T ä t i g k e i t s b e r i c h t 2 0 0 9

F O R S C H E R G R U P P E D I A B E T E S E. V.
Neuherberg bei München
Tätigkeitsbericht 2009
Stand: 30.01.2010
1
1. Arbeitsgruppe Prof. Ziegler………………………………………………………..............4
I. Mitglieder der Arbeitsgruppe 2009 ..................................................................... 5
II. Forschungsprojekte 2009................................................................................... 5
A. Kohortenstudien ........................................................................................... 5
Die deutsche Multizenterstudie BABYDIAB .............................................. 5
Das TEDDY- (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young)
Consortium................................................................................................ 6
TrialNet ..................................................................................................... 7
Deutsche Gestationsdiabetes Studie ........................................................ 7
Deutsche GDM-Kinder-Studie................................................................... 8
TEENDIAB ................................................................................................ 8
DiMelli – Eine bayerische Studie zur Untersuchung von neu
aufgetretenem Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter .................. 9
B. Interventionsstudien................................................................................... 10
Die BABYDIÄT-Studie............................................................................. 10
Immunintervention mit 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 bei neu manifestem
Typ-1-Diabetes mellitus .......................................................................... 11
PINGUIN-Studie (Postpartale Intervention bei Gestationsdiabetikerinnen
unter Insulintherapie) .............................................................................. 11
Immunintervention mit DiaPep277® bei neu manifestem Typ-1-Diabetes
................................................................................................................ 12
AIDA-Studie (Anti-Interleukin-1 in Diabetes Action) ................................ 12
Primäre Immunintervention mit oralem Insulin zur Prävention des Typ-1Diabetes bei Kindern mit einem sehr hohen genetischen Diabetesrisiko Die Pre-POINT-(Primary Oral INsulin Trial) Studie ................................. 13
Transfusion von autologem Nabelschnurblut zur Verbesserung der
Blutzuckerkontrolle bei Kindern mit Typ-1-Diabetes – eine Pilotstudie ... 14
„MuKiS- Mutter-Kind-Sport in München“- Eine Pilotstudie zur
Untersuchung des Einflusses von Bewegung auf mütterlichen
Stoffwechsel und kindliche Entwicklung bei Schwangeren mit Diabetes
mellitus .................................................................................................... 14
C. Spezifische Projekte ................................................................................... 15
Die transplazentäre Übertragung von Inselautoantikörpern korreliert auch
nach fünf zusätzlichen Nachverfolgungsjahren mit einem verringerten
Diabetesrisiko der Nachkommen ............................................................ 15
Überwachung von Progression und Intervention in der Pathogenese des
Typ-1-Diabetes........................................................................................ 16
Charakterisierung der Autoantikörper-Antwort gegen Zink Transporter 8
bei Kindern mit familiärem Typ-1-Diabetesrisiko ..................................... 17
Untersuchungen zur Affinität von IA-2-Autoantikörpern .......................... 17
Etablierung und Evaluierung einer vereinfachten Methode zur
Bestimmung der Affinität von Insulinautoantikörpern .............................. 18
Vergleichende Analyse der frühkindlichen und (prä)pubertären
Inselautoimmunität in der Pathogenese des Typ-1-Diabetes mellitus..... 19
Messung Diabetes-assoziierter Autoantikörper im Rahmen des DPVNetzwerkes ............................................................................................. 20
Einfluss von Nahrungskomponenten der frühkindlichen Ernährung auf die
Diabetesentwicklung im Mausmodell für Autoimmundiabetes................. 20
Identifizierung und Verifikation neuer Autoantigene und Etablierung von
Testverfahren für autoreaktive T-Zellen im Typ-1-Diabetes unter
Verwendung des transgenen RIP-CD80-Mausmodells........................... 21
2
Dynamische Veränderungen der Anzahl, Verteilung und Funktionen von
endokrinen Zellen im Pankreas nach experimentell induziertem und
spontanem Autoimmundiabetes im Mausmodell..................................... 23
Blutglucosespiegel regulieren pankreatische Betazellproliferation bei
experimentell induziertem und spontanem Autoimmundiabetes im
Mausmodell............................................................................................. 23
D. EU-Projekt: DIAbetes type 1 PRediction, Early Pathogenesis and
Prevention (DIAPREPP) .................................................................................. 24
E. Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Diabetes mellitus - KKNDm
(Durchführung von und an der TU München) .................................................... 25
Geschäftsstelle........................................................................................ 25
Metadatenbank ....................................................................................... 27
IT-Plattform ............................................................................................. 27
Harmonisierungskomitee......................................................................... 27
Pädiatrische Biobank .............................................................................. 28
TREPPYD ............................................................................................... 28
III. Publikationen 2009 .......................................................................................... 30
IV. Auszeichnungen 2009 ..................................................................................... 33
V. Drittmittel 2009 (Personal und Sachmittel)..................................................... 34
VI. Gastreferenten 2009 ........................................................................................ 37
VII. Presse- und Öffentlichkeitsarbeit 2009 ........................................................ 40
2. Arbeitsgruppe Prof. Standl ……………………………………………………………….41
I. Bericht 2009…………..…………...……………………………………………………….41
II. Veranstaltungen 2009…..…….....……………………………………………………….42
III. Funktionen 2009…..….............………………….……………………………………...42
IV. Veröffentlichungen 2009……………………………………………………….……….42
3. Arbeitsgruppe Prof. Schnell…………………………………………………………..…..44
I. Bericht 2009..……………………………………………………………………………….44
Diabetes und Herz……………………………………………………………………….44
Diabetes und Schlaganfall……………………………………………………………...45
Therapie des Diabetes...………………………………………………………………..45
Glukosemonitoring bei Diabetes…………………………………………………........45
II. Symposien und Gastreferenten 2009…...…………………………………………….46
III. Veröffentlichungen 2009…..……………………………………………………………48
4. Arbeitsgruppe Prof. Schaaf…………………………………………………….……...…50
I. Bericht 2009………………..………………………………………………………………50
Psychiatrische und neuropsychologische Komorbiditäten bei Patienten
mit Diabetes mellitus………..………….……………………………………………….50
II. Veröffentlichungen 2009…..………………………………...………………………….51
5. Arbeitsgruppe Prof. Haslbeck……………………………………………………….…...52
I. Zusammensetzung der Arbeitsgruppe 2009……..……………….………………….52
II. Bericht 2009……..…………………………………………………..…………………….52
Diabetische Neuropathie……………………………………………………………….52
Sonstiges............………..……………………………………………………………....52
III. Übersichtsarbeiten 2009..............................………………………..…………...…...53
3
6. Arbeitsbeitrag Prof. Mehnert 2009……….………………..…..…………………….......54
I. Aktivitäten 2009…………..…………………………………...…………………………...54
II. Veröffentlichungen 2009…..…………………………………...………………….........54
4
1. Arbeitsgruppe Prof. Ziegler
I. Mitglieder der Arbeitsgruppe 2009
Prof. Dr. Anette-Gabriele Ziegler, Prof. Dr. Ezio Bonifacio, Dr. Peter Achenbach, Dr.
Kerstin Adler (ehem. Koczwara), PD Dr. Martin Füchtenbusch, Dr. Claudia Gick, Dr.
Lianghao Guo, Dr. Veronika Hofbauer, PD Dr. Michael Hummel, Dr. Sandra Hummel,
Dr. Franziska Meier-Stiegen, Dr. Andrea Schuppenies, Dr. Maike Wallner, Dr. Markus
Walter, Dr. David Wiesenäcker, Dr. Christiane Winkler, Dr. cand. med. Helena Balke,
Dr. cand. med. Ruth Chmiel, Dr. cand. rer. nat. Johannes Försch, Dr. cand. Sportwiss.
Lydia Henneberger (ehem. Rank), Dr. cand. rer. nat. Stephanie Krause, Dr. cand. oec.
troph. Daniela Müller, Dr. cand. med. Kathrin Ohliger, Dr. cand. oec. troph. Maren
Pflüger, Dr. cand. Stefanie Schoen, Dr. cand. med. Elena Storz, Dr. cand. med.
Leonore Thümer, Dipl. oec. troph. Julia Bollwein, Dipl. oec. troph. Claudia Günther,
Dipl. biol. Annika Jäger, Dipl. oec. troph. Stephanie Klein, Dipl. Sportwiss. Lorenz
Lachmann, Dipl. ing. agr. Claudia Lauber MPH, B. Sc. Astrid Mittermeier, Heike
Boerschmann, Melanie Bunk, Sophia Ebe, Melanie Herbst, Doris Hetzelsberger,
Christine Huber, Zuleyha Karcier, Annette Knopff, Oliver Knopff, Gerson Kurz, Ulrike
Landherr, Stephanie Löbner, Ulrike Mollenhauer, Raffael Ott, Claudia Ramminger,
Stephanie Redl, Sargol Rash-Sur, Aurelia Schülen, Ferdinand Schülen, Leonhard
Schülen, Nadine Senger, Joanna Stock, Petra Schwaiger, Katja Voit, Denise
Zehetmayr, Marina Zwilling
II. Forschungsprojekte 2009
A. Kohortenstudien
Die deutsche Multizenterstudie BABYDIAB
BABYDIAB ist eine prospektive Verlaufsuntersuchung, die seit 1989 mehr als 2000
Kinder von Eltern mit Typ-1-Diabetes von Geburt an über einen Zeitraum von
inzwischen 20 Jahren beobachtet. Dabei werden im Alter von 9 Monaten, 2, 5, 8, 11,
14, 17 und 20 Jahren vier verschiedene Inselautoantikörper gemessen (ICA, IAA,
GADA, IA-2A) und Umweltfaktoren (z.B. Ernährungsfaktoren) erfasst sowie mit dem
Typ-1-Diabetes-assoziierte genetische Risikomarker bestimmt (HLA DR, DQ,
Insulingenpolymorphismus). Die Rekrutierung für die Studie endete im Jahr 2000. Im
Dezember 2009 verblieben 1234 Kinder in der Studie. Davon haben über 1150 die
Probe nach zwei Jahren, 1182 die Probe bei 5 Jahren, 1041 die Probe bei 8 Jahren,
759 die 11-Jahresprobe, immerhin schon 297 die Probe bei 14 Jahren, 38 die Probe
bei 17 Jahren und sogar bereits 10 die Probe bei 20 Jahren abgegeben.
Die zugrunde liegende Hypothese der BABYDIAB-Studie ist, dass genetische Faktoren
und Umweltfaktoren das Typ-1-Diabetes-Risiko beeinflussen und, dass deren
Identifizierung zu einer signifikanten Verbesserung der Typ-1-DiabetesRisikoeinschätzung für jedes individuelle Kind führt. Anhand dieser Hypothese ist das
Ziel der BABYDIAB-Studie zu ermitteln, wann Inselautoantikörper erstmalig auftreten,
welche genetischen Faktoren und Umweltfaktoren ihre Entwicklung beeinflussen und
welche Charakteristika der Autoantikörper am stärksten mit der Entwicklung von Typ-1Diabetes assoziiert sind. Bereits frühere Auswertungen der BABYDIAB-Studie zeigten,
dass genetische Faktoren in einem signifikanten Zusammenhang zur Entstehung von
5
Inselautoimmunität stehen und dass die dem Typ-1-Diabetes vorangehende
Inselautoimmunität häufig schon in sehr frühem Alter auftreten kann. Diese Befunde
weisen darauf hin, dass neben genetischen Faktoren vor allem Umweltfaktoren, die in
den ersten Lebensjahren auf die Kinder einwirken, mögliche Auslöser oder Trigger des
Autoimmunprozesses sein könnten.
Das TEDDY- (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) Consortium
Das TEDDY-Consortium ist ein Netzwerk von sechs Studienzentren aus den Ländern
Deutschland (Institut für Diabetesforschung, München), Schweden, Finnland und den
USA. Das Ziel ist es, Umweltfaktoren wie Infektionserreger, Ernährungs- und
psychosoziale Faktoren zu identifizieren, die für Autoimmunität und Typ-1-Diabetes
mellitus (T1DM) prädisponieren oder davor schützen. Die dabei gewonnenen
Erkenntnisse sollen die Entwicklung von präventiven Therapien ermöglichen, um die
Krankheit in Zukunft verhindern bzw. heilen zu können.
Eingeschlossen in die TEDDY-Studie werden Neugeborene, die ein erhöhtes
genetisches Risiko haben, an Typ-1-Diabetes zu erkranken. Sie können sowohl aus
Familien mit als auch ohne entsprechender Familienanamnese stammen. Das Alter der
Neugeborenen darf vier Monate nicht überschreiten. Die Rekrutierungsphase begann
im September 2004 und wird bis Ende Februar 2010 andauern. Für Deutschland sollen
insgesamt ca. 28.000 Kinder aus der Allgemeinbevölkerung und ca. 1600 Kinder mit
erstgradig Verwandten mit T1DM auf das Vorliegen von HLA-Risikogenen gescreent
werden. Einschlussfähig werden davon insgesamt 327 (Allgemeinbevölkerung) bzw.
236 Kinder (erstgradig Verwandter mit T1DM) sein. Diese Kinder sollen insgesamt 15
Jahre nachverfolgt werden. Dazu werden aus Blutproben regelmäßig
Inselautoantikörper,
Serum-Zytokine/Inflammations-Marker,
Zöliakie-assoziierte
Antikörper, Antikörper gegen Enteroviren, Vitamin D, Antioxidantien und Fettsäuren
bestimmt. Regelmäßig gewonnene Stuhlproben werden auf Enteroviren untersucht; es
werden im Haushalt Leitungswasser-Proben genommen, um Nitrat- und Zinkgehalt
sowie den pH-Wert zu messen und schließlich wird in Zehennägelproben der
Selengehalt quantifiziert.
Per Fragebogen werden zudem Informationen zu Ernährung, Impfungen, Allergien,
Infektionen und über psychosozialen Faktoren gesammelt.
Seit September 2004 wurden in Deutschland über 32.000 Kinder aus der
Allgemeinbevölkerung und über 1400 Kinder aus Familien mit T1DM auf das Vorliegen
von HLA-Risikogenen gescreent. An dem engmaschigen Follow-up der TEDDY-Studie
nehmen 340 Kinder aus der Allgemeinbevölkerung und 202 Kinder aus Familien mit
T1DM teil. Für das Screening arbeitet das Institut mit sieben Münchner Geburtskliniken
zusammen: Klinikum Rechts der Isar, Kinderklinik Dritter Orden, Klinikum Großhadern,
Wolfart Klinik, Städtisches Klinikum München GmbH, Krankenhaus MünchenHarlaching, Geisenhofer Klinik. Weiterhin sind über 25 weitere Kliniken
deutschlandweit an der Rekrutierung beteiligt: Charité Berlin, Bethesda
Kreiskrankenhaus Wuppertal GmbH, St. Johannisstift Paderborn, Klinikum Dortmund,
Ohrekreis-Klinikum Haldensleben, Stift Bethlehem Ludwigslust, St. Vinzenz Hospital
Dinslaken u.v.a.
Endpunkte der Studie werden sein: 1. die Entwicklung von einem oder mehreren
Autoantikörpern (IAA, GADA, IA2) bestätigt in zwei aufeinander folgenden Proben und
2. die Entwicklung von T1DM.
(www.teddystudy.org)
6
TrialNet
TrialNet ist ein Ende 2002 neu geschaffener Verbund weltweit bekannter
Diabeteszentren, die sich zum Ziel gesetzt haben, bei der Entwicklung und Umsetzung
neuer Behandlungsansätze für den Typ-1-Diabetes zusammenzuarbeiten. TrialNet ist
aus den klinischen Zentren entstanden, die in den USA den Diabetes Prevention Trial 1
(DPT-1) organisiert haben. Neben der weltweit größten Forschungseinrichtung, den
amerikanischen National Institutes of Health (NIH), unterstützen die Juvenile Diabetes
Research
Foundation
(JDRF)
sowie
zahlreiche
andere
medizinische
Fachgesellschaften der USA TrialNet. Eines der Hauptziele ist es, neue,
immunologisch begründete Behandlungsansätze zu entwickeln, die die Insulin
produzierenden Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse vor weiterer Zerstörung in der
Phase vor Auftreten des Typ-1-Diabetes, aber auch nach Manifestation schützen
sollen. Neben neuen Interventionsstudien sollen auch Studien über den natürlichen
Verlauf des Typ-1-Diabetes sowie genetische Untersuchungen von TrialNet gefördert
werden. Die Organisationsform von TrialNet besteht neben den klinischen Zentren in
Nordamerika (USA, Kanada), einem Zentrum in Australien (Melbourne) und vier
Zentren in Europa (Bristol, Turku, Mailand, München) aus einem Koordinationszentrum
(TrialNet Coordinating Center, TNCC), einer zentralen Daten-Monitor-Einheit sowie
einer zentralen Studienapotheke.
Im November 2005 erhielt das Institut für Diabetesforschung vom TNCC die „Site
Certification“ für die „Natural History Study“. Diese Studie untersucht bei erstgradigen
Verwandten von Personen mit Typ-1-Diabetes, die selbst keinen Diabetes haben und
im Alter zwischen 1 und 45 Jahren sind, sowie bei zweit- und drittgradigen Verwandten
im Alter von 1-20 Jahren die Pathogenese des Typ-1-Diabetes an Hand von
genetischen (HLA), immunologischen (Autoantikörper, T-Zell-Reaktion) und
metabolischen Untersuchungen (OGTT, HbA1c). Im Jahr 2008 wurden aus dem Institut
für Diabetesforschung weitere 200 Studienteilnehmer auf Inselautoimmunität gescreent
(Phase 1). Bei positivem Nachweis von Autoantikörpern wird ein Eintritt in die Phase 2
zur Risikoeinschätzung an Hand der erwähnten Untersuchungen angeboten. Hierzu
entschlossen sich bisher fünf Studienteilnehmer.
Wegen der Schwierigkeiten beim Import des Studienmedikaments der MMF-DZBStudie
soll
die
Forschergruppe
Diabetes
e.V.
an
der
TrialNet
Sekundärpräventionsstudie mit oraler Einnahme von Humaninsulin zur Induktion einer
Toleranz gegenüber den körpereigenen Betazellen (Oral Insulin Trial) nicht selbst
teilnehmen, sondern geeignete Kandidaten an das TrialNet-Zentrum Mailand
weiterleiten.
Deutsche Gestationsdiabetes Studie
Die deutsche Gestationsdiabetes-Studie ist eine prospektive Verlaufsuntersuchung, die
seit 1989 mehr als 600 Frauen mit Gestationsdiabetes nach Entbindung über einen
Zeitraum von inzwischen 17 Jahren beobachtet. Dabei werden nach Monaten, 2, 5, 8,
11, 14 und 17 Jahren vier verschiedene Inselautoantikörper gemessen (ICA, IAA,
GADA, IA-2A) und Umweltfaktoren (z.B. Ernährungsfaktoren) erfasst sowie mit dem
Typ-1-Diabetes-assoziierte genetische Risikomarker bestimmt (HLA DR, DQ,
Insulingenpolymorphismus). Die Rekrutierung für die Studie endete im Jahr 2000.
In dieser Studie soll untersucht werden, wie viele Frauen in der Folge eines
Schwangerschaftsdiabetes einen Diabetes (Typ-1-/Typ-2-Diabetes) entwickeln und
7
welche Faktoren die Diabetesentwicklung beeinflussen (z.B. Autoantikörper-Positivität,
Insulinpflichtigkeit, Adipositas, Rauchen, Stillen). Ergebnisse dieser Studie zeigten,
dass Autoantikörper-negative Frauen, die in der Schwangerschaft Insulin-pflichtig
waren, ein deutlich erhöhtes Risiko haben, in der Folge an einem Typ-2-Diabetes zu
erkranken. Diese Ergebnisse führten mit der PINGUIN-Studie zu der Entwicklung einer
Typ-2-Diabetes-Präventionsstudie nach Insulin-pflichtigem Gestationdiabetes.
Deutsche GDM-Kinder-Studie
Die deutsche GDM-Kinder-Studie ist eine prospektive Verlaufsuntersuchung, die seit
1989 mehr als 600 Kinder von Müttern mit Gestationsdiabetes von Geburt an über
einen Zeitraum von inzwischen 17 Jahren beobachtet. Dabei werden im Alter von 9
Monaten, 2, 5, 8, 11, 14 und 17 Jahren vier verschiedene Inselautoantikörper
gemessen (ICA, IAA, GADA, IA-2A) und Umweltfaktoren (z.B. Ernährungsfaktoren)
erfasst sowie mit dem Typ-1-Diabetes assoziierte genetische Risikomarker bestimmt
(HLA DR, DQ, Insulingenpolymorphismus). Die Rekrutierung für die Studie endete im
Jahr 2000. 2008 verblieben etwa 100 Kinder in der Studie.
Untersucht wird hier das Risiko für das Auftreten von Autoantikörpern, Typ-1-/Typ-2Diabetes und Übergewicht/Adipositas. Eine aktuelle Auswertung zeigte, dass Kinder
von Müttern mit GDM signifikant häufiger übergewichtig sind im Vergleich zu Kindern
von Müttern mit Typ-1-Diabetes und Kindern nicht-diabetischer Mütter. So waren im
Alter von 11 Jahren 31,1% der Kinder von Müttern mit GDM übergewichtig im Vergleich
zu 15,8% der Kinder von Müttern mit Typ-1-Diabetes und zu 15,5% der Kinder nichtdiabetischer Mütter. Das Risiko für Übergewicht war bei Kindern von GDM-Müttern
signifikant mit einer mütterlichen Adipositas zu Beginn der Schwangerschaft assoziiert.
Des weiteren konnte gezeigt werden, dass Kinder von Müttern mit GDM einen
erhöhten HOMA-Index aufweisen, der mit dem BMI der Kinder korreliert. Diese
Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine familiäre Prädisposition wesentlich zur
Entwicklung von Übergewicht bei Kindern von Müttern mit GDM beiträgt.
TEENDIAB
Die im Rahmen des TREPPYD-Konsortiums durchgeführte TEENDIAB-Studie
untersucht den Zusammenhang von Autoimmunität, Übergewicht und Pubertät in der
Pathogenese des Diabetes im Jugendalter anhand einer prospektiven Verlaufsstudie
bei nicht-diabetischen Kindern und Jugendlichen mit familiärem Diabetesrisiko. Die
Rekrutierung für diese Studie hat Ende November 2008 begonnen.
Ein Ziel der TEENDIAB-Studie ist die Identifizierung von Risikofaktoren für die
Entwicklung von Inselautoimmunität und Typ-1-Diabetes während der Pubertät. Die
zugrunde liegende Hypothese ist, dass die genetischen und exogenen Faktoren,
welche die Entstehung von Autoimmunität in der Pubertät beeinflussen, sich von den
Faktoren unterscheiden, die für das Auftreten von Autoimmunität in der frühen Kindheit
verantwortlich sind. Weiterhin wird postuliert, dass Autoimmunität, die bei Kleinkindern
bzw. Jugendlichen erstmalig auftritt, jeweils spezifische phänotypische Merkmale
aufweist. Um diese Hypothese zu testen, wird TEENDIAB über einen Zeitraum von 4
Jahren insgesamt 1500 nicht-diabetische Autoantikörper-negative Kinder im Alter von
8-12 Jahren aus Familien mit mindestens einem erstgradigen Verwandten mit Typ-1Diabetes rekrutieren. Die Rekrutierungsphase hat im November 2008 u. a. durch Artikel
in mehreren Zeitschriften wie z. B. dem Diabetes-Journal begonnen.
8
Bis zum Alter von 18 Jahren werden die Studienteilnehmer hinsichtlich des Auftretens
von Autoantikörpern und Diabetes prospektiv untersucht. Neben der genauen
Charakterisierung der Inselautoimmunität bei betroffenen Jugendlichen werden die
Studienteilnehmer bezüglich des Vorliegens von Risikogenen für Typ-1- und Typ-2Diabetes gescreent. Im Verlauf der Studie werden Daten zu Insulinresistenz,
Betazellfunktion sowie Wachstum und Gewicht der Studienteilnehmer erhoben.
Darüber hinaus werden der Einfluss der Pubertät durch Bestimmung des
Hormonstatus, psychosoziale Faktoren sowie die physische Aktivität und die
Ernährung der Jugendlichen untersucht.
Endpunkte der Studie werden sein: 1. die Entwicklung von einem oder mehreren
Autoantikörpern (Insulin, GAD65, IA-2 oder ZnT8) bestätigt in zwei aufeinander
folgenden Proben und 2. die Entwicklung von T1DM.
TEENDIAB wird erstmals ein komplexes Bild der Pathogenese des Typ-1-Diabetes in
dieser Altersgruppe liefern, dabei Aufschluss über die Ursachen der steigenden
Diabetesinzidenz bei Jugendlichen geben und helfen, präventive Strategien zu
entwickeln.
Im Jahr 2009 erklärten 70 Familien ihr Einverständnis zur Teilnahme an der
TEENDIAB-Studie (Stand: 30.12.2009). 46 Studienbesuche in München wurden
durchgeführt. Ergebnisse der BABYDIAB-Studie, die zur TEENDIAB-Studie geführt
haben, sowie das Studienkonzept der TEENDIAB-Studie wurden auf der Jahrestagung
der DDG 2009 vorgestellt. Die Rekrutierung weiterer Studienteilnehmer erfolgte mittels
Artikeln und Aufrufen in Print- und Onlinemedien wie z. B. „Diabetes aktuell“, „Befund
Diabetes“, „Pädiatrix“ oder „BKK Gesundheit“.
DiMelli – Eine bayerische Studie zur Untersuchung von neu aufgetretenem
Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter
DiMelli ist das erste Diabetesregister Deutschlands, das neben der Registrierung von
Diabeteshäufigkeiten gleichzeitig Blutproben sammelt. Mit Hilfe dieser Blutproben
können der Diabetestyp und Diabetes-assoziierte Erkrankungen frühzeitig
diagnostiziert werden. DiMelli registriert Kinder und junge Erwachsene unter 20 Jahren,
deren Diabetesdiagnose nicht länger als 4 Wochen, ab 2010 nicht länger als 6 Monate
zurückliegt. Alle Ärzte Bayerns sind aufgerufen, DiMelli zu unterstützen, damit die
bayerische Diabetesregister-Kohorte so vollständig wird wie ähnliche Kohorten in
anderen Ländern Europas oder wie die SEARCH-Kohorte in den USA. Ergebnisse der
Blutanalysen über den Antikörperstatus, über die Restfunktionsleistung der Betazelle
und über andere Diabetes-assoziierte Erkrankungen werden Ärzten und Patienten
kostenlos zur Verfügung gestellt. Die Rekrutierung von Studienteilnehmern begann im
Februar 2009 in bayerischen Kinderkliniken, sowie in Kinderarzt- und diabetelogischen
Schwerpunktpraxen. Seitdem wurden 107 junge Patienten in die Studie aufgenommen,
bis 2012 möchte DiMelli insgesamt 800 Patienten einschließen. Die erhobenen Daten
sollen Aufschluss über die Häufigkeit der einzelnen Diabetestypen in Bayern geben,
sowie eine detaillierte Charakterisierung der Diabetestypen auf immunologischer,
metabolischer und genetischer Ebene ermöglichen. Dazu beitragen soll auch der
Aufbau einer Biobank für periphere mononukleäre Blutzellen ab 2010. Zusätzlich
werden Einflüsse verschiedener Faktoren wie Übergewicht und sozioökonomischer
Status auf die Erkrankung untersucht. DiMelli ist Teil des Kompetenznetzes Diabetes
mellitus, das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert
wird. Durchgeführt wird die Studie von der Forschergruppe Diabetes der Technischen
Universität München in Zusammenarbeit mit der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns
(KVB).
9
B. Interventionsstudien
Die BABYDIÄT-Studie
Die Pathogenese des Typ-1-Diabetes ist bislang nicht ausreichend erforscht. Nach
dem aktuellen Stand der Wissenschaft geht man davon aus, dass neben einer
genetischen Disposition auch Umweltfaktoren (z.B. die frühkindliche Ernährung) eine
wichtige Rolle in der Krankheitsentstehung spielen.
Um die Auslöser der Inselautoimmunität zu identifizieren wird seit dem Jahr 2001 die
BABYDIÄT-Studie durchgeführt. Diese Studie soll insbesondere den Einfluss einer
diätetischen Intervention (glutenfreie Ernährung im ersten Lebensjahr) auf die
Entwicklung der zellulären und humoralen Immunantwort, auf die Entstehung der
Inselautoimmunität und der Zöliakie-assoziierten Autoimmunität und auf die
Entwicklung eines manifesten Typ-1-Diabetes evaluieren. Ferner sollen potentielle
virale oder bakterielle Erreger als Auslöser von Autoimmunreaktionen erfasst werden.
Es wird außerdem angestrebt, eine Bank für Zell-, Serum- und RNA-Material
aufzubauen, die für zukünftige nationale und internationale Forschungsprojekte zur
Verfügung stehen soll.
Für die Durchführung der BABYDIÄT-Studie sollen 1000-1500 Säuglinge mit erstgradig
Verwandten mit Typ-1-Diabetes bei Geburt HLA-DR/DQ-typisiert werden. Davon
werden etwa 100 Säuglinge mit den Diabetes-Hochrisikogenotypen DR3/4,
DQB1*57non-Asp oder DR4/4, DQB1*57non-Asp und weitere 50 Säuglinge mit dem
Zöliakie-Hochrisikogenotyp
DR3/3,
DQA1*02
am
engmaschigen
Nachuntersuchungsprogramm in den ersten 3 Lebensjahren teilnehmen. In dieser Zeit
werden in dreimonatlichen Abständen Antikörper (und deren Subklassen) gegen
Insulin, GAD, IA-2, Gliadin und Gewebe-Transglutaminase C (tTG) gemessen. Ferner
werden Stuhl- und Urinproben der Kinder sowie Daten über aufgetretene Erkrankungen
gesammelt.
Die diätetische Intervention besteht in einer glutenfreien Ernährung im ersten
Lebensjahr (Interventionsgruppe). Kinder der Kontrollgruppe werden gemäß der in
Deutschland geltenden Empfehlungen innerhalb der ersten sechs Monate glutenfrei
ernährt. Die genaue Durchführung der Diät bespricht eine Ernährungswissenschaftlerin
ausführlich mit den Familien. Anhand von Ernährungsprotokollen wird die Einhaltung
der Diät kontrolliert.
Seit Beginn der BABYDIÄT-Studie wurden im gesamten Bundesgebiet 1168 Kinder
HLA-DR/DQ-typisiert. 171 Kinder (14,6 %) waren aufgrund ihres HLA-Genotyps in das
Nachuntersuchungsprogramm einschließbar. Davon haben sich 150 Familien (87,7 %
der einschließbaren) zur Teilnahme bereiterklärt. 73 Kinder wurden zufällig in die
Interventionsgruppe (Glutenexposition nach dem 12 Monaten) und 77 Kinder in die
Kontrollgruppe (Glutenexposition nach dem 6. Monat) eingeteilt. Die Rekrutierung der
Studie ist seit Ende 2006 abgeschlossen. Endpunkt der BABYDIÄT-Studie soll
einerseits die Entstehung von Inselautoimmunität, andererseits die Entwicklung eines
klinisch manifesten Typ-1-Diabetes bis zum Alter von 10 Jahren sein. Im August 2009
haben alle teilnehmenden Kinder das dritte Lebensjahr vollendet und somit sind die
engmaschigen Nachuntersuchungen bei allen Teilnehmern abgeschlossen. Kinder, die
bis zum 3. Lebensjahr keine Inselautoantikörper entwickelten, werden jährlich
nachuntersucht. Bei Kindern, die im Laufe der Untersuchungen Inselautoantikörper
entwickelt haben, erfolgt nach dem 3. Lebensjahr die Messung der Autoantikörper
halbjährlich. Im Mittel wurden diese Kinder inzwischen über 4,0 Jahre nachuntersucht
und eine erste Auswertung der Ergebnisse ist 2010 geplant.
10
Immunintervention mit 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 bei neu manifestem Typ-1Diabetes mellitus
Von November 2000 bis Juni 2005 lief am Institut für Diabetesforschung die offene,
kontrollierte Pilotstudie „Immunintervention mit Vitamin D3 bei Personen mit neu
entdecktem Typ-1-Diabetes mellitus“. Dabei erhielten 25 Patienten im Alter von 16-39
Jahren, die bei Einschluss höchstens 14 Tage lang Insulin gespritzt hatten, neun
Monate lang täglich 0,25 µg Calcitriol, danach schloss sich eine Beobachtungszeit von
ebenfalls neun Monaten an. Ziel war ein Erhalt der körpereigenen C-Peptid-Reserve.
Als Erfolgsparameter dienten der HbA1c-Wert und das C-Peptid, das nach einer
Stimulation mit einer standardisierten Mischmahlzeit (mixed meal) einen Monat, neun
Monate und schließlich 18 Monate nach Einschluss des Patienten in die Studie
bestimmt wurde. Eine im September 2004 durchgeführte Zwischenauswertung zeigte,
dass die Anwendung von Calcitriol in dieser Dosierung eine sichere Therapie darstellt.
Hinsichtlich der Inselzell-Restfunktion zeigten sich allerdings keine signifikanten
Unterschiede zwischen den behandelten Patienten und der Kontrollgruppe.
Um den Erfolg auf den Erhalt der C-Peptid-Reserve genauer zu untersuchen, begann
im April 2004 eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 0,25 µg Calcitriol. Im
August 2008 beendete der letzte der 40 Teilnehmer die Studie. In der Auswertung
ergab sich hinsichtlich des Erhalts der Betazell-Restfunktion kein Unterschied zwischen
Patienten, die Placebo, und solchen, die Calcitriol erhielten. In beiden Gruppen sank
der Nüchtern- wie auch der Spitzenwert und die AUC des C-Peptid während des
zweistündigen Mixed-Meal-Tests, im Verlauf der 18 Monate um annähernd 40%. Auch
der Verlauf von HbA1c und Insulinbedarf war in beiden Gruppen ähnlich. Ein
Manuskript über die gesamte Studie (offener und Placebo-kontrollierter Teil) wurde im
Dezember bei Diabetes Care eingereicht.
Die Pilotstudie wurde u.a. aus Mitteln der Charlotte-Fiévet-Stiftung, der Placebokontrollierte Teil mit von der Arbeitsgruppe erwirtschafteten Geldern finanziert.
PINGUIN-Studie (Postpartale Intervention bei Gestationsdiabetikerinnen unter
Insulintherapie)
Seit Dezember 2007 läuft diese randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde,
klinische Phase II-Studie mit dem DPP-IV-Inhibitor Vildagliptin (Galvus®), in die
insgesamt 140 Patientinnen eingeschlossen werden sollen. PINGUIN ist
deutschlandweit die erste Typ-2-Diabetes-mellitus-Präventionsstudie (T2DM) bei
Frauen mit vorangegangenem, Insulin-pflichtigem Gestationsdiabetes (GDM). Ziel ist
es, die Progression hin zu einem T2DM zu verhindern oder zu verzögern. Über 24
Monate wird 2 x täglich 50 mg Vildagliptin/Placebo oral als Tablette eingenommen und
anschließend über 12 Monate nachbeobachtet. Primärer Endpunkt der Studie ist die
Manifestation eines T2DM gemäß Kriterien der ADA 1997. Sekundäre Endpunkte sind
die Verbesserung der Betazellfunktion, gemessen an C-Peptid- und ProinsulinSpiegeln (nüchtern und stimuliert), Erhöhung der Insulinsensitivität, Verminderung der
AUC von Glucose bzw. Erhöhung der AUC von GLP-1, GIP und Glucagon 0-2 h nach
einer Standardmahlzeit, Verbesserung weiterer Parameter des metabolischen
Syndroms, gemessen an nüchtern freie Fettsäuren, Blutdruck, BMI, waist-hip ratio und
HbA1c, sowie die Überprüfung der Dauerhaftigkeit des klinischen Nutzens einer 24monatigen Behandlung mit 100 mg Vildagliptin täglich. Weitere Endpunkte sind die
Verminderung des Risikos eines GDM in einer folgenden Schwangerschaft und die
11
Verminderung der Insulinresistenz, gemessen an Nüchtern-Insulinkonzentration,
Insulinsensitivitätsindex (ISI) und HOMA IR. Einschlusskriterien sind Alter > 18 Jahre,
Insulin-pflichtiger GDM in der letzten Schwangerschaft, komplette Remission des GDM
nach Ende der Schwangerschaft, Zeitpunkt der Entbindung < 9 Monate.
Ausschlusskriterien sind schwangere oder stillende Frauen, GADA- oder IA-2A-positive
Frauen, klinisch manifester Diabetes.
Bisher wurden 54 Frauen gescreent, wovon 34 Frauen in die Studie eingeschlossen
werden konnten. Die ersten Untersuchungen nach 18 Monaten sind bereits
abgeschlossen. Die Intervention mit Vildagliptin wird von den Frauen sehr gut
akzeptiert, Komplikationen traten nicht auf.
Zum Pinguin-Studienteam, unter der Leitung von Frau Prof. Ziegler, gehören Melanie
Bunk, Sophia Ebe, Melanie Herbst, Dr. Veronika Hofbauer, Lorenz Lachmann, Elena
Storz, Dr. Maike Wallner, Dr. Markus Walter, Dr. David Wiesenäcker und Denise
Zehetmayr.
Immunintervention mit DiaPep277® bei neu manifestem Typ-1-Diabetes
Schon in den 1990er Jahren konnte gezeigt werden, dass mit Typ-1-Diabetes
assoziierte autoreaktive T-Zellen auch auf das 60 kDA schwere humane
Hitzeschockprotein
(hsp
60)
reagieren.
Diese
T-Zellen
erkennen
die
Aminosäurensequenz an Position 437-460 (p277). DiaPep277 ist ein synthetisches
Peptid mit 24 Aminosäuren in der Sequenz von p277, welches sich auf humoraler und
zellulärer Ebene als kreuzreaktiv mit dem nativen p277 erwies. Es wird subkutan
verabreicht.
Erste Ergebnisse einer Therapie mit DiaPep277 wurden im November 2001
veröffentlicht. Dabei entsprach zehn Monate nach der ersten Injektion die C-PeptidSekretion bei den mit DiaPep277 therapierten Patienten mit neu diagnostiziertem Typ1-Diabetes immer noch ungefähr dem Ausgangswert, die der Placebogruppe war
jedoch auf weniger als ein Drittel gesunken. Eindeutig auf DiaPep277
zurückzuführende Nebenwirkungen traten bisher nicht auf.
Deshalb werden nun die Resultate der genannten Pilotstudie in einer doppelblinden,
Placebo-kontrollierten Studie in elf Ländern (Europa, Israel und Südafrika) überprüft. In
Deutschland beteiligen sich daran drei Zentren in Gießen, München, und Hannover.
Das Medikament wird über zwei Jahre insgesamt neunmal gegeben und dabei die CPeptid-Sekretion (basal sowie durch eine Mischmahlzeit bzw. durch Glucagon
stimuliert) gemessen. Am 29.9.2009 wurde der letzte von insgesamt 457 Teilnehmern
randomisiert, im Institut für Diabetesforschung wurden 41 Patienten gescreent und 38
randomisiert. Zwei interne Zwischenauswertungen lieferten bereits vielversprechende
Ergebnisse.
AIDA-Studie (Anti-Interleukin-1 in Diabetes Action)
Seit April 2009 beteiligt sich das Institut für Diabetesforschung an AIDA, einer
randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase IIa-Multizenterstudie bei
Personen mit neu diagnostiziertem Typ-1-Diabetes im Alter von 18-35 Jahren. Als
Wirkstoff wird hier Anakinra (Kineret®), ein synthetisch hergestellter Interleukin-1Rezeptor-Antagonist, über neun Monate in einer Dosis von 100 mg täglich subkutan
verabreicht.
12
Interleukin-1β, ein proinflammatorisches Zytokin, ist als Effektormolekül der
inflammatorischen β-Zell-Zerstörung bekannt. Es schränkt die Funktion der β-Zellen
ein, führt zu deren Apoptose und damit möglicherweise zur Induktion des T1DM. Sein
natürlicher Gegenspieler, der Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist, ist ein kompetitiver
Inhibitor für die Bindung am Rezeptor und schützt menschliche β-Zellen vor Glucoseinduziertem Funktionsverlust und Apoptose.
Nach Immunmodulation mit Anakinra soll die β-Zell-Funktion bei Patienten mit neu
manifestiertem T1D erhalten sowie Sicherheit und Wirkung der Behandlung beurteilt
werden. Insgesamt sollen 80 Teilnehmer in sieben europäischen Ländern in die Studie
eingeschlossen werden. Principal Investigator ist Thomas Mandrup-Poulsen vom
STENO Diabetes Center in Gentofte, Dänemark, das auch als koordinierendes
Zentrum fungiert. Bisher wurden im Institut für Diabetesforschung neun Patienten
gescreent und sieben randomisiert.
Primäre Immunintervention mit oralem Insulin zur Prävention des Typ-1-Diabetes
bei Kindern mit einem sehr hohen genetischen Diabetesrisiko - Die Pre-POINT(Primary Oral INsulin Trial) Studie
In der Pre-POINT-Studie soll eine sichere und für das Immunsystem bioverfügbare
Dosis für orales Insulin bestimmt werden, die dann in einer weiterführenden
Präventionsstudie (Diabetes-POINT-Studie) auf ihre Effektivität bei der Verhinderung
des T1DM bei Kindern mit sehr hohem genetischen Diabetesrisiko geprüft wird.
Pre-POINT ist eine internationale Phase I/II-Studie mit Zentren in Deutschland,
Österreich, Italien, England, Kanada und den USA. Das Institut für Diabetesforschung
in München ist koordinierendes Studienzentrum. Die Studie ist randomisiert, Placebokontrolliert und doppelblind. Die Studiendauer beträgt 18 Monate. Kinder im Alter von
18 Monaten bis 7 Jahren mit familiärer Prädisposition werden auf das Vorliegen von
Diabetesrisikogenen gescreent, um insgesamt 25 Inselautoantikörper-negative Kinder
(in Deutschland 10) mit sehr hohem genetischen Diabetesrisiko in die Studie
einzuschließen. Die Behandlung erfolgt mit oralem Insulin bzw. Placebo über den
gesamten Studienzeitraum. Es werden vier Dosierungen geprüft, wobei 15 der 25
Studienteilnehmer ihre Insulindosis nach 6 Monaten Behandlung einmal erhöhen. Über
den gesamten Verlauf der Studie erfolgt eine engmaschige Kontrolle von
Sicherheitsparametern,
Inselautoantikörpern,
allergischen
Reaktionen,
Allgemeinbefinden und psychosozialen Faktoren. Endpunkt der Studie ist die
Entwicklung einer Immunreaktion gegen Insulin (IgG, IgA; T-Zell Reaktivität). Ein DosisFindungskomitee entscheidet nach Abschluss von Pre-POINT über die geeignete
Insulindosis, die in der Diabetes-POINT-Studie verwendet wird. Kindern der Pre-POINT
Studie wird die Teilnahme an Diabetes-POINT angeboten.
Pre-POINT ist die erste Antigen(Insulin)-spezifische primäre Immuninterventionsstudie
bei Kindern mit sehr hohem T1DM Risiko. Bei erfolgreichem Verlauf wird Pre-POINT
wichtige Informationen zur Sicherheit, Bioverfügbarkeit, Applikation und Dosis von
oralem bzw. nasalem Insulin für die Anwendung in Phase II-Präventionsstudien liefern.
Die Studie wird von der Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF, USA) und dem
Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) finanziert.
Im Jahr 2009 wurde Pre-POINT vom BfArM genehmigt und mit dem Screening für
Studienteilnehmer begonnen. In einer nachträglich von BfArM und Ethikkommission
genehmigten Änderung im Studiendesign wurde der ursprünglich geplante nasale
Behandlungsarm aus dem Studienprotokoll entfernt.
13
Transfusion von autologem Nabelschnurblut zur Verbesserung
Blutzuckerkontrolle bei Kindern mit Typ-1-Diabetes – eine Pilotstudie
der
Autologe Stammzellen wurden bereits erfolgreich für die Behandlung verschiedener
Krebs- und Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Leukämie oder Multiple Sklerose
eingesetzt. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Stammzellen aus
Knochenmark im Tiermodell bei Typ-1-Diabetes zu einer Reduktion von
Hyperglykämien führte.
Das Ziel dieser Studie ist es, an Typ-1-Diabetes erkrankte Kinder mit autologem
Nabelschnurblut zu behandeln, um die Insulin produzierenden Betazellen zu
regenerieren und dadurch eine Verbesserung der Blutzuckerkontrolle zu ermöglichen.
Weiterhin soll untersucht werden, welche Veränderungen im Metabolismus und der
Immunantwort die Regeneration der Inselzellen hervorrufen.
In die Studie werden Kinder ab einem Alter von 1 Jahr eingeschlossen, deren
Diabetesmanifestation maximal 12 Monate zurück liegt und die über Ihre eigene
Nabelschnurblutprobe verfügen. Die Behandlung besteht aus einer einmaligen
Transfusion des Nabelschnurblutes und die Kinder werden in den folgenden zwei
Jahren engmaschig nachuntersucht. Insgesamt sollen 23 Kinder (in Deutschland 5-10)
mit Nabelschnurblut behandelt werden. In unserem Zentrum wurden bis heute 4 Kinder
(davon 3 Kinder in der Transfusionsgruppe und 1 Kind in der Kontrollgruppe)
eingeschlossen . Die Studie ist Teil einer internationalen Studie, die in den USA bereits
seit April 2005 sicher und ohne Nebenwirkungen durchgeführt wird.
„MuKiS- Mutter-Kind-Sport in München“- Eine Pilotstudie zur Untersuchung des
Einflusses von Bewegung auf mütterlichen Stoffwechsel und kindliche
Entwicklung bei Schwangeren mit Diabetes mellitus
Im Rahmen des Pilotprojekts soll mit Gestationsdiabetikerinnen (Gestationsdiabetes
nach den Richtlinien der AG Diabetes und Schwangerschaft DDG 2001) die
Durchführbarkeit, Akzeptanz und Effizient des MuKiS-Projektes (Mutter-Kind-Sport)
geprüft werden.
Hierzu sollen 60 Gestationsdiabetikerinnen zwischen der 24. und 30. Schwangerschaftswoche rekrutiert werden. Nach der Einwilligung in die Studie werden diese in
eine Interventions- und Kontrollgruppe (n=30/ n=30) randomisiert. Alle Probandinnen
erhalten beim ersten Visit Eingangsfragebögen (Soziodemographischer Fragebogen,
Fragebogen zum Wohlbefinden, Ernährungsinterview und Aktivitätsfragebogen). Es
findet für beide Gruppen ein Sporteingangstest zur Beurteilung der sportlichen
Leistungsfähigkeit bzw. Belastbarkeit auf dem Fahrradergometer statt. Außerdem
werden bei beiden Gruppen drei fetale Ultraschalluntersuchungen im Abstand von vier
Wochen durchgeführt, um auf Seiten des ungeborenen Kindes die regelrechte
kindliche Entwicklung und die kindliche Herzfunktion zu beurteilen.
Die Interventionsgruppe erhält ein zweimal wöchentliches á 45 Minuten, über zehn
Wochen stattfindendes angeleitetes Sportprogramm, an dem die Frauen unentgeltlich
teilnehmen können. Außerdem werden Daten zum Schwangerschaftsverlauf, zum
Ernährungsverhalten, zur körperlichen Aktivität, zum Sozialstatus und zum psychischen
Wohlbefinden erhoben.
Nach Entbindung werden weitere Daten zum Ernährungsverhalten, der sportlichen
Aktivität und psychosozialen Gegebenheiten erhoben. Außerdem erfolgt der sportliche
Ausgangstest und ein letzter abschließender Befund mittels der Ultraschall14
untersuchung. Zudem sollen Daten der Säuglinge aus den vorgeschriebenen Vorsorgeuntersuchungen (U1-U3) protokolliert werden.
C. Spezifische Projekte
Die transplazentäre Übertragung von Inselautoantikörpern korreliert auch nach
fünf zusätzlichen Nachverfolgungsjahren mit einem verringerten Diabetesrisiko
der Nachkommen
Gegensätzlich zu Befunden im Mausmodell konnten wir für Kinder von Müttern mit Typ1-Diabetes zeigen, dass eine fötale Exposition zu Inselautoantikörpern, reflektiert durch
deren Nachweisbarkeit bei Geburt im Nabelschnurblut, mit protektiven Effekten auf die
Entwicklung von Inselautoimmunität und Typ-1-Diabetes bei den Nachkommen
korreliert.
Das Ziel dieser Studie war die Analyse, ob die beobachteten Effekte nach fünf
zusätzlichen Jahren prospektiver Nachverfolgung und bei der Hinzunahme einer
weiteren Kohorte tatsächlich Bestand haben.
Insgesamt wurden 738 Kinder von Müttern mit Typ-1-Diabetes (686 aus der
BABYDIAB- und 52 aus der BABYDIÄT-Studie) sowohl bei Geburt als auch regelmäßig
bis zu einem medianen Alter von 11,3 Jahren (1,3 bis 18,6 Jahre) auf das Auftreten
von (Auto)antikörpern gegen Insulin (I(A)A), Glutamatdecarboxylase (GADA),
Insulinoma-Antigen 2 (IA-2A), Zinktransporter 8 (ZnT8A) und die Entwicklung von Typ1-Diabetes hin untersucht. 28 der untersuchten Kinder entwickelten persistierende,
multiple Inselautoantikörper und 19 manifestierten Typ-1-Diabetes.
Im Nabelschnurblut wurden bei 67% (496) der Kinder GADA und/oder IA-2A detektiert.
Diese Kinder werden im Weiteren als Gruppe der Kinder mit positiven
Inselautoantikörpern bei Geburt betrachtet. Die übrigen 33% (242) der Kinder waren
bei Geburt GADA- und IA-2A-negativ. Kinder mit positiven Inselautoantikörpern bei
Geburt zeigen ein signifikant verringertes Typ-1-Diabetesrisiko (1,2% bei 10 und 2,1%
bei 15 Lebensjahren) im Vergleich zu denen mit negativen Inselautoantikörpern bei
Geburt (5,7% bei 10 und 7,0% bei 15 Lebensjahren; P = 0,003). Dieser Befund ist auch
bei einer separaten Auswertung der beiden Kohorten signifikant (P = 0,008 in der
BABYDIAB- und P = 0,046 in der BABYDIÄT-Kohorte). Die Auswirkung des
Inselautoantikörper-Status bei Geburt ist am stärksten bei den Kindern ausgeprägt, die
nicht den Hochrisikogenotyp HLA DR3/DR4-DQ8 tragen (n = 549). Diese haben ein
Risiko von 0,6% für die Entwicklung von Typ-1-Diabetes bei 10 Lebensjahren, wenn sie
bei Geburt Inselautoantikörper-positiv waren, entgegen dem Risiko von 3,8% bei den
Kindern, die bei Geburt Inselautoantikörper-negativ waren (P = 0,002).
Zusammenfassend korreliert auch nach fünf weiteren Untersuchungsjahren und unter
der Hinzunahme einer zusätzlichen Kohorte die fötale Konfrontation mit mütterlichen
Inselautoantikörpern mit einem protektiven Effekt auf die Entwicklung von Typ-1Diabetes in den Nachkommen.
15
Überwachung von Progression und Intervention in der Pathogenese des Typ-1Diabetes
Das Ziel des Projektes ist die Identifizierung neuer Marker des Autoimmunprozesses
gegen Inselautoantigene, die für die Einschätzung bzw. Überwachung der
präklinischen Phase des Typ-1-Diabetes sowie als sekundäre Erfolgsparameter bei
Interventionsstudien genutzt werden können.
Autoreaktive T- und B-Zellen sind Bestandteil der adaptiven Immunantwort gegen
Inselautoantigene, die der Manifestation des Typ-1-Diabetes vorausgeht. Sie stellen
deshalb spezifische Marker zur Überwachung der autoimmunen Pathogenese der
Erkrankung sowie von Immuninterventionsstudien dar. Wir konnten bereits zeigen,
dass bestimmte Charakteristika der humoralen Autoimmunantwort die Progression von
singulären hin zu multiplen Inselautoantikörpern und von Autoantikörper-Positivität hin
zur Manifestation des Typ-1-Diabetes zu stratifizieren vermögen. Es ist jedoch noch
unbekannt, ob diese Charakteristika und/oder andere Marker der adaptiven
Immunantwort ebenfalls zur Überwachung des Autoimmunprozesses im Verlauf
geeignet sind.
Die allgemeine Hypothese, die in diesem Projekt untersucht werden soll, ist, dass
messbare Charakteristika der humoralen Inselautoimmunität und der immunregulativen
T-Zell-Antwort für die Einschätzung und Überwachung der Krankheitsentwicklung
genutzt werden können. Die von uns identifizierten Marker zur Stratifizierung des
Diabetesrisikos sowie Marker der immunregulativen T-Zell-Antwort werden hinsichtlich
ihrer Fähigkeiten zur Einschätzung und spezifischen Reaktion auf immunologische
Veränderungen in den bereits an unserem Institut in München laufenden
Immuninterventionsstudien sowie einer neuen von uns geplanten primären
Interventionsstudie mit oralem Insulin untersucht. Weiterhin ist geplant, unsere
Untersuchungen auf große internationale Kohorten (ENDIT, DPT-1) auszuweiten. Das
Projekt umfasst folgende spezifische Punkte: 1. Bestimmung der am besten
geeigneten
Modelle
zur
Stratifizierung
des
Typ-1-Diabeterisikos
mittels
Inselautoantikörper-Charakteristika; 2. Untersuchung, ob diese Modelle die
Progression des Autoimmunprozesses im Verlauf beurteilen können; 3. Entwicklung
neuer Tests zur Stratifizierung des Diabetesrisikos; 4. Untersuchung, ob Tests zur
Messung immunregulativer T-Zellen für die Beurteilung von Interventionstherapien
geeignet sind; 5. Untersuchung, ob die orale Gabe von Insulin eine wirksame Therapie
zur Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens von Inselautoimmunität bei
Kleinkindern mit einem hohen genetischen Diabetesrisiko darstellt.
Es wird erwartet, dass bestimmte Marker oder aber ein „Marker-Phenotyp“ identifiziert
werden können, die sich im Verlauf der Diabetesentwicklung progressiv verändern und
damit eine Aussage über das Fortschreiten des Autoimmunprozesses bzw. über die
Wirkung von Interventionstherapien ermöglichen.
Das Projekt wird dazu beitragen, die Möglichkeiten einer Überwachung der
Progression des Typ-1-Diabetes zu verbessern und diese in klinischen Studien zu
nutzen.
Das Projekt wird durch einen Early-Career-Patient-oriented-Diabetes-Research-Award
der Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF, USA) an Dr. Peter Achenbach
gefördert.
16
Charakterisierung der Autoantikörper-Antwort gegen Zink Transporter 8 bei
Kindern mit familiärem Typ-1-Diabetesrisiko
Der Zink Transporter 8 (ZnT8) wurde als neues Hauptzielantigen in der autoimmunen
Pathogenese des T1DM identifiziert. In Zusammenarbeit mit Dr. Lampasona (Milan)
wurden Autoantikörper gegen ZnT8 in den Verlaufsproben der BABADIAB-/BABYDIÄTKinder untersucht. Der neue Immunmarker wurde hinsichtlich der Zeit des erstmaligen
Auftretens im Autoimmunprozess, der Reaktivität gegenüber verschiedenen Isoformen
von ZnT8 sowie der Prädiktion des Diabetesrisikos analysiert.
Antikörper gegen ZnT8 (ZnT8A) wurden in den Seren von 1783 Kindern gemessen,
einschließlich 154 Kindern mit IAA, GADA und/oder IA-2A (darunter 85 mit multiplen
Autoantikörpern) und 45 Kindern, die im Verlauf an T1DM erkrankten.
Die Ergebnisse zeigen, dass ZnT8A bereits im sehr jungen Alter auftreten können und
mit hohem Diabetesrisiko verbunden sind. Die kumulative Prävalenz lag bei 3% im
Alter von 5 Jahren. Die prognostisch-relevante Immunreaktion richtet sich gegen
Epitope in der COOH-terminalen Region von ZnT8 und ist fast immer mit Positivität für
weitere Inselautoantikörper verbunden, deren Risiko durch den ZnT8A-Status genauer
stratifiziert wird. Screening für ZnT8A gegen die ZnT8 aa325-Arginin und/oder aa325Tryptophan Isoformen ermöglicht die Identifizierung aller ZnT8A-positiven Kinder.
Dagegen treten Antikörper gegen NH2-terminale Epitope in der Hälfte der Fälle isoliert
auf, sind häufig transient und tragen nicht zur weiteren Stratifizierung des
Diabetesrisikos in Inselautoantikörper-positiven Kindern bei.
Eine starke Assoziation bestand zwischen SLC30A8 Genotyp und ZnT8A-IsoformSpezifität. SNP R325W beeinflusste die Antikörperbindung, so dass Träger des R325
C-Allels (insbesondere homozygote) häufiger und stärker mit der ZnT8 aa325-Arginin
Isoform reagierten und Träger des W325 T-Allels mit der aa325-Tryptophan Isoform.
Das hohe Diabetesrisiko in ZnT8A-positiven Kindern kann durch SLC30A8
Genotypisierung weiter stratifiziert werden - bis auf ca. 80% Risiko, innerhalb von 5
Jahren nach Auftreten von ZnT8A Diabetes zu entwickeln, wenn ein homozygoter CC
oder TT Genotyp von SNP R325W vorliegt. Im Gegensatz dazu erscheinen ZnT8Apositive Träger des heterozygoten CT Genotyps relativ geschützt vor einer schnellen
Diabetesentwicklung.
Insgesamt tragen unsere Ergebnisse zu einer verbesserten Vorhersage des
Diabetesrisikos bei und lassen vermuten, dass der SCL30A8-Genotyp die Entstehung
von Autoimmunität gegenüber ZnT8 sowie die Progression zum Typ-1-Diabetes
beeinflusst.
Untersuchungen zur Affinität von IA-2-Autoantikörpern
Basierend auf unseren Voruntersuchungen zur Affinität von IAA und GADA wurde ein
Test zur Affinitätsmessung der IA-2A etabliert. Im Anschluss wurden die Affinitäten in
IA-2A-positiven Seren von 96 Teilnehmern der BABYDIAB-, BABYDIÄT- und Münchner
Familienstudien untersucht. Zum Zeitpunkt des erstmaligen Auftretens der IA-2A bei
Kindern variierte die Affinität von 107 bis 1011 L/mol, wobei die überwiegende Mehrheit
der Kinder hohe Affinitäten von >109 L/mol aufwiesen. Darüber hinaus zeigten einige
Kinder mit initial niedrigerer Affinität im weiteren Verlauf einen Anstieg der Affinität als
Ausdruck einer Reifung der Antikörperantwort. In Übereinstimmung mit unseren
Untersuchungsergebnissen für IAA und GADA wurden IA-2A-Affinitäten von <109 L/mol
17
bei Kindern mit multiplen Inselautoantikörpern nur sehr selten beobachtet. Hinsichtlich
der IA-2A-Epitopreaktivität wurde kein signifikanter Zusammenhang mit der IA-2AAffinität beobachtet.
Etablierung und Evaluierung einer vereinfachten Methode zur Bestimmung der
Affinität von Insulinautoantikörpern
Insulinautoantikörper (IAA) treten vor der Entwicklung eines Typ-1-Diabetes (T1D) auf
und sind deshalb, vor allem bei Kindern, wichtige Prädiktionsmarker. Jedoch erkranken
nicht alle IAA-positiven Kinder. Durch Messung der IAA-Affinität kann das IAAassoziierte Diabetesrisiko genauer eingeschätzt werden. Allerdings ist die Methodik zur
Bestimmung der Antikörperaffinität relativ aufwendig und erfordert größere
Serummengen, die insbesondere bei Kleinkindern nicht immer zur Verfügung stehen.
Ziel des Projekts war deshalb, eine vereinfachte Methode zu etablieren, die Aussagen
zur IAA-Affinität ermöglicht.
Die Seren von 122 IAA-positiven Verwandten von Patienten mit T1D aus den
BABYDIAB-, BABYDIÄT- und Münchner Familienstudien wurden in kompetitiven microIAA Radioimmunoassays unter Verwendung einer konstanten Menge an 125-I
markiertem (1,3 x 10-10 mol/L) und mehreren ansteigenden Konzentrationen von nichtmarkiertem humanem Insulin (5,5 x 10-11 bis 2,8 x 10-7 mol/L) getestet. IAA-Affinitäten
wurden mittels nicht-linearer Regressionsanalyse bestimmt. Zusätzlich wurde für jede
der Konzentrationen des nicht-markierten Insulins die jeweilige Relative-Bindung an
125-I markiertes Insulin berechnet.
Die Affinitäten in den 122 Seren variierten zwischen 7,5 x 104 und >2,0 x 1011 L/mol.
Die Relative-Bindung an markiertes Antigen in Gegenwart von 7,0 x 10-9 mol/L
ermöglichte eine hervorragende Unterscheidung zwischen hoch-affinen und niedrigaffinen IAA und war mit dem Inselautoantikörper-Status der Verwandten assoziiert. Ein
Grenzwert von <60% Relative-Bindung identifizierte alle 85 Seren mit IAA-Affinitäten
von >1,0 x 108 L/mol und keines der Seren mit niedriger Affinität (P<0,0001) sowie 55
(97%) von 57 Verwandten mit einer Progression zu multiplen Inselautoantikörpern
(GADA, IA-2A und/oder ZnT8A). Im Gegensatz dazu wiesen 35 (54%) von 65
Verwandten mit persistenten singulären oder im Verlauf transienten IAA eine RelativeBindung von >60% auf (P<0,0001).
In Zusammenarbeit mit Prof. Peter Colman (Royal Melbourne Hospital; Australia)
wurde die Methode mit den Seren einer unabhängigen zweiten Kohorte getestet und
die Assoziation zwischen Relativer-Bindung und Inselautoantikörper-Status bestätigt.
Unter 119 IAA-positiven Verwandten, Teilnehmer am Screening zur INIT-II Studie,
wiesen 89 (94%) von 95 Personen mit multiplen Autoantikörpern eine Relative-Bindung
von <60%, und 14 (59%) von 24 Personen mit singulären IAA eine Relative-Bindung
von >60% auf (P<0,0001).
Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass durch Kompetition mit einer zusätzlichen
definierten Konzentration an nicht-markiertem Insulin im micro-IAA Assay Aussagen
zur IAA-Affinität getroffen werden können. Dadurch bietet sich eine relativ einfache
Möglichkeit, den diagnostischen/prognostischen Wert des IAA-Tests zu erhöhen.
18
Vergleichende
Analyse
der
frühkindlichen
und
(prä)pubertären
Inselautoimmunität in der Pathogenese des Typ-1-Diabetes mellitus
Der Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) ist eine organspezifische Autoimmunerkrankung,
in deren Entstehung und Verlauf die Insulin produzierenden Betazellen in den
Langerhans-Inseln des Pankreas durch das körpereigene Immunsystem zerstört
werden. Aus unseren bisherigen Untersuchungen bei Kindern aus Familien mit
mindestens einem erstgradigen Verwandten mit T1DM, die im Rahmen der
BABYDIAB-Studie von Geburt an prospektiv hinsichtlich der Entstehung und
Progression von Inselautoimmunität beobachtet wurden, geht hervor, dass die
Inzidenz/das Neuauftreten von Autoantikörpern gegen Betazell-Antigene bereits in den
ersten beiden Lebensjahren deutlich ansteigt, im Alter von ca. 2 Jahren einen ersten
Gipfelpunkt erreicht und danach wieder absinkt. Ein zweiter kontinuierlicher Anstieg der
Inzidenz ist ab dem Alter von ca. 8 Jahren/mit Beginn der Pubertät zu beobachten.
Gegenwärtig lässt sich für diesen zweiten Anstieg noch kein Gipfelpunkt festlegen.
Vorläufige Daten zeigen weiterhin, dass beide „Inselautoimmunitäts-Wellen“
offensichtlich mit verschiedenen charakteristischen Merkmalen assoziiert sind. So
unterscheiden sich z.B. der HLA-Genotyp, die Antigenspezifität und Affinität/Reifegrad
der Autoantikörper sowie die Geschwindigkeit der Ausweitung/Progression der
Autoimmunreaktion von singulären zu multiplen Zielantigenen. Eine detaillierte Analyse
der unterschiedlichen Immunreaktionen steht bisher noch aus. Ebenso kann die
prognostische Relevanz des Neuauftretens von Autoantikörpern im Pubertätsalter zum
jetzigen Zeitpunkt noch nicht endgültig beurteilt werden.
Dem vorliegenden Projekt liegt die Hypothese zugrunde, dass sich die bisher
beobachteten
Unterschiede
in
der
frühkindlichen
und
(prä)pubertären
Inselautoimmunität auf verschiedene Immunisierungsmuster zurückführen und anhand
der erkannten molekularen Ziele/Epitope sowie der am Immungeschehen beteiligten
Immunglobulin-Subklassen differenzieren lassen. Ziel des Projekts ist, immunologische
Muster/Profile zum Zeitpunkt des erstmaligen Auftretens von Inselautoimmunität bei
Kleinkindern (<4 Jahren) bzw. bei älteren Kindern/Jugendlichen zu definieren,
Veränderungen/Progression in diesen Mustern/Profilen nach 1-2 Jahren bzw. über den
gesamten Verlauf zu analysieren und hinsichtlich der Diabetesentwicklung zu
bewerten.
Es wurden bereits IAA, GADA, IA-2A und ZnT8A, sowie drei bzw. zwei Epitope von
GADA, Znt8A und IA-2A in Verlaufsproben von 142 Kindern der BABYDIAB-Studie
gemessen. Weiterhin wurden die Affinitäten für IAA, GADA und IA-2A bestimmt, sowie
eine Genotypisierung für HLA-DR/DQ, SLC30A8 SNP rs13266634 und INS VNTR
sowie weiteren Typ-1- und Typ-2-Diabetesrisikogenen durchgeführt.
Bisherige Befunde lassen vermuten, dass Kinder mit fortschreitender
Inselautoimmunität und ähnlicher Progression zum T1DM sich in Bezug auf ihre
Antikörper-Charakteristika ungeachtet des Serokonversionszeitpunktes gleichen.
Ebenso sind bestimmte Merkmale charakteristisch für das Nicht-Voranschreiten zum
T1DM. Unterschiede zwischen Kindern, die bereits sehr früh bzw. erst später
Inselautoimmunität entwickeln, bestehen vorrangig in der jeweiligen Häufigkeit
prädiktiver bzw. protektiver Antikörper-Charakteristika, die ebenfalls mit der Frequenz
des Auftretens bestimmter Genotypen assoziiert zu sein scheint.
19
Messung Diabetes-assoziierter Autoantikörper im Rahmen des DPV-Netzwerkes
DPV ist ein EDV-basiertes Dokumentationsprogramm für Patienten mit allen
Diabetestypen, sowohl für Erwachsene als auch für Kinder und Jugendliche. Um eine
bessere Phänotypisierung und Differentialdiagnose bei DPV-Patienten zu
gewährleisten, werden im Rahmen des Kompetenznetzwerkes Diabetes die
Autoantikörper gegen Insulin, GAD, IA-2 und ZnT8 von unseren Labor zentral
bestimmt. Bisher wurden annähernd 1000 Proben untersucht.
In einer Zwischenauswertung wurden Autoantikörperprofile für ZnT8A in Seren von 449
jungen, deutschen Patienten mit kürzlich diagnostiziertem Typ-1-Diabetes analysiert
(mediane Zeit seit Manifestation 1 Tag, IQR 5,2-13,3, Altersspannweite 0,7-18,9
Jahre). ZnT8A wurden in Radio-Bindungs-Assays unter Verwendung COOH-terminaler
Konstrukte von R325- oder W325-Varianten des humanen ZnT8 gemessen.
Autoantikörper gegen Glutamatdekarboxylase (GADA) und Insulinoma-assoziiertes
Protein 2 (IA-2A) wurden ebenfalls in allen Proben gemessen. Autoantikörper gegen
Insulin (IAA) wurden nur in Proben von Patienten gemessen, die innerhalb der ersten
zwei Wochen nach Diagnose gewonnen werden konnten.
ZnT8A wurden in 276 (62%) Patienten gefunden, darunter befanden sich 268 von 384
(70%), die zusätzlich GADA, IA-2A oder IAA besaßen und 8 von 65 (12%), die keine
anderen Antikörper aufwiesen (P<0,0001). Das Alter bei Diagnose unterschied sich
zwischen
Autoantikörper-positiven
und
-negativen
Patienten
(P=0,0083).
Autoantikörper-negative Patienten waren bei Manifestation älter als Autoantikörperpositive. Unter den 276 ZnT8A-positiven Patienten hatten 69 (25%) Antikörper, die nur
an die ZnT8 R325-Variante banden, 25 (9%) die nur an die ZnT8 W325-Variante
banden und 182 (65%) der Patienten hatten Antikörper, die an beide ZnT8 R325WVarianten banden. Die Prävalenz von ZnT8A, die auf eine der ZnT8-Varianten
beschränkt (restringiert) waren, war nicht mit dem Manifestationsalter assoziiert
(P=0,7). Die ZnT8A-Prävalenz nahm mit zunehmendem Manifestationsalter zu
(P=0,015). ZnT8A wurden häufiger bei Patienten gefunden, die bereits Autoantikörper
gegen zwei oder mehr andere Inselzellantikörper hatten: 45 von 89 (51%) der
Patienten, die vormals als einfach-Autoantikörper-positiv eingestuft wurden waren
ZnT8A-positiv verglichen mit 223 von 295 (76%) Patienten mit multiplen
Autoantikörpern (P<0,0001).
Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Autoimmunität gegen die COOH-terminale
Region des ZnT8 ein Hauptkennzeichen bei jungen Patienten mit kürzlich entdecktem
Typ-1-Diabetes ist. ZnT8A werden öfter bei Patienten mit einer ausgeweiteten
Antikörperreaktion gegen multiple Inselautoantigene gefunden. Der Nachweis von
ZnT8-Antikörpern sollte gegen die beiden polymorphen Hauptvarianten erfolgen.
Einfluss von Nahrungskomponenten der frühkindlichen Ernährung auf die
Diabetesentwicklung im Mausmodell für Autoimmundiabetes
Es wird vermutet, dass frühkindliche Ernährung das Risiko für die Entwicklung von Typ1-Diabetes beeinflusst.
Das Ziel dieser Studie war, zu analysieren, ob Bestandteile der frühkindlichen
Ernährung die spontane Diabetesentwicklung im NOD-Mausmodell beeinflussen. Dazu
wurde durch die Verfütterung von standardisierten Nagetierdiäten, die mit und ohne
Zusätze des Milchproteins Casein bzw. des Weizenproteins Gluten hergestellt wurden,
eine einfach aufgebaute Basisdiät ermittelt. Diese Basisdiät wurde im Folgenden mit
20
Weizen (5, 10 und 30%), Gluten, Weizenglobulin/albumin, Mais (5%), Kartoffel (5%),
Apfel (5%) oder Karotte (5%) supplementiert und an NOD-Mäuse verfüttert.
Die Verfütterung der Casein- und Weizen-freien Basisdiät führte mit 37% diabetischen
Tieren bei 25 Lebenswochen zur geringsten Diabetesrate der NOD-Mäuse. Gesteigerte
Diabetesraten wurden für die Zusätze von 5% Weizen (71%, p = 0,023) und 5% Mais
(57%, p = 0,05) beobachtet. Überaschenderweise verringerten sich die Diabetesraten
mit ansteigenden Mengen an Weizenzusätzen. Die Supplemente aller übrigen
untersuchten Nahrungsbestandteile hatten keine oder nur minimale Effekte auf die
Diabetesentwicklungen der behandelten Mäuse.
Folglich scheint eine frühzeitige Gabe von geringen Weizen- und Maiszusätzen
Diabetes-relevante Immunreaktionen zu unterstützen. Hingegen führt eine Eliminierung
von Getreidekomponenten in der Nagetierdiät nicht zu einer Unterdrückung der
Diabetesentwicklung in NOD-Mäusen.
Identifizierung und Verifikation neuer Autoantigene und Etablierung von
Testverfahren für autoreaktive T-Zellen im Typ-1-Diabetes unter Verwendung des
transgenen RIP-CD80-Mausmodells
Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung bei der aktivierte T-Lymphozyten
spezifisch die Insulin produzierenden Betazellen im Pankreas zerstören. Sowohl im
Menschen als auch in Tiermodellen können bereits vor der klinischen Manifestation
von Autoimmundiabetes Autoantikörper detektiert werden die gegen Autoantigene
auf/in den Betazellen gerichtet sind. Obwohl die Messung dieser Autoantikörper
hervorragend geeignet ist, um individuelle Risikoprognosen zu erstellen, ist es bis
heute nicht möglich, die Krankheitsentwicklung durch direkte Messung der
autoreaktiven T-Zellen zu verfolgen. Das ist unter anderem dadurch bedingt, dass es
noch nicht gelungen ist, tatsächlich Diabetes-relevante Autoantigene in vivo
nachzuweisen. In dieser Studie sollen Diabetes-relevante Autoantigene und deren TZellepitope identifiziert und die individuell involvierten T-Zellphänotypen analysiert
werden, um die Entwicklung von Messverfahren zur Charakterisierung der T-Zellvermittelten Immunreaktion zu ermöglichen.
Viele Beschränkungen vorhergegangener Studien mit humanen Blutproben können
mittels
Autoantigen-induzierbaren,
humanisierten
Mausmodellen
für
Autoimmundiabetes überwunden werden. Bei RIP (rat insulin promotor)-CD80 (=B7-1)Mäusen kann Autoimmundiabetes Antigen-spezifisch ausgelöst werden. Es wurde
gezeigt, dass in diesem Mausmodell durch Induktion mit einem einzigen Antigenepitop
(„gp33“ aus dem Glykoprotein des Choriomenengitisvirus) eine starke, T-Zellvermittelte Inselentzündung und die Entwicklung von Autoimmundiabetes entstehen.
Im Rahmen der hier beschrieben Studie werden RIP-CD80-Mäuse (H-2D(b)) ebenso
wie „humanisierte“ RIP-CD80xRIP-HLA-A2xRIP-GP-Mäuse, die chimäre Mensch/Maus
MHC Klasse I Moleküle tragen (HLA A2.1), verwendet. In eigenen Vorarbeiten wurde
gezeigt, dass reife, aus dem Knochenmark stammende dendritische Zellen, die
Kandidaten-Autoantigenpeptide auf ihren MHC-Molekülen präsentieren, sehr potent
sind, um tatsächlich Diabetes-relevante T-Zellepitope nachzuweisen. In dieser Studie
sollen verschiedene Immunisierungsprotokolle verwendet werden, um relevante
Antigene und deren T-Zellepitope zu identifizieren. Es sollen phänotypische und
funktionelle Charakteristika von diabetogenen T-Zellen analysiert und in Korrelation zu
den nachweisbaren Autoantikörperentwicklungen ausgewertet werden.
Die Ergebnisse dieses Projekts werden eine wichtige Rolle bei der Beobachtung der
Krankheitsentstehung bei Kindern mit hohem Diabetesrisiko spielen und könnten als
präzise Methode zur Nachverfolgung von immunmodulatorischen Therapien eingesetzt
21
werden. Darüber hinaus könnten identifizierte Epitope als Antigen-spezifische Ziele für
Immuntherapien benutzt werden, um die Diabetesentstehung zu verzögern oder sogar
zu verhindern.
Das Projekt wird durch das NIH/DFG Research Career Transition Awards Program
(DFG KO 3418 1-1) und durch eine Ergänzungsförderung durch die Deutsche
Diabetes-Gesellschaft an Dr. Kerstin Koczwara gefördert.
22
Dynamische Veränderungen der Anzahl, Verteilung und Funktionen von
endokrinen Zellen im Pankreas nach experimentell induziertem und spontanem
Autoimmundiabetes im Mausmodell
Über die Anzahl der Betazellen und die Anzahl und die Verteilung der anderen
endokrinen Zellen bei der Diabetesmanifestation im Pankreas existieren nur wenige
Daten.
Mittels Durchflusszytometrie, konfokaler Mikroskopie, Immunhistochemie und
quantitativer RT-PCR wurden die Frequenzen und Phänotypen von endokrinen Zellen
im Pankreas während der T-Zell-vermittelten Betazellzerstörung simultan nachverfolgt.
Für diese Arbeiten wurden sowohl das Autoantigen-spezifisch induzierbare RIPCD80+GP+
als
auch
das
spontan
diabetische
NOD-Mausmodell
für
Autoimmundiabetes verwendet.
In nicht-diabetischen Mäusen ist das Verhältnis von Insulin+ zu Glucagon+ Zellen etwa
4:1. In pankreatischen Inseln, die aus neu manifestierten diabetischen Mäusen isoliert
wurden, waren erwartungsgemäß nur noch wenige Betazellen mit verändertem
Phänotyp (hypertroph und degranuliert) detektierbar. Darüber hinaus war ein
wesentlicher Verlust an Glukagon produzierenden Alphazellen nachweisbar. Obwohl
die Serumglukagon-Spiegel bei Mäusen mit neu manifestiertem Diabetes normale
Level aufwiesen, waren die Glukagonsekretionen bei experimentellen, nicht mit Insulin
induzierten Hypoglykämien gestört. Damit wurde gezeigt, dass durch systematische
Anwendung von Durchflusszytometrie und Immunhistochemie eine Nachverfolgung der
abnehmenden Betazellzahlen in Mäusen mit neu manifestiertem Diabetes möglich ist.
Darüber hinaus wurde erstmalig veränderliche Zusammensetzungen der anderen
endokrinen Pankreaszellen aufgezeigt, die mit einem markanten und unerwartetem
Verlust an Alphazellen einhergehen. Diese Veränderungen wurden im induzierbaren
und spontanen Mausmodell für Autoimmundiabetes bei der Diabetesmanifestation
nachgewiesen. Diese Veränderungen unterschieden sich stark zwischen
pankreatischen Inseln und kleineren Ansammlungen von endokrinen Zellen und
innerhalb der verschiedenen pankreatischen Windungen.
Schlussfolgernd könnten diese Veränderungen adaptiv sein und von der gestörten
glykämischen Kontrolle und regenerativen Prozessen beeinflusst werden.
Diese Studie wurde durch das NIH/DFG Research Career Transition Awards Program
(DFG KO 3418 1-1) an Dr. Kerstin Koczwara gefördert und wurde in Kooperation mit
Dr. Pechhold und Professor Harlan am NIDDK, NIH, USA durchgeführt.
Blutglucosespiegel
regulieren
pankreatische
Betazellproliferation
bei
experimentell induziertem und spontanem Autoimmundiabetes im Mausmodell
Das regenerative Potential und die Regulation der geringen, bei der
Diabetesmanifestation im Pankreas nachweisbaren Anzahl von Betazellen sind
weitgehend unerforscht.
Unter Verwendung des RIP-CD80+GP+ und des NOD-Mausmodells wurde das
regenerative Potential von Betazellen und anderen endokrinen Zellen im Pankreas
untersucht. Darüber hinaus wurden Faktoren analysiert, welche die Proliferation der
Zellen regulieren könnten. Mittels multiparametrischen durchflusszytometrischen
Methoden, die auch Messungen des DNA-Gehalts und den Einbau von 59-bromo-29deoxyuridine (BrdU) umfassen, wurden Zellsuspensionen von pankreatischen Inseln
23
analysiert.
Diese
Untersuchungen
zeigten,
dass
die
Betazellproliferation
bei
Diabetesmanifestation signifikant ansteigt und, dass diese Proliferation mit den
gesteigerten Blutglukosespiegeln der diabetischen Mäuse korreliert. Wenn durch
Insulinbehandlung oder Inseltransplantation die Blutglukosespiegel normalisiert
wurden,
wurden
geringe,
zu
gesunden
Kontrolltieren
vergleichbare
Betazellproliferationsraten detektiert. Die Proliferationsraten stiegen wieder an, sobald
bei den Tieren eine erneute Hyperglykämie induziert wurde. Im Gegensatz zu den
Betazellen waren die Proliferationsraten der anderen endokrinen Pankreaszellen nicht
durch die Blutglukosespiegel beeinflussbar.
Folglich scheint die Proliferationsfähigkeit der murinen Betazellen als Antwort auf den
metabolischen Bedarf, auch im Rahmen einer schweren Betazell-spezifischen
Autoimmunreaktion erhalten zu bleiben. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass eine
Unterdrückung der zerstörerischen Immunreaktion nach der Diabetesmanifestation
eine spontane Regeneration einer ausreichenden Betazellmasse für die
Wiederherstellung einer normalen Blutglukoseregulierung ermöglichen könnte.
Diese Studie wurde durch das NIH/DFG Research Career Transition Awards Program
(DFG KO 3418 1-1) an Dr. Kerstin Koczwara gefördert und wurde in Kooperation mit
Dr. Pechhold und Professor Harlan am NIDDK, NIH, USA durchgeführt.
D. EU-Projekt: DIAbetes type 1 PRediction, Early Pathogenesis and Prevention
(DIAPREPP)
Die Arbeitsgruppe von Prof. Anette-Gabriele Ziegler ist Teil des FP7 EU Projekts
DIAPREPP (DIAbetes type 1 PRediction, Early Pathogenesis and Prevention). Ziel des
Projekts ist es, Erkenntnisse zur Pathogenese des Typ-1-Diabetes zu erlangen und
somit Strategien zur Prävention des Typ-1-Diabetes zu entwickeln.
Der Typ-1-Diabetes ist eine organspezifische Autoimmunerkrankung, die durch eine
Zerstörung der Insulin produzierenden β-Zellen gekennzeichnet ist. Die wichtigsten und
bisher
bekannten
diagnostischen
Marker
der
Inselautoimmunität
sind
Inselautoantikörper, die sich gegen die β-Zell-Antigene richten. Es sind bisher noch
viele Fragen zur Pathogenese und Ätiologie der Inselautoimmunität offen, wie z.B.
metabolische Veränderungen und zell-mediierte Autoimmunität, die der Entwicklung
des Typ-1-Diabetes vorausgehen.
DIAPREPP zielt darauf ab, den frühen Autoimmunprozess gegen die Inselzell-Antigene
und Mechanismen, die den bisherigen Markern – Inselautoantikörpern - vorausgehen,
aufzudecken. Es wird angenommen, dass bestimmte Ereignisse den
Autoimmunprozess in Gang bringen und sich Inselautoimmunität entwickelt und
dadurch die Progression zum Typ-1-Diabetes beeinflusst wird. Das Gesamtziel von
DIAPREPP ist die Erforschung von Mechanismen, die bei der Immunität von Insel-ZellAntigenen beteiligt sind. Im Rahmen von DIAPREPP wird in Zusammenarbeit
verschiedener europäischer Arbeitsgruppen und in 5 verschiedenen Workpackages:
1. eine Biobank mit klinischem Material von Probanden bzw. Patienten der größten
Kohortenstudien zum Prädiabetes aufgebaut, um Materialien für Fall-KontrollStudien zur Verfügung zu stellen (Geburtsproben, Follow-up-Proben,
pankreatische Inseln, Lymphknoten von Patienten).
2. die Exposition von Umweltfaktoren auf die Infektion von Insel- und Immunzellen
untersucht.
3. ausführliche Metabolomanalysen bei prädiabetischen Proben und in relevanten
Tiermodellen durchgeführt.
24
4. detaillierte Analysen von frühen Autoimmunantworten mit Schwerpunkt auf
autoreaktive CD8+T-Zellen durchgeführt
5. gewonnene Erkenntnisse bei der Entwicklung von Präventionsstudien
angewendet.
Gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Merja Roivainen aus Finnland (National Institute
for Health and Welfare THL) und im Rahmen des zweiten Workpackage wurden 343
Stuhlproben von 104 Kindern der BABYDIÄT-Studie auf das Vorhandensein von
Enteroviren hin untersucht (highly sensitive real-time PCR). Bei 24% der Kinder wurden
Enteroviren und in 9,6% der Stuhlproben dieser Kinder nachgewiesen. Es konnte keine
Assoziation zwischen dem Auftreten von Enteroviren und der Einführung von Gluten (6
oder 12 Lebensmonate), dem mütterlichen Typ-1-Diabetes und der Stilldauer
festgestellt werden. Kinder, die positiv für Enteroviren getestet wurden, hatten darüber
hinaus kein höheres Risiko für die Entwicklung von Inselautoantikörpern und
Antikörpern gegen Transglutaminase als Kinder ohne Enteroviren. Klinische Symptome
wie gastrointestinale und respiratorische Symptome, die von den Eltern der Kinder
berichtet wurden, waren unabhängig von Enterovirusinfektionen.
Es sind weitere Analysen im Rahmen des Workpackage 2, die den Zusammenhang
zwischen Enterovirusinfektionen und Inselautoimmunität aufklären, geplant. Die
Arbeitsgruppe von Prof. Anette-Gabriele Ziegler ist ebenfalls in den Workpackages 1,3
und 4 involviert, um Fragen zur Pathogenese und Ätiologie der Inselautoimmunität zu
klären.
E. Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Diabetes mellitus - KKNDm
(Durchführung von und an der TU München)
Seit 2008 fördert das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im
Rahmen des Regierungsprogramms „Gesundheitsforschung: Forschung für den
Menschen“ ein krankheitsbezogenes Kompetenznetz zum Thema Diabetes mellitus in
Deutschland. Ziel des Kompetenznetzes ist es, neue Erkenntnisse über die
Entstehungsbedingungen, die Prävention und Behandlung des Diabetes mellitus zu
gewinnen und dadurch die Versorgung der Bevölkerung zu verbessern.
Die Förderung des Netzwerks durch das BMBF ist (ab 2008) für 12 Jahre geplant. Für
die ersten drei Jahre stehen, neben der Förderung der sieben Verbunde, Mittel für die
Geschäftsstelle zur Verfügung. Nach drei Jahren soll die jährliche Fördersumme
steigen und es sollen neue Projekte in das Netz aufgenommen werden.
Die Projektleiter haben Frau Prof. Dr. med. Anette-Gabriele Ziegler als Sprecherin des
Kompetenznetzes Diabetes mellitus, in ihrer ersten Sitzung am 3. Mai 2008, für eine
Dauer von drei Jahren gewählt. Zudem wurde entschieden, die Geschäftsstelle des
Kompetenznetzes Diabetes in München, in der Nähe der Institution der Sprecherin,
einzurichten.
Geschäftsstelle
Die Geschäftsstelle hat die Aufgabe, die Sprecherin sowie den Vorstand in der
Wahrnehmung ihrer Pflichten zu unterstützen. Sie fördert und koordiniert die
Umsetzung der Netzwerkziele in allen Bereichen. Sie ist unter anderem verantwortlich
für die Planung, Konzipierung und Durchführung von netzwerkübergreifenden
Aktivitäten, in enger Kooperation mit den Mitgliedern im Kompetenznetz.
(Synchronisieren der Abläufe). Zu diesen Aktivitäten zählen zum Beispiel der Workshop
Bridging the needs for type 1 diabetes cure – new beta cells and autoimmune
pathogenesis am 12. Februar 2009, das Harmonisation Meeting am 02. März 2009,
25
das Vorstandstreffen am 22. April 2009 und das Scientific Advisory Board Meeting vom
24. bis 27. Oktober 2009. Zu den weiteren Aktivitäten zählen Symposien, wie das
Schwabinger Workshop-Symposium am 22. September 2009 und der Workshop Fötale
Programmierung/ Gestationsdiabetes am 10. Dezember 2009, das zusammen mit dem
Kompetenznetz Adipositas abgehalten wurde. Dazu zählen aber auch
Telefonkonferenzen, die einmal im Monat stattfinden und Arbeitsgruppentreffen. Ein
weiterer Arbeitsschwerpunkt liegt in der Öffentlichkeitsarbeit und im internationalen
Announcement. Die Geschäftsstelle sammelt alle unter der Schirmherrschaft des
Kompetenznetzes Diabetes veröffentlichten Abstrakts und ist ebenso für die Erstellung
von Presseartikeln verantwortlich. Für das Jahr 2009 sind hier zu nennen eine
Veröffentlichung in der Diabeteszeitschrift „Befund Diabetes“ im Januar 2009, ein
ausführlicher Beitrag im Congress Report im Juni 2009, ein Beitrag im Diabetiker
Ratgeber im August 2009 und eine dauerhafte Präsenz auf vielen Websites im Internet,
wie zum Beispiel auf der Website der DDG, auf dem Diabetes-Portal von Curado, auf
der Website von kids-go und DocMedTV. Die Mitarbeit an der Erstellung von
Informationsmaterial, Flyern und Broschüren für Patienten u. a. ist eine weitere
Obliegenheit der Geschäftsstelle. Zudem soll die Geschäftsstelle eine Mitarbeit in der
Telematikplattform für Medizinische Forschungsnetze (TMF e.V.) arrangieren. Für die
Konzeption einer Corporate-Identity für das Netz (IT-Plattform) ist sie ebenfalls
zuständig. Zusätzlich entstand 2009 eine eigene Website des Kompetenznetzes auf
www.kompetenznetz-diabetes.net. Die Geschäftsstelle ist verantwortlich für die
Organisation von Newslettern (Erstellung, Zusammenstellung im Kontakt mit den
Partnern) und von Arbeitsgruppentreffen (Terminabstimmung, Raumbuchung,
Unterlagenerstellung, generelle Zuarbeit für die Arbeitsgemeinschaften). Außerdem ist
eine enge Kooperation mit den Verantwortlichen der IT-Plattform, insbesondere für
eine Außendarstellung, von großer Bedeutung. Die Verständigung der Geschäftsstelle
mit dem Advisory Board, sowie die Organisation von Advisory Board Sitzungen liegt
ebenfalls in ihrem Zuständigkeitsbereich. Ein weiteres Ressort ist die Mitarbeit beim
Erschließen von weiteren (internationalen) Fördertöpfen. Äußerst wichtig ist die
Kommunikation der Geschäftsstelle mit dem Kompetenznetz Adipositas, um ferner eine
intensive Verknüpfung der beiden Kompetenznetze zu erzielen. Ein weiteres Ziel, die
Erstellung einer weiteren Netz-spezifischen Bildmarke (s.h. www.kompetenznetzemedizin.de), konnte 2009 erfolgreich abgeschlossen werden.
Ebenso stellt die Geschäftsstelle den reibungsfreien Informationsfluss innerhalb des
Netzwerkes sicher. Schließlich fungiert sie als Ansprechpartner und weiterleitende
Stelle für Fragen, Anregungen oder Hinweise aus dem vertikalen Netzwerk und der
Öffentlichkeit sowie für die Weiterleitung von Anfragen außerhalb des Netzwerkes an
das geeignete Kompetenznetzmitglied.
26
Metadatenbank
Neben dem TREPPYD Konsortium von Frau Prof. Ziegler befassen sich weitere
Konsortien primär mit epidemiologischen Daten bzw. patientennahen Forschungsprojekten. Eine Vernetzung dieser Konsortien ist dringend wünschenswert, um die
Synergien innerhalb des Kompetenznetzes besser nutzen zu können. Im
Kompetenznetz entstandene Ergebnisse und Methoden können rascher auf andere
Patientengruppen übertragen werden, wenn ein zentrales Register der erfassten
Patienten und der vorhandenen Untersuchungsergebnisse (Phänotypisierung,
Genotypisierung) vorliegt.
In der „Meta-Datenbank“ werden die innerhalb des Kompetenznetzes im Rahmen von
Studien und Projekten erfassten Probanden dokumentiert. Erfasst wird dabei, welche
Informationen über die einzelnen Personen verfügbar sind, nicht die Daten selbst,
welche natürlich in der Hoheit der einzelnen Projekte / Konsortien verbleiben. Über
diese Meta-Datenbank ist es dann möglich, abzufragen, welche Patientengruppen
(Alter, Diabetestyp, Geschlecht, vorliegende Untersuchungsbefunde etc) innerhalb des
Kompetenznetzes untersucht wurden, und damit für mögliche verbundübergreifende
Projekte, bzw. für Folgeanträge im Rahmen der zweiten Antragsperiode zur Verfügung
stehen.
IT-Plattform
Die Geschäftstelle des Kompetenznetz Diabetes mellitus hat in Zusammenarbeit mit
der Arbeitsgruppe IT-Plattform eine Homepage installiert, um möglichst schnell den
öffentlichen Auftritt des Kompetenznetz Diabetes mellitus zu vollziehen, so dass das
Netzwerk und die Verbünde im Internet präsent sind und gefunden werden. Inhaltlich
ist die Homepage so gestaltet, dass sie das Netzwerk und deren innere Struktur
widerspiegelt, indem sie die Verbünde, die Projekte, die Akteure und die
Kooperationspartner vorstellt. Diese soll dann inhaltlich erweitert und optisch
aufgewertet werden. Die weiteren Ausbaustufen erfolgen modular, entsprechend den
Anforderungen des Kompetenznetz Diabetes mellitus. In weiten Bereichen kann dies
bezüglich Inhalt und Funktionalitäten in Anlehnung an die 18 Internet–Plattformen der
bereits bestehenden Kompetenznetze anderer Krankheitsbilder erfolgen (siehe hierzu:
www.kompetenznetze-medizin.de). Aus technischer Sicht ist die Implementierung eines
”Content Management Systems” (CMS) in Verbindung mit einer datenbankbasierten
Softwarestruktur vorzusehen. Ein nächster Schritt ist der Auf– und Ausbau eines
internen Nutzerbereichs, der ausschließlich den Mitgliedern des Netzwerkes oder
anderen autorisierten Personen zugänglich ist. Es müssen alle gängigen InternetTechnologien beherrscht werden, so dass zahlreiche Funktionalitäten in Absprache mit
dem Netzwerk implementiert werden können.
Harmonisierungskomitee
Ziel des Harmonisierungskomitees ist die Schaffung einer netz- und verbundübergreifenden zentralisierten bzw. harmonisierten Messung von Spezialbiomarkern
innerhalb der beiden Kompetenznetze Diabetes und Adipositas. Es sollen ein oder
mehrere Forschungslaboratorien / Einrichtungen ausgewählt werden, die für die
27
hochwertige zentralisierte Messung spezieller Laborparameter geeignet sind und zur
Verfügung stehen.
Das Harmonisierungskomitee basiert auf einem internen Abstimmungsprozess der
Arbeitsgemeinschaft Biomarker des KKN Diabetes, sowie der Sprecher der
Kompetenznetze Diabetes und Adipositas und der Verbundkoordinatoren. Der
Abstimmungsprozess wurde durch die AG „Biomarker“ (KKNDM) und die
Geschäftsstelle des Kompetenznetz Diabetes und Adipositas geleitet und durchgeführt.
Pädiatrische Biobank
In der Vergangenheit wurde die Forschung im Bereich des kindlichen Diabetes in
Deutschland durch den Mangel an multizentrischen Biobanken erschwert. Daher soll
im Rahmen der Geschäftsstelle des Kompetenznetz Diabetes mellitus eine
deutschlandweit zentral angelegte Pädiatrische Biobank erstellt werden. Die
Kompetenzen des bereits Deutschland- und Österreichweit bestehenden DPVNetzwerks sollen hierfür genutzt werden. DPV ist ein EDV-basiertes
Dokumentationsprogramm für Patienten mit allen Diabetestypen, sowohl für
Erwachsene als auch für Kinder und Jugendliche. Da die Bedeutung der Immunologie
für Typ-1-Diabetes, sowie für weitere Arten von Diabetes, unbestritten ist, sind große
Stichproben erforderlich, um eine verbesserte Charakterisierung und Phänotypisierung
mit den aktuell best bekannten Untersuchungsmethoden durch zu führen. Es werden
daher im Rahmen des Kompetenznetzwerkes Diabetes für diese deutschlandweite
Kohorte unter anderem Serumproben aus einer großen Zahl von neu diagnostizierten
Kindern mit Typ 1 Diabetes (< 3 Monate nach Diabetesdiagnose) gesammelt. Diese
Proben werden sowohl aus der DPV-Initiative in Deutschland/Österreich und dem
TREPPYD-DiMelli Register, in Bayern gewonnen. Es erfolgt dann eine zentrale
Bestimmung von Autoantikörper gegen Insulin, GAD, IA-2 und ZnT8 durch das dafür
qualifizierte Labor der Forschergruppe Diabetes e.V..
TREPPYD
Der TREPPYD-Verbund mit Frau Prof. Ziegler als PI erhält die Förderung für 5
Subprojekte vom Bundesministerium für Bildung und Forschung.
Das vorrangige Ziel des TREPPYD-Konsortiums ist, basierend auf einer genauen
Kenntnis der pathogenetisch-relevanten Faktoren beim Diabetes im Kindes- und
Jugendalter, neue diagnostische und therapeutische bzw. präventive Strategien zu
entwickeln, um die Anzahl erkrankter Personen in Deutschland langfristig zu
reduzieren. Hauptfokus der Untersuchungen in TREPPYD ist die Aufklärung der
Ursachen für die Entstehung sowie die genaue Charakterisierung von
Inselautoimmunität als dem spezifischen Merkmal des Typ-1-Diabetes, um daraus
neue therapeutische Konzepte abzuleiten.
Im Einzelnen soll geklärt werden, inwieweit sich neu aufgetretene Autoimmunität im
Jugendalter vom typischen Muster der Autoimmunität in der frühen Kindheit
unterscheidet und ob die Entstehung sowie die Progression der Autoimmunität durch
Pubertät, Adoleszenz und/oder Übergewicht beeinflusst wird. Ferner sollen genetische
und exogene Faktoren identifiziert werden, die in direktem Zusammenhang mit der
Entwicklung von Autoimmunität und Diabetes stehen und somit potentielle Ziele für
therapeutische Interventionen darstellen. Durch die Entwicklung neuer diagnostischer
Technologien soll es ermöglicht werden, Autoimmunität in verschiedenen
28
Altersgruppen spezifisch zu erkennen, im Verlauf zu beobachten und bezüglich des
Stadiums in der Diabetesentwicklung zu klassifizieren. In neuen experimentellen
Therapieansätzen soll zudem geprüft werden, inwieweit es möglich ist, Autoimmunität
durch induzierte Inselantigen-spezifische Immunregulation zu kontrollieren, um damit
innovative Behandlungsformen für eine potentiellen Heilung des Typ-1-Diabetes zu
etablieren.
Im Rahmen von TREPPYD werden 5 Teilprojekte die oben genannten Ziele interaktiv
bearbeiten. Zwei Projekte untersuchen den Zusammenhang von Autoimmunität,
Übergewicht und Pubertät in der Pathogenese des Diabetes im Jugendalter anhand
einer prospektiven Verlaufsstudie bei nicht-diabetischen Kindern und Jugendlichen mit
familiärem Diabetesrisiko (TEENDIAB, Ziegler) sowie einer Inzidenz-Kohortenstudie bei
jungen neu manifestierten Diabetespatienten (DiMelli, Munte). Ein Projekt untersucht
neue diagnostische Methoden zum Nachweis und zur verbesserten Einschätzung der
Progression von Diabetes-assoziierter humoraler Autoimmunität im Kindes- und
Jugendalter (Autoantikörper-Projekt, Achenbach). Zwei weitere Projekte untersuchen
neue zelltherapeutische Möglichkeiten zur Kontrolle bzw. Regulation von
Inselautoimmunität durch Autoantigen-spezifische Immunmodulation (Treg-Projekt,
Kretschmer; DiaCord, Bonifacio).
29
III. Publikationen 2009
(1)
(2)
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5:219-229, 2009.
Hummel M. Pathogenese und Prävention bei Typ-1-Diabetes. Der Hausarzt
12:38-43, 2009.
Hummel M. Typ 2 Diabetes und Koronare Herzerkrankung - Kommentar: A
Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery
Disease. The BARI 2D Study Group. DMW 134:1616-17, 2009.
Hummel M. Kommentar: Nutzen-Risiko Abwägung bei Glitazonen. MMW
151:68-69, 2009.
Hummel M. Gastrointestinale Komplikationen und Komorbiditäten bei Diabetes.
MMW- Fortschritte der Medizin 151(44):45-48, 2009.
Hummel M, Schnell O. Clinical studies on chromium supplementation in diabetes
mellitus. Current Topics in Nutraceutical Research 7:1-10, 2009.
Hummel M. Typ 2 Diabetes und Koronare Herzerkrankung - Kommentar: A
Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery
Disease. The BARI 2D Study Group. Diabetologie und Stoffwechsel 4:359-60,
2009.
31
(9)
Koczwara K, Meier-Stiegen F, Pflüger M. 1. Symposium des
„Krankheitsbezogenen Kompetenznetz Diabetes mellitus“ in München, 23.
September 2008: Typologie des Diabetes im Kindes- und Jugendalter. Diabetes
Congress Report 3:14-17, 2009.
(10) Meier M, Hummel M. Cardiovascular disease and intensive glucose control in
type 2 diabetes mellitus: moving practice toward evidence-based strategies.
Vascular Health and Risk Management 5:859-871, 2009.
(11) Schnell O, Otter W, Müller M, Hummel M, Mehnert H. Herzinsuffizienz bei
Diabetes: Natriuretische Peptide im Fokus. Diabetes, Stoffwechsel und Herz
18:269-76, 2009.
(12) Ziegler AG, Boerschmann H, Walter M. Antigen-based therapy for treating
childhood type 1 diabetes. Curr. Diab. Rep 9(2):98-9, 2009.
Abstracts
(1)
Achenbach P, Lampasona V, Landherr U, Koczwara K, Krause S, Grallert H,
Winkler C, Pflüger M, Illig T, Bonifacio E, Ziegler AG. Autoantibodies to zinc
transporter 8 and SLC30A8 genotype stratify type 1 diabetes risk. (IDS 2009,
Poster) Program & Abstracts :62, 2009.
(2) Boerschmann H, Winkler C, Knoppf A, Ziegler AG. Auftreten von
Inselautoantikörpern und Typ 1 Diabetes mellitus bei Kindern von Frauen mit
Gestationsdiabetes. (DDG 2009) Diabetologie und Stoffwechsel 4(suppl1):39,
2009.
(3) Boerschmann H, Hummel M, Rabl W, Ziegler AG. Characterisation of patients
with new onset diabetes and prospective follow-up from birth to diabetes onset.
(ESPE 2009) Horm Res 72(Suppl3):181, 2009.
(4) Bonifacio E, Yu L, Williams A, Eisenbarth G, Bingley P, Koczwara K, Mueller P,
Schatz D, Krischer J, Steffes M, Akolkar B. Harmonization of GAD- and IA-2
autoantybodies assays for NIDDK consortia. (IDS 2009, Poster) Program &
Abstracts :79, 2009.
(5) Ebe S, Schuppenies A, Lachmann L, Boerschmann H, Hofbauer V, Bunk M,
Ziegler A. Mögliche Prävention von Typ 2 DM - erste Daten der PINGUIN-Studie
(postpartale Intervention bei Gestationsdiabetikerinnen unter Insulintherapie).
(DDG 2009, Poster) Diabetologie und Stoffwechsel 4(suppl1):32, 2009.
(6) Guo LH, Jäger A, Koczwara K, Knopff A, Ziegler AG, Bonifacio E, Achenbach P.
A simplified method to assess insulin autoantibody affinity. (IDS 2009, Poster)
Program & Abstracts:78, 2009.
(7) Heide J, Krause S, Walschus U, Hoss AM, Wassmuth R, Achenbach P,
Schlosser M. Prognostic relevance of autoantibodies against IA-2beta in IA-2Apositive school children from the general population. (EASD 2009, Poster)
Diabetologia 52 (suppl1):113, 2009.
(8) Heide J, Krause S, Walschus U, Hoss AM, Wassmuth R, Achenbach P,
Schlosser M. Prognostic relevance of autoantibodies against IA-2beta in IA-2Apositive school children from the general population. (DDG 2009, Poster)
Diabetologie und Stoffwechsel 4 (suppl1):43, 2009.
(9) Hummel M. Polyneuropathie bei Suchtkrankheiten. Suchtmedizin in Forschung
und Praxis 11:155-56, 2009.
(10) Hummel M, Boerschmann H, Storz E, Ziegler AG. Characterisation of patients
with new onset diabetes and prospective follow-up from birth to diabetes onset.
(EASD 2009) Diabetologia 52 (suppl1): 193, 2009.
32
(11) Hummel S, Boerschmann H, Pflueger M, Hummel M, Ziegler AG. Prevalence
and predictors of overweight in offspring of mothers with gestational diabetes.
(EASD 2009, Vortrag) Diabetologia 52 (suppl1) 64-5, 2009.
(12) Koczwara K, Knopff A, Krause S, Pflüger M, Winkler C, Bonifacio E, Ziegler AG.
Transmission of maternal islet antibodies remains after five additional follow-up
years still associated with a decreased risk of autoimmune diabetes in offspring
of mothers with type 1 diabetes. (IDS 2009, Poster) Program & Abstracts:42,
2009.
(13) Koczwara K, Knopff A, Krause S, Pflüger M, Winkler C, Bonifacio E, Ziegler AG.
Die transplazentäre Übertragung von Inselautoantikörpern korreliert auch nach
fünf zusätzlichen Nachverfolgungsjahren mit einem verringerten Diabetesrisiko
der Nachkommen. (DDG 2009, Poster) Diabetologie und Stoffwechsel
4(suppl1):96, 2009.
(14) Krause S, Mollenhauer U, Jäger A, Lampasona V, Bonifacio E, Ziegler AG,
Achenbach P. Zinc Transporter 8 autoantibody profiles in patients with recently
diagnosed Type 1 diabetes. (EASD 2009, Vortrag). Diabetologia 52 (suppl1):84.
(15) Lachmann L, Boerschmann H, Schuppenies A, Hofbauer V, Bunk M, Ebe S,
Ziegler A-G. Körperliche Aktivität, BMI und WHR bei PINGUIN (Postpartale
Intervention bei Gestationsdiabetikerinnen unter Insulintherapie) zur Prävention
von T2DM. (DDG 2009, Poster) Diabetologie und Stoffwechsel 4(suppl1):32-33,
2009.
(16) Landherr U, Lampasona V, Koczwara K, Krause S, Illig T, Bonifacio E, Ziegler
AG, Achenbach P. The SLC30A8 gene polymorphism R325W can stratify type 1
diabetes risk among ZnT8 autoantibody positive children. (DDG 2009, Vortrag).
Diabetologie und Stoffwechsel 4(suppl1):25, 2009.
(17) Meier-Stiegen F, Hummel M, Ziegler AG. Unterschiedliche Charakteristika der
Inselautoimmunität im frühkindlichen Alter und während der Pubertät – aktuelle
Ergebnisse der BABYDIAB Studie führen zur TEENDIAB Studie. (DDG 2009,
Vortrag) Diabetologie und Stoffwechsel 4(suppl1):27, 2009.
(18) Ziegler AG, Pflüger M, Koczwara K, Winkler C, for The TEDDY Study Group,
Finland, Sweden, Germany & the U.S. Is the increase in type 1 diabetes
incidence due to faster progression from autoantibody positivity to disease? (IDS
2009, Poster), Program & Abstracts:25, 2009.
IV. Auszeichnungen 2009
Ernst-Friedrich-Pfeiffer-Preis 2009 der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (Dr. Peter
Achenbach)
33
V. Drittmittel 2009 (Personal und Sachmittel)
EP7-HEALTH-2007, DIAPREPP N202013
Projekt: Diabetes type 1 prediction, early pathogenesis, and prevention
Period: 2008-2010
Funding around 180.000,- Euro yearly
Principal investigator
NIH (National Institute of Health, USA)
Consortium: The Environmental Determinats of Diabetes in the Young (TEDDY) Study
October 2002 – September 2013
Per year: 869.489,- US$
Principal Investigator
JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation, USA)
Project: 1-2003-646
BABYDIAB-German multicenter study to evaluate risk- and protective factors for the
development of islet autoimmunity and type 1 diabetes in offspring of parents with type
1 diabetes
August 2006 – July 2009
Per year: US $ 150.000,Principal Investigator
NIH (National Institute of Health, USA)
Type 1 Diabetes TrialNet
Natural history Study in type 1 diabetes
Laufzeit: Mai 2004 – 2010
25.000,- US$ in 2009
Principal Investigator für Deutschland
Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF)
Type 1 Diabetes TrialNet
Januar 2009 – Dezember 2011
Funding in 2009: 71.500,- US$
Principal Investigator
JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation, USA)
JDRF File# 8-2006-313)
Primary intervention with mucosal insulin for prevention of type 1 diabetes in infants at
high riskto develop diabetes: Diabetes Pre-POINT trial
Per year: 60.000,- US$
Period: 2006-2009
Co-Investigator
JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation, USA)
The ANti-Interleukin 1 in Diabetes Action trial (AIDA)
Präventionsstudie beim Typ 1 Diabetes
Period: 2008-2011
Ca 12.000,- Euro per Jahr
Co-Investigator
34
Adromeda Biotech Ltd.
Multinationale, randomisierte Doppelblindstudie in Phase III zur Untersuchung der
klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von DiaPep277TM bei Patienten mit frisch
diagnostiziertem Typ 1 Diabetes
period 2007 - 2011
Funding for 2009: 30.000 Euro
Co-investigator
JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation, USA)
Early Career Patient-oriented Diabetes Research Award
For coworker Dr. Peter Achenbach
Grant: 11-2005-1117
Projekt: Staging and monitoring of pathogenesis and intervention in Type 1 diabetes
Period: 2005 - 2010
Funding: 150.000,- US$ yearly
NIH-DFG Research Career Transition Award Programme (4 Jahre)
For coworker Dr. Kerstin Koczwara
Period: 2004-2010
Post-doc position for 4 years
University of Florida – Dr. Schatz
Projekt: Cord Blood Therapies
Period: 2008 - 2010-02-03
Funding: 40.000US$ yearly
Diverse klinische Studien (General Hospital Boston, MSD Sharp, University of
Glasgow, Novartis)
Einnahmen 2009: ca. 12.500 Euro
BMBF - Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Diabetes mellitus: Translational
Research on the early pathogenesis and prevention of young-onset diabetes
(TREPPYD)
Für das Vorhaben: “Verbundprojekt: Kompetenznetz Diabetes: Verbund Treppyd,
Verbundkoordination und TP 1: TEENDiab-Kohortenstudie, TP 2: NoddyKohortenstudie und TP 4: Inselzellen-Autoantikörper und TP Netzkoordination:
Geschäftsstelle, Metadatenbank, IT-Plattform und TP Harmonisierungskomitee, TP
Pädiatrische Biobank”
Projekt: TP Netzkoordination: Geschäftsstelle, Metadatenbank, IT-Plattform und
TP Harmonisierungskomitee, TP Pädiatrische Biobank
Period: 2008 - 2011
Funding 2009: 500.845,- Euro
Sprecherin Prof. Dr. med. A.-G. Ziegler
Principal investigator
Durchführung: Technische Universität München, vertreten durch das Klinikum Rechts
der Isar
TP 1: TEENDiab-Kohortenstudie
Period: 2008 - 2011
Funding 2009: 243.791,- Euro
For coworker Prof. Dr. med. A.-G. Ziegler
35
Durchführung: Technische Universität München, vertreten durch das Klinikum Rechts
der Isar
TP 2: DiMelli – Cohort Study (ehemals Noddy)
Period: 2008 - 2011
Funding 2009:: 74.835,- Euro
Dr. Axel Munte, KVB
Co-Investigator
Durchführung: Technische Universität München, vertreten durch das Klinikum Rechts
der Isar
TP 4: Islet autoantibody high-end characterisation for pathogenetic and
therapeutic monitoring of autoimmune diabetes
Funding 2009: 69.084,- Euro
For coworker Dr. Peter Achenbach
Durchführung: Technische Universität München, vertreten durch das Klinikum Rechts
der Isar
BMBF Klinische Studien
Primary intervention with mucosal insulin for prevention of type 1 diabetes in infants at
high risk to develop diabetes: Diabetes Pre-POINTand POINT trial
Per year: 120.000,- Euro
Period: 2008-2010
Co-Investigator
Durchführung: Technische Universität München, vertreten durch das Klinikum Rechts
der Isar
Diverse klinische Studien TUM (Vita34)
Spende für Nabelschnurprojekt
Einnahmen 2009: 50.000 Euro
36
VI. Gastreferenten 2009
29.05.2009:
Dr. Thomas Delong, Department of Immunology, University of Colorado at Denver and
National Jewish Health, Denver, USA:
Identification of a New Antigen for Autoreactive T Cells in Type 1 Diabetes
Schwabinger Workshop-Symposium (September 22, 2009)
Introductions: Anette-Gabriele Ziegler, Munich, Germany, Ezio Bonifacio, Dresden,
Germany
Pathogenesis: Chair: Sandra Hummel, Munich, Germany, Lydia Henneberger,
Munich, Germany
“A changing pathogenesis – from chronic to acute.” Maren Pflüger, Munich, Germany
„Rapid versus slow progressors.” Michael Hummel, Munich, Germany, Heike
Boerschmann, Munich, Germany, Elena Storz, Munich, Germany
“The influence of the HHEX-IDE gene on growth.” Christiane Winkler, Munich,
Germany
“New onsets today – update from Dimelli.” Leonore Thümer, Munich, Germany
Initiation and Expansion of Autoreactivity: Chair: Peter Achenbach, Munich,
Germany, Paolo Monti, Milan, Italy
“IL-7 mediated T-cell expansion and regulation.” Paolo Monti, Milan, Italy
“Identification and measurement of autoreactive T-cells.” Anne Heninger, Dresden,
Germany
“Does the humoral autoimmune response in diabetes start with IgM?” Kathrin Ohliger,
Munich, Germany, Kerstin Koczwara, Munich, Germany
“Autoantibody profiles and epitopes in prediabetes.” Ruth Chmiel, Munich, Germany,
Peter Achenbach, Munich, Germany
“Autoantibodies in the DPV cohort.” Stephanie Krause, Munich, Germany
Novel assays and technology: Chair: Vito Lampasona, Milan, Italy, Kerstin Koczwara,
Munich, Germany
“Non-radioactive autoantibody assays.” Vito Lampasona, Milan, Italy
“Dresden protein facility: insulin and IL-7 mutants.“ Ralf Paul, Dresden, Germany
“Identifying autoreactive B-and T-cell receptors of single cells.” Anne Eugster, Dresden,
Germany
“Identification of diabetes relevant antigens using a mouse model.” Kerstin Koczwara,
Munich, Germany, Helena Balke, Munich, Germany
Prevention / reversal of type 1 diabetes: Chair: Martin Füchtenbusch, Munich,
Germany, Anne Eugster, Dresden, Germany
“Effect of delayed gluten introduction on the development of islet and celiac antibodies.“
Sandra Hummel, Munich, Germany, Maren Pflüger, Munich, Germany
“Metabolic and pharmacological effects of 1,25 (OH)2 Vitamin D3 on new onset type 1
diabetes.” Markus Walter, Munich, Germany, Johannes Försch, Munich, Germany
“T-regulatory cell therapy.” Anke Theil, Dresden, Germany
“Strategies to improve islet function after transplantation.” Danielle Borg, Dresden,
Germany
“Current state of islet transplantation in Germany.“ Ezio Bonifacio, Dresden, Germany
37
Workshop Fötale Programmierung/ Gestationsdiabetes (10. Dezember 2009)
Moderation: Hans Hauner, Sprecher Kompetenznetz Adipositas, Anette-Gabriele
Ziegler, Sprecherin Kompetenznetz Diabetes
Epidemiologie:
„Potenzial der Bayerischen Perinatalerhebung.“ Rüdiger von Kries, Institut für Soziale
Pädiatrie und Jugendmedizin der LMU
„Epidemiologie des Gestationsdiabetes.“ Martin Füchtenbusch, Klinikum Schwabing,
München
Tiermodelle:
„Molekulare Mechanismen der fetalen Programmierung am Beispiel des Diabetes
mellitus.“ Claudia Eberle, LMU München
„Mausmodell - Fetale metabolische Programmierung.“ Susanne Neschen, Helmholtz
Zentrum München, Martin Hrabe de Angelis, Helmholtz Zentrum München
Fötale Programmierung – experimentelle Humanstudien:
„Die INFAT-Studie: Beeinflusst das n-3/n-6-Fettsäure-Verhältnis die
Fettgewebsentwicklung der Nachkommen?“ Ulrike Amann-Gassner, Else KrönerFresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin, TUM
„Mikroarray-Untersuchungen an der humanen Plazenta: Veränderungen durch n-3Fettsäuren.“ Bernhard Bader, Else Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin,
TUM
„Gestationsdiabetes, Entzündung und Adipositasrisiko: epigenetische Modulation.“
Nicole Ramin, Else Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin, TUM
„Lebensstilintervention zur Begrenzung der Gewichtszunahme in der Schwangerschaft
– eine Machbarkeitsstudie.“ Kathrin Seeger, Else Kröner-Fresenius-Zentrum für
Ernährungsmedizin, TUM
Postpartales Risiko für Mutter und Kind:
„Diabetesrisiko postpartum – update der Deutschen prospektiven GDM-Studie.“ Maike
Wallner, Institut für Diabetesforschung
„Insulinresistenz- und Übergewichtrisiko bei Nachkommen von Frauen mit
Gestationsdiabetes.“ Sandra Hummel, Institut für Diabetesforschung, Heike
Boerschmann, Institut für Diabetesforschung
Prävention:
„PINGUIN- postpartale Intervention zur Prävention von Typ-2-Diabetes.“ David
Wiesenäcker, Forschergruppe Diabetes der TUM
„Metabolomics bei Gestationsdiabetes.“ Wolfgang Peissner, Haunersche Kinderklinik,
LMU, Berthold Koletzko, Haunersche Kinderklinik, LMU
„Atemluftprofile bei Gestationsdiabetes mittels PTR-MS in Echtzeit.“ Wilfried Szymczak,
Helmholtz Zentrum München
„MUKIS- Sportintervention bei Frauen mit Gestationsdiabetes.“ Lydia Henneberger,
Institut für Diabetesforschung, Renate Oberhoffer, Lehrstuhl für Sport und
Gesundheitsförderung der TUM
Adipositas - postpartales Risiko:
„Fetale Programmierung des Adipositasrisikos des Kindes - pränatale Faktoren.“
Regina Ensenauer, Kinderklinik und Kinderpoliklinik der LMU im Dr. von Haunerschen
Kinderspital
38
DASP 2009 workshop session (May 17, 8.30-11.00)
VENUE: CLINICAL RESEARCH CENTER (CRC), UNIVERSITY HOSPITAL MAS,
MALMÖ
Moderator: Peter Achenbach and Pat Mueller
1.
Welcome and Introduction
2.
DASP 2009 workshop on standard autoantibodies: GADA, IA-2A, IAA, ICA
Pat Mueller
3.
3.1.
Efforts to improve standard antibody assay performance
The Antibody Assay Harmonization Program: GADA and IA-2A
Ezio Bonifacio
Performance of labs using the Harmonization Protocol in DASP 2009
Alistair Williams
10 years of WHO standard for GADA and IA-2A
Alistair Williams
DASP 2009 IAA competition sub-study
Peter Achenbach
3.2.
3.3.
3.4.
4.
4.1
4.2.
4.3.
4.4.
4.5.
New and more recent markers in DASP
Autoantibodies to Zinc Transporter 8: Background and Materials used in the
DASP 2009 ZnT8A sub-study
Janet Wenzlau
Results of the DASP 2009 ZnT8A sub-study
Vito Lampasona
IA-2beta autoantibodies
Michael Schlosser
Antigen X
David Harlan
Anti-Idiotype Antibodies in Type 1 Diabetes: Background and Evaluation in
DASP 2009
Christiane Hampe
5.
Combined appearance of GADA, IA-2A, IAA, and ZnT8A in DASP samples
Michael Schlosser
6.
Summary and Outlook
39
VII. Presse- und Öffentlichkeitsarbeit 2009
Seit Ende 2004 gibt es dieses neue Aufgabengebiet. Die aktive Presse- und
Öffentlichkeitsarbeit dient unter anderem zur Unterstützung der Rekrutierung für die
verschiedenen Studien.
Einzelne Aktivitäten der Pressearbeit:
•
•
•
Ganzjährig Veröffentlichungen
o in Elternzeitschriften wie KIDSgo!; Eltern, Mein Kind, Baby&Co.,
jung&gesund
o in Diabetes- und Apothekenzeitschriften für Laien wie Diabetes Journal,
feelfree, Befund Diabetes, Diabetiker Ratgeber, Neue Apotheken
Illustrierte; Stixi, Diabetes aktuell, Apothekenspiegel
o in Zeitschriften für Fachpersonal wie Deutsche Hebammenzeitschrift,
Deutsche Zeitschrift für Klinische Forschung, Kinderärztliche Praxis,
Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Ärztezeitung, Kinder- und
Jugendmedizin, Pädiatrix
o in Mitgliederzeitschriften von Krankenkassen wie BKK Gesundheit und
KKH aktiv
o auf vielen Portalen im Internet wie www.adipositas-page.de,
www.diabsite.de, www.diabetes-heute.de, www.diabetesindex.de
o in der Tagespresse wie Süddeutsche Zeitung, Augsburger Allgemeine,
Berliner Zeitung, Rheinischer Merkur
o in Newslettern wie curado, Diabetes News und von der Bayerischen
Apothekenkammer
o in sonstigen Zeitschriften wie Focus, Reformhaus Kurier, Mach mal
Pause
Fernsehbeiträge: WDR Servicezeit Gesundheit, Bayerischer Rundfunk
Hauptsache Gesund,
Radiobeiträge: B2 Wissen, B5 Gesundheitsmagazin
Einzelne Aktivitäten der Öffentlichkeitsarbeit
•
•
•
Mail- und Telefonaktionen für Gynäkologen, Pädiater, Diabetologen und
Selbsthilfegruppen
Belieferung von verschiedenen Veranstaltungen mit Infomaterial wie Hebammen
Forschungsworkshops,
Veranstaltungen
von
Selbsthilfegruppen,
Diabetikertagen und der Tagungen der DDG
Teilnahme am Tag der Offenen Tür des Klinikums rechts der Isar
40
2. Arbeitsgruppe Prof. Standl
I. Bericht 2009
Die Arbeiten am Schwabinger Herzinfarkt- und Schlaganfallregister wurden gemeinsam
mit der Arbeitsgruppe von Prof. Schnell durchgeführt (siehe dort). Neu begonnen bzw.
weiter ausgebaut wurde die Mitarbeit bei mehreren großen randomisierten LangzeitMultizenter-Interventionsstudien mit verschieden Konzepten zur Blutzucker senkenden
Therapie mit Blick auf die Prävention von kardiovaskulären Endpunkten in Kooperation
mit der Oxford Trial Unit, United Kingdom sowie der Duke University, United States:
1) Steering-Committee TECOS Trial (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with
Sitagliptin in Patients with Type 2 Diabetes). In Tecos sollen ca 15 000 Patienten mit
Typ-2-Diabetes unter üblicher Versorgung bei niedergelassen Ärzten eingeschlossen
und über mindestens vier Jahre beobachtet werden. Hauptendpunkte sind HerzKreislauf-Tod, nichttödliche Herzinfarkte und Schlaganfälle. In speziellen Strata wird
der Inkretin-Enhancer Sitagliptin on Top einer Therapie mit Metformin, bzw einer
Therapie mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Glitazon untersucht. Zum Jahresende
2009 waren bereits über 1000 Patienten weltweit eingeschlossen.
2) Data Safety Monitoring Board ACE Trial (Acarbose Cardiovascular Evaluation). In
ACE sollen 7500 Patienten mit Zustand nach einem Herzinfarkt vor mindestens 3
Monaten und einer gleichzeitig bestehenden gestörten Glukosetoleranz über
mindestens vier Jahre mit Blick auf weitere kardiovaskuläre Endpunkte
(kardiovaskularer
Tod,
nichttödliche
Herzinfarkte
und
Schlaganfälle,
Krankenhausaufenthalte wegen kardiovaskulärer Krankheiten) sowie bzgl. des
Auftretens eines manifasten Diabetes mellitus unter randomisierter, doppelblinder
Therapie mit Acarbose beobachtet werden. Die Studie wird in China und Hongkong
durchgeführt. Zum Jahresende 2009 waren bisher ca 500 Patienten eingeschlossen
worden.
3) Abschluss der aktiven Datenerhebung in NAVIGATOR (Nateglinide And Valsartan in
Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research), Data Safety Monitoring Board.
NAVIGATOR untersucht in einem 2x2 Factorial Design bei über 10 000 HochrisikoPatienten mit einer gestörten Glukosetoleranz die Effekte des Angiotensin-RezeptorBlockers Valsartan und des kurz wirksamen Sulfonylharnstoffanalogs Nateglinid auf
das Auftreten eines manifesten Diabetes melltus sowie hinsichtlich der Prävention
kardiovaskulärer Ereignisse (siehe auch das Design-Paper zu NAVIGATOR im
Literaturverzeichnis). Die vordefinierte Zahl von knapp unter 1 400 Ereignissen wurde
2009 nach einer Beobachtungszeit von ca 6,5 Jahren erreicht. Die Datenauswertung ist
mittlerweile abgeschlossen. Die Publikation erfolgt im März 2010 im New England
Journal of Medicine parallel zur Präsentation beim Kongress des American College of
Cardology.
Die Arbeiten zum Update und zur Harmonisierung einer weltweiten Definition des
Metabolischen Syndroms sind mittlerweile abgeschlossen und führten zu einer
Publikation in Circulation 2009 (siehe Literaturverzeichnis).
Die Kontroversen und Debatten über die richtige Zielsetzung für die Blutzucker
senkende Therapie nach der Veröffentlichung der enttäuschenden Studienergebnissen
von ACCORD, ADVANCE und VADT im Kontext mit kardiovaskulären Ereignissen
wurden in einer eigenen Arbeit analysiert und veröffentlicht (siehe Literaturverzeichnis).
41
Bzgl. des komplexen Krankheitsbilds des diabetischen Fuß-Syndroms wurde die
Situation von Diagnostik und Therapie 2009 revidiert und in den Evidenz-basierten
Leitlinien dargestellt (siehe Literaturverzeichnis).
II. Veranstaltungen 2009
Im Rahmen des Europäischen Kardiologenkongresses 2009 in Barcelona und des
Internationalen Diabeteskongresses in Montreal wurden gemeinsam mit der EASD
Study Group für Cardiovascular Disease und Diabetes mellitus eigenständige
Symposien organisiert und die entsprechenden Webcasts auf der Instituts-Website
verfügbar gemacht (siehe Bericht von Prof. Schnell).
III. Funktionen 2009
Als Vize-Präsident der EASD Study Group Cardiovascular Disease und Diabetes
mellitus war E. Standl Mitorganisator des Annual Meetings in Cluj-Napoca im
November 2009 und wurde dort in seiner Funktion als Vize-Präsident für weitere drei
Jahre wieder gewählt.
IV. Veröffentlichungen 2009
(1)
E Standl, M Müller, O Schnell
The impact of glucose-lowering therapy on cardiovascular outcomes
Best practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism (2009)
23:401-411
(2)
O Schnell, W Otter, E Standl
The Munich Myocardial Infarction Registry. Translating the European Society of
Cardiology (ESC) and European Association for the Study of Diabetes (EASD)
Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular disease into clinical
practice
Diabetes Care (2009) 32, Suppl 2:326-330
(3)
KGMM Alberti, RB Eckel, SM Grundy, PZ Zimmet, JM Cleeman, KA Donato,
J-C Fruchart, WPT James, CM Loria, SC Smith unter Mitwirkung von E Standl
Harmonizing the Metabolic Syndrome. A joint interim statement of the
International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention;
National Heart, Lung and Blood Institute; American Heart Association;
World Heart Federation; International Atherosclerosis Society and International
Association for the Study of Obesity Circulation.
2009; 120:1640-1645
(4)
Stiegler H, Lawall H, Müller OA, Podhaisky H, Standl E
Der diabetische Fuß. In: Rationelle Diagnostik und Therapie in der Inneren
Medizin. Leitlinien-basierte Empfehlungen für die Praxis. Hrsg.: Dierkesmann R,
Fleig WE, Heidrich H, Hempel H, Kern WV, Meyer J, Müller OA, Specker Ch,
Wanner C.
Elsevier, Urban & Fischer (2009) S. E2:1-3
42
(5)
R M Califf, M Boolell, S M Haffner, M A Bethel, J McMurray, A Duggal, RR
Holman for the NAVIGATOR Study Group under inclusion of E. Standl, Data
Safety Monitoring Committee
Prevention of diabetes and cardiovascular disease in patients with impaired
glucose tolerance: Rationale and design of the Nateglinide and Valsartan in
Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) Trial Am Heart J
2008; 156:623-632
43
3. Arbeitsgruppe Prof. Schnell
I. Bericht 2009
Diabetes und Herz
Das Forschungsprojekt „Silent diabetes“ wurde fortgeführt und erste Daten wurden auf
Kongress der Europäischen Kardiologen (ESC) in Barcelona (Abstracts Nr. 1) und der
Jahrestagung der EASD Study Group Diabetes and Cardiovascular Disease in Cluj
vorgestellt. In dem Projekt wurde bei 764 Patienten, die eine elektive
Koronarangiografie erhielten, und bei denen kein Diabetes im Vorfeld bekannt war, ein
oraler Glukosebelastungstest durchgeführt. Ziel war die Charakterisierung der
Häufigkeit von nicht bekannten Störungen des Glukosestoffwechsels in dieser
Hochrisikogruppe auch mit Blick auf die Ausprägung einer koronaren Herzerkrankung.
Table 1: Prävalenz der Dysglykämie bei Patienten mit elektiver
Koronarangiografie
No CAD (n = 35)
Min CAD (n =
121)
1-VD (n = 147)
2-VD (n = 152)
3-VD (n = 199
P-Value (for
trend)
Normal(n =
330)
71.4 %
62.8 %
IFG(n =
8)
2.9 %
3.3 %
IGT(n =
236)
22.9 %
28.1 %
DM(n =
80)
2.9 %
5.8 %
52.4 %
43.4 %
43.2 %
p < 0.001
0.7 %
1.3 %
0.0 %
n.s.
32.0 %
42.8 %
41.2 %
p = 0.02
15.0 %
12.5 %
15.6 %
p = 0.03
Die Untersuchung zeigt erstmals, dass die Häufigkeit von IGT und Diabetes in
Beziehung zur Ausprägung der koronaren Herzerkrankung steht. Patienten mit einer 2und 3-Gefäßerkrankung sind in mehr als 50 % davon betroffen. Mit Zunahme der
koronaren Herzerkrankung nahmen NGT und IGT in dieser Population ab.
In einer Übersichtsarbeit wurde klinisch wichtig Aspekte bei der Umsetzung der ESC /
EASD Leitlinien in der Praxis vorgestellt. Exemplarisch wurde hier auf das Münchener
Herzinfarktregister eingegangen und dessen Ergebnisse als Beispiel für eine
gelungene Umsetzung der Leitlinien präsentiert (Übersichtsarbeiten Nr. 1). In diesem
Zusammenhang wurden in einer weiteren Übersichtsarbeit aktuelle Studienergebnisse
zu Diabetes und kardiovaskulären Endpunkten veröffentlicht (Übersichtsarbeiten Nr.
2).
Auch Effekte von Langzeitnitraten auf die Endothelfunktion und den oxidativen Stress
wurden ebenso publiziert (Übersichtsarbeiten Nr. 3). Auch über das Monitoring von
kardialen Markern bei Diabetes und Herzinsuffizienz wurde berichtet
(Übersichtsarbeiten Nr. 4).
44
Diabetes und Schlaganfall
Das Münchener Schlaganfallregisters wurde fortgeführt und um weitere Analysen
erweitert. Vergleichend wird ein Schlaganfallregister innerhalb der „Stroke Unit“ des
Krankenhauses München Pasing aufgebaut. Die Ergebnisse hierzu werden 2010
publiziert.
Therapie des Diabetes
Es wurde eine Langzeitstudie zur Therapie mit Exenatide publiziert. Dabei wurden
insbesondere gute Effekte auf die HbA1c-Absenkung und die Gewichtsentwicklung
gefunden (Originalarbeiten Nr. 1). Die vielfältigen Effekte von Acarbose in der Monound Kombinationstherapie bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes wurden ebenso in
einer Übersichtarbeit veröffentlicht (Übersichtsarbeiten Nr. 5).
Die Wirkungen von Chrom als Supplement mit Blick auf Insulinresistenz und Diabetes
wurden in einer Publikation zusammengefasst (Übersichtsarbeiten Nr. 6).
Zur Diskussion über mögliche kanzerogene Effekte von Insulinen wurden ebenso
Stellung genommen (Übersichtsarbeiten Nr. 7).
Glukosemonitoring bei Diabetes
Es wurde ein Europäisches Konsensuspapier zur Blutglukoseselbstkontrolle (SMBG),
in dem praktische Empfehlungen für SMBG und die Zielwerte für Typ-1, Typ-2- und
Gestationsdiabetes gegeben werden, publiziert (Übersichtsarbeiten Nr. 8). Hier schließt
sich ein deutschsprachiges Statement zur Rolle der Selbstmessung der Blutglukose bei
Diabetes mellitus an (Übersichtsarbeiten Nr. 9)
Bei der Entstehung von Komplikationen spielt die Variabilität der Glukose eine
entscheidende Rolle (Übersichtsarbeiten Nr. 10). Dazu wurden verschiedene
Parameter der Analyse der Variabilität auch mit Blick auf ihren Einsatz in der Klink
analysiert (Übersichtsarbeiten Nr. 11).
In einer weiteren Publikation zur Beurteilung der Stoffwechsellage wurde erstmals das
“Glukosepentagon“ eingeführt (Übersichtsarbeiten Nr. 12): Dabei bilden in einem
neuen Modell fünf Parameter (HbA1c und aus CGM-Profilen Mittelwert der
Glukosekonzentration, Standardabweichung, AUC im hyperglykämischen Bereich und
pro Tag verbrachte Zeit im hyperglykämischen Bereich) die Achsen eine
“Glukosepentagons“.
Die klinische Wertigkeit wird in langfristigen Studien validiert werden.
45
II. Symposien und Gastreferenten 2009
Mit Unterstützung des Vereins zur Förderung der internationalen wissenschaftlichen
Kommunikation im Bereich der Diabetologie e.V. und in Kooperation mit der EASD
Study Group “Diabetes and Cardiovascular Disease“ wurden ein Symposium anlässlich
des Europäischen Kardiologen-Kongresses in Barcelona und ein Symposium
anlässlich des Weltdiabetes-Kongresses in Montreal ausgerichtet.
Die Resonanz auf die Symposien war hervorragend und zeigte sich auch in der hohen
Teilnehmerzahl von mehr als 400 und 300 Teilnehmern.
Programm ESC Barcelona
Diabetes and the Heart: State-of-the-art treatment strategies
A symposium of the Munich Diabetes Reseach Institute and the Diabetes &
Cardiovascular Disease EASD Study Group
1st September 2009, ESC Congress 2009 Barcelona, 2:00 p.m. – 3:30 p.m.
Chair: O. Schnell, E. Standl
14:00 – 14:20
Pathophysiology of diabetes and cardiovascular diseasae
A. Ceriello (Warwick, UK)
14:20 – 14:40
Novel diabetes strategies and their potential to reduce the
cardiovascular burden
P. Valensi (Paris, F)
14:40 – 15:00
Diabetes, platelet dysfunction and cardiovascular risk
D.L. Bhatt (Cleveland, US)
15:00 – 15:20
Coronay revascularization in the diabetic patient: Chosing the best
treatment
M. Roffi (Geneva, CH)
15:20 – 15:30
Conclusion
A. Ceriello (Warwick, UK)
46
Programm IDF Montreal
Diabetes and the Heart: State-of-the-art treatment strategies
A symposium of the Munich Diabetes Research Institute and the Diabetes &
Cardiovascular Disease EASD Study Group
19th October 2009, IDF Congress 2009 Montreal, room 524, 5:30 – 7:30 pm.
Chair: Standl E, Schnell O
5:30 - 6:00 pm
HbA1c for Diagnosis of Diabetes
What are we gaining, what are we losing? The view of the
epidemiologist
P. Zimmet
6:00 - 6:30 pm
Is HbA1c sufficient for the evaluation of hyperglycemia-related CVD
risk in diabetes?
A. Ceriello
6:30 - 7:00 pm
CV effects of GLP analogues and DPP-IV inhibitors
D. Drucker
7:00 - 7:25 pm
Hypoglycemia as a CV-risk factor
J. Tuomilehto
7:25 - 7:30 pm
Summary
A. Ceriello
47
III. Veröffentlichungen 2009
Abstracts
(1)
Doerr R, Spitzer S G, Stumpf J, Otter W, Tschoepe D, Heinemann L, HungerDathe W, Kulzer B, Lohmann T, Schnell O. Prevalence of newly detected
abnormal glucose regulation in routine catheterisation laboratory patients with
known or suspected coronary artery disease. European Heart Journal 2009; 30
Abstr. Suppl: 479
Originalarbeiten
(1)
Geldmacher R, Göke R, Herold-Beifuss R, Klausmann G, Dahl D, Wendisch U,
Klinge A, Schnell O. Exenatide in der Praxis: eine sechsmonatige
Verlaufsbeobachtung. Diabetes, Stoffwechsel und Herz 2009; 18: 15-20
Übersichtsarbeiten, Kongressproceedings und Buchbeiträge
(1)
Schnell O, Otter W, Standl E. Translating the European society of Cardiology
(ESC) and European Association for the Study of Diabetes (EASD) guidelines on
diabetes, prediabetes, and cardiovascular disease into clinical practice. Diabetes
Care 2009; 32 Suppl. 2: 326-330
(2)
Standl E, Müller M, Schnell O. The impact of glucose-lowering therapy on
cardiovascular outcomes. Best Practice & Research Clinical Endocrinology &
Metabolism 2009; 23: 401-411
(3)
Schnell O, Stalleicken D, Marx N. Endothelfunktion und oxidativer Stress bei
Diabetes – Nutzen eines Langzeitnitrats. Diabetes, Stoffwechsel und Herz 2009;
18: 21-27
(4)
Schnell O, Otter W, Müller M, Hummel M, Mehnert H. Herzinsuffizienz bei
Diabetes: Natriuretische Peptide im Fokus. Diabetes, Stoffwechsel und Herz
2009; 18: 269-276
(5)
Schnell O, Chan J, Josse RG. Therapeutic experience with acarbose in the
treatment of type 2 diabetes. Diabetes, Stoffwechsel und Herz 2009; 18: 409-415
(6)
Hummel M, Schnell O. Clinical Studies on Chromium Supplementation in
Diabetes Mellitus. Current Topics in Nutraceutical Research 2009; 7: 1-9
(7)
Mehnert H, Schnell O, Pfützner A, Lederle M. Insulin glargin: Ruhe bewahren,
weitere Analysen abwarten. Diabetes, Stoffwechsel und Herz 2009; 18: 294-295
(8)
Schnell O, Alawi A, Battelino T, Ceriello A, Diem P, Felton A, Grzeszczak W,
Harno K, Kempler P, Satman I, Verges B. Consensus Statement on SelfMonitoring of Blood Glucose. Diabetes. Diabetes, Stoffwechsel und Herz 2009;
18: 285-289
48
(9)
Martin S, Buchholz G, Fach E, Jecht M, Kolb H, Landgraf R, Reuter M, Schnell O,
Stumvoll M, Ulsenheimer K. Rolle der Selbstmessung der Blutglukose (SMBG)
bei Diabetes mellitius. Der Diabetologe 2009; 6: 460-470
(10) Weber Ch, Schnell O. The Assessment of Glycemic Variability and Its Impact on
Diabetes-Related Complications: An Overview. Diabetes Technology &
Therapeutics 2009; 10: 623-633
(11) Thomas A, Schönauer M, Schnell O, Hanefeld M, Ziegelasch H.-J, Achermann F,
Mastrototaro J, Heinemann L. Das „Glukosepentagon“ integriert Parameter zur
Beurteilung der Diabeteseinstellung. Diabetes, Stoffwechsel und Herz 2009; 18:
457-467
(12) Thomas A, Schönauer M, Achermann F, Schnell O, Hanefeld M, Ziegelasch H.-J,
Mastrototaro J, Heinemann L. The ‘‘Glucose Pentagon’’: Assessing Glycemic
Control of Patients with Diabetes Mellitus by a Model Integrating Different
Parameters from Glucose Profiles. Diabetes Technology & Therapeutics 2009;
10: 399-409
Promotionen 2009
Herr Alexandros Livadas; Thema: Das Schwabinger Schlaganfallregister 2003:
Risikoprofil, Krankheitsverlauf und Mortalität
Herr Karl Friedrich Braun, Thema: Das Schwabinger Herzinfarktregister:
Diabetes mellitus, Inflammation und Niereninsuffizienz im Fokus
49
4. Arbeitsgruppe Prof. Schaaf
I. Bericht 2009
Psychiatrische und neuropsychologische Komorbiditäten bei Patienten mit
Diabetes mellitus
Fördermittel: Max-Planck-Gesellschaft, Kooperationsprojekt der Arbeitsgruppe
Neuropsychologie und Klinische Neuroendokrinologie des Max-Planck-Instituts für
Psychiatrie sowie der Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Suchtmedizin des
Klinikums München Schwabing
In mehreren Studien ist gezeigt worden, dass Personen (Alter: 18 – 60 Jahre) mit
Diabetes mellitus Typ 1 und 2 trotz guter Einstellung kognitive Minderleistungen
insbesondere in den Bereichen Informationsverarbeitung und exekutive Funktionen
(„Multitasking“) aufweisen können. Es ist allerdings bislang nicht geklärt, ob diese
Minderleistungen durch die nach Berichten in der Literatur in ca. 30 % der Fälle
vorhandene erhöhte Depressivität (mit-)bedingt sind. In einer Pilotstudie in einer
Gruppe von 40 Patienten fanden wir Hinweise sowohl auf eine Assoziation als auch
Dissoziation
zwischen
psychopathologischer
Symptomatik
und
kognitiver
Leistungsfähigkeit, insbesondere für die Variablen Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit und Arbeitsgedächtnis (1). In einem nächsten Schritt sollte der o. g.
Zusammenhang an einer größeren Anzahl von Personen mit Typ 1 bzw. Typ 2
Diabetes mellitus genauer untersucht werden. Der Schwerpunkt der Untersuchung wird
auf dem Zusammenhang zwischen Leistungen und kognitiven Anforderungen mit
geringem bzw. hohem exekutivem Anteil liegen.
Eine gestörte Glukosetoleranz und ein Diabetes mellitus wurden mit einer Depression
assoziiert. Andererseits wird angenommen, dass eine antidepressive Therapie die
gestörte Glukosetoleranz bessert. Andererseits ist jedoch die pharmakologische
Behandlung der Depression häufig mit einer nicht unerheblichen Gewichtszunahme
assoziiert. Die Mechanismen sind im Einzelnen ungeklärt. Die von uns initiierte Studie
zum Vergleich mit der oralen Glukosetoleranz bei unbehandelten depressiven
Patienten mit gesunden Kontrollpersonen wurde mittlerweile abgeschlossen und
erfolgreich publiziert (2, 3). Hierbei zeigte sich, dass sich unter Mirtazapin-Therapie
einer Depression zwar die Glukosetoleranz bessert, dass jedoch die gestörte
Insulinsensitivität nach wie vor im Vergleich zu den Kontrollpersonen weiter besteht.
Im Jahr 2009 wurde eine weitere innovative Studie initiiert, die den komplexen
Zusammenhang zwischen Stoffwechselstörungen bei Depressiven klären soll: Hierbei
werden Veränderungen im Metabolom (Proben gewonnen aus Urin, Plasma und
Liquor) bei gesunden Probanden unter einer Medikation mit dem Antidepressivum
Mirtazapin analysiert (4). Diese Studie wird voraussichtlich im Frühjahr 2010 mit den
zuletzt rekrutierten Probanden abgeschlossen.
50
II. Veröffentlichungen
(1)
Zihl, J; Schaaf, L; Zillmer, E
The relationship between adult neuropsychological profiles and diabetic
patients’ glycaemic control
Applied Neuropsychology, in press. (2010)
(2)
Hennings, JM; Ising, M; Grautoff, S; Himmerich, H; Pollmächer, T; Schaaf, L
Glucose Tolerance in Depressed Inpatients, under Treatment with
Mirtazapine and in Healthy Controls
Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2009
(3)
Grautoff, S
Untersuchungen zur Glukosetoleranz bei Patienten mit einer Major
Depression im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen
Inauguraldissertation, Ludwig-Maximilian-Universität München, 2009
(4)
Hennings, JM; Kloiber, S; Fulda, S; Dose, T; Heel, S; Lechner, K; Beitinger, ME;
Kohl, G; Mahler, K; Schaaf, L; Schusdziarra V; Uhr, M; Lucae, S; Holsboer, F
Exploring the Potential of Metabolomics as a Biomarker: The Short-term
Metabolic effects of Mirtazapine in healthy Subjects (SMMS) Study
Institutssymposium des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie, 2009
51
5. Arbeitsgruppe Prof. Haslbeck
I. Zusammensetzung der Arbeitsgruppe 2009
Prof. Dr. M. Haslbeck, Angelika Ruf, (Funktions- und Dokumentationsassistentin)
II. Bericht 2009
Diabetische Neuropathie
Im Juli 2009 wurde ebenso wie im Dezember 2008 (siehe Jahresbericht 2008) ein
weiteres Schwerpunktheft zur diabetischen Polyneuropathie mit dem Ziel publiziert,
aktuelle Aspekte dieser facettenreichen Erkrankung aufzuzeigen und insbesondere im
Hinblick auf ihre Praxisrelevanz zusammenfassend darzustellen. Die einzelnen
Fachbeiträge wurden auf Bitten des Gasteditors (M. Haslbeck) von ausgewiesenen
Fachkennern erstellt und sind in ihrer ursprünglichen Fassung in Beiträgen in der
Fachzeitschrift
„Der
Diabetologe“
(1,2)
wiedergegeben
(www.DerDiabetologe.Springer.de). Das zweite Sonderheft umfasst vier Fachbeiträge
über die Ätiologie der diabetischen Polyneuropathie, zur Rolle der
Basiswissenschaften, zur Behandlung der schmerzhaften Neuropathie sowie zu den
Komorbiditäten Depression, Angststörungen und Schlafstörungen (2,3).
Auf Bitten der Redaktion der weit verbreiteten medizinischen Fachzeitschrift „Münchner
Medizinische Wochenschrift – Fortschritte der Medizin“ wurde Ende 2009/Anfang 2010
eine aktuelle praxisorientierte Zusammenfassung der in den Sonderheften publizierten
Fachartikel in zwei Teilen erstellt (4,5).
Auf Anfrage der Redaktion der medizinischen Zeitschrift „Diabetologie und
Stoffwechsel“ wurde weiterhin ein ausführlicher Kommentar zu den Risikofaktoren der
diabetischen Polyneuropathie und hier insbesondere zum Zusammenhang mit der
Adipositas und mit der Makroangiopathie publiziert (6).
Sonstiges
Prof. Haslbeck war auch 2009 als Vertreter der Deutschen Diabetes-Gesellschaft
Mitglied in einem interdisziplinären Gremium zur Erstellung der „Nationalen
Versorgungsleitlinie Typ 2 Diabetes“ der Bundesärztekammer, der Arbeitsgemeinschaft
der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) sowie der
Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KVB) engagiert. In dem Programm „Nationale
Versorgungsleitlinie Typ 2 Diabetes“ wird das Kapitel „Diabetische Neuropathie“ Mitte
2010 endgültig abgeschlossen werden und den zukünftigen offiziellen
Leitlinienstandard zu diesem Thema bilden.
52
III. Übersichtsarbeiten
(1) Haslbeck, M. (Redaktion): Leitthema „Diabetische Neuropathie“
Der Diabetologe, Dezember 2008, 4 : 600 – 638
(2)
Haslbeck, M. (Redaktion): Leitthema „Diabetische Neuropathie II“.
Der Diabetologe, Juli 2009, 5 : 336 – 350
(3)
Haslbeck, M.: Diabetische Neuropathie – eine Herausforderung für die
Basiswissenschaften und die Suche nach Komorbiditäten
Der Diabetologe, Juli 2009, 5 : 336 – 338
(4)
Haslbeck, M.: Diabetische Neuropathie, Teil 1: Diagnostik und Therapie
MMW – Fortschr. Med., 4, Februar 2010
(5)
Haslbeck, M.: Diabetische Neuropathie, Teil 2: Ausgewählte Komplikationen,
Komorbiditäten und Ätiologie
MMW – Fortschr. Med., 11, März 2010
(6)
Haslbeck, M.: Polyneuropathie: Assoziation
Makroangiopathie.
Diabetologie und Stoffwechsel, 2008, 3 : 202 – 203
mit
Bauchumfang
und
53
6. Arbeitsbeitrag Prof. Mehnert 2009
I. Aktivitäten 2009
25 Editorials zu aktuellen Diabetesfragen in der Ärzte Zeitung 2009
Zahlreiche Leserfragen, kurze Statements und Interviews
II. Veröffentlichungen 2009
(1)
Mehnert H: Fortschritte in der Diabetologie
Der Allgemeinarzt 2009 (im Druck)
(2)
Mehnert H: Diabetes mellitus – Ursachen, Epidemologie
Behandlungsmöglichkeiten und Folgeschäden der
Erkrankten. Diabetes aktuell 3/2009, S4-15
Bei verschiedenen wissenschaftlichen Publikationen als Co-Autor.
Vorträge und Moderationen
43 Vorträge und Moderationen zum Thema Diabetes mellitus
54