17) agentes anetésicos locais

ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
17) AGENTES ANETÉSICOS LOCAIS
com muito mais afinidade ao sítio alvo de ligação do
fármaco, o que lhe confere maior tempo de duração
anestésica. Alguns fármacos não-ionizáveis, como a
benzocaína, são permanentemente neutros, mas ainda têm a
capacidade de bloquear os canais de sódio e os potenciais de
ação. Todavia, no caso desses fármacos, o bloqueio é fraco e
não depende do pH extracelular.
Os anestésicos locais são fármacos que bloqueiam
reversivelmente a condução do impulso nervoso, entre eles,
aqueles envolvidos com estímulos nociceptivos. Seu
mecanismo de ação está ligado ao bloqueio dos canais de
sódio (Na+), impedindo a despolarização neuronal,
mantendo a célula em estado de repouso. A anestesia local
atua paralisando as terminações nervosas sensitivas
periféricas, ou então, interrompendo a transmissão da
sensibilidade à dor entre as terminações nervosas
nociceptivas e o encéfalo. Como o próprio nome indica, são
utilizados principalmente para produzir bloqueio nervoso
local.
Introdução à fisiologia dos canais de sódio:
A propriedade de excitabilidade elétrica é que
possibilita às membranas das células nervosas e musculares
gerar potenciais de ação propagados, que são essenciais para
a comunicação no sistema nervoso e para dar início à
atividade mecânica no músculo cardíaco e estriado. Essa
excitabilidade elétrica depende da existência de canais
iônicos regulados por voltagem na membrana celular,
principalmente canais de Na+ que são regulados de tal
maneira quando a membrana é despolarizada tornando-se
seletivamente permeável ao Na+.
Dentre os principais agentes anestésicos locais de
emprego clínico encontram-se:
- lidocaína: possui início de ação rápido e duração
média (1 -2 horas) devido sua hidrofobicidade moderada.
Sua ligação amida impede a degradação por esterases;
- bupivacaína: possui início de ação lento e duração
prolongada (2 – 3 horas), pois é altamente hidrofóbica (>
potência).
A levobupivacaína é um enantiômero da
bupivacaína e possui maior segurança e menor efeito
cardiotóxico;
As duas maneiras pelas quais a função dos canais pode
ser modificada são:
- através do bloqueio dos canais; e
- através da modificação do comportamento do
mecanismo de comporta.
- prilocaína: possui início de ação médio e média
duração, além de apresentar ação vasoconstritora intrínseca;
e
Assim, o bloqueio dos canais de Na+ reduz a
excitabilidade, enquanto o bloqueio dos canais de K+ tende
a aumentar. De forma semelhante, um agente que afeta o
sistema de comporta do Na+ de modo a aumentar a abertura
do canal tenderá a aumentar a excitabilidade, e vice-versa.
- tetracaína (início de ação muito lento e duração
prolongada).
A benzocaína é um anestésico local peculiar de
solubilidade muito baixa, usado na forma de pó seco para
tratamento de úlceras cutâneas dolorosas. A droga é liberada
lentamente e produz anestesia de superfície de longa
duração.
Durante o início fisiológico ou propagação de um
impulso nervoso, o primeiro evento consiste numa pequena
despolarização da membrana, produzida pela ação de
transmissores ou pela aproximação de um potencial de ação
passando ao longo do axônio. Isso abre os canais de Na+,
possibilitando o fluxo de uma corrente de íons de Na+
dirigida para o interior da célula, que despolariza ainda mais
a membrana.
Química dos anestésicos locias
Todos os anestésicos locais possuem três estruturas:
um grupo aromático, um grupo amina e uma ligação éster ou
amida unindo esses dois grupos. A estrutura do grupo
aromático influencia a hidrofobicidade (lipossolubilidade)
do fármaco, a natureza do grupo amina influencia a
velocidade de início e a potência do fármaco, e a estrutura
do grupo amida ou éster influencia a duração de ação e os
efeitos colaterais do fármaco.
O acréscimo de substituintes ao anel aromático ou ao
nitrogênio amino pode alterar a hidrofobicidade do fármaco,
que por sua vez afeta a facilidade com que o fármaco
atravessa as membranas das células nervosas para alcançar o
seu alvo, que é o lado citoplasmático do canal de sódio
regulado por voltagem. Um anestésico local efetivo deve
distribuir-se e difundir-se na membrana e, por fim, dissociarse dela; as substâncias que têm mais tendência a sofrer esses
processos possuem hidrofobicidade moderada.
Os anestésicos locais neutros atravessam as membranas
com muito mais facilidade do que as formas com cargas
positivas. Todavia, as formas com cargas positivas ligam-se
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Por conseguinte, o processo é regenerativo, e o
aumento na permeabilidade ao Na+ é suficiente para trazer o
potencial da membrana próximo ao ENa+. Os canais de K+
abrem-se depois dos canais de Na+, e devido às
concentrações intracelulares elevadas e extracelulares baixas
do íon K+ ocorre uma corrente dirigida externamente
(corrente de saída repolarizante), que ocorre depois da
interrupção da corrente de entrada de Na+, contribuindo para
o rápido término de potencial de ação.
corpo, devido à circulação limitada nessas áreas favorecer a
ocorrência de hipóxia tecidual.
O cloridrato de fenilefrina é um agonista alfaadrenérgico puro que é ocasionalmente usado para o
bloqueio subaracnóide e é comercializado com a procaína
para uso odontológico. Possui pouco efeito cardíaco direto.
Principais efeitos indesejáveis dos anestésicos locais:
Os principais efeitos indesejáveis dos anestésicos
locais afetam o sistema nervoso central e o sistema
cardiovascular, constituindo a principal fonte de risco
quando os anestésicos locais são utilizados clinicamente.
Mecanismo de ação dos anestésicos locais:
Os anestésicos locais bloqueiam o início e a
propagação dos potenciais de ação, impedindo o aumento na
condutância de Na+ voltagem-dependente. Apesar de
exercerem uma variedade de efeitos inespecíficos sobre a
função da membrana, sua principal ação consiste em
bloquear os canais de Na+, o que fazem fisicamente ao
tampar o poro transmembrana através da sua ligação à parte
interna do canal, interagindo com radicais do domínio da
hélice transmembrana.
O principal efeito dos anestésicos locais sobre o
sistema nervoso central consiste, paradoxalmente, em
produzir estimulação (agitação e tremor que progridem para
convulsões e depressão respiratória). A lidocaína e a
prilocaína possuem efeitos centrais menos pronunciados.
Os efeitos cardiovasculares dos anestésicos locais
decorrem da depressão do miocárdio e da vasodilatação. A
redução da contratilidade miocárdia provavelmente resulta
da inibição da corrente de Na+ no músculo cardíaco. A
conseqüente redução do Na+ , por sua vez, diminui as
reservas intracelulares de Ca+, reduzindo a força de
contração. A vasodilatação afeta principalmente as arteríolas
devido ao efeito direto sobre o músculo liso vascular e da
inibição do sistema nervoso simpático. A depressão
miocárdica e a vasodilatação combinadas levam a uma
queda da pressão arterial, que pode ser súbita ou
potencialmente fatal, ou até mesmo parada cardíaca. A
injeção intravascular inadvertida resulta em grande
quantidade de anestésico na circulação sistêmica, e esses
fármacos se ligam rapidamente aos tecidos em
despolarização (tecido cardíaco), ocasionando a depressão
do músculo cardíaco.
A atividade anestésica local depende acentuadamente
do pH, sendo aumentada na presença de pH alcalino (isto é,
quando a proporção de moléculas ionizadas é baixa – os
anestésicos locais são bases fracas) e vice-versa. Isto decorre
do fato de que o composto precisa penetrar na bainha do
nervo e na membrana axônica para alcançar a extremidade
interna do canal de Na+ (onde se encontra o sítio de ligação
dos anestésicos locais). Como a forma ionizada não permeia
a membrana, a sua penetração é muito precária em pH ácido.
Uma vez no interior do axônio, é a forma protonada da
molécula anestésica local que se liga ao canal, pois quando
ionizado o anestésico local possui maior afinidade pelos
canais de Na+. Essa dependência em relação ao pH pode ser
clinicamente importante, visto que os tecidos inflamados são
freqüentemente ácidos e, portanto, levemente resistentes aos
agentes anestésicos locais.
Algumas vezes podem ocorrer reações de
hipersensibilidade, geralmente na forma de dermatite
alérgica e, em raras ocasiões, como reação anafilática aguda.
Os anestésicos locais bloqueiam a condução na
seguinte ordem: pequenos axônios mielinizados, axônios
não mielinizados, grandes axônios mielinizados. Por
conseguinte, a transmissão nociceptiva e simpática é
bloqueada em primeiro lugar.
As reações alérgicas ocorrem quase que apenas com os
anestésicos locais do tipo éster: cocaína, benzocaína,
cloroprocaína, procaína e tetracaína. Isso acontece porque o
metabolismo de todos os anestésicos locais ligados ao éster
leva à formação do PABA, um conhecido alergênico para
alguns indivíduos. Os anestésicos locais derivados de aminas
são essencialmente isentos de propriedades alérgicas, tais
como o cloridrato de lidocaína (que é o anestésico local mais
usado), o cloridrato de bupivacaína, o cloridrato de
levobupivacaína, a ropivacaína, o cloridrato de etidocaína, o
cloridrato de mepicacaína e o cloridrato de prilocaína.
Os anestésicos locais podem atuar como agentes
antiarrítmicos, em virtude de sua capacidade de prevenir a
taquicardia ventricular e a fibrilação ventricular. Além disso,
esses fármacos podem reduzir a contratilidade cardíaca pela
redução das reservas intracelulares de cálcio e diminuição da
entrada de cálcio.
Os vasoconstritores (agentes simpaticomiméticos) são
frequentemente adicionados aos anestésicos locais para
retardar a absorção sistêmica do anestésico no seu local de
injeção. Como retardam a absorção, esses medicamentos
reduzem a toxicidade sistêmica do anestésico e o mantém
em contato com as fibras nervosas por mais tempo,
aumentando, portanto, o tempo de ação do medicamento.
Nesse sentido, a adrenalina é a mais empregada. Deve-se ter
cuidado quando os anestésicos locais contendo essa amina
são administrados em pacientes com hipertensão.
Curisodidade: a tetrodotoxina (TTX) é produzida por
uma bactéria marinha e acumula-se nos tecidos do baiacu.
Ao se consumir o baiacu, seu fígado e ovários devem
ser retirados para se evitar envenenamento acidental pela
tetrodotoxina, que se manifesta por fraqueza intensa,
evoluindo para paralisia total e morte. Essa toxina atua pelo
lado externo das membranas, diferentemente dos anestésicos
locais.
Os vasoconstritores não são utilizados quando os
anestésicos locais são administrados nas extremidades do
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Referências Bibliográficas
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
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