Prof. Dr. Beate Ditzen, Heidelberg

Mehr als X und YViele Gene bewirken, dass die beiden
Geschlechter biologisch verschieden sind.
28.08.2015
Monica Zwicky
Institute of Molecular Life Science
Universität Zürich
Vortrag
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1) Geschlecht und Evolution: der Ursprung
2) Geschlechtschromosomen
3) Genetische Hierarchien und konservierte Gene
4) Geschlechtsbestimmung: Bsp. versch. Arten
5) Geschlecht: welche Zellen?
1) Geschlecht: Evolution
•  Ursprung
•  Hauptziel
•  Vorteil
1) Geschlechter-Evolution
•  Evolution
–  3 Mia Jahre: DNA Reparatur
–  1-2 Mia Jahre:
•  Meiose
–  Rekombination
–  DNA Austausch in Bakterien
–  Haplo-diplo Lebenszyklen in Algen, Pilzen
–  Erst viel später: Soma-2 Geschlechter
•  Multizelluläre Organismen
–  Aufgabenteilung
–  Soma -> Aufgabe, Gameten besser weitergeben
–  Sex war schon vorher da
–  Evoluierte (bewährte sich)
weil DNA Austausch ein Vorteil ist!
•  Multizelluläre Organismen
–  Aufgabenteilung
–  Soma -> Aufgabe, Gameten besser weitergeben
–  Sex war schon vorher da
–  Evoluierte (bewährte sich)
weil DNA Austausch ein Vorteil ist!
• 
Ziel: DNA Austausch -> Adaptation möglich -> bessere Fitness
–  Diversität
–  Adaptation bei Umweltveränderungen möglich
–  Resistenz gegen Parasiten
•  Multizelluläre Organismen
–  Aufgabenteilung
–  Soma -> Aufgabe, Gameten besser weitergeben
–  Sex war schon vorher da
–  Evoluierte (bewährte sich)
weil DNA Austausch ein Vorteil ist!
• 
Ziel: DNA Austausch -> Adaptation möglich -> bessere Fitness
–  Diversität
–  Adaptation bei Umweltveränderungen möglich
–  Resistenz gegen Parasiten
Es geht auch ohne:
- asexuelle Populationen, klonen
- parthenogenese
2) Geschlechtschromosomen
•  Vielfalt
•  Definition
•  Ursprung
2) Geschlechtschromosomen
Der Mensch
•  Definition
22 autosomale Chromosomen-Paare
–  In einem der Geschlechter hat eines
der Chromosomen kein homologes
Chromosom
-> 2 verschiedene Chromosomen
–  Im anderen Geschlecht ist eines der
2 Chromosomen 2 Mal vorhanden
–  Unterscheidung: Ebene des Mikroskops
(nicht DNA-Analyse)
Männchen heterogametisch-> XY
Geschlechtschromosomen-Paar
Weibchen heterogametisch -> ZW
X und Y beim Menschen
Ursprung:
2 gleiche Chrosomomen
-> 1 Homologes
verändert sich
10
Evolution des Y Chromosoms
Sox3
Sox3
11
Evolution des Y Chromosoms
Y
Sox3
Sox3
Sox3
Sry
Evolution: Ein neues Geschlechtsbestimmendes Gen
12
Evolution des Y Chromosoms
Y
Sox3
Sox3
Sox3
Y
Sry
Sox3
Evolution: Ein neues Geschlechtsbestimmendes Gen
Sry
13
Evolution des Y Chromosoms
Y
•  Chromosom wird nie mehr homozygot
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• 
Degeneration
Mutationen, Invasion von TEs
keine Selektion
keine Rekombination
Sox3
Sry
14
X und Y
Anzahl Gene
auf X
auf Y
auch auf X
neu auf Y
Mensch
21'000
1098
231
54
170
Fliege
14'000
3000
10
1
9
Wurm
19'000
3000
0
0
0
Degeneration
15
3) Genetische Hierarchien
•  Vielfalt der Mechanismen – gemeinsame Prinzipien
•  Netzwerke und Genkaskaden
•  Konservierte und nicht konservierte Gene
Geschlechtsbestimmung:
Vielfalt der Mechanismen – gemeinsame Prinzipien?
X und Y
X und Y
haploid, diploid
Z und W
Temperatur
soziale Interaktionen
Gene wirken durch
Hierarchien
Gene wirken durch
Hierarchien
Viele Gene bestimmen das Geschlecht
Welches Gen wirkt wo in der Hierarchie?
Wie wird ein Befehl erteilt?
•  Die Expression eines Gens wird durch
Transkriptionsfaktoren kontrolliert
Transkript =
Enhancers
RNA
DNA
Kontroll-Region
= Promotor
Gen
Wie wird ein Befehl erteilt?
•  Transkriptionsfaktoren -> Aktivierung eines Gens
Transkript =
Enhancers
RNA
DNA
Kontroll-Region
= Promotor
Gen =
Viele Gene bestimmen das Geschlecht
•  Welches Gen hat welchen Platz in der Hierarchie?
•  Welche Gene wirken nur in einzelnen Arten?
•  Welche Gene sind konserviert?
Konservierte Gene
Dmrt
conserved
Sox9
Viele Gene bestimmen das Geschlecht
wnt4
24
Konservierte Gene
?
Dmrt
?
Sox9
conserved
?
?
Mittlere Ebene
4) Geschlechtsbestimmung:
Beispiele, verschiedene Arten
• 
• 
• 
• 
Drosophila (Fliege)
Caenorhabditis elegans (Wurm)
Vögel
Mensch
Drosophila
Geschlechtsbestimmende
Genhierarchie
Gene wirken zell-autonom
Dmrt
C. elegans
Dmrt
Dmrt = doublesex and mab-3-related transcription factor
Geschlechtsbestimmung bei Vögeln
•  ZZ sind Männchen, ZW sind Weibchen
•  DMRT1 liegt auf dem Z Chromosom
•  Exp: DMRT1 wurde mit RNAi entfernt
-> die Gonaden wurden verweiblicht
•  Dosis Effekt:
–  ZZ, 2 Gene -> Männlich
–  ZW, 1 Gen
-> DMRT1 ist das Geschlechtsbestimmende Gen
-> Männlich
29
DMRT1 in Säugetieren#
Mensch:
XY mit einer Mutation im Gen DMRT1 sind weiblich
Maus:
XY mit einer knockout Mutationen von DMRT1 haben
defekte Hoden (verkümmerte Sertoli Zellen)
-> Funktion von DMRT1?
nötig im Hoden!
30
Zuerst ein allgemeiner Überblick:
Geschlechtsbestimmung bei Säugetieren#
Gonade zuerst, #
dann wirken Hormone:
##
Nomenklatur:#
SRY = Mensch#
Sry = Maus#
1
2
3
Geschlechtsbestimmung beim Menschen
•  Wahl des Geschlechts
•  Ohne Wachstum keine Maskulinisierung
•  Das Geschlecht beibehalten
33
Primäres Signal: Wahl = SRY
XX = Frau
Aber es gibt Ausnahmen!!!
XY = Mann
etwa 1/ 20‘000
XX
XY
mit
SRY
-> SRY = Mann
ohne SRY
34
SRY aktiviert SOX9-> Hoden
in den Sertoli Zellen
#
•  SRY bindet Promotor-Region von SOX9
RNA
SRY
35
36
Frau
Wnt4
R-spondin
weiblich
37
Mann
Sry
Wnt4
R-spondin
Fgf9
männlich
38
Der Kampf der Geschlechter
Sry
Wnt4
R-spondin
Fgf9
Ein Balanceakt zwischen Antagonisten
39
ohne Wachstum -> keine Maskulinisierung
–  XY fgf9 Mutanten sind Weibchen (Sox9 bleibt nicht aktiv)
–  XY Insulinrezeptor Mutanten haben Ovarien
(insulin-> Wachstum, kontrolliert Nahrung/Zuckeraufnahme aus dem Blut)
–  XY Zellteilungen verhindert -> Weibchen
40
Das Geschlecht beibehalten:
Geschlechtsumwandlung? Auch spät möglich!
•  Experimente mit Mäusen:
–  Geschlechtswandel im Adulten möglich (nicht funktionell!)
•  XX, kein Oestrogen Rezeptor
•  XX, Verlust von FoxL2
-> Das Ovar wird vermännlicht, Sertoli Zellen werden gebildet und
Leydig Zellen produzieren Testosteron!
•  XY, Verlust von DMRT1
-> Der Hoden wird verweiblicht (Sertoli Zellen degenerieren),
FoxL2 wird aktiv
41
Das Geschlecht beibehalten:
Geschlechtsumwandlung? Auch spät möglich!
•  Experimente mit Mäusen:
–  Geschlechtswandel im Adulten möglich (nicht funktionell!)
•  XX, Kein Oestrogen Rezeptor
•  XX, Verlust von FoxL2
-> Das Ovar wird vermännlicht, Sertoli Zellen werden gebildet und
Leydig Zellen produzieren Testosteron!
•  XY, Verlust von DMRT1
-> Der Hoden wird verweiblicht (Sertoli Zellen degenerieren),
FoxL2 wird aktiv
Funktion von DMRT: sorgt dafür dass Sox9 aktiv bleibt
42
Drosophila: Sox9 ist auch vorhanden!
Weibchen
Männchen
dsx = DMRT1
maintenance
Sox100B = Sox9
embryonale Gonade
43
konserviert
Dmrt
conserved
Sox9
Evolution:
wie verändern sich genetische Hierarchien?
Dmrt
conserved
Sox9
Evolution: bottom up
mammals#
Sry#
Dmrt
Sox9
conserved
Gonade#
Hormone#
Wnt4,
R-spo1
fgf9#
Evolution: bottom up
Drosophila#
C.elegans#
tra-1#
XX#
Sxl#
tra#
Dmrt
Sox9
conserved
Geschlecht
einzelner Zellen
Gonade#
Hormone#
5. Geschlecht: welche Zellen?
• 
• 
• 
• 
• 
Gonade - SRY
Sekundäre Geschlechtsmerkmale - Hormone
Geschlechtsmerkmale: nicht durch Hormone kontrolliert
Keimzellen
Verhalten (ZNS)
Geschlechtsmerkmale:
nicht durch Hormone kontrolliert
•  Grösse des Embryos (Mensch und Maus):
Männliche Embryonen sind grösser als weibliche
•  Grösse des adulten Tieres (Drosophila):
Weibchen sind grösser als Männchen
(2 X Chromosmen -> Gene identifizieren!)
•  Geschlechtsmerkmale (Känguruh, Vögel, Maus):
##
•  Beuteltiere
##
verantwortlich XX vs XY
Zell-autonome Geschlechtsbestimmung
•  ZZ/ZW Huhn ist......ein Gynander!
•  Zebra Fink
Geschlecht der Federn nicht durch
Hormone kontrolliert
51
Test: was ist verantwortlich für einen
bestimmten Geschlechtsdimorphismus?
Geschlecht oder Chromosomen?
•  Maus
–  XX Weibchen
- XY Weibchen (ohne SRY)
–  XX Männchen (mit SRY) - XY Männchen
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Beispiel von Unterschieden zw. XX und XY
•  Verschiedene klinische Eigenschaften:
•  Toleranz gegenüber Morphininjektionen
Maus
XY
XX
• 
Robust sex chromosome effect on nociception. FCG mice were gonadectomised as adults and then tested for the development of tolerance to
morphine. Mice were injected twice daily with morphine or saline, plus an NMDA antagonist or saline. On the seventh day, mice were tested on a
hotplate at time zero and then injected with morphine and tested after 30, 60 and 90 minutes. The graph shows the latency for the mice to lick or
shake their paws. All data are averaged across drug treatment groups. XX mice of either gonadal sex showed much lower latencies than XY mice
(*, p<0.00001), and the presence of testes or ovaries prior to gonadectomy had no effect.
53
Keimzellen#
Allgemeine Regel:
#
•  Keimzellen passen sich an #
•  Geschlechtsbestimmung durch Signale#
54
Retinsäure
-> bewirkt Eintritt in Meiose
Sertoli Zellen schützen
Keimzellen: sie produzieren CYP26B1,
ein Enzym, das Retinsäure
zerstört.#
#
-> treten nicht in die Meiose ein#
55
Das Verhalten
•  Kopulationsverhalten bei Drosophila
•  Ein Gen für Homosexualität beim Menschen?
FruM
Nicht dsx=DMRT, sondern fruitless
ist für das männliche Verhalten verantwortlich
Ein Gen für Homosexualität?
1993: Hamer Studie 38 Paare von homosexuellen Brüder
-> gemeinsam Xq28
2015: Bailey Studie 409 Paare von homosexuellen Brüdern
-> gemeinsam Xq28 und eine Region auf Chromosom 8
Linkage studies-> eine Region identifizieren
Genome wide association study -> 1 konkretes Gen identifizieren
Schlusswort:
Geschlecht und Gesellschaft
•  Was bedeutet Geschlecht?
•  Macht ein Penis ein Mann?
•  Welche Zellen sind entscheidend?
Viele Gene bestimmen das Geschlecht….
Die Wirkung von DMRT und Sox9 in den Sertoli Zellen ist konserviert