MATÉRIA de capa

1
MATÉRIA de capa
Gemcit é um novo agente que tem demonstrado
atividade promissora como agente único ou combinado
no tratamento de alguns tumores diferentes, além das
indicações já aprovadas. Atualmente, estão em andamento
vários ensaios clínicos diferentes de fases II e III
................................................................................................................ 4
EDITORIAL
Artigo de revisão
A Revista Chymion apresenta um agente conhecido no tratamento de tumores, o cloridrato de gencitabina, que tem
demonstrado atividade promissora no tratamento de câncer
de mama, ovário e pulmão, entre outros, de acordo com
estudos publicados recentemente. Estão em andamento,
hoje, ensaios clínicos diferentes de fases II e III.
Esta edição, ainda, traz um artigo de revisão que apresenta
uma visão abrangente do tratamento do câncer de pulmão
de não-pequenas células e mostra que algumas questões
ainda precisam ser respondidas. O leitor conhecerá também o uso da cimetidina na prevenção de flebite induzida
por vinorelbina.
Tratamento do câncer de pulmão de não-pequenas células
.............................................................................................................. 14
Espaço Sandoz
Uso da cimetidina na prevenção de flebite
induzida por vinorelbina
.............................................................................................................. 19
Variedades
Para entender a ópera
.............................................................................................................. 20
Na seção “Variedades”, o tema contemplado é a ópera, uma
ótima oportunidade para aqueles que desejam iniciar-se no
assunto. Diferentemente do que muitos pensam, esse é um
gênero musical de origem popular, que só com o tempo
ocupou uma posição na música erudita. É complexa por seus
inúmeros elementos e pode ser muito mais prazerosa do
que se imagina, como pode-se ver nas páginas a seguir.
Os editores
Expediente
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Prezado Doutor,
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Apoio: Sandoz do Brasil
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MATÉRIA de capa
as
in
antigas
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e
õ
ç
a
e
c
i
n
d
ov
Gemcit
Norma Graciela Pilnik
Ph.D, Córdoba, Argentina
Tradução
Dra.Vilma Ribeiro de Souza Varga
4
em
autora
Gemcit é um análogo da desoxicitidina
que apresenta atividade antitumoral
Gemcit é um novo agente que tem mostrado atividade promissora como agente único ou combinado
no tratamento de alguns tumores diferentes, além das indicações já aprovadas em câncer de células
germinativas, malignidades hematológicas, entre outras. Tem baixo perfil de toxicidade. Atualmente,
estão em andamento vários ensaios clínicos diferentes de fases II e III.
Farmacologia clínica
Gemcit é um pró-fármaco metabolizado no meio intracelular por nucleosídeos quinases e transformado em difosfato
(dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP) nucleosídeos. O efeito
citotóxico de Gemcit é atribuído a uma combinação das
duas ações dos difosfato e trifosfato nucleosídeos, o que
leva à inibição da síntese de DNA.
O difosfato de gencitabina inibe a enzima ribonucleotídeo
redutase, que é responsável por catalisar as reações que geram
os trifosfatos de desoxinucleosídeo para a síntese de DNA.
O trifosfato de gencitabina compete com dCTP pela incorporação no DNA e, depois que o nucleotídeo gencitabina é incorporado ao DNA, há inibição de posterior síntese de DNA.
Gemcit exibe especificidade para fase celular, eliminando primariamente células que passam pela síntese de DNA
(fase S) e também bloqueando a progressão das fases por
meio do limite de fases G1/S.
Farmacocinética
A farmacocinética da gencitabina é linear e descrita por um
modelo em dois compartimentos. O volume de distribuição da gencitabina foi significantemente influenciado pela
duração de infusão e pelo gênero. O clearance foi afetado
pela idade e pelo gênero.
As diferenças de clearance ou de volume de distribuição,
com base nas características do paciente ou na duração
da infusão, resultam em alterações da meia-vida e das
concentrações plasmáticas.
Estudos clínicos sobre as diferentes
aplicações e casos clínicos
Gemcit em câncer de ovário
Em razão de seus sinergismos clínico e pré-clínico com
análogos da platina, a gencitabina se combina à carbopla-
tina como abordagem convincente no tratamento de
pacientes com câncer de ovário recorrente e sensível
à platina5, incluindo os pacientes com exposição prévia
à platina e/ou ao taxano.
Os investigadores de AGO-OVAR8 conduziram um estudo
de fase III de Gemcit mais carboplatina em pacientes com
câncer de ovário recorrente sensível à platina. As pacientes
com câncer de ovário recorrente sensível à platina foram designadas aleatoriamente para receber Gemcit mais carboplatina
ou unicamente carboplatina a cada 21 dias (Figura 1).
AGO-OVAR 2.5 (GCIG): Gencitabina/Carboplatina
versus Carboplatina
Estudo randomizado, Fase III
Pacientes com câncer
de ovário recorrente
sensível à platina
Seis meses desde a
terapia inicial com
platina (n = 356)
Gencitabina (1.000 mg/m2), nos dias 1 e 8
Carboplatina (ASC = 4), no dia 1
A cada 21 dias x 6 ciclos
(n = 178)
Carboplatina (ASC = 5), no dia 1
A cada 21 dias x 6 ciclos
(n = 178)
Pfisterer J et al. J Clin Oncol. 2006; 24:4699-707.
Figura 1
Analisou-se a sobrevida isenta de progressão com
um seguimento mediano de 17 meses, e esta foi de 8,6
meses para gencitabina mais carboplatina e de 5,8 meses
para a carboplatina (p = 0,0031) (Figura 2).
A taxa de resposta foi de 47,2% para Gemcit mais
carboplatina e de 30,9% para carboplatina (p = 0,0016)
(Tabela 1).
Foi feita a estimativa da sobrevida total por intermédio
da curva de Kaplan-Meier. O índice de risco para a sobrevida
no braço com Gemcit e carboplatina, em comparação com o
5
MATÉRIA de capa
AGO-OVAR 2.5:
Sobrevida livre de progressão (SLP)
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0
Pacientes 178
em risco 178
Braço carboplatina (n = 178)
Mediana de SLP = 5,8 meses (5,2 – 7,1)
Braço gencitabina/carboplatina (n = 178)
Mediana de SLP = 8,6 meses (7,9 – 9,7)
HR = 0,72 (IC 95%: 0,58 – 0,90)
p = 0,0031 (log-rank)
6
82
125
12
29
47
18
10
17
24
5
5
30
4
1
36
2
0
42
1
0
Meses
carboplatina
gen/carbo
Pfisterer J et al. ASCO 2004; Abstract 5005.
Figura 2
Tabela 1. AGO-OVAR 2.5 (GCIG): Dados da resposta
Parâmetros (%)
Carboplatina
(n = 178)
Gemcit, 1.000 mg/m2 (30 min) nos dias 1 e 8. Carboplatina
AUC 5 (Tabela 2).
47,2
30,9
Tabela 2. Modificações da dose de gencitabina no dia 8
14,6
32,6
38,2
7,9
6,2
24,7
38,8
16,3
* p = 0,0016
Pfisterer J et al. J Clin Oncol 2006; 24:4699-707.
braço apenas com carboplatina, foi de 0,96 (IC 95% de 0,75 a
1,23; p = 0,7349). O estudo não teve poder estatístico para detectar diferenças significantes na sobrevida total (Figura 3).
Além disso, há evidências atuais, provenientes de ensaios
clínicos prospectivos randomizados, de que a carboplatina combinada com paclitaxel ou Gemcit confere vantagem na sobrevida
1.0
0,9
Probabilidade de sobrevida
Dosagem e administração
Gencitabina/
Carboplatina
(n = 178)
Resposta global
(CR = PR)*
• CR
• PR
Doença estável
Doença progressiva
C
GC
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
Contagem
absoluta de
granulócitos
(x 106/L)
≥ 1.500
1.000 – 1.499
< 1.000
e
e/ou
e
Contagem
de plaquetas
(x 106/L)
% da dose
total
> 100.000
75.000 – 99.999
< 75.000
100
50
manter
Perfis de toxicidade
Conquanto a mielossupressão fosse significativamente mais
comum na combinação, foram incomuns as seqüências
como neutropenia febril ou infecções. Não se observaram
diferenças estatisticamente significantes para os escores
de qualidade de vida entre os braços. A mielossupressão
geralmente é a toxicidade limitante da dose na terapia com
gencitabina (Tabelas 3 e 4).
Além disso, o papel da gencitabina no câncer de ovário
avançado como primeira opção terapêutica se tornará mais
claro, uma vez que os resultados dos vários ensaios de
fase III sejam publicados5.
Nossa experiência
0,2
0,1
0
6
12
18
24
30
36
42
Meses
Número sob risco
C
178
155
120
76
34
14
6
2
GC
178
161
128
83
41
13
4
0
C: carboplatina; GC: Gemcit e carboplatina
Pfisterer J, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4699-707.
Figura 3. Estimativas de Kaplan-Meier de sobrevida global
6
isenta de progressão em relação à monoterapia com platina para
pacientes com recidiva de câncer de ovário sensível à platina.
Como a eficácia dos esquemas de paclitaxel/platina e
gencitabina/carboplatina parece ser comparável, com base
na sobrevida isenta de progressão (ambas as combinações
conferem vantagem de três meses), devem ser levados em
conta os perfis de toxicidade quando se decidir sobre a combinação a ser usada. A combinação gencitabina/carboplatina
deve ser preferida pelas pacientes com neuropatia periférica
subjacente. Como a alopecia associada ao paclitaxel pode
diminuir a qualidade de vida global, a combinação gencitabina
mais carboplatina pode ser preferível para as pacientes para
quem a alopecia seja uma preocupação maior6.
Caso I
Paciente de 66 anos, portadora de tumor de ovário
com carcinomatose peritoneal e Ca 125 de 189 U/mL
diagnosticado em 2002. Foi tratada com carboplatina/
paclitaxel. Após o tratamento, Ca 125 era de 9 U/mL.
No ano de 2003, recidivou com ascite e implante no fígado.
Tabela 3. AGO-OVAR 2.5 (GCIG): Toxicidade de graus 3/4 e medidas de suporte
Parâmetros (%)
Qualquer toxicidade hematológica de graus 3/4
• Anemia
• Trombocitopenia
• Neutropenia
• Neutropenia febril
Infecções
Medidas de suporte
• G-CSF ou GM-CSF
• Antibióticos parenterais
• RBC
Gencitabina/Carboplatina
(n = 175)
78,3
27,4
34,9
70,3
1,1
0,6
(n = 1/8)
23,6
8,4
27,0
Carboplatina
(n = 174)
24,7
8,0
11,4
12,0
0
0
(n = 178)
10,1
5,1
6,7
p
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
NS
NS
< 0,001
NS
< 0,001
NS = Não significativa
Pfisterer J et al. J Clin Oncol 2006; 24:4699-707.
Tabela 4. AGO-OVAR 2.5 (GCIG):
Toxicidade não-hematológica
Parâmetros (%)
Alopecia (grau 2)
Toxicidade graus 3/4
• Vômito
• Náusea
• Diarréia
Gencitabina/
Carboplatina
carboplatina
p
(n = 174)
(n = 175)
14,3
2,3
NA
Figura 4. Pré-tratamento.
2,9
4,0
1,7
1,7
1,7
0,0
NS
NS
NS
• Neurotoxicidade
sensorial*
1,1
1,7
NS
• Estomatite
• Fadiga
• Hipersensibilidade
0,6
2,3
2,3
0
1,7
2,8
NS
NS
NS
* Neurotoxicidade grau 2: 4,0% para gencitabina/
carboplatina versus 3,4% para a gencitabina; p = NS.
NA = Não aplicável
Pfisterer J et al. J Clin Oncol 2006; 24:4699-4707.
Figura 5. Pós-tratamento.
imagens nodulares periumbilicais compatíveis com implantes
secundários. Ca 125 era de 144 U/mL. Foi tratada com topotecana em dose de 1,5 mg/m2. Ca 125 após o tratamento:
28 U/mL. Em 2005, detectaram-se massas tumorais intraperitoneais e Ca 125 de 98 U/mL. Foi administrada doxorrubicina
lipossômica em seis cursos; Ca 125 passou a ser de 11 U/mL.
Em janeiro de 2006, apresentou metástases pulmonares e
Ca 125 de 187 U/mL. Iniciou-se Gemcit na dose de 1 g/m2
nos dias 1 a 8 e carboplatina AUC 5 a cada 21 dias.TC: desapareceu o nódulo pulmonar. Ca 125: franca diminuição para
50,8 U/mL (Figuras 6 e 7).
Após topotecana, houve resposta nas imagens, e o Ca 125
era de 12,2 U/mL. No ano de 2005, apresentou múltiplas
imagens pulmonares e Ca 125 de 108 U/mL. Iniciou-se Gemcit
em dose de 1 g/m2 nos dias 1, 8 e 15 + carboplatina AUC 5
no dia 1. Após o tratamento, Ca 125 baixou para 12 U/mL.
Não havia mais lesões pulmonares (Figuras 4 e 5).
Caso II
Paciente com 67 anos que, no ano de 2002, apresentou carcinomatose peritoneal. Realizou-se ressecção dos implantes:
neoplasia maligna pouco diferenciada e Ca 125 de 75 U/mL.
Foi tratada com carboplatina/paclitaxel. Após o tratamento,
o Ca 125 era de 9 U/mL. Em dezembro de 2004, apresentou
Figura 6. Pré-tratamento.
Figura 7. Pós-tratamento.
Gemcit em câncer de
mama metastático
A gencitabina é recomendada para câncer de mama metastático pelas diretrizes do National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) (Tabela 5).
7
MATÉRIA de capa
Tabela 5. Câncer de mama invasivo – Regimes preferidos de quimioterapia para câncer de mama
recorrente ou metastático
Agentes isolados preferidos
* Doxorrubicina
* Epirrubicina
* Doxorrubicina lipossomal peguilada
* Paclitaxel
* Docetaxel
* Capecitabina
* Vinorrelbina
* Gencitabina
* Paclitaxel ligado à albumina
Combinações preferidas
* CAF/FAC (ciclofosfamida/doxorrubicina/fluorouracila)
* FEC (fluorouracila/epirrubicina/ciclofosfamida)
* AC (doxorrubicina/ciclofosfamida)
* EC (epirrubicina/ciclofosfamida)
* AT (doxorrubicina/docetaxel; doxorrubicina/paclitaxel)
* CMF (ciclofosfamida/metotrexato/fluorouracila)
* Docetaxel/capecitabina
* GT (gencitabina/paclitaxel)
Agentes preferidos com bevacizumabe
* Paclitaxel
Outros agentes ativos
* Cisplatina
* Carboplatina
* Etoposídeo (VO)
* Vimblastina
* Infusão contínua de fluorouracila
Diretrizes práticas em Oncologia – v.2.2006.
A gencitabina combinada ao paclitaxel está indicada
como tratamento de primeira escolha para pacientes com
câncer de mama metastático depois de falha de quimioterapia complementar prévia contendo antraciclina em pacientes com câncer de mama não-ressecável, com recorrência
local ou metastático. Veja o desenho do ensaio clínico de
fase III randomizado e multinacional na figura 8.
Desenho do estudo pivotal:
Estudo de fase III, randomizado e multinacional (n = 529)
RANDOMIZAÇÃO
Gencitabina/Paclitaxel
(n = 267)
Dia 1: Paclitaxel 175 mg/m2 (3 horas)
Gencitabina 1.250 mg/m2
Dia 8: Gencitabina 1.250 mg/m2
Paclitaxel
(n = 262)
Dia 1: Paclitaxel 175 mg/m2 (3 horas)
(ciclo de 21 dias)
Tratar até a progressão da doença ser documentada
Figura 8. Desenho do estudo pivotal
De acordo com os ensaios clínicos, Gemcit mais paclitaxel seriam considerados para pessoas com menos idade e
mais bem condicionadas fisicamente que a população geral
de pacientes com câncer de mama metastático e que sejam
consideradas adequadas para terapia à base de taxanos.
8
As pacientes para quem Gemcit mais paclitaxel seriam considerados também precisam de um nível mais alto de eficácia
do que seria obtido com um esquema de monoterapia, sem
a toxicidade geralmente associada a um esquema combinado,
por exemplo, em razão de metástase visceral12.
Gencitabina mais vinorelbina, administradas numa programação a cada duas semanas, é um esquema ativo em
câncer de mama avançado. Essa combinação pode ser uma
opção quando as antraciclinas e os taxanos não forem
preferidos. A taxa de resposta global foi de 52% (IC 95%
de 38% a 66%), e duas pacientes obtiveram CR (4%). A
sobrevida global mediana foi de 24,6 meses3.
Dosagem e administração de Gemcit
em câncer de mama metastático
A gencitabina deve ser administrada por via intravenosa numa
dose de 1.250 mg/m2 ao longo de 30 minutos, nos dias 1 e 8
de cada ciclo de 21 dias. O paclitaxel deve ser administrado
numa dose de 175 mg/m2 no dia 1, em infusão intravenosa,
por três horas antes da administração de gencitabina.
Casos clínicos em câncer
de mama metastático
Caso I
Paciente de 34 anos, portadora de carcinoma de mama E III
no ano de 2003. Foi tratada com antraciclinas – taxanos +
Figura 9. Pré-tratamento.
Figura 10. Pós-tratamento.
çado ou metastático11. Desse grupo, as pacientes foram
aleatoriamente assim designadas: 203 para o braço de GC
e 202 para o braço de MVAC. Esse estudo mostrou eficácia
semelhante com referência à sobrevida global (GC: 13,8
meses; MVAC: 14,8 meses) e ao tempo até a doença progressiva (GC: 7,4 meses; MVAC: 7,4 meses) (Figura 13).
Proporção de sobrevida
radioterapia + TAM. Em 2005, apresentou recidiva local, ou
seja, linfonodos em partes moles. Iniciou-se capecitabina.
A doença estabilizou-se. Em janeiro de 2006, evoluiu nos níveis local e pulmonar. Iniciou-se Gemcit em dose de 1,2 mg/m2
nos dias 1, 8 e 15 com boa resposta pulmonar e das partes
moles (Figuras 9 e 10).
0
Paciente de 56 anos, portadora de câncer de mama EII e
diagnosticada em 2002, tendo sido tratada com cirurgia +
AC + radioterapia + TAM. Em outubro de 2003, apresentou
metástases ósseas: anastrazol, 1 mg/dia. Em novembro de
2004, evoluiu para linfonodos e aumentou a doença óssea,
sendo iniciado paclitaxel em dose de 175 mg/m 2 mais
radioterapia nas regiões com dor óssea intensa. Em julho
de 2005, continuava com dores cada vez mais intensas e
surgiram metástases pulmonares. Iniciou-se Gemcit nos dias
1, 8 e 15 em dose de 1.200 mg/m2. Atualmente, apresenta
melhora das imagens pulmonares e diminuição das dores
ósseas. Abandonou os opióides e começou a deambular
(Figuras 11 e 12).
Figura 11. Pré-tratamento.
Figura 12. Pós-tratamento.
Quimioterapia combinada é o tratamento de escolha para
pacientes com câncer de bexiga inoperável localmente
avançado ou metastático. Atualizaram-se os dados de eficácia de um grande estudo randomizado de fase III de
GC versus MVAC (Tabelas 6, 7 e 8). Realizou-se um estudo
de fase III internacional, multicêntrico e randomizado com
405 pacientes para comparar a sobrevida global entre aquelas tratadas com GC e MVAC que apresentavam carcinoma
de células de transição (CCT) do urotélio localmente avan-
12
24
36
48
60
72
84
Meses
38
40
30
34
23
29
7
9
0
1
GC
MVAC
Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida global. GC: gencitabina/cisplatina;
MVAC: metotrexato/vimblastina/doxorrubicina/cisplatina; HR: hazard ratio.
Figura 13. Sobrevida global em longo prazo
O aumento da aceitação e do uso de GC em pacientes
com câncer de bexiga localmente avançado e metastático
é apoiado por sua eficácia clínica semelhante à de MVAC.
Os dados de sobrevida em cinco anos, com o melhor perfil
de tolerabilidade e de segurança da combinação com GC,
continuam a respaldar e fortalecer a conclusão de que o
esquema com GC seja alternativa segura e eficaz à terapia
com MVAC a essa população de pacientes11 (Figura 14).
1.0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Gemcit em câncer de bexiga
GC
MVAC
Número de pacientes em risco
203
118
50
202
125
62
Proporção de sobrevida
Caso II
GC: mediana = 14,0 m (12,3 – 15,5 m); 13,3% de verificação
MVAC: mediana = 15,2 m (13,2 – 17,3 m); 15,4% de verificação
HR = 1,09 (0,88 – 1,34)
p log-rank = 0,44; p Wald = 0,66
1.0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
GC: mediana = 7,7 m (6,8 – 8,8 m); 9,4% de verificação
MVAC: mediana = 8,3 m (7,3 – 9,7 m); 11,9% de verificação
HR = 1,09 (0,89 – 1,34)
p log-rank = 0,41; p Wald = 0,63
GC
MVAC
12
24
Número de pacientes em risco
203
60
28
202
69
37
36
48
60
72
84
Meses
25
28
19
25
18
21
7
7
0
0
GC
MVAC
Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão. GC: gencitabina/cisplatina;
MVAC: metotrexato/vimblastina/doxorrubicina/cisplatina; HR: hazard ratio.
Figura 14. Sobrevida livre de progressão em longo prazo
Gemcit no câncer de pulmão
A gencitabina está indicada em combinação com a cisplatina
como tratamento de primeira escolha de pacientes com câncer
de pulmão de células não-pequenas inoperável, localmente
avançado (estágio IIIA ou IIIB) ou metastático (estágio IV).
9
MATÉRIA de capa
Tabela 6. Princípios da aplicação da quimioterapia de
acordo com as Diretrizes Práticas da NCCN
de 2006
Tabela 8. Princípios da aplicação da quimioterapia de
acordo com as Diretrizes Práticas da NCCN
de 2006
Câncer de bexiga – Princípios da
aplicação da quimioterapia
Quimioterapia de primeira linha:
• Embora a toxicidade com o MVAC limite seu uso, ele
representa o padrão histórico de cuidados baseado no
aumento da sobrevivência e nos índices de resposta,
quando comparado aos regimes mais antigos.
Câncer de bexiga – Princípios da
aplicação da quimioterapia
• Gencitabina e cisplatina. Um grande estudo
randomizado comparando esse regime ao MVAC
demonstrou que a gencitabina/cisplatina não foi inferior
ao MVAC em termos de sobrevida, embora não
demonstrasse um perfil de toxicidade mais favorável.
Essa combinação é considerada um padrão de escolha
de primeira linha para a maioria dos pacientes.
Regimes alternativos:
Apesar de demonstrarem atividade no câncer de bexiga,
esses regimes ainda permanecem em investigação:
• Cisplatina/paclitaxel
• Gencitabina/paclitaxel
• Carboplatina/paclitaxel
Regimes combinados:
Considerados para pacientes com doença localmente
avançada ou recorrência metastática limitada, em que
a cirurgia de consolidação pode ser uma opção.
Diretrizes Práticas em Oncologia – v.1.2006.
Tabela 7. Princípios da aplicação da quimioterapia de
acordo com as Diretrizes Práticas da NCCN
de 2006
Câncer de bexiga – Princípios da
aplicação da quimioterapia
Regimes combinados de quimioterapia
Regimes
Doses
M-VAC
30 mg/m2 nos dias 1, 15, 22
Metotrexato
3 mg/m2 nos dias 2, 15, 22
Vimblastina
30 mg/m2 no dia 2
Doxorrubicina
70 mg/m2 no dia 2
Cisplatina
MCV
30 mg/m2 nos dias 1, 8
Metotrexato
3-4 mg/m2 nos dias 1, 8
Vimblastina
100 mg/m2 no dia 2
Cisplatina
Gencitabina/cisplatina
1.000 mg/m2 nos dias 1, 8,
Gencitabina *
15 de um ciclo de 28 dias.
70 mg/m2 no dia 2
Cisplatina
* Essa dose não deve ser combinada com radiação.
Diretrizes Práticas em Oncologia – v.1.2006:
10
Recidiva ou resposta incompleta
Quimioterapia de segunda linha
Ifosfamida
Gencitabina
Paclitaxel (se não tiver sido utilizado previamente)
Diretrizes Práticas em Oncologia – v.1.2006
O perfil de segurança em geral controlável e tolerável do
Gemcit inclui baixa incidência de febre neutropênica, alopecia importante, edema e neuropatia graus 3 e 4. Estudos
de fase III sobre terapia com gencitabina em tratamento
de primeira escolha de NSCLC (câncer de pulmão de células
não-pequenas) avançado geraram dois grandes ensaios
de registro que foram revistos pela US Food and Drug
Administration (FDA) e levaram à aprovação da gencitabina
com a cisplatina como terapia de primeira escolha para
pacientes com NSCLC avançado9,2.
A combinação gencitabina/cisplatina foi comparada a
outras duplas padronizadas no ensaio clínico ECOG 15947.
Para confirmar a validade desses resultados, realizou-se
uma meta-análise de sobrevida4. A gencitabina combinada à platina produziu progressão significativamente
mais longa, sendo a sobrevida comparada a qualquer
comparador à base de platina. Os resultados acumulados
de sobrevida global com gencitabina/platina mostraram
melhora absoluta da sobrevida em um ano de 3,9%, o que
se traduz como 11% de chances melhores de sobrevida
de um ano no braço da gencitabina/platina. A gencitabina
demonstrou sobrevida comprovada, tempo mais longo
até a progressão da doença e benefícios na taxa de respostas entre ensaios clínicos comparativos.
Monitorização e
modificações de posologia
A mielossupressão geralmente é o fator de toxicidade limitante da dose. Podem ser necessários ajustes de dosagem
para a gencitabina e a cisplatina. Os pacientes devem ser
avaliados com hemograma, incluindo contagem de plaquetas,
antes de cada dose de gencitabina.As concentrações de creatinina, potássio, cálcio e magnésio devem ser monitorizadas
no sangue durante a terapia combinada com cisplatina. As
funções hepática e renal devem ser avaliadas antes da terapia
com gencitabina e periodicamente daí em diante.
Caso clínico
Paciente de 53 anos que, em março de 2006, recebeu o
diagnóstico de adenocarcinoma pouco diferenciado, apresentando massa sólida no lobo inferior esquerdo e que se
estendia e se introduzia no átrio esquerdo, gerando extensão da lesão sólida vegetante com 55 mm de diâmetro
aproximadamente. Havia adenomegalias no hilo esquerdo.
Líquido pleural era abundante no pulmão esquerdo. Tratamento: platina/Gemcit (Figuras 15 e 16).
Figura 15. Pré-tratamento
Figura 16. Pós-tratamento
Em agosto de 2006, realizou-se TC de tórax após o
tratamento, verificando-se ausência de invasão do pericárdio, redução do tamanho da massa no pulmão esquerdo
e importante diminuição do derrame pleural. Excelente
resposta clínica: PS 2 inicial passou a PS 0 (Figura 17).
Figura 17. Pós-tratamento
Gemcit em câncer do pâncreas
A gencitabina está indicada como tratamento de primeira
escolha a pacientes com adenocarcinoma do pâncreas
localmente avançado (não-ressecável em estágio II ou III)
ou metastático (estágio IV). Também é indicada a pacientes
previamente tratados com 5-FU. A FDA aprovou a gencitabina para uso em câncer do pâncreas com base em estudos
clínicos que examinaram sobrevida, resposta clínica benéfica
e tempo até a progressão da doença. A resposta clínica benéfica se baseou em medidas quantitativas de nível de dor,
consumo de medicação para dor, capacidade de realizar
atividades do dia-a-dia e alteração de peso. Um ensaio clínico
randomizado, simples-cego e multicêntrico de fase III, comparou gencitabina à 5-fluoruracila (5-FU) em pacientes que não
tinham recebido quimioterapia previamente (Tabela 9).
Tabela 9. Eficácia da gencitabina versus 5-FU segundo
um estudo pivotal de fase III em câncer
de pâncreas
Sobrevida média (meses)
Probabilidade de
sobrevida em seis meses
Probabilidade de
sobrevida em um ano
Gencitabina
5-FU
(n = 63)
(n = 63)
56,7 (p = 0,0009)
4,2
46%
29%
18%
2%
Em relação à terapia complementar para o paciente com
câncer do pâncreas no pós-operatório, o tópico tem sido
altamente controverso. Os resultados1 de CONKO-001, um
ensaio clínico randomizado e bem desenhado para determinar
os benefícios da gencitabina para pacientes com câncer do
pâncreas ressecado, mostraram vantagem estatisticamente
significante na estimativa de sobrevida mediana isenta de
doença para aqueles indivíduos que receberam gencitabina no
pós-operatório, em comparação com os em observação (13,4
meses versus 6,9 meses, respectivamente; p < 0,001). Além
disso, a gencitabina pareceu conferir benefício nos anos 1, 2, 3
e 5, sendo avaliada por estimativas das taxas de sobrevida isenta
de doença (no ano 5, 23,5% versus 5,5%, respectivamente).
Embora não houvesse diferença significante de sobrevida mediana global [22,1 meses para a gencitabina versus
20,2 meses para observação em análise por intenção de
tratar (IDT)], as estimativas das taxas de sobrevida global sugerem que possam emergir diferenças nos anos 3
(34% versus 20,5%, respectivamente) e 5 (22,5% versus 11%,
respectivamente).
Caso clínico
Paciente de 65 anos com diagnóstico de adenocacinoma do
pâncreas em outubro de 2005. Tumor com 35 x 62 mm e metástase de 67 mm no rim; Ca 19,9 > 10.000 U/mL. Após seis meses
de tratamento, Ca 19,9 baixa para 134 U/mL. Atualmente,
está realizando o curso de no 14 e não apresenta dor nem perda
de peso, PS 0. Há persistência de imagens, porém reduzidas e
Ca 19,9 é de 45 U/mL (Figuras 18 e 19;Tabelas 10 e 11).
Figura 18
Figura 19
11
MATÉRIA de capa
Tabela 10. Toxicidade hematológica e medidas de suporte – nossa experiência
Parâmetros/
Grau de toxicidade
Número de ciclos
Anemia
Trombocitopenia
Neutropenia
Neutropenia febril
Infecções
G-CSF ou GM-CSF
Antibióticos parenterais
RB Cs
Pulmões
Mamas
Ovários
Bexiga
Pâncreas
348
G2
G0
G1
Não
Não
252
G2
G1
G1
Não
Não
214
G2
G0
G1
Não
Não
54
G2
G0
G2
Não
Sim
142
G2
G1
G2
Não
Não
Não
Não
Sim
Não
Não
Sim
Não
Não
Sim
Medidas de suporte
Não
Não
Sim
Não
Não
Sim
Critérios comuns de toxicidade.
Tabela 11. Toxicidade não hematológica – nossa experiência
Parâmetros/
Grau de toxicidade
Número de ciclos
Vômitos
Náuseas
Diarréia
Neurotoxicidade sensorial
Estomatite
Fadiga
Hipersensibilidade
Pulmões
Mamas
Ovários
Bexiga
Pâncreas
348
G1
G1
G0
G1
Não
G1
Não
252
G0
G1-G2
G0
G0
Não
G1
Não
214
G1
G1
G0
G1
Não
G2
Sim
54
G1
G2
G0
G1
G0
G2
Não
142
G2
G2
G2
G0
G0
G2
G2
Critérios comuns de toxicidade.
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ARTIGO de revisão
Tratamento do
CÂNCER DE PULMÃO
DE NÃO-PEQUENAS
CÉLULAS
Igor A. Protzner Morbeck
Oncologista clínico da Onco-Vida, Instituto Especializado de Oncologia e Hematologia, Brasília (DF)
Mestre em Oncologia pela Fundação Antonio Prudente – Hospital A.C. Camargo, São Paulo (SP)
O câncer de pulmão é a causa mais comum de morte por
neoplasia em todo o mundo. Estão previstos, para o ano de
2007, 213.380 novos casos nos Estados Unidos com 160.390
óbitos (SEER, 2007). No Brasil, as estimativas de incidência
e mortalidade em 2006 do Inca revelam que essa neoplasia
deve atingir 27.170 pessoas, sendo 17.850 do sexo masculino e 9.320 do sexo feminino (Ministério da Saúde, 2007).
Aproximadamente 40% dos pacientes com carcinoma
pulmonar de não-pequenas células (CPNPC) apresentamse com doença avançada e, não obstante os avanços no tratamento multidisciplinar, a taxa de sobrevida global em 10
anos permanece entre 8% e 10% (De Vitta et al., 2005).
Revisão da literatura
Ao diagnóstico, os pacientes com CPNPC podem ser divididos em três grupos que refletem a extensão da doença
e a abordagem de tratamento.
O primeiro grupo compreende aqueles tumores que
são cirurgicamente ressecáveis [em geral, estádios clínicos
(ECs) I e II)] Este é o grupo de melhor prognóstico, com
taxas de sobrevida a 5 anos de 67% para EC IA, de 37%
para EC IIA e 24% para EC IIB (Mountain, 1997). Segundo
Younes (2001), a taxa de recidiva sistêmica após ressecção
cirúrgica é de 19,6% no EC I e 30,9% no EC II.
Os princípios da cirurgia em CPNPC são (Ginsberg e
Rubinstein, 1995):
a) lobectomia ou pneumectomia se fisiologicamente
factível;
b) ressecção limitada (segmentectomia) se fisiologicamente comprometido;
c) linfadenectomia mediastinal.
14
Nos ECs I e II, o prognóstico é influenciado adversamente pela presença
de sintomas pulmonares, tamanho do
tumor (> 3 cm), acometimento linfonodal, sexo masculino, idade superior
a 60 anos e positividade da oncoproteína c-erbB2 (NCI PDQ® 2007).
A radioterapia pode ser uma opção
para aqueles pacientes com contraindicação médica à cirurgia, tais como:
baixo performance status, idade avançada,
doença cardiovascular, baixa reserva
pulmonar e recusa do paciente. Um
estudo envolvendo uma análise retrospectiva de 347 pacientes com CPNPC
EC I mostrou sobrevida global de 27%
aos cinco anos com sobrevida média
de 27,9 meses nos pacientes tratados
com radioterapia exclusiva (Gauden et
al., 1995). No entanto, nenhum estudo
clínico randomizado comparou a indicação de radioterapia imediata versus
radioterapia à época do surgimento dos
sintomas. Rowell e Williams (2001) demonstraram, em uma meta-análise, que
a radioterapia hiperfracionada obteve
melhor sobrevida aos dois anos quando
comparada à radioterapia convencional,
37% versus 24%, respectivamente.
As metástases a distância representam um padrão comum de falha
após a ressecção curativa de CPNPC.
O tratamento adjuvante sistêmico é
uma estratégia racional que visa a diminuir o risco de recidiva e aumentar
a sobrevida. Em 1995, uma meta-análise
de um grupo colaborativo em câncer de
pulmão falhou em demonstrar ganho
de sobrevida no subgrupo de pacientes
submetidos à quimioterapia adjuvante
baseada em platina (Anonymus, 1995).
Um estudo do ECOG, publicado por
Keller et al. (2000), randomizou 488
pacientes ECs II e IIIA, após cirurgia,
para receberem radioterapia isolada ou
radioterapia associada à quimioterapia
(cisplatina e etoposido). Na análise de
resultados, não se observaram diminuição do risco de recorrência locorregional nem aumento de sobrevida
com o tratamento combinado (quimioterapia e radioterapia). Scagliotti et
al. (2005) randomizaram os pacientes
para quimioterapia adjuvante com o
regime MVP versus observação. Nesse
estudo, houve um ganho absoluto de
3% de sobrevida, o qual não alcançou
significância estatística. Recentemente,
Le Chevalier et al. (2004) apresentaram os resultados do IALT, um estudo
multicêntrico, prospectivo e randomizado, em que foram examinados os
benefícios de quimioterapia adjuvante
em portadores de CPNPC completamente ressecados ECs I, II e IIIA. Foram
randomizados 1.867 pacientes para
observação ou três a quatro ciclos de
quimioterapia baseada em platina. As
sobrevidas global e livre de doença
foram significativamente maiores, em
2 e 5 anos, no grupo que recebeu quimioterapia (4,1% e 5,1%, de benefício
absoluto, respectivamente). Após a
publicação do IALT, a quimioterapia
Tabela 1. Correlação da sobrevida em cinco anos e nível do envolvimento
linfonodal do mediastino
Envolvimento linfonodal
N2 microscópico, um nível comprometido
N2 microscópico, múltiplos níveis comprometidos
N2 clínico, um nível comprometido
N2 microscópico, múltiplos níveis comprometidos
Sobrevida em
cinco anos
34%
11%
8%
3%
N2 microscópico: Linfonodo mediastinal clinicamente normal (achado incidental ou linfonodo de
diâmetro normal, porém positivo no PET)
N2 clínico: Linfonodo mediastinal de diâmetro aumentado, perceptível em tomografia computadorizada
adjuvante baseada em platina tornouse padrão após a cirurgia em pacientes
com CPNPC ECs II e III. Em 2006, uma
atualização dos dados do estudo do
CALGB 9633, apresentados na ASCO,
falhou em demonstrar ganho de sobrevida no EC IB. Dois outros grandes estudos realizados em CPNPC (o JBR10
e o ANITA), que tinham o objetivo
de verificar o benefício da adjuvância
após a cirurgia em CPNPC, mostraram
ganho de sobrevida global apenas para
os ECs II e IIIA, e de novo o EC IB não
atingiu o benefício esperado.
O segundo grupo de pacientes
com CPNPC inclui tumores avançados local ou regionalmente. Segundo
Mountain (1997), esse grupo compreende o EC III, o qual é subdividido em
IIIA e IIIB. O EC IIIA é classificado pela
presença de linfonodo mediastinal
ipsilateral acometido (N2) ou com
lesão T3 com linfonodo hilar positivo
(N1). O EC IIIB é caracterizado pela
presença de envolvimento de linfonodo mediastinal contralateral ou
supraclavicular (N3) ou tumor T4.
No EC IIIA, os pacientes são estratificados clinicamente em aqueles com
envolvimento extenso do mediastino e
sem envolvimento extenso do mediastino. Essa distinção é importante por
razões de prognóstico, além de determinar diferentes abordagens terapêuticas. A taxa de sobrevida global em
cinco anos para pacientes com IIIA N2
varia de 10% a 15%, ao passo que em
pacientes com comprometimento extenso do mediastino a sobrevida é de 2%
a 5% (Andre et al., 2000) (Tabela 1).
O melhor tratamento para o EC III
ainda não está claro e muitos aspectos
são controversos. Embora existam
muitas abordagens, nenhum tratamento leva a um alto potencial de
cura. Em virtude da heterogeneidade
clínica desse grupo, nenhuma abordagem de tratamento isolada deve ser
recomendada (Albain et al., 2006).
15
ARTIGO de revisão
Historicamente, a cirurgia era indicada para o tratamento do EC IIIA sem
envolvimento extenso do mediastino.
No entanto, em virtude dos altos índices de recorrência local e a distância,
além da melhora do estadiamento
patológico do mediastino (por meio da
mediastinoscopia), a cirurgia não é mais
considerada padrão para esse subgrupo
de pacientes (NCI PDQ®, 2007).
Um grupo cooperativo de estudos em radioterapia, coordenado por
Sause et al. (1995), avaliou a influência
da dose de radioterapia no tratamento
dos CPNPCs avançados localmente.
Os pacientes foram randomizados para
receber doses de 40, 50 ou 60 Gy com
frações diárias de 2 Gy. As taxas de
controle local foram significativamente
melhores com doses mais elevadas de
radioterapia (52%, 62% e 73%, respectivamente). Esse estudo estabeleceu a
dose de 60 Gy, divididos em 30 frações,
como a mais adequada.
O uso de quimioterapia neo-adjuvante seguida de cirurgia mostrou
ser efetivo em dois estudos clínicos
randomizados em CPNPC EC IIIA,
ambos publicados em 1994 (Rosell
et al., 1994; Roth et al., 1994). Esses
estudos mostraram sobrevida média
maior no grupo que foi submetido a
tratamento combinado. Depierre et
al. (2002) publicaram um estudo fase
III, randomizado e multicêntrico, com
355 pacientes, ECs I (exceto T1N0),
II e IIIA que foram submetidos à cirurgia ou a dois ciclos neo-adjuvantes
de quimioterapia; nos pacientes que
responderam a esse regime, administraram-se mais dois ciclos adjuvantes.
A taxa de resposta no braço submetido a tratamento neo-adjuvante foi de
64%. Esse estudo mostrou ganho significativo de sobrevida livre de doença e
sobrevida global a 4 anos nos ECs I e
II no grupo de pacientes submetidos a
tratamento quimioterápico seguido de
cirurgia. Entretanto, diante do pequeno
16
número de pacientes na maioria dos
estudos realizados em neo-adjuvância,
essa prática não tem sido considerada
universalmente aceita.
A radioterapia combinada à quimioterapia (baseada em platina) é o
tratamento-padrão no EC III (NCCN,
2007). A administração concomitante
dessas duas abordagens leva ao tratamento precoce das micrometástases,
além de explorar o efeito sinérgico da
combinação da quimioterapia com a
radioterapia. Contudo, o regime considerado ótimo para o tratamento
concomitante ainda não é conhecido.
O grupo do SWOG estudou, em um
ensaio multicêntrico fase II, a combinação de EP com radioterapia, seguida de consolidação com o docetaxel.
As taxas de sobrevida alcançadas foram de 17% em três anos e de 15% em
cinco anos (Gandara et al., 2003). No
entanto, estudos fase III, recentemente
apresentados no Congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica
(ASCO) mostraram não haver benefício
da consolidação com quimioterapia após
o tratamento concomitante (Hanna
et al. Proceedings ASCO 2007).
Os pacientes com EC IIIB não se beneficiam de cirurgia isolada e são mais
bem manejados com quimioterapia inicial, quimioterapia associada à radioterapia ou radioterapia isolada. Pacientes
com bom performance status podem ser
considerados para o tratamento combinado e aqueles com derrame pleural
maligno devem ser tratados como
estádio clínico IV (NCCN, 2007).
O último grupo de pacientes apresenta metástase (M1) ao diagnóstico.
Esse grupo pode ser tratado com quimioterapia exclusiva ou radioterapia
(casos especiais) para paliação dos sintomas,além de cuidados paliativos.Nesse
estágio, o prognóstico é pior em pacientes com baixo performance status e perda
de peso superior a 10% (NCI PDQ®,
2007). Em 2002, o ECOG publicou o
mais importante estudo de quimioterapia em CPNPC (Schiller et al., 2002).
Esse estudo randomizou 1.155 pacientes para quatro regimes diferentes de
quimioterapia baseados em platina,
utilizando drogas de terceira geração,
entre elas paclitaxel, docetaxel e gencitabina. Nenhum dos quatro esquemas
mostrou vantagem significativa sobre o
outro em termos de sobrevida global.
Na última década, grande avanço
ocorreu nas estratégias de tratamento
multidisciplinar em CPNPC, levando a
melhor controle locorregional e melhora do intervalo livre de doença. No
entanto, houve pouco incremento na
sobrevida global. Recentemente, com
o advento das drogas alvo-moleculares,
entre elas os anticorpos monoclonais
e as pequenas moléculas inibidoras da
tirosino-quinase, novas perspectivas
surgiram no tratamento do CPNPC
avançado. Sheperd et al. (2005) publicaram o estudo BR21, que randomizou
731 pacientes com CPNPC avançado, já
tratados com quimioterapia em segunda
ou terceira linha, para uso do erlotinib.
Nesse estudo, houve um ganho significativo de sobrevida global, favorecendo
o grupo que fez uso dessa droga. Em
uma análise de subgrupos, as pacientes
de sexo feminino, não-fumantes, portadoras do subtipo bronquíolo-alveolar
e de origem asiática obtiveram maior
ganho em termos de sobrevida global. O
grupo do ECOG, conduzido por Sandler
et al. (2005), apresentou os resultados
do maior estudo fase III em CPNPC
(tumores não escamosos) que utilizou
a associação de quimioterapia com um
anticorpo monoclonal (bevacizumabe).
O braço tratado com a combinação de
quimioterapia e bevacizumabe foi melhor que o controle (quimioterapia) em
termos de resposta objetiva, tempo para
progressão e sobrevida global. No entanto, outros estudos e com diferentes
regimes de quimioterapia são necessários para validar esses resultados.
Conclusão
Atualmente nos pacientes com CPNPC, algumas questões
precisam ser respondidas: qual o subgrupo que melhor
se beneficiaria com o tratamento adjuvante? Aquele com
doença linfonodal, o qual teria maior risco de micrometástase? Qual o melhor regime de tratamento a ser indicado?
Os regimes baseados em platina devem ser sempre a primeira escolha? Qual a melhor dose? Existe diferença de
resultado entre os subtipos histológicos? Algum fator a ser
preditivo de resposta? Potencialmente, alguns subgrupos
de pacientes poderão apresentar diferentes resultados,
tomando-se por base os perfis moleculares de suas neoplasias, identificando pacientes de alto risco para recidiva
locorregional ou doença metastática. Existem, assim, no
tratamento do CPNPC, perguntas a serem respondidas,
em que se tem tentado, por meio da análise da expressão
gênica dessas células, encontrar algumas respostas com o
intuito de melhores perspectivas futuras.
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17
ESPAÇO Sandoz
Uso da cimetidina na
prevenção de flebite
induzida por vinorelbina
Mario Liberatti
Médico oncologista do Pró-Onco,
Centro de Tratamento Oncológico, Londrina (PR)
Rosercy Marcilio Rufato Dias
Farmacêutica responsável pelo Pró-Onco,
Centro de Tratamento Oncológico, Londrina (PR)
N
a década de 1950, Noble
et al. estudaram os efeitos
benéficos dos alcalóides da
vinca, mais exatamente da planta pervinca (vinca rósea), no diabetes melito,
em que verificaram que os ratos que
receberam esse alcalóide apresentaram granulocitopenia e supressão de
medula óssea.
Com base nesses resultados, intensificaram as pesquisas com a planta visando ao tratamento do câncer. Johnson
et al. mostraram que existiam frações
alcalóides ativas contra neoplasia linfocitária aguda em camundongos.
18
Desse estudo, produziram-se
quatro alcalóides diméricos ativos:
vimblastina, vincristina, vinleurosina e
vinrosidina. A vimblastina e a vincristina são importantes agentes antineoplásicos utilizados em quimioterapia.
A vinorelbina, nossa droga em
estudo, é um derivado semi-sintético
da vimblastina e tem papel importante na inibição da mitose, mais
propriamente na metáfase. Age nos
microtúbulos inibindo a polimerização da tubulina e, conseqüentemente,
a mitose na fase da metáfase, ocasionando morte celular6.
Ocorrem interações medicamentosas com aspirina (efeitos leucopênicos podem ser aumentados),
cisplatina e mitomicina (reações pulmonares agudas)8.
Indicada para o tratamento de
várias neoplasias malignas, incluindo câncer de pulmão de não-pequenas células, mama, colo de útero,
nas modalidades de neo-adjuvân cia,
adjuvância ou paliativa e como monoterapia ou associada a ou tros
quimioterápicos (antraciclinas e
platinas) ou terapias biológicas (trastuzumabe)1,4,5,7,10.
As principais toxicidades da vinorelbina incluem mielossupressão, constipação, diarréia, náuseas, neuropatia
periférica leve, adinamia e dor ao longo
da veia periférica utilizada para infusão
(flebite). Experiência efetuada em células de rato tem demonstrado que a
vinorelbina induz a ativação e liberação
de histamina por meio dos receptores
H2, que resulta em irritação venosa e
flebite3. A flebite causada por vinorelbina pode ocorrer em um terço dos
pacientes, dependendo do tempo de
infusão da droga, podendo variar de
11% em infusão de seis a dez minutos
a 18% a 50% em infusão de 20 a 30
minutos9. A dor causada pela flebite
pode ser de forte intensidade, sendo
necessário, em algumas situações, o uso
de opióides fortes para seu controle,
os quais são muito importantes na
tomada de decisão da continuidade do
tratamento por parte do paciente.
Entre as opções existentes para se
evitar a flebite com o uso de vinorelbina,
dispõe-se da infusão rápida ou a utilização de cateter venoso central para
a infusão da droga. O uso de cateter
venoso central, além do custo, apresenta ainda o inconveniente do ato de
implantação do cateter e seus riscos
imediatos e tardios, tais como sangramento, obstrução, fenômenos tromboembólicos, infecção, entre outros.
Estudos têm demonstrado que vários tipos de vasculites em humanos
podem ser revertidos com o uso de
cimetidina, conhecida como antagonista ou bloqueador do receptor H2,
sendo ainda desconhecido seu exato
mecanismo de ação2.Vassilomanolakis
et al. relataram a experiência com 25
pacientes tratados profilaticamente
com cimetidina utilizando a Escala de
Rittenberg (Tabela 1) para a prevenção
de flebite causada por infusão de vinorelbina e observaram prevenções completa e parcial de flebite em 76% e 20%
dos pacientes, respectivamente11.
Em nosso centro, tem-se utilizado
comumente o emprego de uma ampola de 150 mg/mL de cimetidina para
a prevenção da flebite induzida pela
infusão de vinorelbina em acesso venoso periférico e os resultados observados nos permitem afirmar que se
trata de um método eficaz e de baixo
custo, contribuindo assim com a maior
aderência do paciente ao tratamento,
sem o inconveniente do implante do
cateter venoso central com o objetivo
exclusivo de evitar o evento adverso
em questão.
Tabela 1. Critérios de Rittenberg para as flebites
Grau I (leve): Sensibilidade ou dor no local da injeção, não há necessidade de analgesia; sem disfunção das extremidades
Grau II (moderado): Inchaço local, avermelhamento ou dor e sensibilidade, necessitando de acetaminofen ou analgésicos;
sem disfunção das extremidades
Grau III (intermediário): Reação além do local da infusão ou dor, necessitando da administração de analgésicos
fortes; possível disfunção das extremidades
Grau IV (severo): Presença de reações além do local da infusão, dor, necessitando de administração de analgésicos
potentes; disfunção das extremidades impossibilitando a utilização do local para outras infusões
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19
VARIEDades
Para
entender
a
Ópera
A
o contrário do senso comum, que entende a
ópera como um gênero musical de nariz empinado, esta é, em suas origens primitivas,
uma manifestação artística que nasceu nas camadas
sociais menos privilegiadas. Depois, sim, tornou-se
restrita ao grand monde e foi então que ocupou uma
posição como música erudita. É complexa por seus
inúmeros elementos, porém pode ser muito mais
prazerosa do que se imagina.
Classicamente, a ópera é um gênero artístico
que consiste em um drama, tragédia ou comédia,
encenado com música. O drama é apresentado com
elementos típicos do teatro, tais como cenografia,
figurino e atuação. No entanto, a letra da ópera
(conhecida como libreto) é cantada em vez de ser
falada. Os cantores são acompanhados por um
grupo musical, que, em geral, é uma orquestra
sinfônica completa.
Os cantores e seus personagens são classificados
de acordo com seus timbres vocais. Os cantores
masculinos classificam-se em baixo, baixo-barítono
(ou baixo-cantor), barítono, tenor e contratenor. As
cantoras femininas classificam-se em contralto, meiosoprano e soprano. Cada uma dessas classificações
tem subdivisões, por exemplo, um barítono pode ser
um barítono lírico, um barítono de caráter ou um
barítono bufo, os quais associam a voz do cantor com
os personagens mais apropriados para a qualidade e o
timbre de sua voz.
Origens do gênero
A palavra ópera significa “obra” em latim e italiano, relacionada com opus, sugerindo a combina20
ção das artes de cantos coral e solo, recitativo
e balé, em um espetáculo encenado. A primeira
apresentação que foi considerada uma ópera,
como a conhecemos hoje, data de 1597. Foi
chamada Dafne, atualmente desaparecida, escrita por Jacopo Peri para um círculo elitista
de humoristas florentinos letrados, cujo grupo
era conhecido como a Camerata. Dafne foi uma
tentativa de reviver a tragédia grega clássica,
como parte de uma ampla reaparição da Antigüidade que caracterizou o Renascimento.
Um trabalho posterior de Peri, Eurídice, de
1600, foi a primeira ópera que sobreviveu até
a atualidade.
O termo ópera começou a ser utilizado a
partir de meados do século XVII para definir
as peças de teatro musical, às quais se referia,
até então, com formulações universais como
dramma per musica (drama musical) ou favola
in musica (fábula musical). Diálogo falado ou
declamado – chamado recitativo em ópera –,
acompanhado por uma orquestra, é a característica fundamental do melodrama em seu
sentido original.
Tradição musical alemã
Por ser o berço de inúmeros compositores da música
clássica, as regiões da Alemanha e Áustria são os paradeiros favoritos dos amantes de ópera. A tradição musical
sólida é o grande atrativo. Vem desde Bach, passando
por Mozart, Schubert, Brahms e, obviamente, Wagner
e Strauss.
Wagner, apesar da fama de ter péssimo caráter, conseguiu algo fantástico que ele chamou de “arte total”.
Trata-se da integração da voz humana com os instrumentos da orquestra. Nessa concepção, o cantor de ópera
passa a ser um instrumento a mais da orquestra, tão
importante quanto um fagote, um violino, uma tuba ou um
clarinete. A diferença, obviamente, é que a voz humana
se destaca por representar. Por tudo isso, Wagner não
chamou a ópera de “ópera”, mas de “drama musical”.
Evolução dos estilos de ópera
Bel canto
O bel canto era um estilo presente na ópera italiana que se
caracterizava pelo virtuosismo e adorno que demonstrava
o solista em sua representação. Na primeira metade do
século XIX, o bel canto alcançou seu nível mais alto, por
meio das óperas de Gioacchino Rossini, Vincenzo Bellini
e Gaetano Donizetti.
Ópera francesa
Produções italianas chegaram à França e foram revitalizadas nessa fase, incorporando a tradição francesa. Cantado
em francês, esse estilo de ópera foi criado pelo compositor italiano Jean-Baptiste Lully, que monopolizou a ópera
francesa a partir de 1672. A ópera na França permaneceu,
incluindo interlúdios de balé e uma elaborada maquinaria
cenográfica. A ópera francesa foi influenciada pelo bel
canto de Rossini e outros compositores italianos.
Ópera-cômica
A ópera francesa com diálogos falados é conhecida como
ópera-cômica, independentemente de seu conteúdo. O
seu auge foi entre os anos de 1770 e 1880 e uma de
suas representantes mais reconhecidas foi Carmen, de
Bizet, em 1875. A ópera-cômica serviu como modelo
para o desenvolvimento do singspiel alemão, podendo
assemelhar-se à opereta, conforme a relevância de seu
conteúdo temático.
21
VARIEDades
Grand Ópera
Por onde começar
Os elementos da grand ópera francesa apareceram
pela primeira vez nas obras Guillaume Tell, de Rossini,
em 1829, e Robert le Diable, de Meyerbeer, em 1831.
A grand ópera caracterizou-se por ter decorações luxuosas e elaboradas, um grande coro, grande orquestra,
balés obrigatórios e um número elevado de personagens. O ápice da grand ópera na Itália se deu com Verdi,
com Les Vespres Siciliennes e Don Carlos e, na Alemanha,
com Rienzi, de Wagner.
Uma boa idéia é A Flauta Mágica, de
Mozart, que não é só para crianças. Trata-se de uma fábula belíssima. Também
João e Maria, de Engelbert Humperdinck,
La Bohème, de Giacomo Puccini, e Carmen,
de Georges Bizet.
Ópera alemã
O singspiel alemão A Flauta Mágica, de Mozart, se encontra
à frente da tradição da ópera alemã que foi desenvolvida
no século XIX por nomes como Carl Maria von Weber,
Heinrich Marschner e Wagner. Este último introduziu
o conceito do drama musical, em que a ópera deixa
de ser composta por “números” e a música passa a ter
um fluxo contínuo, sem divisões em árias, duetos etc.
A ópera Tristão e Isolda foi a primeira a ser estruturada
dessa forma.
De uma forma geral, a ópera alemã tem a característica de abordar temas mitológicos e fantásticos,
de alta dramaticidade, mas que não se enquadram em
comédias nem tragédias, como ocorre com as óperas
italiana e francesa.
Que elementos observar
A ópera é um gênero artístico que
consiste em um drama, tragédia ou comédia, encenado com música. O drama
é apresentado com elementos típicos
do teatro, tais como cenografia, figurino e atuação. No entanto, a letra
da ópera (conhecida como libreto) é
cantada em vez de ser falada. Os cantores são acompanhados por um grupo
musical, que, em geral, é uma orquestra
sinfônica completa.
Hierarquia
Os cantores e seus personagens são
classificados de acordo com seus timbres
vocais. Os cantores masculinos classificam-se em baixo, baixo-barítono (ou
baixo-cantor), barítono, tenor e contratenor. As cantoras femininas classificam-se
em contralto, meio-soprano e soprano.
Cada uma dessas classificações tem
subdivisões, por exemplo: um barítono
pode ser um barítono lírico, um barítono
de caráter ou um barítono bufo, os
quais associam a voz do cantor com os
personagens mais apropriados para a
qualidade e o timbre de sua voz.
Onde encontrar bons
CDs de ópera
Laserland, na Avenida Rebouças, em São
Paulo (www.laserland.com.br).
FNAC, nas principais capitais do País
(www.fnac.com.br).
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