Anemia, Paresthesias, and Gait Ataxia in a 57

Clinical Case Study
Estudo do Caso Clínico
Anemia, Paresthesias, and Gait Ataxia in a 57-Year-Old Denture Wearer
R. Brian Sommerville1,* and Robert H. Baloh1,2,*
Anemia, Parestesia, e Ataxia de Marcha em um Portador de Prótese
Dentária de 57 Anos
R. Brian Sommerville1,* and Robert H. Baloh1,2,*
1
2
Department of Neurology, Neuromuscular Division, and
Hope Center for Neurological Disorders, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO.
Envie correspondência para: R.B.S. at Department of Neurology, Washington University School of Medicine, 660
S. Euclid Ave., Box 8111, St. Louis, MO 63110. E-mail [email protected]. R.H.B. at Department of
Neurology, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Ave., Box 8111, St. Louis, MO 63110. Email [email protected].
CASO
Um homem de 57 anos desenvolveu dormência e formigamento nos dedos dos pés,
que progrediu por 3 a 4 meses até envolver
suas pernas, mãos, e torso inferior. Ele então
desenvolveu problema para andar devido ao
desequilíbrio e crescentes e freqüentes quedas. Suas mãos pareciam desajeitadas, e ele
começou a deixar cair objetos. Ele relatou
vários casos de incontinência urinária nas
semanas antes da apresentação, sem sintoma
intestinal. Ele negou fraqueza focal ou mudanças na fala, ao engolir, ou ao respirar.
Suas irmãs o trouxeram para a sala de emergência após uma queda na qual ele bateu a
cabeça numa banqueta da cozinha, e foi admitido no serviço de neurologia para avaliação adicional.
O histórico médico do paciente incluía uso
de tabaco por longo prazo, doença pulmonar
obstrutiva crônica e lombalgia. Além disso,
5 meses antes do início da parestesia, descobriu ter uma anemia macrocítica que não
respondia ao tratamento com vitamina B12 e
folato. Ele foi subseqüentemente tratado
com transfusões periódicas de sangue.
O exame físico geral não foi marcante. No
exame neurológico, o estado mental e nervos cranianos estavam normais. Um exame
motor revelou espasticidade sem fraqueza
nas pernas. Havia grave perda da sensação
vibratória e da posição da articulação nas
extremidades inferiores e superiores numa
distribuição meia e luva; sem dor ou sensação de febre. Reflexos estiveram de normais
a rápidos durante todo o tempo, e não havia
sinal de dedo extensor. Toques com os dedos das mãos e dos pés estavam levemente
lentos. O sinal de Romberg estava presente.
A marcha do paciente estava lenta, de aparência rígida, e atáxica, com uma base alargada e acentuada instabilidade truncal. A
constelação de defeitos proprioceptivos e da
espasticidade predominate das extremidades
inferiores sugeriram uma anormalidade na
região da medula espinhal cervical.
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QUESTÕES PARA SEREM CONSIDERADAS
1. O que está no diagnóstico diferencial de uma mielopatia não compressiva?
2. Quais são as causas da anemia macrocítica?
3. Poderia o uso excessivo de adesivo dental contribuir para os sintomas do paciente?
Uma investigação laboratorial na admissão
do paciente revelou anemia macrocítica
(Tabela 1). A concentração de vitamina B12
estava na parte superior do intervalo de referência, e as concentrações de homocisteína
dos metabólitos da via cobalamina e do ácido metilmalônico estavam dentro dos intervalos de referência. Apesar da concentração
normal de B12, a repleção da B12 foi instituída, contudo os sintomas não melhoraram.
Uma avaliação MRI da medula espinhal ex-
cluiu compressão, porém identificou sinal
anormal T2 ao longo das regiões posteriores
da medula cervical e torácica superior. Estudos da condução nervosa mostraram uma
leve neuropatia periférica sensorial. Questionamento adicional revelou que o paciente
tinha usado prótese dentária por 10 anos e os
membros da família frequentemente o repreendiam pelo uso excessivo de adesivo em
sua prótese dentária ao ponto de que ele às
vezes se acumulava nos cantos de sua boca.
Tabela 1. Resultados laboratoriais do paciente.a
Analito
b
Resultado
Intervalo de referência
9
WBC
4200/µL (4.2 x 10 /L)
3800–9800/µL (3.8–9.8 x 109/L)
Hemoglobina 9.8 g/dL (98 g/L)
13.9–17.2 g/dL (139–172 g/L)
Hematócrito
40.7–50.3%
28.3%
Plaquetas
272 x 103/µL (272 x 109/L)
140–440 x 103/µL (140–440 x 109/L)
MCV
80–97.6 fL
113 fL
Vitamina B12 834 pg/mL (615 pmol/L)
211–911 pg/mL (156–672 pmol/L)
Homocisteína 5.2 µmol/L
5.1–13.9 µmol/L
MMA
235 nmol/L
73–271 nmol/L
a
Valores em negrito estão fora do intervalo de referência.
b
WBC, leucócitos; MCV, volume corpuscular médio; MMA, ácido metilmalônico.
ACOMPANHAMENTO DO PACIENTE
Os reflexos rápidos do paciente, marcha espástica, perda proprioceptiva, e histórico de
incontinência urinária foram pistas em direção a uma predominante localização de seus
sintomas na medula espinhal (isto é, uma
mielopatia). O diagnóstico diferencial de
mielopatias não compressivas adquiridas é
amplo, incluindo causas tóxicas, nutricionais, infecciosas, auto-imunes, vasculares, e
estruturais (Tabela 2). A proeminente ataxia
sensorial com apenas leves achados motores
apontaram em direção a uma lesão das colunas posteriores. Esse achado, em conjunção
com um histórico de anemia macrocítica,
sugeriu uma síndrome de degeneração combinada subaguda de deficiência de vitamina
B12 . A anemia persistiu, entretanto, e síndrome neurológica piorou enquanto estava
recebendo suplementação de B12 .
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Tabela 2. Mielopatias não compressivas adquiridas.
Etiologia
Descrição
Nutricional
Deficiência de cobalamina
Inalação de óxido nitroso
Deficiência de cobre
Degeneração combinada subaguda das colunas posteriores e neurônios sensoriais periféricos (mieloneuropatia)
Pode induzir deficiência aguda de cobalamina
Degeneração combinada subaguda, ataxia espástica, síndrome do
neurônio motor inferior
Infecciosa
HTLV-1
HIV
Sífilis
Paraparese espástica progressiva crônica
Mielopatia vacuolar crônica
Tabes dorsalis (agora muito rara)
Imune/inflamatória
Doenças desmielinizantes
Sarcoidose
Esclerose múltipla, mielite transversa, encefalomielite disseminada
aguda, neuromielite ótica
Apresentações variáveis; pode imitar o tumor, doença desmielinizante, ou mielopatia do HIV; envolvimento leptomeníngeo também é
comum
Síndrome de Sjögren Geralmente mielite transversa
Vascular
Fístula arteriovenosa
dural
Mielopatia hipertensiva venosa
Angiografia espinhal deve ser considerada para mielopatias não explicadas
Drenagem venosa obstruída associada com leve herniação do disco
central
Outra estrutural
Siringomielia
Cavitação progressiva da medula com ou sem má formação associada
de Chiari I
Devido ao uso excessivo do adesivo para
prótese dentária, que contém zinco, concentrações séricas de cobre e zinco foram medidas. A concentração de zinco sérico do paciente era 1.42 µg/mL (21.7 µmol/L) (intervalo de referência, 0.66–1.1 µg/mL), e concentração de cobre era <0.1 µg/mL (<1.6
µmol/L) (intervalo de referência, 0.75–1.45
µg/mL). O paciente foi diagnosticado com
mieloneuropatia de deficiência de cobre devido à toxicidade do zinco de seu adesivo da
prótese dentária. Repleção intravenosa de
cobre com sulfato cúprico (2 mg/dia) foi
administrada por 5 dias, seguida de suplementação oral de longo prazo de gluconato
de cobre (2 mg/dia). O paciente também
começou a usar uma marca diferente de
creme para prótese. No acompanhamento 2
meses mais tarde, as contagens de hemácias
do paciente, volume corpuscular médio, e
concentração de cobre tinham se normalizado completamente, enquanto a concentração
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de zinco permaneceu ligeiramente elevada.
Ele relatou quase resolução de sua parestesia
e sintomas da bexiga, e no exame sua marcha estava acentuadamente mais firme.
DISCUSSÃO
Durante a última década, a relação entre deficiência de cobre adquirida e doença neurológica ficou firmemente estabelecida. Mieloneuropatias com uma combinação variada
de envolvimento motor e sensorial foram
descritas agora. Uma síndrome de ataxia espástica com proeminentes achados das colunas posteriores que imitam a deficiência de
cobalamina (1) permanece o arquétipo e
provavelmente a apresentação neurológica
mais comum da deficiência de cobre. Em
cerca de metade dos tais casos, neuroimagem revela um padrão de sinal anormal de
T2 nas colunas posterior e de linha média da
vértebra torácica e cervical que é quase
idêntica aos achados radiográficos na deficiência de B12 (2). Embora respostas objetivas
e subjetivas de menor importância não sejam
incomuns, melhora neurológica clinicamente
significativa após tratamento com cobre é
atípica; a maioria dos pacientes experimenta
uma estabilização da doença. Várias apresentações neurológicas variantes da deficiência de cobre têm sido relatadas agora em
detalhe (3–B5B67). Em todos esses casos,
achados neurológicos se estabilizaram ou
melhoraram ligeiramente com o tratamento.
Uma variedade de anormalidades hematológicas reversíveis — tais como anemia (macrocítica, normocítica, e microcítica), leucopenia, neutropenia, e trombocitopenia, assim
como pancitopenia — podem resultar de dedificência de cobre. Essas anormalidades
tipicamente, mas nem sempre, ocorrem no
contexto de apresentações neurológicas. Entre os casos descritos na literatura da neurologia, rápida e completa reversão das anormalidades hematológicas que acompanham
é a norma. Halfdanarson e colegas (8) reviram 40 casos de deficiência de cobre adqui-
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rida com baixos índices hematológicos, com
22 (55%) dos pacientes não tendo outras
causas potenciais identificáveis para sua citopenia. Dos pacientes para os quais os dados do tratamento estavam disponíveis, 89%
tiveram completa ou parcial normalização
dos parâmetros hematológicos após suplementação de cobre. Biópsias da medula óssea de 23 pacientes mostraram padrões característicos de hipoplasia granulócita
(100%), vacuolização nas células precursoras mielóides, hiperplasia eritróide, elevada
coloração de ferro dentro dos macrófagos e
células do plasma, e sideroblastos anelados.
Em muitos casos, biópsias foram inicialmente interpretadas como refletindo as síndromes tóxicas ou mielodisplásticas, novamente
atestando a tendência de deficiência de cobre de se mascarar como uma entidade diferente e melhor conhecida.
A etiologia da deficiência de cobre adquirida
em última análise deriva da absorção prejudicada do cobre do trato gastrointestinal.
Cobre dietético é absorvido nos enterócitos
do estômago e duodeno via proteína de importação do cobre CTR1 e possivelmente via
DMT1 (transportador 1 de metal divalente )
ou outras rotas bem menos caracterizadas da
transmembrana (9). Cobre intracelular se
liga a várias proteínas chaperonas citosólicas
e então é bombeado para o retículo endoplásmico trans-Golgi via o transportador de
cobre ATP7A (transporte de cobre ATPase
1). De lá ele é distribuído para as cuproenzimas ou secretado através da membrana
basolateral e para a circulação portal, onde
ele é absorvido pelo fígado e ou incorporado
à ceruloplasmina ou excretado (via ATP7B)
na bílis e por fim fezes. O mecanismo mais
comumente identificado de deficiência de
cobre adquirida está relacionado com uma
anatomia gastroduodenal alterada, tal como
ocorre após cirurgia de úlcera péptica ou
bariátrica, na qual a área da superfície para a
absorção do cobre é reduzida. Mais recentemente, má absorção do cobre devido à do-
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ença celíaca também foi relatada (10). Em
qualquer potencial cenário de má absorção,
outras concomitantes deficiências minerais e
de vitaminas devem ser investigadas, tais
como vitaminas B1, B6, B12, D, e E, ácido
fólico, e ferro. Estados de deficiência de cobre também levam a uma redução na ceruloplasmina sérica, e concentrações dessa proteína podem ser monitoradas como um marcador da resposta terapêutica uma vez que a
repleção do cobre tenha começado.
Na presença de uma anatomia normal, um
segundo mecanismo bem descrito de má absorção do cobre está relacionado com excessiva ingestão de zinco causando uma hipocupremia secundária. Zinco cistólico dentro
dos enterócitos causa regulação positiva das
metalotioneínas, que são quelantes que normalmente servem para limpar o cobre excessivo mas que levam à separação do cobre
intracelular e má absorção funcional quando
produzido em excesso (9), com enterócitos
que separam o cobre eventualmente se des-
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prendendo. Como o atual paciente, muitos
casos relatados de deficiência de cobre adquirida destacam uma concomitante hiperzincemia que é supostamente causal. Talvez
o modo mais comum para que a excessiva
ingestão de zinco ocorra seja através do uso
superzeloso de adesivos de próteses dentárias, que contêm altas concentrações de zinco (6), embora alguns casos tenham sido
atribuídos à excessiva ingestão de zinco por
dúbios e supostos benefícios para saúde (por
exemplo, evitar resfriados). Existem também
alguns casos relatados de pacientes com duplo caso de terem se submetido à bypass
gástrico e terem tomado suplementação de
zinco (mas nenhum cobre) numa bem intencionada tentativa de evitar deficiências nutricionais após o bypass. Curiosamente, uma
grande fração dos casos de deficiência de
cobre (incluindo alguns com hiperzincemia
associada) permanece idiopática, enfatizando nosso incompleto conhecimento da etiologia desse distúrbio.
PONTOS PARA SEREM LEMBRADOS

Deficiência de cobre pode ser uma causa tratável das síndromes neurológicas, incluindo
ataxia, neuropatia, espasticidade, neuropatia ótica, e degeneração do neurônio motor parecendo com esclerose lateral amiotrófica.

Deficiência de cobre é causada por má absorção do cobre secundária à alterada anatomia
do trato gastrointestinal (por exemplo, após cirurgia bariátrica) ou regulação positiva das
proteínas que quelam o cobre por excesso de zinco (por exemplo, de adesivo de próteses
dentárias), embora uma percentagem significativa de casos permaneça idiopática.

Um histórico de cirurgia gastrointestinal, assim como de uso de adesivo de próteses dentárias ou suplementação de zinco, devem ser rotineiramente obtidos na avaliação dos pacientes com distúrbios neurológicos motoro-sensoriais.

Cobre sérico também deve ser medido em pacientes com citopenia inexplicada ou uma
síndrome mielodisplástica suspeitada.

Concentrações de zinco e ceruloplasmina também devem ser checadas quando a deficiência de cobre for suspeitada.

Quando a deficiência de cobre for identificada num paciente com um histórico de ressecção gastrointestinal, outras deficiências nutricionais concomitantes também devem ser investigadas.
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Notas de Rodapé
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b)
rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo
publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer potencial conflito de interesse.
Recebido para publicação em 3 de Setembro de 2010. Aceito para publicação em 26 de Outubro
de 2010.
Referências
1. Kumar N, Gross JB, Ahlskog JE. Copper deficiency myelopathy produces a clinical picture like subacute combined degeneration. Neurology 2004;63:33–9.
2. Kumar N, Ahlskog JE, Klein CJ, Port JD. Imaging features of copper deficiency myelopathy: a study of 25 cases. Neuroradiology 2006;48:78–83.
3. Schleper B, Stuerenberg HJ. Copper deficiency–associated myelopathy in a 46-year-old
woman. J Neurol 2001;248:705–6.
4. Prodan CI, Holland NR, Wisdom PJ, Burstein SA, Bottomley SS. CNS demyelination associated with copper deficiency and hyperzincemia. Neurology 2002;59:1453–6.
5. Weihl CC, Lopate G. Motor neuron disease associated with copper deficiency. Muscle
Nerve 2006;34:789–93.
6. Nations SP, Boyer PJ, Love LA, Burritt MF, Butz JA, Wolfe GI, et al. Denture cream: an
unusual source of excess zinc, leading to hypocupremia and neurologic disease. Neurology 2008;71:639–43.
7. Naismith RT, Shepherd JB, Weihl CC, Tutlam NT, Cross AH. Acute and bilateral blindness due to optic neuropathy associated with copper deficiency. Arch Neurol
2009;66:1025–7.
8. Halfdanarson TR, Kumar N, Li CY, Phyliky RL, Hogan WJ. Hematological manifestations of copper deficiency: a retrospective review. Eur J Haematol 2008;80:523–31.
9. Van den Berghe PVE, Klomp LWJ. New developments in the regulation of intestinal
copper absorption. Nutr Rev 2009;67:658–72.
10. Goodman BP, Mistry DH, Pasha SF, Bosch PE. Copper deficiency myeloneuropathy due
to occult celiac disease. Neurologist 2009;15:355–6.
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Estudo do Caso Clínico
Comentário
Jonathan D. Gitlin*
Department of Pediatrics, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN.
Envie correspondência para o autor para: Department of Pediatrics, Vanderbilt University School of Medicine, 2200
Children's Way, Nashville, TN 37232. E-mail [email protected].
Cobre é um nutriente essencial, prontamente
disponível na dieta e rapidamente absorvido
através do trato gastrointestinal. Cobre é
abundante nos alimentos dietéticos e fontes
de água, e deficiência de cobre nos humanos
é portanto incomum. Contudo, deficiência
de cobre adquirida pode ocorrer quando captação gastrointestinal é prejudicada. As manifestações mais comuns de deficiência de
cobre são reduzida ceruloplasmina sérica e
anemia, neutropenia, ou trombocitopenia. Se
prolongada, deficiência de cobre produzirá
sinais neurológicos e sintomas que incluem
ataxia sensorial, hiperreflexia, e uma marcha
espástica. Se a deficiência for detectada cedo, suplementação de cobre sempre resolve
as manifestações hematológicas e séricas e
previne deteriorização neurológica posterior.
Recuperação neurológica pode ser lenta, entretanto, e preferencialmente envolve os sintomas sensoriais. Desse modo, deficiência
de cobre é um importante problema clínico
que deve ser reconhecido cedo pelo médico.
Esse relatório do caso levanta várias questões clínicas fascinantes. Os achados relatados são semelhantes àqueles observados em
pacientes com anemia megaloblástica e de-
generação subaguda combinada devido à
deficiência de vitamina B12 . Os mecanismos
da displasia da medula óssea e da degeneração neurológica na deficiência de cobre são
desconhecidos, e esses achados nos lembram
da inexplorada relação entre a cobalamina e
o metabolismo do cobre. Esse paciente também tinha elevado zinco sérico, supostamente de ingestão crônica de adesivo dental. Ingestão de zinco está associada à deficiência
de cobre, e pacientes têm sido identificados
com deficiência de cobre adquirida de etiologia desconhecida e elevado zinco sérico na
ausência de ingestão de zinco exógeno. Esses achados nos lembram que temos muito a
aprender sobre a interação da homeostase do
cobre e zinco e sugerem que a deficiência de
cobre resultante é provavelmente mais complexa do que a interferência proposta com a
absorção do trato gastrointestinal.
Na análise final, relatórios dos casos de raras
doenças acentuam nossas habilidades diagnósticas e revelam os mistérios escondidos
que permanecem para serem explorados em
grande parte da fisiologia humana e da doença.
Notas de Rodapé
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b)
rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo
publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer potencial conflito de interesse.
Recebido para publicação em 11 de Março de 2011. Aceito para publicação em 21 de Março de
2011.
Clinical Case Study
Estudo do Caso Clínico
Comentário
William L. Roberts*
ARUP Laboratories, Salt Lake City, UT.
*
Envie correspondência para o autor para: ARUP Laboratories, 500 Chipeta Way, Salt Lake City, UT 84108. Fax
801-584-5207; e-mail [email protected].
Esse estudo do caso clínico é oportuno e interessante. Um recente anúncio da TV de
uma firma de advocacia foi exibido em Utah
e tinha como alvo vítimas que poderiam ter
sido prejudicadas por adesivos de próteses
dentárias que continham zinco. Uma pesquisa na Internet sobre a toxicidade do zinco
identificou 2 firmas de advocacia que lidam
com esses casos e um anúncio para um adesivo de prótese dentária livre de zinco. A
toxicidade do zinco pode ter causas que não
sejam o uso excessivo de adesivos para próteses dentárias que contenham zinco. As
moedas de um centavo cunhadas nos Estados Unidos desde 1983 contêm 97.5% de
zinco. Zinco é altamente reativo com o ácido gástrico. Ingestão pode causar corrosão
local e toxicidade sistêmica. Ingestão maciça
pode ser fatal (1). Toxicidade aguda tem resultado do armazenamento de alimento ou
bebida em contêineres galvanizados. Toxicidade devido à ingestão de doses muito
grandes de zinco permanece muito incomum
(2). Ingestão farmacológica de zinco (100–
300 mg Zn/dia) durante um longo período
pode levar à grave deficiência de cobre, como aquela descrita nesse estudo do caso clínico. Ingestão entre a dose diária recomen-
dada de 15 mg/dia e doses farmacológicas
de 100 mg/dia tem sido associada a consequências adversas (2). Excessiva absorção
de zinco também pode suprimir absorção de
ferro (2).
Zinco é um cofator essencial em vários processos celulares. Uma revisão da literatura
sobre o zinco e a saúde humana demonstra
que deficiência de zinco dietético é um problema de saúde importante no mundo todo,
com quase 2 x 109 de pessoas afetadas (3).
Deficiência de zinco é particularmente problemática na infância, com quase 1 x 106
de mortes excessivas devido à pneumonia,
diarréia e malária ocorrendo no mundo todo
anualmente em crianças abaixo de 5 anos.
Ingestão adequada de alimentos pode ser
difícil sem fortificação. Programas de fortificação são difíceis de implementar para a
população rural pobre de países menos desenvolvidos. Conseguir uma adequada ingestão de zinco nas crianças é um grande
desafio no mundo todo, em contraste com a
excessiva ingestão de suplementos e produtos que contêm zinco nos países desenvolvidos.
Notas de Rodapé
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b)
rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo
publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submissão do manuscrito,
todos os autores completaram o formulário de Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse.
Potenciais conflitos de interesse:
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Estudo do Caso Clínico
Emprego ou Liderança: W.L. Roberts, Academy of Clinical Laboratory Physicians and Scientists, and College of American Pathologists.
Consultor ou Papel Consultivo: W.L. Roberts, ARUP Laboratories.
Posse dos Valores: Nada a declarar.
Honorários: Nada a declarar.
Fundo de Pesquisas: Nada a declarar.
Testemunho Hábil: Nada a declarar.
Recebido para publicaçãoem 15 de Março de 2011. Aceito para publicação em 21 de Março de
2011.
Referências
1. Bennett DR, Baird CJ, Chan KM, Crookes PF, Bremner CG, Gottlieb MM, Naritoku
WY. Zinc toxicity following massive coin ingestion. Am J Forensic Med Pathol
1997;18:148–53.
2. Fosmire GJ. Zinc toxicity. Am J Clin Nutr 1990;51:225–7.
3. Prasad AS. Zinc deficiency. BMJ 2003;326:409–10.
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy
of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC
or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2011; 57: 8 1103-1106, by permission of AACC. Original copyright © 2010 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to
the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução.
Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2011; 57: 8 1103-1106, por permissão da AACC. Cópia original © 2010
American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à fonte de
publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”