähig sind Arbeiten, die in den letzten
drei Jahren in einer wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht
wurden oder zum Zeitpunkt der Einreichung zur Veröffentlichung
angenommen sind.
Jede Bewerberin/jeder Bewerber darf nur eine Arbeit einreichen.
7. Die Nutzungsrechte bleiben ausschließlich beim Autor.
8. Die Entscheidung des Gutachtergremiums über die Preisträgerin/
den Preisträger erfolgt zeitnah.
2001 Dr. med. Jörg Klepper
Autosomal dominant transmission of GLUT1-deficiency
2002 Dr. med. Stefan Kölker
Potentiation of 3-hydroxyglutarate neurotoxicity following
induction of astrocytic iNOS in neonatal rat hippocampal
cultures
2003 Dr. med. Martin Jakob Staudt
Two types of ipsilateral reorganization in congenital
hemiparesis. A TMS and fMRI study
2004 Dr. med. Katja Grohmann
Infantile Spinal Muscular Atrophy with
Respiratory Distress Type 1 (SMARD1)
2005 Dr. med. Angela Schulz
Impaired Cell Adhesion and Apoptosis in a Novel CLN9 Batten Disease Variant
2006 Dr. med. Susanne Schubert
Neuroprotective effects of topiramate after hypoxia-ischemia in newborn piglets
2007 Dr. med. Marina A. Morath
Secondary Mitochondrial Dysfunction in Propionic Aciduria,
a pathogenic role for endogenous Mitochondrial Toxins
2009 Dr. med. Friederike Möller
Changes in activity of striato-thalamocortical network precede generalized spike wave discharges
2010 Marc Remke
BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK
pathway activation in low-grade astrocytomas
2011 Dr. med. Hendrik Juenger
Early Determination of Somatosensory Cortex in the Human
Brain
2012 Dr. med. Jana Heringer
Use of Guidelines Improves the Neurological Outcome in
Glutaric Aciduria Type I
2013 Dr. med. Samuel Groeschel
Cerebral gray and white matter changes and clinical course
in metachromatic leukodystrophy
Mitteilungen
Verbände
Fortbildungsakademie der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.
22. Neuropädiatrie Seminar „Der ungelöste Fall“
Hannover, 8./9. November 2013
Beginn: Freitag, 14.45 Uhr (get together 13.30 Uhr); Ende: Samstag, ca. 16.00 Uhr
Ort: Hörsaal F der Med. Hochschule Hannover, Carl-Neuberg Str. 1, 30625 Hannover
Liebe Frau Kollegin, lieber Herr
Kollege,
auch in diesem Jahr laden wir
Sie herzlich zu diesem Seminar
ein und freuen uns auf Ihre
Teilnahme.
Neun Kinder mit unklaren
neurologischen Krankheitsbildern werden den „Experten“ des Seminars persönlich
vorgestellt und von diesen
untersucht und differenzialdiagnostisch im Dialog mit dem
Auditorium erörtert.
Als Experten konnten wir in
diesem Jahr folgende Kolleginnen und Kollegen gewinnen:
Herrn Prof. Boltshauser/Zürich, Herrn Prof. Brockmann/
Göttingen, Frau Prof. Gillessen-Kaesbach/Lübeck,
Frau
Prof. Klein/Lübeck, Herrn Prof.
Korinthenberg/Freiburg, Herrn
Prof. Müller-Felber/München,
Herrn Prof. Münchau/Hamburg, Frau Prof. Dr. Plecko/
Zürich, Herrn Dr. Seeger/Wiesbaden, Herrn Prof. Straub/New
Castle upon Tyne, Herrn Prof.
Dr. Willemsen/Nijmegen, Frau
PD Dr. Wolf/Amsterdam.
Die neuroradiologische Befundung wird dankenswerterweise
wieder von Frau Dr. Bültmann,
Frau PD Dr. Dr. Ding und Herrn
Prof. Dr. Lanfermann/Neuroradiologie der MHH übernommen.
Anmeldung: Frau
Brüggemann (Brueggemann.
[email protected],
Tel. 0511-532-9275)
Teilnahmegebühr: 125 e
(für Teilnehmer mit Patientenvorstellung kostenfrei)
Wir freuen uns darauf, Sie
in Hannover zum „Ungelösten Fall“ zu begrüßen und
verbleiben
Kopflandschaft, Herbert Press 1988
mit freundlichen Grüßen
Prof. Dr. med. H.-J. Christen
Kinderkrankenhaus auf der
Bult Hannover
Dr. med. H. Hartmann
Kinderklinik der Med.
Hochschule Hannover
Prof. Dr. med. U. Stephani
Univ.-Kinderklinik Kiel
Industrie
Erste Praxisdaten zu Fycompa® (Perampanel) zeigen
„eindeutigen therapeutischen Nutzen“
Neue Daten zu frühen Praxiserfahrungen zeigen, dass Perampanel bei schwer behandelbarer fokaler
Epilepsie wirksam und gut verträglich ist
Interlaken, Schweiz, 9. Mai
2013 – Nach Aussage der Leiter
zweier neuer Untersuchungen
zu frühen klinischen Praxiserfahrungen mit Perampanel, die
am 9. Mai auf der gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen und Österreichischen
Gesellschaften für Epileptologie und der Schweizerischen
Liga gegen Epilepsie in Interlaken, Schweiz, vorgestellt wurden, hat das Antiepileptikum
Fycompa® (Perampanel) einen
eindeutigen therapeutischen
Nutzen bei schwer behandelbaren Patienten mit fokaler
Epilepsie.1,2 Perampanel wurde
im Juli 2012 in der EU zugelassen und wird nun in mehreren europäischen Ländern,
einschließlich
Deutschland,
Österreich und der Schweiz,
verordnet.3
In den beiden Erhebungen
wurden Daten ausgewertet,
die in zwei großen deutschen
Epilepsiezentren auf deren Initiative und unabhängig erfasst
wurden. Hierbei wurden die
Wirkung auf die Anfallshäufigkeit sowie potenzielle Nebenwirkungen von Perampanel
in der klinischen Praxis untersucht. Die Ergebnisse beschreiben die ersten Erfahrungen aus
der klinischen Praxis zu Perampanel als Zusatztherapie bei Patienten mit refraktärer fokaler
Epilepsie.
„Die Ergebnisse dieser frühen Studien sind ein vielversprechendes Indiz für den klinischen Nutzen, den Perampa-
nel bei Patienten mit fokaler
Epilepsie hat. Sie sind von besonders großer Bedeutung für
Patienten, die mehrere Antiepileptika ausprobiert haben oder
mehrere Präparate gleichzeitig
einnehmen und weiterhin häufig Anfälle haben“, so Professor
Bernard Steinhoff vom Epilepsiezentrum Kork in Kehl-Kork,
Deutschland.
„Ungefähr dreißig Prozent
der Epilepsiepatienten bleiben
mit verfügbaren Antiepileptika unzureichend behandelt. Es
gibt daher immer noch einen
großen Bedarf für neue und
wirksame Antiepileptika. Unsere Ergebnisse zeigen, dass
Perampanel als Zusatztherapie
einen eindeutigen therapeutischen Nutzen hat.“
In die größere der beiden
Untersuchungen unter Leitung von Professor Bernhard
Steinhoff vom Epilepsiezentrum Kork in Kehl-Kork wurden
100 Patienten eingeschlossen.
Davon hatten 96 eine fokale
Epilepsie und vier ein LennoxGastaut-Syndrom. 45 dieser
Patienten wurden über einen
Zeitraum von mindestens sechs
Monaten nachverfolgt. Bei 47
% der Patienten kam es zu einer
mindestens 50 %igen Reduktion der Anfallshäufigkeit, und
16 % der Patienten wurden anfallsfrei. Bei 62 % der Patienten
(n = 28) traten unerwünschte
Ereignisse auf, wobei am häufigsten über Somnolenz und
Schwindel berichtet wurde;
fünf Patienten brachen die
Mitteilungen
Behandlung infolgedessen ab.
Gegen Ende der sechsmonatigen Beobachtungsphase wurden 71 % der Patienten weiterhin mit Perampanel behandelt.1
In der zweiten Untersuchung
am Epilepsie-Zentrum BerlinBrandenburg
(Medizinischer
Direktor: Professor Martin Holtkamp) wurden die Ergebnisse
von 19 Patienten mit fokalen
Anfällen betrachtet (94,7 %
mit sekundärer Generalisierung
in der Anamnese). Die Daten
wurden mithilfe telefonischer
Interviews nach im Mittel 2,7
Monaten erhoben. Die Patienten litten im Durchschnitt seit
23,7 Jahren an Epilepsie (52,6 %
mit Temporallappenepilepsie)
und waren mit durchschnittlich
neun Antiepileptika vorbehandelt worden. Zum Zeitpunkt des
Behandlungsbeginns erhielten
die Patienten im Mittel 2,1 Begleit-Antiepileptika.
Bei vier Patienten (21,1 %)
kam es unter Perampanel zu einer mehr als 50 %igen Reduktion der Anfallshäufigkeit. Bei
weiteren fünf Patienten (26,3
%) wurde eine positive Wirkung
beobachtet, obgleich die Reduktion der Anfallshäufigkeit
unter 50 % lag. Vier Patienten
brachen die Therapie ab, zwei
aufgrund von Nebenwirkungen. Bei zwölf Patienten (63,2
%) wurden keinerlei Nebenwirkungen berichtet.2
Perampanel ist das einzige
in Europa zugelassene Antiepileptikum, das selektiv auf AMPA-Rezeptoren abzielt, welche
eine zentrale Rolle bei der Entstehung und Ausbreitung von
epileptischen Anfällen spielen
sollen.4 Dieser erste Vertreter
einer neuen Therapieklasse zielt
selektiv auf die Transmission
von Anfällen ab, indem die Wirkung von Glutamat, das Anfälle
auslösen und aufrechterhalten
kann, blockiert wird. Perampanel bietet zudem den Vorteil, dass es nur einmal täglich
abends vor dem Schlafengehen
eingenommen werden muss.5
„Diese neuen frühen Daten
belegen erneut den klinischen
Nutzen von Perampanel”, so
Gary Hendler, Präsident und
CEO von Eisai. „Die Bekanntgabe erster klinischer Erfahrungen mit neuen Therapien
ist in diesem Bereich äußerst
wichtig und wird Ärzten helfen, ihre Epilepsiepatienten
optimal zu behandeln. Weitere
Studien zum klinischen Einsatz
von Perampanel sind sehr begrüßenswert und werden dazu
beitragen, ein klareres Bild vom
klinischen Profil des Präparats
zu gewinnen.”
Perampanel ist als Zusatztherapie für fokale Anfälle mit
oder ohne sekundäre Generalisierung5 bei Epilepsiepatienten
ab 12 Jahren zugelassen. Es ist
das einzige Epilepsiepräparat
der dritten Generation, das zur
Behandlung von Jugendlichen
zugelassen ist. Es wurde von der
Europäischen Kommission im
Juli 2012 und der FDA im Oktober 2012 zugelassen. In Europa
ist es derzeit in Großbritanni-
en und Nordirland, Dänemark,
Deutschland*, Schweden, Norwegen und Österreich erhältlich. Swissmedic, das Schweizerische Heilmittelinstitut, hat
Perampanel am 17. Dezember
2012 zum Gebrauch zugelassen.
Die Entwicklung von Perampanel unterstreicht Eisais Einsatz für eine patientengerechte
Gesundheitsversorgung (human health care) und das Engagement des Unternehmens
für innovative Lösungen in den
Bereichen Prävention, Heilung
und Pflege und für das Wohlbefinden von Menschen in aller
Welt. Eisai hat sich dem Therapiebereich Epilepsie und der
Erfüllung bislang ungedeckter
medizinischer Bedürfnisse der
Patienten und ihrer Angehörigen verschrieben. Eisai ist
stolz darauf, derzeit mehr Antiepileptika in Europa, Nahost,
Afrika und Russland (EMEA) zu
vertreiben als jedes andere Unternehmen.
Literatur
1. Geithner J, Frenck W, Holtkamp M
(2013) Effectiveness and side effects of perampanel: a first utilization study. Poster P06 presented at
8th joint three country meeting of
the German and Austrian Societies for Epileptology and the Suisse
League against Epilepsy, Interlaken, Switzerland 2013
2. Steinhoff BJ et al. (2013) First clinical experiences with perampanel.
Poster P08 presented at 8th joint
three country meeting of the German and Austrian Societies for Epileptology and the Suisse League
against Epilepsy, Interlaken, Switzerland 2013
3. EMA Authorisation Details: http://
www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/
human/medicines/002434/human_med_001572.jsp&m id=WC0b01ac058001d124 [Last accessed
April 2013]
4.Rogawski MA. Epilepsy Currents
(2011) 11:56–63
5.Fycompa Summary of Product
Characteristics. 2012
6. Epilepsy in the WHO European Region: Fostering Epilepsy Care in Europe http://www.ibe-epilepsy.org/
downloads/EURO%20Report%20
160510.pdf [Accessed August
2012]
7. Pugliatti M, et al. (2007) Estimating the cost of epilepsy in Europe:
a review with economic modelling.
Epilepsia 48(12);2224–2233
Weitere Informationen
für medizinische Fachkreise
finden Sie unter www.eisai.de
Für Medienanfragen:
Martin Dönch, Eisai GmbH,
Lyoner Straße 36
60528 Frankfurt/Main
Tel.: +49 +69 6 65 85-53
Fax: +49 +69 6 65 85-25
E-Mail:
[email protected]
* Fa. Eisai gab am 25.06.13 bekannt, daß
das Unternehmen Fycompa in Deutschland zum 01.07.13 vorübergehend außer
Vertrieb (AV) setzen wird. Das Unternehmen kann die im Rahmen des Arzneimittel-Neuordnungsgesetzes getroffene
Beurteilung, dass für dieses hoch innovative Medikament gegenüber einer nicht
sinnvollen Vergleichstherapie kein Zusatznutzen belegt sei, nicht akzeptieren
(E-Mail: [email protected]). Redaktion:
F. A.).
Tuberöse Sklerose (TSC)
Everolimus zeigt anhaltende Wirkung auf subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA)
Dr. Marion Hofmann-Aßmus
Mit der Zulassung von Everolimus (Votubia®) für Patienten mit TSC-assoziiertem
SEGA besteht erstmals eine
medikamentöse Therapieoption, die an der molekularen Ursache der Erkrankung ansetzt.
Von der zulassungsrelevanten
Phase-II-Studie liegt nun das
4-Jahresupdate vor. Es belegt
eine andauernde Wirksamkeit
von Everolimus auf das SEGAVolumen.
Die Tuberöse Sklerose (engl.
Tuberous Sclerosis Complex,
TSC) ist eine seltene Systemerkrankung. Charakteristisch
sind Fehlanlagen und meist benigne Tumoren (Hamartome)
in nahezu allen Organen, etwa
dem Gehirn, der Niere, der
Haut und dem Herz. Jedes Jahr
werden in Deutschland etwa
100 Kinder mit TSC geboren.
Die unterschiedlichen Organmanifestationen zeigen einen
typischen, altersabhängigen
Verlauf. Subependymale Knötchen (SEN) im Gehirn sind
TSC-assoziierte Tumoren, die
bereits bei Neugeborenen beobachtet werden und sich bei
bis zu 20 % der Betroffenen zu
SEGA entwickeln.
Everolimus zielt auf die
molekularen Ursachen
Die molekularen Ursachen
von TSC liegen in der Mutation zweier Gene (TSC 1, TSC
2), deren Genprodukte den
wichtigen mTOR-Signalweg
inhibitorisch regulieren. Eine
zentrale Rolle dieses Signalwegs spielt die Serin/Threonin-Kinase mTOR, die das
Mitteilungen
Wachstum, die Teilung und
den Stoffwechsel von Tumorzellen maßgeblich beeinflusst.
Ihre dauerhafte, übermäßige
Aktivierung führt zur Bildung
meist benigner Tumore. Der
mTOR-Inhibitor Everolimus
ersetzt die Funktion von TSC
1 und TSC 2 und stellt so das
Gleichgewicht des mTOR-Signalwegs wieder her.
Gute LangzeitWirksamkeit
SEGA entwickeln sich häufig schon im Kleinkindalter.
Sie können Hirnschwellungen
sowie einen Hydrozephalus
verursachen, der zu schweren
neurologischen Ausfällen führen kann. Bei Kindern mit TSC
bilden SEGA die Haupttodesursache. Bisher galt die chirurgische Resektion als einzige
Therapieoption. Diese geht
allerdings häufig mit Komplikationen einher, bei unvollständiger Entfernung kommt
es idR zur Rezidivbildung.
Die Zulassung von Everolimus als erste und einzige medikamentöse Therapie bei TSC
SEGA stellt daher einen großen
Fortschritt dar. Die Sicherheit
und Wirksamkeit der Substanz
belegt eine einarmige, openlabel Phase-II-Studie.1 Die
28 TSC-Patienten mit seriellem SEGA-Wachstum waren
mindestens drei
® Jahre alt und
erhielten eine Monotherapie
mit Everolimus (täglich 3 mg/
m2). Nach 6-monatiger Therapie zeigte sich eine klinisch
relevante und signifikante
Verringerung des SEGA-Volumens: Bei 75 % der Patienten
verkleinerte sich der Tumor um
mindestens 30 %, bei 32 % um
mindestens die Hälfte.
Inzwischen liegen Daten
zum Langzeitverlauf über vier
Jahre vor. 2 „In der Extensionsphase zeigte sich, dass die
Wirksamkeit der Therapie über
48 Monate nicht abnimmt.
Im Gegenteil, der Anteil der
Patienten mit einer Volumenreduktion des SEGA nimmt
eher noch zu“, berichtete PD
Dr. Andreas Hahn, Gießen. [s.
Abb.] Bei 90 % der Patienten
reduzierte sich das SEGA-Volumen um ≥ 30 % und bei der
Hälfte der Patienten sogar um
≥ 50 %, jeweils im Vergleich
zur Baseline. Kein Patient benötigte eine Operation oder
weitere Therapien gegen SEGA.
Das Nebenwirkungsprofil
erwies sich als sehr günstig.
Wie Hahn betonte, wurden die
Nebenwirken weniger, je länger die Behandlung andauerte. Als häufigste unerwünschte
Ereignisse Grad 3 traten Stomatitiden (4%, n=1), Sinusitis
(4%, n=1) und eine verringerte
Leukozytenzahl (4%, n=1) auf.
Grad 4 Ereignisse wurden nicht
beobachtet. „Erfreulicherweise
haben wir im Langzeitverlauf
wohl nicht mit gravierenden
Nebenwirkungen zu rechnen“,
konstatierte der Neuropädiater.
Deutliche Überlegenheit gegenüber Placebo
Als ‚bahnbrechend‘ bezeichnete Hahn die doppelblinde
EXIST-1-Studie, bei der sich
eine deutliche Überlegenheit
von Everolimus (n=78) gegenüber Placebo (n=39) zeigte.3
Nach einer medianen Behandlungsdauer von 9,6 Monaten
(Verum) bzw. 8,3 Monaten
(Placebo) verkleinerte sich
das SEGA-Volumen bei 35 %
der Patienten in der VerumGruppe um mindestens 50 %,
jedoch bei keinem Patienten
der Placebo-Gruppe.
Möglicher Einfluss auf
die Epilepsie
Bei bis zu 90 % der TSCPatienten entwickelt sich eine
Epilepsie, wobei häufig (bis zu
40 %) selbst unter einer Therapie mit Antiepileptika keine
Anfallsfreiheit erreicht wird.
Tritt die Epilepsie schon im
ersten Lebensjahr auf, ist die
Wahrscheinlichkeit für eine
geistige Behinderung sehr
groß. Wie Dr. Tilman Polster,
Bielefeld, darlegte, sprechen
die molekularen Grundlagen
zum mTOR-Signalweg für eine
Votubia – Deutliches, anhaltendes Ansprechen über 4 Jahre
•
Anhaltende Reduktion des SEGA-Volumens
•
Kein Patient benötigte eine OP oder andere Therapie gegen SEGA.
Patienten mit
SEGA-Ansprechen [%]
100
75
76,9
50
25
0
79,2
50,0
34,6
12
(n = 26)
24
(n = 24)
Votubia® – Deutliches, anhaltendes Ansprechen über 4 Jahre
78,3
43,5
36
(n = 23)
90,0
mögliche Wirkung von Everolimus. „Allerdings ist bisher
nicht klar, welchen Stellenwert Everolimus in der Epilepsiebehandlung haben kann“,
gab Polster zu bedenken.
„Dennoch ist es faszinierend
zu beobachten, wie zentral
dieser Signalweg ist und dass
wir bereits eine zugelassene,
gut verträgliche Substanz zur
Verfügung haben“, schloss der
Neuropädiater.
Literatur
1. Krueger DA et al. (2010) Everolimus for subependymal giant-cell
astrocytomas in tuberous sclerosis.
N Engl J Med 363:1801-18011
2. Krueger DA et al. (2011) Long-term
safety and efficacy results from an
extension phase of an open-label,
prospective, phase 1/2 trial of oral
Everolimus in patients with subependymal giant-cell astrocytomas
in tuberous sclerosis. Summit on
drug discovery in TSC and related
disorders; Poster presentation
3. Franz DN et al. (2011) EXIST-1:
Effect of everolimus on subependymal giant cell astrocytoma
in patients with tuberous sclerosis
complex. American Epilepsy Society Meeting; Poster presentation
Quelle:
Meet the Expert “4-Jahresdaten bestätigen Wirksamkeit und Verträglichkeit
von Everolimus bei TSC SEGA im Lanzeitverlauf” im Rahmen des GNP 2013,
26. April 2013 in Innsbruck; Veranstalter: Novartis Oncology ≥ 30 % Reduktion
≥ 50 % Reduktion
50,0
48
(n = 10)
Zeit
[Monate]
Mitteilungen
Verleihung des 16. AlfredHauptmann-Preis Preises
Beitrag zum besseren Verständnis der
Pathophysiologie von genetisch bedingten
Epilepsien ausgezeichnet
Interlaken – Im Rahmen der
8. Dreiländertagung der Deutschen und Österreichischen
Gesellschaft für Epileptologie und der Schweizerischen
Liga gegen Epilepsie erfolgte
die feierliche Übergabe des
Alfred-Hauptmann-Preises.
Ausgezeichnet wurde Prof.
Dr. Yvonne Weber aus Tübingen für ihre Arbeit zu PRRT2
Mutationen als Hauptursache
benigner familiärer infantiler
Krampfanfälle. Der seit 2009
von dem Biopharmaunternehmen UCB geförderte Preis ist
mit 10.000 Euro dotiert.
Die von Prof. Dr. Yvonne
Weber, Tübingen, 2012 in Human Mutation veröffentlichte
Studie „PRRT2 Mutations are
the Major Cause of Benign Familial Infantile Seizures“1 wurde als beste wissenschaftliche
Arbeit der beiden letzten Jahre
aus dem deutschsprachigen
Raum auf dem Gebiet der experimentellen und klinischen
Epileptologie geehrt.
PRRT2 als wichtigstes Gen
für benigne familiäre infantile Anfälle (BFIS)
In der ausgezeichneten
Arbeit belegt Prof. Dr. Weber
zusammen mit der multinationalen Arbeitsgruppe an 49 Familien die bei mehr als 70% der
beningen familiären infantilen
Anfälle (BFIS) nachweisbare
ätiologische Rolle der Mutationen im PRRT2. Diese betrifft vor allem das Exon 2. Der
Laudator Dr. Günter Krämer,
Zürich, hob die langjährige
Forschungsarbeit der Preisträgerin und der Arbeitsgruppe
um Professor Holger Lerche,
Tübingen, im Bereich der genetischen Lokalisation dieses
Syndroms hervor. „Die Arbeit
ist ein wesentlicher Beitrag zur
Charakterisierung dieses Syndroms und trägt zu einem verbesserten Verständnis des
pathophysiologischen Hintergrundes genetischer Epilepsien
Kongresse
31.08.-03.09.2013
Leipzig
35th ESPEN Congress
Auskunft: www.espen.org
12.-15.09.2013
Auskunft: www.neonatalbegleitung.de
27.-28.09.2013
Brussels/Belgien
Düsseldorf
EPNS Congress 2013
109. Jahrestagung der DGKJ
Auskunft: www.epns.info
Auskunft: www.dgkj.de
18.-21.09.2013
Dresden
86. Kongress der Deutschen
Gesellschaft für Neurologie
Auskunft: www.dgnkongress.org
21.-26.09.2013
bei. Langfristig könnte sie zur
Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte beitragen.
Preisträgerin Professor Dr.
Yvonne Weber ist leitende
Oberärztin der Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie am Hertie Institut
für Klinische Hirnforschung
der Universität Tübingen. Sie
ist Ko-Autorin von zahlreichen
Reviews sowie mehr als 30 Originalarbeiten, davon siebenmal als Erstautorin.
Betreuung von Frühgeborenen und ihren Eltern
Wien
XXI. World Congress of
Neurology
Auskunft: www.wcn-neurology.com
25.-28.09.2013
17.-19.10.2013
Wiesbaden
21. Jahrestagung
der DGSM e.V.
Auskunft: www.dgsm.de
17.-19.10.2013
Maastricht, The Netherlands
3rd European Rett
Syndrome Congress
Auskunft:[email protected]/
[email protected]
06.-09.12.2013
Berlin
Washington, DC
16. Interdisziplinäres Symposium zur Entwicklungsfördernden und Individuellen
67th Annual Meeting of the
American Epilepsy Society
Auskunft: www.aesnet.org/
Vorschau für das Heft 4/Oktober 2013:
Quelle:
Alfred-Hauptmann-Preisverleihung im
Rahmen der 8. Dreiländertagung am
09. Mai 2013, Interlaken
Literatur:
1. Schubert J et al. Human Mutation
(2012) 33: 1439-1443
Kontakt:
Susanne Frohreich
signum [ pr GmbH
Im Mediapark 6c
50670 Köln
Fon +49-(0)-221-569104-11
Fax +49-(0)-221-569104-29
E-Mail:
[email protected]
Angelika Dreßen
UCB Pharma GmbH
Communications Germany
Fon: +49-(0)2173-48-1377
Fax: +49-(0)2173-48-1856
E-Mail:
[email protected]
C. P. Panteliadis, Thessaloniki; V. von Loewenich,
Frankfurt a.M.
Marksteine in der Geschichte der Zerebralparesen:
Von der Antike bis zum Ende des zwanzigsten
Jahrhunderts
J. Sander, M. G. Shamdeen, S. Gottschling, L. Gortner,
S. Gräber, S. Meyer, Homburg/Saar
Melatonin beeinflusst nicht die Qualität von
Schlafentzug-EEGs bei Kindern
H.Trippe, M. Munteanu, S.Lutz, U.Schara, Essen
Mutation im Fukutin-Gen (FKTN) als Ursache einer
milden kongenitalen Muskeldystrophie
G. Classen, S. Münter, H. Gabriel, C. Middelhoff, R. Böhm,
J. Otte, Bielefeld / Osnabrück
Symptomatische Behandlung der Tomakulösen
Polyneuropathie (HNPP) mit Methylprednisolon
P Anzeigenschluss: 1.9.2013 • Änderungen vorbehalten
Die erste und einzige zielgerichtete Therapie:
VOTUBIA − Bei Tuberöser Sklerose
assoziiert mit subependymalem
Riesenzellastrozytom (TSC SEGA).*
für erwachsene
en
ss
la
ge
zu
u
ne
t
Jetz
AML**
Patienten mit TSC
• Deutliche, schnelle und anhaltende
Reduktion des Tumorvolumens1
• Ursachenorientierte Therapie durch
spezifische Hemmung von mTOR1
• Überzeugendes Sicherheitsprofil1
* SEGA: Patienten ab 3 Jahren, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.
** AML: Erwachsene Patienten, bei denen ein Komplikationsrisiko vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße, vorhandenes Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht gleich operiert werden müssen.
1 Fachinformation Votubia, Dezember 2012.
Votubia® 2,5 mg/ -5 mg/ -10 mg Tabletten. Wirkstoff: Everolimus. Zus.: Jede Tablette enth.: Arzneilich wirksamer Bestandt.: 2,5 mg/5 mg/10 mg Everolimus. Sonst. Bestandt.: Butylhydroxytoluol,
Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Crospovidon Typ A, Lactose. Anw.: Erwachsene Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit einer tuberösen Sklerose (TSC), bei
denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht unmittelbar operiert
werden müssen. Patienten ab 3 Jahren mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer tuberösen Sklerose (TSC), die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein
chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der sonstigen Bestandt. Nebenw.: Sehr häufig: Infektionen
(inkl. Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Otitis media, Nasopharyngitis sowie ein Fall von Herpes zoster), Hypercholesterinämie, Stomatitis (inkl. Mundulzera, aphthöse Stomatitis, Zahnfleischschmerzen, Glossitis und Lippenulzera). Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Krampfanfälle, Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, verminderter Appetit,
Kopfschmerzen, Dysgeusie, Konjunktivitis, Hypertonie, Blutungen, Husten, Gastritis, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Gingivitis, abdominale Schmerzen, Blähungen, Obstipation, Hautausschlag (inkl.
Erythem, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag und generalisierter Hautausschlag), Akne, akneförmige Dermatitis, Hauttrockenheit, Pruritus,
Alopezie, Proteinurie, Amenorrhoe, Anstieg des luteinisierenden Hormons, unregelmäßige Menstruation, verzögerte Menstruation, Menorrhagie, Vaginalblutungen, Ovarialzysten, Müdigkeit, Pyrexie,
Reizbarkeit, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, Gewichtsverlust. Gelegentl.: Hypersensibilität, Schlaflosigkeit, Unruhe, Aggression, Pneumonitis (inkl. interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, pulmonal-alveoläre Blutung, Lungentoxizität und Alveolitis), Angioödem, Rhabdomyolyse, Gangstörung. Weitere Nebenwirkungen unter Everolimus: Hepatitis-B-Reaktivierung (auch mit tödl.
Ausgang), Nierenversagen (einschl. letalem Ausgang), Erhöhung des Serumkreatinins, Herzinsuffizienz, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Wundheilungsstörungen, Hyperglykämie. Warnhinweis:
Enthält Lactose. Verschreibungspflichtig. Weitere Angaben: siehe Fachinfo. Stand: Dezember 2012 (MS 01/13.5)
Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (09 11) 273-0, Fax: (09 11) 273-12 653. www.novartis.de

A 58655 Zeitschrift für Neurologie des Kindes

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