Apresentação do PowerPoint - SBOC-MG

V Encontro Pós ASCO - 2011
Tratamento: mama metastático
Leandro Alves Gomes Ramos
02/07/2011
Não tenho conflitos de interesse
Câncer de mama metastático
Triplo negativo
Inibição PARP: Iniparibe
Metastático: Triplo negativo
• 15% a 20% dos cânceres de mama
• Compartilha características clínicas e patológicas
com a mutação do BRCA1/2
• Doença heterogenia e agressiva
–
–
–
–
–
Claudin-low: 71% triplo negativo
Basal like: 83% triplo negativo
HER2: 18% triplo negativo
Luminal B: 7% triplo negativo
Luminal A: 5% triplo negativo
Inibição da Poly ADP-Ribose Polymerase
(PARP) e Alteração do BRCA no Câncer de
Mama
• Duas maneiras de reparar alteração do DNA
– Homologous recombination (HR)
– Base excision repair (BER)
• Deficiência do BRCA 1: não ocorre reparo
pela via do HR. Este ocorre pela via BER
• PARP: bloqueia a ação do BER
• Deficiência do BRCA 1/2 pode ser sensível a
ação desta droga
Inibição da PARP
Metastático Triplo Negativo
123 pacientes / Até 2 regimes de QT (exceto gem ou platina)
Gemcitabina /Carboplatina
Iniparib
Gemcitabina /Carboplatina
• Objetivo 1o: Benefício clínico e toxicidade
• Objetivo 2o: Resposta, SLP e SG
Estudo fase II randomizado
Gem/Carbo ± Iniparib: Resultados
CGI:
n=61
CG:
n=62
P
Resposta (%)
32 (52)
20 (32)
0.02
Benefício
clínico (%)
34 (56)
21 (34)
0.01
A randomized phase III study of iniparib
(BSI-201) in combination with
gemcitabine/carboplatin (G/C) in
metastatic triple-negative breast cancer
(TNBC).
Abstract No: 1007
Joyce O'Shaughnessy, MD
Presenter
Desenho do estudo:
Multicentrico, randomizado, “open-label”
Joyce O’Shaughnessy
Gem/Carbo (GC)
N= 258
População do Estudo
•Estágio IV / triplo negativo
•PS 0-1
•0/2 QT paliativas
1a linha /2a ou 3a linhas
Gem: 1000 mg/m2 d1, 8
Carbo: AUC 2 d1, 8
21 em 21 dias
96%
crossover
Gem/Carbo + Iniparib (GCI)
N= 261
Gem: 1000 mg/m2 d1, 8
Carbo: AUC 2 d1, 8
Iniparib: 5.6mg/kg d1,4,8,11
21 em 21 dias
Objetivos e Estatística
Joyce O’Shaughnessy
• Primário
– SG e SLP
– O estudo será
considerado positivo caso
ambos forem atingidos
Breast Cancer Track 1007
• Secundário
– Resposta objetiva
– Segurança e tolerância
• Erro tipo 1 ajustado para ambos objetivos 1os
– SG: 0.004
– SLP: 0.001
Objetivos primários
Joyce O’Shaughnessy
Breast Cancer Track 1007
Não foram atingidos
Objetivos primários
Joyce O’Shaughnessy
Breast Cancer Track 1007
Análise não planejada: 2a e 3a linhas de QT
Conclusões
Joyce O’Shaughnessy
Breast Cancer Track 1007
• A adição do Iniparib não aumentou os objetivos
primários do estudo: SG ou SLP
• Toxicidade do GCI foi comparável ao GC
• Câncer de mama triplo negativo é uma doença
agressiva e heterogenia
• A busca por marcadores específicos é necessária
Câncer de mama metastático
HER2 negativo
Bevacizumabe
Breve revisão
E2100/ Resultado: SLP
Kathy Miller; 2007 - NEJM
Taxol semanal
SLP
Placebo
n= 326
Avastin 10
n= 347
5.9 m
11.8 m
HR
0.6
P
< 0.001
AVADO / Resultado: SLP
Taxotere 21 dias
David W Miles; 2010 - JCO
Placebo
n=241
Avastin 7,5
n=248
Avastin 15
n=247
8.2 m
9.0 m
10.1 m
HR
0.86
0.77
p
0.12
0.006
SLP
RIBBON 1
Nicholas J. Robert; 2011 - JCO
Cap / placebo
x
Cap / Bevacizumab
Pacientes
n= 1237
Tax/ Antra / Placebo
p<.001
5.7 m
X
8.6 m
x
Tax/ Antra / Bev
p<.001
8.0 m
X
9.2 m
RIBBON 1 / Triplo Negativo: SLP
Nicholas J. Robert; 2011 - JCO
Análise dos estudos: AvastinR
Quimioterapia
Estudo
QT + Bevaciz.
SLP
SLP (m)
Resposta
SLP (m)
Resposta
(HR)
mediana
(%)
mediana
(%)
E 2100
0.48
5.8
22
11,3
49
AVADO
0.67
8.2
46
10.1
64
RIBBON1
0.69
0.64
5.7
8.0
24
38
8.6
9.2
35
51
RIBBON 2 : Desenho
Brufsky; 2009 - SABCS
Escolha do
investigador
Her2 negativo
Met/LA, 2a linha QT,
não anti VGF
(n=684)
Taxane
gemcitabina
capecitabina
vinorelbina
BV + QT
2
1
Até
progressão
/ crossover
PLA + QT
• Objetivo primário: SLP
• Objetivo secundário: taxa de resposta, duração da
resposta, segurança, SG e sobrevida em 1 ano
RIBBON 2: Resultados
Brufsky; 2009 - SABCS
Objetivos
SLP (m)
BEV + QT
n=459
PLA + QT
n=225
7.2
5.1
HR (95% IC)
0.78 (0.64 – 0.93)
Long-rank test
SG (m)
p= 0.0072
18.0
HR (95% IC)
16.4
0.90 (0.71 – 1.14)
Long-rank test
p= 0.3741
SG em 1 ano (%)
69.5
66.2
Taxa de resposta (%)
40
30
p= 0.0193
Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy
of second-line chemotherapy (CT) for
triple-negative breast cancer (TNBC):
Analysis of RIBBON-2.
Abstract No: 1010
Adam Brufsky, MD, PhD
Presenter
RIBBON 2:
Análise exploratória – triplo negativo
Triplo negativos
Todos pacientes
BEV + QT
PLA + QT
BEV + QT
PLA + QT
n= 112
n= 47
n= 459
n= 225
17.9
6.0
P=0.0006
2.7
12.6
P=0.0534
RIBBON 2:
Análise exploratória – triplo negativo
• QT 2a linha combinada com bevacizumabe
aumentou a SLP.
• Análise retrospectiva dos dados de RIBBON 2
com apenas 159 pacientes.
Sorafenib (SOR) plus chemotherapy
(CRx) for patients (pts) with advanced
(adv) breast cancer (BC) previously
treated with bevacizumab (BEV).
Abstract No: 1009
Clifford Hudis, MD
Presenter
Oral VEGFR TKIs
Câncer de mama metastático
• Sunitinib
– 4 estudos fase 3 associado ou não a QT
• Pazopanib
– 1 estudo fase 3 com lapatinibe
– 2 estudos fase 2
• Vandetanib
– 3 estudos fase 2
• Sorafenib
– 4 estudos fase 2 (inclusive este apresentando)
– 1 estudo fase 3 em andamento
www.clinicaltrials.gov
Sorafenib / câncer de mama
Múltipla inibição de receptores TK → angiogenese e
progressão tumoral: VEGFR e PDGFR
• Modesta atividade como agente único1:
– Taxa de resposta de 0 a 2 %
– Doença estável: 10 a 37%
• Racional para a combinação com QT2:
–
–
–
–
Atividade anti angiogênica
Desfazer resistência a drogas
Aumentar a cito-toxicidade
Toxicidade aceitável
Bianchi G; Anticancer Drugs, 2009
1 Moreno-Aspitia; JCO, 2009
Del LagoL; Oncologist, 2008
2 Takimoto;Cancer Chemoteherapy,2008
AC01B07: Desenho
Estudo fase 2 randomizado
Gemcitabia ou Capecitabina
n=81
Met/LA
Her2 negativo
Progressão: BEV
≤ 1 regime metast.
Sor 400mg BID
QT
R
Objetivo 1o: SLP
n=79
Placebo BID
QT
Objetivo 2o: TPP e T.resp.
Interrupção por toxicidade: 21% x 6%
Síndrome Mão e Pé /Fadiga / Mucosite / Anemia
AC01B07:
Sobrevida livre de progressão (ITT)
Evento
SLP
HR
P
Sora
58
Pla
64
3.4
2.7
0.65 (0.45-0.95)
0.01
AC01B07:
Objetivos secundários (ITT)
Objetivos
TPP (m)
HR (95% IC)
Sora + QT
n=81
Plac + QT
n=79
3.6
2.7
0.64 (0.44 – 0.93)
Long-rank test
Resposta (%)
Long-rank test
p= 0.009
19.8
12.7
p= 0.12
RESILIENCE:
Sorafenibe e Capecitabina
Estudo fase 3 em andamento...
Met/Local avançado
Her2 negativo
Progressão: BEV
≤ 1 regime metast.
•
•
•
•
R
Sorafenib 600mg dia
+
Capecitabina
Placebo
+
Capecitabina
Fase 3, randomizado, multicêntrico, duplo cego
Objetivo 1o: SLP
Objetivo 2o: SG, TPP, TR, Segurança
Pacientes: 519
Câncer de mama metastático para
SNC / Her2 +++
Prognóstico das pacientes com metástases em SNC HER2 +++
Estudo
Período
Pacient
Mediana s.após SNC
Tham e cols1
1970-1999
21
3 meses
Bendell e cols2
1998-2000
42
13 meses
Eichler e cols3
2001-2005
30
17 meses
Melisko e cols4
1997-2007
35
23 meses
1:Cancer 2006 / 2:Cancer 2003 / 3:Cancer 2008 / 4:J Neurooncol 2008
Prognóstico das pacientes com metástases em SNC triplo negativo
Estudo
Período
Pacient
Mediana s.após SNC
Dawood e cols1
1980-2006
42
2.9 meses
Lin e cols2
2000-2006
53
4.9 meses
Eichler e cols3
2001-2005
21
4.0 meses
Nam e cols4
2001
47
3.4 meses
1:Ann Oncol 2009 / 2:Cancer 2008 / 3:Cancer 2008 / 4:Breast Cancer Res 2008
Câncer de mama metastático para SNC
Candidatos a ressecção cirúrgica
KPS ≥ 70%
Idade < 65 anos
Sítio primário controlado
Ausência de metástases extra SNC
Lesão única no SNC
Gaspar; Int Radiat Oncol Biol Phs 1997
LANDSCAPE: An FNCLCC phase II study with
lapatinib (L) and capecitabine (C) in patients
with brain metastases (BM) from HER2positive (+) metastatic breast cancer (MBC)
before whole-brain radiotherapy (WBR).
Abstract No: 509
Thomas Denis Bachelot, MD, PhD
Presenter
LANDSCAP (Her2 +++)
Objetivos
Avaliar o benefício clínico do lapatinibe/capecitabina em
câncer da mama metastático para SNC (Her2 +++);
Virgem de RT / Não candidata a cirurgia
Tratamento precoce da doença extra SNC
Retardar os efeitos tóxicos da RT
• Avaliados 43 paciente
• Segmento de 14,1 meses (mediana: 2.2 a 20)
LANDSCAP
Objetivos
• Objetivo primário
Redução de mais de 50% do volume tumoral
das lesões em SNC
Ausência de: aumento de corticoide / piora dos
sintomas neurológicos / progressão das lesões extra
cerebrais
• Objetivo secundário
•TTP(SNC e extra) // Segurança // Tempo
para a realização de RT
LANDSCAP
Objetivo primário: respostas
Resposta objetiva de 50%: 29/43 = 67,4%
Lesão em SNC
≥ 80% redução
n=43 (%)
9 (20.9)
80 a 50% redução
20 (46.5)
50 a 20% redução
6 (14)
20 a 00% redução
2 (4.7)
Progressão
6 (14)
LANDSCAP
Objetivo secundário: respostas
• Tempo para progressão:
– 5.5 meses
• Sítio de progressão
– SNC:
– Extra SNC
– Concomitante
73%
7%
11.5%
• Mediana para a realização de RT em SNC
– 7.8 meses
LANDSCAP
Conclusão
• Devidos os resultados positivos do LANDSCAP,
estudo fase III está em andamento...
Obrigado !!