DanieleXavierAssad_GBCS2016

30/05/2016
Utilização de supressão ovariana deve ser
considerada padrão em receptores hormonais
positivos?
Declaração de Conflito de interesses
Resolução CFM no 1595/2000, 18/05/2000
RDC ANVISA no 102, 30/11/2000
Daniele Assad
Oncologista Clínica - Centro de Oncologia
do Hospital Sírio Libanês
Speaker Roche
Speaker Pfizer
EBCTCG: 5 anos de Tamoxifen
Introdução
2614 women (44% node positive, 79% chemotherapy)
• ¼ das mulheres com câncer de mama
têm o diagnóstico na pré-menopausa
Control
48.4%
40
Recurrence, %
• Mais de 50% das mulheres com câncer de
mama pré-menopausadas tem tumores
RH+ e são candidatas a terapia
endócrina.
2614
women 43.5%
50
31.7%
30
30.9%
35.8%
≈ 5 yrs of
tamoxifen
20
20.2%
10
% ± SE 0
15-yr gain: 12.6% (SE: 2.3)
Log-rank 2P < .00001
0
5
10
Yrs
15
Relative Reduction at Yr 10: 32%
Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER).
Theresa HM Keegan Breast Cancer Research 2012
Breast Cancer Mortality
Entry age: younger than 45 yrs; ER+
Breast Cancer Mortality, %
Recurrence
Entry age: younger than 45 yrs; ER+
2614
women
50
40
28.0%
30
20
13.4%
25.3%
≈ 5 yrs of
tamoxifen
10.3%
15-yr gain: 10.6% (SE: 2.2)
Log-rank 2P = .00002
10
% ± SE 0
21.0%
Control
35.9%
0
5
10
Yes
15
Relative Reduction at Yr 10: 34%
EBCTCG, et al. Lancet. 2011;378:771-784.
1
30/05/2016
Ovarian ablation in early breast cancer: overview
of the randomised trials
Supressão da função ovariana
2102 women aged under 50 when randomised
• Uma das primeiras modalidades de tratamento usadas
em pacientes pré-menopausadas
• 2 formas de suprimir produção de estrogênio ovariana:
1. ablação ovariana por ooforectomia ou radioterapia
ovariana
2. uso de agonistas LHRH
Lancet 1996
Ovarian ablation in early breast cancer: overview
of the randomised trials
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in
premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a metaanalysis of individual patient data from randomised adjuvant trials
Redução não
significativa na
recorrência e morte
LHRH x
nenhum tratamento
Número pequeno de
pacientes
Lancet 1996
Lancet 2007
2
30/05/2016
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in
premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis
ofindividual patient data from randomised adjuvant trials
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in
premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis
ofindividual patient data from randomised adjuvant trials
QT x LHRH
Sem diferença estatística
TAM x LHRH + TAM
QT x LHRH+ TAM
Sem diferença estatística
Ausência de superioridade
estatisticamente significativa de
LHRH+ TAM x TAM
Lancet 2007
Lancet 2007
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in
premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of
individual patient data from randomised adjuvant trials
QT +/- TAM x LHRH + QT+/-TAM
• Benefício adicional de agonista GnRH à
QT +/- TAM na recorrência e SG.
• Poucas mulheres receberam TAM.
• Não é possível determinar se o GnRH
adiciona benefício ao TAM
Lancet 2007
3
30/05/2016
Qual o papel dos inibidores de aromatase?
Joint Analysis
Tamoxifen + OFS*
(n = 2344)
Exemestane + OFS*
(n = 2346)
Qual o papel da supressão da função ovariana em
pacientes que permanecem pré-menopausadas?
Treatment assignment and stratification factors for
patients randomized in TEXT and SOFT
Qual o papel dos inibidores de aromatase?
28% redução risco de recaída, 2º primário ou morte
Number of patients randomized
Treatment Assignment
Tamoxifen 5 years
Tamoxifen plus OFS 5 years
Exemestane plus OFS 5 years
Stratification Factors
Chemotherapy use
Prior (neo)adjuvant chemotherapy
Adjuvant chemotherapy planned
Lymph node positive (including pN1mi)
Intended method of OFS at randomization
GnRH-analogue (triptorelin)
Surgical oophorectomy
Ovarian irradiation
TEXT
2672
SOFT
3066
-1334 (50%)
1338 (50%)
1021 (33%)
1024 (33%)
1021 (33%)
-1592 (60%)
1278 (48%)
1636 (53%)
1078 (35%)
2672 (100%)
---
2783 (91%)
239 (8%)
44 (1%)
34% redução relativa do risco de recorrência de câncer de mama
3.8% absolute reduction
in 5-year disease-free
survival (DFS) rates
Pagani. NEJM 2014: 371: 107-118
4
30/05/2016
Qual o papel dos inibidores de aromatase?
SOFT: OFS + Tam ou Exe x Tam isolado no câncer
de mama ER/PgR+
5 Yrs
Premenopausal pts with
HR+ EBC (stratified by
cohort)
Cohort 1: No Chemotherapy
Within 12 wks of surgery
(Median mos since surgery: 1.8)
Cohort 2: Prior Chemotherapy
Randomization within 8 mos of
chemotherapy completion
(Median mos since surgery: 8.0)
Tamoxifen 20 mg/day
(n = 1018)
OFS* + Tamoxifen
(n = 1015)
OFS* + Exemestane 25 mg/day
(n = 1014)
• Primary endpoint: DFS for tamoxifen vs tamoxifen + OFS
• Secondary endpoints: BCFI, DRFI, OS
*Triptorelin, oophorectomy, or irradiation.
Pagani. NEJM 2014: 371: 107-118
Qual o papel da supressão da função ovariana em
pacientes que permanecem pré-menopausadas?
Francis NEJM 2015; 372: 436-46
Francis P, et al. SABCS 2014. Abstract S3-08. Francis PA, et al. N Engl J Med. 2015;372:436-446
Qual o papel da supressão da função ovariana em
pacientes que permanecem pré-menopausadas?
Francis NEJM 2015; 372: 436-46
5
30/05/2016
Bloqueio duplo: Incidência de eventos em 5 anos
- com QT e sem QT
No Chemotherapy
Regimen,
%
5-Yr
Breast
Cancer
Incidence
Relative
Improvement
Women < 35 Yrs of Age
(94% Received Chemo)
Chemotherapy
5-Yr
Breast
Cancer
Incidence
Relative
Improvement
22.0
5-Yr Breast
Cancer
Incidence
Relative
Improvement
32.3
Estudo TEXT e SOFT Trials: toxicidades Grade ¾
Exe + OFS
SOFT[1]
Tam + OFS
SOFT[1]
Tam + OFS
TEXT[2]
Tam
SOFT[2]
Any
30.6
29.4
31.3
23.7
Musculoskeletal
11.0
5.2
5.5
6.3
Insomnia
3.8
4.3
2.9
4.6
Adverse Event, %
Tam
4.2
OFS + Tam
4.9
5
17.5
22
21.1
---
Hot flashes
10.0
12.0
13.2
7.6
OFS + AI
2.9
41
14.3
35
16.6
---
Osteoporosis
0.4
0.3
0.3
0.1
Decreased libido
(any grade)
45.0
40.9
47.5
42.4
Vaginal dryness
(any grade)
52.4
47.4
49.8
41.8
Depression
3.8
4.4
4.4
3.8
• Pacientes de alto risco receberam QT se beneficiaram de
SOF
• Pacientes que não receberam quimioterapia
doença de mais baixo risco- difícil avaliar eficácia.
tinham
Francis PA, et al. N Engl J Med. 2015;372:436-446.century
Patient-reported outcomes with adjuvant exemestane versus tamoxifen in
premenopausal women with early breast cancer undergoing ovarian suppression (TEXT
and SOFT): a combined analysis of two phase 3 randomised trials
1. Pagani O, et al. N Engl J Med. 2014;371:107-118. 2. Francis PA, et al. N Engl J Med. 2015;372:436-446.
Twelve-Month Estrogen Levels in Premenopausal Women With Hormone Receptor–Positive Breast
Cancer Receiving Adjuvant Triptorelin Plus Exemestane or Tamoxifen in the Suppression of Ovarian
Function Trial (SOFT): The SOFT-EST Substudy
• 66% das pacientes pré-menopausa tratadas com SOF +
exemestane- redução significativa de estradiol
• 17% das pacientes em IA- redução subótima dos níveis de
estradiol
• SOF incompleta ou maior atividade da aromatase
• Interferência de obesidade, idade, QT
Bernhard. Lancet Oncol 2015; 16: 848-58
Bellet. J Clin Oncol 2016; 16: 848-58
6
30/05/2016
ABCSG-12: Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in
Premenopausal Breast Cancer
Conclusões do SOFT e SOFT/TEXT
• SOFT: ausência de benefício global em adicionar
SOF ao tamoxifen em mulheres pré-menopausadas.
1803 pacientes, SLP 92.8% no grupo tamoxifen , 92.0% no grupo anastrozol, 30% axila +
Efeito benéfico em análise de subgrupo de mulheres <
35 anos que receberam QT.
• SOFT/TEXT análise combinada: redução absoluta de
3,8% na SLP em pacientes com exemestane+ SOF x
Tamoxifen + SOF (91.1% vs. 87.3%; HR 0.72, 95% CI,
0.60-0.85; p < 0.001)
Francis NEJM 2015; 372: 436-46
Pagani. NEJM 2014: 371: 107-118
Phase III Comparison of Tamoxifen Versus Tamoxifen Plus Ovarian Function
Suppression in Premenopausal Women With Node-Negative, Hormone
Receptor–Positive Breast Cancer (E-3193, INT-0142): A Trial of the Eastern
Cooperative Oncology Group
Gnant NEJM 2009
Benefício do bloqueio duplo parece ser apenas
em pacientes de maior risco
345 pacientes, pré menopausa, tumores < 3 cm, axila Study
Patients
Median
DFS
OS
95.2%
(tamoxifen) v97.6%
(tamoxifen + OFS); HR,
1.19; 95% CI, 0.53 to
2.65; P = .67
Follow-UpCombination Endocrine Therapy in
Key Results From Recent Trials of OFS-Based
Premenopausal Women With Hormone-Responsive Early Breast Cancer
E-3193
100% node negative;
no chemotherapy
permitted (N = 345)
9.9 years
87.9%
(tamoxifen) v89.7%
(tamoxifen + OFS);
HR, 1.17; 95% CI, 0.64
to 2.12; P = .62
ABCSG-12
70% node negative;
5% chemotherapy
treated (N = 1,803)
62 months
97 events
(anastrozole +
OFS)v 89 events
(tamoxifen + OFS);
HR, 1.08; 95% CI, 0.81
to 1.44; P = .591
46 deaths
(anastrozole +
OFS)v 27 deaths
(tamoxifen + OFS); HR,
1.75; 95% CI, 1.08 to
2.83; P = .02
SOFT + TEXT
joint analysis
58% node negative;
57% chemotherapy
treated (N = 4,690)
68 months
91.1% (exemestane
+ OFS) v 87.3%
(tamoxifen + OFS);
HR, 0.72; 95% CI, 0.60
to 0.85; P < .001
95.9% (exemestane +
OFS) v 96.9%
(tamoxifen + OFS); HR,
1.14; 95% CI, 0.86 to
1.51; P = .37
Tevaarwerk, JCO 2014
7
30/05/2016
Mortalidade maior com IA?
Obesidade x desfecho
ABCSG-12- 46 mortes no grupo anastrozol x 27 no grupo tamoxifen
Hazard plots for overweight/obese versus normal weight patients by
treatment (tamoxifen and anastrozole, respectively) for disease-free
survival and overall survival. HR, hazard ratio.
No ABCSG-12, pacientes com sobrepeso tratadas com anastrozol + SOF- >50%
aumento no risco de recaída e mais de 3x o risco de morte.
Lancet Oncol 2011; 12: 631–41
• Hormonioterapia adjuvante deve ser oferecida a pacientes
com expressão de ER ≥1%
• Pré menopausa: tamoxifen padrão [I, A] e SOF pode melhorar
SLP em pacientes que permanecem pré-menopausa após QT.
Algumas dessas pacientes podem receber SOF + IA, mas ainda
necessário maior F/U e ainda sem dados de sobrevida
J Clin Oncol 29:2653-2659, 2011
1 - Pacientes pré-menopausa com tumores RH+ devem receber SOF
além da HT? Em qual subgrupo de pacientes ?
1.1 - Pacientes de alto risco devem receber SOF além de HT. Mulheres
de baixo risco não.
1.2 - Pacientes estadio II ou III que via de regra recebem QT
adjuvante devem ser tratadas com SOF + HT
1.3 - Pacientes com estadio I ou II com alto risco de recaída, que
podem ser tratadas com QT, podem receber SOF + HT
1.4 - Pacientes com estadio I, que não devem receber QT adjuvante,
devem receber HT isolada
1.5 - Pacientes com tumores linfonodo negativo, <1cm, devem
receber HT isolada
Coates. Annals of Oncology 2015; 26: 1533-1546
Burstein. J Clin Oncol 2016
8
30/05/2016
[email protected]
9