Tuberculose

Transcrição

Tuberculose – Henry M. Blumberg, Michael K. Leonard Jr.

22/07/2016
Tuberculose – Henry M. Blumberg, Michael K. Leonard Jr. Versão para Impressão
a
a a Tuberculose – Henry M. Blumberg, Michael K. Leonard Jr.
Henry M. Blumberg, MD, FACP
Associate Professor of Medicine, Emory University School of Medicine
Michael K. Leonard Jr., MD
Assistant Professor of Medicine, Emory University School of Medicine
Argo original: Blumberg HM, Leonard MK. Tuberculosis. ACP Medicine. 2006;1‐22.
[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker
Intellectual Properes Inc. All Rights Reserved.]
Tradução: Soraya Imon de Oliveira
Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcan
Nota dos editores do MedicinaNet: é importante ressaltar que o seguinte texto é norte‐americano e enfoca as condições epidemiológicas daquele país.
Para maiores informações a respeito do controle da doença em nosso meio, sugerimos que também sejam consultadas as publicações do Ministério da Saúde
sobre tuberculose, em especial o Manual de Recomendações Para o Controle da Tuberculose no Brasil, que foi publicado recentemente.
A tuberculose é uma doença bacteriana causada pelo Mycobacterium tuberculosis, um bacilo acidorresistente, aeróbico e de crescimento relavamente
lento. Classicamente, a tuberculose é uma doença pulmonar, contudo pode ocorrer como doença disseminada e extrapulmonar, em especial em indivíduos
imunocompromedos. A tuberculose é transmida pelo contato interpessoal, sendo geralmente contraída pela inalação dos núcleos de go2culas contendo M.
tuberculosis produzidos pelo indivíduo infectado.
Se houver uma infecção após a entrada do M. tuberculosis no corpo, a imunidade celular do hospedeiro pode conter o organismo sem erradicar
totalmente os bacilos. Como resultado, o indivíduo desenvolve uma forma de tuberculose infecciosa latente (TBIL). O M. tuberculosis pode permanecer
dormente e persisr (p. ex., junto aos macrófagos). Indivíduos com TBIL estão sujeitos ao risco de reavação e desenvolvimento da forma ava da tuberculose.
O tratamento da TBIL pode diminuir notavelmente o risco de progressão para doença ava.1,2
Se as defesas do hospedeiro forem incapazes de conter a infecção, a carga bacilar aumenta dramacamente, e a TBIL evolui para a forma ava da
tuberculose. Os indivíduos com tuberculose (também denominada doença da tuberculose ou tuberculose ava) geralmente são sintomácos e podem ser
contagiosos, caso tenham doença pulmonar ou laríngea. A tuberculose é uma condição prejudicial à vida, que requer tratamento à base de regime
mulfarmacológico por um período mínimo de 6 meses.3
Epidemiologia
A tuberculose emergiu como uma enorme epidemia global de saúde pública. Mundialmente, constui a 2ª causa infecciosa mais importante de morte,
atrás apenas da infecção pelo HIV.4 A Organização Mundial de Saúde (OMS) esma que, anualmente, cerca de 9 milhões de pessoas desenvolvem tuberculose
ava e mais de 2 milhões de pessoas morrem por causa desta doença.5 A maioria destas mortes ocorre em países com recursos escassos, onde cerca de 95%
dos casos são encontrados. A maioria dos casos de tuberculose (5 a 6 milhões/ano) acomete indivíduos na faixa etária de 15 a 49 anos. A África subsaariana
apresenta a maior incidência (= 300 casos a cada 100.000 indivíduos, anualmente) e isto se deve, em parte, às altas taxas de coinfecção pelo HIV [Figura 1].4
Exemplificando, foi relatado que as altas taxas de coinfecção pelo HIV de pacientes com tuberculose excedem 60% em Botswana, África do Sul, Zâmbia e
Zimbabwe. Os países asiácos mais populosos apresentam o maior número de casos: Índia, China, Indonésia, Bangladesh e Paquistão, juntos, respondem por
mais da metade da carga global, sendo que 80% dos casos novos são registrados nos países onde a carga da doença é alta. De uma forma geral, a tuberculose
está declinando na Europa Ocidental e Central, nas Américas do Norte e do Sul, e no Oriente Médio. Em contraste, aumentos marcantes têm sido registrados
nos países da anga União Soviéca e na África subsaariana, devido à epidemia de infecção pelo HIV.4,5 As esmavas indicaram que cerca de 2 bilhões de
pessoas (ou 1/3 da população mundial) estão infectadas pelo M. tuberculosis e, assim, sujeitas ao risco de progressão para doença ava. Existe uma
preocupação significava quanto à possibilidade de a epidemia global de tuberculose connuar piorando, caso não se considere com maior atenção a doença
em si e o desenvolvimento de novas ferramentas para seu tratamento e controle (p. ex., uma vacina efeva; novos agentes terapêucos e regimes de
tratamento mais curtos; e aprimoramento do diagnósco, incluindo da TBIL).
http://assinantes.medicinanet.com.br/conteudos/acpmedicine/5217/imprimir.aspm?codConteudo=5217
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Figura 1. Incidência global da tuberculose em 2003, em cada 100.000 indivíduos, segundo as esmavas da Organização Mundial de Saúde (OMS).5
Nos Estados Unidos e na Europa Ocidental, a tuberculose era a principal causa de morte até o século XX. Nos Estados Unidos, a incidência da tuberculose
começou a declinar com a melhoria das condições de vida e a adoção de medidas de saúde pública, antes mesmo da disponibilização de uma quimioterapia
efeva. Após a introdução de uma terapia efeva na metade do século XX, a incidência da tuberculose diminuiu ainda mais. Após os anos de 1985 e 1992,
contudo, a tuberculose reapareceu nos Estados Unidos, devido ao subfinanciamento das ações de controle desta doença (que resultaram no declínio da
infraestrutura de saúde pública) e à emergência da epidemia de infecção pelo HIV. Depois que a tuberculose passou a receber maior atenção e financiamento,
o número de casos nos Estados Unidos declinou novamente de um pico de 26.673 casos em 1992 para 14.511 casos em 2004 (correspondente a um declínio de
uma taxa de 10,5 para 4,9 casos em cada 100.000 indivíduos) [Figura 2].6 A implementação de um tratamento diretamente observado (TDO) e de avidades de
controle da infecção melhoradas em hospitais e outros cenários instucionais têm contribuído de maneira significava para este declínio.6
Figura 2. Número de casos de tuberculose relatados nos Estados Unidos no período de 1982 a 2004.6
Nos Estados Unidos, a maioria dos casos de tuberculose atualmente envolve indivíduos nascidos no exterior e indivíduos não brancos.6 Em 2004, as taxas
de casos de tuberculose entre norte‐americanos afrodescendentes correspondiam a mais de 8 vezes as taxas registradas entre os brancos navos. Nos Estados
Unidos, as taxas de casos de tuberculose também são significavamente maiores entre hispânicos e asiácos (em especial, os nascidos no exterior) do que na
população de brancos. Em 2004, a taxa de casos de tuberculose entre indivíduos nascidos em outros países (22,5 casos em cada 100.000 indivíduos) era 8,7
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vezes maior do a taxa de casos da doença entre os indivíduos nascidos nos Estados Unidos (2,6 casos em cada 100.000 indivíduos).6 Em 2003, os 5 países que
lideravam as taxas de nascimento de pacientes nascidos no exterior apresentando tuberculose eram: México (25,6%), Filipinas (11,6%), Vietnã (8,4%), Índia
(7,7%) e China (4,8%). Os estudos de pagem molecular sugeriram que, entre os indivíduos nascidos no estrangeiro vivendo nos Estados Unidos, a maioria dos
casos de tuberculose resultam da reavação da TBIL. Contudo, entre os indivíduos nascidos nos Estados Unidos, muitos casos (talvez 1/3 ou mais) resultam de
uma transmissão recente.7,8 Os indivíduos nascidos no estrangeiro também podem ser mais propensos a desenvolver tuberculose extrapulmonar.
A distribuição da tuberculose na população não é uniforme. A doença é bem mais comum entre indivíduos economicamente desfavorecidos, incluindo os
sem‐teto e indigentes que vivem nos centros das cidades.9 A tuberculose é 200 vezes mais propensa a ocorrer em indivíduos HIV‐posivos do que em
indivíduos HIV‐negavos.10 Indivíduos que apresentam coinfecção pelo HIV são mais propensos a desenvolver tuberculose extrapulmonar ou disseminada, com
frequência acompanhada de doença pulmonar.
Outros grupos populacionais que apresentam risco aumentado ou incidência desproporcionalmente alta da doença incluem os imigrantes (e isto é
especialmente válido durante os primeiros 5 anos, após a chegada nos Estados Unidos); usuários de drogas, incluindo os usuários de drogas injetáveis e
alcoólatras; sem‐teto; moradores de certas instuições, como as casas de correção e os estabelecimentos de permanência prolongada; indivíduos sob
tratamento imunossupressor; e indivíduos com certos pos de malignidade, diabetes melito, insuficiência renal ou outras condições incapacitantes.1,11
Aqueles que viajam para outros países onde a tuberculose é endêmica são propensos a se expor a um risco aumentado de desenvolvimento de tuberculose.12
Em 2004, a resistência farmacológica apresentada pelos organismos de M. tuberculosis inicialmente isolados de indivíduos sem história anterior de
tratamento para tuberculose era mais comum entre indivíduos nascidos no estrangeiro do que em pacientes norte‐americanos. Entre estes isolados, havia
cepas de M. tuberculosis resistentes pelo menos a isoniazida e rifampicina (tuberculose mulfarmacorresistente [TB‐MFR]). A taxa de TB‐MFR foi maior entre
indivíduos nascidos no exterior do que entre indivíduos nascidos nos Estados Unidos (1,4% vs. 0,6%), reflendo a provável exposição à tuberculose em países
onde as taxas de TB‐MFR são maiores do que nos Estados Unidos. Nesse país, as taxas de TB‐MFR vêm caindo desde o início da década de 1990.6 Esta queda é
devida em grande parte à dramáca redução do número de casos de TB‐MFR na cidade de Nova York: no início da década de 1990, a TB‐MFR representava
cerca de 1/5 de todos os casos de tuberculose registrados nesta cidade.13,14 Um elemento central da queda das taxas de TB‐MFR tem sido o controle da
tuberculose por meio de uma estrutura de saúde pública aprimorada e da intensificação da atenção voltada ao tratamento da tuberculose, incluindo a maior
ulização da TOD.
Etiologia e genética
A tuberculose é transmida de uma pessoa a outra via núcleos condos em go2culas transmidas pelo ar. Estas par2culas, medem 1 a 5 mcm de
diâmetro e contêm M. tuberculosis; são geradas por indivíduos com a tuberculose pulmonar ou laríngea ao tossirem, espirrarem, falarem ou cantarem. A
maioria dos casos secundários de tuberculose ocorre entre familiares que vivem juntos ou em pessoas que entraram em contato com o caso‐índice. A
exposição prolongada ao caso‐índice aumenta o risco de aquisição da infecção, embora em certos casos a transmissão possa ocorrer após exposições breves. A
infecvidade é maior em pacientes cujo esfregaço do escarro resulta BAAR‐posivo. Este grupo pode incluir indivíduos com doença cavitária ou tuberculose
laríngea. A tosse aumenta ainda mais a liberação de par2culas. Os indivíduos com tuberculose apresentando esfregaço de escarro BAAR‐negavo (e cultura
posiva) são considerados menos infecciosos do que os pacientes com esfregaço de escarro BAAR‐posivo, mas ainda são capazes de transmir a
tuberculose.15
Alguns pacientes podem apresentar uma suscebilidade aumentada à tuberculose, que é determinada genecamente. Exemplificando, a concordância
para tuberculose é significavamente maior entre gêmeos monozigócos (65 a 85%) do que entre gêmeos dizigócos (25 a 35%).16 Os afro‐americanos e os
índios norte‐americanos podem ser mais susce2veis do que os brancos ao desenvolvimento da infecção por M. tuberculosis.17 Outros estudos sugeriram que
os pacientes portadores de mutações nos genes codificadores dos receptores de interferon‐gama (IFN‐gama) e interleucina‐12 (IL‐12) apresentam risco
aumentado de desenvolvimento de infecções micobacterianas a2picas severas e de infecções pelo bacilo de Calme˰e‐Guérin (BCG).18 Várias associações
também foram estabelecidas com as variantes dos genes considerados importantes na patogênese da tuberculose, tais como NRAMP1 e genes codificadores
do receptor da vitamina D (VDR), IL‐10, fator de necrose tumoral‐alfa (TNF‐alfa) e IL‐1. Quatro deleções polimórfico‐derivadas ou mutações em ponto do gene
NRAMP1 foram associadas a uma suscebilidade aumentada à tuberculose na Gâmbia e em outras populações que vivem no Japão, Guiné e Coreia.18 As
associações existentes entre os polimorfismos genécos e a suscebilidade à tuberculose diferem de acordo com a origem étnica.19 Entretanto, a extensão da
contribuição destes polimorfismos genécos para a carga global da doença ainda não foi inteiramente elucidada, em parte devido à considerável dificuldade
em isolar as influências ambientais presentes ao longo da vida da predisposição genéca.4
Patogênese
A patogênese da tuberculose é única entre as doenças infecciosas, devido ao período de latência altamente variável e, às vezes, longo entre a infecção e
a doença clínica. Embora um único bacilo tuberculínico teoricamente seja capaz de produzir infecção, deve primeiro escapar dos mecanismos de defesa
existentes nas vias aéreas superiores e alojar‐se nos alvéolos pulmonares distais. Os núcleos condos nas go2culas infecciosas são inalados e alojam‐se nos
alvéolos das vias respiratórias distais, enquanto as par2culas maiores costumam ser capturadas no trato respiratório superior. O M. tuberculosis é capturado
pelos macrófagos alveolares, e isto pode resultar em infecção pelo micro‐organismo. Após a exposição a alguém que esteja com tuberculose infecciosa, o
indivíduo apresenta um dentre 4 resultados em potencial [Figura 3]: (1) ausência de infecção (determinada pelo teste cutâneo de tuberculina [TCT] negavo);
(2) infecção com progressão rápida para doença ava (tuberculose primária); (3) TBIL, em que os mecanismos imunes previnem a progressão para doença
ava; e (4) TBIL seguida de reavação subsequente e desenvolvimento de tuberculose ava, após alguns meses.20,21
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Figura 3. História natural da infecção por Mycobacterium tuberculosis.96 O sistema imune inato constui a 1ª linha de defesa contra M. tuberculosis e
muitas vezes previne a infecção. Neste estágio, os resultados do teste cutâneo da tuberculina (TCT) são negavos. O controle subsequente da tuberculose é
proporcionado pelo sistema imune adaptavo e resulta em TCT posivo. Em 90% dos casos, as defesas do hospedeiro matam a maioria dos organismos,
porém alguns bacilos de M. tuberculosis persistem no interior dos macrófagos e levam ao desenvolvimento da infecção latente. A reavação da doença
ocorre em 5 a 10% dos pacientes, às vezes decorridos vários anos. Menos de 5% dos pacientes apresentam doença progressiva primária.
A resposta imune produzida contra M. tuberculosis é mulfacetada e complexa. As respostas imunes inatas efevas contra M. tuberculosis sem dúvida
são importantes, dada a proporção significava de indivíduos expostos à micobactéria que não se tornam infectados após a exposição. As pesquisas sobre o
contato, por exemplo, mostraram que no máximo apenas 30 a 50% dos indivíduos intensivamente expostos a alguém com tuberculose se tornam infectados,
conforme demonstrado pela conversão do TCT. Quando a infecção ocorre, o M. tuberculosis mulplica‐se no interior dos macrófagos alveolares e,
subsequentemente, dissemina‐se pelo sangue e vias linfácas para as áreas de alta tensão de oxigênio. Logo, os ápices dos pulmões constuem reservatórios
comuns. Outras áreas frequentemente infectadas são o córtex renal, a coluna vertebral e as extremidades das metáfises dos ossos longos. Decorridas 6 a 8
semanas, uma imunidade celular adaptava já está bem estabelecida, e os resultados do TCT tornam‐se posivos.
O M. tuberculosis é um parasita aeróbio obrigatório. Em consequência, seu crescimento é mais bem‐sucedido nos tecidos humanos onde a tensão de
oxigênio é maior, como os ápices pulmonares. O M. tuberculosis é um organismo de crescimento de lento, com tempo de geração esmado em 12 a 18 horas.
Como resultado, as lesões tuberculosas produzidas em seres humanos picamente evoluem de um estágio subagudo para um estágio de longa duração, sendo
que o isolamento laboratorial do organismo em geral demora semanas (em vez de 1 a 2 dias, como para a maioria das bactérias).
A parede celular das espécies de Mycobacterium são ricas em lipídios, porque contêm ácido micólico. Desta forma, as micobactérias são impermeáveis e
indetectáveis pelas colorações bacteriológicas comuns, entre as quais a coloração de Gram. As micobactérias, incluindo M. tuberculosis, são bacilos álcool‐
acido resistentes (BAAR). A cápsula lipoide dos organismos acidorresistentes capta carbol‐fucsina e resiste à descoloração por lavagem com ácido diluído.
Diversos imunocomponentes estão envolvidos em uma resposta efeva contra M. tuberculosis. Estes componentes incluem as células T (CD4+ e CD8+,
que são avadas em resposta à infecção pelo M. tuberculosis), citocinas (incluindo IFN‐gama, IL‐12, TNF‐alfa e IL‐6) e macrófagos.21 O macrófago parece atuar
no controle da infecção por M. tuberculosis. Este organismo é capaz de se mulplicar dentro dos macrófagos, mas pode ser inibido ou destruído quando o
macrófago é avado.21
As citocinas produzidas pelas células T contribuem de vários modos para o desenvolvimento da resposta imune, como, por exemplo, avando os
macrófagos, que são as células hospedeiras nas quais o M. tuberculosis primariamente reside. As células T CD4+ e CD8+ também podem ser citotóxicas contra
células infectadas. As células T CD4+ exercem papel importante na resposta imune, e isto é demonstrado pelo acentuado aumento da suscebilidade à
tuberculose em indivíduos infectados pelo HIV, cujas células T CD4+ foram depletadas. A predominância da reposta celular de po T auxiliar 1 (Th1 – em inglês,
T helper 1) está associada à proteção e ao controle da infecção tuberculosa, enquanto as respostas predominantemente Th2 (T helper 2) são observadas em
pacientes incapazes de conter a infecção e que desenvolvem a doença ava. As respostas Th1 encontram‐se notavelmente compromedas em indivíduos
infectados pelo HIV, sobretudo naqueles com baixas contagens de células T CD4+ e doença em estágio avançado. A IL‐12, uma citocina importante para o
controle da infecção por M. tuberculosis, é produzida por macrófagos avados e atua no direcionamento do desenvolvimento de uma resposta Th1, que
esmula as células T CD4+ a liberarem IFN‐gama. A ação isolada do IFN‐gama é insuficiente para controlar a infecção por M. tuberculosis. Entretanto, o IFN‐
gama representa um elemento decisivo no controle da tuberculose, além de também esmular os macrófagos a liberarem TNF‐alfa que, por sua vez, é
importante para a formação do granuloma e para o controle da extensão da infecção. A importância do TNF‐alfa foi demonstrada pelo risco substancialmente
aumentado de progressão para tuberculose ava, incluindo a doença extrapulmonar e disseminada, apresentado pelos pacientes com TBIL tratados com
infliximabe (um agente an‐TNF) para doenças reumatológicas e imunológicas.22
Após a exposição e infecção por M. tuberculosis, a maioria das pessoas desenvolve TBIL [Figura 3]. Esta infecção crônica esmula a formação de
granulomas nos pulmões ou em outros tecidos. Estes granulomas são constuídos de linfócitos (células T CD4+ e CD8+, bem como células B) que circundam os
macrófagos (alguns dos quais contendo M. tuberculosis) e outras células (p. ex., fibroblastos). O desenvolvimento do granuloma serve para limitar a
disseminação da infecção, isolando os organismos do resto do pulmão ou de outro tecido orgânico. Após o desenvolvimento da imunidade celular, as defesas
do hospedeiro tornam‐se capazes de responder ao M. tuberculosis. A grande maioria dos organismos infecciosos é destruída, e a carga de micobactérias é
significavamente reduzida [Figura 3]. No entanto, as defesas do hospedeiro não conseguem erradicar todos os organismos, alguns dos quais persistem dentro
dos macrófagos. Desta forma, a possibilidade de reavação da doença não é eliminada. O mecanismo de resistência do M. tuberculosis, a persistência no
interior dos macrófagos durante vários anos e a reavação são processos pouco compreendidos.
Como resultado das defesas do hospedeiro, a maioria dos pacientes apresenta cura completa das lesões tuberculosas iniciais. Nos pacientes em que as
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lesões primárias cicatrizam, as radiografias torácicas podem resultar normais ou mostrar a existência de calcificações focais. A lesão primária afetando o lobo
inferior e seu linfonodo drenante pode ser idenficada por radiografia, sob a forma de complexo de Ghon. Pode haver calcificações apicais (focos de Simon).
Embora estejam inavas, estas lesões contêm pequenos números de bacilos tuberculínicos dormentes, porém viáveis, sendo que a ruptura destas lesões pode
resultar na reavação da infecção.
Em cerca de 5 a 10% dos indivíduos imunocompetentes infectados por M. tuberculosis, a TBIL progride para doença ava.23 O risco de reavação é maior
durante os primeiros 2 anos de infecção inicial, contudo há um risco subsequente vitalício de reavação de até 5%, de modo que a reavação pode ocorrer
decorridas várias décadas da infecção inicial.24 O compromemento imune aumenta o risco de progressão para doença ava. A infecção pelo HIV constui o
fator de risco isolado mais significavo de progressão para doença ava em indivíduos adultos. A progressão da TBIL para doença ava ocorre a uma taxa
aproximada de 10% ao ano em indivíduos infectados pelo HIV.2 Aqueles com contagens baixas de células T CD4+ podem ser incapazes de controlar a infecção e
podem desenvolver rapidamente a forma ava da doença após a exposição e infecção. Outras condições médicas que predispõem ao desenvolvimento da
doença ava incluem diabetes melito, insuficiência renal, certas malignidades, quimioterapia ancâncer, terapia com corcosteroides ou outros fármacos
imunossupressores (incluindo inibidores de TNF‐alfa, como infliximabe, etanercepte e adalimumabe), transplante e desnutrição. A tuberculose também pode
se desenvolver em pacientes que não apresentam estes fatores de risco subjacentes, mas por movos ainda pouco compreendidos. Alguns pacientes, incluindo
aqueles infectados pelo HIV e aqueles que vivem em regiões onde a tuberculose é hiperendêmica, podem sofrer reinfecção exógena.25 Nos Estados Unidos,
contudo, as invesgações epidemiológicas moleculares indicam que a maioria das recidivas resulta da recaída da doença, e não da reinfecção por uma cepa
diferente de M. tuberculosis.26
Formas de tuberculose
Tuberculose pulmonar
Nos Estados Unidos, cerca de 80% dos casos de tuberculose ocorrem sob a forma de doença pulmonar.27 A tuberculose pulmonar pode ser dividida em
tuberculose primária (aquela que se desenvolve logo após a infecção) e em tuberculose secundária (ou seja, a que se desenvolve após um período variável de
TBIL). A doença secundária também é conhecida como tuberculose pós‐primária ou de reavação.
Doença primária
A tuberculose primária localiza‐se com frequência nas zonas intermediária e inferior do pulmão, além de ser acompanhada por uma linfadenopaa hilar
ou paratraqueal. Em alguns casos, a lesão cicatriza espontaneamente e, em uma fase tardia, pode ser evidente nas radiografias torácicas como um pequeno
nódulo calcificado (lesão de Ghon). A doença primaria já foi mais comum em crianças pequenas, mas passou a ser observada com frequência crescente em
adultos debilitados ou imunossuprimidos, especialmente em decorrência da infecção pelo HIV. A tuberculose primária picamente se manifesta como 1 dentre
4 síndromes amplas: uma síndrome semelhante a uma pneumonia a2pica; uma pleurite tuberculosa com efusão pleural; progressão direta para doença
localizada no lobo superior; e progressão para doença extrapulmonar. As manifestações comuns da tuberculose pulmonar incluem o eritema nodoso e outras
reações de hipersensibilidade, como a artrite reava (doença de Poncet).
A forma mais comum de tuberculose primária consiste em uma síndrome semelhante a uma pneumonia a2pica, com febre e tosse produva. A
radiografia torácica pode mostrar a existência de infiltrados irregulares parenquimatosos unilaterais, junto ao lobo inferior; adenopaa paratraqueal ou hilar;
ou ambas as condições. Embora os pacientes com esta forma de tuberculose devam receber quimioterapia antuberculose integral, pode haver resolução dos
sintomas até mesmo sem quimioterapia. Entretanto, a resolução na ausência de quimioterapia não é esperada na maioria dos indivíduos
imunocompromedos.
A pleurite tuberculosa com efusão pleural resulta da penetração dos bacilos no espaço pleural, a parr de um foco subpleural adjacente. Isto pode
ocorrer no início do curso da infecção e pode representar uma resposta de hipersensibilidade dirigida a apenas alguns micro‐organismos, junto ao espaço
pleural.28 Em pacientes imunocompetentes, esta forma de pleurite tuberculosa pode passar desapercebida, e a resolução do processo pode ocorrer
espontaneamente. Contudo, alguns pacientes, incluindo tanto indivíduos imunocompetentes como indivíduos imunossuprimidos, podem desenvolver a
doença aguda acompanhada de febre, tosse e dor torácica pleuríca. Se a efusão for ampla, também pode haver dispneia. A radiografia torácica muitas vezes
revela a existência de uma efusão pleural unilateral, em geral com lesões parenquimatosas idenficáveis. O TCT resulta fortemente posivo para a maioria dos
indivíduos imunocompetentes com pleurisia tuberculosa, mas é posivo em apenas 40% dos pacientes infectados pelo HIV que apresentam a síndrome.
A progressão direta da tuberculose primária para doença envolvendo o lobo superior é relavamente rara. A progressão da infecção primária para
tuberculose extrapulmonar (também conhecida como tuberculose primária progressiva) já foi mais prevalente em crianças pequenas, que apresentavam
adenite cervical, tuberculose miliar ou meningite tuberculínica. Atualmente, esta condição é observada com maior frequência em indivíduos com infecção pelo
HIV.
Doença secundária
A reavação da doença pulmonar constui a forma clínica mais comum da tuberculose. Os sintomas clássicos incluem tosse, febre e sudorese noturna.
Os sintomas em geral surgem de maneira insidiosa e progridem no decorrer de várias semanas ou até meses, antes de o diagnósco ser estabelecido. A tosse
pode ser não produva ou pode gradavamente se tornar produva. A dispneia é relavamente incomum na ausência de uma doença pulmonar crônica
subjacente. Os sintomas sistêmicos, que costumam ser proeminentes, incluem febre, anorexia, perda de peso, sudorese noturna e mal‐estar. A febre é relatada
por 37 a 80% dos pacientes com tuberculose.28 As febres baixas são 2picas, embora alguns pacientes apresentem febre alta e até calafrios. Contudo, em alguns
pacientes com tuberculose pulmonar, estes sintomas clássicos podem estar ausentes e, assim, dificultar o diagnósco.29 Além disso, em casos de pacientes
com doença avançada que apresentam insuficiência respiratória, a tuberculose pode não ser considerada no diagnósco diferencial e, como consequência, o
diagnósco de tuberculose pulmonar é atrasado.
A hemopse decorrente da erosão endobronquial pode ocorrer na tuberculose e, embora costume ser insignificante, denota uma doença em estágio
avançado. Uma hemopse maciça resultante da erosão de uma artéria pulmonar por uma cavidade em progressão (aneurisma de Rasmussen) constui um
evento terminal, que ocasionalmente se observava na era pré‐anbiocoterapia e que na época atual é raro. Também pode ocorrer hemopse em pacientes
com doença inava (p. ex., após a conclusão da terapia) que desenvolvem superinfecção de uma cavidade residual por Aspergillus (aspergiloma).
Achados do exame físico
O exame sico picamente tem pouca ulidade para diferenciar a tuberculose de outras infecções primárias. Alguns pacientes com tuberculose não
apresentam anormalidades detectáveis por exame torácico, enquanto outros apresentam estertores nas áreas envolvidas. Os roncos grossos podem evoluir,
conforme as secreções aumentam. Os sons respiratórios bronquiais podem estar presentes nas áreas de consolidação.
Análises de imagem
Uma radiografia torácica constui uma ferramenta importante, que pode sugerir o diagnósco de tuberculose pulmonar. Os achados 2picos incluem
infiltração uni ou bilateral. É comum haver cavitação em pacientes com doença de reavação [Figura 4]. As localizações mais frequentes de envolvimento na
doença de reavação são (em ordem decrescente): os segmentos apical e posterior do lobo superior direito; o segmento apical‐posterior do lobo superior
esquerdo; e os segmentos superiores dos lobos inferiores. A doença da zona inferior é observada no momento da manifestação em menos de 15% dos adultos
soronegavos para o HIV, sendo bem mais comum em indivíduos infectados pelo HIV (p. ex., como parte da doença primária) e um pouco mais comum em
pacientes com diabetes melito e em indivíduos com envolvimento peri e endobronquial. As radiografias torácicas parecem normais em cerca de 10% dos
indivíduos com tuberculose e coinfecção pelo HIV,30 ao passo que as radiografias torácicas normais são extremamente raras em casos de indivíduos
soronegavos para HIV que apresentam tuberculose pulmonar.
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Figura 4. (a, b) A doença pulmonar cavitária de lobo superior é evidente nas radiografias torácicas obdas de pacientes com tuberculose pulmonar de
reavação. As radiografias torácicas obdas de pacientes infectados pelo HIV com tuberculose comprovada e confirmada por cultura apresentam os
conhecidos achados a2picos, incluindo (c) um infiltrado no lobo intermediário; (d) uma adenopaa hilar proeminente à direita, apresentando campos
pulmonares claros; e (e) alterações intersciais bilaterais. Estes achados são consistentes com a doença primária.
A tomografia computadorizada (TC) é mais sensível do que a radiografia torácica. As varreduras de TC podem mostrar lesões centrilobulares lineares
ramificadas ou nodulares em uma fase bastante precoce da doença e em pacientes com tuberculose que exibem radiografias torácicas aparentemente
normais.
Tuberculose extrapulmonar
A tuberculose pode afetar qualquer sistema orgânico. A tuberculose extrapulmonar resulta da disseminação hematógena dos bacilos tuberculínicos com
controle imunológico incompleto da doença, seja durante a infecção primária ou como resultado da reavação de um sío de infecção latente.
Em ordem de frequência, a tuberculose extrapulmonar envolve os linfonodos, a pleura, o trato geniturinário, os ossos e arculações, as meninges e o
peritônio. A tuberculose extrapulmonar, incluindo a doença miliar (disseminada), tem sido observada com mais frequência por causa de sua prevalência
aumentada entre indivíduos infectados pelo HIV. É incomum pacientes infectados pelo HIV com tuberculose desenvolverem uma doença pulmonar e
extrapulmonar concomitante. Crianças muito pequenas, pacientes imunocompromedos e, talvez, indivíduos nascidos fora dos Estados Unidos também estão
sujeitos a um risco aumentado de doença extrapulmonar, assim como os pacientes com TBIL tratados com inibidores de TNF‐alfa (p. ex., infliximabe,
etanercepte e adalimumabe).22
Linfadenite tuberculosa
A tuberculose que afeta os linfonodos representa a forma mais comum de tuberculose extrapulmonar e é responsável por até 40% dos casos de doença
extrapulmonar. É encontrada com frequência em indivíduos infectados pelo HIV. A linfadenite tuberculosa é igualmente observada em crianças pequenas,
enquanto as mulheres (sobretudo as não brancas) também parecem apresentar risco aumentado. Os linfonodos cervicais (posterior e anterior) e os linfonodos
supraclaviculares são os mais comumente afetados. Além disso, uma linfadenite mediasnal pode surgir na fase inicial ou na doença primária, uma vez que
estes linfonodos drenam os pulmões. Muitos pacientes soronegavos para HIV são afebris e apresentam lesões em forma de massas indolores que aumentam
lentamente de tamanho. Os pacientes infectados pelo HIV ou com Aids podem ter febre. É possível estabelecer o diagnósco por meio do exame de aspirado
obdo com agulha fina ou de biópsia de linfonodo. A excisão terapêuca do linfonodo não é indicada, exceto em circunstâncias não usuais. No caso dos
linfonodos grandes que flutuam e parecem estar a ponto de drenar espontaneamente, a aspiração ou incisão e drenagem parecem ser benéficas, embora esta
abordagem ainda não tenha sido examinada de maneira sistemáca.3
Tuberculose pleural
A tuberculose pleural ocorre picamente quando alguns poucos micro‐organismos oriundos do pulmão ganham acesso ao espaço pleural e, na presença
de imunidade celular, causam uma resposta de hipersensibilidade. Os achados sicos são os mesmos de um derrame pleural: macicez à percussão e ausência
de sons respiratórios. Uma radiografia torácica geralmente demonstra a existência de uma efusão pleural unilateral. É necessário realizar uma toracocentese
para estabelecer o diagnósco. Os achados incluem uma efusão exsudava com concentração proteica maior que 50% da concentração sérica de proteínas;
níveis de glicose baixos a normais; e presença de leucócitos, principalmente linfócitos e células mononucleares, em vez de neutrófilos. Uma biópsia pleural
pode aumentar significavamente as chances de se obter uma cultura posiva (aumentando o rendimento para mais de 80%), em comparação à cultura de
líquido pleural isolada.
O empiema tuberculoso tornou‐se menos comum do que era nos anos pré‐anbiocoterapia para tuberculose. Esta condição resulta da ruptura de uma
cavidade pulmonar dentro do espaço pleural ou de uma stula broncopleural. A ruptura de uma cavidade resulta na liberação de um grande número de micro‐
organismos dentro do espaço pleural. Além disso, a doença parenquimatosa frequentemente está presente nas radiografias torácicas, e um piopneumotórax
com nível de ar‐líquido também pode estar visível. A efusão é purulenta e espessa e contém um grande número de leucócitos, principalmente linfócitos. O
tratamento consiste em drenagem (muitas vezes, requerendo procedimento cirúrgico) e quimioterapia antuberculose. A cirurgia, quando necessária, deve ser
conduzida por cirurgiões torácicos experientes.3
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Tuberculose geniturinária
A tuberculose geniturinária é responsável por cerca de 15% dos casos de tuberculose extrapulmonar e pode envolver qualquer parte do trato
geniturinário. Em geral, resulta de disseminação hematogênica subsequente à infecção primária. Historicamente, esta condição ocorre anos após a infecção
primária. Os sintomas locais predominam: disúria, hematúria e micção frequente são comuns, e também pode ser percebida uma dor no flanco.28 A
tuberculose renal muitas vezes surge de maneira insidiosa e com sintomas sus. Em consequência, é possível que uma destruição renal em estágio avançado já
esteja estabelecida no momento do diagnósco. O sedimento urinário é anormal em cerca de 90% dos pacientes com tuberculose renal. Entre os achados
renais, estão a piúria, hematúria, ou ambas. As análises de imagem podem revelar a existência de anormalidades estruturais. A observação de calcificação,
cavitação e estreitamentos e fibrose ureterais sugere um caso de tuberculose. Por outro lado, a existência de dilatação caliciforme, formação de cicatriz corcal
e necrose papilar são achados inespecíficos. Uma varredura de TC é tão úl quanto um pielograma endovenoso para visualização da tuberculose em estágio
avançado no trato urinário. Os exames de ultrassonografia são menos acurados. O achado conhecido como piúria estéril (ou seja, urina acídica que contém
leucócitos e isenta de organismos bacterianos que, por sua vez, não são isolados na cultura urinária de rona) deve levar à pronta realização de uma cultura de
urina para detecção de micobactérias. Os esfregaços para detecção de BAAR devem ser produzidos com amostras de urina, embora o rendimento seja baixo
quando comparado ao de uma cultura de urina para BAAR. O teste de amplificação de ácido nucleico (AAN) (ver adiante) a parr da urina pode fornecer um
diagnósco mais rapidamente do que a cultura para BAAR, mas não a substui.31
A tuberculose genital é mais comum em mulheres do que em homens. Nas mulheres, o envolvimento genital pode ocorrer sem que haja tuberculose
renal. Dor pélvica, irregularidades menstruais e inferlidade são as possíveis queixas apresentadas pelas pacientes. Ocasionalmente, as massas ovarianas
decorrentes da tuberculose podem ser confundidas com tumores de ovário. O diagnósco diferencial também pode incluir a doença inflamatória pélvica. O
exame sico pode resultar normal ou revelar a existência de uma massa anexa. A curetagem endometrial, exame de biópsia cervical e exploração laparoscópica
são todas úteis como procedimentos diagnóscos. Em muitos casos, a cirurgia é necessária para diagnoscar os abscessos tubo‐ovarianos ou a peritonite
pélvica.
A tuberculose genital pode resultar de disseminação hematogênica ou pode se disseminar a parr da urina infectada após a ocorrência de reavação
junto ao trato urinário superior. Cerca de 50% dos pacientes do sexo masculino com tuberculose genital também apresentam tuberculose renal. Esta proporção
é mais alta do que aquela encontrada entre mulheres com tuberculose genital. Os pacientes do sexo masculino podem apresentar lesões em forma de massas
de crescimento lento, localizadas no epidídimo, próstata ou vesículas seminais. A tuberculose genital, tanto em homens como em mulheres, é bem responsiva
à quimioterapia.
Tuberculose musculoesquelética
A tuberculose pode afetar qualquer osso ou arculação, porém o envolvimento da coluna (doença de Po˰) constui o po mais comum de doença
tuberculosa esqueléca, representando até 50% dos casos.32 A coluna torácica é o sío mais comum de tuberculose espinal. O envolvimento do corpo
vertebral torácico superior é mais comum em crianças, enquanto a doença a região lombar superior e torácica inferior é mais frequente em adultos. Muitas
vezes, 2 ou mais corpos vertebrais são envolvidos. O envolvimento do corpo vertebral pode levar ao desenvolvimento de doença no disco intervertebral
adjacente, bem como à formação de abscessos paraespinais. Com a doença em estágio avançado, o colapso dos corpos vertebrais pode resultar em cifose
(corcunda) ou até em paraplegia.33
O sintoma de tuberculose esqueléca que geralmente se manifesta é a dor. Os pacientes com envolvimento arcular podem apresentar inchaço da
arculação e limitação da movimentação. O envolvimento arcular tuberculoso às vezes pode se tornar evidente após um traumasmo nesta arculação.
Devido à natureza sul dos sintomas, em especial no começo, o diagnósco da doença esqueléca e arcular pode ser atrasado por bastante tempo.
Em termos de radiografia, a tuberculose óssea surge como um arranjo de lesões osteolícas destruvas, com formação óssea reava relavamente
escassa. A TC e a imagem de ressonância magnéca (RM) são técnicas de análise de imagens úteis [Figura 5]. Para estabelecer o diagnósco definivo é
necessário examinar uma biópsia e realizar cultura do osso afetado ou, em casos de pacientes com envolvimento arcular, proceder a uma artrocentese com
cultura do líquido sinovial. A artrite tuberculosa é caracteriscamente um processo monoarcular destruvo, crônico e de progressão lenta. O líquido sinovial é
rico em proteínas, pobre em glicose e escasso em coágulo de mucina. A contagem de leucócitos é variável, mas picamente está na faixa de 10.000 a
20.000/mcL, sendo que os neutrófilos com frequência predominam. Os esfregaços de BAAR raramente resultam posivos, devido à natureza paucibacilar desta
forma de tuberculose, embora as culturas e biópsias de sinóvia sejam úteis.
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Figura 5. (a) Radiografia simples e (b) imagem de ressonância magnéca (RM) obdas de um paciente com tuberculose esqueléca (doença de Po˰)
mostrando os achados radiográficos de tuberculose vertebral: destruição e colapso do disco anterior, perda da altura do corpo vertebral e estreitamento
disco‐espaço. A extensiva destruição do corpo vertebral anterior pode levar à angulação anterior da coluna, produzindo a caracterísca deformidade em
corcunda observada na RM. (c) Varredura de tomografia computadorizada (TC) obda de um paciente diferente com osteomielite vertebral, mostrando um
abscesso junto ao psoas, que não raramente está associado à tuberculose vertebral.
O reumasmo tuberculoso (doença de Poncet) constui uma forma rara de poliartrite aguda resultante de uma reação de hipersensibilidade, em vez de
uma infecção sinovial direta. A tuberculose arcular protéca e a tenossinovite tubercular são incomuns. No caso da tuberculose esqueléca, o tumor
representa a principal consideração do diagnósco diferencial, enquanto as infecções fúngicas e piogênicas representam considerações adicionais.
Estudos randomizados envolvendo pacientes com tuberculose espinal demonstraram a ausência de benecios adicionais associados ao desbridamento
cirúrgico ou operação radical (isto é, exrpação do foco espinal e enxerto ósseo) combinados à anbiocoterapia, em comparação ao uso isolado da
anbiocoterapia.34 A mielopaa com ou sem compromemento funcional é mais frequentemente responsiva à anbiocoterapia. No entanto, em alguns
casos, a cirurgia parece ser benéfica e pode ser indicada. As indicações para cirurgia incluem a falha em responder à quimioterapia aliada a evidências da
ocorrência de uma infecção em curso; necessidade de descompressão da medula espinal de pacientes com déficits neurológicos persistentes ou recorrentes;
ou instabilidade da coluna.3
Pericardite tuberculosa
Embora seja pouco frequente, a pericardite tuberculosa constui uma forma bastante séria de tuberculose. A infecção do pericárdio pode resultar da
disseminação hematógena dos bacilos ou do espalhamento con2nuo a parr dos pulmões ou linfonodos mediasnais. Em termos de patologia, a doença evolui
de uma inflamação para efusão e, eventualmente, para organização fibrosa. Os sintomas são inespecíficos e, a princípio, incluem o aparecimento insidioso de
febre, perda de peso e sudorese noturna. Subsequentemente, aparecem os sintomas cardiopulmonares. Estes incluem tosse, dispneia, ortopneia, edema do
tornozelo e dor torácica. O exame sico pode revelar a existência de atrito pericárdico ou pulso paradoxal. Uma radiografia torácica pode revelar a presença de
uma efusão pericárdica.
O diagnósco da pericardite tuberculosa depende do exame direto do líquido ou tecido pericárdicos. O líquido pericárdico é turvo ou hemorrágico. As
contagens de leucócitos costumam variar de 5.000 a 10.000/mcL, sendo que os linfócitos predominam. Níveis altos de proteína e níveis baixos de glicose são
2picos. Os esfregaços ou culturas de líquido pericárdico para detecção de BAAR resultam posivos em cerca de metade dos casos, no entanto o exame de uma
biópsia pericárdica acompanhado de cultura fornece um rendimento diagnósco maior. O principal diagnósco diferencial inclui a pericardite idiopáca,
bacteriana ou viral, além de neoplasias.
Quando não tratada, a pericardite tuberculosa está associada a uma elevada mortalidade e, eventualmente, muitos dos indivíduos sobreviventes podem
apresentar pericardite constriva. A cirurgia é indicada diante da progressão ou recorrência do tamponamento clínico, mesmo após a realização de repedas
pericardiocenteses [ver Doenças do pericárdio, tumores cardíacos e traumasmo cardíaco]. Entretanto, na ausência de tamponamento, a terapia clínica em
geral é suficiente. Uma quimioterapia antuberculose composta de 4 fármacos deve ser instuída imediatamente e suplementada, a princípio, com
corcosteroides. Estes, por sua vez, devem ser desmamados ao longo de 12 semanas [ver Tratamento, adiante]. Os corcosteroides têm sido úteis para reduzir
a mortalidade associada à pericardite tuberculosa, bem como na intensificação da resposta clínica à terapia. Contudo, os corcosteroides aparentemente não
diminuem a progressão para constrição nem a necessidade de pericardiectomia.
Doença do sistema nervoso central (SNC)
A meningite tuberculosa constui uma manifestação parcularmente devastadora da tuberculose, que está associada a uma elevada mortalidade (cerca
de 40%) e morbidade.35 Crianças com menos de 5 anos de idade e indivíduos infectados pelo HIV apresentam maior risco de desenvolver meningite
tuberculosa. As manifestações clínicas, os achados laboratoriais e os resultados são similares entre pacientes com e sem infecção pelo HIV.35,36 A meningite
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tuberculosa pode resultar da disseminação hematogênica para as meninges ou ser causada pela ruptura de um granuloma meníngeo ango para dentro do
espaço subaracnóideo.
As manifestações clínicas da meningite tuberculosa resultam tanto da presença de M. tuberculosis como da resposta imune inflamatória do hospedeiro.4
As manifestações clínicas podem incluir cefaleia, febre, alteração de consciência, achados envolvendo os pares cranianos e rigidez nucal. A intensa reação
inflamatória é mais proeminente na base do cérebro e pode produzir três efeitos: compressão direta dos tecidos neurais, sobretudo dos nervos cranianos;
vasculite, com consequente formação de áreas de infarto; e obstrução do fluxo livre de líquido cerebrospinal (LCE), acarretando edema cerebral, hidrocefalia ou
bloqueio subaracnóideo. Os exames de TC ou RM podem mostrar uma intensificação meníngea basal e a ocorrência de hidrocefalia. Até 50% dos pacientes com
meningite tuberculosa apresentam anormalidades na radiografia torácica, apontando a ocorrência de uma tuberculose anga curada ou de uma doença
pulmonar ou doença miliar em curso. A punção lombar é um exame diagnósco essencial e deve ser realizada se forem observados sinais meníngeos. A
pressão de abertura do LCE costuma estar aumentada, mas pode estar normal em certas ocasiões. O exame do LCE em geral revela elevada contagem de
leucócitos sanguíneos (muitas vezes, na faixa de 100 a 1.000/mcL), picamente com predominância de linfócitos, ainda que os neutrófilos possam predominar
durante a fase inicial da doença. O conteúdo proteico do LCE encontra‐se elevado, e os níveis de glicose neste líquido geralalmente estão diminuídos. Os
esfregaços acidorresistentes de LCE são insensíveis e resultam posivos apenas em cerca de 10% dos pacientes com meningite tuberculosa confirmada por
cultura.35 As culturas de LCE podem resultar eventualmente posivas em até 75% dos casos. Os testes de AAN (ver adiante) podem resultar posivos, mas são
insensíveis para diagnoscar a meningite tuberculose. Um resultado negavo de teste de AAN ulizando LCE não exclui a possibilidade de o paciente ter
meningite tuberculosa.37 As principais considerações do diagnósco diferencial incluem a meningite criptocócica e outras formas menos comuns de meningite
fúngica (p. ex., histoplasmose, blastomicose, coccidioidomicose), meningite ou encefalite viral (p. ex., pelo vírus do herpes simples, enterovírus, vírus West Nile,
entre outros arbovírus) e, caso tenham sido ulizados anbiócos, meningite bacteriana parcialmente tratada [ver Infecções bacterianas do sistema nervoso
central]. As doenças não infecciosas a serem consideradas no diagnósco diferencial incluem: meningite carcinomatosa, neurossarcoidose e vasculite no
sistema nervoso central (SNC).
A iniciação da terapia empírica é crucial para os pacientes com suspeita de meningite tuberculosa. O uso de corcosteroides é indicado como terapia
auxiliar (ver adiante). Sem terapia, a meningite tuberculosa é universalmente fatal. O prognósco é pior para crianças pequenas e pacientes que apresentam
alteração do nível de consciência.36
As formas menos comuns de tuberculose no SNC são a radiculomielite e outras infecções envolvendo a medula espinal ou espaço epidural,39 bem como
os tuberculomas cerebrais,40 que picamente se manifestam como lesões em forma de massas de crescimento lento. A princípio, os tuberculomas podem ser
erroneamente diagnoscados como tumores cerebrais, antes da exploração cirúrgica e do exame de biópsia cerebral confirmarem o diagnósco correto. Os
tuberculomas também podem se desenvolver durante o curso da terapia para meningite tuberculosa, porém seu aparecimento não necessariamente indica a
falha do tratamento.
Tuberculose abdominal
A tuberculose pode envolver o peritônio ou qualquer órgão intrabdominal. As manifestações clínicas dependem da área de envolvimento. A doença
peritoneal constui o po mais comum de tuberculose abdominal. No intesno, a tuberculose pode ocorrer em qualquer parte, desde a boca até o ânus,
contudo é mais comum na porção terminal do íleo e no ceco. Outras partes do cólon e reto são menos frequentemente afetadas.28 A tuberculose peritoneal
pode ser secundária ao espalhamento hematogênico ou, em mulheres, à tuberculose genital. É provável que a tuberculose ileocecal e anorretal surjam a parr
da ingesta dos bacilos da tuberculose em associação à doença pulmonar. Na tuberculose peritoneal, o aparecimento da condição pode ser insidioso, enquanto
a dor é uma manifestação comum e muitas vezes acompanhada de inchaço abdominal, bem como aumento da medida da cintura, febre, perda de peso e
anorexia. Apenas em poucos casos a tuberculose pulmonar está presente em pacientes com tuberculose peritoneal. Como a tuberculose peritoneal pode
ocorrer em pacientes que apresentam distúrbios preexistentes, incluindo cirrose hepáca com ascite, os sintomas de tuberculose podem ser obscurecidos.28
Os achados de ascite, sensibilidade abdominal e febre jusficam a realização imediata de uma avaliação para detecção de infecção, que deve incluir também
uma paracentese. O exame do líquido peritoneal geralmente mostra elevação da contagem de leucócitos com predominância linfocíca, níveis elevados de
proteína e níveis diminuídos de glicose. Os esfregaços e culturas de líquido peritoneal para BAAR muitas vezes resultam negavos, a menos que volumes
extremamente grandes de líquido sejam examinados. A realização de uma laparoscopia com exame de biópsia é recomendada para os casos em que haja
suspeita de tuberculose, pois apresenta um rendimento diagnósco significavamente maior. O diagnósco diferencial inclui carcinomatose, linfoma e cirrose.
A enterite tuberculosa frequentemente envolve a região ileocecal e pode mimezar a doença de Crohn ou uma malignidade. A varredura por TC ou os exames
que ulizam bário são úteis, porém a colonoscopia e o exame de biópsia são necessários para estabelecer o diagnósco.
Tuberculose miliar (disseminada)
A tuberculose miliar (ou disseminada) é definida pelo envolvimento simultâneo de muitos órgãos. Pode ocorrer como resultado de uma doença
progressiva primária ou da reavação de uma infecção latente.4 A designação “tuberculose miliar” é um termo radiológico e patológico empregado para
descrever a disseminação hematogênica dos organismos de M. tuberculosis. Do ponto de vista radiológico, o termo “miliar” refere‐se ao padrão observado
com frequência em radiografias torácicas, que é descrito como sendo semelhante a sementes de painço (p. ex., um padrão reculonodular pequeno, em vez de
um infiltrado). Contudo, nem todos os pacientes com doença disseminada apresentam envolvimento pulmonar.
A epidemiologia da tuberculose miliar ou disseminada sofreu mudanças dramácas com o passar do tempo. A incidência da doença miliar diminuiu de
forma acentuada após a introdução da anbiocoterapia efeva contra a tuberculose. No entanto, o advento da infecção pelo HIV/Aids levou ao aumento do
número de casos. A tuberculose miliar, que já foi uma doença primariamente infanl, agora afeta sobretudo os indivíduos infectados pelo HIV, em especial
aqueles com baixas contagens de células T CD4+. A doença também é encontrada ocasionalmente em idosos ou outros pacientes imunocompromedos.
A aparecimento da tuberculose miliar costuma ser subagudo. Os sintomas em geral progridem ao longo de um período de 1 a 4 meses, antes de o
diagnósco ser estabelecido. Febre, anorexia e perda de peso são observados na maioria dos pacientes. Os sintomas respiratórios ocorrem em cerca de
metade dos pacientes com doença miliar, porém a hemopse é bastante rara. Numerosos sintomas disntos também podem se manifestar. A dor de cabeça é
parcularmente importante, porque pode refler uma meningite tuberculosa coexistente. As manifestações variantes, que contribuem para um pequeno
percentual dos casos, incluem a tuberculose miliar crípca, em que os pacientes apresentam radiografias torácicas normais e problemas 2picos de uma febre
de origem indeterminada [ver Hipertermia, febre e febre de origem indeterminada]. Uma ocorrência incomum é a doença miliar fulminante, que pode estar
associada a um quadro do po sepse, incluindo insuficiência respiratória, síndrome da angúsa respiratória aguda, coagulação intravascular disseminada e
insuficiência orgânica múlpla. Frequentemente, a tuberculose a princípio não é considerada neste diagnósco.41,42
O exame sico de pacientes com tuberculose miliar em geral fornece resultados inespecíficos. Vários achados pulmonares são encontrados em até 50%
dos casos, sendo que a hepatomegalia é observada em 30% dos pacientes e a esplenomegalia ou linfadenopaa estão presentes em 15% dos casos. Os
tubérculos coroidais são menos comuns e, quando presentes, possuem ulidade diagnósca. A maioria dos achados laboratoriais é inespecífica. A contagem de
leucócitos pode ser normal, porém há relatos de anormalidades dramácas associadas a este distúrbio, as quais podem variar de uma pancitopenia a reações
leucemoides. Os resultados anormais de função hepáca, em especial a elevação dos níveis de fosfatase alcalina, são encontrados em 30% dos casos. A
hiponatremia é menos comum e, quando observada, deve conduzir à suspeita de uma secreção inapropriada de hormônio andiuréco ou de insuficiência
suprarrenal. Os esfregaços de escarro para BAAR resultam posivos apenas em uma minoria (menos de 30%) dos pacientes que apresentam padrão miliar de
radiografia torácica. O uso das técnicas de broncoscopia por fibra ópca, raspados bronquiais e biópsia transbrônquica para coleta de amostras pode melhorar
a acurácia dos exames bacteriológicos, fornecendo confirmação do diagnósco em casos de pacientes com doença miliar que apresentam radiografias torácicas
anormais e, todavia, esfregaços de escarro negavos. A biópsia hepáca é especialmente úl, pois revela a existência de granulomas e fornece material para
culturas que resultam posivas em cerca de 60% dos casos. A biópsia de medula óssea resulta posiva em aproximadamente 1/3 de todos os pacientes com
tuberculose miliar e apresenta rendimento ainda maior diante da existência de anormalidades hematológicas. O diagnósco diferencial da tuberculose miliar
inclui a histoplasmose e outras infecções micócas, bem como sarcoidose e outras doenças do tecido conecvo, além de distúrbios malignos.
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A doença disseminada ou miliar é fatal se o paciente não for submedo ao tratamento quimioterápico. Mesmo com a instuição de uma
anbiocoterapia apropriada, a mortalidade pode chegar a 20%.43,44 Os aspectos prognóscos adversos incluem a ocorrência de meningite, os extremos de
idade (ou seja, idade avançada e início da infância), atraso no diagnósco e existência de doenças subjacentes. Frequentemente, a melhora clínica mediante
tratamento é bastante lenta, sendo que a febre pode persisr por 1 a 3 semanas.
Outras formas de tuberculose extrapulmonar
Outras formas menos comuns de tuberculose extrapulmonar são as infecções ocular, cutânea (lúpus vulgar), do trato respiratório superior (em especial,
da laringe), pâncreas, orelha e glândula adrenal. A doença adrenal (que muitas vezes acompanha a doença miliar ou disseminada) constui uma consideração
parcularmente importante e frequentemente representa uma manifestação de doença em estágio avançado sob a forma de sinais de insuficiência adrenal. O
aparecimento da tuberculose adrenal costuma ser insidioso, mas pode ser agudo. A doença deve ser considerada em todos os casos de pacientes com
tuberculose ava ou remota que estejam apresentando baixo desempenho, sobretudo se houver hipotensão, hiponatremia ou hipercalemia. A tuberculose
congênita, embora seja uma condição rara, pode resultar da disseminação transplacentária de M. tuberculosis para o feto ou da ingesta de líquido amnióco
contaminado. Os bebês afetados desenvolvem doença disseminada, com envolvimento hepáco, esplênico, de linfonodos e de outros órgãos.
Tuberculose em pacientes infectados pelo HIV
Existe uma interação sinérgica entre o HIV e M. tuberculosis, em que um intensifica a patogenicidade do outro.45 A infecção pelo HIV aumenta a
suscebilidade ao desenvolvimento da doença ava após a infecção por M. tuberculosis, enquanto a imunoavação promovida por M. tuberculosis aumenta a
viremia plasmáca do HIV e parece aumentar as taxas de progressão e mortalidade associadas à doença causada por este vírus.46 A infecção pelo HIV pode
aumentar a incidência de tuberculose após a conclusão do tratamento ou sua cura, em parte devido ao maior risco de reinfecção, sobretudo em áreas
altamente endêmicas.47 Surtos dramácos de tuberculose a parr de fontes pontuais foram relatados em locais de congregação de indivíduos infectados pelo
HIV, tanto nos Estados Unidos como em outros países.48,49 Muitos destes surtos ocorreram em cenários da assistência médica. Nos Estados Unidos, os surtos
subsequentes foram prevenidos pela implantação de medidas efevas de controle da infecção tuberculosa.23,50 É provável que estes surtos connuem a
ocorrer nas áreas pobres em recursos, onde estas medidas de controle não foram implantadas. Nos Estados Unidos, os surtos de tuberculose associados à
infecção pelo HIV também foram relatados em outros cenários instucionais, como as casas de correção e os abrigos para sem‐teto.51,52
A tuberculose pode ocorrer em qualquer estágio da infecção pelo HIV, contudo a manifestação clínica é afetada pelo nível de imunossupressão. Como M.
tuberculosis é mais virulento do que os patógenos oportunistas encontrados em pacientes com infecção pelo HIV/Aids, a tuberculose pode ocorrer diante de
contagens de células T CD4+ mais altas (como acima de 200 células/mcL) do aquelas encontradas em outras infecções oportunistas. Quando a tuberculose
ocorre no início do curso da infecção pelo HIV, antes do desenvolvimento da imunossupressão severa, os aspectos clínicos e radiográficos são semelhantes aos
da tuberculose em pacientes soronegavos para HIV. Nos pacientes com doença por HIV em estágio mais avançado e contagens mais baixas de células T CD4+,
o M. tuberculosis tende a produzir uma doença que é mais amplamente disseminada e severa do que a tuberculose convencional, acompanhada dos
conhecidos aspectos a2picos [Figura 4]. Com a imunodeficiência progressiva, o envolvimento extrapulmonar torna‐se cada vez mais comum.
O envolvimento pulmonar connua sendo comum em todos os estágios da doença produzida pelo HIV. Contudo, o padrão radiográfico é bastante
diferente nos indivíduos que apresentam imunodeficiência em estágio avançado, nos quais as anormalidades mais comuns são: adenopaa intratorácica,
infiltrados focais nos lobos intermediário ou inferior, e infiltrados nodulares ou miliares difusos. Este padrão é consistente com um padrão do po tuberculose
primária. De modo geral, os esfregaços de escarro para BAAR são menos propensos a resultarem posivos em casos de pacientes com doença pulmonar e
coninfecção pelo HIV, em comparação aos pacientes não infectados pelo vírus. Além disso, os pacientes infectados pelo HIV tendem menos a desenvolver a
doença cavitária. Em um estudo, 8% dos pacientes infectados pelo HIV com tuberculose pulmonar apresentaram radiografias torácicas normais.30 É comum os
indivíduos com infecção por HIV/Aids em estágio avançado apresentarem tuberculose pulmonar e extrapulmonar concomitante ou tuberculose disseminada.
Até 60% dos pacientes infectados pelo HIV, cujas contagens de células T CD4+ são baixas (< 200/mcL) e que desenvolvem tuberculose, apresentam
envolvimento de um ou mais síos extrapulmonares, inclusive com lifadenite difusa, doença pericárdica e pleural disseminada ou envolvimento mulorgânico.
Micobacteremia e meningite também são comuns em pacientes com infecção por HIV em estágio avançado.
Não é surpreendente o fato de terem sido comumente relatados casos de diagnóscos errôneos ou atrasados, em decorrência dos aspectos a2picos da
tuberculose pulmonar nos pacientes infectados pelo HIV, em parcular naqueles com baixas contagens de células T CD4+. Assim, é essencial haver um alto
índice de suspeita para que o diagnósco correto seja estabelecido. Os principais elementos do diagnósco da tuberculose associada à infecção pelo HIV são o
conhecimento da epidemiologia da tuberculose, o reconhecimento dos meios pelos quais a imunodeficiência altera a manifestação clínica e um esforço
incessante no sendo de obter amostras para elaboração de esfregaços e culturas para detecção das micobactérias.53
Teste dirigido para a forma latente de infecção pelo M. tuberculosis (TBIL)
A diminuição do número de casos de tuberculose ocorrida nos Estados Unidos renovou o enfoque sobre o tratamento da TBIL como estratégia
importante de controle da tuberculose.54 O teste da tuberculina dirigido para TBIL é um componente essencial desta estratégia. Este teste idenfica indivíduos
que apresentam alto risco de desenvolver tuberculose e, consequentemente, seriam beneficiados pelo tratamento da TBIL (Este po de tratamento era
anteriormente denominado terapia prevenva ou quimioprofilaxia). Em indivíduos imunocompetentes, o risco ao longo da vida de progressão da TBIL para
uma doença ava varia de 5 a 10%. Em contraste, em indivíduos infectados pelo HIV o risco anual de progressão da doença é de 10%.
A infecção pelo HIV/Aids representa sem dúvida o maior fator de risco de progressão para tuberculose ava subsequente à infecção por M. tuberculosis.
Outros fatores de risco incluem a ocorrência de infecção nos úlmos 2 anos (p. ex., indicada por uma história de contato com alguém que comprovadamente
esvesse com tuberculose), uso de drogas injetáveis, silicose e algumas circunstâncias e condições médicas (p. ex., diabetes melito, insuficiência renal, certos
pos de malignidade, gastrectomia ou desvio jejunoileal, transplante de órgão sólido ou uso de fármacos imunossupressores; a idenficação da TBIL é
parcularmente importante em pacientes que estejam para ser tratados com inibidores de TNF‐alfa, como infliximabe, etanercepte ou adalimumabe).22 O
risco de progressão também é maior entre os imigrantes que chegaram nos Estados Unidos nos úlmos 5 anos, vindos de áreas onde a incidência de
tuberculose é alta; nas minorias raciais ou étnicas; em crianças com 4 anos de idade ou menos; e em crianças e adolescentes expostos ao contato com adultos
pertencentes a grupo de alto risco.
Teste cutâneo da tuberculina (TCT)
Até pouco tempo atrás, o TCT era o único teste diagnósco disponível para detecção da TBIL. Ainda hoje, este teste é o mais comumente ulizado. O TCT
apresenta numerosas limitações importantes (ver adiante), e existe uma necessidade urgente de desenvolver novos testes diagnóscos aprimorados para a
detecção da TBIL (incluindo os testes capazes de disnguir a infecção por M. tuberculosis da infecção por M. bovis [vacina BCG]).55 Espera‐se que o TCT seja
substuído a parr do aprimoramento nos diagnóscos nos próximos anos.
O TCT deve ser realizado somente em casos de indivíduos que apresentam risco aumentado de desenvolver tuberculose.1 É comum a obtenção de
resultados falso‐posivos quando este teste é empregado em populações que apresentam baixa prevalência de tuberculose.23,28 Os resultados falso‐posivos
também são obdos quando o teste é aplicado a indivíduos vacinados com BCG ou que tenham sido sensibilizados contra micobactérias ambientais. As reações
falso‐negavas são comuns em casos de indivíduos imunossuprimidos e naqueles com doença tuberculosa marcante. Além disso, este teste apresenta a
inconveniência da necessidade de os pacientes terem que retornar após 48 a 72 horas para leitura do resultado.
O TCT deve ser executado com base no método de Mantoux. Os testes em que múlplas punções são realizadas (p. ex., teste de Tine) não possuem
ulidade.1 O material de teste padrão empregado pelo método de Mantoux é o derivado proteico purificado (PPD – em inglês, purified protein derivave) de
potência intermediária (5 unidades de tuberculina).
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Na leitura do TCT, o diâmetro da enduração (e não do eritema) deve ser determinado e registrado. O critério determinante de um teste posivo (isto é,
enduração = 5 mm, = 10 mm ou = 15 mm) varia de acordo com o grupo populacional ao qual o paciente pertence, sendo que a escolha dos critérios é
influenciada pela probabilidade de o paciente ser infectado por M. tuberculosis e pelo risco de desenvolver a doença ava após a infecção [Tabela 1].28 O teste
de anergia aliado ao teste de tuberculina não é recomendado para uso de rona, especialmente no caso de pacientes infectados pelo HIV.1,28 Além do uso
como teste diagnósco da TBIL, um teste posivo pode fornecer suporte adicional para o diagnósco da tuberculose ava em casos de cultura negava com
alto índice de suspeita clínica.
Todos os pacientes com resultado posivo no teste de tuberculina devem ser avaliados quanto à existência de evidências de doença ava, por meio da
realização de uma radiografia torácica. Ademais, amostras de escarro devem ser testadas diante da observação de sintomas sugesvos de tuberculose ou se as
radiografias torácicas apresentarem anormalidades.
Tabela 1. Critérios determinantes de posividade no TCT para grupos de risco97
Tamanho da reação (enduração) = 5 mm, acrescido de Infecção pelo HIV.
qualquer um dos seguintes fatores de risco:
Contato recente com um paciente com TB infecciosa.
Alterações fibrócas detectadas por radiografia de tórax, consistentes com uma TB
anga.
Transplante de órgão, tratamento com inibidores de TNF‐alfa (p. ex., infliximabe,
etanercepte, adalimumabe) ou outro po de imunossupressão (tratamento = 15
mg/dia de prednisona ou uma dose equivalente de outro agente imunossupressor
durante 1 mês ou mais*).
Tamanho da reação (enduração) = 10 mm, acrescido de Imigração recente (nos úlmos 5 anos, para os Estados Unidos) de um país onde a
qualquer um dos seguintes fatores de risco:
prevalência de TB é alta.
Uso de drogas injetáveis.
Residência ou trabalho † sob condições de agregação de alto risco; cadeia ou cela;
casa de repouso ou outro estabelecimento de permanência prolongada para idosos;
hospital ou outro estabelecimento de assistência médica; estabelecimento
residencial para pacientes aidécos; abrigo para sem‐teto.
Trabalho em laboratório de micobacteriologia.
Condições clínicas de alto risco: silicose; diabetes melito; insuficiência renal crônica;
alguns distúrbios hematológicos (p. ex., leucemias e linfomas); outras malignidades
específicas (p. ex., carcinoma da cabeça ou pescoço, carcinoma de pulmão); perda de
peso = 10% do peso corporal ideal; gastrectomia; desvio jejunoileal).
Idade < 4 anos ou exposição de bebê, criança ou adolescente a um adulto de alto
risco.
Tamanho da reação (enduração) = 15 mm.
*O risco de TB para pacientes tratados com corcosteroides aumenta com doses maiores e duração prolongada.
†Para indivíduos que apresentam baixo risco e examinados ao iniciarem o exercício da função, enduração = 15 mm é considerada um resultado posivo.
TB = tuberculose; TCT = teste cutâneo de tuberculina; TNF‐alfa = fator de necrose tumoral‐alfa.
A repeção do TCT não fará o resultado verdadeiramente tuberculina‐negavo de um paciente (ou seja, de alguém que não esteja infectado por M.
tuberculosis nem sensibilizado contra outras micobactérias) se tornar tuberculina‐posivo.58 Em alguns indivíduos com TBIL, a capacidade de reação ao TCT
diminui com o passar do tempo. A administração deste teste a estes indivíduos pode restaurar a reavidade e, desta forma, reforçar a resposta em testes
futuros.59 Acredita‐se que este reforço resulte da evocação de uma imunidade celular enfraquecida. Este fenômeno é comum em indivíduos com mais de 55
anos de idade e em pessoas que nasceram fora dos Estados Unidos e foram vacinadas com BCG. O teste em 2 etapas tem por objevo evitar interpretar o
reforço como sendo uma conversão recente e uma nova infecção em indivíduos que venham a ser submedos a testes seriados. Se a reação ao 1º TCT resultar
negava, o teste é repedo em 1 a 3 semanas. O teste de 2 etapas deve ser realizado ao testar inicialmente indivíduos que não foram submedos a nenhum
teste nos úlmos 12 meses e que passarão por testes regulares no futuro, como os profissionais da saúde e os funcionários e pessoas que moram em grupo.
Novos testes diagnósticos para a forma latente de infecção pelo M. tuberculosis (TBIL)
Devido às limitações do TCT, novos testes diagnóscos para a infecção tuberculosa latente se fazem necessários.55 Vários testes estão sendo
desenvolvidos. Existem 2 ensaios comercializados que empregam sangue periférico: um ensaio de liberação de IFN‐gama com sangue total (QuanFERON‐TB
Gold [QFT‐G], Celless Ltd., Victoria, Australia), que foi aprovado pelo Food and Drug Administraon (FDA) em 2005, e um ensaio de imunospot ligado à enzima
(T SPOT‐TB, Oxford Immunotec, Oxford, England), cujo uso foi aprovado na Europa.54,60‐62 O QFT‐G detecta a liberação de IFN‐gama pelos linfócitos de
indivíduos sensibilizados quando as amostras de sangue obdas destes indivíduos são incubadas com 2 proteínas de M. tuberculosis, denominadas ESAT‐6 e
CFP‐10, que estão ausentes na vacina BCG. De acordo com as diretrizes do Centers for Disease Control and Prevenon (CDC), o QFT‐G pode ser ulizado em
substuição (e não em adição) ao TCT em todas as circunstâncias, incluindo as invesgações de contato, avaliação de recém‐imigrados e programas de
vigilância com testes sequenciais (p. ex., para profissionais da área da saúde).60 Um resultado posivo no QFT‐G deve levar imediatamente à mesma avaliação
que seria realizada diante de um resultado posivo no TCT (p. ex., radiografia torácica para exclusão de tuberculose pulmonar e avaliação do tratamento da
TBIL). O teste QFT‐G é considerado mais específico do que o TCT. É preciso esclarecer se o teste QFT‐G é tão sensível quanto o TCT.
As vantagens proporcionadas pelos ensaios de detecção de IFN‐gama à base de células T consistem na possibilidade de concluir o teste em uma única
consulta com o paciente; a avaliação de respostas a múlplos an2genos ao mesmo tempo; e a ausência do efeito de reforço (boosng) anamnésico das
respostas imunes. As limitações dos testes atualmente disponíveis incluem a necessidade de coleta de sangue e processamento da amostra dentro de 12 horas
após a coleta.
Espera‐se da geração mais recente de testes com an2genos específicos de M. tuberculosis uma ulidade aprimorada, que amplie sua disponibilização e
uso.60 Entretanto, estudos prospecvos são necessários para determinar se as respostas de IFN‐gama são predivas de um alto risco de progressão para
tuberculose ava, com o objevo de aferir a ulidade destes testes para subgrupos de pacientes especializados (incluindo crianças e indivíduos infectados
pelos HIV), para os quais atualmente existem poucos ou nenhum dado sobre o uso destes testes, bem como para determinar se o tratamento da TBIL baseado
nos resultados das respostas de IFN‐gama diminuirá a carga de tuberculose em áreas de baixa incidência, entre as quais os Estados Unidos.54
Diagnóstico
Os principais elementos do diagnósco da tuberculose são um alto índice de suspeita e a familiaridade com a gama de manifestações clínicas, incluindo
as apresentações a2picas observadas em pacientes infectados pelo HIV, que muitas vezes refletem a doença primária em vez da reavação de uma TBIL.63
Contudo, o atraso em estabelecer o diagnósco é comum. Estes atrasos podem aumentar o risco de um resultado precário e levar a transmissões
adicionais da tuberculose, incluindo a precipitação de epidemias em cenários instucionais e da assistência médica.6,64‐66
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Radiografia torácica
Os pacientes que apresentam manifestações clínicas sugesvas de tuberculose com envolvimento pulmonar devem ser submedos a uma radiografia do
tórax. Quando o paciente é imunocompetente, a radiografia do tórax pode mostrar a doença junto ao lobo superior, frequentemente acompanhada de
cavitação [ver Tuberculose pulmonar, anteriormente]. Os pacientes infectados pelo HIV, em especial aqueles com doença em estágio avançado e contagens
baixas de células T CD4+, são menos propensos a apresentar uma cavitação visível nas radiografias torácicas, seja qual for a duração dos sintomas. Quanto
maior for o tempo decorrido desde o aparecimento dos sintomas, maiores são as chances de haver cavitação. Por sua vez, os pacientes infectados pelo HIV,
sobretudo aqueles com doença em estágio avançado e baixas contagens de células T CD4+, são mais propensos a apresentarem achados a2picos nas
radiografias de tórax, reflendo a existência de uma doença primária. Estes achados podem incluir infiltrados na zona inferior ou adenopaa hilar ou
mediasnal [ver Tuberculose em pacientes infectados pelo HIV, anteriormente].
Apesar de os achados fornecidos pela radiografia torácica poderem ser sugesvos de tuberculose, o diagnósco definivo requer a idenficação dos
organismos de M. tuberculosis por meio de cultura. Além disso, uma cultura posiva para M. tuberculosis constui um pré‐requisito para a realização do teste
de suscebilidade.
Exames microbiológicos
Existem vários testes diagnóscos para tuberculose disponíveis. Entretanto, um esfregaço e cultura para BAAR são decisivos para a avaliação de um
paciente com suspeita de tuberculose.
Microscopia de esfregaço para bactérias acidorresistentes
As colorações de Kinyoun e fucsina básica de Ziehl‐Neelsen constuem os métodos tradicionalmente ulizados para visualizar micobactérias em
amostras clínicas. Nos Estados Unidos e em outros países industrializados, a coloração da auramina‐rodamina com microscopia de fluorescência é empregada
por ser mais sensível e menos demorada do que a coloração de carbol‐fucsina (p. ex., coloração de Ziehl‐Neelsen). Na maioria dos países ao redor do mundo, a
microscopia de esfregaços para BAAR constui a principal ferramenta diagnósca para tuberculose. Nos Estados Unidos e em outros países industrializados, a
cultura para BAAR, que é mais sensível do que o esfregaço para BAAR, também é ulizada aliada à microscopia do esfregaço. A microscopia de esfregaço para
BAAR possui sensibilidade aproximada de apenas 50 a 60% para casos confirmados por cultura. Isto se deve em parte ao fato de um esfregaço posivo
requerer uma amostra de escarro contendo 5.000 a 10.000 BAAR/mcL, enquanto uma cultura posiva de escarro para BAR necessita de apenas 10 a 100
BAAR/mcL.28 Outra limitação reside na impossibilidade de disnguir M. tuberculosis das outras micobactérias por microscopia do esfregaço.
Um diagnósco provável de tuberculose pode ser estabelecido no contexto de um esfregaço posivo para BAAR e manifestações clínicas consistentes
com a doença. A confirmação por meio de cultura é necessária para estabelecer o diagnósco definivo. Os testes de AAN, que podem ser realizados
diretamente com amostras clínicas, também podem ser ulizados para confirmar a presença de M. tuberculosis em esfregaços de amostras respiratórias
posivos para BAAR.
Cultura micobacteriana
Um diagnósco definivo de tuberculose geralmente depende do isolamento e idenficação de M. tuberculosis a parr de uma amostra clínica. Na
maioria das vezes, uliza‐se uma amostra de escarro obda de um paciente com doença pulmonar. A cultura convencional de micobactérias em meio sólido
requer um período de incubação de 3 a 6 semanas. O uso de meios em forma de caldo pode resultar na recuperação de uma cultura posiva com 10 a 14 de
antecedência em relação à recuperação de uma cultura feita com meio sólido.67 Os meios em forma de caldo também são preferíveis por serem mais sensíveis
do que os meios sólidos, embora nenhum po de meio permita a recuperação de todos os isolados.67,68 Sendo assim, recomenda‐se que um sistema à base de
caldo seja ulizado para culturas primárias de micobactéria, mas um meio sólido também deve ser inoculado.
As sondas de DNA podem ser ulizadas para idenficação rápida das colônias do complexo M. tuberculosis (isto é, M. tuberculosis, M. bovis, M.
africanum e M. micro耂耂) e têm substuído os exames bioquímicos na maioria dos laboratórios. As sondas comercializadas conseguem idenficar o complexo M.
tuberculosis, mas não diferenciam M. tuberculosis dos demais integrantes do complexo. As sondas também idenficam o complexo M. avium, M. kansasii e M.
gordonae. Com as sondas, é possível idenficar espécies em poucas horas com quase 100% de acurácia, se um crescimento suficiente for testado. Entretanto, é
necessário produzir uma cultura posiva antes que a sonda possa ser ulizada para idenficação das espécies. A cromatografia líquida de alto desempenho
também pode ser empregada para determinar as espécies de micobactéria, porém esta ferramenta geralmente se encontra disponível somente em grandes
laboratórios de saúde pública ou em laboratórios de referência.
Teste de suscetibilidade
Os isolados iniciais obdos de todos os pacientes devem ser testados quando à suscebilidade farmacológica, com o intuito de idenficar um regime
antuberculoso que seja efevo.28 Além disso, os testes de suscebilidade farmacológica devem ser repedos quando o paciente connua produzindo culturas
de escarro posivas decorridos 3 meses de terapia adequada, ou se o paciente não esver respondendo clinicamente à terapia. Foi proposto que os resultados
do teste de suscebilidade para os fármacos antuberculose de 1ª linha fossem relatados, em média, dentro de 28 dias após o recebimento da amostra no
laboratório. Para tanto, torna‐se necessário usar meios em forma de caldo tanto para a idenficação como para o teste de suscebilidade. De acordo com o
Naonal Commi˰ee for Clinical Laboratory Standards Subcommi˰ee for Anmycobac terial Suscepbility Tesng (Subcomitê de Testes de Suscebilidade
Anmicobacteriana do Comitê Nacional de Padrões de Laboratório Clínico), os isolados de M. tuberculosis devem ser testados quanto à suscebilidade à
isoniazida (em 2 concentrações diferentes), rifampicina, etambutol e pirazinamida (ou PZA – uma única concentração de cada um dos 3 úlmos).69 Este teste
fornece informações abrangentes sobre a terapia inicial com 4 fármacos, recomendada para o tratamento da maioria dos pacientes com tuberculose nos
Estados Unidos.
Se houver resistência à rifampicina ou a qualquer um dentre 2 fármacos de 1ª linha, o isolado deve ser testado quanto à suscebilidade a fármacos de 2ª
linha (p. ex., capreomicina, eonamida, canamicina, ofloxacina, ácido para‐aminossalicílico, rifabuna e estreptomicina) e também quanto à suscebilidade ao
etambutol em uma concentração maior do que a ulizada inicialmente.69,70 O teste de fármacos de 2ª linha pode ser realizado apenas em meio sólido, de
preferência ulizando o método da proporção de ágar. Os resultados podem demorar até 2 meses para serem disponibilizados.
Testes de amplificação de ácido nucleico (AAN)
As técnicas de AAN podem ser empregadas na idenficação do DNA ou RNA micobacteriano de M. tuberculosis em amostras clínicas (p. ex., escarro ou
outras amostras respiratórias) e fornecem a confirmação imediata de que o paciente está com tuberculose. O teste de AAN tem sido mais comumente ulizado
para confirmar o diagnósco de tuberculose em pacientes com esfregaço de escarro ou outra amostra respiratória posivo para BAAR. Existem 2 testes
comercializados que foram aprovados pelo FDA para uso com amostras respiratórias.68,71 Os testes são rápidos (demorando menos de 6 horas) e analisam
diretamente as amostras clínicas. Em amostras de escarro e outras amostras respiratórias com esfregaço posivo para BAAR, os testes de AAN apresentam
sensibilidades e especificidades superiores a 95%. Nas amostras com esfregaço negavo para BAAR, a especificidade mantém‐se acima de 95%, porém a
sensibilidade diminui significavamente, muitas vezes para menos de 50%.24 O FDA aprovou o uso conjunto dos testes de AAN e das culturas de amostras
respiratórias obdas de pacientes que não foram tratados para tuberculose.71 Os testes de AAN têm sido realizados com amostras não respiratórias, embora
não tenham sido aprovados pelo FDA para este uso. O desempenho dos testes de AAN com amostras não respiratórias é variável, enquanto a sensibilidade
parece ser menor do que com a ulização de amostras respiratórias.68 Os testes AAN são parcularmente úteis quando o valor predivo posivo para M.
tuberculosis de um esfregaço de escarro posivo para BAAR é baixo. Isto ocorre, por exemplo, nas circunstâncias em que a recuperação de micobactérias não
tuberculosas é comum, como no caso dos pacientes infectados pelo HIV, em especial aqueles com doença avançada. Atualmente, os testes de AAN não podem
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ser ulizados em substuição aos métodos convencionais para o diagnósco e tratamento da tuberculose. No caso dos pacientes internados, o esfregaço para
BAAR é ulizado para avaliar a infecvidade e a necessidade de instuir medidas de isolamento prevenvo contra infecções transmidas por via aérea. A
cultura deve ser realizada para recuperar o isolado para realização do teste de suscebilidade. Desta forma, o teste de AAN complementa os testes diagnóscos
tradicionais, e sua ulização resulta em despesas adicionais – principalmente, em termos de gastos laboratoriais com aquisição de reagentes e horas de
trabalho de técnicos. O aumento das despesas do laboratório, contudo, pode ser compensado pelas economias obdas em outros setores do hospital ou
departamento de saúde pública. Os hospitais podem ser beneficiados pela possibilidade de liberar os pacientes dos quartos de isolamento para infecção
transmissível pelo ar, ainda que sejam posivos para BAAR, quando os resultados negavos dos testes de AAN mostram a ausência de tuberculose. Os testes de
AAN negavos também podem ajudar a evitar terapias desnecessárias para tuberculose e podem encurtar as estadias hospitalares. Nos departamentos de
saúde pública, os resultados posivos dos testes de AAN podem facilitar as invesgações de contato com indivíduos que estejam com tuberculose.
Testes diagnósticos adicionais
Outros testes diagnóscos podem ser úteis para facilitar o diagnósco da tuberculose. A indução do escarro por nebulização ultrassônica de salina
hipertônica pode ser úl para pacientes incapazes de expectorar escarro. O rendimento de um teste com escarro induzido parece ser tão bom quanto o do
teste realizado com amostras obdas por broncoscopia com fibra ópca, sendo que o rendimento de induções repedas pode ser superior.72,73 A broncoscopia
com lavado broncoalveolar ou exame de biópsia às vezes é realizada como teste diagnósco, especialmente quando o escarro não pode ser obdo ou no caso
de pacientes que apresentam anormalidades radiográficas sugesvas de outros diagnóscos (p. ex., carcinoma broncogênico). É essencial que as amostras
sejam enviadas ao laboratório de microbiologia para realização de esfregaço e cultura para BAAR, a fim de se estabelecer um diagnósco, nestes casos.
A pagem molecular (conhecida como DNA fingerprinng) de isolados de M. tuberculosis mostrou‐se bastante úl para aumentar a compreensão acerca
da epidemiologia da tuberculose. A pagem molecular permiu a ampliação do conhecimento acerca da dinâmica da transmissão do M. tuberculosis. Esta
técnica também se mostrou úl na avaliação de pacientes que apresentaram um 2º episódio de tuberculose, pois permite diferenciar entre casos de recidiva e
casos de reinfecção com uma nova cepa. A pagem molecular é igualmente úl na avaliação de surtos e na idenficação de casos de contaminação cruzada
ocorridos no laboratório.8
Para estabelecer o diagnósco de tuberculose extrapulmonar, é necessário obter amostras apropriadas para realização de coloração para BAAR, cultura
para micobactérias e testes de suscebilidade farmacológica.27,30 Dependendo das circunstâncias clínicas, estas amostras podem incluir líquido pleural; líquido
pericárdico ou peritoneal; biópsia pleural, pericárdica e peritoneal; tecido oriundo de linfonodo; medula óssea; sangue; urina; tecido cerebral; ou LCE. O sangue
obdo de pacientes infectados pelo HIV deve ser enviado ao laboratório para realização de cultura para BAAR, quando houver suspeita de tuberculose
extrapulmonar ou disseminada. As amostras de tecidos também devem ser examinadas por microscopia, após as colorações de rona e para BAAR, contudo a
ausência de BAAR e de granulomas ou até mesmo a falha em culvar organismos de M. tuberculosis não necessariamente excluem o diagnósco de
tuberculose. Em alguns casos, um diagnósco provável de tuberculose é estabelecido com base nos achados epidemiológicos (p. ex., contato estreito com um
caso avo), achados clínicos e radiológicos consistentes, e um resultado posivo no TCT.
Nota dos Editores do MedicinaNET: um outro exame que pode ajudar no diagnósco de tuberculose pleural e peritoneal é a adenosinadeaminase (ADA), que
frequentemente se mostrará elevada nestes casos.
Tratamento
Princípios do tratamento da tuberculose
As metas da terapia antuberculose consistem em garanr uma cura sem recidivas, prevenir a morte do paciente, cessar a transmissão de M.
tuberculosis e evitar a emergência da doença farmacorresistente.4 A terapia é iniciada com um regime mulfármacos para matar os bacilos tuberculínicos
rapidamente, minimizar ou prevenir o desenvolvimento de cepas de M. tuberculosis farmacorresistentes, e eliminar os organismos persistentes nos tecidos do
hospedeiro para prevenir recidivas. A tuberculose ava jamais deve ser tratada com um único fármaco, por causa do risco de emergência de resistência. Além
disso, um único fármaco jamais deve ser adicionado a um regime inefevo.
A terapia inicial para tuberculose geralmente consiste em um regime composto por 4 fármacos (isoniazida, rifampicina, PZA e etambutol) (Nota dos
Editores do MedicinaNET – desde 2009 este também é o esquema adotado para a terapia inicial no Brasil) [Tabela 2]. Uma discussão detalhada sobre a
farmacocinéca, farmacodinâmica e as preparações disponíveis destes fármacos foge ao escopo deste capítulo, mas foram publicadas revisões que abordam
estes assuntos.3,74
Tabela 2. Doses recomendadas e efeitos colaterais das medicações antuberculose para adultos*
Classificação
Fármaco (via)
Dose diária (dose
diária máxima)
5 mg/kg (300 mg)
Dose administrada 2
x/semana (dose
máxima)
15 mg/kg (900 mg)
Dose administrada 3
x/semana (dose
máxima†
15 mg/kg (900 mg)
Fármacos de 1ª linha
Isoniazida (p.o., IM,
IV)
Rifampicina (p.o., IV)
10 mg/kg (600 mg)‡
10 mg/kg (600 mg)‡
10 mg/kg (600 mg)‡
Rifabuna (p.o.)
5 mg/kg (300 mg)‡
5 mg/kg (300 mg)‡
5 mg/kg (300 mg)‡
PZA (p.o.)
40 a 55 kg: 1.000 mg
56 a 75 kg: 1.500 mg
76 a 90 kg: 2.000 mg
40 a 55 kg:
40 a 55 kg: 2.000 mg
56 a 75 kg: 3.000 mg
76 a 90 kg: 4.000 mg
40 a 55 kg: 2.000 mg
40 a 55 kg: 1.500 mg
56 a 75 kg: 2.500 mg
76 a 90 kg: 3.000 mg
40 a 55 kg: 1.200 mg
Etambutol (p.o.)
Efeitos colaterais
Elevação dos níveis de
enzimas hepácas,
hepate, neuropaa
periférica, efeitos sob
oSNC, erupções.
Descoloração alaranjada
das secreções e da urina,
perturbação GI, hepate,
toxicidade imunomediada
(p. ex., trombocitopenia,
insuficiência renal),
sintomas semelhantes
aos da gripe, muitas
interações
farmacológicas, erupções.
Similares aos efeitos
adversos da rifampicina;
menos interações
farmacológicas.
Perturbação GI; hepate;
hiperuricemia; artralgias.
Neurite ópca.
13/22
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Fármacos de 2ª linha
Cicloserina (p.o.)
Eonamida (p.o.)
Estreptomicina (IV,
IM)
Amicacina‐canamicina
(IV, IM)
Capreomicina (IV, IM)
800 mg
56 a 75 kg: 1.200 mg
76 a 90 kg: 1.600 mg
10 a 15 mg/kg em 2
doses (1 g em 2
doses)§
15 a 20 mg/kg (1 g)
na hora de dormir,
com as refeições ou
em 2 doses divididas
56 a 75 kg: 2.800 mg
76 a 90 kg: 4.000 mg
56 a 75 kg: 2.000 mg
76 a 90 kg: 2.400 mg
Não há dados que
sustentem o uso
intermitente.
Não há dados que
sustentem o uso
intermitente.
Psicose, convulsões,
depressão.
Não há dados que
sustentem o uso
intermitente.
Não há dados que
sustentem o uso
intermitente.
15 mg/kg (1 g); 10
mg/kg para
pacientes > 59 anos
(750 mg)??
15 mg/kg (1 g); 10
mg/kg para
pacientes > 59 anos
(750 mg)??
15 mg/kg (1 g); 10
mg/kg para
pacientes > 59 anos
(750 mg)??
15 mg/kg (1 g); 10
mg/kg para pacientes
> 59 anos (750 mg)??
15 mg/kg (1 g); 10
> 59 anos (750 mg)??
15 mg/kg (1 g); 10
> 59 anos (750 mg)??
15 mg/kg (1 g); 10
> 59 anos (750 mg)??
15 mg/kg (1 g); 10
> 59 anos (750 mg)??
15 mg/kg (1 g); 10
> 59 anos (750 mg)??
Não há dados que
sustentem o uso
intermitente.
Não há dados que
sustentem o uso
intermitente.
Não há dados que
sustentem o uso
intermitente.
Não há dados que
sustentem o uso
intermitente.
Não há dados que
sustentem o uso
intermitente.
Não há dados que
sustentem o uso
intermitente.
Não há dados que
sustentem o uso
intermitente.
Não há dados que
sustentem o uso
intermitente.
Perturbação GI,
hepatotoxicidade,
hiporeoidismo, paladar
metálico, distensão
abdominal pelo acúmulo
de gases.
Ototoxicidade (perda da
audição, disfunção
vesbular),
nefrotoxicidade.
vesbular),
nefrotoxicidade.
vesbular),
nefrotoxicidade,
hipocalemia,
hipomagnesemia,
eosinofilia.
Perturbação GI,
hipersensibilidade,
hepatotoxicidade.
Perturbação GI, tontura,
dano à carlagem (doses
altas).
altas).
altas).
Ácido para‐
8 a 12 g em 2 a 3
aminossalicílico (PAS) doses
(p.o., IV)
Levofloxacina (p.o., IV) 500 a 1.000 mg
Moxifloxacina (p.o.,
IV)
400 mg
Gafloxacina (p.o., IV)
400 mg
*Veja na Tabela 3 os regimes recomendados.
†Deve ser administrado somente no tratamento diretamente observado (TDO).
‡As quanficações dos níveis séricos de cicloserina são frequentemente ulizadas na omização das doses para pacientes individuais. A meta é angir um pico
de concentração de 20 a 35 mg/dL.
??A dose habitual é 750 a 1.000 mg, administrada como uma dose única durante 5 a 7 dias/semana. Esta frequência é reduzida para 2 a 3 dias/semana, após os
primeiros 2 a 4 meses ou após a conversão da cultura, dependendo da eficácia dos outros fármacos do regime.
GI = gastrintesnal; IM = via intramuscular; IV = via intravenosa; p.o. = via oral; PZA = pirazinamida; SNC = sistema nervoso central.
A tuberculose requer tratamento prolongado. A duração mínima da terapia no tratamento da tuberculose farmacossensível é 6 a 9 meses, ulizando um
regime à base de rifampicina (conhecida como terapia de curta duração). Cursos de terapia mais prolongados são necessários em casos de tuberculose
farmacorresistente, em especial diante da doença resistente a múlplos fármacos (isto é, causada por M. tuberculosis resistente ao menos à isoniazida e
rifampicina). O tratamento da tuberculose compreende 2 etapas: iniciação (também conhecida como fase bactericida ou intensiva) e connuação (também
chamada de fase de esterilização subsequente). As fases refletem a atual compreensão acerca da patofisiologia da tuberculose. Acredita‐se que existam 3
subpopulações disntas de M. tuberculosis em um hospedeiro tuberculoso.74 A primeira e maior destas subpopulações consiste nos organismos extracelulares
de crescimento rápido, que residem principalmente nas cavidades bem oxigenadas (abscessos) e contém 107 a 108 organismos. A segunda subpopulação reside
junto às lesões pouco oxigenadas, fechadas, sólidas e caseosas (p. ex., granulomas não caseosos), e contém 104 a 105 organismos. Acredita‐se que estes
organismos estejam em estado semidormente e apresentem apenas explosões intermitentes de avidade metabólica. A terceira subpopulação é constuída de
um pequeno número de organismos (menos de 104 a 105) e parece estar em estado semidormente junto aos ambientes acídicos – tanto intracelulares (p. ex.,
nos macrófagos) como extracelulares, junto a áreas de inflamação ava e necrose recente.
A iniciação do tratamento da tuberculose geralmente é feita com um regime de 4 fármacos, que consistem em isoniazida, rifampicina, PZA e etambutol.
A isoniazida e a rifampicina constuem os fármacos antuberculose mais importantes, que representam a base da terapia. A PZA é importante como fármaco
de 1ª linha, sendo um componente necessário da chamada terapia de curta de duração (isto é, 6 a 9 meses). Dentre estes agentes, a isoniazida é o mais
potente para destruir os bacilos de M. tuberculosis que se mulplicam rapidamente (isto é, os organismos da primeira subpopulação), durante a parte inicial da
terapia – ou seja, este fármaco exerce a avidade bactericida inicial. A rifampicina e o etambutol apresentam avidade bactericida menor do que a da
isoniazida, porém significavamente maior do que a ação bactericida da PZA. Esta, por sua vez, exerce fraca ação bactericida inicial durante as primeiras 2
semanas de tratamento. O uso de fármacos que apresentam avidade bactericida inicial potente diminui as chances de desenvolvimento de resistência.
A população de bacilos de divisão rápida (isto é, a primeira subpopulação) é eliminada no início da terapia efeva, de tal modo que após 2 meses de
tratamento cerca de 80% dos pacientes apresentam culturas negavas. As subpopulações remanescentes de M. tuberculosis (isto é, a segunda e a terceira) são
responsáveis pelos casos de falha terapêuca e recidivas, além de serem o movo pelo qual a terapia prolongada se faz necessária para erradicação. Para a fase
de connuação da terapia, os fármacos antuberculose são selecionados com base em sua avidade esterilizante, que é definida pela habilidade do fármaco
em matar os bacilos, principalmente da segunda e terceira subpopulações. O uso de fármacos dotados de uma boa avidade esterilizante é essencial para a
terapia de curta duração (p. ex., regimes de 6 meses). A rifampicina e a PZA possuem as maiores avidades esterilizantes, seguidas pela isoniazida e
estreptomicina. A avidade esterilizante da rifampicina persiste ao longo de todo o curso terapêuco. Entretanto, a avidade esterilizante da PZA é observada
principalmente durante os primeiros 2 meses de terapia.
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Tratamento diretamente observado (TDO)
O tratamento bem‐sucedido da tuberculose depende não só da escolha correta dos fármacos anmicobacterianos como também do fornecimento
destes fármacos junto à estrutura clínica e social, com base nas condições individuais de cada paciente.3 Além disso, o tratamento da tuberculose difere
bastante do tratamento de outras doenças, devido às implicações de saúde pública desta infecção. Independentemente de o médico prestar atendimento no
contexto da práca privada ou por um programa de saúde pública, este profissional possui a dupla responsabilidade de selecionar um regime apropriado e
garanr que o tratamento seja concluído.3 Por este movo, a TDO é recomendada para todos os pacientes com tuberculose, uma vez que ajuda a maximizar as
taxas de conclusão do tratamento [Figura 6], diminui o risco de emergência de resistência e aumenta o controle da tuberculose.73,76 A TDO geralmente é
fornecida pelas agências de saúde pública.
Figura 6. Impacto do tratamento diretamente observado (TDO) sobre as taxas de conclusão da terapia para tuberculose pulmonar.74 As taxas de conclusão
médias foram da ordem de 61,4% na terapia não supervisionada; 78,6% para TDO modificado (isto é, TDO inicial de internação seguido de uma variedade
de estratégias ambulatoriais, incluindo a autoadministração de medicamentos); 86,3% para TDO; e 91% para TDO melhorado (ou seja, TDO com múlplos
incenvos e capacitadores).
Início da terapia
A decisão de iniciar a quimioterapia com agentes antuberculose combinados (p. ex., um regime composto por 4 fármacos) deve basear‐se nas
informações epidemiológicas, nos achados clínicos, patológicos e radiográficos e e nos resultados do exame microscópico de esfregaços de escarro corados
para BAAR (ou de outras amostras diagnóscas, conforme a conveniência) e das culturas para micobactérias.3 Considerando que M. tuberculosis é um
organismo de crescimento relavamente lento e que as culturas demoram até 4 a 5 semanas para se tornarem posivas, torna‐se necessário instuir uma
terapia empírica com um regime mulfármacos apropriado diante de uma forte suspeita clínica de doença ava. A terapia deve ser iniciada antes da
confirmação por cultura e, em alguns casos, antes de serem conhecidos os resultados do exame microscópico do esfregaço para BAAR. Os testes de AAN [ver
Testes de amplificação de ácido nucleico, anteriormente] podem ser úteis em casos selecionados, porque fornecem um diagnósco definivo imediato (p. ex.,
confirmação de um esfregaço de amostra respiratória posivo para BAAR). O limiar para iniciação da terapia empírica deve ser baixo nos casos de pacientes
com formas potencialmente prejudiciais à vida e que podem evoluir rápido, como meningite tuberculosa, pericardite ou doença miliar.
Regimes de tratamento
As diretrizes publicadas pela American Thoracic Society (ATS), CDC e Infecous Diseases Society of America (IDSA) destacam os regimes terapêucos
recomendados para uso nos Estados Unidos e em outros países industrializados [Tabela 3]. As recomendações são graduadas e baseadas em evidências,
ulizando o sistema de classificação da IDSA‐United States Public Health Service.
Tabela 3. Diretrizes para o tratamento da tuberculose pulmonar farmacossensível em adultos*3
Regime
1
2
Fase Inicial
Fármacos
Intervalo
Isoniazida +
Rifampicina +
PZA +
Etambutol
Diário ou 5
dias/semana‡
durante 8
semanas
Isoniazida +
Rifampicina +
PZA +
Etambutol
Diário ou 5
dias/semana‡
durante 2
semanas, em
seguida 2
x/semana
durante 6
Fase de Connuação
Regime
Fármacos
1a
Isoniazida +
rifampicina
1b
Isoniazida +
rifampicina
1c
Isoniazida +
rifapennaII
Isoniazida +
rifampicina
2a
2b
Isoniazida +
rifapennaII
Faixa de
Dosagem Total
(Duração
Mínima)
182 a 130 (26
semanas)
Classificação/Evidência†
Pacientes
Pacientes HIV‐
HIV‐
Posivos
Negavos
A/I
A/II
92 a 76 (26
semanas)
A/I
A/II§
74 a 58 (26
semanas)
B/I
E/I
2 x/semana
durante 18
semanas
62 a 58 (26
semanas)
A/II
B/II§
1 x/semana
durante 18
semanas
44 a 40 (26
semanas)
B/I
B/II
Intervalo
Diário ou 5
dias/semana‡
durante 18
semanas 2
x/semana
durante 18
semanas
1 x/semana
durante 18
semanas
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semanas
3
4
Isoniazida +
Rifampicina +
PZA +
Etambutol
Isoniazida +
Rifampicina +
Etambutol
3 x/semana
durante 8
semanas
3a
Isoniazida +
rifampicina
3 x/semana
durante 18
semanas
78 (26
semanas)
B/I
B/II
Diário ou 5
dias/semana‡
durante 8
semanas
4a
Isoniazida +
rifampicina
273 a 195 (39
semanas)
C/I
C/II
4b
Isoniazida +
rifampicina
Diário ou 5
dias/semana‡
durante 31
semanas
2 x/semana
durante 31
semanas
118 a 102 (39
semanas)
C/I
C/II
*Da American Thoracic Society (ATS), Centers for Disease Control and Prevenon (CDC) e Infecous Diseases Society of America (IDSA) [ver as dosagens na
Tabela 2].
†Níveis de classificação: A = regime preferido; B = alternava aceitável; C = quando A e B não podem ser instuídos; D = geralmente não pode ser instuído; E =
jamais deve ser instuído. Níveis de evidência: I = estudo clínico randomizado; II = dados fornecidos por estudos clínicos não randomizados ou que foram
conduzidos em outras populações; III = opinião dos especialistas.
‡ A administração durante 5 dias/semana é sempre realizada sob tratamento diretamente observado (TDO); a classificação dos regimes de 5 dias/semana é
A/III.
§Não recomendado para pacientes HIV‐posivos com contagens de células T CD4+ < 100 células/mcL.
IIDeve ser ulizado somente em casos de pacientes HIV‐negavos, cujos esfregaços de escarro resultem negavos após 2 meses de terapia e que não
apresentem cavitação na radiografia torácica inicial. Para os pacientes iniciados neste regime, cujas culturas realizadas com amostras de 2 meses resultem
posivas, o tratamento deve ser estendido por mais 3 meses.
PZA = pirazinamida.
Doença pulmonar farmacossuscetível
Quando os testes confirmam a farmacossuscebilidade em pacientes iniciados em um regime empírico de 4 fármacos (p. ex., isoniazida, rifampicina, PZA
e etambutol) para tratamento de doença pulmonar, é possível modificar a terapia de maneira condizente [Tabela 3 e a Figura 7]. O PZA pode ser desconnuado
após 2 meses de terapia (ou seja, ao final da fase de iniciação). O etambutol também pode ser desconnuado após 2 meses de terapia ou assim que a
suscebilidade farmacológica for confirmada. A isoniazida e a rifampicina são mandas durante a fase de connuação (por mais 4 meses), durante um período
mínimo de 6 meses de terapia. Os pacientes que apresentam alto risco de sofrerem recidivas incluem aqueles com tuberculose pulmonar cavitária cujas
culturas connuam posivas decorridos 2 meses de terapia.77 Para estes pacientes, a fase de connuação do tratamento deve ser estendida por mais 3 meses
(de modo que a duração total da fase de connuação seja 7 meses, e a da terapia integral, 9 meses).
Figura 7. Tratamento da tuberculose pulmonar farmacossusce2vel.54 Quando a tuberculose é comprovada ou fortemente suspeita, recomenda‐se o uso de
isoniazida, rifampicina, pirazinamida (PZA) e etambutol durante o período de 2 meses correspondente à fase de iniciação do tratamento. O etambutol pode
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ser desconnuado, se o teste de suscebilidade farmacológica indicar a ausência de farmacorresistência. A PZA também pode ser desconnuada após 2
meses. Decorridos 2 meses de tratamento, são realizados uma cultura e um esfregaço de escarro para detecção de bacilos acidorresistentes (BAAR). A
duração da fase de connuação do tratamento depende da presença ou ausência de cavitação na radiografia torácica inicial, dos resultados dos testes
realizados após 2 meses e da condição de infecção por HIV do paciente. Para os pacientes HIV‐negavos, sem cavitação observada nas radiografias torácicas
iniciais e com esfregaços para BAAR negavos após 2 meses de terapia, a fase de connuação pode consisr em uma dosagem semanal de isoniazida e
rifapenna, ou em 1 dose diária ou 2 doses semanais de isoniazida e rifampicina, durante um período total de 6 meses de tratamento. Em casos de
pacientes tratados com isoniazida e rifapenna cujas culturas resultam posivas após 2 meses, o tratamento deve ser estendido por mais 3 meses, de modo
que a duração total do tratamento seja de 9 meses. Os pacientes infectados pelo HIV e cujas contagens de células T CD4+ estejam abaixo de 100/mcL devem
receber isoniazida e rifampicina 1 vez/dia ou 3 vezes/semana durante a fase de connuação. A rifapenna não deve ser ulizada por pacientes HIV‐
posivos ou por pacientes com tuberculose extrapulmonar.
Além da duração total da terapia, o número de doses concluídas é importante para o sucesso do tratamento. As doses devem ser contadas e
acompanhadas, a fim de garanr a administração da quandade correta de medicação. A falta de aderência à terapia com agentes antuberculose constui a
causa mais comum de falha terapêuca, recidivas e emergência de resistência farmacológica. Foi demonstrado que o TDO melhora as taxas de conclusão e os
resultados, devendo ser considerada o padrão da terapia [Figura 6].3 A doença farmacossensível pode ser tratada com sucesso por meio da terapia
antuberculose administrada de maneira intermitente (p. ex., 2 a 3 vezes/semana), em especial durante a fase de connuação. Esta táca facilita o
acompanhamento da terapia e, assim, ajuda a melhorar os resultados. A terapia intermitente (p. ex., terapia administrada 2 a 3 vezes/semana) deve ser
instuída por meio da TDO, tão somente aos pacientes com doença farmacossensível [Tabela 3].
Pacientes infectados pelo HIV
Como a tuberculose pode ser a doença que leva os pacientes infectados pelo HIV a procurarem atendimento junto ao sistema de assistência médica pela
primeira vez, todos os pacientes diagnoscados com tuberculose devem ter oportunidade de (e serem intensamente incenvados a) se submeter ao exame
sorológico para HIV.3 O tratamento da tuberculose desnado aos pacientes coinfectados pelo HIV é similar ao tratamento instuído aos paciente soronegavos
para o vírus, exceto quanto a 2 aspectos. Primeiro: os pacientes infectados pelo HIV não deve ser tratados com uma dose semanal de isoniazida‐rifapenna
durante a fase de connuação. Este regime é reservado para pacientes soronegavos para HIV altamente selecionados, que não têm doença cavitária. No caso
dos pacientes infectados pelo HIV, o risco de recidiva associado ao uso deste regime aumenta e ange níveis inaceitáveis. As recidivas, quando ocorrem,
frequentemente envolvem os organismos que adquiriram resistência à rifamicina.78 Segundo: os pacientes infetados pelo HIV cujas contagens de células T
CD4+ estejam abaixo de 100/mcL não devem receber os regimes intermitentes com 2 doses semanais (p. ex., isoniazida‐rifampicina ou isoniazida‐rifabuna),
pois a resistência adquirida à rifamicina também foi relatada nestes casos.3,79 De fato, os pacientes infectados pelo HIV e com baixas contagens de células T
CD4+ devem receber uma terapia com doses de 1 vez/dia ou 3 vezes/semana.3 Os pacientes com infecção por HIV que apresentam tuberculose pulmonar
farmacossensível geralmente podem ser tratados durante 6 meses [Tabela 3]. Para os pacientes com infecção por HIV e tuberculose que respondam
lentamente à terapia ou apresentem uma resposta subóma (p. ex., indivíduos com culturas posivas após 2 meses de terapia), foi sugerido o prolongamento
da fase de connuação para 7 meses (duração total de 9 meses de tratamento).3
Nos Estados Unidos, a maioria dos pacientes com tuberculose infectados pelo HIV apresenta imunossupressão em estágio avançado e níveis plasmácos
elevados de RNA de HIV, no momento do diagnósco.80 Assim, estes pacientes atendem aos critérios para terapia anrretroviral.81 Além disso, a instuição da
terapia anrretroviral durante o tratamento da tuberculose em indivíduos com infecção pelo HIV pode melhorar os resultados do tratamento da
tuberculose.3,82 Contudo, é necessário haver uma aderência rigorosa à terapia anrretroviral para que seja promovida uma resposta virológica con2nua.
Ademais, o uso da terapia anrretroviral por pacientes infectados pelo HIV com tuberculose é agravado pelos perfis de toxicidade sobrepostos de alguns
agentes antuberculose e anrretrovirais, bem como pelas complexas interações farmacológicas e pela ocorrência de reações paradoxais ou de
imunorreconstuição.
As reações paradoxais ou de imunorreconstuição são caracterizadas pela exacerbação dos sinais e sintomas ou pelas manifestações radiográficas da
tuberculose. Estas reações são mais comuns em pacientes infectados pelo HIV que foram iniciados na terapia anrretroviral ainda no início do curso da terapia
antuberculose.83 Portanto, embora não existam dados indicando o melhor momento para iniciar a terapia anrretroviral, alguns especialistas recomendam
atrasar sua iniciação, quando possível, até que o paciente tenha recebido 1 a 2 meses de terapia antuberculose.3
O uso da terapia anrretroviral durante o tratamento da tuberculose é complicado tanto para o paciente como para o médico. Por isso, é preciso que a
terapia seja estreitamente coordenada entre os médicos responsáveis pelo tratamento de cada doença. A interação entre a rifampicina (e outras rifamicinas) e
os agentes anrretrovirais, especialmente os inibidores de protease, constui uma das principais preocupações e representa um desafio para o tratamento dos
pacientes com infecção por HIV e tuberculose. Como as rifamicinas induzem o sistema enzimáco do citocromo P‐450 3A hepáco, seu uso provoca diminuição
dos níveis séricos de uma variedade de fármacos – em alguns casos, angindo faixas não terapêucas. Foi descrita uma longa lista de interações fármaco‐
fármaco clinicamente significavas, envolvendo as rifamicinas, incluindo as interações com inibidores de proteases e inibidores de transcriptase reversa não
nucleo2dicos. Em geral, não ocorrem interações fármaco‐fármaco significavas com inibidores nucleo2dicos de transcriptase reversa (INTR) [ver HIV e Aids]. A
rifampicina é o indutor mais potente do citocromo P‐450, seguida pela rifapenna e rifabuna. Ao contrário, os inibidores de protease são inibidores do
citocromo P‐450 que elevam os níveis de rifabuna a concentrações potencialmente tóxicas e requerem modificações da dosagem. A rifampicina não pode ser
administrada com a maioria dos inibidores de protease, pois seu uso faz com que os níveis séricos destes agentes se tornem baixos. Em comparação à
rifampicina, a rifabuna promove uma diminuição menos intensa dos níveis séricos destes fármacos e, portanto, pode ser ulizada com alguns inibidores de
proteases.
As possíveis opções disponíveis para o tratamento da tuberculose na infecção pelo HIV são as seguintes: (1) uso de um regime à base de rifampicina, que
pode ser administrada a pacientes que estejam recebendo terapia anrretroviral com INTR e efavirenz; (2) substuição da rifabuna pela rifampicina em um
regime mulfármacos, quando o paciente esver recebendo terapia anrretroviral com inibidor de protease; (3) uso de rifampicina em regime mulfármacos,
quando a terapia anrretroviral não puder ser instuída; e (4) uso de um regime que não seja à base de rifamicina, para pacientes sob terapia com fármacos
anrretrovirais, entre os quais os inibidores de protease. Apesar de potencialmente poderem evitar as interações fármaco‐fármaco, os regimes que não
incluem uma rifamicina não são recomendados para pacientes infectados pelo HIV, devido aos relatos de resultados piores.80
É preciso enfazar que as recomendações para o uso das terapias anrretrovirais em casos de pacientes infectados pelo HIV com tuberculose connuam
a evoluir. As úlmas recomendações e informações, incluindo os regimes anrretrovirais aceitáveis e os ajustes de dosagem necessários, são disponibilizadas
pelo CDC na internet (www.cdc.gov/nchstp/tb/TB_HIV_Drugs/TOC.htm).84
Os princípios básicos subjacentes ao tratamento da tuberculose pulmonar também se aplicam às formas extrapulmonares da doença. Um curso de
terapia de 6 meses é recomendado para o tratamento da tuberculose com envolvimento de qualquer sío, exceto das meninges. Para casos de envolvimento
das meninges, recomenda‐se um curso terapêuco de 9 a 12 meses. O prolongamento da terapia também deve ser considerado em casos de pacientes com
tuberculose que respondem lentamente ao tratamento, seja qual for o sío afetado.
A adição de corcosteroides é recomendada para pacientes com pericardite e meningite tuberculosa, porque resulta na melhora do resultado e diminui a
mortalidade.3,85,86 Foram desenvolvidas diretrizes baseadas em evidência para o tratamento da tuberculose extrapulmonar e uso auxiliar dos corcosteroides
[Tabela 4]. Os corcosteroides devem ser administrados para tratamento da pericardite tuberculosa durante as primeiras 11 semanas de terapia
antuberculose. No entanto, os corcosteroides não diminuem o risco de desenvolvimento de pericardite constriva. Para os pacientes com meningite
tuberculosa, recomenda‐se o uso adjuvante da dexametasona.
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Tabela 4. Diretrizes baseadas em evidência para duração da terapia para tuberculose extrapulmonar farmacossusce2vel e uso adjuvante de
corcosteroides*3,85
Localização
Linfonodo
Duração da Anmicrobiana
(Classificação)†
6 meses (A/I)
Osso e arculação
Doença pleural
Pericardite
6 a 9 meses (A/I)
6 meses (A/II)
6 meses (A/II)
Terapia Corcosteroides
Adjuvantes (Classificação)†
SNC, incluindo meningite
a 9 a 12 meses (B/II)
Doença disseminada
Geniturinária
Peritoneal
6 meses (A/II)
6 meses (A/II)
6 meses (A/II)
Não recomendado (D/III)
Fortemente recomendado
(A/I)
Fortemente recomendado
(A/I)
Regimes de Corcosteroides
Pericardite: prednisona, 60 mg/dia, semanas 1 a 4; 30
mg/dia, semanas 5 a 8; 15 mg/dia, semanas 9 a 10; 5
mg/dia, semana 11.
Meningite: dexametasona por 6 semanas; em crianças < 25
kg, 8 mg/dia × 3 semanas; em crianças > 25 kg e em adultos,
12 mg/dia × 3 semanas; em todos os pacientes, a dose é
afunilada no decorrer das próximas 3 semanas.
*A duração preferencial da terapia para tuberculose extrapulmonar causada por organismos farmacorresistentes é desconhecida.
†Níveis de classificação: A = regime preferido; B = alternava aceitável; C = quando A e B não podem ser instuídos; D = geralmente não pode ser instuído; E =
jamais deve ser instuído. Níveis de evidência: I = estudo clínico randomizado; II = dados fornecidos por estudos clínicos não randomizados ou que foram
conduzidos em outras populações; III = opinião dos especialistas.
SNC = sistema nervoso central.
Tuberculose em mulheres grávidas
A tuberculose descoberta durante a gestação deve ser tratada sem demora. Como a tuberculose pode ser transmida para o feto, o tratamento da
gestante deve ser iniciado sempre que as chances de doença materna serem moderadas a altas.
O regime de tratamento inicial para gestantes consiste na administração de isoniazida, rifampicina e etambutol. A possibilidade de incluir a PZA no
regime inicial também deve ser considerada: a PZA não tem sido amplamente ulizada nos Estados Unidos com a finalidade de tratar gestantes com
tuberculose, porém seu uso é recomendado para estes casos pela OMS e pela Internaonal Union Against Tuberculosis and Lung Disease, bem como por
algumas agências de saúde pública americanas.3,87 A PZA é recomendada para uso em todos os casos de pacientes grávidas infectadas pelo HIV e de pacientes
grávidas consideradas sujeitas a um alto risco de desevolvimento de tuberculose farmacorresistente (resultados do teste de suscebilidade pendentes). Se a
PZA não for incluída no regime, a duração mínima do tratamento é de 9 meses. A suplementação com 25 a 50 mg de piridoxina/dia (vitamina B6) é indicada
para todas as gestantes que estejam tomando isoniazida, com o objevo de prevenir o desenvolvimento de neuropaa periférica. Os aminoglicosídeos e as
fluoroquinolonas devem ser evitados durante a gestação, devido aos potenciais efeitos adversos sobre o feto.
Tuberculose farmacorresistente
O tratamento da tuberculose farmacorresistente, em especial da TB‐MFR, é bastante desafiador e deve ser feito diretamente ou sob consultas intensivas
com um especialista no assunto. Foram desenvolvidas recomendações para o tratamento da tuberculose farmacorresistente [Tabela 5]. O tratamento da
resistência isolada à isoniazida pode ser feito pela instuição de um regime diário à base de rifampicina, PZA e etambutol. O tratamento da resistência isolada à
rifampicina requer no mínimo 12 meses de terapia com um regime à base de fármacos como isoniazida, PZA, etambutol e uma fluoroquinolona. O tratamento
da TB‐MFR (resistência à isoniazida e também à rifampicina) exige 18 a 24 meses de terapia, dependendo do padrão de resistência integral, e está associado a
morbidade e mortalidade significavamente mais altas do que aquelas observadas na doença farmacossusce2vel. O tratamento da TB‐MFR requer o uso de
fármacos de 2ª linha, que apresentam menor avidade in vitro e toxicidade significavamente maior do que os fármacos de 1ª linha [Tabela 2].
Tabela 5. Potenciais regimes de tratamento para a tuberculose farmacorresistente
Padrão de Regime Sugerido (Escolha Alternava)
Resistência
Farmacológica
Isoniazida (± Rifampicina, PZA, etambutol; a adição de uma
estreptomicina) fluoroquinolona* pode fortalecer o regime para
paciente com doença extensiva.
Rifampicina
Isoniazida, etambutol e uma fluoroquinolona,*
acrescida de PZA durante os primeiros 2 meses; um
agente injetável † pode ser incluído durante os
primeiros 2 a 3 meses, em casos de pacientes com
doença extensiva.
Duração do Comentários
Tratamento
(Meses)
6
Um regime de 6 meses está associado a uma taxa de
sucesso = 95%.
12 a 18
Isoniazida e Uma fluoroquinolona,* PZA, etambutol e um agente 18 a 24
rifampicina (± injetável,† ± agente alternavo.‡
estreptomicina)
Isoniazida,
Uma fluoroquinolona* (etambutol ou PZA, quando 24
rifampicina (± ava), agente injetável† e dois agentes alternavos.‡
estreptomicina)
e etambutol ou
PZA
O uso de isoniazida, PZA e estreptomicina durante 9
meses constui um regime alternavo. Entretanto, a
terapia prolongada com um agente injetável pode ser
inviável ou indesejável, sendo que um regime totalmente
oral deve ser igualmente efevo. Alguns especialistas
mantêm o curso de PZA ao longo de toda a terapia.
É necessário instuir um tratamento prolongado para
diminuir o risco de recaída; no caso de pacientes com
doença extensiva, a adição de uma agente alternavo
pode ser uma medida prudente para diminuir o risco de
aquisição de farmacorresistência. Considerar a
possibilidade de realização de uma cirurgia de ressecção,
como medida auxiliar à quimioterapia.
Usar os agentes de 1ª linha aos quais a cepa é susce2vel.
Adicionar 2 ou mais agentes alternavos, em casos de
pacientes com doença extensiva. Considerar uma possível
cirurgia para ressecção, como medida auxiliar à
quimioterapia.
Nota: o tratamento da tuberculose farmacorresistente deve ser realizado diretamente ou sob consulta intensiva com um médico especializado e experiente no
tratamento de doenças resistentes a fármacos [ver as dosagens na Tabela 2].
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*Exemplificando, levofloxacina, moxifloxacina, gafloxacina.
†Os agentes injetáveis podem incluir os aminoglicosídeos (estreptomicina, amicacina ou canamicina) ou o polipep2deo capreomicina.
‡Os agentes alternavos são a eonamida, cicloserina, ácido para‐aminossalicílico, claritromicina, amoxicilina‐clavulanato e linezolida.
PZA = pirazinamida.
Os erros comuns que levam à emergência da resistência farmacológica incluem a adição de um único fármaco a um regime inefevo, falha em idenficar
uma resistência farmacológica preexistente ou adquirida, iniciação de um regime primário inadequado, falha em idenficar e resolver o problema da falta de
complacência, e uso da monoterapia para doença ava (nos casos em que a terapia para tuberculose latente foi prescrita, mas a doença ava estava
presente).88 Em casos de pacientes com suspeita de TB‐MFR (p. ex., aqueles que falham em concluir um regime inicial ou que seguem a terapia de maneira
errada, ou indivíduos recentemente expostos a um caso de TB‐MFR, ou os pacientes que vivem em áreas de risco extremamente alto), o médico deve
considerar a possibilidade de iniciar a terapia com regimes empíricos estendidos, enquanto espera pelos resultados da cultura. Isto se aplica especialmente aos
casos de pacientes com doença pulmonar extensiva ou doença extrapulmonar, como a meningite tuberculosa ou a doença miliar. A TB‐MFR comprovada
requer tratamento com pelo menos 4 fármacos (e mais 1 fármaco extra, se possível) aos quais os organismos sejam susce2veis, como 3 fármacos orais e 1
agente injetável [Tabela 5].
O papel da cirurgia no tratamento da TB‐MFR ainda não foi avaliado por estudos randomizados, mas alguns especialistas acreditam que o procedimento
cirúrgico seja benéfico em casos selecionados. Em uma série de casos, a ressecção cirúrgica aliada à terapia com fluoroquinolona foi associada à melhora dos
resultados clínicos e microbiológicos de 205 pacientes com TB‐MFR.89 A cirurgia deve ser adiada até que o paciente tenha concluído vários meses de
quimioterapia intensiva; e deve ser realizada por um cirurgião experiente.3
Monitoramento da resposta ao tratamento
Em casos de pacientes submedos ao tratamento da tuberculose pulmonar, deve ser obda uma cultura e um esfregaço de escarro para detecção de
BAAR pelo menos a cada mês, até que 2 culturas consecuvas de amostra resultem negavas.3 É essencial realizar uma cultura e um esfregaço de escarro para
BAAR após 2 meses de terapia, devido ao valor destes exames na previsão do risco de recaída. Os testes de suscebilidade farmacológica devem ser repedos
com isolados de M. tuberculosis obdos de pacientes cujas culturas tenham resultado posivas após 3 meses de tratamento.
Em casos de pacientes com tuberculose pulmonar, uma radiografia torácica repeda deve ser obda após 2 meses de terapia. A obtenção de radiografias
com maior frequência não é indicada. Entretanto, uma radiografia torácica obda no momento da conclusão da terapia pode ser úl para fornecer informações
basais para fins de comparação com as chapas obdas subsequentemente.
O monitoramento bacteriológico é mais dicil no caso de pacientes com doença extrapulmonar. Nestes casos, é comum haver necessidade de se avaliar
clinicamente a resposta ao tratamento, dada a inviabilidade da obtenção das culturas de seguimento.
Todos os pacientes submedos ao tratamento da tuberculose devem ser avaliados mensalmente. Em cada consulta, estes pacientes devem passar por
uma avaliação clínica, com o objevo de idenficar possíveis efeitos colaterais dos medicamentos antuberculose e avaliar a aderência. Testes de função
hepáca basal, determinação dos níveis de creanina e contagem de plaquetas devem ser obdos de todos os pacientes. Para aqueles que estejam tomando
agentes antuberculose de 1ª linha, as diretrizes do ATS/CDC/IDSA não recomendam a realização dos testes de função hepáca ou renal mensais durante o
tratamento, a menos que haja anormalidades basais ou movos clínicos para sua obtenção.3 Os pacientes que tomam etambutol devem ser interrogados
mensalmente quanto à ocorrência de perturbações visuais. A realização mensal de testes de acuidade visual e visão colorida é recomendada para os pacientes
tratados com dosagens superiores a 20 mg/kg/dia ou para aqueles que necessitem de mais de 2 meses de terapia com etambutol.
Investigação de contato e relatos de casos de tuberculose
Nos Estados Unidos, os médicos são obrigados por lei a relatar os casos de tuberculose às agências de saúde pública locais. Em alguns hospitais, esta
tarefa é realizada pelo departamento de controle de infecções, porém o médico deve garanr que o caso seja relatado de maneira diligente, para que o
departamento de saúde local entre em contato com o paciente ainda durante o período de internação. Isto deve assegurar que o paciente não seja perdido
para fins de seguimento após receber alta. O plano de liberação deve ser elaborado em forma de colaboração, com envolvimento do departamento de saúde
pública, o qual, por sua vez, deve dispor de recursos e capacidade de fornecer TDO aos pacientes com tuberculose, no contexto ambulatorial. A agência de
saúde pública local é responsável pela condução de uma invesgação de contato, com o objevo de idenficar outros indivíduos que foram expostos a um
paciente infectado (p. ex., em casa, no trabalho e em outros cenários sociais). Isto pode levar à idenficação de novos contatos infectados, para os quais o
tratamento da tuberculose latente seja prioritário, bem como a outras causas em potencial. Além disso, quando o paciente é uma criança, a invesgação de
contato pode levar à idenficação de um caso‐fonte. É preciso priorizar as invesgações de contato nos casos de exposição de bebês ou indivíduos infectados
pelo HIV (ou outros pacientes altamente imunocompromedos), dada a rapidez da progressão da infecção para doença ava em tais circunstâncias.
Forma latente de infecção pelo M. tuberculosis (TBIL)
A terapia para tuberculose latente pode diminuir acentuadamente o risco de progressão para doença ava e é recomendada para os pacientes que
apresentam alto de risco de evolução da doença. Os pacientes com TBIL (ou seja, aqueles que apresentam resultado posivo no TCT ou em outro teste
diagnósco, mas cujas radiografias torácicas sejam negavas e que não apresentem sinais ou sintomas de tuberculose) sujeitos a um risco aumentado de
progressão para doença ava devem ser incenvados a se submeter à terapia.
O CDC e a ATS criaram diretrizes para o tratamento da tuberculose latente [Tabela 6]. O regime preferencial consiste em um curso de 9 meses de
isoniazida. Um curso de 6 meses de isoniazida constui uma alternava para indivíduos adultos soronegavos para HIV. A recomendação destas durações de
terapia baseia‐se na reanálise de dados fornecidos por estudos angos.90 O uso de rifampicina durante 4 meses é uma opção de tratamento para TBIL, sendo
recomendado para adultos com suspeita de infecção por cepas de M. tuberculosis resistentes à isoniazida.
Tabela 6. Diretrizes do CDC para o tratamento da tuberculose latente em adultos97
Fármaco
Isoniazida
Isoniazida
Dosagem Duração Máxima)
e Classificação/Nível de
(Dose Evidência
Pacientes
Pacientes HIV‐
HIV‐Negavos Posivos*
5 mg/kg (300 mg), A/II
A/II
diariamente, por 9
meses
900 mg, 2
B/II
B/II
x/semana,
durante 9 meses
5 mg/kg (300 mg), B/II
C/I
diariamente, por 6
meses
900 mg, 2
B/II
Comentários
Regime preferido para adultos e crianças; indicado para pacientes
infectados pelo HIV e para aqueles que apresentam lesões fibrócas
observadas por radiografia torácica. No caso dos pacientes infectados
pelo HIV, o regime pode ser administrado de maneira concomitante ao
tratamento anrretroviral. A TDO deve usar uma dosagem de 2
x/semana.
Alternava para pacientes infectados pelo HIV. A TDO deve usar uma
dosagem de 2 x/semana.
C/I
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Rifampicina
x/semana,
durante 6 meses
10 mg/kg (600 B/II
mg), diariamente,
por 4 meses
B/III
Regime alternavo. Pode ser ulizado por pacientes com TB resistente à
isoniazida e susce2vel à rifampicina. Os pacientes infectados pelo HIV
que estejam tomando inibidores de protease ou certos INTR não podem
usar rifampicina e, em vez deste fármaco, devem tomar rifabuna. A
combinação de rifampicina e PZA não é recomendada (D/II) para o
tratamento da TBIL, devido ao elevado risco de hepatotoxicidade.
*Os dados atuais sobre as interações com fármacos relacionados à infecção pelo HIV são disponibilizados no site h˰p://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines.
CDC = Centers for Disease Control and Prevenon; TBIL = infecção latente pelo M. tuberculosis; INTR = inibidores nucleo2dicos de transcriptase reversa;
PZA = pirazinamida; tratamento diretamente observado (TDO).
Um regime com duração de 2 meses ulizando rifampicina mais PZA para tratamento da TBIL não é recomendado, porque apresenta uma taxa de
hepatotoxicidade alta inaceitável nestes pacientes. Uma pesquisa realizada pelo CDC sugere que o risco de morte associado a este regime é de quase 1 em
cada 1.000 indivíduos, sendo que a taxa de internações por hepatotoxicidade fármaco‐induzida é de 3 em cada 1.000 indivíduos.91 A combinação de
rifampicina com PZA, todavia, connua sendo importante como componente de um regime mulfármacos para pacientes com tuberculose ava. Na TBIL, a
isoniazida também pode ser administrada 2 vezes/semana, via TDO, para facilitar a aderência dos pacientes no cenário instucional ou diante da
disponibilidade de recursos.
Os pacientes sob terapia para TBIL devem passar por uma avaliação clínica inicial, seguida de avaliações de acompanhamento realizadas pelo menos
mensalmente. Não deve ser fornecido mais de 1 suprimento mensal de medicação por vez. A avaliação clínica mensal deve incluir perguntas acerca dos efeitos
colaterais e uma breve avaliação clínica para detecção de sinais de hepate. Embora sejam incomuns, as reações adversas ao uso da isoniazida podem ser
graves. A hepatotoxicidade representa o efeito colateral mais importante. Entretanto, em uma clínica especializada em tuberculose localizada em Sea˰le
(Estados Unidos), a hepatotoxicidade foi detectada apenas em 0,15% dos pacientes que concluíram uma monoterapia com isoniazida para TBIL – uma taxa
significavamente inferior àquelas relatadas por estudos anteriores.92 A taxa de hepatotoxicidade associada ao uso de isoniazida foi esmada em 1 a 3 para
cada 1.000 pacientes. A idade constui um fator de risco: a hepatotoxicidade induzida pela isoniazida é rara em paciente com menos de 20 anos, porém sua
taxa de incidência aumenta com o avanço da idade. O risco também pode ser alto entre pacientes com doença hepáca subjacente (incluindo a hepate C),
história de consumo pesado de bebidas alcoólicas e durante o período pós‐parto (sobretudo entre mulheres hispânicas). Elevações assintomácas e
geralmente transientes dos níveis de aminotransferase podem ocorrer em 10 a 20% dos pacientes sob tratamento de TBIL com isoniazida. O risco atualmente
relatado de desenvolvimento de hepate fatal associado ao uso da isoniazida varia de 0 a 0,3 (média de 0,04) em cada 1.000 pacientes.91,92 A morte foi
associada à manutenção da administração deste fármaco mesmo com o aparecimento de sintomas de hepate. O curso de isoniazida deve ser desconnuado
quando os níveis de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) excederem o equivalente a 5 vezes os níveis normais em pacientes
assintomácos ou ultrapassarem o equivalente a 3 vezes os níveis normais em pacientes sintomácos.
Os pacientes devem ser alertados para interromper o uso da isoniazida diante da manifestação de sintomas consistentes com hepate (p. ex., náusea,
perda de apete e dor embotada na região média do abdome) e procurar avaliação médica imediatamente. Devem ser realizados testes de função hepáca em
todos os pacientes que desenvolvam sintomas sugesvos de hepate. Nós recomendamos que os testes de função hepáca basais sejam realizados para todos
os pacientes adultos, no início da terapia para TBIL. Contudo, as diretrizes do ATS/CDC recomendam a realização de exames laboratoriais basais apenas em
casos de pacientes cuja avaliação inicial tenha sugerido a existência de um distúrbio hepáco e para aqueles que apresentam risco aumentado de
hepatotoxicidade, incluindo os pacientes infectados pelo HIV, gestantes, mulheres em período de pós‐parto imediato (ou seja, dentro do período de 3 meses
após o parto), pacientes com história de doença hepáca crônica (p. ex., hepate B, hepate C, hepate alcoólica ou cirrose), usuários regulares de bebidas
alcoólicas e pacientes sujeitos ao risco de desenvolvimento de doença hepáca crônica.1 Os exames laboratoriais basais também devem ser realizados em
casos de pacientes que estejam tomando outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos para tratamento de condições médicas crônicas. A hepate
ava e a doença hepáca em estágio terminal são contraindicações relavas ao uso de isoniazida para tratamento da tuberculose latente. O monitoramento
laboratorial de rona (p. ex., quanficação mensal de AST ou ALT) durante o tratamento da tuberculose latente é recomendado para indivíduos cujos testes de
função hepáca basais resultem anormais, bem como para aqueles que apresentam risco de desenvolver doença hepáca (ver anteriormente).
A neuropaa periférica também constui um efeito colateral do uso de isoniazida. Esta condição é relavamente incomum, contudo o risco é maior entre
indivíduos com deficiência nutricional e também para pacientes com diabetes melito, infecção pelo HIV, insuficiência renal ou alcoolismo, bem como gestantes
ou mulheres em fase de amamentação. A piridoxina (25 a 50 mg/dia) é recomendada para os pacientes que apresentam estes fatores de risco, para ajudar a
prevenir a neuropaa. Alguns clínicos fornecem roneiramente suplementos de piridoxina a todos os pacientes que tomam isoniazida.
Vacinas
A vacinação com BCG consiste no uso de organismos vivos e atenuados de uma cepa de M. tuberculosis. O benecio primariamente proporcionado pela
administração do BCG parece ser a prevenção da tuberculose disseminada e da meningite tuberculínica em crianças pequenas. Para adultos, foram relatadas
eficácias variáveis. A vacina BCG produz pouco efeito sobre a epidemiologia global da tuberculose. Seu uso não é recomendado nos Estados Unidos, porém a
vacina é amplamente ulizada em outros países, em especial nos países em desenvolvimento. É interessante notar que, nos trópicos, a administração da vacina
BCG foi associada à diminuição do risco de desenvolvimento de lepra.93 A vacina pode produzir resultado posivo no teste da tuberculina e, devido à baixa
incidência de novas infecções tuberculosas nos Estados Unidos, a descoberta de casos e o tratamento da infecção tuberculosa latente são considerados
estratégias mais eficientes e efevas. A interpretação de uma reação do TCT não é alterada em pacientes que tomaram a vacina BCG,1 uma vez que a
sensibilidade à tuberculina tende a enfraquecer consideravelmente após a vacinação com BCG, e esta vacina é administrada com frequência em áreas onde a
tuberculose é endêmica. Considerando que muitas pessoas vacinadas com BCG são oriundas de áreas onde a prevalência da tuberculose é relavamente alta,
torna‐se importante que os indivíduos apresentando reações significavas no TCT sejam avaliados quanto à existência da doença e monitorados de acordo. Um
seguimento apropriado inclui a obtenção de uma história médica detalhada, obtenção de radiografia torácica para exclusão da doença e avaliação para
tratamento da tuberculose latente. Testes diagnóscos mais modernos são necessários para disnguir a infecção por M. tuberculosis da imunização com BCG.
Prevenção hospitalar
Os esforços para controlar a infecção tuberculosa, ulizando a hierarquia de medidas recomendadas pelo CDC, mostraram‐se efevos na prevenção da
transmissão nosocomial da tuberculose.22,93,94 Além desta hierarquia, existem os controles administravos, que incluem a forte suspeita de tuberculose,
triagem cuidadosa dos pacientes, adoção de medidas prevenvas contra infecções transmissíveis pelo ar em casos de pacientes com suspeita de tuberculose, e
diagnósco imediato com iniciação de uma terapia efeva. Os controles de engenharia e proteção respiratória constuem a 2ª e a 3ª camadas da hierarquia de
medidas de controle. Foram publicadas diretrizes para implementação de um programa de controle da infecção tuberculosa em estabelecimentos de
assistência médica.95
Os autores não possuem relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.
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Tuberculose – Henry M. Blumberg, Michael K. Leonard Jr.

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