Schwerpunkt „Hautkrebs“ - Dermatologische Klinik

015igkeitsbericht 2014 01
Schwerpunkt „Hautkrebs“
Tätigkeitsbericht 2014 und Ausblick 2015
www.dermatologie.usz.ch
Volkskrankheit Hautkrebs
Die Haut ist das Organ, das am häufigsten von malignen Erkrankungen betroffen ist. Im Prinzip kann jede
Zelleinheit der Haut betroffen sein. Am häufigsten sind Hautkrebserkrankungen, die von der Oberhaut (Epidermis) ausgehend. Dazu gehören die Frühformen aktinische Keratose und Morbus Bowen, das vollentwickelte Plattenepithelkarzinom der Haut, das Basalzellkarzinom und die recht seltenen Adnextumoren. Von den
Farbstoff bildenden Zellen der Haut gehen die Hautmelanome aus, die besonders häufig Ableger setzen und
damit lebensbedrohlich werden können. Daneben gibt es weitere, eher seltene Hauterkrankungen, wie Neubildungen von weissen Blutkörperchen (Lymphozyten), die in der Haut beheimatet sind oder Tumoren, die von
Gefässstrukturen oder Bindegewebsstrukturen ausgehen, wie Sarkome, bzw. Angiosarkome.
Aufgrund der anatomischen Lage ist die Haut ideal geeignet für Früherkennung. Für die meisten Hautkrebserkrankungen gilt, dass eine frühe operative Entfernung zur Heilung führen kann.
Wir gehen heute davon, dass jede dritte Person in der Schweiz einmal an einer Hautkrebserkrankung leiden
wird, deshalb ist zu diesem Thema viel Engagement gefragt.
Ziele
Ziele sind primäre und sekundäre Prävention von Hautkrebserkrankungen, Optimierung der Behandlungsoptionen, translationale Forschung zum Thema Hautkrebs mit dem Ziel, das Krankheitsverständnis zur verbessern, bzw. neue, gut verträgliche Behandlungsmethoden zu etablieren.
Team
Prof. Reinhard Dummer, Stv. Klinikdirektor
Prof. Ralph Braun, Leitender Arzt
Prof. Günther Hofbauer, Leitender Arzt
PD Dr. Dr. Antonio Cozzio, Leitender Arzt
Dr. Simone Goldinger, Oberärztin
Prof. Dr. Mirjana Maiwald, Oberärztin
Assistenzärzte der Rotation Hautkrebssprechstunde
Forschungsteam
Prof. Dr. Mitchell Levesque, Gruppenleiter Melanomforschung
Dr. Emanuella Guenova
Dr. Joanna Mangana
Dr. Daniel Widmer und weitere Biologen und PhD Studenten
Doktoranden
Zertfizierung 2014 / Audit Feedback: Erfreulicherweise wurde im Herbst 2014 das Hautkrebszentrum erfolgreich Re-Zertifiziert nach Onkozert (Label der Deutschen Krebsliga, DKG).
Unsere Klinik ist gemäss ISO 9001 und seit 2008 nach Swiss TS 2011 zertifiziert. Die Zertifizierung deckt nicht
nur die klinische Aktivität und Patientenversorgung als solche ab. Vielmehr legt die Klinik auch grossen Wert
auf den Miteinbezug von Forschung, Labor und Aus- und Weiterbildung.
Fort- und Weiterbildung
Semesterfortbildung Dermatoonkologie
Das Hauttumorzentrum und sein Tumorboard sind zentral für die Therapieplanung fortgeschrittener Patienten
mit Hautkrebserkrankungen. Die jährliche Semesterfortbildung ermöglicht einen offenen Informationsaustausch zwischen den beteiligten Gruppen.
Zürcher Dermatologische Fortbildungstage
Die Zürcher Dermatologischen Fortbildungstage sind jährlich stattfindende Weiterbildungsveranstaltungen für
die Dermatologen, die mit dem UniversitätsSpital Zürich zusammenarbeiten. Das Thema Hautkrebserkrankung ist ein wichtiger Themenbereich für diese Veranstaltung.
Das Programm der Zürcher Dermatologischen Fortbildungstage 2014 ist ersichtlich unter
http://www.zhdermfortbildungstage.ch/fortbildungstage/fortbildung-2014.
Finanzierung von auswärtigen Referenten im Rahmen des experimentellen Kolloquiums zum Thema
„Hautkrebs“
Im Rahmen des Schwerpunkts Hautkrebs wurden im 2014 Reise- und Verpflegungskosten für folgende auswärtigen Referenten übernommen.
Datum
Referent
8. Jan
Prof. Martin Leverkus, Dept. Dermatology, University of Mannheim/Heidelberg
Apoptosis and Necroptosis: Epidermal cell death and its relevance for skin cancer
and inflammatory skin diseases (Host: Lars E. French)
Prof. Michal Detmar, Inst. Pharmaceutical Sciences, ETH Zurich The cutaneous
vasculature: A new therapeutic target in skin diseases (Host: Lars E. French)
Lukas Frischknecht. Molecular Health Sciences Platform, ETH Zurich Decoding
negative feedback systems regulating BRAF oncogenic signalling in malignant
melanoma: a focus on the URI-PP1? Axis. (Host: Reinhard Dummer)
PD Dr. Gabriela Senti, Clinical trials Center, USZ Impact of the new Swiss Human
Research Act (“Humanforschungsgesetz”) on our daily research and routines
(Host: Pål Johansen)
Prof. Alain H. Rook, University of Pennsylvania Host tumour interactions in cutaneous T-cell lymphoma (Host: Lars E.French)
Prof. Riichiro Abe, Dept. Dermatology, Hokkaido University, Sapporo Necroptosis
pathway of keratinocyte death in SJS/TEN (Host: Lars E. French)
Prof. Salomé LeibundGut, Inst. Microbiology, ETH Zurich Interleukin-17-mediated
host defense against fungal infection (Host: Lars E. French)
Dr. med. Michael Scharl, Dept. Gastroenterology & Hepathology, USZ
The role for protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 (PTPN22) in the
regulation of the Nlrp3 inflammasome (Host: Thomas M. Kündig)
Prof. Dr. med. Daniel Pinschewer, Exp. Virology, Dept. Biomedicine, Univ. Basel
TBA (Host: Pål Johansen)
Prof. Dr. med. Caroline Maake, Inst. Anatomy, UZH Photodynamic therapy: new
approaches for improved outcomes (Host: Pål Johansen)
Prof. Dr. med. Burkhard Ludewig, Kantonsspital St. Gallen Stromal cells control
tumour development (Host: Pål Johansen)
Elisabeth Roider, Dermatology, Harvard Medical School
Skin pigmentation and ROS generation: MITF’s dance on a knife’s edge (Host: Lars
E. French)
Chihiro Shimizuhira, Dermatology, Kyoto University Natural killer T cells are essential for the development of contact hypersensitivity (Host: Lars E. French)
Christoph Schlapbach, InselSpital Bern Human Th9 cells: a unique population of
skin-homing and skin-resident T cells (Host: Emmanuella Guenova-Hötzenecker)
Lukas Flatz, Kantonspital St. Gallen Development of a highly potent melanoma
vaccine directed against shared and personalized tumor antigens (Host: Alex Navarini)
Lisa Ebhart, Centre for Cancer Biology, Adelaide, Australia Waging War on Melanoma by Targeting the Immune and Vascular (Host: Reinhard Dummer)
5. Mar
12. Mar
19. Mar
4. Apr
9. Apr
16. Apr
14. May
21. May
4. Jun
2. Jul
20 Aug
10 Sep
17 Sep
1 Oct
19 Nov
Öffentlichkeitsarbeit
Nationaler Hautkrebstag, 12. Mai 2014
Am 12.05 wurde wieder sehr erfolgreich der Hautkrebstag durchgeführt. Um die Wartezeiten für die Patienten
zu verkürzen wurden die Screening Untersuchungen nach Terminen durchgeführt. Die Auswertung der diesjährigen Kampagne erfolgt für ganz Europa in Belgien
P atienteninform ationsbroschüren
Im Jahr 2014 hatte die Klinik mit wiederum Finanzierungs-Unterstützung unserer Industriepartner folgende
Broschüren aktualisieren können: Melanom, Aktinische Keratose/Stachellkarzinom, Basalzellkarzinom und
einen Neudruck der Broschüre über die Haut bei unterdrückter Körperabwehr (ISS).
Medienauftritte/Interviews
Eine rege Medienaktivität der Leiter des Schwerpunkts Hautkrebs in nationalen und regionalen Medien hilft
sicherzustellen, dass jeweils gezielte Informationen über spezifische Fragen über Hautkrebs, deren Prävention
und Behandlung an die breite Öffentlichkeit gelangt. Einerseits versucht das Team, möglichst alle Anfragen
von renommierten Journalisten und Medien wunschgemäss zeitgerecht zu beantworten. Andererseits sucht es
auch proaktiv den Kontakt, falls es sich ergibt, dass ein wichtiger Sachverhalt der breiten Bevölkerung vermittelt werden sollte.
MySkin Check
Bei vielen Präventionskampagnen zeigte sich, dass vor allem Frauen angesprochen werden. Jedoch sind es
gerade Männer im mittleren Lebensalter, die oft sehr gefährliche maligne Tumoren zeigen.
Auf diesem Internetportal muss der Besucher zunächst einige Fragen zum Sonnenschutz lösen und anschliessend zu seinen Hautveränderungen. Danach besteht die Möglichkeit ein digitales Foto einer Hautläsion
zu senden. Bei der Antwort wird den Teilnehmern mitgeteilt, dass er von einer gutartigen Hautveränderung
ausgehen kann, wenn sich die Hautveränderung in den nächsten 6 Monaten nicht verändert. Damit wird klar
aufgezeigt, dass bei der Beurteilung von Hautveränderungen die Dynamik sehr wichtig ist. Wie schon in den
Vorjahren werden mit dieser Internetaktion, die in enger Zusammenarbeit mit La Roche-Posay durchgeführt
wird, bevorzugt Männer erreicht. Männer sind sogenannte „Präventionsmuffel“. Deshalb soll dieses Projekt in
Zukunft auch fortgeführt werden, um ein für Männer attraktives Präventionsangebot gewährleisten zu können.
Im 2014 wurden insgesamt 610 Checks durchgeführt. Die Auswertung hat ergeben, dass 30% als kontrollbedürftig eingestuft wurden. Die Zahl der Teilnehmer ist weitgehend konstant zu 2013, jedoch geringer als 2009
– 2012.
Forschung
Wichtigste Forschungsprojekte
http://www.cnz.uzh.ch/Research/RG1/Dummer.html
http://www.cnz.uzh.ch/Research/RG2/Hofbauer.html
Forschungsprojekt zum Melanom, gefördert durch den Verein für Hautkrebsforschung
Melanome entstehen aus Melanozyten, Zellen die den Farbstoff Melanin herstellen. In vielen Fällen geschieht
dies aufgrund von Veränderungen der Erbsubstanz, wie zum Beispiel des BRAF Signalübertragungsweges.
Mit der Entwicklung von Medikamenten wie diesen Eiweisskörper, der ständig auf on geschaltete Eiweisskörper blockiert, zeigt sich jetzt ein Erfolg in der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. Dies unterstreicht,
wie wichtig das Verständnis der Veränderungen in Tumorzellen ist. Da die Wirkung von Hemmen von BRAF
zeitlich begrenzt ist, müssen wir heute verstehen lernen, wie sich Resistenzen dagegen entwickeln können.
Aus diesem Grund hat Dr. Mitchell Levesque ein Melanom-Modell in Zebrafischen entwickelt. Wegen seiner
hohen Fertilität (ein Paar Zebrafische kann 200 befruchtete Eier in einer Woche produzieren), der einfachen
genetischen Manipulierbarkeit (z.B. spezifisches herunterregulieren einzelner Gene) und der einfachen Applikation von chemischen Behandlungen (z.B. durch Zugabe ins Wasser) bietet der Zebrafisch viele der Vorteile
von in vitro Systemen, jedoch in einem komplexeren physiologisch relevanten Kontext. Darüber hinaus sind
die regulatorischen Netzwerke der melanozytären Gene zwischen Fisch und Mensch ähnlich, was die besonders effiziente Identifizierung und Charakterisierung von potentiell krebsauslösenden Genen in der Entwicklung der Melanozyten ermöglicht.
Die Forschungsarbeiten mit Zebrafischen von Dr. Mitchell Levesque als primäre in vivo-Methode wird sich auf
zwei Bereiche der Melanom-Biologie konzentrieren: 1) die Entwicklung eines Xenograft-Modells von humanen
Melanomzellen in Zebrafischlarven um die Melanom-Dynamik in einem genetisch und chemisch manipulierbaren Kontext zu beobachten. 2) die von Melanomen sekretierten Moleküle auf neue extrazelluläre Interaktoren
zu untersuchen. Erste Experimente seiner Forschungsgruppe haben gezeigt, dass es nicht nur möglich ist
eine grosse Anzahl von humanen Melanomzellen in Zebrafischlarven zu transplantieren sondern auch, dass
sich die Zellen innerhalb von vier Tagen nach der Transplantation einfügen, vermehren, migrieren und Pigment produzieren.
Diese Methode wird es uns ermöglichen, viele Erkenntnisse aus in vitro Versuchen mit verschiedenen proliferativen und invasiven
Melanomzelllinien zu überprüfen. Zusätzlich steht uns mit der konfokalen Mikroskopie ein Mittel zur Verfügung, die Krebszellen in den Fischlarven live, unter
genetischer und chemischer Beeinflussung, zu beobachten. Unser Ziel ist ein
besseres Verständnis unserer in vitro Erkenntnisse und ihrer Relevanz in vivo,
sowie den Einsatz von zukünftigen Mausexperimenten auf ein Minimum zu reduzieren.
“The picture shows a section of a skin biopsy from a basal cell carcinoma patient after hedgehog inhibitor
treatment. Immunohistochemical staining reveals a post-therapy increase of peri- and intratumor CD4+ T
cells in the tumor area.” By Levesque M, Clin Cancer Res March 15, 2015 21; 1289
Des Weiteren zeigt sich immer mehr, dass lösliche Moleküle eine zentrale Rolle in der Entstehung von Hautkrebs spielen. Dazu gehören Eiweisskörper, die das Aussehen und das Verhalten von Zellen beeinflussen
können. Die Untersuchung dieser Interaktionen in vivo werden Hinweise über die Rolle dieser Netzwerke in
der Entwicklung von Melanozyten und bei der Entstehung und der Verbreitung von Melanomzellen im Körper
hindern.
Dermaguard: Website ist operationell und aufgeschaltet auf der Homepage der SGDV (www.derma.ch),
Arbeitsgruppe Organtransplantation: Klinische Guidelines zu Hautkrebs bei Transplantierten werden neu
aufgelegt für Publikation 2015. Multizenterstudie für die Anwendung eines neuen topischen Produktes gegen
aktinische Keratosen in Vorbereitung.
Zusammenarbeit VHKF / Assistenzprofessur (www.skincancer.ch)
Der Verein für Hautkrebsforschung hat eine Assistenzprofessur für experimentelle Dermato-Onkologie eingerichtet. Ziel der Stelle ist es, eine/n jungen Mitarbeiter/in mit der Qualifikation eines Doktors rer. nat., eine
Postdoc-Stelle für 6 Jahre zu finanzieren, die eine kontinuierliche Forschungsarbeit im Bereich der DermatoOnkologie bietet. Die Stelle beinhaltet neben der Untersuchung von genetischen, epigenetischen und transkriptionellen Besonderheiten von Tumorzellen der Haut, auch die Betreuung von PhD-Studenten, die im
Rahmen des Cancer Networks Zürich rekrutiert werden.
Dem Vorstand des Vereins für Hautkrebsforschung ist es gelungen ist, die vom Verein gestiftete Assistenzprofessur mit einem erfolgreichen Wissenschaftler zu besetzen. Prof. Mitch Levesque hat seine Professur am
1. Februar 2014 angetreten. Er ist amerikanisch-kanadischer Doppelbürger und hat seinen PhD an der Duke
University in Durham, North Carolina (USA) erlangt. Seine Forschungstätigkeit hat er erfolgreich in den Vereinigten Staaten und später in Tübingen am Max-Planck-Institut in der Gruppe der Nobelpreisträgerin Frau Prof.
Dr. Christiane Nüsslein-Volhard durchgeführt. Dabei hatte er zuletzt über die Entwicklung des Pigmentzellsystems im Zebrafisch geforscht. Diese entwicklungsbiologischen Abläufe sind relevant für die Pathogenese des
Melanoms des Menschen. Entwicklungsbiologische Prozesse spielen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung
von Resistenz gegenüber Immuntherapie oder zielgerichteten Therapieansätzen. In seiner neuen Position
wird Prof. Mitch Levesque eine wichtige Leitungsfunktion für die experimentelle Forschung an der Dermatologischen Klinik am UniversitätsSpital Zürich im Bereich Hautmalignome übernehmen.
Unterstützung Kongressteilnahme
Der Schwerpunkt Hautkrebs unterstützte folgende junge Forscher, um ihre Teilnahme an internationalen Kongressen zu ermöglichen.

Valerie Amann

Theodora Chatziisaak

Phil Cheng

Antonio Cozzio

Simone Goldinger

Emmanuella Guenova

Mitch Levesque

Mirjana Maiwald

Joanna Mangana

Verena Paulitschke

Daniel Widmer
Neuste Forschungsresultate/Studienergebnisse
Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Dermatologische Klinik USZ
a.
Adjuvante Therapie mit Ipilimumab zeigt eine Verlängerung des rezidivfreien Intervalls um
ca. 10 Monate
Die EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) hat im Rahmen einer grossen
internationalen Studie knapp 1‘000 Patienten eingeschlossen. Im Rahmen dieser doppelblinden randomisierten Studie wurde die Hälfte der Patienten mit einem Scheinmedikament (Placebo) behandelt. Die andere Hälfte erhielt das Medikament Ipilimumab. Ipilimumab ist ein monoklonaler Antikörper, der einen “Bremsrezeptor“
auf den T-Lymphozyten löst und damit zu einer Aktivierung des Immunsystems führt. Im Vergleich mit der
Kontrollgruppe haben die Patienten, die mit dem Antikörper behandelt wurden deutlich verzögert einen Rückfall ihrer Krankheit erfahren. Die Verbesserung liegt im Bereich von 9 – 10 Monaten. Wie bei anderen Studien
mit dem Antikörper Ipilimumab darf man hoffen, dass der Effekt anhaltend ist und auch nach mehreren Jahren
nachzuweisen sein wird. Für Patienten mit metastasierendem Melanom liegen ja bereits 10 Jahre nach Beobachtungszeit vor und der Vorteil der Ipilimumab-Behandlung ist immer noch nachweisbar. Im Gegensatz
zum Interferon scheint diese Behandlung auch in höheren Stadien (N1b-N3) wirksam zu sein.
Besonders gut reagieren Patienten deren Primärtumor ulzeriert war. Leider ist die Behandlung mit erheblichen
Nebenwirkungen verbunden. Der ursprüngliche Behandlungsplan von 3 Jahren konnte bei weniger als die
Hälfte der Patienten durchgeführt werden. Knapp 50% der Patienten mussten wegen Nebenwirkungen die
Behandlung bereits nach 3 Monaten abbrechen. Es traten die für diese Behandlung bekannten Nebenwirkungen, wie Hautausschläge, Durchfall durch eine Entzündung des Dickdarms und Entzündungen von hormonproduzierenden Organen auf. Diese Nebenwirkung ist sehr unangenehm, weil sie in Einzelfällen zu einer lebenslangen Hormonersatz-Therapie führen kann. Es wird sicherlich eine Herausforderung sein, diese Ergebnisse in der täglichen klinischen Praxis umzusetzen. Es ist im Moment noch nicht bekannt, ob der Antikörper
für die Indikation adjuvanter Therapie zugelassen werden wird.
b.
BRAF-mutierte fernmetastasierte Melanome: deutlicher Vorteil für die Kombinationsbehandlung
In einer prospektiv randomisierten Studie wurde erstmals eine kombinierte Therapie mit Kinase-Inhibitoren
verglichen gegen eine Monotherapie. Zur Anwendung kam der BRAF-Inhibitor Dabrafenib in Kombination mit
Placebo oder in Kombination mit Trametinib, ein MEK-Inhibitor. Insgesamt wurden knapp 500 Patienten eingeschlossen. Die Studie zeigt eine eindeutige Verbesserung des rezidivfreien Intervalls und sogar des Gesamtüberlebens. In Zusammenschau mit einer Nachuntersuchung der Phase II-Daten, die eine mittlere Gesamtüberlebenszeit von 24 Monaten für Patienten, die mit Kombination behandelt wurden zeigten, können wir
heute die Kombinationsbehandlung als Standard betrachten. Insbesondere auch deswegen, weil die Nebenwirkungsrate bei der Kombinationsbehandlung geringer ist. Insbesondere entstehen weniger Neoplasien an
der Haut, wie Keratoakanthome oder spinozelluläre Karzinome. Diese Hauttumoren werden als Indikatoren für
eine gesteigerte Karzinogenese angesehen, die auch Tumoren innerer Organe, wie Kolonkarzinome oder
Pankreaskarzinome und sogar Leukämien einschliesst.
c.
Langzeitüberleben für den Anti-PD1 Antikörper MK2475
Die Monotherapie mit dem Anti-PD1 Antikörper MK2475, der wie Ipilimumab in die Interaktion zwischen Immunzellen und Antigene präsentieren, bzw. Tumorzellen angreift, sind sehr ermutigend. Es ist zu erwarten,
dass diese Antikörper, die Überlebensaussichten von Patienten mit metastasierenden Melanom unabhängig
vom Mutationsstatus und unabhängig von einer Vorbehandlung mit Ipilimumab wesentlich verbessern können. Im Mittel liegt die 1-jahres Überlebensrate bei knapp 69%, nach 18 Monaten sind noch 63% der Patienten am Leben. Auch diese Behandlung ist mit insgesamt geringer Nebenwirkung verbunden, sodass wir hoffen, dass diese Behandlung möglichst bald allen Patienten mit metastasierendem Melanom zur Verfügung
steht.
d.
Ipilimumab und PD1-Kombinationstherapie
Ipilimumab wurde im Rahmen einer grossen Studie mit ca. 100 Patienten intensiv untersucht in Kombination
mit dem Anti-PD1-Antikörper Nivolumab. Die Ergebnisse wurden nun vorgestellt. Sie sind etwas schwierig zu
interpretieren, weil sehr viele verschiedene Dosis-Stufen untersucht wurden. Jedoch sprechen die Daten deutlich dafür, dass diese Behandlung sehr wirksam ist. Die 1-jahres Überlebensrate liegt bei mind. 80% bis zu
90%. Fast 50% der Patienten zeigen eine deutliche Verkleinerung des Tumorvolumens. Jedoch muss dieser
im Vergleich zur Monotherapie mit PD1-Antikörpern etwas besseren Effekt mit einer höheren Nebenwirkungsrate erkauft werden. Es bleibt abzuwarten, wie deutlich die Vorteile der Kombinationstherapie sind, bevor hier
eindeutige Therapieempfehlungen gegeben werden können.
Zusammenfassend darf festgehalten werden, dass auf der Basis der vorgestellten Daten an der American
Society of Clinical Oncology 2014 die positiven Trends eindrücklich bestätigt wurden. In Zukunft wird es wichtig sein, auch Kombinationstherapien zwischen Immuntherapie und Kinase-Inhibitor-Therapie zu entwickeln,
damit unsere Patienten von den positiven Effekten beider Therapieansätze profitieren können.
Neuste Forschungsresultate/Studienergebnisse vom Society for Melanoma Research Annual
Meeting, 13.-16. November 2014, Kongresshaus Zürich
Die klinische und experimentelle Melanomforschung in Zürich erfolgt an verschiedensten Instituten des UniversitätsSpitals Zürich, der ETH und der Universität Zürich, wobei die beteiligten Forscher intensiven wissenschaftlichen Austausch pflegen und bei ihren Fragestellungen immer das Wohl des Patienten im Auge haben.
Die Zürcher Forschungsallianz zum Melanom wird weltweit sehr geschätzt. Verschiedene Mitglieder der Zürcher Forschungsgruppen haben in den letzten 10 Jahren regelmässig an den wichtigsten Melanomforschungskongressen teilgenommen. Dazu gehört auch die Society for Melanoma Research. Als die Gesellschaft interessiert war, einen Kongress in Europa auszurichten, waren verschiedene Orte einschliesslich Paris
und verschiedene Universitätsstädte in Deutschland interessiert. Letztendlich hat aber Zürich den Zuschlag
erhalten, weil es lokal ausgewiesene Melanomforscher vorzuweisen hat und es verkehrstechnisch optimal
erreichbar ist.
Der Kongress in Zürich hatte der Society for Melanoma Research ein Teilnahmerekord mit mehr als 900 Teilnehmern beschert. Aufgrund der präsentierten Studienresultate gehört die SMR 2014 zu den wichtigsten Melanomkongressen des Jahres
Bis zum Jahr 2009 galt das Melanom wirklich als praktisch unbehandelbar. Sämtliche Vergleichsuntersuchungen zur verschiedensten Behandlungsmethoden konnten keine Unterschiede und keinen Effekt auf die Überlebensaussichten der Patienten nachweisen. Die Prognose bei fortgeschrittenem Melanom war schlecht, ja
sehr schlecht sogar. Mehr als 70% der Patienten mussten bereits im ersten Jahr an der Diagnose metastasierendes Melanom versterben. Die Situation hatte sich bis 2009 nicht geändert seit der Aussage von einem
Patienten aus dem Buch „Zauberberg“ von Thomas Mann: „Das Melanomblastom kann man nicht heilen….“.
Gerade nach dem Society for Melanoma Research
Meeting, November 2014, bei dem am Sonntagmorgen vor über 800 Zuhörern neue Studienergebnisse
vorgestellt wurden, hat sich die Situation noch einmal
grundlegend geändert, wie der australische Vorsitzende und Melanomforscher Grant McArthur in seiner
Zusammenfassung hervorhob: „Wir haben inzwischen
mehrere wirksame Behandlungsoptionen und können
das Ziel Heilung des fortgeschrittenen Melanoms anstreben.“
Die Fortschritte in der Melanombehandlung schreiten in zwei Bereichen voran:
•
Im Bereich der sogenannten zielgerichteten Behandlung
•
Im Bereich der Immuntherapie
Bei den zielgerichteten Behandlungen kann die Melanomkrankheit immer genauer in besondere Untereinheiten eingeteilt werden. Viele dieser Untereinheiten sind durch bestimmte krankheitsrelevante Mutationen (Veränderung im Erbgut) definiert, die mit kleinen in Tablettenform einnehmbaren Arzneien erfolgreich zur Rückbildung gebracht werden können. Das Thema der Resistenzentwicklung gegenüber solchen Behandlungen
beschäftigt die wichtigsten Forschungslabors der Welt. Neue Strategien, um diese Resistenzentwicklung aufhalten zu können, wurden aufgezeigt und werden in den nächsten Jahren klinisch umgesetzt. Im Bereich der
Immuntherapie hat ein neuer Ansatz nach den bescheidenen Erfolgen von Impfstoffen, Interferonen und anderen Zytokinen einen sehr vielversprechenden Weg aufgezeigt. Heute können mit Antikörper Signale unterdrückt werden, die die körpereigenen Killerzellen bremsen.
Am Sonntagmorgen wurden die Ergebnisse von zwei grossen weltweit durchgeführten prospektiv randomisierten Studien vorgestellt. Bei der ersten Studie wurde der Anti-PD1 Antikörper Pembrolizumab im Vergleich
zu einer gängigen Chemotherapie untersucht. Die Patienten wurden randomisiert in drei Behandlungsarme.
Am Sonntagmorgen wurden die Ergebnisse von zwei grossen
weltweit durchgeführten prospektiv randomisierten Studien vorgestellt. Bei der ersten Studie wurde der Anti-PD1 Antikörper Pembrolizumab im Vergleich zu einer gängigen Chemotherapie untersucht.
Die Patienten wurden randomisiert in drei Behandlungsarme.
In dieser Studie wurden Patienten randomisiert in einen von drei Therapiearmen, wobei entweder Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 mg / kg Körpergewicht alle drei Wochen i.v. gegeben wurde oder in einer
Dosierung von 10 mg / kg Körpergewicht, oder eine Chemotherapie je nach klinischer Situation, einschliesslich den Medikamenten Dacarbazin, Carboplatin, Paclitaxel oder Carboplatin. Bei den Patienten mit einer
Chemotherapie war ein Crossover möglich. Die drei Behandlungsarme enthielten bei der Auswertung je ca.
180 Patienten, deren Risikofaktoren gleichmässig verteilt waren. Der primäre Endpunkt Progressionsfreies
Intervall (PFS) wurde erreicht. Er war in beiden Armen signifikant besser als die Chemotherapie. Die Hazard
Ratio für die verbesserte Wirksamkeit liegt in der Grössenordnung von 0,41 für Pembro 10 mg und 0,49 für
Pembro 2 mg und ist damit hochsignifikant besser als die Chemotherapie. Erfreulicherweise war diese wesentlich bessere Wirksamkeit auch mit sehr guter Verträglichkeit verbunden.
Für Patienten in der Erstlinienbehandlung im nicht resektablen Stadium IV, die keine BRAF Mutation aufwiesen, wurden Daten vorgestellt, die die Wirksamkeit von Nivolumab, einen Anti-PD1-Antikörper, mit Dacarbazin
verglichen. In dieser Studie wurden 418 Patienten eingeschlossen, die doppelblind auf Chemotherapie oder
Immuntherapie verteilt wurden. Der primäre Endpunkt war Gesamtüberleben. Dieser primäre Endpunkt wurde
erreicht. Die Ergebnisse übertreffen alle Erwartungen. Während nach einem Jahr im Nivolumab-Arm 27% der
Patienten verstorben sind, waren es im DTIC-Arm 58%. Das ist eine enorm grosse Verbesserung. Auch Tumorrückgänge waren viel häufiger unter der Immuntherapie zu sehen, insgesamt kam es bei 40% der Patienten zu einer objektiven Tumorregression, während dies mit Dacarbazin nur bei 14% zu beobachten war. Erfreulicherweise sind diese Tumorrückgänge sehr lang anhaltend. Die meisten Patienten zeigen bis heute eine
anhaltende Remission. Wie schon in der vorher berichteten Studie ist auch im direkten Vergleich zu einer
milden Chemotherapie die Therapie mit dem Anti-PD1-Antikörper besser verträglich. Es kommt zu weniger
schwerwiegenden Nebenwirkungen.
Zusammenfassend darf den neuen Immuntherapien mit Anti-PD1-Antikörpern sowohl in der Erstlinienbehandlung als auch in späteren Behandlungsphasen eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei minimaler Toxizität
zugeschrieben werden. Zusammen mit anderen vielversprechenden Therapien, wie Kinase-Inhibitoren und
Ipilimumab dürfen wir jetzt hoffen, dass zumindest ein Teil der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom
Langzeit überleben werden und vielleicht sogar bald von einer Heilung dieser Patienten gesprochen werden
kann.
Zusammenarbeit URPP (University Priority Research Project; www.cancer.uzh.ch)
Das URPP Translational wurde vor 3 Jahren gegründet, um die innovative Krebsforschung seitens Universität
Zürich und des UniversitätsSpitals Zürich zu fördern. Das Ziel ist es, die „Brücke“ zwischen Grundlagen- und
klinischer Forschung mittels gezielter Forschungsprojekte sicherzustellen – dies interdisziplinär mit der klinischen Onkologie, Hämato-Onkologie, Immunologie, Pathologie und der Molekular-Biologie. Das Forschungsteam der Dermatoonkologie der Dermatologischen Klinik USZ arbeitet unter Mitarbeit von auch PostDocs intensiv an verschiedenen Projekten des URPP. Eine bereits beeindruckende Publikationsliste der Jahre
2013 und 2014 zeugt von der aktiven und produktiven Forschungsarbeit für das URPP. Bereits in den ersten
3 Jahren hat es sich erwiesen, dass insbesondere auch Grundlagen-Forscher von den Einblicken in die klinische Forschung bereichernd profitieren und ihre Projekte in diesem Sinne noch gezielter auf die klinische
Anwendung hin ausrichten konnten.
Ein wichtiges Projekt ist der Aufbau der umfangreichen Biobank, in welcher Gewebeproben asserviert werden. Anhand dieser Proben kann die Tumorzell-Evolution und die Entwicklung von Resistenzen untersucht
werden.
Der
detaillierte
Biennial
Report
2013/2014
ist
auf
der
Website
www.cancer.uzh.ch
und
www.dermatologie.usz.ch aufgeschaltet.
Zusammenarbeit mit Patientenorganisationen
Eine engmaschige Zusammenarbeit mit Patientenorganisationen ist wesentlich für die Betreuung von Hautkrebspatienten und Betroffenen, um ihre Erwartungen und Wünsche aufzunehmen.
Deshalb sind die dermato-onkologischen Mitarbeiter regelmässig in Kontakt mit der Selbsthilfegruppe Melanom (www.melanom-selbsthilfe.ch). In dieser Gruppe haben sich eine Reihe von betroffenen Patienten zusammengeschlossen und versuchen, verschiedene Aspekte zu bearbeiten, insbesondere die Erwartungen
und Ängste der Betroffenen zu mildern. Diese Zusammenarbeit soll vertraglich geregelt werden.
Psychoonkologie
Betreuung von Hautkrebspatienten
Seit 2008 steht in Zusammenarbeit mit der Psychiatrischen Poliklinik ein Psychotherapeut zur Verfügung. Die
Hautkrebssprechstunde weist konsequent alle Patienten zu, die in einem primären Fragebogen Belastungssituationen angeben.
Supervision
Die Diagnose Hautkrebs ist mit erheblichen psychologischen Stressfaktoren für die Betroffenen und deren
Angehörigen verbunden. Deshalb gehört eine sorgfältige psychologische Betreuung zu einer etablierten Haut-
krebs-Spezialsprechstunde zwingend mit dazu. Mit einer intensiven Supervision durch eine externe
Psychoonkologin, die teilweise auch Patienten unserer Klinik betreut, wollen wir folgende Ziele erreichen:
1. Verbesserung der psychoonkologischen Versorgung von fortgeschrittenen Hautkrebspatienten in Zusammenarbeit mit dem Tumorzentrum des UniversitätsSpitals und der Klinik für Psychiatrie.
2. Verstärkte Förderung der kommunikativen Kompetenzen unserer Assistenzärzte u. a. mit Workshop
mit der Selbsthilfegruppe Melanompatienten unter Leitung einer Psychoonkologin, Intensivierung der
Supervisionen der dermatoonkologisch tätigen Ärzte.
Auszeichnungen
-
PD Dr. med. Katrin Kerl hat im Jahr 2014 die Venia legendi erhalten
-
Dr. med. Marjam Barysch wurde zur Oberärztin i.V. befördert
Dr. med. Simone Goldinger (Schwerpunkt Dermatoonkologie) wurde zur Oberärztin befördert. Dr.
Goldinger hat weiter den Facharzttitel für “Pharmazeutische Medizin” erhalten
Dr. med. Simone Goldinger erhielt einen Research Grant «Filling the Gap», ein Forschungsförderungs-Projekt der Universität Zürich (Dauer: bis Ende 2015)
Dr. Emmanuella Guenova erhielt des vom SNF gesprochenen kompetitiven ForschungsförderungsBeitrags der Marie Heim-Vögtlin-Stiftung für immunologische Tumorforschung und kutane Lymphome
Phil Cheng erhielt den Posterpreis und ein Reisestipendien der ESDR
-
Publikationen
Auch im Jahr 2014 sind verschiedenen Publikationen in der Laienpresse für Allgemeinmediziner und niedergelassene Ärzte erfolgt, so z.B. im Schweizer Medizinforum oder in DERMATOLOGIE PRAXIS. Es sind zahlreiche wissenschaftliche Publikationen erschienen, welche Studienergebnisse der letzten Jahre zusammenfassen.
Ausblick Aktivitäten 2015
Fort- und Weiterbildung:
. Fortbildungsnachmittag am 7. Mai 2015 unter der Leitung von Prof. Dummer und . Hofbauer:
Hauttumorzentrum USZ – Jahresfortbildung 2015 in Zusammenarbeit mit dem Tumorzentrum
. Zürcher Dermatologische Fortbildungstage 2015: Update Kurs 2 „Dermatoonkologie“ sowie
Referat beim Block des Jahresthemas „Dermatologie im Alter“
-
Nationalen Hautkrebstag 2015, 1. Juni 2015 für breite Öffentlichkeit (wiederum kostenlose Erstuntersuchungen, Publikumsveranstaltung und Medienarbeit)
-
Auf Anfrage hin von Firmen: Anbieten von Hautchecks für Mitarbeiter (eine Anfrage liegt bereits
vor)
-
Medienauftritte auf Anfrage und proaktive Medienarbeit je nach Aktualität z.B. VHKF Verleihung
Pierre Fabre Forschungspreis an der Jahresversammlung der Schweizerischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie, August 2015
-
Kontakte mit Patientenorganisationen (Vertretung an Publikumsveranstaltung, evtl. Miteinbezug
bei Medienauftritten / Zitate bei Interviews), derzeit ist Projekt für „Melanoma-Nurse“ in Evaluation
-
Biobank
Weiter gezielter Aufbau der schon derzeit umfassenden Biobank
-
Kongressunterstützung von jüngeren Forschungsmitarbeitern im Jahr 2015
Es ist geplant, dass wir wiederum die Kongressteilnahme von jüngeren ForschungsmitarbieterInnen
unterstützen werden; die an den Kongressen ASCO, EADO, ESMO und an der SGDV
Verdankung Industriepartner
Es ist uns ein Anliegen, unseren langjährigen Industriepartnern für die wertvolle Unterstützung zu danken. Sie
ermöglich es dem Schwerpunkt Hautkrebs, die verschiedensten Aktivitäten nachhaltig und erfolgreich durchzuführen.
Unsere Hauptsponsoren des Schwerpunkt Hautkrebs:
Weitere langjährige Sponsoren: Amgen Switzerland AG, Bristol-Myers Squibb SA, GlaxoSmithKline AG,
Novartis Pharma Schweiz AG, Roche Pharma (Schweiz) AG
Publikationsliste 2014
1.
Amann VC, Dreier J, Ignatova D, Kamarashev J, Kerl K, Kempf W, Pascolo S, Dummer R, Cozzio
A, Guenova E. Disseminated Primary Cutaneous CD8+ Small/medium-sized Pleomorphic T-cell
Lymphoma Responding to Hydroxychloroquine. Acta Derm Venereol 2014 [Epub ahead of print]
2.
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