apostila - segmento farma editores

Monografia
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índice
Introdução
2
3
Depressão na clínica geral
Sintomas físicos e psíquicos da depressão
3
4
Comorbidades entre as síndromes físicas e a depressão
5
Por que a depressão dói?
Como diagnosticar a depressão em pacientes
com queixas físicas e dolorosas?
6
Qual é o melhor tratamento para os transtornos
depressivos e ansiosos com apresentação somática?
7
A escolha de um antidepressivo
7
Quais são os critérios gerais para a escolha do antidepressivo? 7
7
Eficácia
8
Perfil de tolerabilidade e interações medicamentosas
9
Perfil de segurança
Facilidade de utilização
9
Custo
9
VENLAXIN
10
Mecanismo de ação dual
10
VENLAXIN apresenta eficácia superior
10
na remissão dos sintomas depressivos
Evidências científicas do tratamento de
sintomas dolorosos com VENLAFAXINA
12
12
Propriedades farmacocinéticas
Interações medicamentosas
12
MANEJO CLÍNICO
13
13
Introdução da medicação
Efeitos adversos
13
Duração do tratamento, retirada
da medicação e sintomas de descontinuação
14
Conclusão
15
Referências bibliográficas
16
Bula VENLAXIN
18
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Introdução
A depressão é uma das principais causas de
incapacitação social; com prevalência ao longo
da vida maior que 17% na população 1. Acomete de duas a três vezes mais mulheres que
homens e exerce considerável impacto econômico devido ao prejuízo funcional associado,
aos custos com o tratamento e à mortalidade
precoce (notadamente por suicídio). Afeta cerca
de 18 milhões de pessoas nos Estados Unidos
e 340 milhões no mundo. Em 2020, estima-se
que a depressão seja a segunda causa de incapacitação por doença no mundo2.
Apesar da contínua melhora em seu reconhecimento, em especial por profissionais não-psiquiatras, a depressão permanece subdiagnosticada e
insuficientemente tratada em grande número de
casos.
Observamos aqui um aparente paradoxo no tratamento da depressão: enquanto estudos controlados (que usualmente abordam a fase aguda
do tratamento) demonstram excelentes resultados, o acompanhamento dos pacientes em longo
prazo apresenta um quadro desapontador3. Entre
outros, um dos principais fatores relacionados ao
prejuízo no tratamento em longo prazo é a falta
de reconhecimento da depressão como uma doença crônica e recorrente: médicos e pacientes
podem compartilhar a visão errônea de que a depressão é apenas um “simples” episódio ou uma
fase passageira, que precisa de um medicamento
para “aliviar os sintomas” e que desaparece sem
deixar vestígios4 e 5.
Esse paradigma incorreto acaba muitas vezes
levando ao tratamento farmacológico insuficiente (em dose e duração), com permanência de
resíduos sintomáticos e de disfunção psicossocial. Associado ao não-reconhecimento de comorbidades (notadamente transtornos ansiosos), a presença de resíduo depressivo facilita
a recorrência e a cronificação 6. Assim, somente
35% dos pacientes são diagnosticados e tratados adequadamente7. Mesmo entre os pacientes submetidos a alguma forma de terapêutica,
apenas 50% apresentam resposta satisfatória
ao tratamento. Os outros 50% continuam sintomáticos, sofrendo as conseqüências dos seus
sintomas disfuncionais e a cronificação de seus
quadros 8 (Tabela 1).
Tabela 1. Fatores relacionados a um prognóstico ruim
no tratamento da depressão
A longo prazo, o resultado do tratamento da depressão pode ser desapontador devido a:
• subdiagnóstico
• paradigmas errôneos de tratamento
• subtratamento
• não-reconhecimento de comorbidades associadas
(especialmente ansiedade)
• falha em se atingir a remissão completa da depressão, deixando resíduos sintomáticos (notadamente os
sintomas físicos e ansiosos)
Diante dessa realidade, uma melhor identificação dos quadros depressivos e a instituição de terapêuticas eficazes e adequadas
se fazem muito necessárias, em especial por
médicos não-psiquiatras que, na prática,
são aqueles que primeiramente recebem esses pacientes.
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Sintomas físicos e
psíquicos da depressão
Arbitrariamente, os sintomas depressivos podem
ser classificados em psíquicos (humor depressivo,
sentimentos de culpa, ansiedade) e físicos.
As perturbações psíquicas em geral são aquelas mais associadas à depressão, tanto pelos
profissionais da saúde como pela população. Os
indivíduos que apresentam “falta de ânimo exagerada”, diminuição da sua capacidade de funcionamento normal e/ou sentimentos de tristeza
dificilmente não são classificados como deprimidos9. Porém, a depressão nem sempre é tão
típica, e as alterações mais relacionadas às percepções corporais e às queixas físicas podem
se apresentar como manifestações bastante comuns desses quadros.
Os sintomas físicos da depressão compreendem as suas manifestações corporais, como
lombalgia, cefaléia, alterações intestinais, tonturas, palpitações, fadiga, além de inúmeras
outras perturbações que o indivíduo percebe
como desconfortáveis e assustadoras. Ainda
que tais sintomas sejam chamados de físicos
pelos clínicos gerais e de somáticos pelos profissionais de saúde mental, ambos os termos
são sinônimos e se referem aos mesmos fenômenos. Porém, comete-se um erro quando se
acha que os sintomas físicos sempre se referem
a morbidades clínicas, pois muitos pacientes
com condições clínicas estáveis podem permanecer assintomáticos, enquanto outros, sem
qualquer patologia identificável, podem apresentar vários sintomas clínicos.
São as queixas físicas, de uma maneira geral, que levam os pacientes aos médicos (de
50% a 100% dos casos). Aproximadamente
metade destes pacientes apresenta sintomas
dolorosos (lombalgias, dores articulares, cefaléias, dores nas costas e abdominais). Tais
sintomas são apenas o topo do iceberg, uma
vez que alguns deles possuem uma explicação médica evidente, enquanto outros, não9
(Gráficos 1 e 2).
Pelo menos um terço dos pacientes com sintomas somáticos que procuram atendimentos
primários de saúde possuem uma “base clínica”
não identificada. Esses sintomas existem em um
grupo de pacientes cuja prevalência de depressão e ansiedade pode chegar a 50%.
KROENKE K, 2003
Gráfico 1. Sintomas físicos dolorosos
70
60
Transtornos depressivos
Maiores
Outros
Não classificados
50
Pacientes (%)
Depressão na clínica geral
40
30
20
10
0
Costas
Membros
Cabeça
Estômago
Peito
Sintomas dolorosos
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KROENKE K, 2003
Gráfico 2. Sintomas físicos não-dolorosos
Transtornos depressivos
Maiores
Outros
Não classificados
70
60
Pacientes (%)
50
40
30
20
10
0
Fadiga
Insônia
Dispepsia
Intestino
Dispnéia
Sintomas não dolorosos
Os sintomas físicos, dolorosos e não-dolorosos, apresentados pelos pacientes deprimidos
no atendimento primário podem ser semelhantes
aos de doenças físicas e de síndromes somáticas
funcionais (SSF), como, por exemplo, intestino
irritável, fibromialgia, fadiga crônica e disfunção
temporomandibular. É freqüente a comorbidade entre SSF e transtornos depressivo-ansiosos
e entre duas ou mais SSF, confundindo ainda
mais a avaliação do paciente9,10.
Quanto maiores o número e a intensidade dos
sintomas físicos apresentados pelos pacientes,
maior a chance de existir um transtorno depressivo ou ansioso11, e a presença de sintomas físicos está diretamente relacionada à gravidade
do transtorno depressivo12. Esse dado é muito
importante, porque os sintomas físicos podem,
com freqüência, se tornar residuais em depressões não-remitidas, prejudicando o prognóstico
funcional dos pacientes. A presença de sintomas
físicos na depressão prediz uma futura resistên-
cia aos tratamentos, e 95% dos pacientes deprimidos resistentes apresentavam no início do
quadro pelo menos um sintoma físico13. Há várias
décadas sabe-se que a apresentação clínica da
depressão apenas com sintomas físicos remete
a erros diagnósticos. Dos pacientes efetivamente
portadores de depressão, 56% apresentaram-se
apenas com sintomas físicos, embora apenas
50% deles tenham sido corretamente diagnosticados como deprimidos; dos 17% de pacientes
efetivamente deprimidos que se apresentaram
com queixas psíquicas, 90% foram diagnosticados de forma correta14.
Comorbidades entre as síndromes
físicas e a depressão
A associação entre depressão e doenças clínicas é
muito freqüente, levando a uma pior evolução tanto do quadro psiquiátrico como da doença clínica,
com menor aderência às orientações terapêuticas,
além de uma maior morbidade e mortalidade.
A depressão muitas vezes é subdiagnosticada e
subtratada, principalmente pela presença de sintomas depressivos, que também podem ocorrer
em doenças crônicas, como fadiga e anorexia. Diversas doenças estão associadas de forma clara
à depressão, com maior destaque para as afecções cardiovasculares, endocrinológicas, neurológicas, renais, oncológicas e outras síndromes
dolorosas crônicas15.
Além de a depressão aparecer como um estado “secundário” à disfunção orgânica, ao sofrimento e ao estresse provocados pela patologia
orgânica, nas SSF, a depressão e a ansiedade parecem fazer parte do quadro clínico no qual os pacientes apresentam um comportamento anormal
4
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em relação aos sintomas: um modo mal-adaptativo de perceber, avaliar e atuar, apesar da orientação e do reasseguramento adequados16. SSF são
síndromes relacionadas e caracterizadas por um
conjunto de sintomas físicos, sofrimento e prejuízo
sem uma anormalidade biológica identificável; em
cada especialidade médica é encontrada pelo menos uma SSF17 (Tabela 2).
Tabela 2. Especialidades e suas respectivas síndromes somáticas funcionais (SSF)
Especialidade
Gastroenterologia
Reumatologia
Neurologia
Cardiologia
Ginecologia,
Urologia
Moléstias
infecciosas
Pneumologia
Odontologia
Alergologia
SSF
Dispepsia, intestino irritável
Fibromialgia
Cefaléia tensional
Dor no peito atípica ou nãocardíaca
Tensão pré-menstrual,
dor pélvica crônica
Síndrome da fadiga crônica
Síndrome de hiperventilação
Disfunção temporomandibular,
dor facial atípica
Sensibilidade química múltipla
As SSF são altamente prevalentes, apresentam um mecanismo fisiopatológico indefinido
e altíssima comorbidade psiquiátrica, com depressão, ansiedade, hipocondria e transtornos
somatoformes18. Alguns investigadores propõem que essas síndromes se situem entre o
espectro das doenças de humor e das doenças
médicas, e que transtornos depressivos e ansiosos e SSF possam compartilhar uma diátese
genética em comum10.
O tratamento da depressão associada a
uma síndrome física (dolorosa ou não) envolve a escolha de um medicamento que apresente evidência de eficácia, com base em
seu mecanismo de ação, tanto na remissão
dos sintomas depressivos quanto no alívio
dos sintomas físicos 19. Os inibidores seletivos
da recaptação de serotonina e noradrenalina
(IRSNa) – como o VENLAXIN – possuem eficácia superior quando comparados aos inibidores
seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) na
remissão da depressão e, por meio de seu mecanismo dual, promovem a melhora de sintomas físicos e psíquicos da depressão20.
A venlafaxina vem sendo estudada no manejo de síndromes físicas desde seu lançamento.
Descrições iniciais da eficácia no combate à dor
crônica21 e em diversos tipos de síndromes dolorosas, associadas ou não à depressão, como
dor neuropática, polineuropatia dolorosa e dor
pélvica crônica, comprovam a eficácia superior
da venlafaxina22-23.
Devido ao seu baixo potencial de interações
medicamentosas (qualidade particularmente útil
para a administração de um antidepressivo em
pacientes clínicos polimedicados) e à sua segurança e tolerabilidade, a venlafaxina é uma opção
com demonstrada eficácia – superior aos ISRS
– na remissão da depressão e dos sintomas físicos dolorosos em pacientes clínicos e portadores
de SSF15-24.
Por que a depressão dói?
Projeções dos neurônios serotoninérgicos e noradrenérgicos partem do tronco cerebral e ascendem
para o córtex pré-frontal (onde regulam o humor),
5
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para as áreas límbicas (emoções e ansiedade)
e para o hipotálamo (peso, apetite, desejo sexual,
prazer). Existem também projeções serotoninérgicas e noradrenérgicas descendentes pela medula
espinhal que regulam e ajudam a suprimir a entrada
de estímulos dolorosos e de outras sensações desconfortáveis20 (Figura 1).
Assim, se admitirmos que na depressão existe uma disfunção global dos sistemas serotoninérgico e noradrenérgico, a falta de supressão
de aferências dolorosas mínimas, ou mesmo
de sensações do funcionamento normal do or-
Figura 1. Vias serotoninérgicas (5-HT) e noradrenérgicas (NA) no sistema nervoso central (SNC)
Locus ceruleus
Humor depressivo
Distúrbios
do sono
Ideação suicida
Núcleo rafe dorsal
Núcleo rafe caudal
Núcleo lateral
tegmental (NA)
Alteração do apetite/
perda do prazer
Sintomas vagos
de dor pelo corpo
Cefaléias
Queixas
gastrointestinais
5-HT
NA
Efeitos moduladores
da nocicepção
• As vias de 5-HT e NA influenciam várias funções no cérebro.
• Projeções medulares descendentes modulam a nocicepção.
• Distúrbios dessas vias poderiam estar associados aos sintomas físicos e
emocionais da depressão.
5-HT: serotonina; NA: noradrenalina.
Fonte: Adaptado de Stahl SM. J Clin Psychiatry 2002; 63: 382-383.
ganismo (como o funcionamento dos intestinos ou do sistema musculoesquelético), pode
ser incorretamente interpretada como bastante
desconfortável ou dolorosa, levando à suspeita de uma doença somática orgânica20. Muitas
vezes, as sensações físicas são mais intensas
ou significativas para o paciente que a tristeza
ou a anedonia. Temos, assim, a depressão com
apresentação clínica predominantemente física
e dolorosa (antigamente chamada de “depressão mascarada”).
Antidepressivos de ação dual, que atuem no
aumento da disponibilidade de serotonina e de
noradrenalina (como o VENLAXIN), apresentam maior probabilidade de remissão dos sintomas depressivos, tanto psíquicos como físicos,
pois atuam em múltiplas vias moduladoras do
funcionamento do cérebro e das aferências da
medula espinhal8,10.
Além disso, o VENLAXIN atua na remissão
dos sintomas físicos e dolorosos da depressão
por meio do aumento da disponibilidade de serotonina e noradrenalina, e não por mecanismos
de melhora do sistema opióide endógeno, como
ocorre com os tricíclicos25.
Como diagnosticar a depressão
em pacientes com queixas
físicas e dolorosas?
A grande maioria dos pacientes, mesmo com apresentação clínica inicial de queixas físicas e dolorosas, admite a presença de sintomas ansiosos e
depressivos quando questionada sobre isso. Portanto, embora os sintomas físicos sejam a queixa
inicial da maioria dos pacientes deprimidos e ansiosos, estas representam a “porta de entrada”
6
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para que o clínico geral detecte a existência de
sintomas psíquicos e, por fim, defina um diagnóstico de depressão e/ou ansiedade. Esse é o
caminho para uma melhor atenção a esses pacientes, evitando a cronificação de quadros que
representam um grande impacto sob os pontos
de vista individual (incapacitação permanente e
desajustes sociais pelos quais esses indivíduos
passam) e social (gastos e idas desnecessárias a
serviços de saúde).
É de grande importância o aumento do diagnóstico da depressão e de transtornos de ansiedade
em pacientes com sintomas físicos persistentes,
inexplicáveis e de acometimento em múltiplos
sistemas sem uma causa física determinada. A
presença de sintomas de somatização prediz
uma maior utilização dos serviços de saúde, com
o conseqüente aumento dos custos para os pacientes deprimidos/ansiosos26.
Qual é o melhor tratamento para os
transtornos depressivos e ansiosos
com apresentação somática?
Estudos demonstram que antidepressivos tricíclicos que inibem a recaptação de serotonina e noradrenalina (clomipramina e amitriptilina)
são mais eficazes que ISRS e tricíclicos inibidores apenas da recaptação de noradrenalina
(desipramina) no alívio sintomático da dor8. Os
IRSNa, como o VENLAXIN, possuem vantagens
em relação aos tricíclicos quanto à tolerabilidade
e à segurança, além de demonstrar maior eficácia
na remissão da depressão quando comparados
aos ISRS. A venlafaxina mostrou-se eficaz no tratamento em longo prazo da depressão acompanhada de sintomas físicos dolorosos, mesmo em
pacientes anteriormente resistentes a ISRS ou a
tricíclicos27. A venlafaxina é comprovadamente
eficaz na remoção de sintomas somáticos e dolorosos em pacientes deprimidos portadores de
transtornos somatoformes múltiplos28.
A escolha de um
antidepressivo
Quais são os critérios gerais para a
escolha do antidepressivo?
Eficácia
O item mais importante que norteia a escolha do
antidepressivo é sua comprovada eficácia, não
apenas na melhora dos sintomas depressivos,
mas também na remissão completa e sustentada da depressão. O parâmetro mais confiável
para a determinação do potencial antidepressivo
de um medicamento é a consistência da base de
dados que comprova sua eficácia. Isso significa
que o medicamento foi testado em trabalhos duplo-cegos, randomizados, controlados com placebo, não apenas uma, mas diversas vezes, com
grandes amostras de pacientes. Esses trabalhos
originais, já replicados, foram submetidos a revisões sistemáticas e metanálises, reafirmando
a eficácia da medicação na remissão completa
dos sintomas psíquicos e físicos da depressão.
Além da remissão na fase aguda do tratamento (usualmente de 6 a 8 semanas), o medicamento antidepressivo deve manter sua eficácia
durante o período de continuação e manutenção, ou seja, deve ter sido testado quanto à
sua capacidade de prevenir recaídas por um
período de 6 a 12 meses.
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VENLAXIN – cápsula de liberação controlada – apresenta eficácia comprovada no tratamento agudo e em longo prazo da depressão,
o que foi demonstrado em diversos ensaios
duplo-cegos, randomizados29. A forma de liberação controlada do VENLAXIN apresenta vantagens sobre a forma de liberação imediata30.
VENLAXIN apresenta-se também como medicação
de primeira linha para o tratamento do transtorno
de ansiedade generalizada (TAG)31. VENLAXIN é
eficaz na remissão completa e mantida dos sintomas psíquicos e físicos da depressão devido ao
seu mecanismo dual de ação (serotoninérgico e
noradrenérgico)8. Graças ao seu mecanismo dual,
VENLAXIN apresenta um rápido início de ação antidepressiva, superior aos ISRS4. VENLAFAXINA
possui uma grande base de dados em compara-
apresentam alguns efeitos colaterais, em geral
mais bem tolerados pelos pacientes, e que podem melhorar com o tempo de uso, como alterações gastrointestinais (náuseas, diarréia), insônia,
sonhos vívidos, perda inicial de apetite e disfunção sexual. Além da menor eficácia na remissão
completa da depressão, os ISRS – dependendo
da substância – apresentam forte ligação com as
proteínas plasmáticas e inibem algumas frações
(isoenzimas) essenciais do CYP (a fração 3A3/4 é
a mais importante na biotransformação de medicamentos em geral, e a 2D6 é a mais determinante na degradação de medicações psiquiátricas).
Os IRSNa mantêm um perfil de tolerabilidade semelhante ao dos ISRS, com vantagens na eficácia, na menor ligação às proteínas plasmáticas e
na menor inibição de isoenzimas do CYP.
ção aos ISRS em termos de remissão completa da
depressão, demonstrando robusta superioridade
VENLAXIN – cápsula de liberação controlada
em dezenas de estudos, revisões sistemáticas e
– apresenta perfil de tolerabilidade semelhante
metanálises4,32-34.
ao dos ISRS e muito superior ao dos tricíclicos.
Náuseas, insônia, tontura, sonolência, obstipa-
Perfil de tolerabilidade e interações
medicamentosas
ção e transpiração excessiva ocorrem com uma
O perfil de tolerabilidade é um item importante,
pois o tratamento da depressão depende da adesão do paciente à prescrição do médico, ou seja,
mesmo um medicamento que demonstre eficácia
em ensaios clínicos controlados precisa realmente
funcionar na prática diária. Pacientes com quadro
clínico de depressão leve a moderada dificilmente vão aderir a um tratamento com tricíclicos em
razão dos efeitos colaterais anticolinérgicos (boca
seca, obstipação intestinal), anti-histaminérgicos
(sonolência, ganho de peso) e antialfa-1-adrenérgicos (hipotensão postural). Os ISRS também
bo, mas os efeitos anticolinérgicos são menos
freqüência maior que no tratamento com placefreqüentes que no uso de tricíclicos29. Os efeitos
colaterais de curto prazo podem melhorar com a
continuidade de uso; elevação de pressão arterial
pode ocorrer principalmente em doses mais elevadas (maiores que 250 mg/dia), numa freqüência
de 2% a 6% dos pacientes tratados. Uma síndrome
de descontinuação pode acontecer na suspensão
abrupta do tratamento com venlafaxina, acarretando sintomas como tontura, sensação de cabeça vazia, irritabilidade, disforia, transpiração
excessiva e insônia24. VENLAXIN possui baixa
8
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ligação com as proteínas plasmáticas (27% para
VENLAXIN – cápsula de liberação controlada
a venlafaxina e 30% para o seu metabólito ativo
– é segura nas doses usuais recomendadas;
O-desmetil-venlafaxina), sendo pouco propensa
apenas a elevação sustentada da pressão ar-
a aumentar a fração livre de outras medicações; é
terial (que ocorre nas doses mais elevadas e
biotransformada pelo CYP2D6 e por metabólitos
numa percentagem pequena dos casos) pode
inativos pelo CYP3A4 e 2C19. Não possui ativi-
trazer alguma preocupação em termos de se-
dade inibitória significativa sobre CYP2D6 e 3A4,
gurança 29. Fatalidades em casos de overdose
não aumentando os níveis séricos de drogas bio-
são incomuns e, em geral, ocorrem com a in-
transformadas por essas isoenzimas. Pode, po-
gestão de múltiplas substâncias e em doses
rém, ter seus próprios níveis séricos elevados
extremamente elevadas 36. Não se recomenda o
por inibidores potentes do CYP2D6, como a fluo-
uso de venlafaxina durante a gestação, embora
xetina e a paroxetina35.
o índice de malformações associadas seja semelhante ao observado na população geral 24.
Perfil de segurança
Os antidepressivos de primeira geração (inibidores da monoamina oxidase, IMAO, tricíclicos)
apresentam sérios problemas de segurança,
principalmente em overdose, que pode ocorrer
de forma acidental ou mesmo intencional – tentativa de suicídio – na depressão.
Os tricíclicos podem provocar arritmias cardíacas de difícil tratamento e até mesmo fatais (efeito direto no músculo cardíaco). Há ainda a possibilidade de os IMAO provocarem uma crise hipertensiva (possivelmente resultando em infarto
do miocárdio ou acidente vascular cerebral) na
interação com medicamentos de uso rotineiro
(descongestionantes nasais) ou mesmo com alimentos frugais (queijos amarelos, envelhecidos).
Os ISRS e IRSNa são seguros em casos de
overdose, mas alguns ISRS podem elevar perigosamente o nível sangüíneo de algumas substâncias, seja pelo deslocamento dessas medicações das proteínas plasmáticas, seja pela
inibição de sua biotransformação (inibição de
isoenzimas do CYP).
Facilidade de utilização
Doses únicas diárias favorecem a adesão ao tratamento. Já as restrições dietéticas (IMAO) são
de manutenção complicada.
VENLAXIN – cápsula de liberação controlada – é
eficaz desde as doses inicialmente prescritas (75
mg/dia). Em razão de sua formulação de liberação
controlada, pode ser administrada em apenas uma
tomada diária, mesmo se houver necessidade de
doses mais elevadas.
Custo
Fundamental num país como o Brasil, o custo deve ser considerado não só diretamente
na aquisição do produto farmacêutico, mas
também aquele indiretamente provocado pela
remissão incompleta e pela cronificação da depressão. Medicações que promovam a sua remissão completa e sustentada podem ter um
custo global inferior a uma medicação que deixe resíduos depressivos.
9
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VENLAXIN – cápsula de liberação controlada
tentada, minora o risco de resíduos depressivos
– possui um custo de aquisição compatível com
e de cronificação do transtorno, proporcionando
os benefícios que proporciona; sua efetividade
um rápido retorno ao funcionamento normal do
na resolução dos sintomas físicos e psíquicos da
paciente e reduzindo os custos indiretos acarre-
depressão, levando à remissão completa e sus-
tados pela depressão5.
VENLAXIN
Mecanismo de ação dual
VENLAXIN é um potente inibidor da recaptação da noradrenalina (NA) e da serotonina
(5-HT), possuindo também alguma ação sobre
a dopamina, sem afinidade com os receptores
muscarínicos, colinérgicos, histaminérgicos e
alfa-adrenérgicos. Além disso, inibe a recaptação da serotonina humana, da noradrenalina e
da dopamina com afinidade 30 vezes maior nos
transportadores 5-HT do que NA. Essa diferença sugere que um aumento da dose provoca
uma maior inibição da recaptação noradrenérgica do que em doses baixas. Em função do seu
mecanismo duplo de ação, a venlafaxina apresenta altos índices de remissão na depressão
maior e um início de ação mais rápido do que o
observado com outros antidepressivos2.
VENLAXIN apresenta eficácia superior
na remissão dos sintomas depressivos
A VENLAXIN possui uma grande base de dados em comparação aos ISRS em termos de
remissão completa da depressão. É importante
a comparação com os ISRS, pois estes se tornaram padrão no tratamento da depressão em
detrimento dos tricíclicos, graças à sua tolerabilidade e segurança.
Thase et al. publicaram em 20014 os resultados
conjuntos de um “pool” de oito estudos comparando a venlafaxina com diversos ISRS (fluoxetina, sertralina, paroxetina e fluvoxamina) quanto
à remissão da depressão. As taxas de remissão
completa em 8 semanas foram de 45% para a
venlafaxina, 35% para os ISRS e 25% para o placebo. Em todas as comparações, houve diferenças estatisticamente significativas (p < 0,001). A
diferença entre a venlafaxina e os ISRS atingiu
significância na semana 2, enquanto a diferença entre ISRS e placebo, somente na semana 4.
Portanto, se comparada aos ISRS, a venlafaxina apresenta altas taxas de remissão completa
e maior rapidez no início da ação antidepressiva24,37. Doses agressivas de VENLAXIN (300 mg/
dia) produzem resposta terapêutica significativamente mais rápida que doses agressivas de
fluoxetina (60 mg/dia). Essa estratégia, no entanto, pode reduzir a tolerabilidade e a adesão
ao tratamento (Gráfico 3).
Outra metanálise publicada com os mesmos oito
estudos originais analisados anteriormente32 também demonstrou a superioridade da venlafaxina,
com taxas de remissão entre 40% e 55% em 8
semanas, contra 31% a 37% dos ISRS, mas com
significância menor (p < 0,05).
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SHELTON C, 2005
Gráfico 3. Porcentagem de remissão segundo a
escala de Hamilton para depressão
45
40
35
Remissão (%)
30
Venlafaxina
Fluoxetina/paroxetina
Placebo
25
20
15
10
5
0
1
2
3
4
6
8
Período de tratamento (semanas)
Mesmo quando o sucesso terapêutico é medido pela resposta (redução de 50% HAM-D17),
a venlafaxina demonstra superioridade. Numa
metanálise de 44 estudos envolvendo venlafaxina, ISRS e tricíclicos, as taxas de resposta para
venlafaxina foram de 73,7%, contra 61,1% dos
ISRS e 57,9% dos tricíclicos (p < 0,001)38.
Numa pooled analysis incluindo 33 estudos
comparativos entre ISRS e venlafaxina (com
mais de 7 mil pacientes), entre eles os não publicados, Nemeroff et al.34 encontraram taxas de
remissão (em 8 semanas de tratamento) de 41%
para venlafaxina, 35% para ISRS e 24% para o
placebo, significativamente superiores (p < 0,05)
para a venlafaxina.
A comparação de venlafaxina com outros antidepressivos de ação dupla, como os tricíclicos,
não demonstra superioridade em termos de remissão para nenhum grupo33.
Não existe uma comparação direta entre venlafaxina e duloxetina, um novo IRSNa lançado para
o tratamento da depressão. Numa comparação
indireta, feita com um pool de estudos de ambas
as medicações comparativamente ao placebo, a
venlafaxina apresentou uma tendência de superioridade na remissão dos sintomas, sem diferença
estatística significativa. As taxas de descontinuação foram semelhantes para os dois compostos39.
Contudo, esses resultados devem ser encarados
de forma cautelosa, pois não se trata de uma comparação direta entre as medicações.
Além da eficácia na remissão completa da depressão, a venlafaxina apresenta-se como medicação de primeira linha no tratamento de TAG
(transtorno de ansiedade generalizado). Apesar
da existência de trabalhos demonstrando a eficácia no tratamento do transtorno do pânico e
da dor crônica (com ou sem depressão), essas
indicações ainda não se encontram formalmente aprovadas. Outros transtornos de ansiedade,
como fobia social e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), também poderiam se beneficiar da
terapêutica com venlafaxina, mas não há dados
consistentes a esse respeito24.
Em resumo, o VENLAXIN, um IRSNa, apresenta robusta evidência de eficácia na remissão
completa da depressão, mostrando-se superior
aos ISRS, sendo também um tratamento de primeira linha para o TAG. Ainda assim, a indicação
da venlafaxina para o tratamento de outras síndromes como ansiedade, transtorno do pânico,
TOC, bulimia, anorexia e dor persistente continua
um campo a ser explorado40.
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Evidências científicas do
tratamento de sintomas dolorosos
com VENLAFAXINA
Em revisão recente, foram descritos vários estudos clínicos nos quais a venlafaxina se mostrou
eficaz no tratamento de pacientes deprimidos
com síndromes dolorosas associadas10.
venlafaxina pode proporcionar um aumento
significativo no limiar de tolerância a dor, segundo estudo realizado em voluntários normais.
Em outro ensaio clínico, foram evoluídos 197
pacientes com diagnóstico de depressão maior,
com ou sem dores associadas (notalgias, dores
articulares, fibromialgia, síndrome do túnel do carpo, enxaquecas etc.). A venlafaxina mostrou-se
eficaz no tratamento da depressão dos pacientes
com queixas dolorosas associadas.
A evolução de sintomas físicos dolorosos foi
estudada em pacientes com ansiedade generalizada tratados com venlafaxina, que se revelou eficaz no tratamento em cinco ensaios
clínicos.
Também há estudos em neuropatia diabética,
polineuropatia, neuralgia pós-herpes e dores neuropáticas secundárias a doenças oncológicas. O
venlafaxina em cápsula de liberação prolongada
nas doses de 150 mg/dia a 225 mg/dia mostrouse uma alternativa valiosa no tratamento dessas
condições.
Cefaléias crônicas e quadros de enxaquecas,
em especial aquelas associadas à depressão
maior, também foram estudados, sempre com
resultados favoráveis.
Os resultados dos estudos citados suportam a
teoria de que o efeito analgésico dos antidepressivos está relacionado a propriedades analgési-
cas intrínsecas dessas drogas, em oposição à
noção de efeito indireto sobre a dor.
Conclui-se, assim, que o VENLAXIN, nas
doses de 75 mg/dia a 225 mg/dia, demonstrou ação analgésica em vários modelos
animais de dor, em voluntários humanos e
em pacientes com dores crônicas, incluindo
síndromes dolorosas crônicas, neuropatias,
cefaléias, fibromialgia etc.
Propriedades farmacocinéticas
Após a administração de VENLAXIN em cápsula de liberação controlada, as concentrações
plasmáticas máximas são alcançadas entre 5,5
e 9 horas, e o “steady-state” é atingido, em média, após 3 dias de tratamento. O VENLAXIN
exibe uma cinética linear na faixa de doses entre
75 mg/dia e 450 mg/dia, e a sua meia-vida média
de eliminação é de 5 a 11 horas. As taxas de ligação protéica do VENLAXIN atingem, no máximo,
30%, o que indica extensa distribuição tecidual.
Como essa ligação independe das respectivas concentrações do fármaco, tanto a venlafaxina como
seu metabólito (O-desmetil-venlafaxina) apresentam baixo potencial de interações medicamentosas
quanto ao deslocamento do fármaco das proteínas
séricas. A administração de VENLAXIN em cápsula de liberação controlada com alimentos não altera
o seu Cmáx ou a sua curva de absorção (AUC).
Interações medicamentosas
A maioria das drogas utilizadas, incluindo os antidepressivos tricíclicos, os inibidores de recap-
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tação serotonérgica e os antipsicóticos, é primariamente metabolizada pela isoenzima CYP2D6.
A venlafaxina é metabolizada por essa enzima e
provoca uma inibição do seu efeito. Porém, tal
interação ocorre de maneira fraca e com menor
potência do que a observada com paroxetina,
fluoxetina, sertralina e fluvoxamina. Essa carac-
terística aponta para um menor potencial de interação medicamentosa da venlafaxina quando
comparada com inibidores da recaptação de
serotonina40. A sua fraca ligação às proteínas
plasmáticas (ver Farmacocinética) também é um
fator que contribui para os baixos níveis de interação medicamentosa.
Manejo clínico
Introdução da medicação
O VENLAXIN deve ser introduzido já na dose eficaz de 75 mg/dia. Mesmo nessa dose plena, os
efeitos adversos costumam ser toleráveis, não
muito diferentes dos ISRS. Como possui um rápido início de ação, alguma resposta clínica pode
ser esperada já na primeira semana de tratamento. A dose de VENLAXIN pode ser elevada gradualmente, de acordo com a resposta clínica, em
intervalos de 1 a 2 semanas, até a dose máxima
recomendada de 225 mg/dia. Contudo, quantidades superiores a esta já foram utilizadas, e o
maior cuidado deve ser com a elevação da pressão arterial, que ocorre em 2% a 6% dos pacientes que utilizam doses acima de 300 mg/dia.
Efeitos adversos
Os efeitos colaterais mais relatados, e com uma
incidência superior ao placebo, foram náuseas,
insônia, tontura, sonolência, obstipação e transpiração excessiva. Piora inicial da ansiedade e
inquietação também podem ser reportadas. Na
maior parte dos pacientes, não é necessário um
manejo adicional à orientação sobre o desconforto inicial, pois costumam melhorar com a continuidade do tratamento. Ocasionalmente, o uso
de algum antiemético durante a primeira semana
de tratamento pode ser necessário. Benzodiazepínicos para o controle da ansiedade inicial podem ser indicados desde que em dose baixas e
fixas (sendo desaconselhável o uso “se necessário”, que pode levar à dependência) e por um
curto período de tempo (1 ou 2 semanas).
O uso de doses acima de 250 mg/dia pode
acarretar elevação da pressão arterial. O uso em
pacientes hipertensos pode requerer monitorização adicional da pressão arterial e eventual ajuste “a maior” da dose do anti-hipertensivo. Mesmo pacientes normotensos podem apresentar
eventualmente elevação sustentada da pressão
arterial, e a continuidade do uso de VENLAXIN
deve ser avaliada com critério.
Podem ocorrer queixas de disfunção sexual em
longo prazo, notadamente retardo orgásmico ou
ejaculatório. A redução de dose, ou a substituição
do antidepressivo deve ser avaliada caso a caso,
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levando-se em consideração o custo–benefício de
cada estratégia.
Em longo prazo, a venlafaxina parece ser neutra
sobre o peso corporal, embora em curto prazo alguns pacientes apresentem diminuição do apetite
e perda de peso42.
Mesmo possuindo pouca afinidade por receptores muscarínicos, alguns efeitos anticolinérgicos
podem ser notados em determinados pacientes,
mas sempre numa freqüência menor do que a
observada quando a venlafaxina é comparada
a um tricíclico29. Há raros relatos de casos de
aumento da pressão intra-ocular em pacientes
portadores de glaucoma de ângulo estreito em
tratamento com venlafaxina43.
Duração do tratamento, retirada
da medicação e sintomas de
descontinuação
Não existe uma duração-padrão para o tratamento da depressão. Como regra geral, a fase
aguda do tratamento dura de 6 a 8 semanas.
Nesse período, são feitos os ajustes de dose do
antidepressivo e o manejo dos efeitos adversos.
O objetivo primário da fase aguda do tratamento
é a remissão completa dos sintomas depressivos, tanto aqueles psíquicos quanto os físicos
da depressão.
Após a remissão completa, é necessária a fase
de continuação do tratamento, usualmente feita com a mesma dose da medicação necessária
para se atingir a remissão. A fase de continuação
do tratamento é obrigatória para promover a estabilização e preservar a remissão, numa tentativa
de garantir a recuperação funcional do paciente
(retorno progressivo ao desempenho social, pro-
fissional e acadêmico anterior à depressão). Essa
fase dura, no mínimo, 6 meses.
Após esse período de continuação, pode ser
indicada a manutenção com antidepressivo. A
fase de manutenção (preservação da remissão
em longo prazo) usualmente é longa e pode ser
permanente, dependendo de fatores do episódio
depressivo tratado (gravidade, presença de sintomas psicóticos, tentativa de suicídio) e também
do histórico do paciente (número de recorrências
prévias, gravidade dos episódios anteriores, tentativas de suicídio, histórico familiar). A decisão
sobre a necessidade de manutenção – e o período de sua duração – deve ser feita caso a caso.
Se em algum momento houver a opção pela
descontinuação da medicação, esta deve ser
feita de forma gradual. Assim, um paciente que
completou uma fase de continuação e esteja tomando 225 mg/dia de venlafaxina deve ter sua
dose reduzida de forma progressiva (retirada de
75 mg/dia a cada 2 a 4 semanas), até a retirada
completa. Mesmo em formulação de liberação
controlada, a venlafaxina possui meia-vida curta,
e uma síndrome de descontinuação pode ocorrer na retirada dos últimos 75 mg/dia, caracterizada por sonhos vívidos, pesadelos, tremores,
tontura, náuseas ou até mesmo pelo retorno da
sintomatologia depressiva e ansiosa. Nos casos
mais leves, o uso de sintomáticos pode ser suficiente (antieméticos, benzodiazepínicos). A reemergência de sintomatologia depressivo-ansiosa
pode ser mais problemática, podendo se tentar
a reintrodução de 75 mg/dia de venlafaxina em
dias alternados, ou o uso de um ISRS de meiavida longa durante alguns dias, para abortar a
síndrome de descontinuação (fluoxetina 20 mg/dia
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durante 4 dias, pois, como a meia-vida do metabólito ativo da fluoxetina é de 16 dias, não haverá
sintomas de descontinuação desta).
Conclusão
O VENLAXIN – cápsula de liberação controlada – é comprovadamente eficaz na remissão
completa, em curto e longo prazos, de todos
os sintomas depressivos, sejam eles psíquicos ou físicos. Está indicado em ampla gama
de subtipos depressivos, apresentando resultados positivos desde casos ambulatoriais até
depressões graves e em pacientes hospitalizados, bem como depressões resistentes e refra-
tárias a tratamentos anteriores. Possui eficácia
superior à dos ISRS na remissão completa dos
sintomas depressivos, estando aprovado também para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada e do transtorno de ansiedade social.
O VENLAXIN pode ser introduzido já em uma
dose eficaz de 75 mg/dia, em dose única diária,
facilitando a adesão ao tratamento. É bem tolerado e possui segurança em eventos de superdosagem, possuindo também baixo potencial de
interações medicamentosas.
O VENLAXIN é uma opção eficaz, segura e
bem tolerada no tratamento de um amplo espectro de síndromes depressivas.
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Referências bibliográficas
1.
Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes
M, Eshleman S et al. Lifetime and 12-month prevalence
of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States.
Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen
Psychiatry 1994; 51 (1): 8-19.
14.
Bridges KW, Goldberg DP. Somatic presentation of DSM
III psychiatric disorders in primary care. J Psychosom
Res 1985; 29 (6): 563-569.
15.
Teng CT, Humes EC, Demetrio FN. Depressão e comorbidades clínicas. Rev Psiq Clin 2005; 32 (3): 149-159.
16.
Guo Y, Kuroki T, Koizumi S. Abnormal illness behavior
of patients with functional somatic symptoms: relation
to psychiatric disorders. Gen Hosp Psychiatry 2001; 23
(4): 223-229.
2.
Tran PV, Bymaster FP, McNamara RK. Dual monoamine
modulation for improved treatment of major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 2003; 23 (1).
17
3.
McIntyre RS, O’Donovan C. The human cost of not achieving full remission in depression. Can J Psychiatry 2004;
49 (3 suppl. 1): 10S-16S.
Wessely S, Nimnuan C, Sharpe M. Functional somatic syndromes: one or many? Lancet 1999; 354 (9182): 936-939.
18.
Thase ME. The clinical, psychosocial, and pharmachoeconomic ramifications of remission. Am J Manag Care
2001; 7 (11 suppl.): S377-S85.
Simon GE, VonKorff M. Somatization and psychiatric disorder in the NIMH Epidemiologic Catchment Area study.
Am J Psychiatry 1991; 148 (11): 1494-1500.
19.
Keller MB. Past, present, and future directions for defining
optimal treatment outcome in depression. Remission and
beyond. JAMA 2003; 289 (23): 3152-3160.
Verma S, Gallagher RM. Evaluating and treating co-morbid pain and depression. International Review of Psychiatry
2000; 12: 103-114.
20.
Stahl SM. The psychopharmacology of painful physical symptons in depression. J Clin Psychiatry 2002;
63: 382-383.
4.
5.
6.
Paykel ES. Achieving gains beyond response. Acta
Psychiatr Scand 2002; 106 (suppl. 415): 12-17.
21.
7.
Hirschfeld RM, Keller MB, Panico S, Arons BS, Barlow D,
Davidoff F et al. The National Depressive and Manic-Depressive Association consensus statement on the undertreatment of depression. JAMA 1997; 277 (4): 333-340.
Taylor K, Rowbotham MC. Venlafaxine hydrochloride and
chronic pain. West J Med 1996; 165 (3): 147-148.
22.
Fava M. The role of the serotonergic and noradrenergic
neurotransmitter systems in the treatment of psychological and physical symptoms of depression. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl. 13): 26-29.
Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, Gram LF, Jensen TS.
Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy:
a randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60 (8):
1284-1289.
23.
Kroenke K. The interface between physical and psychological symptoms. Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003; 5 (suppl. 7): 11-18.
Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain
2004; 110 (3): 697-706.
24.
Gutierrez MA, Stimmel GL, Aiso JY. Venlafaxine: a 2003
update. Clin Ther 2003; 25 (8): 2138-2154.
25.
Marchand F, Alloui A, Chapuy E, Jourdan D, Pelissier T,
Ardid D et al. Evidence for a monoamine mediated, opioid-independent, antihyperalgesic effect of venlafaxine, a
non-tricyclic antidepressant, in a neurogenic pain model
in rats. Pain 2003; 103 (3): 229-235.
26.
Fifer SK, Buesching DP, Henke CJ, Potter LP, Mathias SD,
Schonfeld WH et al. Functional status and somatization
as predictors of medical offset in anxious and depressed
patients. Value Health 2003; 6 (1): 40-50.
27.
Bradley RH, Barkin RL, Jerome J, DeYoung K, Dodge
CW. Efficacy of venlafaxine for the long term treatment of
chronic pain with associated major depressive disorder.
Am J Ther 2003; 10 (5): 318-323.
28.
Kroenke K, Messina N, Benattia I, Graepel J, Musgnung
J. Venlafaxine extended release in the short-term treat-
8.
9.
10.
Grothe DR, Scheckner B, Albano D. Treatment of pain
syndromes with venlafaxine. Pharmacotherapy 2004; 24
(5): 621-629.
11.
Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB, Linzer M, Hahn SR,
DeGruy FV, Brody D. Physical symptoms in primary care.
Predictors of psychiatric disorders and functional impairment. Arch Fam Med 1994; 3 (9): 774-779.
12.
13.
Gerber PD, Barrett JE, Barrett JA, Oxman TE, Manheimer
E, Smith R et al. The relationship of presenting physical
complaints to depressive symptoms in primary care patients. J Gen Intern Med 1992; 7 (2): 170-173.
Papakostas GI, Petersen T, Denninger J, Sonawalla
SB, Mahal Y, Alpert JE et al. Somatic symptoms in treatment-resistant depression. Psychiatry Res 2003; 118
(1): 39-45.
16
monografia.indd 16
16.02.06 20:03:50
ment of depressed and anxious primary care patients
with multisomatoform disorder. J Clin Psychiatry 2006;
67 (1): 72-80.
36.
Mazur JE, Doty JD, Krygiel AS. Fatality related to a 30g venlafaxine overdose. Pharmacotherapy 2003; 23 (12):
1668-1672.
29.
Rudolph RL, Derivan AT. The safety and tolerability of
venlafaxine hydrochloride: analysis of the clinical trials
database. J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (3, suppl. 2):
54S-59S; 59S-61S.
37.
Shelton C, Entsuah R, Padmanabhan SK. Venlaxine XR
demonstrates higher rates of sustained remission compared to fluoxetine, paroxetine or placebo. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20 (4).
30.
Entsuah R, Chitra R. A benefit-risk analysis of once-daily
venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression.
Psychopharmacol Bull 1997; 33 (4): 671-676.
38.
31.
Hackett D. Venlafaxine XR in the treatment of anxiety.
Acta Psychiatr Scand Suppl 2000; 406: 30-35.
Einarson TR, Arikian SR, Casciano J, Doyle JJ. Comparison of extended-release venlafaxine, selective serotonin
reuptake inhibitors, and tricyclic antidepressants in the
treatment of depression: a meta-analysis of randomized
controlled trials. Clin Ther 1999; 21 (2): 296-308.
39.
Vis PM, Van Baardewijk M, Einarson TR. Duloxetine and
venlafaxine-XR in the treatment of major depressive disorder: a meta-analysis of randomized clinical trials. Ann
Pharmacother 2005; 39 (11): 1798-1807.
40.
Wong DT, Bymaster FP. Dual serotonin and noradrenaline uptake inhibitor class of antidepressants: potential for
greater efficacy or just hype? Progress in Drug Research
2002; 58: 169-222.
41.
Holliday SM, Benfield P. Venlafaxine: a review of its pharmacology and therapeutic potential in depression. Drugs
1995; 49 (2).
32.
33.
Entsuah AR, Huang H, Thase ME. Response and remission rates in different subpopulations with major depressive disorder administered venlafaxine, selective serotonin
reuptake inhibitors, or placebo. J Clin Psychiatry 2001; 62
(11): 869-877.
Smith D, Dempster C, Glanville J, Freemantle N, Anderson I. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared
with selective serotonin reuptake inhibitors and other
antidepressants: a meta-analysis. Br J Psychiatry 2002;
180: 396-404.
34.
Nemeroff CB, Entsuah AR, Willard L, Demitrack M,
Thase M. Venlafaxine and SSRIs: pooled remission
analysis [abstract]. Eur Neuropsychopharmacol 2003;
13 (suppl. 4): S255.
42.
Masand PS, Gupta S. Long-term side effects of newergeneration antidepressants: SSRIS, venlafaxine, nefazodone, bupropion, and mirtazapine. Ann Clin Psychiatry
2002; 14 (3): 175-182.
35.
Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld J. Concise Guide
to Drug Interactions Principles for Medical Practice. 2.ed.
Arlington: American Psychiatric Publishing, 2003.
43.
Aragona M, Inghilleri M. Increased ocular pressure in two
patients with narrow angle glaucoma treated with venlafaxine. Clin Neuropharmacol 1998; 21(2): 130-131.
Rua Cunha Gago, 412, 2 o andar, cj. 21, Pinheiros – 05421-001 – São Paulo, SP. Fone/fax: 11 3039-5669. www.segmentofarma.com.br; [email protected]
Diretor geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Gerente de negócios: Orlando Lara Diretor editorial: Maurício Domingues Coordenadora editorial:
Caline Devèze Assistente editorial: Gisele Quirino Projeto gráfico: Eduardo Magno Ilustração: Rodrigo Tonan Revisão: Jandira Queiroz e Michel Kahan Apt Produção
gráfica: Fabio Rangel Cód. da publicação: 2666.02.06
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Venlaxin - cloridrato de venlafaxina
Cápsula de liberação controlada
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Cápsula de liberação controlada, 75 mg. Embalagem contendo 14 cápsulas.
Cápsula de liberação controlada, 150 mg. Embalagem contendo 14 cápsulas.
USO ADULTO - VIA ORAL
Composição:
Cada cápsula de VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) 75 mg contém:
84,75 mg de cloridrato de venlafaxina, que equivalem a 75 mg de venlafaxina base
Excipiente q.s.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 cápsula
Excipientes: Esferas de açúcar, amido de milho, talco purificado, hipromelose, etilcelulose e triacetina.
Cada cápsula de VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) 150 mg contém:
169,50 mg de cloridrato de venlafaxina, que equivalem a 150 mg de venlafaxina base
Excipiente q.s.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 cápsula
Excipientes: Esferas de açúcar, amido de milho, talco purificado, hipromelose, etilcelulose e triacetina.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento
VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) está indicado para o tratamento da depressão, incluindo depressão com ansiedade
associada, para prevenção de recaída e recorrência da depressão. Também está indicado para o tratamento do transtorno
de ansiedade generalizada (TAG), incluindo tratamento a longo prazo, e tratamento do transtorno de ansiedade social
(TAS), também conhecido como fobia social.
Cuidados de armazenamento
Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30 ºC). Proteger da umidade.
Prazo de validade
O prazo de validade é de 24 meses contados a partir da data de fabricação indicada na embalagem externa. Após esse
período o medicamento não deve ser utilizado. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Gravidez e lactação
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se
está amamentando.
Não se recomenda o uso de antidepressivos, incluindo VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina), em mulheres grávidas ou
em fase de amamentação, a menos que o médico considere que os benefícios superem os riscos. O uso de medicamento
próximo ao parto obriga a observar o recém-nascido para eventuais efeitos da retirada de venlafaxina.
Cuidados de administração
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento
Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Recomenda-se que VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) não seja interrompido bruscamente. A dose deve ser reduzida
progressivamente de acordo com as instruções do seu médico.
Reações adversas
As cápsulas de VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) contém pequenos grânulos que liberam o medicamento lentamente
no intestino. A parte destes grânulos que não é absorvida pelo organismo é eliminada e pode ser vista nas fezes.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis durante o tratamento com VENLAXIN (cloridrato de
venlafaxina), tais como: sonolência, insônia, tontura, nervosismo, tremor, boca seca, náuseas, vômitos, perda de apetite,
prisão de ventre, hipertensão, ondas de calor, perda de peso, sonhos alterados, fraqueza, bocejos, sudorese, distúrbios
visuais, distúrbios sexuais, tensão muscular, elevação do colesterol no sangue, dificuldade de urinar, bem como quaisquer
outros sintomas.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Ingestão comcomitante com outras substâncias
Recomenda-se que VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) seja ingerido com alimentos pela manhâ ou à noite, em dose
única, aproximadamente na mesma hora todos os dias. Não mastigue, divida, esmague nem coloque a cápsula em água.
Contra-indicações e precauções
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) não deve ser utilizado simultaneamente com inibidores da monoaminoxidase
(IMAO). É necessário um intervalo não inferior a 14 dias entre a interrupção de qualquer IMAO e o início do tratamento com
VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina). É necessário um período mínimo de 7 dias antes de iniciar tratamento com um
IMAO após a interrupção do uso de VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina).
VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) é contra-indicado em pacientes alérgicos a qualquer componente da formulação e
a pacientes recebendo inibidores da monoaminoxidase (IMAO).
Como acontece com outras drogas psicoativas, os pacientes tomando VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) devem
ser advertidos para não operar maquinaria perigosa ou dirigir veículos motorizados, até constatar que não apresentam
sonolência, tontura ou incoordenação motora.
VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) deve ser usado com cuidado em pacientes portadores de insuficiência renal ou
hepática. Siga rigorosamente a orientação do seu médico.
Foi observado elevação da pressão arterial em alguns pacientes usando altas doses de VENLAXIN (cloridrato de
venlafaxina); por este motivo, deve-se fazer monitoramento regular da pressão arterial e acompanhamento médico.
Até que novos estudos sejam realizados, o uso de VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) está indicado exclusivamente
para adultos.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Descrição
VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) é uma cápsula de liberação prolongada para administração oral que contém
cloridrato de venlafaxina, um antidepressivo estruturalmente novo. O cloridrato de venlafaxina não está quimicamente
relacionado aos antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou outros antidepressivos disponíveis e outros fármacos usados no
tratamento do Transtorno da Ansiedade Generalizada (TAG). Seu nome químico é cloridrato de (R/S) –1- [(2-dimetilamino)
– 1 –(4-metoxifenil)etil] ciclohexanol ou cloridrato de (±) – [α-[(dimetilamino) metil]-p-metoxibenzil] ciclohexanol.
O cloridrato de venlafaxina é um sólido cristalino branco a esbranquiçado, com uma solubilidade de 572 mg/ml em água
(ajustado a um teor iônico de 0,2 M com cloreto de sódio). Seu coeficiente de separação octanol: água (cloreto de sódio
0,2 M) é de 0,43.
VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) é formulado como cápsula de liberação prolongada para administração oral uma
vez ao dia. A liberação do fármaco é controlada por difusão através da membrana de cobertura nas esferóides e não é pH dependente. As cápsulas contém cloridrato de venlafaxina em quantidade equivalente a 75 mg ou 150 mg de venlafaxina.
Mecanismo de ação e farmacodinâmica
A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina, seu metabólito ativo, são inibidores potentes da recaptação neuronal de
serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina. Acredita-se que a atividade antidepressiva da
venlafaxina esteja relacionada a potencialização de sua atividade neurotransmissora no Sistema Nervoso Central (SNC). A
venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina não tem afinidade significante in vitro por receptores muscarínicos, histaminérgicos
ou α1-adrenérgicos. A atividade nesses receptores pode estar relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e
cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos.
Farmacocinética
• Absorção
No mínimo 92% da dose de venlafaxina é absorvida após doses únicas orais de venlafaxina de liberação imediata. A
biodisponibilidade absoluta é de 40% a 45% devido ao metabolismo pré-sistêmico. Em estudos de dose única com 25 a 150
mg de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) médias variam de 37 a 163 ng/ml,
respectivamente, e são alcançadas em 2,1 a 2,4 horas (Tmax). Após a administração de venlafaxina cápsula de liberação
controlada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina são alcançadas em 5,5 horas
e 9 horas respectivamente. Após a administração de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas
máximas de venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina são alcançadas em 2 e 3 horas, respectivamente.
Venlafaxina cápsulas de liberação controlada e comprimido de liberação imediata apresentam a mesma extensão de
absorção.
• Distribuição
As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina são atingidas em 3 dias de
tratamento em dose múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética linear no intervalo de dose
de 75 a 450 mg/dia após a administração a cada 8 horas. As respectiva taxas de ligação às proteínas plasmáticas humanas
da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina são de aproximadamente 27% e 30%. Como essa ligação não depende das
respectivas concentrações do fármaco até 2.215 e 500 ng/ml, tanto a venlafaxina como a O-desmetilvenlafaxina apresentam
baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem deslocamento do fármaco das proteínas séricas.
O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio é de 4,4 (±) 1,9 l/kg após a administração intravenosa.
• Metabolismo
A venlafaxina sofre extenso metabolismo hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é biotransformada no
seu metabólito ativo, a O-desmetilvenlafaxina, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Embora a atividade relativa da CYP2D6
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possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina.
A exposição do fármaco (AUC) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina foram
equivalentes após a administração de doses diárias iguais em esquema 2x/dia ou 3x/dia de venlafaxina de liberação
imediata.
• Eliminação
A venlafaxina e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina
é recuperada na urina em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), O-desmetilvenlafaxina não-conjugada (29%),
O-desmetilvenlafaxina conjugada (26%) ou outros metabólitos secundários inativos (27%).
• Efeito dos alimentos
Os alimentos não exercem efeito significante sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da O-desmetilvenlafaxina.
• Pacientes com insuficiência hepática
Ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina em alguns pacientes
com cirrose hepática compensada após dose única oral de venlafaxina. Em pacientes com insuficiência hepática, os valores
da depuração plasmática média da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e
de meia-vida média de eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em comparação aos indivíduos normais.
• Pacientes com insuficiência renal
As meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da O-desmetivenlafaxina aumentam com o aumento do grau de
comprometimento da função renal. A meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com
insuficiência renal moderada e aproximadamente 2,5 e 3 vezes em pacientes com doença renal em estágio terminal.
• Efeitos de idade e sexo sobre a farmacocinética
Uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata
em dois estudos com esquemas 2x/dia e 3x/dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de venlafaxina ou Odesmetilvenlafaxina, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade ou sexo.
• Dados pré-clínicos de segurança
Observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito,
O-desmetilvenlafaxina (ODV). Esta exposição foi aproximadamente 2 a 3 vezes à dose humana de 225 mg/dia. A relevância
humana desta descoberta é desconhecida.
INDICAÇÕES
Tratamento da depressão, incluindo depressão com ansiedade associada.
Para prevenção de recaída e recorrência da depressão.
Tratamento de ansiedade ou Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG), incluindo tratamento a longo prazo.
Tratamento do Transtorno de Ansiedade Social (TAS), também conhecido como Fobia Social.
CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade à venlafaxina ou a qualquer componente da fórmula.
Uso concomitante da venlafaxina ou de qualquer inibidor da monoaminoxidase (IMAO).
O tratamento com a venlafaxina não deve ser iniciado no período de, no mínimo, 14 dias após a descontinuação do
tratamento com um IMAO; um intervalo menor pode ser justificado se o IMAO for do tipo reversível. A venlafaxina
deve ser descontinuada por, no mínimo, 7 dias antes do início do tratamento com qualquer IMAO (ver Interações
Medicamentosas).
PRECAUÇÕES
A venlafaxina ainda não foi avaliada em pacientes com história recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável.
Portanto, deve ser utilizada com cautela nesses pacientes.
Há relatos de aumento da pressão arterial relacionado à dose em alguns pacientes tratados com a venlafaxina. Recomendase a aferição da pressão arterial nos pacientes tratados com a venlafaxina.
Pode ocorrer aumento da freqüência cardíaca, particularmente nas doses mais altas. Deve-se ter cautela em pacientes
com doenças subjacentes que podem ser comprometidas pelo aumento da freqüência cardíaca. Podem ocorrer convulsões
com o tratamento com a venlafaxina. Assim como ocorre com todos os antidepressivos, o tratamento com a venlafaxina
deve ser introduzido com cautela em pacientes com história de convulsões. Pode ocorrer midríase associada ao tratamento
com a venlafaxina. Recomenda-se monitorização rigorosa dos pacientes com pressão intra-ocular elevada ou com risco
de glaucoma agudo de ângulo estreito.
Pode ocorrer mania/hipomania em uma pequena parcela de pacientes com distúrbios de humor que receberam
antidepressivos, incluindo a venlafaxina. Assim como ocorre com outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser usada com
cautela em pacientes com história de mania.
Casos de hiponatremia e/ou Síndrome da Secreção Inapropriada do Hormônio Antidiurético (SIADH) podem ocorrer com a
venlafaxina, em pacientes com depleção de volume ou desidratados, incluindo idosos e os em uso de diuréticos.
O risco de tentativa de suicídio deve ser considerado em todos os pacientes deprimidos e deve-se fornecer a menor
quantidade possível de medicamento no início do tratamento para diminuir o risco de superdosagem (ver também Uso
Pediátrico e Reações Adversas).
O risco de sangramento cutâneo e das mucosas pode estar aumentado em pacientes tratados com a venlafaxina. Como
ocorre com outros inibidores da recaptação da serotonina, deve-se ter cuidado ao administrar a venlafaxina em pacientes
predispostos a sangramentos nesses locais.
A segurança e a eficácia da terapia com a venlafaxina em associação a agentes redutores de peso, incluindo a fentermina,
ainda não foram estabelecidas. Não se recomenda a administração concomitante do cloridrato de venlafaxina com agentes
redutores de peso. O cloridrato de venlafaxina não é indicado para redução de peso, nem em monoterapia nem em
associação com outros produtos.
Observou-se aumento clinicamente relevante do colesterol sérico em 5,3% dos pacientes tratados com a venlafaxina e
0,0% dos que receberam placebo por no mínimo 3 meses em estudos clínicos controlados por placebo. A determinação dos
níveis de colesterol sérico deve ser considerada durante o tratamento a longo prazo.
A formulação de liberação controlada da venlafaxina contém esferóides que liberam o medicamento lentamente no trato
digestivo. A porção insolúvel desses esferóides é eliminada e pode ser vista nas fezes.
Gravidez: a segurança da venlafaxina durante a gravidez em humanos ainda não foi estabelecida. A venlafaxina deve ser
administrada a mulheres grávidas apenas se os benefícios previstos superarem qualquer risco possível. Se a venlafaxina
for usada até o nascimento ou um pouco antes do nascimento, os efeitos da descontinuação no recém-nascido devem
ser considerados.
Lactação: a venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina são excretadas no leite materno; portanto, deve-se decidir entre não
amamentar ou descontinuar o uso de venlafaxina
Uso Pediátrico: ainda não foi estabelecida a eficácia em pacientes com menos de 18 anos de idade. Em estudos clínicos
pediátricos, houve aumento de relatos de hostilidade e, principalmente em transtorno depressivo maior, eventos adversos
relacionados a suicídio, como ideação suicida e autodestruição. Assim como em adultos, diminuição do apetite, perda de
peso, aumento da pressão arterial e aumento do colesterol sérico foram observados em crianças e adolescentes (entre
6 e 17 anos de idade; ver Reações Adversas). Recomenda-se a determinação regular do peso e da pressão arterial
quando a venlafaxina é administrada a crianças e adolescentes. A descontinuação do tratamento com a venlafaxina deve
ser considerada em crianças e adolescentes que apresentam aumento persistente da pressão arterial. A determinação
dos níveis de colesterol sérico deve ser considerada durante o tratamento a longo prazo de crianças e adolescentes (ver
Posologia e Reações Adversas). A segurança em crianças com menos de 6 anos de idade ainda não foi avaliada.
Uso Geriátrico: não há recomendação específica para ajuste de dose da venlafaxina de acordo com a idade do paciente.
Efeitos Sobre as Atividades que Requerem Concentração: em voluntários saudáveis, a venlafaxina não alterou o
desempenho psicomotor, cognitivo ou comportamental complexo. No entanto, qualquer psicofármaco pode comprometer
o julgamento, o raciocínio e a capacidade motora. Portanto, os pacientes devem ser alertados quanto aos efeitos sobre a
capacidade de dirigir veículos e operar máquinas perigosas.
ABUSO E DEPENDÊNCIA
Estudos clínicos não evidenciaram comportamento de busca por droga, desenvolvimento de tolerância, ou elevação
indevida de dose durante o período de uso.
INTERAÇOES MEDICAMENTOSAS
Como ocorre com todos os medicamentos, o potencial de interação por meio de diversos mecanismos é uma
possibilidade.
Álcool
A dose única de etanol (0,5 g/kg) não teve efeito sobre a farmacocinética da venlafaxina ou da O-desmetilvenlafaxina (ODV)
quando a venlafaxina foi administrada na dose de 150 mg/dia a 15 homens saudáveis. Além disso, a administração da
venlafaxina em um esquema estável não intensificou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo etanol nesses
mesmos indivíduos quando não estavam recebendo a venlafaxina.
Cimetidina
A administração concomitante de cimetidina e venlafaxina em um estudo no estado de equilíbrio para os dois medicamentos
resultou na inibição do metabolismo de primeira passagem da venlafaxina em 18 indivíduos saudáveis. A depuração oral
da venlafaxina foi reduzida em cerca de 43% e a exposição (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) do medicamento
aumentaram cerca de 60%. No entanto, a administração concomitante da cimetidina não teve nenhum efeito aparente
sobre a farmacocinética da ODV, que está presente em quantidade muito maior na circulação do que a venlafaxina. Está
previsto que a atividade farmacológica global da venlafaxina mais ODV aumente apenas discretamente e que não seja
necessário ajustar a dose para a maioria dos adultos normais. Entretanto, em pacientes com hipertensão preexistente
e pacientes idosos ou com disfunção hepática, ainda não se conhece a interação associada ao uso concomitante de
venlafaxina e cimetidina, que pode ser mais acentuada. Assim, deve-se ter cautela ao tratar esses pacientes.
Diazepam
Nas condições de estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia, uma dose única de diazepam
10 mg não pareceu alterar a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV em 18 homens saudáveis. A venlafaxina também
não apresentou nenhum efeito sobre a farmacocinética do diazepam ou de seu metabólito ativo (desmetildiazepam), nem
alterou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo diazepam.
16.02.06 20:03:51
Haloperidol
A venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia a 24 indivíduos saudáveis diminuiu
a depuração da dose oral total (Cl/F) de uma dose única de 2 mg de haloperidol em 42%, o que resultou em aumento de
70% da AUC do haloperidol. Além disso, a Cmáx do haloperidol aumentou 88% quando administrado concomitantemente
à venlafaxina, porém a meia-vida (t1/2) de eliminação do haloperidol permaneceu inalterada. O mecanismo que explica
esse achado é desconhecido.
Lítio
Não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia quando
uma dose única oral de 600 mg de lítio foi administrada a 12 homens saudáveis. A ODV também permaneceu inalterada. A
venlafaxina não teve efeito sobre a farmacocinética do lítio.
Medicamentos com Alta Taxa de Ligação a Proteínas Plasmáticas
A venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas; assim, a administração do VENLAXIN (cloridrato
de venlafaxina) a um paciente que toma outro medicamento com alta taxa de ligação a proteínas não deve provocar
aumento das concentrações livres do outro medicamento.
Medicamentos que Inibem as Isoenzimas do Citocromo P450
Inibidores da CYP2D6: Os estudos in vitro e in vivo demonstram que a venlafaxina é metabolizada em ODV (seu
metabólito ativo) pela CYP2D6, a isoenzima responsável pelo polimorfismo genético observado no metabolismo de muitos
antidepressivos. Portanto, existe potencial para uma interação medicamentosa entre os medicamentos que inibem o
metabolismo da venlafaxina mediado pela CYP2D6, reduzindo o metabolismo da venlafaxina em ODV, levando ao aumento
das concentrações plasmáticas da venlafaxina e à diminuição das concentrações do metabólito ativo. Seria de se esperar
que os inibidores da CYP2D6, como a quinidina, agissem dessa forma, mas o efeito seria semelhante ao observado nos
pacientes considerados metabolizadores geneticamente ruins para essa isoenzima. Assim, não é necessário ajuste de dose
quando a venlafaxina é administrada concomitantemente a um inibidor da CYP2D6.
Ainda não se estudou o uso concomitante da venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente inibe(m) a CYP2D6 e
a CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias da venlafaxina. Portanto, recomenda-se cautela caso a terapia do paciente
inclua a venlafaxina e qualquer(is) agente(s) que provoque(m) a inibição simultânea desses dois sistemas enzimáticos.
Medicamentos Metabolizados pelas Isoenzimas do Citocromo P450
CYP2D6: Os estudos in vitro indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. Esses achados foram
confirmados em um estudo clínico de Interação medicamentosa clínica que comparou o efeito da venlafaxina com o da
fluoxetina sobre a metabolização mediada pela CYP2D6 de dextrometorfano em dextrorfano.
Imipramina - A venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto, a AUC, a
Cmáx e a Cmín da desipramina aumentaram cerca de 35% na presença da venlafaxina. A AUC da 2-OH-desipramina
aumentou, no mínimo, 2,5 vezes (com venlafaxina 37,5 mg a cada 12 h) e 4,5 vezes (com venlafaxina 75 mg a cada 12 h).
A imipramina não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica dos
níveis elevados da 2-OH-desipramina.
Risperidona - A venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de I50 mg/dia inibiu levemente a
metabolização mediada pela CYP2D6 da risperidona (administrada em dose única oral de 1 mg) em seu metabólito ativo
(9-hidroxirisperidona), resultando em um aumento aproximado de 32% da AUC da risperidona. Entretanto, a administração
concomitante da venlafaxina não alterou significantemente o perfil farmacocinético da porção ativa total (risperidona mais
9-hidroxirisperidona).
CYP3A4: A venlafaxina não inibiu a CYP3A4 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivo por estudos clínicos de interação
medicamentosa nos quais a venlafaxina não inibiu o metabolismo de vários substratos da CYP3A4, incluindo o alprazolam,
o diazepam e a terfenadina.
Indinavir - Em um estudo com 9 voluntários saudáveis, a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na
dose de 150 mg/dia resultou em diminuição de 28% da AUC de uma dose única oral de 800 mg de indinavir e diminuição
de 36% da Cmáx do indinavir. O indinavir não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao
certo a importância clínica desse achado.
CYP1A2: A venlafaxina não inibiu a CYP1A2 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivo por um estudo de interação
medicamentosa clínica no qual a venlafaxina não inibiu o metabolismo da cafeína, um substrato da CYP1A2.
CYP2C9: A venlafaxina não inibiu a CYP2C9 in vitro. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica desse achado.
CYP2C19: A venlafaxina não inibiu o metabolismo do diazepam, que é parcialmente metabolizado pela CYP2C19 (ver
“Diazepam”acima).
Inibidores da Monoaminoxidase
Foram relatadas reações adversas, algumas sérias, em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com um
inibidor da monoaminoxidase (IMAO) e iniciaram o tratamento com a venlafaxina, ou que recentemente interromperam
a terapia com a venlafaxina antes do início do tratamento com um IMAO. Essas reações incluíram: tremores, mioclonia,
diaforese, náuseas, vômitos, rubor, tontura, hipertermia com quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna,
convulsões e óbito. No caso de pacientes tratados com antidepressivos com propriedades farmacológicas semelhantes
às da venlafaxina em associação com IMAO, existem também relatos de reações sérias, às vezes fatais. Para um inibidor
seletivo da recaptação da serotonina, essas reações foram hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autônoma com
possíveis alterações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental que incluem agitação extrema, evoluindo para
delírio e coma. Alguns casos apresentaram quadros semelhantes à síndrome neuroléptica maligna. Foram relatados casos
de convulsões e hipertermia grave, algumas vezes fatais, relacionados com o uso combinado de antidepressivos tricíclicos
e IMAOs. Essas reações também foram relatadas em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com esses
medicamentos e iniciaram o tratamento com um IMAO. Os efeitos do uso combinado de venlafaxina e IMAOs não foram
avaliados em seres humanos ou animais. Portanto, como a venlafaxina é um inibidor da recaptação tanto da norepinefrina
como da serotonina, recomenda-se que VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) cápsulas de liberação prolongada não seja
usado em associação com um IMAO, ou que seja observado um intervalo de, pelo menos, 14 dias após a interrupção do
tratamento com um IMAO. Com base na meia-vida da venlafaxina, recomenda-se intervalo de, pelo menos, 7 dias após a
interrupção do uso da venlafaxina antes de iniciar o tratamento com um IMAO.
Medicamentos Ativos no SNC
O risco do uso da venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC ainda não foi sistematicamente
avaliado (exceto no caso dos medicamentos ativos no SNC mencionados acima). Consequentemente, recomenda-se
cautela caso seja necessária a administração concomitante da venlafaxina e desses medicamentos.
Terapia Eletroconvulsiva
Não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento com cápsulas de
liberação prolongada de VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina).
Relatos Espontâneos Pós-comercialização de Interação Medicamentosa
Ver “Reações Adversas”, “Relatos Pós-comercializacão”.
REAÇÕES ADVERSAS
As informações incluídas no subitem “Achados Adversos Observados em Estudos Controlados por Placebo e de
Curto Prazo com cloridrato de venlafaxina” baseiam-se nos dados de um pool de três estudos clínicos controlados de 8
e 12 semanas de duração em transtorno depressivo maior (inclui dois estudos nos EUA e um na Europa), nos dados de até
8 semanas do pool de cinco estudos clínicos controlados em Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) com cloridrato
de venlafaxina e nos dados de até 12 semanas de um pool de dois estudos clínicos controlados em Fobia Social. As
informações sobre outros eventos adversos associados ao cloridrato de venlafaxina no programa de desenvolvimento
completo da formulação e ao cloridrato de venlafaxina comprimidos (formulação de liberação imediata da venlafaxina)
estão incluídas no subitem “Outros Eventos Adversos Observados Durante a Avaliação Pré-comercialização de cloridrato
de venlafaxina”.
Achados Adversos Observados nos Estudos Controlados por Placebo e de Curto Prazo com cloridrato de
venlafaxina.
EVENTOS ADVERSOS ASSOCIADOS À DESCONTINUAÇÃO DO TRATAMENTO
Aproximadamente 11 % dos 357 pacientes que receberam as cápsulas de liberação prolongada de VENLAXIN (cloridrato
de venlafaxina) nos estudos clínicos controlados por placebo em transtorno depressivo maior descontinuaram o
tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 6% dos 285 pacientes tratados com placebo nesses
estudos. Aproximadamente 18% dos 1.381 pacientes que receberam cloridrato de venlafaxina cápsulas nos estudos
clínicos controlados por placebo em Transtorno de Ansiedade Generalizada descontinuaram o tratamento devido a uma
experiência adversa em comparação a 12% dos 555 pacientes tratados com placebo nesses estudos. Aproximadamente
17% dos 277 pacientes que receberam cloridrato de venlafaxina nos estudos clínicos controlados por placebo em Fobia
Social descontinuaram o tratamento devido a uma experiência adversa em comparação a 5% dos 274 pacientes tratados
com placebo nesses estudos. Os eventos mais comuns que resultaram na descontinuação do tratamento e que foram
considerados relacionados ao medicamento (ou seja, que resultaram na descontinuação do tratamento em no mínimo
1% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do placebo em
qualquer das indicações) são apresentados na Tabela 1.
TABELA 1 - Eventos Adversos Comuns que Resultaram na Descontinuação do Tratamento nos Estudos Controlados por
Placebo (1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . (1) Dois estudos em transtorno depressivo maior foram de dose flexível e um foi de
dose fixa. Quatro estudos em Transtorno de Ansiedade Generalizada foram de dose fixa e um foi de dose flexível. Os dois
estudos em Fobia Social foram de dose flexível.
(2) Nos estudos controlados por placebo de transtorno depressivo maior nos EUA, os seguintes eventos também foram
eventos comuns que resultaram na descontinuação do tratamento e foram considerados relacionados ao medicamento
nos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina [n = 192], % Placebo [n = 202]: hipertensão (1%, <1%): diarréia (1%,
0%); parestesia (1%, 0%); tremor (1%, 0%); visão anormal, principalmente visão turva (1%, 0%) e ejaculação anormal,
principalmente retardada (1%, 0%).
(3) Em dois estudos controlados por placebo e a curto prazo de Transtorno de Ansiedade Generalizada nos EUA, os seguintes
eventos também foram eventos comuns que resultaram na descontinuação do tratamento e foram considerados relacionados
ao medicamento nos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina) [n = 476], % Placebo [n = 201]): cefaléia (4%, <1%);
vasodilatação (1%, 0%); anorexia (2%, <1%); tontura (4%, 1 %); pensamento anormal (1%, 0%) e visão anormal (1%,0%).
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(4) Nos estudos controlados por placebo e a longo prazo de Transtorno de Ansiedade Generalizada, o seguinte evento
também foi um evento comum que resultou na descontinuação do tratamento e foi considerado relacionado ao medicamento
nos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina [n = 535], % Placebo [n = 257]): diminuição da libido (1%, 0%).
(5) A incidência baseia-se no número de homens (= 158, placebo = 153).
Eventos Adversos Ocorridos com Incidência de no Mínimo 2% Entre os Pacientes Tratados com cloridrato
de venlafaxina.
As Tabelas 2, 3 e 4 enumeram a incidência, arredondada para a porcentagem mais próxima, de eventos adversos
decorrentes do tratamento ocorridos durante a terapia aguda de transtorno depressivo maior (até 12 semanas; intervalo de
dose de 75 a 225 mg/dia), Transtorno de Ansiedade Generalizada (até 8 semanas; intervalo de dose de 37,5 a 225 mg/dia)
e Fobia Social (até 12 semanas; intervalo de dose de 75 a 225 mg/dia), respectivamente, em no mínimo 2% dos pacientes
tratados com cloridrato de venlafaxina, em que a incidência em pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina foi
maior que a incidência nos respectivos pacientes tratados com placebo. A Tabela mostra a porcentagem de pacientes em
cada grupo que apresentou, pelo menos, um episódio de evento em algum momento durante o tratamento. Os eventos
adversos relatados foram classificados utilizando a terminologia padrão com base no Dicionário COSTART.
O médico prescritor deve estar ciente de que esses números não podem ser usados para prever a incidência de efeitos
colaterais na prática clínica usual, em que as características do paciente e os outros fatores diferem dos que prevaleceram
nos estudos clínicos. Da mesma forma, as freqüências mencionadas não podem ser comparadas aos números obtidos
em outras investigações clínicas envolvendo tratamentos, usos e investigadores diferentes. Os números citados,
contudo, realmente fornecem ao médico prescritor algum fundamento para estimar a contribuição relativa dos fatores
medicamentosos e não-medicamentosos para a taxa de incidência de efeitos colaterais na população estudada.
Eventos Adversos Freqüentemente Observados das Tabelas 2, 3 e 4:
Transtorno Depressivo Maior
Observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com cloridrato
de venlafaxina e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo placebo em todos os estudos controlados por
placebo na indicação de transtorno depressivo maior (Tabela 2): ejaculação anormal, queixas gastrintestinais (náusea,
boca seca e anorexia), queixas do SNC (tontura, sonolência e sonhos anormais) e sudorese. Nos dois estudos controlados
por placebo nos EUA, os seguintes eventos adicionais ocorreram em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com
cloridrato de venlafaxina (n = 192) e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo placebo: anormalidades
da função sexual (impotência em homens, anorgasmia em mulheres e diminuição da libido), queixas gastrintestinais
(constipação e flatulência), queixas do SNC (insônia, nervosismo e tremor), problemas nos sentidos (visão anormal), efeitos
cardiovasculares (hipertensão e vasodilatação) e bocejos.
Transtorno de Ansiedade Generalizada Observar em particular os seguintes e ventos adversos ocorridos em, no mínimo,
5% dos pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo
placebo em todos os estudos controlados por placebo na indicação de Transtorno de Ansiedade Generalizada (Tabela 3):
anormalidades da função sexual (ejaculação anormal e impotência), queixas gastrintestinais (náusea, boca seca, anorexia
e constipação), problemas dos sentidos (visão anormal) e sudorese.
Fobia Social
Observar em particular os seguintes eventos adversos ocorridos em, no mínimo, 5% dos pacientes tratados com cloridrato
de venlafaxina e numa taxa no mínimo duas vezes maior que a do grupo placebo nos 2 estudos controlados por placebo
na indicação de Fobia Social (Tabela 4): astenia, queixas gastrintestinais (anorexia, boca seca, náusea), queixas do SNC
(ansiedade, insônia, diminuição da libido, nervosismo, sonolência, tontura), anormalidades da função sexual (ejaculação
anormal, disfunção orgásmica, impotência), bocejos, sudorese e visão anormal.
TABELA 2 - Incidência de Eventos Adversos Decorrentes do Tratamento nos Estudos Clínicos Controlados por Placebo e a
Curto Prazo de cloridrato de venlafaxina em Pacientes com Transtorno Depressivo Maior (1, 2)
(1) Incidência, arredondada para a % mais próxima, de eventos relatados por, no mínimo, 2% dos pacientes tratados
com VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina), com exceção dos seguintes eventos que apresentaram uma incidência menor
ou igual que a do placebo: dor abdominal, dano acidental, ansiedade, dor nas costas, bronquite, diarréia, dismenorréia,
dispepsia, síndrome da gripe, cefaléia, infecção, dor, palpitação, rinite e sinusite.
(2) <1% indica incidência maior que zero, mas menor que 1%.
(3) Principalmente “fogachos”.
(4) Principalmente “sonhos vívidos”, “pesadelos” e “aumento de sonhos”.
(5) Principalmente “visão turva” e “dificuldade de focalização”.
(6) Principalmente “ejaculação retardada”.
(7) A incidência baseia-se no número de homens.
(8) Principalmente “orgasmo retardado” ou “anorgasmia”.
(9) A incidência baseia-se no número de mulheres.
TABELA 3 – Incidência de Eventos Adversos Decorrentes do Tratamento em Estudos Clínicos Controlados por Placebo e a
Curto Prazo de cloridrato de venlafaxina em Pacientes com Transtorno de Ansiedade Generalizada (1, 2)
(1) Os eventos adversos cuja taxa de relato para cloridrato de venlafaxina foi menor ou igual à do placebo não foram
incluídos. Esses eventos são: dor abdominal, dano acidental, ansiedade, dor nas costas, diarréia, dismenorréia, dispepsia,
síndrome da gripe, cefaléia, infecção, mialgia, dor, palpitação, faringite, rinite, tinido e freqüência urinária.
(2) <1 % significa maior que zero, mas menor que 1 %.
(3) Principalmente “fogachos”.
(4) Principalmente “sonhos vívidos”, “pesadelos” e “aumento de sonhos”.
(5) Principalmente “visão turva” e “dificuldade de focalização”.
(6) Inclui “ejaculação retardada” e “anorgasmia”.
(7) A porcentagem baseia-se no número de homens cloridrato de venlafaxina (= 525, placebo = 220).
(8) Inclui “orgasmo retardado”, “orgasmo anormal” e “anorgasmia”.
(9) A porcentagem baseia-se no número de mulheres cloridrato de venlafaxina (= 856, placebo = 335).
TABELA 4 - Incidência de Eventos Adversos Decorrentes do Tratamento nos Estudos Clínicos Controlados por um Placebo
e a Curto Prazo de cloridrato de venlafaxina em Pacientes com Fobia Social (1, 2)
(1) Os eventos adversos cuja taxa de relato para cloridrato de venlafaxina foi menor ou igual à do placebo não foram
incluídos. Esses eventos são: dor nas costas, depressão, dismenorréia, dispepsia, infecção, mialgia, dor, faringite, erupção
cutânea, rinite e infecção no trato respiratório superior.
(2) <1 % significa maior que zero, mas menor que 1 %.
(3) Principalmente “fogachos”.
(4) Principalmente “diminuição do apetite” e “perda do apetite”.
(5) Principalmente “sonhos vividos”, “pesadelos” e “aumento de sonhos”
(6) Principalmente “visão turva”.
(7) Inclui “ejaculação retardada” e “anorgasmia”.
(8) A porcentagem baseia-se no número de homens cloridrato de venlafaxina (= 158, placebo = 153).
(9) Inclui”orgasmo anormal”e “anorgasmia”
(10) A porcentagem baseia-se no número de mulheres cloridrato de venlafaxina (= 119, placebo = 121).
Alterações dos Sinais Vitais
O tratamento com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada por até 12 semanas nos estudos précomercialização e controlados por placebo em transtorno depressivo maior foi associado a aumento final médio durante
o tratamento da freqüência de pulso de aproximadamente 2 batimentos por minuto em comparação a 1 batimento por
minuto com o placebo. O tratamento com cloridrato de venlafaxina por até 8 semanas nos estudos pré-comercialização
e controlados por placebo em Transtorno de Ansiedade Generalizada foi associado a aumento final médio durante
o tratamento da freqüência de pulso de aproximadamente 2 batimentos por minuto em comparação a menos de 1
batimento por minuto com o placebo. O tratamento com cloridrato de venlafaxina por até 12 semanas nos estudos précomercialização e controlados por placebo em Fobia Social foi associado a aumento final médio durante o tratamento da
freqüência de pulso de aproximadamente 4 batimentos por minuto em comparação à ausência total de alteração com o
placebo. (Ver o item “Hipertensão Persistente” em “Advertências” para efeitos sobre a pressão arterial). Em um estudo
de dose flexível, com doses de cloridrato de venlafaxina comprimidos no intervalo de 200-375 mg/dia e dose média maior
que 300 mg/dia, a pulsação média aumentou cerca de 2 batimentos por minuto em comparação à diminuição de cerca de
1 batimento por minuto com o placebo.
Alterações Laboratoriais
O tratamento com cloridrato de venlafaxina cápsulas de liberação prolongada por até 12 semanas nos estudos précomercialização e controlados por placebo em transtorno depressivo maior foi associado a aumento final médio durante o
tratamento da concentração sérica de colesterol de aproximadamente 1,5 mg/dl em comparação à diminuição final média
de 7,4 mg/dl com o placebo.
O tratamento com cloridrato de venlafaxina por até 8 semanas e até 6 meses nos estudos pré-comercialização e
controlados por placebo em Transtorno de Ansiedade Generalizada foi associado a aumentos finais médios durante o
tratamento da concentração sérica de colesterol de aproximadamente 1,0 mg/dl e 2,3 mg/dl, respectivamente, enquanto os
indivíduos do grupo placebo apresentaram diminuições finais médias de 4,9 mg/dl e de 7,7 mg/dl, respectivamente.
O tratamento com cloridrato de venlafaxina por até 12 semanas nos estudos pré-comercialização e controlados por
placebo em Fobia Social foi associado a aumentos finais médios durante o tratamento da concentração sérica de colesterol
de aproximadamente 11,4 mg/dl em comparação à diminuição final média de 2,2 mg/dl com o placebo.
Os pacientes tratados com cloridrato de venlafaxina comprimidos por, no mínimo, 3 meses nos estudos de extensão
controlados por placebo e de 12 meses de duração apresentaram um aumento final médio durante o tratamento do
colesterol total de 9,1 mg/dl em comparação à diminuição de 7,1 mg/dl entre os pacientes tratados com placebo. Esse
aumento foi dependente da duração no período do estudo e tendeu a ser maior com as doses mais elevadas. Foram
relatados aumentos clinicamente relevantes do colesterol sérico, definidos como: 1) aumento final durante o tratamento de
colesterol sérico ≥ 50 mg/dl em relação à Fase Basal e para um valor ≥ 261 mg/dl ou 2) aumento médio durante o tratamento
de colesterol sérico ≥ 50 mg/dl em relação à Fase Basal e para um valor ≥ 261 mg/dl em 5,3% dos pacientes tratados com
a venlafaxina e em 0,0% dos que receberam o placebo.
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lançamento comercial e que podem não ter relação causal com o uso da venlafaxina são: agranulocitose, anafilaxia, anemia
aplásica, catatonia, anomalias congênitas, creatinina fosfoquinase aumentada, tromboflebite venosa profunda, delírio;
anormalidades no ECG como prolongamento do intervalo QT; arritmias cardíacas incluindo fibrilação atrial, taquicardia
supraventricular, extra-sístole ventricular e relatos raros de fibrilação ventricular e taquicardia ventricular, incluindo torsades
de pointes; necrose epidérmica/Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, sintomas extrapiramidais (incluindo
discinesia tardia), hemorragia (incluindo sangramento ocular e gastrintestinal), eventos hepáticos (incluindo elevação de
gama glutamil transpeptidase; anormalidade das provas de função hepática não-específicas; dano hepático, necrose ou
insuficiência e fígado gorduroso), movimentos involuntários, DHL aumentado, eventos semelhantes à síndrome neuroléptica
maligna (incluindo um caso de uma criança de 10 anos que poderia estar tomando metilfenidato, foi tratada e recuperouse), suores noturnos, pancreatite, pânico, prolactina aumentada, insuficiência renal, síndrome da serotonina, sensações
elétricas semelhantes a choque (em alguns casos, posteriores à descontinuação da venlafaxina ou à diminuição gradativa
da dose) e síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (normalmente em idosos). Houve relatos de
níveis elevados de clozapina temporariamente associados a eventos adversos, incluindo convulsões, após a adição da
venlafaxina. Houve relatos de aumento do tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ou INR (International
Normalized Ratio) quando a venlafaxina foi administrada a pacientes que estavam recebendo tratamento com varfarina.
POSOLOGIA
A dose inicial recomendada para venlafaxina em cápsulas de liberação controlada é de 75 mg, administrada uma vez por
dia (1 x/dia) para o tratamento da depressão, TAG e ansiedade social.
Os pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia, em qualquer das três indicações, podem beneficiar-se com
o aumento da dose até, no máximo, 225 mg/dia.
Embora a dose máxima recomendada seja de até 225 mg/dia para venlafaxina de liberação imediata (cloridrato de
venlafaxina - comprimidos), os pacientes de um estudo que sofriam de depressão mais grave responderam a uma dose
média de 350 mg/dia (intervalo de 150 a 375 mg/dia).
A dose de venlafaxina de liberação controlada pode ser aumentada em intervalos aproximados de 2 semanas ou mais, mas
esses intervalos não devem ser menores que 4 dias e a experiência com doses superiores a 225 mg/dia é limitada. Nos
estudos de eficácia, elevações de dose eram permitidas a intervalos de 2 semanas ou mais, e as doses médias ficaram no
intervalo entre 140 e 180 mg/dia.
Os pacientes tratados com venlafaxina comprimidos de liberação imediata podem passar a receber cápsulas de liberação
controlada na dose diária equivalente mais próxima. Por exemplo, a dose de 37,5 mg 2x/dia de venlafaxina comprimidos
de liberação imediata pode ser trocada pela de 75 mg 1x/dia de venlafaxina cápsulas de liberação controlada. Pode ser
necessário ajustar a dose em casos individuais.
Recomenda-se a redução gradativa da dose ao descontinuar o tratamento com a venlafaxina. Essa redução deve se
estender por, no mínimo, 2 semanas se a venlafaxina tiver sido usada por mais de 6 semanas (ver Reações Adversas).
Em estudos clínicos com venlafaxina cápsulas de liberação controlada, o medicamento foi descontinuado gradativamente,
reduzindo-se a dose diária até 75 mg a cada semana. O período necessário para a descontinuação gradativa pode
depender da dose, da duração do tratamento e de cada paciente individualmente.
Recomenda-se a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada junto com alimentos, aproximadamente
no mesmo horário todos os dias. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com algum líquido e não devem ser divididas,
trituradas, mastigadas ou colocadas em água.
• Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
A dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em 25% a 50% nos pacientes com insuficiência renal com taxa de
filtração glomerular (TFG) de 10 a 70 ml/min.
A dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em até 50% nos pacientes em hemodiálise. A administração deve ser
suspensa até o final da sessão de diálise.
• Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
A dose diária total da venlafaxina deve ser reduzida em até 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada. Em
alguns pacientes, reduções maiores que 50% podem ser adequadas.
• Uso em Crianças
Não há experiência suficiente com o uso de venlafaxina em pacientes com menos de 18 anos (ver Uso Pediátrico e
Reações Adversas).
• Uso em Idosos
Não há recomendação específica para ajuste da dose da venlafaxina de acordo com a idade do paciente.
SUPERDOSAGEM
Na experiência pós-comercialização, a superdosagem com venlafaxina ocorreu predominantemente em associação a álcool
e/ou outros medicamentos. Há relatos de alterações no eletrocardiograma (por exemplo, prolongamento do intervalo QT.
bloqueio de ramo, prolongamento do complexo QRS), taquicardia sinusal e ventricular, bradicardia, hipotensão, vertigem,
distúrbios de consciência (variando de sonolência a coma), convulsões e morte.
• Tratamento Recomendado
Recomendam-se medidas gerais de suporte e tratamento sintomático, além de monitorização do ritmo cardíaco e dos sinais
vitais. Não se recomenda a indução de vômitos quando houver risco de aspiração. Pode haver indicação para lavagem
gástrica caso essa lavagem seja realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. A administração de carvão
ativado também pode limitar a absorção do fármaco. E provável que diurese forçada, diálise, hemopertusão e transfusão de
exsangüinação não apresentem benefícios. Não são conhecidos antídotos específicos da venlafaxina.
PACIENTES IDOSOS
Não se recomenda nenhum ajuste da posologia para pacientes idosos unicamente com base na idade. Entretanto, como
com qualquer outro medicamento para o tratamento da depressão ou transtorno de ansiedade generalizada, deve-se
tomar cuidado no tratamento de idosos. Ao individualizar a posologia, precauções adicionais devem ser tomadas para
aumentar a dose.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
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Farm. Resp.: Dr. Jairo de Almeida Utimi - CRF-SP 20 500
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Outros Eventos Adversos Observados Durante a Avaliação Pré-comercialização de cloridrato de venlafaxina
Durante a avaliação pré-comercialização, foram administradas doses múltiplas de cloridrato de venlafaxina a 705
pacientes nos estudos Fase 3 em transtorno depressivo maior e cloridrato de venlafaxina comprimidos foi administrado
a 96 pacientes. Durante a sua avaliação pré-comercialização, doses múltiplas de cloridrato de venlafaxina também foram
administradas a 1.381 pacientes nos estudos Fase 3 de Transtorno de Ansiedade Generalizada e 277 nos estudos Fase 3
de Fobia Social. Além disso, na avaliação pré-comercialização de cloridrato de venlafaxina comprimidos, doses múltiplas
foram administradas a 2.897 pacientes de estudos Fase 2-3 de transtorno depressivo maior. As condições e a duração da
exposição à venlafaxina nos dois programas de desenvolvimento variaram muito e incluíram (em categorias sobrepostas)
estudos abertos e duplo-cegos, não-controlados e controlados, estudos com pacientes internados (apenas cloridrato
de venlafaxina - comprimidos) e ambulatoriais e estudos com dose fixa e titulação de dose. Os eventos indesejáveis
associados à essa exposição foram registrados pelos investigadores clínicos utilizando a terminologia de sua escolha.
Conseqüentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que apresentaram
eventos adversos sem primeiro agrupar os tipos semelhantes de eventos indesejáveis em um número menor de categorias
padronizadas de eventos.
Nas listas a seguir, os eventos adversos relatados foram classificados utilizando a terminologia padrão do Dicionário
COSTART. As freqüências apresentadas, portanto, representam a parcela dos 5.356 pacientes expostos a doses múltiplas
de quaisquer formulações da venlafaxina que apresentaram um evento do tipo mencionado em, no mínimo, uma ocasião
enquanto recebiam a venlafaxina. Todos os eventos relatados estão incluídos, exceto os já relacionados nas Tabelas 2, 3 e
4 e os eventos para os quais a relação com o medicamento era remota. Se o termo COSTART para um evento fosse muito
geral e não informativo, era substituído por um termo mais informativo. É importante enfatizar que, embora tenham ocorrido
durante o tratamento com a venlafaxina, os eventos relatados não foram necessariamente causados por ela.
Os eventos são classificados ainda por sistema corpóreo e relacionados em ordem decrescente de freqüência, utilizando
as definições a seguir: eventos adversos freqüentes são definidos como os ocorridos em uma ou mais ocasiões em, no
mínimo, 1/100 pacientes; eventos adversos infreqüentes são os ocorridos em 1/100 a 1/1.000 pacientes; eventos raros são
os ocorridos em menos de 1/1.000 pacientes.
Corpo como um todo - Freqüentes: dor torácica subesternal, calafrios, febre e dor no pescoço; Infreqüentes: edema
facial, dano intencional, indisposição, monilíase, rigidez no pescoço, dor pélvica, reação de fotossensibilidade, tentativa de
suicídio e síndrome da abstinência; Raros: apendicite, bacteremia, carcinoma e celulite.
Sistema cardiovascular - Freqüentes: enxaqueca, hipotensão postural e taquicardia; Infreqüentes: angina pectoris,
arritmia, extra-sístole, hipotensão, distúrbio vascular periférico (principalmente pés frios e/ou mãos frias), síncope e
tromboflebite; Raros: aneurisma da aorta, arterite, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bigeminismo, bradicardia,
bloqueio de ramo, fragilidade capilar, isquemia cerebral, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva,
parada cardíaca, distúrbio cardiovascular (distúrbio circulatório e da válvula mitral), hemorragia mucocutânea, infarto do
miocárdio e palidez.
Sistema digestivo - Freqüente: aumento do apetite; Infreqüentes: bruxismo, colite, disfagia, edema da língua, esofagite,
gastrite, gastroenterite, úlcera grastrintestinal, gengivite glossite, hemorragia retal, hemorróidas, melena, monilíase oral,
estomatite e ulceração na boca; Raros: queilite, colecistite, colelitíase, espasmos esofágicos, duodenite, hematêmese,
hemorragia gastrintestinal, hemorragia gengival, hepatite, ileíte, icterícia, obstrução intestinal, parotite, periodontite, proctite,
salivação aumentada, fezes amolecidas e descoloração da língua.
Sistema endócrino - Raros: bócio, hipertireoidismo, hipotireoidismo, nódulo tireoideano e tireoidite.
Sistema linfático e sangue - Freqüente: equimose; Infreqüentes: anemia, leucocitose, leucopenia, linfadenopatia,
trombocitenia e trombocitopenia; Raros: basofilia, tempo de sangramento aumentado, cianose, eosinofilia, linfocitose,
mieloma múltiplo e púrpura.
Metabólico e nutricional - Freqüentes: edema e ganho de peso; Infreqüentes: fosfatase alcalina aumentada, desidratação,
hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipemia, hipocalemia, TGO aumentada, TGP aumentada e sede; Raros: intolerância
ao álcool, bilirrubinemia, uréia sangüínea aumentada, creatinina aumentada, diabetes mellitus, glicosúria, gota, cicatrização
anormal, hemocromatose, hipercalcinúria, hipercalemia, hipertosfatemia, hiperuricemia, hipocolesterolemia, hipoglicemia,
hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia e uremia.
Sistema musculoesquelético - Freqüente: artralgia; Infreqüentes: artrite, artrose, dor óssea, esporões ósseos, bursite,
cãibras nas pernas, miastenia e tenossinovite; Raros: fratura patológica, miopatia, osteoporose, osteosclerose, fasciíte
plantar, artrite reumatóide e ruptura de tendão.
Sistema nervoso - Freqüentes: amnésia, confusão, despersonalização, hipestesia, pensamento anormal, trismo e vertigem;
Infreqüentes: acatisia, apatia, ataxia, parestesia perioral, estimulação do SNC, labilidade emocional, euforia, alucinações,
hostilidade, hiperestesia, hipercinesia, hipotonia, incoordenação, aumento da libido, reação maníaca, mioclonia, neuralgia,
neuropatia, psicose, convulsão, fala anormal e estupor; Raros: acinesia, abuso de álcool, afasia, bradicinesia, síndrome
bucolingual, acidente vascular cerebral, sensação de embriaguez, perda da consciência, delírios, demência, distonia,
paralisia facial, marcha anormal, Síndrome de GuillainBarre, hipercloridria, hipocinesia, dificuldades para controlar impulso,
neurite, nistagmo, reação paranóica, paresia, depressão psicótica, reflexos diminuídos, reflexos aumentados, ideação
suicida e torcicolo.
Sistema respiratório - Freqüentes: tosse aumentada e dispnéia; Infreqüentes: asma, congestão torácica, epistaxe,
hiperventilação, laringismo, laringite, pneumonia e alteração da voz; Raros: atelectasia, hemoptise, hipoventilação, hipoxia,
edema da laringe, pleurisia, embolia pulmonar e apnéia do sono.
Pele e apêndices - Freqüente: prurido; Infreqüentes: acne, alopecia, unhas frágeis, dermatite de contato, pele ressecada,
eczema, hipertrofia cutânea, erupção cutânea maculopapular, psoríase e urticária; Raros: eritema nodoso, dermatite
esfoliativa, dermatite liquenóide, descoloração do cabelo, descoloração da pele, furunculose, hirsutismo, leucoderma,
erupção cutânea petequial, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesiculobolhosa, seborréia, atrofia cutânea e estrias
cutâneas.
Sentidos - Freqüentes: anormalidade de acomodação, midríase e alteração do paladar; Infreqüentes: catarata,
conjuntivite, lesão corneana, diplopia, olhos ressecados, dor nos olhos, hiperacusia, otite média, parosmia, fotofobia, perda
do paladar e defeito do campo visual; Raros: blefarite, cromatopsia, edema conjuntival, surdez, exoftalmia, glaucoma,
hemorragia retineana, hemorragia subconjuntival, ceratite, labirintite, miose, papiledema, reflexo pupilar reduzido, otite
externa, esclerite e uveíte.
Sistema urogenital - Freqüentes: metrorragia*, distúrbio prostático (prostatite e próstata aumentada)*, micção prejudicada
e vaginite*; Infreqüentes: albuminúria, amenorréia*, cistite, disúria, hematúria, leucorréia*, menorragia*, noctúria, dor na
bexiga, dor nas mamas, poliúria, piúria, incontinência urinária, retenção urinária, urgência urinária e hemorragia vaginal*;
Raros: aborto*, anúria, secreção das mamas, inchaço das mamas, balanite*, aumento das mamas, endometriose*, lactação
feminina*, mama fibrocística, cristalúria cálcica, cervicite*, orquite*, cisto de ovário*, ereção prolongada*, ginecomastia
(homens)*, hipomenorréia*, cálculo renal, dor nos rins, função renal anormal, mastite, menopausa*, pielonefrite, oligúria,
salpingite*, urolitíase, hemorragia uterina*, espasmo uterino* e secura vaginal*.
*Com base no número de homens e mulheres, conforme o caso.
Relatórios Pós-comercialização
Os relatos voluntários de outros eventos adversos temporariamente associados ao uso da venlafaxina recebidos desde o
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Cód. 505893 - Farma Monografia Venlaxin.2006