LEUCEMIAS

Transcrição

LEUCEMIAS

LEUCEMIAS
PROF. Ms. ALIPIO O CARMO
Farmacêutico e Bioquímico
[email protected]
LEUCEMIA
• O termo leucemia refere-se a um grupo de
doenças complexas e diferentes entre si que
afetam a produção dos glóbulos brancos
também
chamados
leucócitos
células
responsáveis pela defesa do organismo. “ Eles
crescem de forma anormal e maligna.
Tipos de leucemia
•
•
•
•
Leucemia mielóide aguda (LMA)
Leucemia mielóide crônica (LMC)
Leucemia linfóide aguda (LLA)
Leucemia linfóide crônica (LLC)
CÉLULA MÃE PLURIPOTENTE
CÉLULA PROGENITORA MIELÓIDE
ERITROCÍTICO/
MEGACARIOCÍTICO
BFU- E
CÉLULA PROGENITORA LINFÓIDE
CFU-G/M
CFU-M
CFU- Eo
CFU- BA
PRÉ -B
NK/
PRÉ - T
CFU-G
CFU-MEGA
CFU- E
MIELOBLASTO
MEGACARIOBLASTO
MONOBLASTO
EOSINOFILOBLASTO
BASOFILOBLASTO
LINFÓCITO
CÉLULA NK
ERITRÓCITO
MEGACARIÓCITO
MONÓCITO
LEUCÓTICO PMN
EOSINÓFILOS
LINFÓCITO T
BASÓFILO
PLASMÓCITO
Tipo
Caracteríticas
M0
Blastos muito indiferenciados, citologia e imunocitoquímica não definem
dados específicos, mas CD13 e CD33 +.
M1
Blastos indiferenciados em alta % (> 30%). Pouca maturação para
mieloblasto. Bastonetes de Auer às vezes.
M2
Blastos indiferenciados (> 30%) e diferenciação até promielócito (< 20%).
Bastonetes de Auer frequentes.
M3
Grande porcentagem de promielócitos hipergranulares. Bastonetes de Auer
comuns.
M4
> de 20% de cels. monocíticas e > 20% de Pmc e MB na medula óssea e/ou
sangue. Diferenciar de M2 e M5.
M5a
morfologia monoblástica (> 80%), porém com diferenciação até monocítica.
M5b
morfologia promonocítica (> 80% são promonócitos ou monócitos no
sangue; mais indiferenciado na medula).
M6
> 50% são eritroblastos e > 30% são mieloblastos ou promonócitos
(associação com blastos M1, M2 ou M4).
M7
pequenas céls. indiferenciadas (> 30%) "tipo linfoblastos" no sangue.
Polimorfismo. Necessita biópsia medular.
Classificação:
• LMA-M0 - leucemia mielóide de blastos muito
indiferenciados.
• LMA-M3 - leucemia aguda promielocítica.
• LMA-M4 - leucemia mielomonocítica aguda.
• LMA-M5 - leucemia monocítica aguda.
• LMA-M6 - eritroleucemia.
• LMA-M7 - leucemia aguda megacarioblástica.
• Leucemia bifenotípica - apresenta marcadores imunológicos
para as linhagens mielóide e linfóide.
• Leucemia M2 baso - foi recentemente reconhecida, é oriunda
de precursores basófilos.
• LMA tipo mielomonocítica: anti-MPO, CD13,
CD33, CDw65 e/ou CD117.
• LMA tipo eritróide: glicoforina A+.
• LMA tipo megacariocitária: CD41 e/ou CD61.
Tipo:
Características:
LLA tipo L1 blastos pequenos e homogêneos, difícil observar nucléolos.
LLA tipo L2
blastos de tamanho variável, heterogêneo, nucléolos grandes visíveis.
Diagnóstico diferencial com LMA-M7.
LLA tipo L3
blastos grandes, citoplasma basófilo e vacuolizado. Forma de pior
prognóstico.
CÉLULA
MÉDIA %
VALORES DE REFERÊNCIA %
Mieloblasto
3
0,5 – 5,5
Pró-Mielócito
5
1,5 – 8,0
Mielócito Neutrófilo
12
4,5 – 18,0
Mielócito Eosinófilo
2
0,0 – 3,0
Mielócito Basófilo
0,5
0,0 – 1,0
Metamielócito Neutrófilo
27
12,0 – 42,0
Metamielócito Eosinófilo
2
0,5 – 3,5
Metamielócito Basófilo
0
0,0 – 0,1
Bastão Neutrófilo
24
15,0 – 33,0
Bastão Eosinófilo
1
0,0 – 2,0
Bastão Basófilo
0,2
0,0 – 0,5
Segmentado Neutrófilo
25
14,0 – 35,0
Segmentado Eosinófilo
4
1,0 – 7,0
Segmentado Basófilo
0,2
0,0 – 0,5
Linfócito
22
7,0 – 38,0
Monócito
3
0,0 – 5,0
Pró-Eritroblasto
3
0,0 – 6,0
Eritroblasto Basófilo
3
1,0 – 6,0
Eritroblasto Policromatófilo
15
5,0 – 26,0
Eritroblasto Acidófilo
11
2,0 – 21,0
Célula Reticular
1
0,0 – 2,0
Célula Plasmática
1
0,0 – 3,0
Megacariócito
0,5
0,0 – 1,0
Relação M / E
3/1
2/1–4/1
Mitoses
Raras
Raras
MORFOLOGIA DAS CÉLULAS DA MEDULA ÓSSEA
CÉLULA
DIÂMETRO MÉDIO
- micra -
NÚCLEO
CITOPLASMA
Cromatina delicada
e homogênea
Nucléolos 1 a 2
Intensamente basofílico
Ausência de grânulos
11 (10 – 12)
Cromatina mais densa
Ausência de nucléolos
Ausência de grânulos
9 (8 – 10)
Condensado, Grumado
Azul / Marrom
7 (6 – 8)
Picnótico
Cor da hemácia
Cromatina delicada
Nucléolos 2 a 6
Basofílico
Grânulos azurófilos:
raros / nenhum
Pró-Eritroblasto
12 (10 – 14)
Mieloblasto
17 (15 – 20)
Pró-Mielócito
16 (14 – 18)
Cromatina mais
condensada
1 Nucléolo
Granulações azurófilas:
numerosas
Mielócito
15 (12 – 18)
Redondo ou oval
Granulações azurófilas
e específicas
Metamielócito
14 (10 – 18)
Riniforme, Invaginado
e específicas
Plasmócito
11 (8 – 15)
Pequeno, Excêntrico e
Cromatina em raios
de roda de carroça
Vacuolizado
Megacarioblasto
21 (18 – 25)
Sem lóbulos
Sem nucléolos
Azul claro
Pró-Megacariócito
18
Início da lobulação
Irregular, sem grânulos
Megacariócito Granuloso
35
Lobulado
Cromatina grumada
Muito lobulado
Vermelho granuloso
Plaquetas na periferia
Megacariócito Trombocitógeno
70 (35 – 100)
PATOLOGIAS DA MEDULA ÓSSEA
PATOLOGIA
MIELOFIBROSE
AGRANULOCITOSE
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA
Celularidade
Reduzida
Reduzida
Aumentada
Célula
Predominante
Megacariócito
Linfócitos
Plasmócitos
Eritroblastos
Série
Eritróide
Número reduzido
de Eritroblastos
Pró-Eritroblasto
Série
Mielóide
Número reduzido
de Granulócitos
Número reduzido de
Mieloblastos e Mielócitos
Todo o escalonamento
Mielóide
Outras
Séries
Número reduzido
de Mononucleares,
Linfócitos, Monócitos e
Plasmócitos
Presença de
numerosos Fibroblastos
Linfocitose
Monocitose
Células Reticulares
Megacariócitos aumentados
Número reduzido
de Mononucleares
Relação M / E
___________________
10 / 1 a 50 / 1
1/1a4/1
BLASTOS
SUDAN BLACK / ESTEARASE
SUDAN BLACK
CITOMETRIA
LINFOBLASTO
PAS
LLA
LMA – BASTONETE AUER
SUDAN BLACK
LMA – M1 ESTEARASE
M5
LMA – M5 ESTEARASE NÃO ESPECÍFICA
ERITROLEUCEMIA
ERITROLEUCEMIA - PAS
MEGACARIOBLÁSTICA
Imunofluorescência CD 41a
citoquímica fator VIII
MEGACARIOBLÁSTICA
IMUNOPEROXIDASE CD 31
BLASTO BASÓFILO
LLA
LLA
LLC - T
LLC ou LINFOMA
IMUNOFENOTIPAGEM
CD34
LLA
LLC - B
LLC
PROLINFOCITICA - B
KAPPA
M3 - PROMIELÓTICA
CITOGENÉTICA
BURKITTS
LLA
LLC - B
FILADELFIA
LEUCEMIA MIELÓIDE
CRÔNICA
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
DOENÇA DA MEDULA ÓSSEA
• CARACATERIZADA INICIALMENTE POR
PROLIFERAÇÃO MIELÓIDE SEM PERDA DA
CAPACIDADE DE DIFERENCIAÇÃO
• DOENÇA CLONAL
ERITROCÍTICO/
MEGACARIOCÍTICO
BFU- E
CFU-G/M
CFU-M
CFU- Eo
CFU- BA
PRÉ -B
NK/
PRÉ - T
CFU-G
CFU-MEGA
CFU- E
MIELOBLASTO
MEGACARIOBLASTO
MONOBLASTO
EOSINOFILOBLASTO
BASOFILOBLASTO
LINFÓCITO
CÉLULA NK
ERITRÓCITO
MEGACARIÓCITO
MONÓCITO
LEUCÓTICO PMN
EOSINÓFILOS
LINFÓCITO T
BASÓFILO
PLASMÓCITO
ERITROCÍTICO/
MEGACARIOCÍTICO
BFU- E
CFU-G/M
CFU-M
CFU- Eo
CFU- BA
PRÉ -B
NK/
PRÉ - T
CFU-G
CFU-MEGA
CFU- E
MIELOBLASTO
MEGACARIOBLASTO
MONOBLASTO
EOSINOFILOBLASTO
BASOFILOBLASTO
LINFÓCITO
CÉLULA NK
ERITRÓCITO
MEGACARIÓCITO
MONÓCITO
LEUCÓTICO PMN
EOSINÓFILOS
LINFÓCITO T
BASÓFILO
PLASMÓCITO
22
9
22
9
t(9;22)(q34;q11)
22
9
t(9;22)(q34;q11)
BCR/
ABL
BCR
ABL
22
9
t(9;22)(q34;q11)
• PROTEÍNA TIROSINO-QUINASE
– TEM FUNÇÃO NA LEUCEMOGÊNESE
– A CÉLULA NÃO RESPONDE AOS CONTROLES NORMAIS
– LIBERA AS CÉLULAS DA AÇÃO DE CITOCINAS PARA
CRESCIMENTO
– ALTERA A ADESÃO CELULAR
ABL
LEUCEMIA MIELÓIDE
CRÔNICA
ABL É RIGIDAMENTE REGULADO
ABL
LEUCEMIA MIELÓIDE
CRÔNICA
ABL SE MOVE ENTRE O NÚCLEO E O
CITOPLASMA
BCR/ABL
LEUCEMIA MIELÓIDE
CRÔNICA
ENZIMA COM ATIVIDADE AUMENTADA
VÁRIOS SINAIS DE TRANSDUÇÃO SÃO
ATIVADOS
BCR/ABL
LEUCEMIA MIELÓIDE
CRÔNICA
DIFERENTES EFEITOS NO CRESCIMENTO E
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
• DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO
• DIAGNÓSTICO MOLECULAR:
– FISH
– RT-PCR
• O QUE É O FISH?
– HIBRIDAÇÃO IN SITU POR FLUORESCÊNCIA
– MÉTODO CITOGENÉTICO-MOLECULAR
CITOGENÉTICA MOLECULAR
FISH
FISH
FISH
centromérica
pintura
gênica
telomérica
BCR
ABL
BCR/ABL ES
ABL
BCR
BCR/ABL
BCR/ABL DF
BCR/ABL E ABL/BCR
• MENOR TAXA FALSO POSITIVO
• MAIOR SENSIBILIDADE
QUAL A UTILIDADE DISSO?
– MONITORAR O TRATAMENTO
HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA:
FASE
CRÔNICA
FASE ACELERADA
FASE
BLÁSTICA
250
GB
200
150
100
50
0
1 2 3 4
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
250
GB, Hb
200
150
100
50
0
1 2 3 4
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
250
GB, Hb,Plq
200
150
100
50
0
1 2 3 4
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
250
GB, Hb,Plq,Eo/Ba
200
150
100
50
0
1 2 3 4
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
250
GB, Hb,Plq,Eo/Ba,blastos
200
150
100
50
0
1 2 3 4
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
250
200
FA
CB
150
100
50
0
1 2 3 4
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
4anos
250
200
FA
CB
150
100
50
0
1 2 3 4
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
ERITROCÍTICO/
MEGACARIOCÍTICO
BFU- E
CFU-G/M
CFU-M
CFU- Eo
CFU- BA
PRÉ -B
NK/
PRÉ - T
CFU-G
CFU-MEGA
CFU- E
MIELOBLASTO
MEGACARIOBLASTO
MONOBLASTO
EOSINOFILOBLASTO
BASOFILOBLASTO
LINFÓCITO
CÉLULA NK
ERITRÓCITO
MEGACARIÓCITO
MONÓCITO
LEUCÓTICO PMN
EOSINÓFILOS
LINFÓCITO T
BASÓFILO
PLASMÓCITO
ERITROCÍTICO/
MEGACARIOCÍTICO
BFU- E
CFU-G/M
CFU-M
CFU- Eo
CFU- BA
PRÉ -B
NK/
PRÉ - T
CFU-G
CFU-MEGA
CFU- E
MIELOBLASTO
MEGACARIOBLASTO
MONOBLASTO
EOSINOFILOBLASTO
BASOFILOBLASTO
LINFÓCITO
CÉLULA NK
ERITRÓCITO
MEGACARIÓCITO
MONÓCITO
LEUCÓTICO PMN
EOSINÓFILOS
LINFÓCITO T
BASÓFILO
PLASMÓCITO
• CRISE BLÁSTICA
•
•
•
•
Ph + Ph
+19
+8
i(17)q
b3a2
b2a2
REARRANJO BCR/ABL
BCR/ABL
LEUCEMIA MIELÓIDE
CRÔNICA
ATP
BCR/ABL
TERAPIA MOLECULAR
COM INIBIDOR DA TRANSDUÇÃO DO SINAL
ATP
BCR/ABL
TERAPIA MOLECULAR
Tirosino-quinase
ATP
BCR/ABL
TERAPIA MOLECULAR
LEUCEMIA MIELÓIDE
CRÔNICA
Tirosino-quinase
BCR/ABL
TERAPIA MOLECULAR
Mesilato de imatinibe
BCR/ABL
COMPETIDOR COM O SÍTIO DE LIGAÇÃO
BCR/ABL
ABL
BLOQUEIO O CRESCIMENTO E
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
DETECÇÃO DE DOENÇA RESIDUAL ATRAVÉS DA
UTILIZAÇÃO DE:
– CITOGENÉTICA MOLECULAR
OUTROS MÉTODOS MOLECULARES:
• M-FISH OU CARIOTIPAGEM ESPECTRAL (SKY)
– SONDAS DE DNA GENÔMICO
OUTROS MÉTODOS MOLECULARES:
• HIBRIDAÇÃO GENÔMICA COMPARATIVA
– FAZ-SE DA AMOSTRA SOB ESTUDO UMA SONDA
APLICAÇÃO DE MÉTODOS MOLECULARES:
• FISH: DIAGNÓSTICO, DRM, MONITORAMENTO DE
TRATAMENTO
• M-FISH: COMPLEMENTAR À CITOGENÉTICA PARA
ESCLARECIMENTO DE ALTERAÇÕES COMPLEXAS
• CGH: DIAGNÓSTICO DE DESEQUILÍBRIO GENÔMICO
• APLICAÇÃO DE MÉTODOS MOLECULARES NA
PRÁTICA:
– CITOGENÉTICA MOLECULAR
• UTILIDADE NO DIAGNÓSTICO E NO
MONITORAMENTO DO TRATAMENTO
MPO
M5 - MONOCÍTICA
M4 -EOSINOFILICA
ERITROLEUCEMIA
MEGACARIOCÍTICA
BASTONETE AUER
LMA
LLA ou LMA
CLOROMA
LLA – MEDULA ÓSSEA
LLA
LLC
LLC
CARDIOMEGALIA - LMA
LMA
SARCOMAS
LMA - EOS
LMA - EOS
LMA - ME
LMA – M1
LLA
LLC
LMA – M5
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
• Cremer,T et al: Detection of chromosome aberration in the
human interphase nuclei by visualization of specific target
DNA with radioactive and nonradioactive in situ hybridization
techniques-diagnosis of trisomy 18 with probe L184. Hum
Genet 74: 346, 1986. Poddighe, P.J. et al. : Interphase
cytogenetics of Hematological Cancer. Comperison of classical
karyotyping and in situ hybridization using a panel of eleven
chromosome specific DNA probes. Cancer Res 51: 1959-67,
1991. Escudier, S. et al: Fish and cytogenetic studies of
trisomy 12 in chronic lymphocytic leukemia. Blood 81(10):
2702-7, 1993.
Polka, G et al.: Fish detection of mixed quimerism in 33
patients submitted to BMT. Bone Mar Transpl 17: 231-6,1996.
LMA – M0
LMA-M1
LMA – M2
LMA-M3
LMA-M4
LMA-M5a
LMA – 5b
LMA-M6
LLA-L1
LLA-L2
LMC
MIELOMA MÚLTIPLO
MIELOMA MÚLTIPLO
É uma proliferação neoplásica de um clone único de
plasmócitos, na maioria das vezes produzindo uma
imunoglobulina monoclonal. Este clone prolifera na medula
óssea, e com grande frequência resulta em destruição
extensa do esqueleto, com lesões osteolíticas, osteoporose e
fraturas. Anemia, insuficiência renal e hipercalcemia
também são comuns.
Etiologia
Exposição ao benzeno, inseticidas, herbicidas ou
radiação podem estar envolvidos na etiologia desta doença.
Fatores genéticos são descritos, com aparecimento da
doença em irmãos gêmeos. Há um consenso em que
anormalidades cromossômicas têm importância na
patogênese do mieloma. A translocação mais comumente
encontrada envolve os cromossomas 11 e 14.
Epidemiologia
O mieloma múltiplo é responsável por 1% de todas
as neoplasias e 10% das neoplasias hematológicas. Sua
incidência anual, nos EUA, é de quatro casos em 100.000
habitantes ao ano, existindo suspeitas de que esteja
aumentando. A idade média ao diagnóstico é 65 anos, 18%
dos pacientes têm menos de 50 anos e apenas 3% estão
abaixo dos 40 anos.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Doença Óssea
Mais de 2/3 dos pacientes têm dor óssea nas costas
ou no tórax, geralmente relacionada aos movimentos e
melhorando com o repouso. As lesões ósseas ocorrem
devido à hiperfunção dos osteoclastos, que são estimulados
por aumento de IL-6, IL-1, FNT, fatores estimulantes de
colônias, proteína inflamatória dos macrófagos e fator de
crescimento dos hepatócitos.
As interações que resultam no aumento da
reabsorção óssea produzem um microambiente excelente
para a proliferação e sobrevida das células do mieloma,
inclusive aumentando sua resistência aos tratamentos
quimioterápicos. Assim, bloquear a ação dos osteoclastos,
inibir a reabsorção óssea e a habilidade das células do
mieloma de permanecerem aderidas a este microambiente da
medula óssea pode contribuir para reduzir a progressão da
doença óssea, mas não necessariamente melhorar as lesões
osteolíticas.
Doença Renal
O “rim do mieloma” caracteriza-se pela obstrução
dos túbulos distais, proximais e coletores, provocada pela
deposição de um aglomerado de proteína monoclonal,
albumina, células epiteliais gigantes e mucoproteína de
Tamm-Horsfall(sintetizada pelas células tubulares na alça
ascendente de Henle). Na sequência, há dilatação e atrofia
dos túbulos renais, com distorção e perda de função dos
néfrons, eventualmente associadas à nefrocalcinose e
fibrose intersticial.
A presença de proteína de cadeia leve na urina está
sempre presente nos casos de acentuada perda de função
renal e necessidade de hemodiálise. O risco de insuficiência
renal está ligado a dois importantes fatores:
•Massa tumoral
•Quantidade de cadeia leve na urina
Outros fatores de importância na precipitação de
insuficiência renal são a hipercalcemia, desidratação e uso
de antiinflamatórios não hormonais.
Pacientes que desenvolvem insuficiência renal têm
uma sobrevida média de 9 meses, comparada aos 33 meses
dos que têm função renal normal.
Doença Neurológica
Radiculopatia é a complicação neurológica mais
comum em pacientes com mieloma. Resulta da compressão
nervosa provocada pelo colapso de uma vértebra destruída, e
em 10% dos casos, a compressão é causada por uma massa
extramedular. Dor mais intensa, fraqueza ou parestesias das
extremidades inferiores, alterações funcionais da bexiga ou
intestino são sintomas.
Neuropatia periférica é pouco frequente, e quando
presente geralmente está associada à amiloidose ou ao
mieloma com lesões escleróticas.
QUADRO LABORATORIAL
Não existe manifestação específica do mieloma
múltiplo no exame de sangue periférico. Anemia
normocrômica e normocítica ocorre em 2/3 dos pacientes ao
diagnóstico, e 50% têm rolleaux eritrocitário, que é
consequência do excesso de gamaglobulinas. Proteinúria
ocorre em 90%, e 80% dos pacientes com mieloma múltiplo
têm proteína de Bence Jones na urina. Alterações da função
renal são comuns, 48% a 77% dos pacientes têm creatinina
acima do normal, mas a ocorrência de disfunção renal
significativa não é muito frequente(18% a 25% dos casos).
O achado mais importante é a demonstração de
proteína monoclonal no soro, na urina ou ambos, o que
ocorre em cerca de 95% dos pacientes. A eletroforese de
proteínas no soro mostra um pico monoclonal em 80% dos
casos. Aumento de IgG é encontrado em 52%, IgA em 21%,
apenas proteína de Bence Jones em 16% dos casos.
O exame de medula óssea classicamente confirma o
diagnóstico. O envolvimento pode ser mais focal do que
difuso, e alguns pacientes necessitam aspirado e biópsia em
vários sítios para a confirmação do diagnóstico. Os
plamócitos geralmente constituem mais de 10% das células
mononucleadas da medula.
Os achados radiológicos mostram lesões líticas
(saca-bocado), osteoporose e fraturas em até 80% dos casos
ao diagnóstico. A tomografia computadorizada e a
ressonância magnética são exames superiores aos exames
radiológicos comuns para detecção destas lesões.
Hipercalcemia está presente em 25% dos pacientes.
O nível de beta-2-microglobulina é dos mais importantes
fatores prognósticos em pacientes com mieloma múltiplo.
Pacientes com beta-2-microglobulina acima de 4ug/dl ao
diagnóstico têm sobrevida média de 48 meses, enquanto os
que têm valores inferiores, têm sobrevida média de 12
meses. Níveis elevados de LD ao diagnóstico, encontrados
em 12% dos pacientes, estão relacionados com doença
agressiva, grande massa tumoral e pior resposta a terapia.

LEUCEMIAS

Transcrição

Documentos relacionados

Manifestações bucais em paciente com leucemia mielóide aguda

Leucemia Linfoblástica Aguda

Leucemia Mielóide crônica

Clique aqui para fazer o da aula.

Mielograma

Interpretação do Leucograma

Proposta de redação

Protocolo Leucemia Mieloide Aguda

Dhan dhan Ram Dass Guru

Boletim de Saúde - Bronquite Crônica

Leucemia cro?nica:Layout 1