docESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA / DOENÇA DO NEURÔNIO
download 
Denúncia Transcrição
ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA / DOENÇA DO NEURÔNIO
ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA / DOENÇA DO NEURÔNIO MOTOR Acary Souza Bulle Oliveira Universidade Federal de São Paulo UNIFESP – EPM ABRELA CONFLITO DE INTERESSE PARA ESTA PALESTRA NENHUM LCQM 56 ANOS, ADVOGADA FRAQUEZA MUSCULAR NOS MEMBROS INFERIORES ATROFIA FASCICULAÇÕES ENMG: COMPROMETIMENTO NEUROGÊNICO DOENÇA DO NEURÔNIO MOTOR ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA? RESIDENTES EM NEUROLOGIA CONDIÇÃO CLÍNICA MAIS TEMIDA 6 / 10 DOENÇA PROGRESSIVA, IRREVERSÍVEL, INCAPACITANTE, FATAL SALVATORI DiMAURO ARTHUR HAYS MICHIO HIRANO LEWIS P. ROWLAND SALVATORI DiMAURO ARTHUR HAYS MICHIO HIRANO LEWIS P. ROWLAND HIROSHI MITSUMOTO COLUMBIA UNIVERSITY PRESBYTERIAN HOSPITAL LOU GEHRIG ASSOCIATION INOVAÇÃO RENOVAÇÃO TRATAMENTO 1992, 1993 ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA MAS O QUE É EXATAMENTE ELA? QUAL É O SEU QUADRO CLÍNICO? DEVO ME PREOCUPAR COM ELA? QUANDO NÃO É ELA? HÁ ALGUM EXAME QUE CONFIRME O DIAGNÓSTICO? INTERNET LCQM INTERNET ELA? CAUSA? DOENÇA HEREDITÁRIA? TRATAMENTO ESPECÍFICO? CÉLULA-TRONCO? PERDA DA AUTONOMIA? EUTANÁSIA? ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA QUADRO CLÍNICO NOME (do latim nōmen), cuja raiz é comum a várias outras línguas indo-europeias, como o grego ὄνομα No uso comum, o nome é um vocábulo ou locução que tem a função de designar uma pessoa, um animal, uma coisa ou um grupo de pessoas, animais e coisas. De acordo com a semiótica, um nome é um signo em que o significante é a imagem acústica da palavra falada ou a representação gráfica da palavra escrita, e o significado é conceito do objeto ao qual esta palavra remete. NOME (do latim nōmen), cuja raiz é comum a várias outras línguas indo-europeias, como o grego ὄνομα Palavra “mamihlapinatapei", originária da Terra do Fogo, é considerada como a mais sucinta do mundo. Ela é o nome de uma situação bastante complexa: "olhar trocado por duas pessoas em que cada uma espera que a outra inicie aquilo que nenhuma das duas tem coragem de iniciar". A questão do nome como designador de um conceito universal não é tão simples quanto parece. NOME (do latim nōmen), cuja raiz é comum a várias outras línguas indo-europeias, como o grego ὄνομα Palavra “mamihlapinatapei", originária da Terra do Fogo e considerada como a mais sucinta do mundo. Ela é o nome de uma situação bastante complexa: "olhar trocado por duas pessoas em que cada uma espera que a outra inicie aquilo que nenhuma das duas tem coragem de iniciar". A questão do nome como designador de um conceito universal não é tão simples quanto parece. CONVENIÊNCIA PROPÓSITO LOGÍSTICO NEURONOPATIA MOTORA POLIOMIELITE SÍNDROME PÓS-POLIOMIELITE ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL DOENÇA DO NEURÔNIO MOTOR Sir Charles Bell (1774-1842) CONCEITO DE QUE AS RAÍZES ANTERIORES DA MEDULA ESTÃO ENVOLVIDAS COM MOTRICIDADE. 1830 – CASO DE UMA MULHER DE MEIA IDADE COM PARALISIA PROGRESSIVA DE MEMBROS E LÍNGUA, COM PORÇÃO ANTERIOR DA MEDULA COM CONSISTÊNCIA CREMOSA E PORÇÃO POSTERIOR FIRME. Bell C. Case of partial wasting of the muscles of the upper extremities.In: The nervous system of the human body. London: Longmans; 1836. p. 432–4. LEI DE BELL-MAGENDIE REGIÕES ANTERIORES DA MEDULA GOVERNAM A FUNÇÃO MOTORA E REGIÕES POSTERIORES A FUNÇÃO SENSITIVA FRANÇOIS MAGENDIE (1783-1855) FRANÇOIS AMILCAR ARAN (1817-1861) GUILLAUME BENJAMIN AMAND DUCHENNE (1806-1875) ARAN 1848: Atrofia Muscular Progressiva - origem neurogênica 1850 - 11 casos - origem miogênica - influenciado por Duchenne Aran FA. Recherches sur une maladie non encore décrite du systéme musculaire (Atrophie musculaire progressive). Archives Génerales de Médicine, 1850;4:4–35. GUILLAUME BENJAMIN AMAND DUCHENNE (1806-1875) 1860 Paralisia Bulbar Progressiva Duchenne GBA. Paralysie musculaire progressive de la langue, du voile du palais et des levres; affection non encore decrite. Arch gén Méd, 1860;5:283–96, 431–45. Hospital Salpêtrière - Paris (SALITRE = UM INGREDIENTE DA PÓLVORA) Projetado por Louis Le Vau e construído no século XVII. Convertido em depósito de pobres, mendigos, desocupados e marginais diversos, que pudessem perturbar a ordem da cidade de Paris. Prisão para prostitutas e local para manter afastados da sociedade os doentes mentais. Hospital psiquiátrico para mulheres. JEAN MARTIN CHARCOT Cornil (1), Philippe Burty (2), Debove (3), Mathias-Duval (4), Jean-Baptiste Charcot (5), Alexis Joffroy (ó), Jean-Martin Charcot (7), Joseph François Félix Babinski (8), Lebas (10), Le Lorrain (11), Guinon (12), Desiré?Maglaire Bourneville (13), Gilbert-Louis-Siméon Ballet (14), H. Berbez (15), Gombault (17),Pierre Marie (18), Charles-Samson Féré (19), Paul-Marie-Louis Pierre (20), Blanche Wittman (a paciente, 21), Marduerite Bottard (a bedel, 22), Ecary (a enfermeira, 23), Londe (24), P.Berbez (25), Jules Clarette (26), Alfred Naquct (27), Vigouroux (28), Brissaud (30) e Georges Gilles de La Tourette (31). JEAN-MARTIN CHARCOT (1825-1893) 1869 - Charcot e Joffroy Catherine Aubel (1837-1869) INÍCIO: 28 anos, no puerpério. QUADRO CLÍNICO: Fraqueza apendicular; atrofia, fasciculações; “ rigidez” moderada; envolvimento bulbar: língua atrófica; sem envolvimento sensitivo ou cognitivo. EVOLUÇÃO: 5 anos. Charcot J-M, Joffroy A. Deus cas d’atrophie musculaire progressive avec lesions de la substance grise et des faisceaux antéro-latérale. Arch Physiol 1869; 2: 354–67, 744–60. JEAN-MARTIN CHARCOT (1825-1893) 1871/72 - Charcot e Gombault Elizabeth P (1813-1871) DIAGNÓSTICO: aos 58 anos. QUADRO CLÍNICO: Grande dificuldade de fala e deglutição, salivação intensa; Língua atrófica, negra e com fasciculações; Fraqueza apendicular, atrofia e alguma rigidez nos membros Sem envolvimento sensitivo ou da inteligência. EVOLUÇÃO: óbito 4 meses após o diagnóstico. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA Simétrica (deuteropática) - 1881 “Charcot was the one who deduced the relationship between the clinical signs and the findings at autopsy. In his 1874 description, Charcot established the clinicopathologic approach that has dominated medical nosology ever since. In the latter half of the 19th century, diseases were defined by autopsy findings”. (Lewis P. Rowland. JAMA, 2001, vol 58; 3: 512) JEAN MARTIN CHARCOT CUNHOU O TERMO: ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA 20 CASOS: 5 NECROPSIAS Charcot J-M. Amyotrophies spinales deuteropathiques sclérose latérale amyotrophique & Sclérose latérale amyotrophique. Bureaux du Progrès Médical, 1874; 2: 234–66. JEAN MARTIN CHARCOT PRIMEIRO PROFESSOR DE NEUROLOGIA DA SALPÊTRIÈRE HOSPITAL FEMININO VÁRIAS CONTRIBUIÇÕES À CIÊNCIA: POLIOMIELITE ESCLEROSE MÚLTIPLA ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA WILLIAM RICHARD GOWERS 1845 - 1915 ELA / PBP / ELP / AMP = MOTOR NEURON DISEASE Gowers WR (1888). A Manual of Diseases of the Nervous System, Vol. 2. J. & A. Churchill, London, UK, pp. 380–428. Gowers WR. A Manual of Diseases of the Nervous System. Vol. I. Diseases of the nerves and spinal cord. In. 3rd ed ed. Philadelphia: P. Blakiston's Son & Co.; 1900. NEURONOPATIA MOTORA ESCLEROSE LATERAL PRIMÁRIA PARALISIA BULBAR PROGRESSIVA ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA ATROFIA MUSCULAR PROGRESSIVA DOENÇA DO NEURÔNIO MOTOR SINAIS DE DISFUNÇÃO DO NMS Fraqueza Diminuição da destreza Espasticidade Hiperreflexia Reflexos patológicos Sinal de Babinski, Sinal de Hoffmann Reflexo mandibular; Reflexo sucção Reflexo palmo-mentoniano DOENÇA DO NEURÔNIO MOTOR SINAIS DE DISFUNÇÃO DO NMI Fraqueza muscular músculos paravertebrais torácicos músculos posteriores do pescoço I interósseo dorsal músculo oponente do polegar tibial anterior Obs: Inicia quando já ocorreu a degeneração de pelo menos 50% dos neurônios motores. Atrofia Fasciculação FASCICULAÇÕES • DISTÚRBIO NA EXCITABILIDADE DA MEMBRANA – Distal ou proximal – Canais de sódio e/ou potássio – Aumento da condutância ao sódio – Declínio da condutância ao potássio – Hiperexcitabilidade axonal Brain 129, 953; 2006 ELETRONEUROMIOGRAFIA DESNERVAÇÃO AGUDA DOENÇA DO NEURÔNIO MOTOR SINAIS DE DISFUNÇÃO BULBAR Disartrofonia Disfagia Desnutrição Atrofia e fasciculação de língua Obs: Síndrome pseudo bulbar: riso e choro imotivados reflexo mandibular aumentado DOENÇA DO NEURÔNIO MOTOR AUSÊNCIA DE Paralisia de músculos extraoculares Transtorno esfincteriano Sintomas sensitivos ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA QUADRO CLÍNICO CLÁSSICO • FRAQUEZA MUSCULAR • ATROFIA • FASCICULAÇÃO • HIPERREFLEXIA •PROGRESSIVA CNS pathology: Advanced outward propagtion: Early outward propagation: Randomly located focal onset (e.g. right hand): Continued outward propagation: MODELO IDEALIZADO DE HISTÓRIA NATURAL DE •Desynchronizes •Appears diffuse & determine symmetric with similar phenotype •Propagation atshare each level independent •UMN & LMN sameisbody region at onset (connected) •Kinetics of spread progression rate ELA BASEADO NA LOCALIZAÇÃO E PROGRESSÃO •Summates •Clinical course was determined by features set at onset •Differences between(randomly) them add phenotype •Severityare is variably distributed between them •Effects additive between both levels complexity •Saturates Ravits and La Spada., Neurology, 2009 Doença do Neurônio Motor Superior e/ou Doenças do Neurônio Motor Inferior NMS NMS NMI e NMI ELA / DNM- FORMAS CLÍNICAS ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA 70 % DE TODOS OS CASOS HOMEM / MULHER: 3/2 IDADE: 55 ANOS SOBREVIDA MÉDIA: 3 – 5 ANOS ELA / DNM- FORMAS CLÍNICAS ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA 70 % DE TODOS OS CASOS HOMEM / MULHER: 3/2 IDADE: 55 ANOS SOBREVIDA MÉDIA: 3 – 5 ANOS ESCLEROSE LATERAL PRIMÁRIA 2-4% DE TODOS CASOS SOBREVIDA MAIOR ELA / DNM- FORMAS CLÍNICAS ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA 70 % DE TODOS OS CASOS HOMEM / MULHER: 3/2 IDADE: 55 ANOS SOBREVIDA MÉDIA: 3 – 5 ANOS ESCLEROSE LATERAL PRIMÁRIA 2-4% DE TODOS CASOS SOBREVIDA MAIOR PARALISIA BULBAR PROGRESSIVA SOBREVIDA MÉDIA: 2,2 ANOS ELA / DNM- FORMAS CLÍNICAS ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA 70 % DE TODOS OS CASOS HOMEM / MULHER: 3/2 IDADE: 55 ANOS SOBREVIDA MÉDIA: 3 – 5 ANOS ESCLEROSE LATERAL PRIMÁRIA 2-4% DE TODOS CASOS SOBREVIDA MAIOR PARALISIA BULBAR PROGRESSIVA SOBREVIDA MÉDIA: 2,2 ANOS ATROFIA MUSCULAR PROGRESSIVA 5 A 8% DE TODOS OS CASOS ACOMETIMENTO RESPIRATÓRIO RARO NO INÍCIO 63,7 % ATINGEM 5 ANOS DE SOBREVIDA ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS -1990) BROOKS BR. J NEUROL SCI 1994; 124 (SUPPL): 96-107 SAN LORENZO DE EL ESCORIAL (1563-1584) COMEMORAÇÃO À VITÓRIA CONTRA OS FRANCESES SAINT-QUENTIN – 10 / 08 / 1557 AIRLIE HOUSE - WARRENTON - VIRGÍNIA 02 – 04 / 1998 BROOKS BR. EL ESCORIAL REVISITED: REVISITED CRITERIA FOR THE DIAGNOSI S OF ALS AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS AND OTHER MOTOR NEURON DISEASES, 2000: 293-299 HYPERLINK http:// www.wfnals.org/articles/elescorial1998.htm WFN EL ESCORIAL REVISITED CRITERIA FOR ALS DIAGNOSIS CLINICAL MANIFESTATIONS EMG / NCV / NEUROIMAGING AIRLIE HOUSE, 1998 SUSPECTED POSSIBLE LMN SIGNS > 2 REGIONS + UMN SIGNS > 1 REGION UMN + LMN 1 REGION UMN / LMN > 2 REGIONS PROBABLE (LABORATORY SUPPORTED) UMN + LMN 1 REGION PRECLINICAL LMN ONLY EMG: ACUTE DENERVATION AT LEAST 2 LIMBS PROBABLE DEFINITE UMN + LMN 2 REGIONS UMN + LMN 3 REGIONS UMN / LMN > 2 REGIONS UMN / LMN > 3 REGIONS AWAJI SHIMA AWAJI DIAGNOSTIC ALGORITHM INCREASES SENSITIVITY OF EL ESCORIAL CRITERIA FOR ALS DIAGNOSIS PONTE: KOBE / AWAJI CEMITÉIRO DA MONTANHA Nodera H, Izumi Y, Kaji R. New diagnostic criteria of ALS: Awaji criteria. Brain and nerve = Shinkei Kenkyu no Shinpo 2007; 59(10):1023-9. LCQM APÓS EXAME FÍSICO E ANÁLISE DE EXAMES, PODE SER ELA, MAS NÃO É CERTO LCQM SOLICITAÇÃO DE EXAMES HEMATOLÓGICOS ENMG EXAME DE RM DE ENCÉFALO LCQM INTERNET ELA? = SIM CAUSA? DOENÇA HEREDITÁRIA? TRATAMENTO ESPECÍFICO? CÉLULA-TRONCO? PERDA DA AUTONOMIA? EUTANÁSIA? NORMAL ELA CORNO ANTERIOR DA MEDULA MOTONEURÔNIO ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA Genes ELA MEIO AMBIENTE Esporádica ELA / DNM Hereditária ELA DOENÇA: muitos defeitos genéticos • Genética (10%: formas familiares) – – – – – – ALS 1: D – cromossomo 21 – SOD (20 %) ALS 2: R – cromossomo 2 – AOX1 ? ALS 3: D – cromossomo ? - ? ALS 4: D – cromossomo 9 - ? ALS 5: R – cromossomo 15 - ? FTD: D,X – cromossomo 9 - ? • Modificadores: – Neurofilaments, LIF, Apo E, CNTF Guess R et al., 2002 Uma nova família com doença do Neurônio Motor Ramo Mutum Dra. Helga C. A. Silva Família 3 26 afetados ELA MUITOS DEFEITOS GENÉTICOS • Genética (10%: formas familiares) TIPO LOCUS GENE HERANÇA FENÓTIPO ALS 1 ALS 2 ALS 3 ALS 4 ALS 5 ALS 6 ALS 7 ALS 8 ALS 9 ALS 10 ALS 11 ALS 12 ALS 13 21q22.1 2q33.2 18q21 9q34 15q21.1 16q11.2 20p13 20q13.3 14q11.2 1p36.2 6q21 10p15-p14 12q24 9p21.2 SOD1 (20 %) ALS2 INDEFINIDO SETX SPG11 FUS INDEFINIDO VAPB ANG TARDBP FIG4 OPTN ATXN2 C9orf72 AD, AR AR AD AD AR AD, AR, De Novo AD AD AD AD AD AD, AR AD AD ELA, AMP ELA J, ELP ELA ELA, NMH d ELA J ELA, ELA / DFT ELA ELA, AMP ELA, ELA / DFT, PBP ELA, ELA / DFT ELA, ELP ELA ELA ELA, DFT, ELA / DFT AMP: ATROFIA MUSCULAR PROGRESSIVA DFT: DEMÊNCIA FRONTO-TEMPORA AD: AUTOSSÔMICO DOMINANTE SOD1: Cu-Zn SUPERÓXIDE DISMUTASE 1 ELP: ESCLEROSE LATERAL PRIMÁRIA NMHd: NUROPATIA MOTORA HERD. DISTAL AR: AUTOSSÔMICO RECESSIVO TARDBP: TAR-DNA-BINDING PROTEIN 43 PBP: PARALISIA BULBAR PROGRESSIVA ELA J: ELA JUVENIL ANG: ANGIOGENIN FUS: FUSED IN SARCOME ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA / DOENÇA DO NEURÔNIO MOTOR FORMA HEREDITÁRIA HERANÇA DOMINANTE 24 genes HERANÇA RECESSIVA 08 genes HERANÇA LIGADA AO X 01 gene MUTAÇÕES FORMA ESPORÁDICA 11 genes MODELO ANIMAL MODELO ANIMAL SOD1 1994 - GLY PARA ALA NA POSIÇÃO 93 (SOD1 G93A) SOD1 93A INÍCIO DA DOENÇA 90 A 100 DIAS TREMOR PROGRESSÃO ATROFIA FRAQUEZA ESTÁGIO FINAL 135-140 DIAS PRINCIPAIS INVESTIGAÇÕES E DESENVOLVIMENTOS TRANSLACIONAIS TUB4A4 SOD1 Smith et al. Neuron 2014:84(2)324-31 Nutr Rev. 1993 Aug;51(8):243-5. 2004 FIG4 2006 Chow CI et al. Am J OPTN UBQLN2 HumGenet.2009;84(1):85 Maruyama et al. Nature. 2010;465(7295):223. Deng HX et al. Nature. 2011;477(7363):211 2008 2010 2012 C9ORF72 2014 MATRIN3 Morita M. Neurology. 2006;66(6):839. Johnson et al. Nat Neurosci 2014:17(5) 664-6 TDP 43, FUS and RNA misprocessing Ito D e cols. Neurology. 2011 Oct;77(17):1636-43. Buratti E e cols. Neurology. 2011 Oct;77(17):1588 Wang X et al Nature. 2008 ; 454 :126 – 30 . GENES DE ELA ESTÃO ENVOLVIDOS EM PELO MENOS 3 VIAS PATOLÓGICAS DISTINTAS Dysfunctional RNA metabolism TDP43 FUS C9ORF72 TAF15 ANG Protein stability, conformation and degradation Cytoskeletal biology SOD1 Optneurin Ubiquilin2 DYNCT1 TUBA4A PFN1 MATRIN3 Turner et al. Lancet Neurol 2013; (12):310-22. Smith et al. Neuron 2014; 84(2):324-31 Johnson et al. Nat Neurosci 2014;17(5):664-6 TROPHIC FACTORS Dendrito Astrócito Derivada do Alvo Transporte Axonal Fator Neurotrófico Receptor de Fator Neurotrófico Autócrina Neurônio Alvo Parácrina RL COMO ESPÉCIES ESSENCIAIS OU DELETÉRIAS depende do RL/oxidante, seus níveis locais tipo de célula (tecido) e ambiente (condições fisiológicas) O2 h x-rays O2- •NO nNOS OH OH CO3•- MPO •NO poluentes mitochondria H2O2 •NO defesas antioxidantes enzimas de reparo ONOO- iNOS phox (NADPH ox) microorganismos trauma 2 HClO L• dano celular apoptose morte celular P• oxidação de proteinas (P) lipídeos(L) e DNA simplificação oxidantes ROS RNS ELA: múltiplas causas MULTIFATORIAL • EXCITOXICIDADE – Glutamato • AUTO IMUNE • INFECÇÕES VIRAIS • STRESS OXIDATIVO – mutação SOD1 • APOPTOSE • TRAUMA • ENVELHECIMENTO – vitamina E • ACÚMULO NEUROFILAMENTOS • FATORES AMBIENTAIS • DÉFICIT FATORES NEUROTRÓFICOS – químicos – físicos AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS EXCITOTOXICITY XENOMETABOLITES MACROPHAGE ACTIVATION XANTINO OXIDASE CALCIUM EXTRACELULAR SOD NITRIC OXIDE MITOCONDRIA CuZnSOD FREE IRON AND CUPPER APOPTOSE O2ONOOH2O2 OH - ENZIMATIC DEGRADATION OXIDATIVE LESION DNA, LIPIDS, PROTEINS NEURODEGENERATION ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA HENRY LOUIS GEHRIG JUNE 19, 1903 LOU GEHRIG 23 anos NY Yankees IDADE DOS PACIENTES NA PRIMEIRA CONSULTA IDADE DA 1ª CONSULTA DOS PACIENTES COM ELA (N = 555) 22 Nº DE PACIENTES 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 22 22 25 28 31 34 34 37 40 44 43 46 49 52 5455 58 IDADE M ULHERES HOM ENS 61 64 64 67 70 74 73 76 79 82 82 JULY 04, 1939 YANKEES STADIUM 61 000 PESSOAS THE IRON HORSE IS LAID TO REST JUNE 02, 1941 37 YEARS OLD LOU GEHRIG NÚMEROS APOSENTADOS LOU GEHRIG DOENÇA DE LOU GEHRIG? STEPHEN WILLIAM HAWKING NASCIMENTO OXFORD 08 / 01 / 1942 University College, Oxford 17 ANOS FIRST CLASS HONOURS DEGREE NATURAL SCIENCES 21 ANOS FÍSICO E COSMÓLOGO LUCASIAN PROFESSOR OF MATHEMATICS Cambridge QUADRO CLÍNICO 1963 - quedas frequentes 1980 - auxílio permanente 1985 - traqueostomia, impossibilidade definitiva para falar. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA VARIANTES VARIANTE HEMIPLÉGICA DE MILLS “FLAIL-ARM SYNDROME” “FLAIL-LEG SYNDROME” FORMA MONOMÉLICA ELA PACÍFICO OCIDENTAL ELA COM ENVOLVIMENTO DE MÚLTIPLOS SISTEMAS DEMÊNCIA DEMÊNCIA FRONTO TEMPORAL PARKINSON “FLAIL-ARM SYNDROME” HOMEM / MULHER 9:1 ACOMETIMENTO NMI > MMSS INÍCIO BILATERAL E PROXIMAL PROGNÓSTICO MELHOR (61 meses) J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:950-951 Flail arm syndrome: a distinctive variant of amyotrophic lateral sclerosis “FLAIL - LEG SYNDROME” PATRIKIOS HOMEM / MULHER 1:1 ACOMETIMENTO NMI > NOS MMII INÍCIO ASSIMÉTRICO E DISTAL PROGNÓSTICO MELHOR (69 meses) Neurology. 2009 March 24; 72(12): 1087–1094. Natural history and clinical features of the flail arm and flail leg ALS variants GUAM FLYING FOXES EAT FLESHY SEED SARCOTESTA © Merlin Tuttle FLYING FOXES IN GUAM © Merlin Tuttle COMPLEXO ELA / PARKINSON / DEMÊNCIA PACÍFICO OCIDENTAL FLYING FOX Synechococcus Symploca Nostoc Fischerella BMAA: β-methylamino-L-alanine ELA – DEMÊNCIA FRONTO TEMPORAL DFT ELA DNM MAIS FREQUENTE 2ª MAIOR CAUSA DE DEMÊNCIA PRÉ-SENIL CLÍNICA, GENÉTICA E PATOLOGIA PATOLOGIA: Perda progressiva dos NMS na camada 5 do córtex e dos NMI no tronco cerebral e na ponta anterior da medula heterogênea / complexa PATOLOGIA INCLUSÕES PROTÉICAS INTRACELULARES Acúmulo de proteínas insolúveis ubiquinadas, não amiloideas, no citoplasma de neurônios motores degenerados Degeneração seletiva dos lobos frontal e temporal INCLUSÕES PROTÉICAS INTRACELULARES Tau Ubiquitina ANFB, MASC., 67 ANOS Sinais de NMS, NMI e demência T1 SE/MTC FLAIR DEMÊNCIA FRONTO TEMPORAL DFT AUTOSSÔMICA DOMINANTE ASSOCIAÇÃO COM MUTAÇÃO EM VÁRIOS GENES (Stevens et al., 1998; Chow et al, 1999; Rosso et al., 2003) RELACIONADOS COM microtubule associated protein tau (MAPT), progranulin (PGRN) (cromossomo 17), valosin containing protein (VCP) charged multi-vesicular body protein 2B (CHMP2B) FAMÍLIAS COM DFT E ELA linkage to a locus on chromosome 9p (Rademakers and Hutton, 2007) ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA / DNM VARIABILIDADE EXTREMA SEXO IDADE DE INÍCIO DOS SINTOMAS MANIFESTAÇÃO CLÍNICA APENDICULAR ASSIMÉTRICA SIMÉTRICA MEMBROS INFERIORES MEMBROS SUPERIORES BULBAR MUSCULATURA OCULAR EXTRÍNSECA MUSCULATURA ESFINCTERIANA COMPROMETIMENTO COGNITIVO FORMA ESPORÁDICA FORMA FAMILIAR SOBREVIDA MENOS DE 1 ANO A 48 ANOS FATORES DE RISCO PROCESSOS ETIOPATOGÊNICOS VARIADOS ASPECTOS ANATOMOPOTOLÓGICOS HETEROGÊNEOS RESPOSTAS TERAPÊUTICAS VARIADAS ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA / DNM VARIABILIDADE EXTREMA FORMAS COMPLEXAS DE DIAGNÓSTICO DIFÍCIL BIOMARCADORES - OBJETIVOS DIAGNÓSTICO PRECOCE AVALIAR PROGRESSÃO DA DOENÇA PROGNÓSTICO AVALIAR RESPOSTA TERAPÊUTICA IDENTIFICAR POSSÍVEIS CANDIDATOS À TERAPIA BIOMARKER NEWS! MARTIN TURNER BIOMARCADORES NA DÉCADA PASSADA: 360 000 PUBLICAÇÕES EM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS: 20 000 PUBLICAÇÕES MAS SOMENTE 318 COM BIOMARCADORES COM VALIDAÇÃO BIOMARCADORES - TIPOS SANGUÍNEOS METABOLÔMICO URINÁRIOS NEUROTROFINA p75 LÍQUIDO CEFALORRAQUIANO PET / CT ELETROFISIOLÓGICO TMS – TRANSMAGNETIC STIMULATION MUNE MUNIX HIROSHI MITSUMOTO BIOMARCADORES SANGUÍNEOS: CREATININA: VALORES BAIXOS CREATINOQUINASE: VALORES ELEVADOS ÁCIDO ÚRICO: VALORES BAIXOS MELHOR PROGNÓSTICO E MELHOR ALS-FR: VALORES ELEVADOS DE CREATININA ÁCIDO ÚRICO Smad8 - RNA: MOSTROU AUMENTO DE 4 a 8 VEZES EM RELAÇÃO AO NORMAL EM MODELO ANIMAL SOD1 AUMENTA ANTES DOS SINAIS CLÍNICOS APARECEREM ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA / DNM VARIABILIDADE EXTREMA FORMAS COMPLEXAS DE DIAGNÓSTICO DIFÍCIL COM PROGNÓSTICO VARIÁVEL ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA / DNM VARIABILIDADE EXTREMA, MAS FORMAS COMPLEXAS DE DIAGNÓSTICO DIFÍCIL COM PROGNÓSTICO VARIÁVEL COM ENTENDIMENTO MELHOR CAUSAL PATOLÓGICO COM PESQUISA TRANSLACIONAL TRATAMENTO TRATAMENTO Enfermagem EQUIPE MULTIDISCIPLINAR Médico Fisioterapia Fonoaudiologia Nutrição PACIENTE Terapia Ocupacional Engenharia Odontologia Farmacêutico Psicologia Serviço Social Jurídico TRATAMENTO SINTOMÁTICO MULTIDISCIPLINAR NEUROPROTETOR REGENERADOR PLASTICIDADE CORPO SINTOMAS Dor física Dispneia Anorexia Caquexia Estomatite Disfagia Náusea e Vômito Constipação Diarreia Úlcera de decúbito Hemorragia APOIO Médico Enfermeira Fisioterapeuta MENTE SINTOMAS Dor Emocional Angústia Ansiedade Fobia Excitação Depressão Estado Confusional Agressividade Fadiga ESPÍRITO Sintomas Ateísmo Fanatismo Descrença Conformação Negação do Sentido da Vida Sublimação Reencarnação Apoio Cristão Judaico Muçulmano Budista Espiritualista Etc ESPIRITUALIDADE FENÔMENO UNIVERSAL NA RAÇA HUMANA EXPERIÊNCIAS RELIGIOSAS E MÍSTICAS SEMELHANTES RESPOSTA SEMELHANTE A IMAGENS, SÍMBOLOS E EXPERIÊNCIAS CAPACIDADE DE EXPERIMENTAR A ALMA E O DIVINO INTRÍNSECA / EXTRÍNSECA ARQUÉTIPOS (JUNG) NEUROTEOLOGIA MEDICINA E PRÁTICAS COMPLEMENTARES E INTEGRATIVAS □ Antroposófica □ Medicina tradicional chinesa / outras técnicas orientais □ Medicamentos e plantas medicinais □ acupuntura □ homeopatia □ moxabustão □ dietoterapia □ fitoterapia □ ventosaterapia □ ervas medicinais □ meditação □ florais □ Terapia de exercícios individuais □ Terapia física □ T’ai Chi □ massagem □ Yoga □ Qi Gong □ biofeedback □ Lien Chi □ miofascial □ biodanza □ vitalização □ quiropraxia □ artes marciais □ rolfing □ Técnicas terapêuticas de toque □ pompagem □ Shiatsu □ Hidroterapia □ Do-In □ banhos □ TuiNa □ vaporizaação □ AnMa □ sauna □ Toque terapêutico □ watsu □ Toque quântico □ hidroginástica □ Termalismo □ Nutrição □ nutrição alternativa □ ortomolecular □ Argiloterapia □ Cristais □ Magnetismo □ Terapias mentais e espirituais □ meditação □ relaxamento psicomuscular □ visualização □ Reiki □ Johrei □ mantra □ oração □ interposições de mãos □ Técnicas respiratórias □ holotrópica □ Renascimento (respiração circular) NUTRIÇÃO Pirâmide Alimentar CONCENTRAÇÃO ALTA DE ENERGIA CONSTRUTORES reguladores energéticos Nutrição GASTROSTOMIA ENDOSCÓPICA PERCUTÂNEA Malnutrition is a significant negative prognostic indicator for survival in ALS . Current practice guidelines state that enteral nutrition (EN) should be available and provided to ALS patients with severe and/or significant weight loss . VENTILAÇÃO BiPAP Synchrony INTERFACES MÁSCARA NASAL MÁSCARA FACIAL NOBREAK VENTILADORES VOLUMÉTRICOS OU PRESSÓRICOS FISIOTERAPIA RESPIRATÓRIA PICO DE TOSSE: < 200 Cought Assist MARCAPASSO DIAFRAGMÁTICO MAURÍCIO R$ 200 000,00 HOSPITAL SÍRIO LIBANÊS 14 / 04 / 2010 ONDERS et al PACIENTES COM COMPROMETIMENTO PREDOMINANTE DO NMS REVERTE A CONVERSÃO DE FIBRAS DO TIPO I EM IIB SUBSTITUI VENTILAÇÃO MECÂNICA INVASIVA, QUANDO EM CONDIÇÕES ESPECÍFICAS COMUNICAÇÃO AUMENTATIVA E ALTERNATIVA • Destinada a atender indivíduos em defasagem entre sua necessidade comunicativa e sua habilidade em falar e/ou escrever. TRATAMENTO SINTOMÁTICO MULTIDISCIPLINAR NEUROPROTETOR REGENERADOR PLASTICIDADE ANTI-GLUTAMATO RILUZOL COCHRANE REVIEW Amyotrophic Lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Diseases, 2003, 4: 191-206 RILUZOLE: 100 mg / dia PROLONGA A VIDA: VANTAGEM 2 meses EM 6, 9, 12 e 15 MESES EFEITOS ADVERSOS NÁUSEA ASTENIA TGO e TGP MELHOR RESPOSTA IDADE < 75 ANOS SINTOMAS MENOS QUE 5 ANOS CVF > 60% ELA: TRATAMENTOS TESTADOS Aprovada: riluzole Alguns dados positivos em estudo fase 2: quatro ANTI-GLUTAMATO1,2,3,4 Riluzol Gabapentina Topiramato Dextrometorfano ONO-2506 Memantina *Talampanel ANTI-OXIDANTES/ BIOENERGÉTICOS1,2,5 FATORES DE CRESCIMENTO1 BDNF-IT SC CNTF IGF-1 Xaliprodeno ANTI-APOPTÓTICOS1,6 ANTI-INFLAMATÓRIOS1 Celebrex Minociclina Nimesulida AGREGAÇÃO PROTÊICA2,3,7,8 AEOL 10150 Creatina (5 and 10 g) Arimoclomol Vitamina E TCH346 *Lítio Acetilcisteína Pentoxifilina Scriptaid Coenzima Q Olesoxima Trehalose Celastrol *Dexpramipexol *Tamoxifeno 1271. Aggarwal W, Cudkowicz M. Neurotherapeutics. 2008;5:516–527; 2. Traynor BJ et al. Neurology. 2006;67:20–27; 3. www.clinicaltrials.gov; 4. Pascuzzi RM et al. Amyotroph Lateral Scler. 2010;11(3):266–71; 5. Cudkowicz M et al. Nat Med. 2011;17(12):1652–1656; 6. Martin LJ. Idrugs. 2010;13(8):568–580; 7. Chiu C-T, Chuang D-M. Pharmacol Ther. 2010;128(2):281–304; 8. Fornai F. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(6):2052–2057 BÉLGICA - BRUXELAS – 12 / 2014 XXV INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON ALS ÁREA : 30 528 Km quadrados POPULAÇÃO: 10,7 milhões de habitantes 342 Habitantes / Km quadarado FLANDRES: norte 59% da população FRANCOS: sul 31% da população BÉLGICA DEZ PROVÍNCIAS DUAS MONOLÍNGUAS French-speaking Wallonia Dutch-speaking Flanders LINGUISTIC STATUS Cultural domination Services in the minority language BRUSSEL-HALLE-VILVOORDE DEZENOVE MUNICÍPIOS 1 600000 HABITANTES BHV SPLITTING? “There has been criticism of the agreement” Difficult to accomplish and very disadvantageous to Flanders MANNEQUEN PIS ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA - TRATAMENTO E AGORA? Descoberta Pré-Clínica Fase I Fase II Coréia do Sul, Recrutando TMO Alogênica HLA-HaploMatched (HYNR-CS-Allo) Tx de células neurais totipotenciais Fase III Itália, Recrutando Ozanezumab Global, Recrutando Tx Autólogo de Células tronco Mesenquimais Israel, Recrutando Tx Autólogo de Células tronco Mesenquimais EUA, Recrutando Estimulação Transcraniana com Corrente Direta Itália, Recrutando Fingolimod CK-2017357 Global, Não-iniciado França, Recrutando Aprovação + Fase IV MICHAEL Mc GRATH NP001 FASE IIA - CONCLUSÕES SEGURO E BEM-TOLERADO ALTA DOSE COM BENEFÍCIOS CLÍNICOS CONSISTENTES ALSFR PACIENTES COM MAIOR INFLAMAÇÃO MAIORES BENEFÍCIOS ALTA DOSE PAROU PROGRESSÃO DA DOENÇA EM 27% DOS PACIENTES FATOR DE CRESCIMENTO DO ENDOTÉLIO VASCULAR - VGEF TRATAMENTO SINTOMÁTICO MULTIDISCIPLINAR NEUROPROTETOR REGENERADOR PLASTICIDADE CÉLULA-TRONCO O QUE SÃO? 1. CÉLULAS INDIFERENCIADAS SEM COMPROMETIMENTO COM LINHAGENS ESPECÍFICAS 2. SÃO RESPONSÁVEIS PELA MANUTENÇÃO E INTEGRIDADE DOS TECIDOS ADULTOS NICHOS CELULARES 3. SÃO RESPONSÁVEIS PELO REPARO E REMODELAÇÃO DOS TECIDOS E ÓRGÃOS Célula tronco de crista neural (origem de polpa dentária) sobre biomaterial (I. Kerkis, 2012) STEM CELL - CLINICAL TRIALS 04/ 06/ 2014 THERE ARE SEVERAL STUDIES CURRENTLY RECRUITING PATIENTS WITH ALS THAT INVOLVE STEM CELLS http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01082653 (Louisiana) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01051882 (Israel) THERE ARE HOWEVER A TOTAL OF 20 TRIALS ON ALS TREATMENT http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term= Amyotrophic+Lateral+Sclerosis+treatment&recr “There is no proof that stem cells are either safe or effective in ALS, so I would not encourage anyone with this condition to try a treatment such as this outside of a well controlled clinical trial. There are places that are promoting "treatments" with stem-cells, but these places are selling unproven protocols to desperate patients”. TERAPIA COM CÉLULAS-TRONCO Substituição ou Neuroproteção? Sobrevivência Migração Integração Axônios com conexões corretas Axônios chegarão ao músculo? O quê? Tipo celular ou fatores Quando? Estágio da doença Onde? Músculo, medula, sangue, nervo Por quanto tempo? Receptores de fatores de crescimento estão danificados Doenças multifatorias E AGORA? Descoberta Pré-Clínica Fase I Fase II Fase III Aprovação + Fase IV CO-LOCALIZATION OF UBIQUILIN 2 WITH ALS - AND DEMENTIA-LINKED TDP43 Teepu Siddique Han-Chiang Deng et al. Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adultARISTÓTELES onset ALS and ALS/dementia. Nature 477, 211–215 (08 September 2011). AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS EXCITOTOXICITY XENOMETABOLITES MACROPHAGE ACTIVATION XANTINO OXIDASE CALCIUM EXTRACELULAR SOD NITRIC OXIDE MITOCONDRIA CuZnSOD FREE IRON AND CUPPER APOPTOSE O2ONOOH2O2 OH - ENZIMATIC DEGRADATION OXIDATIVE LESION DNA, LIPIDS, PROTEINS NEURODEGENERATION "ALL ROADS LEAD TO ROME" UBIQUITINA MARCA AS PROTEÍNAS QUE SERÃO DEGRADADAS NOS PROTEASSOMAS DEGRADAÇÃO DE PROTEÍNAS DE VIDA CURTA DEPOIS DE MARCADAS, as proteínas entram nos proteasomas pela abertura do cilindro, que é parcialmente tampado por um complexo protéico que parece funcionar como um filtro seletivo das proteínas que devem entrar no conducto central do cilindro. O PROCESSO CONSOME ATP. DEPOIS DE DEGRADADA A PROTEÍNA, AS UBIQUITINAS E O PROTEASSOMA SÃO LIBERADOS E PODEM SER REUTILIZADOS. mRNA Protein translation Nucleus TIAR mRNA degradation FUS TDP-43 Stress Granule Cytoplasm OLIGONUCLEOTÍDEOS Polímero curto de ácido nucléico, normalmente com vinte ou menos bases. Mais comumente sintetizados por polimerização de precursores individuais. Sintetizadores automatizadas permitem a síntese de oligonucleotídeos de até 160-200 bases. Ligam-se facilmente aos seus respectivos nucleotídeos complementares; Por isso, são muitas vezes usados como sondas para a detecção de DNA ou RNA. ESTRUTURAS QUÍMICAS ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL OLIGONUCLEOTÍDEO ANTISENSE MODIFICADORES DE CIS-ACTING SPLICE TÊM SIDO IDENTIFICADOS NA REGIÃO DO EXON 7 (THE STERIC BLOCK) AUMENTO DA RETENÇÃO DO EXON RESULTANDO SEQUÊNCIA COMPLETA DO mRNA MELHORA FUNCIONAL EM MODELOS ANIMAIS (MOUSE) Paul N. Porensky and Arthur H.M. Burghes. Antisense Oligonucleotides for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy Human Gene Therapy. May 2013, 24(5): 489-498. Haiyan Zhou, Narinder Janghra, Chalermchai Mitrpant, Rachel L. Dickinson, Karen Anthony, Loren Price, Ian C. Eperon, Stephen D. Wilton, Jennifer Morgan, Francesco Muntoni. A Novel Morpholino Oligomer Targeting ISS-N1 Improves Rescue of Severe Spinal Muscular Atrophy Transgenic Mice. Human Gene Therapy. March 2013: 331-342 ELA FAMILIAR - C9orf72 ACÚMULO DE PRÓ-APOPTÓTICO P53 CAUSA MORTE CELULAR RETIGABINA - TROBALT® MEDICAMENTO ANTICONVULSIVANTE EMEA: MARÇO DE 2011 BLOQUEIA HIPEREXCITABILIDADE DO NEURÔNIO MOTOR Kv7 (KCNQ) CHANNELS ESTUDO MULTICÊNTRICO 12 LOCAIS 120 PACIENTES / 72 CONTROLES OBJETIVOS: segurança; diminui TMS excitabilidade? EFEITOS ADVERSOS PIGMENTAÇÃO AZULADA NOS LÁBIOS E UNHAS ALTERAÇÃO DE COLORAÇÃO DOS OLHOS / RETINA RETIGABINA BRIAN WAINGER Edaravone ou MCI-186 (RADICUT®) Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation announced recently Radicut is a free radical scavenger which works to remove oxygen-containing molecules The regulatory agency in that country, the Pharmaceutical and Medical Device Agency (PMDA), approved Radicut on June 26, 2015, and the approval is strictly limited to Japan. The use of Radicut was limited to aid in the recovery of the brain due to damage following a stroke. A phase 3 clinical trial in Japan began in 2011 and finished enrolling in 2013, and the company presented results to the PMDA in 2014 seeking approval. Edaravone ou MCI-186 (RADICUT®) Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation announced recently Two ampoules (60 mg) of MCI-186 injection are intravenously administered once a day, for successive 14 days, followed by 14 days observation period (first cycle). The following treatment (10 days' administration during 14 days) - observation (14 days) cycle is repeated five times (2nd-6th cycles). Drug: MCI-186 in open label phase All patients after the double blind phase may receive MCI-186 in 7th until 12th treatment - observation cycles at the patients' will ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA / DNM VARIABILIDADE EXTREMA, MAS FORMAS COMPLEXAS DE DIAGNÓSTICO DIFÍCIL COM PROGNÓSTICO VARIÁVEL COM ENTENDIMENTO MELHOR CAUSAL PATOLÓGICO COM PESQUISA TRANSLACIONAL COM ESPERANÇAS ESPERANÇA É O MAIS NOBRE DOS SENTIMENTOS HUMANOS. CRENÇA EMOCIONAL EM RESULTADOS POSITIVOS RELACIONADOS COM EVENTOS DA VIDA PESSOAL. COMBUSTÍVEL E TEMPERO DA VIDA. CAMINHO EM DIREÇÃO À VIDA, ATRAVÉS DA ATRAÇÃO DE SUA BELEZA. É DIFERENTE DE DESEJO, SENTIMENTO COM SOFRIMENTO E DOR. NÃO SE APÓIA EM ILUSÕES E FALSAS PROMESSAS. TER ESPERANÇA JÁ É UM MILAGRE. A ESPERANÇA NÃO DECEPCIONA. LCQM MEDICAMENTOS RILUZOL TAMOXIFENO FISIOTERAPIA MOTORA RESPIRATÓRIA FONOAUDIOLOGIA TRATAMENTO LCQM EVOLUÇÃO CLÍNICA - DOIS ANOS APÓS INSUFICIÊNCIA RESPIRATÓRIA TRAQUEOSTOMIA VENTILAÇÃO MECÂNICA DISFAGIA GASTROSTOMIA COMUNICAÇÃO AUMENTATIVA LEIDE CONSUELO QUEREZA MOREIRA Livro diário de Leide, com mais de 200 poesias e comentários do seu dia-a-dia. 27/08/2015 LEIDE CONSUELO QUEREZA MOREIRA LETRAS DA MINHA EMOÇÃO MEIO DIA TEM NOITE... MEIA NOITE TEM DIA. METADE DA NOITE NÃO É A DO DIA? EM NOITE DE SOL... TEM LUA NO DIA. NINGUÉM DIRIA QUE A VIDA É VAZIA. E VIVA A POESIA BOM DIA! AGRADECIMENTOS CUIDADO - FÁBULA HIGINO, ANO 27 D.C. Cuidado deu forma ao que antes era barro, lama, terra. E admirou o que havia feito. Mas, a sua obra faltava-lhe vida. JÚPITER, deus criador, apareceu e Cuidado pediu-lhe que incutisse espírito na sua obra. E ele insuflou nas narinas o hálito da vida e a obra feita de barro se tornou viva. Mas faltava um nome à nova criatura. Logo, criou-se o impasse. Cuidado queria dar o nome, Júpiter queria que lhe fosse dado o seu nome, a deusa TERRA desejava o mesmo, pois fora de quem originalmente surgira à nova identidade. Foi chamado SATURNO, o deus do tempo da abundância, para resolver as divergências. SATURNO julgou e decidiu: AGRADECIMENTO ESPECIAL CUIDAR DO LATIM CURA (COERA) RELAÇÕES DE AMOR E AMIZADE DE COERA DERIVOU CORAÇÃO EXPRESSSA A ATITUDE DE PREOCUPAÇÃO E DE INQUIETAÇÃO PELA PESSOA OU OBJETOS ESTIMADOS HÁ DUAS MANEIRAS BÁSICAS DE EXISTIR: PELO TRABALHO; PELO CUIDADO. LEONARDO BOFF. Saber cuidar. Ética do humano – compaixão pela terra. Petrópolis: Vozes; 2000. 96p ) CUIDAR UM DOS SENTIMENTOS QUE CARACTERIZAM O SER HUMANO PERMITE A ACEITAÇÃO DO OUTRO QUANDO OFERECIDO, RESGATA O SENTIMENTO DOS OUTROS RECIPROCIDADE ATO DE AMOR EMOÇÃO CENTRAL DE NOSSA EXISTÊNCIA SIGNIFICA AMAR-SE, AMAR O PRÓXIMO E SER AMADO AGRADECIMENTO ESPECIAL VOLUNTÁRIO
