Artigo Técnico

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Psiquiatria – Agosto / 2007
Duloxetina comparada com fluoxetina e venlafaxina: uso da análise de
meta-regressão para comparações indiretas.
Este estudo usou a análise da meta-regressão para testar se há ou não diferenças na
eficácia entre a fluoxetina e a duloxetina e entre a venlafaxina e a duloxetina.
Fármaco em
estudo:
Autoria:
venlafaxina
ECKERT, L.; LANÇON, C. Duloxetine compared with fluoxetine and
venlafaxine: use of meta-regression analysis for indirect comparisons
BMC Psychiatry. n.6 (30), 2006.
Resumo
Introdução
A duloxetina é uma inibidora seletiva da recaptação de serotonina e de norepinefrina (SNRI). A
eficácia e segurança da duloxetina no tratamento da desordem depressiva maior (MDD) nos
adultos (18-65 anos) foram avaliados em experimentos clínicos de fase II e III. Nestes estudos as
doses variam de 40 a 120 mg/dia no tratamento agudo da MDD. Os resultados mostraram que a
duloxetina melhorou os sintomas psicológicos da depressão, comparados com o placebo. Seis
destes estudos usaram um comparador ativo: fluoxetina ou paroxetina. Nenhum, entretanto, foi
projetado e potencializado para a comparação “head-to-head”, direta, entre a duloxetina e o
comparador ativo.
A inclusão de um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI) pretendeu mostrar somente
a não inferioridade da duloxetina. Nenhum experimento usou a venlafaxina como um comparador
ativo. A quantidade de dados que comparam a duloxetina com os tratamentos antidepressivos
existentes é completamente limitada. A falta de comparações diretas entre a dose diária
recomendada (60 mg), e um comparador ativo foi criticada em uma avaliação recente da
duloxetina.
As avaliações da relação risco/benefício de um fármaco novo comparadas com um fármaco padrão
em uma dose adequada são requeridas, geralmente, e recomenda-se que as experimentações
clínicas sejam conduzidas não somente contra o placebo, mas também contra os comparadores
ativos.
Os autores usaram a análise da meta-regressão para testar se há ou não diferenças na eficácia
(que não pode ser explicada pelas diferenças nos ajustes somente) entre a fluoxetina e a
duloxetina e entre a venlafaxina e a duloxetina.
Metodologia
Os autores usaram estratégias avançadas de busca, baseadas em uma combinação de termos do
texto e do índice para interrogar as bases de dados da CENTRAL, do Medline e do Embase, bem
como a bibliografia da Agência dos Estados Unidos para a Política de Cuidados de Saúde e Pesquisa
(AHCPR). A bibliografia do AHCPR é uma busca de literatura exaustiva (publicado e não publicado)
das experimentações em depressão até 1999.
Os critérios de seleção foram: estudar o relatório de resultados de HAMD em estudo randomizado
com placebo, envolvendo os pacientes adultos que sofrem de MDD (como avaliado por DSM (III,
IIIR, o IV)) tratados na fase aguda com fluoxetina, venlafaxina ou duloxetina.
Os critérios de exclusão foram a presença de comorbidades, ausência da escala de HAMD, estudos
envolvendo adolescentes, crianças ou pessoas idosas; a ausência de randomização e a ausência de
controle com placebo. Estes critérios foram considerados suficientes em recuperar todos os estudos
de interesse para esta análise.
1
Resultados
Nos resultados individuais para a duloxetina, 8 publicações mostram os resultados de 9
experimentos (cada uma com características variáveis). A idade média variou entre 41 a 45 anos e
a porcentagem dos homens variou entre 25% e 40%. A duração do tratamento variou de 8 a 9
semanas e as doses (reparadas ou variável) foram de 40 a 120 mg/dia.
Para a fluoxetina, 22 artigos foram selecionados, apresentando uma certa heterogeneidade. A
idade média variou entre 33 a 47 anos e a porcentagem dos homens variou entre 26% e 57%. O
tratamento durou entre 5 e 12 semanas e as doses foram de 20 a 80 mg por dia. Vale a pena
anotar que alguns estudos incluem poucos pacientes (5 a 169).
Para a venlafaxina, 8 trabalhos foram selecionados, com as seguintes características: a idade
média variou entre 40 e 46 anos, a porcentagem dos homens foi de 31% a 60% e a duração do
tratamento variou entre 6 e 12 semanas. As doses utilizadas foram de 75 a 225 mg por dia.
Nenhum destes resultados contra a fluoxetina foi significativo, embora uma tendência pudesse ser
vista a favor da duloxetina, com relação ao número dos respondedores. Para a duloxetina
comparada com a venlafaxina, o tamanho estimado do efeito demonstrou uma eficácia melhor e
significativa da venlafaxina comparada com a duloxetina. A venlafaxina parece ser mais eficaz na
redução dos sintomas e no quesito “número de respondedores”, para um perfil similar de
segurança.
Conclusão
Na ausência de um estudo direto, placebo controlado e aleatório, a análise da meta-regressão
oferece à ciência a mais rigorosa evidência. Mesmo se for verídico que o nível de evidência
fornecido por comparações indiretas é mais baixo do que o nível fornecido por comparações
diretas, em alguns casos, comparações indiretas puderam realmente predizer os resultados em
experimentos clínicos. Estes resultados sugerem a evidência da superioridade da
venlafaxina comparada com a duloxetina e a ausência de uma diferença entre a
fluoxetina e a duloxetina.
Meta-regressões:
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Leitura Sugerida
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Andorn AC, Mallinckrodt C, Watkin J, Wohlreich M: Efficacy of duloxetine in patients with mild, moderate,
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disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2002, 63:308-315.
Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ, McNamara RK, Demitrack MA: Duloxetine 60 mg once daily dosing versus
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Van Houwelingen HC, Arends LR, Stijnen T: Advanced methods in meta-analysis:multivariate approach and
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Exemplificação de Fórmula
01.
Venlafaxina cloridrato – cápsula
Venlafaxina cloridrato...................... 75 - 225 mg
Excipiente qsp....................................1 cápsula
Mande.....cápsulas.
Posologia: 1 cápsula ao dia ou a critério médico.
A formulação contida neste artigo é apresentada como exemplificação,
podendo ser modificada a critério médico.
FARMACOLOGIA RESUMIDA: VENLAFAXINA
Fármaco
Classe
Terapêutica
Indicações
Principais
Interações
Medicamentosas
Principais
Venlafaxina
Antidepressivo
• Depressão maior;
• Depressão grave
• Depressão maior acompanhada de ansiedade ou melancolia, particularmente em
idosos deprimidos
• Transtorno de ansiedade generalizada
1. Inibidores da MAO (IMAO), incluindo furazolidona, procarbazina e selegilina: O uso
concomitante de venlafaxina com estes agentes resulta em confusão, agitação,
sintomas gastrintestinais, episódios hiperpiréticos, convulsões graves, crises
hipertensivas, síndrome serotonérgica. Esta associação é presumivelmente contraindicada. O início do tratamento com a venlafaxina requer a suspensão anterior, de no
mínimo 14 dias, do uso do IMAO, e vice-versa.
2. A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina são ligadas a proteínas plasmáticas em
uma proporção menor do que 35%. Conseqüentemente, não são esperadas interações
medicamentosas devido à ligação de venlafaxina a proteínas plasmáticas. O risco de
usar a venlafaxina em combinação com outros fármacos que agem no SNC não foi
avaliado sistematicamente (com exceção dos fármacos descritos
abaixo).
Conseqüentemente, deve-se ter cautela caso seja necessário o uso combinado destes
medicamentos com a venlafaxina.
3. A venlafaxina não teve efeito sobre os perfis farmacocinéticos do diazepam ou do
lítio nestes estudos. A administração de venlafaxina não afetou os efeitos psicomotores
e psicométricos induzidos pelo diazepam.
4. A cimetidina inibiu o metabolismo de primeira passagem da venlafaxina mas não
teve efeito aparente na formação ou eliminação da O-desmetilvenlafaxina, a qual está
presente na circulação sistêmica em quantidade muito maior. Conseqüentemente,
espera-se que a atividade farmacológica total da venlafaxina mais a Odesmetilvenlafaxina aumente apenas ligeiramente. Nenhum ajuste posológico parece
necessário quando a venlafaxina é co-administrada com cimetidina. Entretanto, para
pacientes idosos ou pacientes com disfunção hepática que estejam recebendo
venlafaxina e cimetidina concomitantemente o grau de interação é desconhecido e
potencialmente pode ser mais pronunciado. Para tais pacientes recomenda-se
monitorização clínica.
3
Reações
Adversas
Principais
Precauções de
Uso
5. Reações ocorridas em pacientes que tomaram venlafaxina concomitantemente a
agentes anti-hipertensivos ou hipoglicemiantes em ensaios clínicos, foram avaliadas
retrospectivamente para verificar se haveria um padrão sugestivo de interação
fármaco-fármaco. Não há evidência de incompatibilidade entre venlafaxina e agentes
anti-hipertensivos ou hipoglicemiantes. Não há estudos clínicos avaliando os benefícios
do uso combinado de venlafaxina e outros antidepressivos.
6. Agentes depressores do SNC e álcool: As conseqüências reais desta interação ainda
não são bem conhecidas. Sabe-se que uma potenciação da depressão do SNC e do
sistema locomotor pode ocorrer. Associação não recomendada
Comumente observadas: As reações adversas mais comumente observadas com o uso
de venlafaxina e que não ocorreram com a mesma incidência em pacientes tratados
com placebo foram sintomas relacionados ao sistema nervoso, incluindo tontura, boca
seca, insônia, nervosismo e sonolência; sintomas gastrintestinais, incluindo anorexia,
constipação e náuseas; e anormalidades da ejaculação ou orgasmo, sudorese e
astenia. A ocorrência dos efeitos colaterais mais freqüentes foi dose-dependente. As
reações adversas geralmente diminuem em intensidade e freqüência com a
continuação do tratamento.
• Em função do potencial que este fármaco tem de causar elevação pressórica
sustentada, em especial quando são utilizadas doses acima de 300mg/dia, deve ser
monitorada a PA de todos os pacientes que o recebem. Se o aumento da PA torna-se
um problema, a recomendação é diminuir a dose ou descontinuar o tratamento.
• Atenção especial deve ser dada aos pacientes que também recebem cimetidina,
especialmente se eles produzem hipertensão arterial preexistente, são idosos ou
possuem disfunção hepática.
• Para a sua descontinuação após 6 semanas ou mais de uso, as doses devem ser
diminuídas em um período mínimo de 2 semanas.
• Em pacientes com função renal comprometida (taxa de filtração glomerular menor
do que 30mL/min), o fármaco deve ser diminuído e administrado em dose única ao
dia.
Potencial de interação com inibidores da monoaminoxidase (IMAO). Foram relatados
efeitos adversos, alguns sérios, quando o tratamento com venlafaxina foi iniciado logo
após a descontinuação de um IMAO e quando um IMAO foi iniciado logo após a
descontinuação de venlafaxina. As reações incluíram: tremor, espasmos musculares,
sudorese, náusea, vômito, eritema, tontura, hipertermia com quadro semelhante à
síndrome neuroléptica maligna, convulsões e morte.
Referências:
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Martindale; The Complete Drug Reference; 33a edição; Pharmaceutical; Massachusetts, 2002.
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Korolkovas, A. e França, F.F.C.A. Dicionário Terapêutico Guanabara. Edição 2001/2002. Editora
Guanabara Koogan. Rio de Janeiro-RJ.
P.R. Vade Mécum; Brasil, 10a edição; Câmara Brasileira do Livro. São Paulo-SP, 2005.
Rang, H. P.; Dale, M. M.; Ritter, J. M.; Farmacologia; 5a edição (3ª revisão); Editora Guanabara
Koogan; Rio de Janeiro, 2005.
Goodman & Gilman. The pharmacological basis of therapeutics, 11th ed. Bruton, Lazo and Parker
editors; Mc Graw Hill Ed. USA, 2006.
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