Artigo Técnico
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Artigo Técnico Dermatologia – Março / 2007 Atualização na terapia retinóide para acne. A terapia retinóide mostra-se efetiva para o combate da acne, atingindo todos os fatores envolvidos na patogênese da doença. Dentre os fármacos tópicos, adapaleno se destaca pela eficácia equivalente à tretinoína e melhor tolerabilidade, com freqüência e intensidade reduzidas dos efeitos colaterais. Fármaco em estudo: adapaleno Original: Update in retinoid therapy of acne Autoria: Thielitz, A .; Krautheim, A .; Gollnick, H. Dermatologic Therapy, Vol. 19, , 272–279. 2006. Resumo A formação do microcomedão constitui-se em alvo essencial para a prevenção e controle terapêutico da acne. Retinóides inibem a formação e reduzem o número de microcomedões de maneira dose-dependente, assim como lesões não inflamatórias e inflamatórias. Muitos retinóides também exercem atividade imuno-modulatória direta. Portanto, a maioria dos pacientes com acne se beneficia do uso de um retinóide, seja como um agente tópico, como parte de um tratamento convencional ou terapia de manutenção subseqüente, ou isotretinoína oral para casos resistentes ao tratamento. Retinóides Tópicos Os retinóides atuam de diversas maneiras: Influenciam a proliferação e a diferenciação de células, revertendo a descamação anormal e guiando à expulsão de comedões maduros e supressão de sua formação. Tornam o ambiente inóspito para o P. acnes pela mudança do microclima do folículo pilossebáceo. Favorecem a penetração de outros fármacos tópicos. Demonstram atividade antiinflamatória direta: adapaleno in vitro associou-se com inibição maior das vias da lipoxigenase e produção de leucotrieno comparativamente com tretinoína, isotretinoína e etretinato. Adapaleno denota, ainda, efeitos antiquimiotáticos nos leucócitos polimorfonucleares e inibe, como a tretinoína, a liberação de radicais livres de oxigênio de leucócitos polimorfonucleares de coelhos. Adapaleno e tretinoína modulam a resposta imunológica inata pela inibição da expressão do receptor envolvido na mediação do agravamento da doença pelo P. acnes. Adapaleno e tretinoína in vivo diminuem significativamente o eritema induzido por ultravioleta. Modulam a expressão de fatores de transcrição que regulam a expressão genética de fatores do crescimento e enzimas de degradação envolvidas na resposta inflamatória. Induzem a apoptose por uma variedade de mecanismos associados ou independentes da ligação dos receptores retinóides. Tretinoína, adapaleno e isotretinoína tópica constituem-se nos retinóides mais prescritos na Europa. Tazaroteno, embora aprovado para a terapêutica da acne nos EUA, não está licenciado para este uso na Europa. Retinaldeído, por sua vez, está globalmente disponível em preparações cosméticas. Os retinóides tópicos disponíveis para a terapia da acne diferem quanto aos efeitos antiinflamatórios e tolerabilidade. O uso da tretinoína tem-se limitado pela irritação cutânea, incluindo eritema, descamação, queimação e prurido, particularmente em pacientes com pele 1 sensível. Para ultrapassar os problemas de tolerabilidade com as formulações originais (creme, gel e líquido em concentrações de 0,01-0,1%) a tretinoína tem sido reformulada. Novas formulações com efetividade similar, mas melhor tolerabilidade cutânea, incluem tretinoína com microesferas de copolímero (Retin-A Micro 0,1%, 0,04% gel, OrthoNeutrogena, Raritan, NJ) ou prepoliolprepolímero-2 (Avita 0,025%, Mylan Bertek Pharmaceuticals Inc., Research Triangle Park, NC) que libera gradualmente o ingrediente ativo ao longo do tempo. Um estudo recente demonstrou melhora da eficácia e tolerabilidade de um novo complexo tópico ácido retinóico/ciclodextrina (0,025%) comparado com a preparação convencional duas vezes mais concentrada (0,05%). Novos retinóides tópicos sintéticos de terceira geração incluem adapaleno, um derivado naftóico do ácido retinóico aprovado para acne em 1996, e o tazaroteno aprovado em 1997. Adapaleno está disponível como gel a 0,1%, creme e solução, e tazaroteno como gel a 0,05% e 0,1% e creme. Uma meta análise de cinco estudos controlados, envolvendo mais de 900 pacientes, demonstrou equivalência de eficácia do adapaleno a 0,1% e tretinoína 0,025%, com uma redução média das lesões da acne de 49 a 79% em pacientes recebendo adapaleno e 37 a 80% em pacientes recebendo tretinoína por 12 semanas. Em outro estudo com adapaleno gel a 0,1% e tretinoína gel a 0,05%, entretanto, tretinoína revelou uma eficácia maior. Com respeito à tolerância, embora as reações adversas cutâneas ao adapaleno sejam do mesmo tipo, a freqüência e intensidade são significativamente menores que da tretinoína. Em um estudo comparando o score de irritabilidade cumulativa do adapaleno com outros retinóides em combinação com vários agentes antimicrobianos, adapaleno demonstrou irritação significativamente menor, após aplicação repetida sob oclusão, quando comparado com creme de tretinoína a 0,025% ou microesfera de tretinoína gel a 0,1%. Outro estudo comparando a taxa de irritação do adapaleno a 0,1% e a microesfera gel a 0.1% de tretinoína demonstrou similar intensidade do eritema e levemente menos peeling e secura com adapaleno. Em geral, efeitos adversos cutâneos até mesmo de formas leves podem ser esperados em uma porcentagem significativa de pacientes (30 a 45%). Tazaroteno tópico tem mostrado eficácia superior em uma concentração de 0,1% ao adapaleno 0,1% e tretinoína gel a 0,.025% na redução das lesões acneiformes inflamatórias e não inflamatórias. Entretanto, tolerabilidade cutânea foi significativamente menor do que com adapaleno. O uso de tazaroteno a 0,1% em dias alternados para reduzir a irritação foi igualmente efetivo ao adapaleno 0,1%. Em um estudo comparando os scores de irritação cumulativa do tazaroteno a 0,1% em diferentes concentrações de creme de tretinoína (0,02-0,1%), tazaroteno gel demonstrou o mais elevado score de irritação de todos os produtos testados, seguido pelo creme de tazaroteno. O potencial irritativo do tazaroteno pode ser reduzido pela aplicação de curto contato uma vez ao dia, esta quase equivalente à aplicação duas vezes ao dia ou pelo regime de dias alternados. Isotretinoína tópica, disponível em formulação gel, mostrou eficácia clínica comparável à tretinoína ou adapaleno, causando menos irritação cutânea que a tretinoína e mais que o adapaleno. A redução das lesões não inflamatórias após 12 a 14 semanas de tratamento variou entre 46% a 78% e a redução das lesões inflamatórias, de 24% a 55%. Recomendações para o manuseio clínico Retinóides tópicos não deveriam, em hipótese alguma, ser reservados para pacientes com acne predominantemente comedônica, já que vários estudos têm mostrado que a monoterapia retinóide tópica significativamente melhora acne inflamatória. A melhor tolerabilidade e resposta antiinflamatória do adapaleno e novas formulações de ácido retinóico permitem o uso destes agentes como terapia de primeira linha e de início precoce em quase todas as formas de acne. Dependendo do grau da inflamação e sua intensidade, o retinóide tópico deveria ser combinado com antibióticos tópicos e/ou peróxido de benzoila (formas inflamatórias leve a moderada) ou antibióticos orais (formas moderada a intensa). Em mulheres com acne moderada a mais intensa, uma combinação com regimes de hormonioterapia é uma excelente opção, especialmente se a contracepção é desejada ou em mulheres com acne tardia e sinais clínicos de hiperandrogenismo central ou periférico. A combinação de retinóides com agentes antimicrobianos tópicos ou sistêmicos produz resultados mais rápidos e reduções significativamente maiores nas lesões da acne comparado à monoterapia. Informações de estudos clínicos recentes bem controlados demonstraram uma eficácia clínica 2 significativamente aumentada da combinação de clindamicina 1% e tretinoína 0,.025% versus monoterapia ou uma combinação de clindamicina 1% e adapaleno 0,1% versus clindamicina mais veículo. Em pacientes com acne inflamatória moderada, uma combinação de adapaleno 0,1% e limeciclina (300 mg/dia) ou adapaleno 0,1% e doxiciclina 100 mg/dia foi significativamente mais efetivo que antibiótico oral isolado. A eficácia da terapia combinada tem sido demonstrada para tretinoína combinada com tetraciclina oral, tazaroteno combinado com antibiótico tópico e retinóides tópicos com peróxido de benzoila. O início mais rápido e a eficácia da redução da lesão da acne com terapia combinada ajudam a prevenir o desenvolvimento da resistência bacteriana ou desenvolvimento de foliculite por gram-negativo resultante do uso em longo prazo de antibióticos, especialmente quando usado como monoterapia. O valor da terapia combinada com respeito à eficácia clínica também comporta o risco de eventos adversos aumentado. Para assegurar aderência, deve-se informar aos pacientes sobre o tempo esperada para a resposta terapêutica e as maneiras para se minimizar a irritação. Efeitos como peeling, eritema, secura e prurido podem ser reduzidos pelo uso de uma solução de limpeza para a pele e um hidratante não comedogênico, reduzindo a exposição solar e evitando-se temperaturas extremas tais como vento frio e umidade quente. O potencial irritativo do tazaroteno tem sido reduzido com sucesso pelo uso de doses terapêuticas reduzidas como aplicação de curto contato e regimes em dias alternados. Quando melhora razoável das lesões acneiformes inflamatórias (mais de 60%) ocorre durante terapia combinada tópica, o antibiótico deve ser cessado e o retinóide mantido durante a remissão. Um regime terapêutico de manutenção seguro e efetivo faz-se necessário pelo tempo de permanência da acne. Estudos recentes suportam a eficácia de um retinóide tópico para esta estratégia: adapaleno 0,1% foi significativamente melhor que nenhuma terapia para manter remissão após terapia combinada inicial com clindamicina tópica a 1%; outro estudo mostrou superioridade do adapaleno 0,1% versus veículo após terapia combinada inicial com sucesso por 12 semanas com doxiciclina oral. Além do mais, adapaleno 0,1% significativamente suprimiu a formação de microcomedões em comparação com veículo durante uma fase de manutenção de 12 semanas após combinação inicial com peróxido de benzila. Estes resultados providenciam evidências para a necessidade, eficácia, modo de ação e segurança da monoterapia retinóide tópica no sucesso da terapia de manutenção no tratamento da acne como doença crônica. Se inflamação está presente o retinóide pode ser combinado com peróxido de benzoila para prevenir resistência bacteriana durante tratamento em longo prazo. Outro benefício dos retinóides tópicos: habilidade em reduzir a hiperpigmentação pós-inflamatória. Isto é de particular interesse em peles escuras tipos IV e V, mais suscetíveis ao aumento da produção de melanina e desenvolvimento de áreas hiperpigmentadas após injúria. Em um estudo aberto entre pacientes da raça negra, adapaleno significativamente melhorou acne e marcantemente diminuiu hiperpigmentação em alguns pacientes. Tretinoína a 0,1% durante 10 meses nesta população clareou com sucesso lesões hiperpigmentadas. Estudos pré-clínicos e clínicos usando uma combinação de retinaldeído a 0,1%, um precursor do ácido retinóico e ácido glicólico a 6% em um creme cosmético, revelou um efeito clareador promissor no tratamento da hiperpigmentação pós-inflamatória entre pacientes com acne. No que se refere à segurança: Não está estabelecida para pacientes com menos de 12 anos. Há risco potencial de teratogenicidade. Adapaleno e tretinoína: categoria C para gestantes. Tretinoína: teratogênica em modelos animais somente em doses 100-200 vezes a dose tópica recomendada para humanos. Tazaroteno: categoria X para gestantes e requer exclusão da gravidez antes do início do tratamento tópico. Conclusão Com base em sua ampla eficácia antiacne, atingindo o microcomedão e exercendo atividade antiinflamatória direta, a maioria dos pacientes com acne se beneficiará da terapia com retinóides, seja administrado topicamente, como parte de uma terapia convencional, para manter remissão ou 3 reduzir a hiperpigmentação e cicatrização superficial, ou por via oral, com isotretinoína para os casos resistentes ao tratamento. Exemplificação de Fórmula 01. Adapaleno – gel Adapaleno Gel qsp 0,1% M.....g. Posologia: 1 aplicação tópica à noite ou a critério médico. A exemplificação de formulação contida neste artigo é apresentada como sugestão, podendo ser modificada a critério médico. Artigo Técnico Dermatologia é parte integrante do SAP®, produto exclusivo da Racine Consultores Ltda. 4
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