ApresentaçãoGABA2016

Sistema GABAérgico
O córtex contem dois tipos
principais de neurônios:
I.
Neurônios de projeção
cerca 75 - 80%
Exemplo: Células piramidais
Neurotransmissor: Glutamato
II. Interneurônios
cerca 20 –25%
Exemplo: Células estreladas
Neurotransmissor: GABA
GABAergic interneurons are often uniformly distributed:
F
From: Lund and Lewis, (1993)
Perisomatic inhibition:
Gad-Cre mice allow the visualizsation of GABAergic neurons:
From: Taniguchi et al. (2011)
From: Taylor et al. (2014)
Diversidade dos interneurônios GABAérgicas:
GABA esta muitas vezes colocalizado com diferentes proteínas
ligantes de cálcio como:
parvalbumina,
calretinina e
calbindina
e também com neuropeptídeos
como:
Somatostatina
VIP
e choleocystokinina (CCK)
Diversity of GABA cells and GABA receptors in the hippocampus:
Circuitos GABAérgicos:
Diversity of GABA cells and GABA receptors in the hippocampus:
PV-positive basket cells represents a non-plastic clockwork that operates the machinery of
principal-cell ensembles in the cortex, synchronizing their activity intermittently, or
rhythmically, at gamma and theta frequencies. By contrast, CCK-positive cells appear to
be highly sensitive fine-tuning devices, which extend several antennae to pick up
information related to ‘mood’.
F
Most parvalbumin (PV)- containing interneurons are fast-spiking
interneurons, able to follow frequencies > 100 Hz without
accomodation: These neurons are crucially involved in the
regulation (synchronization) of important brain rhythms such as
the theta and gamma rhythm.
Todas as saídas do estriado são inibitórias
O RMTg é um núcleo relé GABAérgico entre a habênula e o DR
Fotomicrografias de cortes pelo RMTg duplamente marcados para o mRNA da
descarboxilase 67 kDA do glutamato (GAD67) e CTb após uma injeção no DR.
Desinibição um processo básico na expressão das funções
dos gânglios da base:
+ GLU
ativação
A
GABA
GABA
B
- inibição
-
C
desinibição
2 sinapses inibitórias seqüenciais
Desinibição da estrutura C
Feed-forward &
Feedback inhibition
INIBIÇÃO LATERAL
Perfil de atividade de
população neuronal
Freq. PA
Rede inibitória
Freq. PA
Rede inibitória
Distribuição espacial da excitação
em um núcleo sensorial
A inibição lateral aumenta a resolução espacial ao restringir o
espraiamento da excitação
Epilepsia: Falhas nos mecanismos de inibição
Mecanismos celulares das crises epilépticas:
 Excitação (demais)
• Correntes Iônicos—Na+, Ca++ (de entrada)
• Neurotransmissores—glutamato, apartado
 Inibição (de menos)
• Correntes Iônicos—CI-, (de entrada), K+ (de saída)
• Neurotransmissor—GABA
glutamato,
aspartato
Inibição
GABA
Excitação
American Epilepsy Society 2008
Modified from White, 2001
Epilepsia:
A crise epiléptica (inglês: seizure) é uma convulsão, ou estado
alterado, causada por descargas paroxísticas (exageradas) de
neurônios cerebrais, identificada em geral, pelos registros do
electroencefalograma (EEG). Epilepsia é o nome do estado
patológico, no qual existe probabilidade continua da ocorrência de
crises.
As crises epiilépticas são episódios de duração e intensidade
variável, desde os de curta duração e praticamente imperceptíveis
até longos períodos de agitação vigorosa
A causa pode ser uma lesão no cérebro, decorrente de uma forte
pancada na cabeça, uma infecção (meningite), abuso de bebidas
alcoólicas, complicações durante o parto. A epilepsia é condição
clínica comum, que pode aparecer em qualquer idade. Entre 1e 3%
da população apresentam duas ou mais crises, durante suas vidas.
Epilepsia:
Provavelmente, a epilepsia é tão velha quanto a espécie humana.
De origem grega, a palavra quer dizer “surpresa”, “evento
inesperado”. Muitas personalidades que se destacaram na história
da humanidade foram portadoras dessa síndrome, tão cercada de
preconceitos. Foi só em 1873 que um neurologista inglês chamado
Jackson conseguiu definir o que acontecia durante as crises que
podem ser de diversos tipos e não apenas marcadas por quedas e
contrações musculares.
Fatores genéticos são claramente envolvidos na maioria dos casos.
Algumas formas de epilepsia são causados por um defeito em um
único gene, porém na maioria dos casos múltiplos genes e fatores
ambientais são claramente envolvidos. A maioria dos genes
envolvidos codifica canais iônicos diretamente ou indiretamente.
Em particular genes que codificam canais ionicos e receptores do
sistema GABAérgico estão afetados.
Ondas Cerebrais durante vigília e sono:
Ondas Cerebrais: Eletroencefalogramas (EEGs)
Durante uma crise epiléptica generalizada o EEG torna-se
sincronizada de forma extrema:
Focal (partial) seizures

Simple partial seizures
Motor, sensory, vegetative or psychic
symptomatology
Typically consciousness is preserved
Generalized seizures
(convulsive or non-convulsive)





Absences
Myoclonic seizures
Clonic seizures
Tonic seizures
Atonic seizures
Tratamento medicamentoso com Antiepilépticos:
As crises convulsivas relacionam-se com perturbações na balance de
GABA e glutamato no circuito tálamo-cortical, levando a uma
hiperexcitabilidade dos neurônios – fato responsável pelas crises.
A maior parte das drogas antiepilépticas agem no sistema GABAérgico.
Sirva de exemplo o "vigabatrim". Após a sua administração foi
detectado um aumento de GABA intracerebral no paciente. Isso deve-se
ao fato de que a droga inibe de forma irreversível uma enzima chamada
GABA-transaminase, que degrada o GABA.
tiagabine
• Interfere com a re-captação
de GABA
vigabatrin
• Inibe a GABA-transaminase,
enzima que degrada GABA
As benzodiazepinas são um grupo de fármacos ansiolíticos
utilizados como sedativos, hipnóticos, relaxantes musculares, para
amnésia anterógrada e atividade anticonvulsionante. Só algumas
benzodiazepinas possuem propriedades antiepilética.
Tratamento medicamentoso com Antiepilépticos:
Objetivos principais:
- Eliminar as convulsões
- Reduzir a frequência o máximo possível.
- Evitar os efeitos adversos associado ao
uso prolongado.
- Ajudar o paciente a manter ou restaurar
seu estilo de vida.
Spectrum of Severity
•
•
•
•
•
•
Stigma of epilepsy
Compromised quality of life
Lower self-esteem
“Vulnerable child”
High incidence of depression, anxiety, ADHD and learning problems
Adverse effects of medications
Comissurotomia em patientes com epilepsia grave:
Split - Brain Phenomenon
• Over 30 years ago studies of patients with a severed
corpus callosum discovered some interesting side effects
• Roger Sperry & Michael Gazzaniga were in the forefront
in utilizing these discoveries to determine significant
ideas concerning brain function
Dominância do hemisfério esquerdo par a linguagem:
Split-Brain Discoveries
• Ability to speak resides almost exclusively in Left
Hemisphere (word recognition)
• Ability to recognize faces resides almost exclusively
in Right Hemisphere (Archimbaldo paintings)
www.youtube.com/watch?v=lfGwsAdS9Dc
Neurotransmissores durante o desenvolvimento:
Mecanismos que regulam o desenvolvimento dos neurônios
GABAérgicos:
From: Achim et al. (2014)
GABA acts as an excitatory agent at
early developmental stages:
Yehezkel Ben-Ari
Studies performed in the hippocampus suggest that immature neurons have a
higher intracellular Cl− concentration, leading to depolarization by GABA of
immature neurons, generation of action potentials, activation of NMDA
receptors and a rise of intracellular Ca2+ concentration. These properties are
not limited to hippocampal neurons, because they are found in a wide range of
brain structures and species.
The first synapses are GABAergic; they occur between GABAergic neurons
and the first network pattern they generate is also characteristic of GABA.
GABA can be considered as a pioneer transmitter that might have been
selected early during evolution. Why are GABA receptors and synapses
suitable for this early task? Probably because, in contrast to glutamatergic
synapses, in both depolarizing and hyperpolarizing conditions, the reversal
potential of GABA currents is close to rest and is thus not toxic. When
depolarizing, GABA synapses are thus ideally suited to provide the excitatory
drive required to generate Ca2+ currents and to remove the Mg2+ block from
NMDA receptors without having the potentially toxic effects of glutamate
synapses.
Developmental changes in chloride homeostasis during
development.
A:
During
development,
the
intracellular chloride concentration
decreases. In the immature neurons,
efflux of the negatively charged chloride
ions produces inward electric current
and depolarization. In the mature
neurons, chloride enters the cell and
produces outward electric current and
hyperpolarization.
B: Developmental change in the
intracellular chloride is due to the
changes in the expression of the two
major chloride co-transporters,
KCC2 and NKCC1. Chloride
extruder KCC2 is expressed late in
development, whereas NKCC1,
which accumulates chloride in the
cell, is more expressed in the
immature neurons.
Yehezkel Ben-Ari et al. Physiol Rev 2007;87:1215-1284
©2007 by American Physiological Society
GABA acts as an excitatory agent at early developmental stages:
Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2013 18, 175-184DOI: (10.1016/j.siny.2013.02.003)
Copyright © 2013 Elsevier Ltd Terms and Conditions
Developmental switch in the GABAA signaling in the Sprague-Dawley rat CA3 hippocampus.
Yehezkel Ben-Ari et al. Physiol Rev 2007;87:1215-1284
©2007 by American Physiological Society
GABA – o primeiro neurotransmissor durante o desenvolvimento:
Trophic actions of GABA on neuronal development
Figure. 1. Effects of GABA on dendrite outgrowth and synaptogenesis. (a) In vitro
analyses have shown that treatment of neuronal cultures (here E18 rat hippocampal
neurons) with GABAA receptor antagonists (e.g. bicuculline) results in a significant
reduction of dendrite outgrowth. (b) In vivo analysis confirmed that synaptic activity has
an important effect on dendrite outgrowth. P1 rat pups received a single injection of
tetanus toxin into the hippocampus and the consequences on dendrite maturation were
measured after 5 d .
Sequential formation of GABA and glutamate synapses in the
developing primate and rodent hippocampus
Rat pyramidal neurons (a) and interneurons (b)
Morphological differentiation of pyramidal cells in the cynomolgus monkey hippocampus
during the second half of gestation.
Yehezkel Ben-Ari et al. Physiol Rev 2007;87:1215-1284
©2007 by American Physiological Society
Developmental template of the fetal macaque hippocampus.
Yehezkel Ben-Ari et al. Physiol Rev 2007;87:1215-1284
©2007 by American Physiological Society
Giant depolarizing potentials in the neonatal rat hippocampus.
Yehezkel Ben-Ari et al. Physiol Rev 2007;87:1215-1284
©2007 by American Physiological Society
Embryos were removed by caesarean surgery from pregnant macaque females
(embryonic day (E) 85 to E154; birth date is E165), and the hippocampi dissected
and slices prepared. The curves depict the speed of the various parameters
(dv/dt). Neurogenesis takes place before E80. Note that axons develop before
dendrites, GABA synapses before glutamate synapses, and that giant
depolarizing potentials (GDPs) provide all the activity during most of the
embryonic phase. Shortly before birth, GDPs disappear and are replaced by
more diversified patterns of activity.
GABA is a crucial transmitter for the human infant. When
vitamin B6 was excluded from infant diet by mistake, it resulted in
a disastrous series of deaths mainly due to GABA deficiency
resulting in fatal seizures .
Ethanol, abused by some mothers during pregnancy, interacts
with the GABAA receptor. The sensitive time window in rat
cerebral cortex for ethanol exposure is situated between P3 and
P10. It is worth noting that GABA during this same period seems
to have mainly depolarizing and trophic effects on developing
cortical neurons through effects on cell proliferation and
migration. In humans, the intellectual deficits produced by
abnormalities of brain growth is the most important component of
the Fetal Alcohol Syndrome (FAS). Craniofacial abnormalities in
human fetuses related to first trimester alcohol exposure are
similar to the facial defects seen in GABA-A subunit receptor
knockout mice
)2.
OPINION
Is birth a critical period in the pathogenesis of autism
spectrum disorders?
Yehezkel Ben-Ari
From: Bem-Ari Science, (2015)
Maternal separation followed by early social deprivation affects
the development of monoaminergic fiber systems in the medial
prefrontal cortex of Octodon degus.
Braun K, Lange E, Metzger M, Poeggel G. (2002)
Table 2. Comparison of the average relative tyrosine hyroxylaseimmunoreactive area in the different medial prefrontal cortex subareas.